FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule

France - français - ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé)

Achète-le

Notice patient Notice patient (PIL)

04-07-2019

Ingrédients actifs:
fluconazole 200
Disponible depuis:
ZYDUS FRANCE
Code ATC:
J02AC01.
DCI (Dénomination commune internationale):
fluconazole 200
Dosage:
200,00 mg
forme pharmaceutique:
Gélule
Composition:
pour une gélule > fluconazole 200,00 mg
Mode d'administration:
orale
Unités en paquet:
plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 7 gélule(s)
classe:
Liste I
Type d'ordonnance:
liste I
Domaine thérapeutique:
Antimycosiques à usage systémique
indications thérapeutiques:
Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivé triazolé - code ATC : J02AC01FLUCONAZOLE ZYDUS fait partie d’un groupe de médicaments appelés « antifongiques ». La substance active est le fluconazole.FLUCONAZOLE ZYDUS est utilisé pour traiter les infections dues à des champignons et peut également être utilisé pour vous empêcher de développer une infection à Candida. La cause la plus fréquente des infections fongiques est une levure appelée Candida.AdultesVotre médecin pourra vous prescrire ce médicament pour traiter les infections fongiques suivantes : Méningite à cryptocoques- infection fongique du cerveau Coccidioïdomycose- une maladie du système bronchopulmonaire Infections à Candida, retrouvées dans le sang, infections des organes (ex. cœur, poumons) ou des voies urinaires Mycose de la muqueuse - infection de la muqueuse buccale, de la gorge et de plaies dues à une prothèse dentaire Mycose génitale - infection du vagin ou du pénis Infections cutanées - ex. pied d'athlète, herpès
Descriptif du produit:
379 374-5 ou 34009 379 374 5 0 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 7 gélule(s) - Déclaration de commercialisation:05/11/2007;379 375-1 ou 34009 379 375 1 1 - plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 30 gélule(s) - Déclaration de commercialisation:05/11/2007;
Statut de autorisation:
Valide
Numéro d'autorisation:
62156636
Date de l'autorisation:
2007-03-28

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NOTICE

ANSM - Mis à jour le : 04/07/2019

Dénomination du médicament

FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule

Fluconazole

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour

vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif,

même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule ?

3. Comment prendre FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivé triazolé - code ATC : J02AC01

FLUCONAZOLE ZYDUS fait partie d’un groupe de médicaments appelés « antifongiques ». La substance active est le

fluconazole.

FLUCONAZOLE ZYDUS est utilisé pour traiter les infections dues à des champignons et peut également être utilisé pour

vous empêcher de développer une infection à Candida. La cause la plus fréquente des infections fongiques est une levure

appelée Candida.

Adultes

Votre médecin pourra vous prescrire ce médicament pour traiter les infections fongiques suivantes :

Méningite à cryptocoques- infection fongique du cerveau

Coccidioïdomycose- une maladie du système bronchopulmonaire

Infections à Candida, retrouvées dans le sang, infections des organes (ex. cœur, poumons) ou des voies urinaires

Mycose de la muqueuse - infection de la muqueuse buccale, de la gorge et de plaies dues à une prothèse dentaire

Mycose génitale - infection du vagin ou du pénis

Infections cutanées - ex. pied d'athlète, herpès circiné, eczéma marginé de Hebra, infection des ongles.

Vous pourriez aussi recevoir FLUCONAZOLE ZYDUS pour :

éviter la récidive d’une méningite à cryptocoques

éviter la récidive d’une mycose de la muqueuse

diminuer le risque de récidive de mycose vaginale

éviter de développer une infection à Candida (si votre système immunitaire est affaibli et ne fonctionne pas correctement).

Enfants et adolescents (0 à 17 ans)

Votre médecin pourra vous prescrire ce médicament pour traiter les types suivants d'infections fongiques :

Mycose de la muqueuse - infection de la muqueuse buccale, de la gorge

Infections à Candida, retrouvées dans le sang, infections des organes (p.ex. cœur, poumons) ou des voies urinaires

Méningite à cryptocoques- infection fongique du cerveau.

Vous pourriez aussi recevoir FLUCONAZOLE ZYDUS pour :

vous empêcher de développer une infection à Candida (si votre système immunitaire est affaibli et ne fonctionne pas

correctement)

éviter la récidive d’une méningite à cryptocoques.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule

Ne prenez jamais FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule :

si vous êtes allergique à la substance active, aux autres médicaments que vous avez pris pour traiter des infections

fongiques ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6. Les symptômes

peuvent être de type démangeaisons, rougeur de la peau ou difficultés à respirer

si vous prenez de l'astémizole, de la terfénadine (médicaments antihistaminiques utilisés pour traiter les allergies)

si vous prenez du cisapride (utilisé pour les maux d'estomac)

si vous prenez du pimozide (utilisé pour traiter des troubles mentaux)

si vous prenez de la quinidine (utilisée pour traiter les troubles du rythme cardiaque)

si vous prenez de l’érythromycine (antibiotique pour traiter les infections)

chez l'enfant de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre FLUCONAZOLE ZYDUS :

si vous avez des problèmes de foie ou de rein

si vous souffrez d'une maladie du cœur, y compris des troubles du rythme cardiaque

si vous avez des taux anormaux de potassium, de calcium ou de magnésium dans le sang

si vous développez des réactions cutanées graves (démangeaisons, rougeurs de la peau ou des difficultés à respirer)

si vous développez des signes d’insuffisance surrénale, un trouble dans lequel les glandes surrénales produisent des

quantités insuffisantes de certaines hormones stéroïdiennes comme le cortisol (fatigue chronique ou prolongée, faiblesse

musculaire, perte d’appétit, perte de poids, douleurs abdominales).

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez de l’astémizole, de la terfénadine (un antihistaminique pour traiter

les allergies) ou du cisapride (utilisé pour les maux d’estomac) ou du pimozide (utilisé pour traiter les troubles mentaux) ou

de la quinidine (utilisée pour traiter les arhythmies cardiaques) ou de l’érythromycine (un antibiotique pour traiter les

infections) car ces produits ne doivent pas être pris avec FLUCONAZOLE ZYDUS (voir la rubrique “Ne prenez jamais

FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule”).

Certains médicaments peuvent interagir avec FLUCONAZOLE ZYDUS. Veillez à prévenir votre médecin si vous prenez l'un

des médicaments suivants :

rifampicine ou rifabutine (antibiotiques destinés à traiter les infections)

alfentanil, fentanyl (utilisés comme anesthésiques)

amitriptyline, nortriptyline (utilisés comme antidépresseurs)

amphotéricine B, voriconazole (antifongiques)

médicaments qui fluidifient le sang afin d'éviter la formation de caillots sanguins (warfarine ou médicaments similaires)

benzodiazépines (midazolam, triazolam ou médicaments similaires) utilisées pour vous aider à dormir ou pour soulager une

anxiété

carbamazépine, phénytoïne (utilisées pour traiter les crises d’épilepsie)

nifédipine, isradipine, amlodipine, vérapamil, félodipine et losartan (contre l'hypertension artérielle)

olaparib (utilisé dans le traitement contre le cancer ovarien)

ciclosporine, évérolimus, sirolimus ou tacrolimus (pour prévenir le rejet du greffon)

cyclophosphamide, vinca-alcaloïdes (vincristine, vinblastine ou médicaments similaires) utilisés pour traiter le cancer

halofantrine (utilisée pour traiter le paludisme)

statines (atorvastatine, simvastatine et fluvastatine ou médicaments similaires) utilisées pour réduire l'hypercholestérolémie

méthadone (utilisée contre les douleurs)

célécoxib, flurbiprofène, naproxène, ibuprofène, lornoxicam, méloxicam, diclofénac (anti-inflammatoires non stéroïdiens

(AINS))

contraceptifs oraux

prednisone (corticoïde)

zidovudine, également connue sous le nom d'AZT ; saquinavir (utilisé chez les patients infectés par le VIH)

médicaments contre le diabète tels que le chlorpropamide, le glibenclamide, le glipizide ou le tolbutamide

théophylline (utilisée pour contrôler l'asthme)

tofacitinib (utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde)

vitamine A (complément nutritionnel)

ivacaftor (utilisé pour traiter la mucoviscidose)

amiodarone (utilisée pour traiter les battements cardiaques irréguliers ou arythmies)

hydrochlorothiazide (un diurétique).

FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule avec des aliments et boissons

Vous pouvez prendre votre médicament au cours ou en dehors des repas.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous ne devez pas prendre FLUCONAZOLE ZYDUS pendant la grossesse sauf si votre médecin vous a autorisé à le faire.

Vous pouvez continuer à allaiter après la prise d’une dose unique de 150 mg de FLUCONAZOLE ZYDUS.

Vous ne devez pas allaiter si vous prenez une dose répétée de FLUCONAZOLE ZYDUS.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges ou des crises

d’épilepsie peuvent survenir.

FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule contient du lactose.

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule ?

Posologie

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les indications de votre

médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Les gélules ne sont pas indiquées chez l'enfant de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique.

Avalez la gélule entière avec un verre d'eau. Il est préférable de prendre les gélules à la même heure chaque jour.

Les doses recommandées de ce médicament pour les différentes indications sont présentées ci-dessous :

Adultes

Affection

Dose

Pour traiter une méningite à cryptocoques

400 mg le premier jour, puis 200 à

400 mg une fois par jour pendant 6 à

8 semaines ou plus si nécessaire.

