AURO-SIMVASTATIN Comprimé

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Simvastatine
Disponible depuis:
AURO PHARMA INC
Code ATC:
C10AA01
DCI (Dénomination commune internationale):
SIMVASTATIN
Dosage:
40MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Simvastatine 40MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0122415002; AHFS: 24:06.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02405172
Date de l'autorisation:
2013-04-22

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Table of Contents

Pristine PM - French

.......................................................................................................................................

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA

SANTÉ

...............................................................................................................................................

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

...................................................................

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LECONSOMMATEUR

............................................

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

AURO-SIMVASTATIN

Comprimés de simvastatine

5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg

Norme maison

Régulateur du métabolisme lipidique

Auro Pharma Inc.

Date de révision :

3700, avenue Steeles Ouest, Suite 402

Le 11 Juillet 2019.

Woodbridge, Ontario L4L 8K8

Canada

Numéro de la demande : 229374

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........................ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ....................................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE .................................................................................. 3

CONTRE-INDICATIONS........................................................................................................ 5

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................ 5

EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................... 13

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................ 16

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................. 21

SURDOSAGE ........................................................................................................................ 23

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................... 23

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE .......................................................................................... 24

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .......................... 24

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES................................................................... 25

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 25

ÉTUDES CLINIQUES ........................................................................................................... 26

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ........................................................................................ 35

TOXICOLOGIE ..................................................................................................................... 40

RÉFÉRENCES ....................................................................................................................... 45

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ........................................... 49

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Pr

AURO-SIMVASTATIN

Comprimés de simvastatine

5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg

Norme maison

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme

posologique/teneur

Tous les ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés à 5 mg,

10 mg, 20

mg, 40

mg et

Acide ascorbique, monohydrate de lactose,

cellulose microcristalline, amidon, acide

citrique, butylhydroxyanisol, alcool

isopropylique, stéarate de magnésium,

hydroxypropylcellulose, hypromellose, talc et

dioxyde de titane.

Les comprimés à 5 mg, renferment également

de l’oxyde ferrique jaune; les comprimés à 10

et 20 mg, contiennent de l’oxyde ferrique

jaune et de l’oxyde ferrique rouge; Les

comprimés à 40 et 80 mg, renferment

également de l’oxyde ferrique rouge.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Chez les patients présentant un risque élevé d’événements coronariens en raison d’une maladie

coronarienne ou d’une autre maladie artérielle occlusive et chez les patients de plus de 40 ans qui

ont reçu un diagnostic de diabète, AURO-SIMVASTATIN (simvastatine) est indiqué pour :

réduire le risque de mortalité générale, car il diminue la mortalité d’origine coronarienne;

réduire le risque d’infarctus du myocarde;

réduire le risque d’accident vasculaire ischémique cérébral.

Cette indication s’applique aux patients présentant un risque élevé d’événements coronariens,

quels que soient leurs taux lipidiques.

Chez les patients hypercholestérolémiques qui sont atteints de maladie coronarienne, AURO-

SIMVASTATIN

ralentit la progression de l’athérosclérose coronarienne et réduit le nombre de

nouvelles lésions et de nouvelles occlusions complètes.

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Hyperlipidémie

AURO-SIMVASTATIN est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire,

équivalant au moins à la phase 1 du régime de l’American Heart Association (AHA), pour

abaisser les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité

(LDL-cholestérol), d’apolipoprotéine B et de triglycérides chez les patients atteints

d’hypercholestérolémie primitive (type IIa)

ou d’hyperlipidémie mixte (type IIb)

, lorsque la

réponse au traitement diététique et aux autres mesures non pharmacologiques est insuffisante. La

simvastatine (à des doses comprises entre 5 et 80 mg par jour) réduit de 19 % à 36 % le taux de

cholestérol total, de 26 % à 47 % le taux de LDL-cholestérol, de 19 % à 38 % le taux

d’apolipoprotéine B et de 12 % à 33 % le taux de triglycérides, chez les patients atteints

d’hyperlipidémie légère, modérée ou grave (types IIa et IIb de la classification de Fredrickson). La

simvastatine permet aussi d’augmenter de 8 % à 16 % le taux de HDL-cholestérol et ainsi de

réduire les rapports LDL-cholestérol/HDL- cholestérol et cholestérol total/HDL-cholestérol.