Les doses sont parfois augmentées

jusqu'à 800 mg

Pour éviter la récidive d’une méningite à

cryptocoques

200 mg une fois par jour jusqu'à ce

que l'on vous dise d'arrêter

Pour traiter une coccidioïdomycose

200 à 400 mg une fois par jour pour

une durée de 11 mois à 24 mois ou

plus si nécessaire. Les doses sont

parfois augmentées jusqu'à 800 mg

Pour traiter une infection fongique interne due

à Candida

800 mg le premier jour, puis 400 mg

une fois par jour jusqu'à ce que l'on

vous dise d'arrêter

Pour traiter une infection de la muqueuse

buccale, de la gorge et de plaies dues à une

prothèse dentaire

200 mg à 400 mg le premier jour,

puis 100 mg à 200 mg une fois par

jour jusqu'à ce que l'on vous dise

d'arrêter

Pour traiter une mycose de la muqueuse – la

dose dépendant de la localisation de l'infection

50 à 400 mg une fois par jour

pendant 7 à 30 jours jusqu'à ce que

l'on vous dise d'arrêter

Pour éviter la récidive d’une infection de la

muqueuse buccale et de la gorge

100 mg à 200 mg une fois par jour

ou 200 mg 3 fois par semaine tant

que vous présentez un risque de

développer une infection

Pour traiter une mycose génitale

150 mg en dose unique

Pour diminuer le risque de récidive de mycose

vaginale

150 mg tous les 3 jours à raison de

3 doses au total (Jour 1, Jour 4 et

Jour 7), puis une fois par semaine

pendant 6 mois tant que vous

présentez un risque de développer

une infection

Pour traiter une infection fongique de la peau

et des ongles

Selon le site de l'infection, 50 mg

une fois par jour, 150 mg une fois

par semaine, 300 mg à 400 mg une

fois par semaine pendant 1 à 4

semaines (jusqu'à 6 semaines pour

le pied d'athlète ; pour le traitement

des infections des ongles, traitement

jusqu'au remplacement de l'ongle

infecté)

Pour éviter de développer une infection à

Candida (si votre système immunitaire est

affaibli et ne fonctionne pas correctement)

200 à 400 mg une fois par jour tant

que vous présentez un risque de

développer une infection

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Adolescents âgés de 12 à 17 ans

Respectez la posologie indiquée par votre médecin (soit la posologie de l'adulte soit la posologie de l'enfant).

Enfants jusqu'à 11 ans

La posologie maximale chez l'enfant est de 400 mg par jour.

La posologie sera basée sur le poids de l'enfant en kilogrammes.

Affection

Dose quotidienne

Mycose de la muqueuse et infections de la

gorge dues à Candida – la dose et la durée

dépendent de la sévérité de l'infection et de sa

localisation

3 mg par kg de poids corporel une

fois par jour (une dose de 6 mg par

kg de poids corporel peut être

utilisée le premier jour)

Méningite à cryptocoques ou infections

fongiques internes dues à Candida

6 mg à 12 mg par kg de poids

corporel une fois par jour

Pour éviter la récidive d’une méningite à cryptocoques

6 mg par kg de poids corporel une fois par

jour

Pour empêcher les enfants de développer une

infection à Candida (si leur système

immunitaire ne fonctionne pas correctement)

3 mg à 12 mg par kg de poids

corporel une fois par jour

Enfants âgés de 0 à 4 semaines

Enfants âgés de 3 à 4 semaines :

Même posologie que ci-dessus mais à une fréquence de tous les 2 jours seulement. La posologie maximale est de 12 mg

par kg de poids corporel toutes les 48 heures.

Enfants âgés de moins de 2 semaines :

Même posologie que ci-dessus mais à une fréquence de tous les 3 jours seulement. La posologie maximale est de 12 mg

par kg de poids corporel toutes les 72 heures.

Patients âgés

La dose usuelle adulte devrait être administrée sauf si vous souffrez de problèmes rénaux.

Patients avec des problèmes rénaux

Votre médecin pourra modifier votre dose en fonction de l'état de votre fonction rénale.

Si vous avez pris plus de FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule que vous n’auriez dû :

Si vous prenez trop de gélules en une seule fois, vous pourriez vous sentir mal. Contactez immédiatement votre médecin ou

le service des urgences de l'hôpital le plus proche. Les symptômes d'un éventuel surdosage peuvent être d'entendre, de

voir, de ressentir ou de penser des choses qui ne sont pas réelles (hallucinations et comportement paranoïaque). Une prise

en charge (avec un traitement symptomatique et un lavage d'estomac, si nécessaire) peut être nécessaire.

Si vous oubliez de prendre FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous oubliez de prendre une

dose, prenez-la dès que vous vous en rappelez. S’il est presque l’heure de votre dose suivante, ne prenez pas la dose que

vous avez oubliée.

Si vous arrêtez de prendre FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas

systématiquement chez tout le monde.

Quelques personnes développent des réactions allergiques mais les réactions allergiques graves sont rares. Si vous

ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet

indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Si vous ressentez l'un des symptômes suivants, prévenez

immédiatement votre médecin.

sifflement respiratoire soudain, difficultés à respirer ou oppression dans la poitrine

gonflement des paupières, du visage ou des lèvres

rougeur de la peau avec démangeaisons sur tout le corps ou démangeaisons au niveau de taches rouges

éruption cutanée

réactions cutanées sévères telles qu'une éruption entraînant la formation de bulles (pouvant toucher la bouche et la

langue).

FLUCONAZOLE ZYDUS peut affecter votre foie. Les signes de problèmes hépatiques comprennent :

de la fatigue

une perte d'appétit

des vomissements

un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse)

Si l'un de ces signes survient, arrêtez de prendre FLUCONAZOLE ZYDUS et

prévenez immédiatement votre médecin.

Autres effets indésirables :

Par ailleurs, si vous ressentez un des effets mentionnés comme graves ou si vous présentez des effets indésirables non

mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Les effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) sont :

maux de tête

maux d'estomac, diarrhée, nausées, vomissements

augmentations des tests sanguins liés au fonctionnement du foie

éruption.

Les effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100) sont :

réduction du nombre de globules rouges pouvant entraîner une pâleur de la peau et provoquer une faiblesse ou un

essoufflement

diminution de l'appétit

impossibilité de dormir, sensation de somnolence

crise d’épilepsie, étourdissements, sensation de tourner, fourmillements, picotements ou engourdissement, modifications

de la sensation du goût

constipation, difficultés à digérer, gaz, sécheresse de la bouche

douleurs musculaires

atteinte du foie et jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse)

papules, bulles (urticaire), démangeaisons, augmentation des sueurs

fatigue, sensation générale de malaise, fièvre.

Les effets indésirables rares (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000) sont :

diminution du nombre de globules blancs (cellules sanguines qui contribuent à combattre les infections) et des plaquettes

(cellules sanguines qui contribuent à arrêter les saignements)

coloration rouge ou violette de la peau pouvant être due à un faible nombre de plaquettes ou à d'autres modifications des

cellules sanguines

modifications biochimiques sanguines (taux élevés de cholestérol, de graisses dans le sang)

faible taux de potassium dans le sang

tremblements

anomalies à l'électrocardiogramme (ECG), modification de la fréquence ou du rythme cardiaque

insuffisance hépatique

réactions allergiques (parfois sévères), y compris éruption bulleuse généralisée et desquamation de la peau, réactions

cutanées sévères, gonflement des lèvres ou du visage

perte de cheveux.

Les effets indésirables de fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles) sont :

réaction d’hypersensibilité avec éruption cutanée, fièvre, apparition de ganglions enflés, augmentation d’un type de

globules blancs (éosinophilie) et inflammation des organes internes (foie, poumons, cœur, reins et côlon) (Réaction

médicamenteuse ou éruption avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à

tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables

directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou les plaquettes après EXP. La date de

péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien

ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule

La substance active est :

Fluconazole................................................................................................................... 200 mg

Les autres composants sont :

Lactose monohydraté, amidon de maïs, laurilsulfate de sodium, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Composition de l’enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), laurilsulfate de sodium.

Qu’est-ce que FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de gélule. Boîte de 7 ou 30 gélules.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

Fabricant

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

CENTRE SPECIALITES PHARMACEUTIQUES

ZAC DES SUZOTS

35, RUE DE LA CHAPELLE

63450 SAINT-AMANT-TALLENDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

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RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 04/07/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluconazole......................................................................................................................... 200 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Chaque gélule contient 244,68 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FLUCONAZOLE ZYDUS est indiqué dans les infections fongiques suivantes (voir rubrique 5.1).

FLUCONAZOLE ZYDUS est indiqué chez l'adulte dans le traitement de :

La méningite à cryptocoques (voir rubrique 4.4).

La coccidioïdomycose (voir rubrique 4.4).

Les candidoses invasives.

Les candidoses des muqueuses, y compris les candidoses oropharyngées, œsophagiennes, la candidurie et les

candidoses cutanéo-muqueuses chroniques.

Les candidoses buccales atrophiques chroniques (douleurs résultant du port d'une prothèse dentaire) lorsque l'hygiène

dentaire ou un traitement local sont insuffisants.

Les candidoses vaginales, aiguës ou récidivantes ; lorsqu’un traitement local n’est pas possible.

La balanite candidosique lorsqu’un traitement local n’est pas possible.

Les dermatomycoses, y compris tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor et les infections dermiques à

Candida lorsqu’un traitement systémique est indiqué.

Tinea unguinium (onychomycose) lorsque l’utilisation d’autres agents n’est pas possible.

FLUCONAZOLE ZYDUS est indiqué chez l’adulte dans la prophylaxie de :

Récidive de la méningite à cryptocoques chez les patients présentant un risque élevé de rechute.

Récidive de la candidose oropharyngée ou oesophagienne chez les patients infectés par le VIH et qui présentent un risque

élevé de rechute.

Afin de réduire l'incidence des récidives de candidose vaginale (4 épisodes ou plus par an).

Prophylaxie des infections à Candida chez les patients avec une neutropénie prolongée (comme les patients atteints de

tumeurs hématologiques malignes traités par chimiothérapie ou les patients recevant une transplantation de cellules

souches hématopoïétiques (voir rubrique 5.1)).

FLUCONAZOLE ZYDUS est indiqué chez les nouveau-nés à terme, les nourrissons, les enfants et les adolescents, âgés de

0 à 17 ans :

FLUCONAZOLE ZYDUS est utilisé pour le traitement des candidoses des muqueuses (oropharyngées, œsophagiennes),

des candidoses invasives, des méningites à cryptocoques et pour la prophylaxie des infections à Candida chez les patients

immunodéprimés. FLUCONAZOLE ZYDUS peut être utilisé comme traitement d'entretien pour prévenir les récidives de la

méningite à cryptocoques chez les enfants présentant un risque élevé de rechute (voir rubrique 4.4).

Le traitement peut être instauré avant de connaître les résultats des cultures et des autres examens biologiques ;

cependant, une fois ces résultats disponibles, le traitement anti-infectieux doit être ajusté en conséquence.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antifongiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose devra être basée sur la nature et la sévérité de l'infection fongique. Le traitement des infections nécessitant des

administrations répétées doit être poursuivi jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou les analyses de laboratoire indiquent

que l'infection fongique active a régressé. Une période inadéquate de traitement peut entraîner la récidive de l'infection

active.

Adultes

Indications

Posologie

Durée du traitement

Cryptococcose

- Traitement des méningites à

cryptocoques.

Dose de charge :

400 mg le premier

jour

Dose suivante : 200

mg à 400 mg une

fois par jour

Habituellement au moins 6 à 8

semaines.

Dans les infections menaçant

le pronostic vital, la dose

quotidienne peut être

augmentée à 800 mg.

- Traitement d'entretien pour

prévenir une rechute de

méningite à cryptocoques

chez les patients avec un

risque élevé de récidive.

200 mg une fois par

jour

Durée indéterminée à une dose

quotidienne de 200 mg.

Coccidioïdomycose

200 mg à 400 mg

une fois par jour

11 mois jusqu'à 24 mois ou

plus, en fonction du patient.

Une dose de 800 mg par jour

peut être envisagée pour

certaines infections et

notamment en cas d'atteinte

méningée.

Candidose invasive

Dose de charge :

800 mg le premier

jour

Dose suivante : 400

mg une fois par jour

En règle générale, la durée

recommandée du traitement de

la candidémie est de 2

semaines après le premier

résultat d'hémoculture négatif

et après la résolution des

signes et symptômes

attribuables à la candidémie.

Traitement de la candidose

des muqueuses

- Candidose oropharyngée

Dose de charge :

200 mg à 400 mg le

premier jour

Dose suivante : 100

mg à 200 mg une

fois par jour

7 à 21 jours (jusqu’à la

rémission de la candidose

oropharyngée)

Des périodes plus longues

peuvent être utilisées chez les

patients sévèrement

immunodéprimés.

- Candidose œsophagienne

Dose de charge :

200 mg à 400 mg le

premier jour

Dose suivante : 100

mg à 200 mg une

14 à 30 jours (jusqu’à la

rémission de la candidose

œsophagienne).

Des périodes plus longues

peuvent être utilisées chez les

fois par jour

patients sévèrement

immunodéprimés.

- Candidurie

200 mg à 400 mg

une fois par jour

7 à 21 jours. Des périodes plus

longues peuvent être utilisées

chez les patients sévèrement

immunodéprimés.

- Candidose atrophique

chronique

50 mg une fois par

jour

14 jours

- Candidose cutanéo-

muqueuse chronique

50 mg à 100 mg une

fois par jour

Jusqu'à 28 jours. Périodes plus

longues en fonction de la

sévérité de l'infection et de

l'immunosuppression sous-

jacente et de l'infection.

Prévention de rechute d'une

candidose des muqueuses

chez les patients infectés par

le VIH présentant un haut

risque de récidive

- Candidose oropharyngée

100 à 200 mg une

fois par jour ou 200

mg 3 fois par

semaine.

Période indéterminée chez les

patients avec une

immunosuppression chronique.

- Candidose œsophagienne

100 mg à 200 mg

une fois par jour ou

200 mg 3 fois par

semaine.

Période indéterminée chez les

patients avec une

immunosuppression chronique.

Candidose génitale

- Candidose vaginale aiguë

- Balanite candidosique

150 mg

Dose unique.

- Traitement et prévention des

candidoses vaginales

récidivantes (4 épisodes par

an ou plus).

150 mg tous les 3

jours à raison de 3

doses au total (J1,

J4 et J7), suivis

d'une dose

d'entretien de 150

mg une fois par

semaine

Dose d’entretien : 6 mois.

Dermatomycose

- tinea pedis,

- tinea corporis,

- tinea cruris,

- infections à Candida

150 mg une fois par

semaine ou 50 mg

une fois par jour

2 à 4 semaines, tinea pedis

peut nécessiter un traitement

allant jusqu'à 6 semaines.

- tinea versicolor

300 mg à 400 mg

une fois par semaine

1 à 3 semaines.

50 mg une fois par

jour

2 à 4 semaines.

- tinea unguium

(onychomycose)

150 mg une fois par

semaine

Le traitement doit être poursuivi

jusqu'au remplacement de

l'ongle infecté (repousse d'un

ongle non infecté). La repousse

des ongles des doigts et des

ongles des orteils nécessite

normalement respectivement 3

Indications

Posologie

Durée du traitement

à 6 mois et 6 à 12 mois. Les

taux de croissance peuvent

toutefois varier de manière

importante entre individus et en

fonction de l'âge. Après le

succès de ce traitement de

longue durée de ces infections

chroniques, les ongles peuvent

parfois rester déformés.

Prophylaxie des infections à

Candida chez les patients

atteints de neutropénie

prolongée

200 mg à 400 mg

une fois par jour

Le traitement doit débuter

plusieurs jours avant le début

de la neutropénie induite et se

poursuivre 7 jours après la

résolution de la neutropénie

(taux de neutrophiles supérieur

à 1 000 cellules par mm

Indications

Posologie

Durée du traitement

Populations particulières

Sujets âgés

La posologie doit être ajustée sur la base de la fonction rénale (voir « Insuffisance rénale »).

Insuffisance rénale

FLUCONAZOLE ZYDUS est majoritairement excrété dans les urines sous forme inchangée. Lors du traitement à dose

unique, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Chez les patients (y compris les enfants) présentant une

altération de la fonction rénale qui recevront des doses répétées de fluconazole, une dose initiale de 50 mg à 400 mg doit

être administrée, en fonction de la posologie normale recommandée dans l'indication concernée. Après cette dose de

charge initiale, la dose quotidienne (selon l'indication) doit être ajustée selon le tableau suivant :

Clairance de la créatinine (ml/min)

Pourcentage de la dose recommandée

>50

100 %

≤50 (pas d’hémodialyse)

50 %

Hémodialyse

100 % après chaque hémodialyse

Les patients en hémodialyse doivent recevoir 100% de la dose recommandée après chaque hémodialyse; les jours de non-

dialyse, les patients doivent recevoir une dose réduite en fonction de leur clairance de la créatinine.

Insuffisance hépatique

Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées, le fluconazole doit donc être

administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Population pédiatrique

Une posologie maximale de 400 mg par jour ne doit pas être dépassée dans la population pédiatrique.

Comme dans les infections similaires chez l'adulte, la durée du traitement est basée sur la réponse clinique et mycologique.

FLUCONAZOLE ZYDUS est administré en une prise unique quotidienne.

Chez les patients pédiatriques qui présentent une altération de la fonction rénale, voir la posologie à la rubrique

“Insuffisance rénale”. La pharmacocinétique du fluconazole n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique présentant

une insuffisance rénale (pour les « nouveau-nés à terme » qui présentent souvent une immaturité rénale primaire, veuillez

voir ci-dessous).

Nourrissons, jeunes enfants et enfants (âgés de 28 jours à 11 ans) :

Indication

Posologie

Recommandations

Candidose des muqueuses

Dose initiale : 6

mg/kg

Dose suivante : 3

mg/kg une fois par

jour

La dose initiale peut être

utilisée le premier jour

afin d'atteindre plus

rapidement les taux à

l'état d'équilibre

Candidose invasive

Méningite à cryptocoques

Dose : 6 à 12 mg/kg

une fois par jour

En fonction de la sévérité

de la maladie

Traitement d'entretien pour

prévenir les rechutes de la

méningite à cryptocoques chez

les enfants présentant un risque

élevé de récidive

Dose : 6 mg/kg une

fois par jour

En fonction de la sévérité

de la maladie

Prophylaxie des infections à

Candida chez les patients

immunodéprimés

Dose : 3 à 12 mg/kg

une fois par jour

En fonction de

l'importance et de la

durée de la neutropénie

induite (voir posologie

chez l'adulte)

Adolescents (âgés de 12 à 17 ans) :

Le prescripteur déterminera la posologie la plus appropriée (adultes ou enfants) en fonction du poids et du développement

pubère de l'adolescent. Les données cliniques indiquent que les enfants ont une clairance du fluconazole plus élevée que

celle observée chez les adultes. Une dose de 100, 200 et 400 mg chez l'adulte correspond à une dose de 3, 6 et 12 mg/kg

chez l'enfant pour obtenir une exposition systémique comparable.