Il existe peu de données sur l’hypercholestérolémie familiale homozygote. Dans une étude

clinique contrôlée menée auprès de 12 patients, la simvastatine administrée à la dose de 40 et de

80 mg par jour, a réduit respectivement de 12 % et de 23 % le taux de cholestérol total, de 14 % et

de 25 % le taux de LDL-cholestérol et de 14 % et de 17 % le taux d’apolipoprotéine B. La

réduction du taux de LDL-cholestérol a été de 41 % chez un patient qui avait reçu la dose de

80 mg par jour et qui présentait une absence d’activité des récepteurs des LDL-cholestérol (voir

ÉTUDES CLINIQUES).

Après avoir établi que l’élévation des lipides plasmatiques est primitive et non pas secondaire à

des affections sous-jacentes telles qu’un diabète mal équilibré, une hypothyroïdie, un syndrome

néphrotique, une maladie hépatique ou des dysprotéinémies, il faudrait s’assurer, chez les patients

pour qui l’on envisage un traitement par la simvastatine que le taux élevé de cholestérol sérique

total résulte d’un taux élevé de LDL-cholestérol. Cette précaution est particulièrement importante

chez les patients dont le taux de triglycérides totaux est supérieur à 4,52 mmol/L (400 mg/dL) ou

qui présentent des concentrations anormalement élevées de HDL-cholestérol; dans ce cas, les

fractions lipoprotéiniques autres que les LDL peuvent contribuer de façon significative à la hausse

du taux de cholestérol total, sans qu’il y ait augmentation notable du risque de maladie

cardiovasculaire. Chez la plupart des patients, on détermine la valeur du LDL-cholestérol à l’aide

de l’équation suivante :

LDL-cholestérol (mmol/L) = cholestérol total – [(0, 37 x triglycérides) + HDL-cholestérol]

††

LDL-cholestérol (mg/dL) = cholestérol total – [(0,16 x triglycérides) + HDL-cholestérol]

Lorsque le taux de triglycérides totaux est supérieur à 4,52 mmol/L (400 mg/dL), cette équation

est cependant moins précise. Chez ces patients, la mesure du LDL-C peut s’effectuer au moyen de

l’ultracentrifugation.

Trouble du métabolisme des lipides caractérisé par un taux élevé de cholestérol sérique associé à un taux de triglycérides

normal (type IIa) ou élevé (type IIb). Fredrickson, D.S., Levy, R.I. et Lees, R.S., « Fat transport in lipoproteins - An

integrated approach to mechanisms and disorders », N Engl J Med, 276, 1967, p. 148-156.

††

DeLong, D.M. et coll., « A comparison of methods », JAMA, 256, 1986, p. 2372-2377.

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Enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

AURO-SIMVASTATIN est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire pour

abaisser les taux de cholestérol total, de LDL-C, de triglycérides et d’apolipoprotéine B chez les

adolescents et les adolescentes (ayant eu leurs premières règles depuis au moins un an) de 10 à 17

ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFhé).

CONTRE-INDICATIONS

Patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du

produit. Voir Formes posologiques, composition et conditionnement, pour connaître la liste

complète des ingrédients.

Affection hépatique évolutive ou élévation persistante et inexpliquée des transaminases

sériques.

Femmes enceintes et femmes qui allaitent. Le cholestérol et les autres produits de la

biosynthèse du cholestérol sont des substances essentielles au développement du fœtus (y

compris la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). AURO-SIMVASTATIN ne

devrait être administré aux femmes en âge de procréer que dans les cas où le risque de

devenir enceinte est hautement improbable et où les patientes ont été avisées des dangers

potentiels. Si la patiente devient enceinte pendant le traitement avec AURO-

SIMVASTATIN, il importe de cesser immédiatement la prise du médicament et d’avertir la

patiente des effets nuisibles possibles pour le fœtus. L’athérosclérose étant un processus

chronique, l’interruption temporaire d’un traitement régulateur du métabolisme lipidique

durant la grossesse ne devrait normalement avoir que peu de répercussions sur les résultats

d’un traitement à long terme de l’hypercholestérolémie primitive (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Femmes enceintes et Femmes qui allaitent).

Administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. itraconazole,

kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir,

télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine

néfazodone et médicaments

contenant du cobicistat) [voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES].

Administration concomitante de gemfibrozil, de cyclosporine ou de danazol (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Avant d’entreprendre un traitement avec AURO-SIMVASTATIN on doit tenter d’abaisser le

taux de cholestérol sérique par un régime alimentaire et des exercices appropriés, par une perte

de poids chez les personnes qui font de l’embonpoint et chez les obèses, et par le traitement de

toute affection sous-jacente qui puisse provoquer l’hypercholestérolémie (voir INDICATIONS

ET USAGE CLINIQUE). On doit recommander aux patients d’informer les médecins qu’ils

consulteront ultérieurement d’un traitement antérieur avec la simvastatine ou avec tout autre

hypolipidémiant.

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En prévention primaire, on n’a pas évalué l’effet des changements attribuables à la

simvastatine à l’égard des taux de lipoprotéines, telle la réduction du cholestérol sérique, sur

la morbidité et la mortalité cardiovasculaires ainsi que sur la mortalité générale.

En raison d’un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse, notamment durant la

première année du traitement, l’administration quotidienne d’une dose de 80 mg d’AURO-

SIMVASTATIN

est déconseillée (voir Effets sur les muscles). Le recours à d’autres

stratégies thérapeutiques doit donc être envisagé (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Dose recommandée et ajustement de la posologie).

Système endocrinien/métabolisme

Effet sur les taux de CoQ

10

(ubiquinone) : On a observé une diminution importante des

concentrations plasmatiques de CoQ

chez les patients traités par la simvastatine

et d’autres

statines. L’importance clinique d’une carence éventuelle en CoQ

provoquée à long terme par les

composés de cette classe n’a toutefois pas été établie (voir RÉFÉRENCES).

Effet sur les lipoprotéines (a) : Chez certains patients, l’effet bénéfique attribuable à la réduction

du taux de cholestérol total et du taux de LDL-cholestérol peut être partiellement atténué par une

hausse concomitante du taux de lipoprotéines (a) [Lp(a)]. Des études sont en cours pour évaluer

l’importance des variations plasmatiques des Lp(a). Par conséquent, tant que l’on ne disposera pas

de nouvelles données, on propose de mesurer, si possible, les taux sériques de Lp(a) chez les

patients traités avec la simvastatine.

Système endocrinien/métabolisme : Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase diminuent la

synthèse du cholestérol et, comme tel, peuvent théoriquement entraver l’élaboration des hormones

stéroïdes surrénaliennes et sexuelles. Les résultats d’études cliniques ont montré que la

simvastatine et d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ne réduisent pas les concentrations

plasmatiques du cortisol, n’altèrent pas la réserve surrénalienne et n’abaissent pas la concentration

plasmatique basale de testostérone. Toutefois, les effets des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

sur la fertilité des hommes n’ont pas encore été évalués chez un nombre suffisant de patients. Les

effets, s’il y a lieu, sur l’axe hypophysogonadique sont inconnus chez la femme non ménopausée.

Il faut évaluer soigneusement les patients traités par la simvastatine qui présentent des signes

cliniques de dysfonctionnement endocrinien. Il faut user de prudence lorsqu’un inhibiteur de

l’HMG-CoA réductase ou un autre agent indiqué pour abaisser la cholestérolémie est administré à

des patients recevant d’autres médicaments (par exemple la spironolactone ou la cimétidine)

pouvant diminuer le taux des hormones stéroïdes endogènes (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Des augmentations du taux sérique d’HbA

et de la glycémie à jeun ont été signalées avec les

médicaments de la classe des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Chez certains patients

présentant un risque élevé de diabète, l’hyperglycémie a été suffisante pour faire évoluer les

patients vers un état diabétique. Les bienfaits du traitement continuent de l’emporter sur la faible

augmentation du risque; il est néanmoins recommandé de surveiller périodiquement ces patients.