La sécurité et l'efficacité dans l’indication candidose génitale dans la population pédiatrique n'ont pas été établies. Les

données de sécurité actuelles disponibles pour d’autres indications pédiatriques sont décrites à la rubrique 4.8. Si le

traitement est impératif pour la candidose génitale chez les adolescents (12 à 17 ans), la posologie doit être la même que

celle chez les adultes.

Nouveau-nés à terme (âgés de 0 à 27 jours) :

Les nouveau-nés éliminent lentement le fluconazole. On dispose de peu de données pharmacocinétiques à l'appui de cette

posologie chez les nouveau-nés à terme (voir rubrique 5.2).

Groupe d'âge

Posologie

Recommandations

Nouveau-né à

terme (0 à 14 jours)

La même dose en mg/kg que

pour les nourrissons, jeunes

enfants et enfants doit être

administrée toutes les 72 heures

Une posologie maximale de 12 mg/kg toutes les 72 heures ne

doit pas être dépassée

Nouveau-né à

terme (15 à 27

jours)

La même dose en mg/kg que

pour les nourrissons, jeunes

enfants et enfants doit être

administrée toutes les 48 heures

Une posologie maximale de 12 mg/kg toutes les 48 heures ne

doit pas être dépassée

Mode d'administration

Le fluconazole peut être administré soit par voie orale soit par perfusion intraveineuse, la voie d'administration dépendant de

l'état clinique du patient. Lors du passage de la voie intraveineuse à la voie orale, ou vice versa, il n'est pas nécessaire de

modifier la dose quotidienne ;

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique et le dosage les plus appropriés en fonction de l’âge, du poids et de la

posologie. La forme gélule n’est pas adaptée à un usage chez les nourrissons et les jeunes enfants. Des formes liquides

buvables de fluconazole sont disponibles et sont mieux adaptées à cette population.

Les gélules doivent être avalées entières, au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérivés azolés ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

FLUCONAZOLE ZYDUS 200 mg, gélule ne doit pas être administré chez l’enfant de moins de 6 ans, en raison de la forme

pharmaceutique.

La coadministration avec la terfénadine est contre-indiquée chez les patients traités par FLUCONAZOLE ZYDUS à doses

répétées supérieures ou égales à 400 mg par jour sur la base des résultats d'une étude d'interaction à doses répétées. La

coadministration avec d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT et métabolisés par les cytochromes P450

(CYP) 3A4 tels que cisapride, astémizole, pimozide, quinidine et érythromycine est contre-indiquée chez les patients traités

par le fluconazole (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Tinea capitis

Le fluconazole a été étudié pour le traitement de tinea capitis chez l’enfant. Il a montré ne pas être supérieur à la

griséofulvine avec un taux de succès global inférieur à 20%. Par conséquent, FLUCONAZOLE ZYDUS ne doit pas être

utilisé pour traiter la teigne du cuir chevelu (tinea capitis).

Cryptococcose

Les preuves de l’efficacité du fluconazole dans le traitement de la cryptococcose sur d’autres sites (par exemple la

cryptococcose respiratoire et cutanée) sont limitées, ce qui ne permet pas de recommandations posologiques.

Mycoses endémiques profondes

Les preuves de l’efficacité du fluconazole dans le traitement d’autres formes de mycoses endémiques comme la

paracoccidioïdomycose, la sporotrichose et l'histoplasmose lymphocutanée sont limitées, ce qui ne permet pas de

recommandations posologiques spécifiques.

Système rénal

FLUCONAZOLE ZYDUS doit être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction rénale

(voir rubrique 4.2).

Insuffisance surrénale

Le kétoconazole est connu pour provoquer une insuffisance surrénale qui peut également s’observer avec le fluconazole,

même si les cas sont rares.

Insuffisance surrénale liée à un traitement concomitant par prednisone : voir rubrique 4.5 « Effet du fluconazole sur d’autres

médicaments ».

Système hépatobiliaire

FLUCONAZOLE ZYDUS doit être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction

hépatique.

Le fluconazole est associé à de rares cas de toxicité hépatique grave parfois mortelle, principalement chez des patients

présentant des pathologies sous-jacentes graves. Dans les cas d’hépatotoxicité associée au fluconazole, aucune relation

avec la dose totale quotidienne, la durée du traitement, le sexe ou l'âge des patients n’a été mise en évidence.

L’hépatotoxicité associée au fluconazole est généralement réversible à l'arrêt du traitement.

Les patients qui présentent des anomalies des tests de la fonction hépatique pendant le traitement par fluconazole doivent

être étroitement surveillés pour éviter la survenue d’une atteinte hépatique plus grave. Le patient doit être informé des

symptômes suggérant des effets hépatiques graves (asthénie importante, anorexie, nausées persistantes, vomissements et

ictère). Le traitement par le fluconazole doit être immédiatement interrompu et le patient doit consulter un médecin.

Système cardiovasculaire

Certains dérivés azolés, y compris le fluconazole, sont associés à l’allongement de l'intervalle QT sur

l'électrocardiogramme. Le fluconazole entraîne un allongement de l’intervalle QT par inhibition du courant du canal

potassique à rectification (I

). L’allongement de l’intervalle QT entraîné par d’autres médicaments (tel que l’amiodarone)

peut être amplifié par l’inhibition du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Depuis la commercialisation, de très rares cas

d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes ont été observés chez des patients traités par le fluconazole. Ces

cas incluent des patients gravement malades avec des facteurs de risque confondants multiples, comme une cardiopathie

structurelle, des anomalies électrolytiques et des associations médicamenteuses susceptibles d'y contribuer. Les patients

souffrant d’hypokaliémie et d’insuffisance cardiaque avancée ont un risque plus élevé de développer des arythmies

ventriculaires potentiellement mortelles et des torsades de pointes.

FLUCONAZOLE ZYDUS doit être administré avec prudence chez les patients présentant des conditions proarythmogènes

potentielles. La coadministration avec d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT et métabolisés par les

cytochromes P450 (CYP) 3A4 est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Halofantrine

Il a été démontré que l'halofantrine allonge l'intervalle QTc à la dose thérapeutique recommandée et est un substrat du

CYP3A4. L’utilisation concomitante du fluconazole et de l’halofantrine est donc déconseillée (voir rubrique 4.5).

Réactions dermatologiques

De rares cas de réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique

toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés pendant le traitement avec le fluconazole. Les patients atteints du SIDA sont

plus à risque de développer des réactions cutanées sévères avec de nombreux médicaments. Si une éruption cutanée, que

l'on considère imputable au fluconazole, apparaît chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, le

traitement devra être arrêté. Si des patients avec des infections fongiques invasives ou systémiques développent une

éruption cutanée, ils devront être étroitement surveillés et le fluconazole devra être interrompu si des lésions bulleuses ou si

un érythème multiforme apparaissent.

Hypersensibilité

Dans de rares cas une réaction anaphylactique a été rapportée (voir rubrique 4.3).

Cytochrome P450

Le fluconazole est un inhibiteur modéré du CYP2C9 et du CYP3A4. Le fluconazole est également un inhibiteur puissant du

CYP2C19. Les patients traités simultanément par FLUCONAZOLE ZYDUS et par des médicaments ayant une marge

thérapeutique étroite, métabolisés par les CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, doivent être surveillés (voir rubrique 4.5).

Terfénadine

La coadministration de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg par jour avec la terfénadine doit être étroitement

surveillée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un

syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce

médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

Cisapride : Des événements cardiaques ont été rapportés, notamment des torsades de pointes, chez des patients ayant

reçu simultanément du fluconazole et du cisapride. Une étude contrôlée a démontré que l'administration concomitante de

fluconazole 200 mg une fois par jour et de cisapride 20 mg quatre fois par jour entraînait une augmentation significative des

taux plasmatiques de cisapride et un allongement de l'intervalle QTc. L'administration concomitante de fluconazole et de

cisapride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Terfénadine : En raison de l'apparition de dysrythmies cardiaques graves dues à un allongement de l'intervalle QTc chez les

patients traités à la fois par des antifongiques azolés et de la terfénadine, des études d'interaction ont été conduites. Une

étude a montré que l'administration de 200 mg de fluconazole par jour n'a pas conduit à un allongement de l'intervalle QTc.

Une autre étude avec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour a montré qu'une dose quotidienne supérieure ou égale à

400 mg de fluconazole augmente de façon significative la concentration plasmatique de la terfénadine si les deux

médicaments sont pris de manière concomitante. L'association de la terfénadine et du fluconazole à des doses supérieures

ou égales à 400 mg est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Pour des doses de fluconazole inférieures à 400 mg par jour, le

patient devra être étroitement surveillé.

Astémizole : L'administration concomitante de fluconazole et d’astémizole peut diminuer la clairance de l'astémizole.

L'augmentation des concentrations plasmatiques d'astémizole qui en résulte peut entraîner un allongement du QT et, dans

de rares cas, la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole et d'astémizole est contre-indiquée

(voir rubrique 4.3).

Pimozide : Bien qu'elle n'ait pas été étudiée in vitro ou in vivo, l'administration concomitante de fluconazole et de pimozide

peut entraîner une inhibition du métabolisme du pimozide. L'augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide

peut entraîner un allongement du QT et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. La coadministration de

fluconazole et de pimozide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Quinidine : Bien qu'elle n'ait pas été étudiée in vitro ou in vivo, l'administration concomitante de fluconazole et de quinidine

peut entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. L'utilisation de quinidine a été associée à un allongement du

QT et, dans de rares cas, à la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole et de quinidine est

contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Erythromycine : L'utilisation concomitante de fluconazole et d'érythromycine peut potentiellement majorer le risque de

cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, de mort subite cardiaque. La

coadministration de fluconazole et d’érythromycine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

Halofantrine : Le fluconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques d'halofantrine en raison d'un effet inhibiteur

sur le CYP3A4. L'utilisation concomitante de fluconazole et d'halofantrine peut potentiellement majorer le risque de

cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, de mort subite cardiaque. Cette

coadministration doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Associations nécessitant une précaution d’emploi

Amiodarone : L’administration concomitante du fluconazole et de l'amiodarone peut entraîner un allongement du QT. Par

conséquent, la prudence est recommandée si l’utilisation concomitante de ces 2 produits est nécessaire, notamment en cas

de forte dose de fluconazole (800 mg).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi et nécessitant un ajustement de dose

Effet d'autres médicaments sur le fluconazole

Rifampicine : La prise concomitante de fluconazole et de rifampicine résulte en une baisse de l'ASC de 25 % et une

réduction de 20 % de la demi-vie du fluconazole. Une augmentation de la posologie du fluconazole doit être envisagée en

cas d'utilisation concomitante avec la rifampicine.

Les études d'interaction ont montré que lorsque le fluconazole est administré par voie orale avec de la nourriture, de la

cimétidine, des antiacides ou à la suite de l'irradiation corporelle totale pour greffe de moelle osseuse, aucune altération

cliniquement significative de l'absorption du fluconazole n’a été observée.

Hydrochlorothiazide : Dans une étude d’interaction pharmacocinétique, la co-administration de doses répétées

d’hydrochlorothiazide à des volontaires sains recevant du fluconazole a augmenté de 40 % la concentration plasmatique du

fluconazole. Un effet de cette ampleur ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie du fluconazole chez les sujets

recevant simultanément des diurétiques.

Effet du fluconazole sur d'autres médicaments

Le fluconazole est un inhibiteur modéré des isoenzymes 2C9 et 3A4 du CYP450. Le fluconazole est également un inhibiteur

puissant de l'isoenzyme CYP2C19. Outre les interactions observées/documentées citées ci-dessous, il existe un risque

d'augmentation des concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 et le

CYP3A4 en cas d'administration concomitante avec le fluconazole. Par conséquent, ces associations doivent être

administrées avec prudence et le patient doit être étroitement surveillé. L'effet inhibiteur du fluconazole sur les enzymes peut

persister 4 à 5 jours après la fin du traitement par le fluconazole, en raison de la longue demi-vie (t½) du fluconazole (voir

rubrique 4.3).

Alfentanil : Durant un traitement concomitant de fluconazole (400 mg) et d’alfentanil en administration intraveineuse (20

µg/kg) chez des volontaires sains, l’ASC

de l’alfentanil est multipliée par 2, probablement par inhibition du CYP3A4. Un

ajustement de la posologie de l'alfentanil peut être nécessaire.

Amitriptyline, nortriptyline : Le fluconazole majore l'effet de l'amitriptyline et de la nortriptyline. La 5

nortriptyline et/ou la

amitriptyline peuvent être mesurées lors de l'instauration des traitements et après une semaine de traitement concomitant.

Il pourra être nécessaire d'ajuster la posologie d'amitriptyline/nortriptyline.

Amphotéricine B : L'administration concomitante de fluconazole et d'amphotéricine B chez des souris infectées normales et

immunodéprimées a montré les résultats suivants : un léger effet antifongique additif dans les infections systémiques à C.

albicans, l'absence d'interaction dans les infections intracrâniennes à Cryptococcus neoformans et un antagonisme des

deux médicaments dans les infections systémiques à Aspergillus fumigatus. La signification clinique des résultats obtenus

dans ces études n'est pas connue.

Anticoagulants : Depuis la commercialisation, comme avec d'autres antifongiques azolés, des événements hémorragiques

(ecchymoses, épistaxis, saignements gastro-intestinaux, hématurie et méléna) associés à des diminutions du taux de

prothrombine ont été rapportés chez des patients recevant de façon concomitante du fluconazole et de la warfarine. Durant

un traitement concomitant par le fluconazole et la warfarine, le taux de prothrombine a été diminué jusqu'à 2 fois, ce qui est

probablement dû à une inhibition du métabolisme de la warfarine par le CYP2C9. Le taux de prothrombine doit être

étroitement surveillé chez les patients recevant des anticoagulants de type coumarinique ou indanedione de façon

concomitante au fluconazole. Un ajustement de la posologie de l’anticoagulant peut être nécessaire.

Benzodiazépines (à courte durée d'action), telles que midazolam, triazolam : Après l'administration orale de midazolam, le

fluconazole a entraîné des augmentations substantielles des concentrations de midazolam et des effets psychomoteurs. La

prise concomitante de 200 mg de fluconazole et de 7,5 mg de midazolam par voie orale a augmenté l'ASC et la demi-vie du

midazolam de respectivement 3,7 fois et 2,2 fois. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole par jour et de 0,25 mg de

triazolam par voie orale a augmenté l’ASC et la demi-vie du triazolam de respectivement 4,4 fois et 2,3 fois. Des effets

renforcés et prolongés du triazolam ont été observés à l’association du traitement avec le fluconazole. Si le traitement

concomitant par une benzodiazépine est nécessaire chez les patients traités par le fluconazole, il est nécessaire

d’envisager une baisse de la dose de benzodiazépine et une surveillance étroite du patient.

Carbamazépine : Le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine et une augmentation de 30 % de la

carbamazépine sérique a été observée. Il existe un risque de toxicité de la carbamazépine. Un ajustement de la posologie

de la carbamazépine peut être nécessaire en fonction des mesures de sa concentration/de son effet.

Antagonistes des canaux calciques : Certains inhibiteurs calciques (nifédipine, isradipine, amlodipine, vérapamil et

félodipine) sont métabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole peut potentiellement augmenter l'exposition systémique aux

antagonistes des canaux calciques. Une surveillance fréquente des événements indésirables est recommandée.

Célécoxib : Lors d’un traitement concomitant de fluconazole (200 mg par jour) et de célécoxib (200 mg), la C

et l'ASC du

célécoxib ont augmenté de respectivement 68 % et 134 %. Une réduction de 50 % de la posologie du célécoxib peut être

nécessaire chez les patients recevant de façon concomitante du fluconazole.

Cyclophosphamide : Le traitement associant le cyclophosphamide et le fluconazole entraîne une augmentation des taux

sériques de bilirubine et de créatinine. Cette association peut être utilisée en tenant compte du risque d'augmentation de la

bilirubinémie et de la créatininémie.

Fentanyl : Un cas mortel d’intoxication au fentanyl due à une interaction possible entre le fentanyl et le fluconazole a été

rapporté. Par ailleurs, il a été montré chez des volontaires sains, que le fluconazole retardait de manière significative

l'élimination du fentanyl. L'augmentation des concentrations de fentanyl peut entraîner une dépression respiratoire. Les

patients doivent être étroitement surveillés pour le risque potentiel de dépression respiratoire. Un ajustement posologique du

fentanyl peut être nécessaire.

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase : Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté en cas de prise

concomitante de fluconazole et d’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4, tels que l'atorvastatine et

la simvastatine, ou par le CYP2C9, tels que la fluvastatine. Si un traitement concomitant est nécessaire, les symptômes de

myopathie et de rhabdomyolyse ainsi que les concentrations de créatine kinase doivent être surveillés. Le traitement par

inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être interrompu si les concentrations de créatine kinase augmentent

significativement ou en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie/rhabdomyolyse.

Olaparib : Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 comme le fluconazole, augmentent les concentrations plasmatiques de

l’olaparib ; l’utilisation concomitante n’est pas recommandée. Si l’association ne peut pas être évitée, limiter la dose

d’olaparib à 200 mg, deux fois par jour.

Immunosuppresseurs (tels que ciclosporine, évérolimus, sirolimus et tacrolimus) :

Ciclosporine : Le fluconazole augmente de manière significative la concentration et l'ASC de la ciclosporine. Un traitement

concomitant de 200 mg par jour de fluconazole et de ciclosporine (2,7 mg / kg / jour) entraîne une augmentation de 1,8 fois

l’ASC de la ciclosporine. Cette association peut être utilisée en diminuant la posologie de ciclosporine en fonction de la

concentration en ciclosporine.

Evérolimus : Bien que non étudié in vivo ou in vitro, le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques de

l'évérolimus par inhibition du CYP3A4.

Sirolimus : Le fluconazole augmente les concentrations plasmatiques de sirolimus, vraisemblablement par inhibition du

métabolisme du sirolimus par le CYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine P. Cette association peut être utilisée avec un

ajustement de la posologie du sirolimus en fonction de son effet et de sa concentration.