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Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Lors des études cliniques, on a observé une augmentation marquée et persistante des

transaminases sériques (jusqu’à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) chez 1 %

des patients adultes traités par la simvastatine (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Analyses de

laboratoire). À l’interruption du traitement, les taux de transaminases sont habituellement revenus

lentement à leurs valeurs initiales. Ces augmentations n’étaient pas associées à un ictère ni à

d’autres signes ou symptômes. On n’a pas constaté d’hypersensibilité. Certains de ces patients

présentaient des résultats anormaux des tests de la fonction hépatique avant le traitement avec la

simvastatine, consommaient des quantités importantes d’alcool, ou présentaient ces deux

caractéristiques à la fois.

Au cours de l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [voir ÉTUDES CLINIQUES],

on n’a pas observé de différence significative entre le groupe traité avec la simvastatine et le

groupe ayant reçu le placebo (14

0,7 %

contre 12

0,6 %

) quant au nombre de patients ayant

présenté à plus d’une reprise une élévation des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure

de la normale. Les élévations isolées (à une seule occasion) de la SGPT (ALAT) au-delà de 3 fois

la limite supérieure de la normale ont été nettement plus fréquentes dans le groupe traité avec la

simvastatine, durant la première année de l’étude seulement (20 contre 8, p = 0,023). L’élévation

des transaminases a entraîné l’interruption du traitement chez 8 patients du groupe simvastatine (n

= 2 221) et chez 5 patients du groupe placebo (n = 2 223). Parmi les 1 986 patients de l’étude 4S

qui ont été traités avec la simvastatine et qui présentaient au début du traitement des résultats

normaux lors des tests de la fonction hépatique, seulement 8 (0,4 %) ont subi une élévation des

transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale ou ont interrompu leur traitement

en raison de cette élévation pendant la durée médiane de 5,4 ans de l’étude. Tous les patients de

l’étude ont reçu une dose initiale de 20 mg de simvastatine; chez 37 % des patients, cette dose a

toutefois été augmentée à 40 mg.

Dans deux études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois menées auprès de 1 105 patients, une

hausse persistante des transaminases hépatiques, attribuable au médicament, a été observée à une

fréquence de 0,7 % pour la dose de 40 mg et de 1,8 % pour la dose de 80 mg.

Dans l’étude HPS (Heart Protection Study) [voir ÉTUDES CLINIQUES] au cours de laquelle

20 536 patients ont été répartis au hasard pour recevoir de la simvastatine à raison de 40 mg par

jour ou un placebo, une élévation du taux des transaminases (> 3 fois la limite supérieure de la

normale lors de mesures répétées) a été observée à une fréquence de 0,21 % (n = 21) chez les

patients traités avec la simvastatine et de 0,09 % (n = 9) chez les patients ayant reçu le placebo.

On recommande de procéder à des examens de la fonction hépatique chez tous les patients

au début du traitement et par la suite lorsque cet examen est indiqué sur le plan clinique.

Les patients dont la dose est augmentée à 80 mg devraient subir un examen supplémentaire

de la fonction hépatique avant l’augmentation de la dose, 3 mois après cette augmentation et

périodiquement par la suite (par exemple deux fois par année) au cours de la première

année de traitement. On doit surveiller plus attentivement les patients chez qui l’on constate une

élévation du taux de transaminases sériques; dans ce cas, on devra refaire les mesures le plus tôt

possible, puis les répéter à des intervalles plus rapprochés.

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Si les taux de transaminases ont tendance à augmenter, notamment s’ils atteignent des

valeurs équivalant à trois fois la limite supérieure de la normale et s’y maintiennent, il faut

interrompre la prise du médicament. Signalons que l’ALAT peut provenir des muscles et que,

par conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de créatinine kinase pourrait indiquer une

myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

De rares cas d’insuffisance hépatique, fatale ou non, ont été rapportés après la commercialisation

du produit chez les patients qui prenaient de la simvastatine, peu importe la dose. Si le patient

présente une lésion hépatique grave, accompagnée de symptômes cliniques ou d’une

hyperbilirubinémie ou d’un ictère au cours du traitement avec AURO-SIMVASTATIN, ce dernier

doit être immédiatement interrompu. Si aucune autre cause ne peut être établie, le patient ne doit

pas recommencer à prendre la simvastatine.

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, AURO-SIMVASTATIN, devrait

être administré avec prudence aux patients qui consomment des quantités importantes

d’alcool ou qui ont des antécédents de maladie hépatique, ou qui présentent ces deux

caractéristiques à la fois. Une affection hépatique évolutive ou une élévation persistante et

inexpliquée des transaminases sont des contre-indications à l’administration de simvastatine. Si

l’un de ces troubles survient au cours du traitement, on doit interrompre la prise du médicament.

Des élévations modérées des transaminases sériques (moins de trois fois la limite supérieure de la

normale) ont été rapportées après un traitement avec la simvastatine (voir EFFETS

INDÉSIRABLES). Ces anomalies n’étaient pas spécifiques à l’administration de simvastatine et

ont été également observées avec d’autres hypolipidémiants comparables. Apparaissant

généralement au cours des 3 premiers mois de traitement avec la simvastatine, elles ont été de

nature transitoire et n’ont été accompagnées d’aucun symptôme. En outre, elles n’ont pas motivé

l’interruption du traitement.

Effets sur les muscles

Myopathie/rhabdomyolyse : On a rapporté des effets indésirables sur les muscles squelettiques,

comme la myalgie, la myopathie et, rarement, la rhabdomyolyse, chez des patients traités avec la

simvastatine. De rares cas de rhabdomyolyse, accompagnée d’une insuffisance rénale aiguë

consécutive à une myoglobinurie, ont été rapportés avec la simvastatine et les autres inhibiteurs de

l’HMG-CoA réductase.

On doit soupçonner une myopathie, définie comme une douleur ou une faiblesse musculaire

associée à une élévation de la créatine kinase dépassant dix fois la limite supérieure de la normale,

chez les patients qui présentent une myalgie diffuse, une sensibilité ou une faiblesse musculaire ou

une élévation marquée des taux de créatine kinase. Par conséquent, il faut informer tous les

patients qui amorcent un traitement par la simvastatine ou chez qui la dose de ce

médicament est augmentée du risque de myopathie et les aviser de rapporter

immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires inexpliquées, en

particulier si de tels symptômes sont associés à des malaises généraux ou à de la fièvre. On

devrait procéder au dosage périodique de la créatine kinase chez les patients qui amorcent un

traitement avec la simvastatine ou chez qui la dose de ce médicament est augmentée. On devrait

procéder au dosage du taux de créatine kinase chez les patients qui présentent des signes ou

symptômes évocateurs d’une myopathie. Le traitement avec AURO-SIMVASTATIN devrait

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être interrompu immédiatement lors d’une élévation marquée de la créatine kinase ou

lorsqu’une myopathie est diagnostiquée ou soupçonnée. Dans la plupart des cas, lorsque les

patients interrompent le traitement sans tarder, les symptômes musculaires disparaissent et le taux

de créatine kinase revient à la normale (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Le dosage périodique de

la créatine kinase est recommandé chez les patients dont on augmente la dose à 80 mg. Cependant,

cette mesure ne permet pas toujours de prévenir la survenue d’une myopathie. La myopathie

évolue parfois vers une rhabdomyolyse, une affection qui a rarement entraîné la mort,

accompagnée ou non d’une insuffisance rénale aiguë consécutive à une myoglobinurie. Un taux

plasmatique élevé d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase augmente le risque de myopathie (c.-à-

d., taux élevés de simvastatine et de simvastatine acide dans le plasma), pouvant être en partie

attribuable à une interaction médicamenteuse affectant les voies métaboliques et/ou de transport

de la simvastatine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse : On doit faire preuve de prudence

lorsqu’on prescrit AURO-SIMVASTATIN comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase, chez les patients qui présentent certains des facteurs suivants prédisposant à la

myopathie/rhabdomyolyse :

Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires

Antécédents de toxicité musculaire observée avec un autre inhibiteur de l’HMG-CoA

réductase

Utilisation concomitante de fibrate ou de niacine (acide nicotinique)

Hypothyroïdie non maîtrisée

Consommation excessive d’alcool

Exercices physiques intenses

Âge

65 ans

Sexe féminin

Insuffisance rénale

Insuffisance hépatique

Diabète accompagné de stéatose hépatique

Interventions chirurgicales et traumatisme

Constitution fragile

Situations pouvant entraîner une élévation du taux plasmatique de l’ingrédient actif (voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)

On doit cesser ou interrompre temporairement le traitement par la simvastatine chez les patients

présentant des troubles graves et aigus évocateurs d’une myopathie ou favorisant le

développement d’une rhabdomyolyse (p. ex. septicémie, hypotension, intervention chirurgicale

majeure, traumatisme, trouble grave du métabolisme endocrinien et de l’équilibre électrolytique et

convulsions réfractaires).