Tacrolimus : Le fluconazole peut augmenter jusqu'à 5 fois les concentrations sériques du tacrolimus administré par voie

orale par inhibition du métabolisme du tacrolimus par le CYP3A4 dans les intestins. Aucune modification pharmacocinétique

significative n'a été observée lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse. L'augmentation des taux de

tacrolimus a été associée à une néphrotoxicité. La posologie du tacrolimus administré par voie orale doit être diminuée en

fonction de la concentration de tacrolimus.

Losartan : Le fluconazole inhibe la conversion du losartan en son métabolite actif (E

31 74), responsable en grande partie de

l'inhibition du récepteur de l'angiotensine II qui a lieu au cours d'un traitement par le losartan. Un contrôle continu de la

tension artérielle chez les patients recevant cette association doit être effectuée.

Méthadone : Le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques de méthadone. Un ajustement de la posologie de

méthadone peut être nécessaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : La C

et l'ASC du flurbiprofène ont augmenté de 23 % et 81 % respectivement lors

d’une coadministration avec le fluconazole versus une administration de flurbiprofène seul. De même, la C

et l'ASC de

l'isomère pharmacologiquement actif [S

ibuprofène] ont augmenté de respectivement 15 % et 82 % lors d’une

coadministration de fluconazole et d’ibuprofène racémique (400 mg) versus une administration de l'ibuprofène racémique

seul.

Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite, le fluconazole peut potentiellement augmenter l'exposition systémique

aux autres AINS qui sont métabolisés par le CYP2C9 (ex. naproxène, lornoxicam, méloxicam, diclofénac). Une surveillance

fréquente des événements indésirables et de la toxicité liés aux AINS est recommandée. Un ajustement de la posologie des

AINS peut être nécessaire.

Phénytoïne : Le fluconazole inhibe le métabolisme hépatique de la phénytoïne. L’administration concomitante et répétée de

200 mg de fluconazole et de 250 mg de phénytoïne par voie intraveineuse a conduit à une augmentation de l’ASC

de la

phénytoïne de 75% et de la C

de 128%. En cas de coadministration, les concentrations sériques de phénytoïne doivent

être surveillées afin d'éviter une toxicité de la phénytoïne.

Prednisone : Un transplanté hépatique recevant de la prednisone a développé une maladie d'Addison suite à l'arrêt d'un

traitement de 3 mois par fluconazole. L’arrêt du fluconazole a probablement entraîné une augmentation de l'activité du

CYP3A4, ayant pour conséquence une augmentation du métabolisme de la prednisone. Les patients recevant un traitement

prolongé associant le fluconazole à la prednisone doivent être étroitement surveillés avec recherche des signes

d'insuffisance surrénale à l’arrêt du fluconazole.

Rifabutine : Le fluconazole augmente les concentrations sériques de rifabutine, entraînant une augmentation de l'ASC de la

rifabutine pouvant atteindre 80 %. Des cas d'uvéites ont été observés chez des patients traités par cette association. Chez

les patients recevant de façon concomitante du fluconazole et de la rifabutine, les symptômes de la toxicité de la rifabutine

doivent faire l'objet d'une surveillance.

Saquinavir : Le fluconazole augmente l'ASC et la C

du saquinavir d'environ 50 % et de 55 % respectivement, suite à

l’inhibition du métabolisme hépatique du saquinavir par le CYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine- P. L’interaction avec

le saquinavir / ritonavir n'a pas été étudiée et pourrait être plus marquée. Un ajustement de la posologie du saquinavir peut

être nécessaire.

Sulfamides hypoglycémiants : Le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfamides hypoglycémiants oraux

administrés de façon concomitante (ex., chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) chez des volontaires sains.

Une surveillance étroite de la glycémie et une réduction appropriée de la posologie des sulfamides hypoglycémiants sont

recommandées en cas de traitement concomitant.

Théophylline : Dans une étude d'interaction contrôlée versus placebo, l'administration de fluconazole à 200 mg pendant 14

jours a entraîné une baisse de 18 % de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients recevant de fortes

doses de théophylline, ou présentant par ailleurs un risque accru de toxicité à la théophylline, doivent être étroitement

surveillés afin de détecter tout signe de toxicité de la théophylline pendant le traitement par le fluconazole. Le traitement doit

être modifié en cas de survenue de signes de toxicité.

Tofacitinib : L’exposition au tofacitinib est accrue lorsque le tofacitinib est administré en association avec des médicaments

entraînant à la fois une inhibition modérée du CYP3A4 et une puissante inhibition du CYP2C19 (par ex. le fluconazole). Par

conséquent, il est recommandé de réduire la dose de tofacitinib à 5 mg une fois par jour en cas d’association avec ces

médicaments.

Vinca-alcaloïdes : Bien qu'aucune étude n'ait été conduite, le fluconazole peut augmenter les taux plasmatiques des vinca-

alcaloïdes (ex. vincristine et vinblastine) et entraîner une neurotoxicité, qui est peut être due à un effet inhibiteur sur le

CYP3A4.

Vitamine A : D'après une observation chez un patient recevant de façon concomitante de l'acide all

trans

rétinoïque (forme

acide de la vitamine A) et du fluconazole, des effets indésirables neurologiques sont apparus sous forme d'une

pseudotumeur cérébrale, qui a disparu à l'arrêt du traitement par le fluconazole. Cette association peut être utilisée mais un

risque de survenue d’effets indésirables neurologiques doit être pris en compte.

Voriconazole : (Inhibiteurs de CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4): L'administration concomitante de voriconazole par voie

orale (400 mg toutes les 12 heures le 1

jour, puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 2,5 jours) et de fluconazole par

voie orale (400 mg le 1

jour, puis 200 mg toutes les 24 h pendant 4 jours) à 8 sujets mâles sains a conduit à une

augmentation de la C

et ASC

du voriconazole en moyenne de respectivement 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) et 79 %

(90 % CI: 40 %, 128 %). La réduction de la dose et / ou de la fréquence de voriconazole et de fluconazole qui aurait éliminé

cet effet n’a pas été établie. Une surveillance des événements indésirables associés au voriconazole est recommandée si le

voriconazole est utilisé de manière séquentielle après le fluconazole.

Zidovudine : Le fluconazole augmente la C

et l'ASC de la zidovudine de 84 % et 74 % respectivement en raison d'une

diminution d'environ 45 % de la clairance de la zidovudine orale. La demi-vie de la zidovudine a de même été prolongée

d'environ 128 % après administration concomitante de fluconazole. Les patients recevant cette association doivent être

surveillés afin de détecter l'apparition d'effets indésirables liés à la zidovudine. Une réduction de la posologie de zidovudine

peut être nécessaire.

Azithromycine : Une étude croisée randomisée, ouverte, en cross-over à trois séquences, conduite chez 18 sujets sains, a

évalué l'effet d'une dose orale unique de 1 200 mg d'azithromycine sur la pharmacocinétique d'une dose orale unique de

800 mg de fluconazole ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de l'azithromycine. Aucune interaction

pharmacocinétique significative n'a été observée entre le fluconazole et l'azithromycine.

Contraceptifs oraux : Deux études pharmacocinétiques ont été menées avec des contraceptifs oraux combinés et des doses

répétées de fluconazole. Aucun effet particulier sur les taux hormonaux n'a été constaté avec l'administration de 50 mg de

fluconazole. Cependant la prise journalière de 200 mg de fluconazole a entraîné une hausse de l'ASC de l'éthinylestradiol et

du lévonorgestrel de 40 % et 24 % respectivement. Par conséquent, il est peu probable que des doses multiples de

fluconazole à ces posologies aient une influence sur l’efficacité des contraceptifs oraux combinés.

Ivacaftor : L’association à l’ivacaftor, un régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR), a

augmenté de 3 fois l’exposition à l’ivacaftor et a augmenté de 1,9 fois l’exposition à l’hydroxyméthyl-ivacaftor (M1). Une

réduction de la dose d’ivacaftor à 150 mg une fois par jour est recommandée chez les patients prenant de façon

concomitante des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole et l’érythromycine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Une étude d’observation a suggéré un risque accru d’avortement spontané chez les femmes traitées par fluconazole au

cours du premier trimestre.

Des cas d’anomalies congénitales multiples (bradycéphalies, dysplasies auriculaires, fontanelles antérieures géantes,

fémurs arqués, synostoses radio-humérales) ont été signalés chez des nourrissons dont les mères avaient été traitées par

fortes doses de fluconazole (400-800 mg par jour) pendant 3 mois ou plus, dans le traitement des coccidioidomycoses. La

relation entre l’administration de fluconazole et ces effets n’est pas prouvée.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le fluconazole administré à des doses standard et les traitements à court terme ne doivent pas être utilisés pendant la

grossesse sauf nécessité absolue.

L’administration de fluconazole à fortes doses et/ou en traitement prolongé doit être réservée, au cours de la grossesse, aux

cas mettant potentiellement en jeu le pronostic vital.

Allaitement

Le fluconazole est excrété dans le lait à des concentrations similaires à celles du plasma (voir rubrique 5.2). L’allaitement

peut être maintenu après une dose unique de 150 mg de fluconazole. L’allaitement est déconseillé après administration

répétée ou de fortes doses de fluconazole. Les bienfaits de l’allaitement sur le développement et la santé devront être

mesurés en fonction du besoin clinique de FLUCONAZOLE ZYDUS pour la mère et des possibles effets indésirables pour

l’enfant allaité, effets indésirables imputables à FLUCONAZOLE ZYDUS ou à l’état sous-jacent de la mère ;

Fertilité

Le fluconazole n’affecte pas la fertilité chez les rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les patients doivent être

prévenus du risque de survenue de crises d’épilepsie ou de vertiges (voir rubrique 4.8) pendant le traitement par

FLUCONAZOLE ZYDUS et il doit leur être recommandé de ne pas conduire ou d’utiliser des machines si ces symptômes

apparaissent.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>1/10) sont les céphalées, douleurs abdominales, diarrhées,

nausées, vomissements, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase,

augmentation de la phosphatase alcaline sanguine et éruption cutanée.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durant le traitement par le fluconazole avec les fréquences

suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000),

très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de

systèmes d’organes

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

indéterminée

Affections

hématologiques et

du système

lymphatique

Anémie

Agranulocytose,

leucopénie,

thrombocytopénie,

neutropénie

Affections du

système

immunitaire

Anaphylaxie

Troubles du

métabolisme et de

la nutrition

Diminution de

l’appétit

Hypercholestérolémie,

hypertriglycéridémie,

hypokaliémie

Affections

psychiatriques

Somnolence,

insomnie

Affections du

système nerveux

Céphalées

Crises d’épilepsie,

paresthésie,

étourdissements,

altération du goût

Tremblements

Affections de

l’oreille et du

labyrinthe

Vertiges

Affections

cardiaques

Torsade de pointe (voir

rubrique 4.4),

allongement de

l’intervalle QT (voir

rubrique 4.4)

Affections gastro-

intestinales

Douleurs

abdominales,

vomissements,

diarrhée, nausées

Constipation,

dyspepsie,

flatulences, bouche

sèche

Affections

hépatobiliaires

Augmentation de

l’alanine

aminotransférase

(voir rubrique 4.4),

augmentation de

l’aspartate

aminotransférase

(voir rubrique 4.4),

augmentation de la

phosphatase

alcaline sanguine

(voir rubrique 4.4)

Cholestase (voir

rubrique 4.4), ictère

(voir rubrique 4.4),

augmentation de la

bilirubine (voir

rubrique 4.4)

Insuffisance hépatique

(voir rubrique 4.4),

nécrose hépatocellulaire

(voir rubrique 4.4),

hépatite (voir rubrique

4.4), lésion

hépatocellulaire (voir

rubrique 4.4)

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Eruption cutanée

(voir rubrique 4.4)

Eruption

médicamenteuse*

(voir rubrique 4.4),

urticaire (voir

rubrique 4.4), prurit,

hypersudation

Syndrome de Lyell

(nécrolyse épidermique

toxique) (voir rubrique

4.4), syndrome de

Stevens-Johnson (voir

rubrique 4.4), pustulose

exanthématique aiguë

généralisée (voir

rubrique 4.4), dermatite

exfoliative, angioedème,

œdème de la face,

alopécie

Réaction

médicamenteuse

avec éosinophilie et

symptômes

systémiques

(DRESS)

Affections musculo-

squelettiques et

systémiques

Myalgie

Troubles généraux

et anomalies au site

d’administration

Fatigue, malaise,

asthénie, fièvre

Classes de

systèmes d’organes

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

indéterminée

* y compris éruption fixe d’origine médicamenteuse

Population pédiatrique

La nature et l'incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques observés pendant les essais cliniques

pédiatriques, excluant l’indication dans la candidose génitale, sont comparables à celles observées chez l’adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une

surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable

suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage avec le fluconazole ont été rapportés. Des cas d’hallucinations et de comportement paranoïaque ont

été rapportés de façon concomitante.

En cas de surdosage, une prise en charge (avec traitement symptomatique et lavage gastrique si nécessaire) peut être

adéquate.

Le fluconazole est largement éliminé dans les urines; une diurèse forcée augmenterait probablement le taux d’élimination.

Une séance de trois heures d'hémodialyse diminue les taux plasmatiques d'environ 50%.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivé triazolé, code ATC : J02AC01.

Mécanisme d’action

Le fluconazole est un agent antifongique triazolé. Son mode d'action principal est l'inhibition de la déméthylation en 14 alpha

du lanostérol médiée par le cytochrome P 450, une étape essentielle dans la biosynthèse de l'ergostérol fongique.

L'accumulation de stérols méthylés en 14-alpha est corrélée avec la perte subséquente d'ergostérol dans la membrane

cellulaire fongique et pourrait être responsable de l'activité antifongique du fluconazole. Il a été montré que le fluconazole

est plus sélectif vis-à-vis des enzymes à cytochrome P 450 fongiques que de divers systèmes enzymatiques à cytochrome P

450 chez les mammifères.

Le fluconazole, administré à la posologie de 50 mg par jour pendant 28 jours, n'a montré aucun effet sur les concentrations

plasmatiques de testostérone chez les hommes ou les concentrations de stéroïdes chez les femmes en âge de procréer. Le

fluconazole à la posologie de 200 mg à 400 mg par jour n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les taux de stéroïdes

endogènes ni sur la réponse induite par l'ACTH chez des volontaires sains de sexe masculin. Les études d'interaction avec

l'antipyrine montrent que des doses uniques ou répétées de fluconazole 50 mg n'influencent pas le métabolisme de

l'antipyrine.

Sensibilité in vitro

In vitro, le fluconazole montre une activité antifongique vis-à-vis de la plupart des espèces les plus fréquentes de

Candida

(dont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata présente un large spectre de sensibilité tandis que C. krusei est

résistant au fluconazole.

Le fluconazole exerce également une activité in vitro vis-à-vis de Cryptococcus neoformans et de Cryptococcus gattii ainsi

que vis-à-vis des moisissures endémiques Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum et

Paracoccidioides brasiliensis.

Relation Pharmacocinétique/Pharmacodynamique

Dans les études chez l'animal, une corrélation a été observée entre les valeurs de la concentration minimale inhibitrice (CMI)

et l'efficacité sur des mycoses expérimentales dues à Candida spp. Dans les études chez l'homme, une relation quasi

linéaire 1/1 a été observée entre l'ASC et la dose de fluconazole. Il existe également une relation directe bien qu'imparfaite

entre l'ASC ou la dose et une réponse clinique favorable dans la candidose buccale et, dans une moindre mesure, dans la

candidémie. Ce type de succès clinique est moins probable pour des infections dues à des souches présentant une CMI

plus élevée au fluconazole.

Mécanismes de résistance

Les espèces de Candida ont développé un certain nombre de mécanismes de résistance aux antifongiques azolés. Les

souches qui ont développé un ou plusieurs de ces mécanismes de résistance présentent des CMI élevées au fluconazole,

ce qui a une influence négative sur l'efficacité in vivo et chez l'homme.

Des cas de surinfection par des espèces de Candida autres que C. albicans, souvent intrinsèquement résistantes au

fluconazole (ex. Candida krusei), ont été rapportés. Ces cas peuvent nécessiter un traitement antifongique alternatif.

Concentrations critiques (selon l’EUCAST)

Sur la base des analyses des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD), de la sensibilité

in vitro et de la

réponse clinique, l'EUCAST

AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing

subcommittee on Antifungal

Susceptibility Testing) a établi des concentrations critiques de fluconazole pour les espèces de Candida (EUCAST

Fluconazole rational document (2007

version 2). Ces concentrations critiques ont été réparties en concentrations critiques

non liées à une espèce, qui ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et qui sont indépendantes

des distributions des CMI pour des espèces spécifiques, et en concentrations critiques liées à une espèce pour les espèces

les plus fréquemment associées aux infections humaines. Ces concentrations critiques sont présentées dans le tableau ci-

dessous :

Antifongique

Concentrations critiques liées à une espèce (S</R>)

Concentrations

critiques non

liées à une

espèce

S</R>

Candida

albicans

Candida

glabrata

Candida

krusei

Candida

parapsilosis

Candida

tropicalis

Fluconazole

S = sensible, R = résistant

A = Les concentrations critiques non liées à une espèce ont été principalement déterminées sur la base des données PK/PD

et elles sont indépendantes des distributions des CMI pour des espèces spécifiques. Elles sont destinées à être utilisées

uniquement pour les organismes qui n'ont pas de concentration critique spécifique.

-- = Tests de sensibilité non recommandés car l'espèce n'est pas une bonne cible pour le traitement par ce médicament.

IE = Preuves insuffisantes que l'espèce en question est une bonne cible pour le traitement par ce médicament.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les formes orales et intraveineuses du fluconazole sont équivalentes du point de vue pharmacocinétique.

Absorption

Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et les taux plasmatiques (et la biodisponibilité systémique)

représentent plus de 90 % des taux atteints après l'administration intraveineuse. L'absorption orale n'est pas affectée par la

prise alimentaire simultanée. Les concentrations plasmatiques maximales à jeun sont atteintes 30 minutes à 1 heure et

demie après la prise. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose. Quatre-vingt-dix pour cent des taux à

l'état d'équilibre sont atteints 4

5 jours après l'administration de doses quotidiennes uniques répétées. L'administration d'une

dose de charge (au jour 1) égale au double de la dose habituelle permet aux taux plasmatiques d'approcher de 90 % des

taux à l'état d'équilibre au jour 2.

Distribution

Le volume de distribution apparent est proche du volume d'eau corporelle totale. La liaison aux protéines plasmatiques est

faible (11

12 %).

Le fluconazole pénètre bien dans tous les liquides corporels étudiés. Les taux de fluconazole dans la salive et dans

l'expectoration sont comparables aux taux plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les taux de

fluconazole dans le LCR représentent environ 80 % des taux plasmatiques correspondants.

Des concentrations élevées de fluconazole, supérieures aux concentrations sériques, sont atteintes dans la couche cornée,

l'épiderme et le derme et les glandes sudoripares eccrines. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée. A la dose de

50 mg une fois par jour, la concentration de fluconazole après 12 jours a été de 73 µg/g et, 7 jours après l'arrêt du

traitement, la concentration était encore de 5,8 µg/g. A la dose de 150 mg une fois par semaine, la concentration de

fluconazole dans la couche cornée au jour 7 était de 23,4 µg/g et 7 jours après la seconde dose, elle était encore de 7,1

µg/g.

La concentration de fluconazole dans les ongles après 4 mois de traitement par 150 mg une fois par semaine a été de 4,05

µg/g dans les ongles sains et de 1,8 µg/g dans les ongles malades ; et le fluconazole était toujours mesurable dans les

ongles 6 mois après la fin du traitement.

Biotransformation

Le fluconazole n'est que faiblement métabolisé. Seulement 11 % d'une dose radioactive sont éliminés dans l'urine sous

forme de métabolites. Le fluconazole est un inhibiteur modéré des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 (voir rubrique 4.5). Le

fluconazole est également un inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP2C19.

Elimination

La demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole est d'environ 30 heures. La principale voie d'élimination est rénale,

environ 80 % de la dose administrée étant éliminés dans l'urine sous forme inchangée. La clairance du fluconazole est

proportionnelle à la clairance de la créatinine. Aucun métabolite circulant n'a été mis en évidence.

La longue demi-vie d'élimination plasmatique permet l'administration de doses uniques pour le traitement de la candidose

vaginale, de doses uniques quotidiennes et de doses uniques hebdomadaires dans les autres indications.

Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (avec un débit de filtration glomérulaire DFG < 20 ml/min), la

demi-vie est passée de 30 à 98 heures. Une réduction de la dose est donc nécessaire. Le fluconazole est éliminé par

hémodialyse et, dans une moindre mesure, par dialyse péritonéale. Après une séance d'hémodialyse de 3 heures, environ

50 % du fluconazole sont éliminés du sang.

Pharmacocinétique durant l’allaitement

Une étude pharmacocinétique chez dix femmes allaitantes, ayant arrêté partiellement ou totalement l’allaitement de leur

nourrisson, a évalué les concentrations de fluconazole dans le plasma et dans le lait maternel, pendant 48 heures, après

l’administration d’une dose unique de 150 mg de FLUCONAZOLE ZYDUS. Le fluconazole a été détecté dans le lait

maternel à une concentration moyenne d’environ 98 % de celle du plasma de la mère. La concentration maximale moyenne

dans le lait était de 2,61 mg/L, 5,2 heures après administration. L’ingestion quotidienne moyenne, estimée, de fluconazole

par le nourrisson lors de l’allaitement (consommation moyenne de lait supposée de 150 ml/kg/j) basée sur la concentration

maximale moyenne dans le lait, est de 0,39 mg/kg/j, soit environ 40 % de la dose néonatale recommandée (nourrisson < 2

semaines) ou 13 % de la dose recommandée chez le nourrisson pour une candidose des muqueuses.

Pharmacocinétique chez l'enfant

Les données pharmacocinétiques ont été évaluées chez 113 enfants ayant participé à 5 études ; 2 études à doses uniques,

2 études à doses répétées et 1 étude chez des prématurés. Les données d'une étude n'étaient pas interprétables en raison

de modifications de la formulation au cours de l'étude. Des données supplémentaires étaient disponibles, provenant d'une

étude en usage compassionnel.

Après l'administration de 2

8 mg/kg de fluconazole à des enfants âgés de 9 mois à 15 ans, une ASC d'environ 38 µg.h/ml a

été trouvée par unités de dose de 1 mg/kg. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du fluconazole a été comprise

entre 15 et 18 heures et le volume de distribution a été d'environ 880 ml/kg après l'administration de doses répétées. Une

demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole plus élevée, d'environ 24 heures, a été retrouvée après l'administration

d'une dose unique. Cela est comparable à la demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole après l'administration d'une

dose unique de 3 mg/kg IV à des enfants âgés de 11 jours à 11 mois. Le volume de distribution dans ce groupe d'âge a été

d'environ 950 ml/kg.

L'expérience du fluconazole chez le nouveau-né se limite à des études pharmacocinétiques chez des prématurés. L'âge

moyen au moment de l'administration de la première dose était de 24 heures (extrêmes 9

36 heures) et le poids de

naissance moyen était de 0,9 kg (extrêmes 0,75

1,10 kg) pour 12 prématurés d'âge gestationnel moyen d'environ 28

semaines. Sept patients ont terminé l'étude ; 5 perfusions intraveineuses de 6 mg/kg de fluconazole au maximum ont été

administrées toutes les 72 heures. La demi-vie moyenne (heures) a été de 74 (extrêmes 44-185) au jour 1 et elle a diminué,

avec le temps, à 53 (extrêmes 30

131) au jour 7 et à 47 (extrêmes 27

68) au jour 13. L'aire sous la courbe (µg.h/ml) a été de

271 (extrêmes 173

385) au jour 1 et elle a augmenté à 490 (extrêmes 292

734) au jour 7 et diminué à 360 (extrêmes 167-

566) au jour 13. Le volume de distribution (ml/kg) a été de 1 183 (extrêmes 1 070

1 470) au jour 1 et il a augmenté, avec le

temps, à 1 184 (extrêmes 510

2 130) au jour 7 et à 1 328 (extrêmes 1 040

1 680) au jour 13.

Pharmacocinétique chez le sujet âgé

Une étude pharmacocinétique a été conduite chez 22 sujets, âgés de 65 ans et plus, traités par une dose orale unique de 50

mg de fluconazole. Dix de ces patients recevaient simultanément des diurétiques. La C

a été de 1,54 µg/ml et elle a été

atteinte 1,3 heure après la prise. L'ASC moyenne a été de 76,4 ± 20,3 µg.h/ml et la demi-vie d'élimination terminale

moyenne a été de 46,2 heures. Ces valeurs des paramètres pharmacocinétiques sont plus élevées que les valeurs

correspondantes rapportées chez des volontaires sains jeunes de sexe masculin. La coadministration de diurétiques n'a

modifié de manière significative ni l'ASC ni la C

max.

De plus, les valeurs de la clairance de la créatinine (74 ml/min), du

pourcentage de médicament retrouvé dans l'urine sous forme inchangée (0

24 h, 22 %) et de la clairance rénale du

fluconazole (0,124 ml/min/kg) ont généralement été plus faibles chez les sujets âgés que chez les volontaires plus jeunes.

L'altération de l'élimination du fluconazole chez les sujets âgés semble donc être liée à la réduction de la fonction rénale

caractéristique de ce groupe.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à

l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.

Cancérogenèse

Le fluconazole n'a pas montré de potentiel cancérogène chez des souris et des rats traités par voie orale pendant 24 mois à

des doses de 2,5, 5 ou 10 mg/kg/jour (environ 2

7 fois la dose recommandée chez l'homme). Les rats mâles traités par 5 et

10 mg/kg/jour ont présenté une augmentation de l’incidence en adénomes hépatocellulaires.

Mutagenèse

Le fluconazole, avec ou sans activation métabolique, était négatif au test de mutagénicité effectué sur 4 souches de

Salmonella typhimurium et sur le système lymphatique L5178Y de la souris. Les études cytogénétiques in vivo (cellules de

moelle osseuse de souris après l’administration orale de fluconazole) et in vitro (lymphocytes humains exposés au

fluconazole à 1 000 µg/ml) n’ont montré aucune preuve de mutation chromosomique.

Toxicité sur la reproduction

Le fluconazole n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles traités par voie orale à des doses quotidiennes de 5, 10

ou 20 mg/kg ou à des doses parentérales de 5, 25 ou 75 mg/kg.

Aucun effet sur le fœtus n'a été observé à 5 ou 10 mg/kg ; des augmentations des anomalies anatomiques fœtales (côtes

surnuméraires, dilatation du bassinet rénal) et des retards d'ossification ont été observés aux doses de 25 et 50 mg/kg et

plus. Aux doses comprises entre 80 mg/kg et 320 mg/kg, il y a eu une augmentation de la mortalité embryonnaire chez les

rats et des anomalies fœtales à type de côtes déformées, fente palatine et ossification crânio-faciale anormale.

Le début de la parturition a été légèrement retardé à 20 mg/kg par voie orale et une dystocie ainsi qu'un prolongement de la

parturition ont été observés chez quelques mères à 20 mg/kg et 40 mg/kg par voie intraveineuse. Les troubles de la

parturition se sont traduits par une légère augmentation du nombre de petits mort-nés et une diminution de la survie des

nouveau-nés à ces doses. Ces effets sur la parturition sont cohérents avec la propriété, spécifique de l'espèce, de diminuer

le taux d’œstrogènes en cas de fortes doses de fluconazole. Ces effets hormonaux n'ont pas été observés chez les femmes

traitées par le fluconazole (voir rubrique 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule : Lactose monohydraté, amidon de maïs, laurilsulfate de sodium, silice colloïdale anhydre, stéarate de

magnésium.

Composition de l’enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), laurilsulfate de sodium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7 ou 30 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D’ACTIVITE DES PEUPLIERS

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 379 374 5 0: 7 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

34009 379 375 1 1: 30 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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