Comme on l’observe avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risque de

myopathie et de rhabdomyolyse est lié à la dose du médicament. Dans une base de données

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d’études cliniques menées chez 41 413 patients traités avec la simvastatine dont 24 747 (environ

60 %) ont participé à des études dont la durée médiane du suivi était d’au moins 4 ans, l’incidence

de la myopathie était d’environ 0,03 %, 0,08 % et 0,61 %, respectivement, dans les groupes ayant

reçu les doses de 20, 40 et 80 mg par jour. Dans ces études cliniques, les patients ont fait l’objet

d’une surveillance attentive et certains médicaments causant une interaction médicamenteuse ont

été exclus.

Dans une étude clinique (l’étude SEARCH), menée auprès de 12 064 patients présentant des

antécédents d’infarctus du myocarde et traités au moyen de simvastatine à 80 mg/jour (durée

moyenne du suivi de 6,7 ans), l’incidence de la myopathie était d’environ 1,0 %, comparativement

à 0,02 % chez les patients recevant de la simvastatine à 20 mg/jour. Près de la moitié des cas de

myopathie ont été observés pendant la première année de traitement.

Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est plus élevé chez les patients recevant de la simvastatine

à raison de 80 mg par jour, comparativement à ceux recevant d’autres traitements à base de

statines ayant des effets similaires sur la réduction du taux de LDL-C. Par conséquent,

l’administration quotidienne de 80 mg d’AURO-SIMVASTATIN est déconseillée (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). La dose de 80 mg ne devrait être administrée qu’aux

patients qui prennent cette dose depuis un certain temps sans montrer de signe de toxicité

musculaire ou à ceux qui présentent un risque élevé de complications cardiovasculaires et qui ne

tolèrent aucune autre statine et chez qui les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques.

Parmi les patients chez qui la rhabdomyolyse est apparue lors d’un traitement avec la simvastatine,

un grand nombre présentaient des antécédents médicaux complexes, notamment une insuffisance

rénale résultant généralement d’un diabète de longue date. Ces patients doivent faire l’objet d’une

surveillance plus étroite. On devrait interrompre temporairement le traitement avec la

simvastatine, c’est-à-dire quelques jours avant de procéder à une chirurgie majeure non urgente,

ou encore lorsque survient une affection grave ou lorsqu’il faut pratiquer une intervention

chirurgicale d’urgence.

Dans une étude clinique, menée chez des patients présentant un risque élevé de maladie

cardiovasculaire et traités avec de la simvastatine à 40 mg/jour (suivi médian de 3,9 ans), la

fréquence de la myopathie était d’environ 0,05 % chez les patients d’origine autre que chinoise (n

= 7 367), comparativement à 0,24 % chez les patients d’origine chinoise (n = 5 468). Bien que la

seule population asiatique évaluée dans le cadre de cette étude clinique était d’origine chinoise, il

faut user de prudence au moment de prescrire de la simvastatine à des patients asiatiques et

n’utiliser que la plus faible dose requise.

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lorsque les inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase sont administrés conjointement avec des médicaments qui affectent leur métabolisme

dépendant de l’isoforme 3A4 du cytochrome P450 (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque la simvastatine est administrée

conjointement avec les médicaments suivants :

Médicaments contre-indiqués

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4, par exemple les antifongiques azolés (itraconazole,

kétoconazole, posaconazole et voriconazole), les antibiotiques (érythromycine, clarithromycine et

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télithromycine

), les inhibiteurs de la protéase du VIH, les inhibiteurs de la protéase du VHC

(bocéprévir, télaprévir), l’antidépresseur néfazodone (non commercialisé au Canada),

et les

médicaments contenant du cobicistat. Si un traitement à court terme au moyen d’inhibiteurs

puissants du CYP3A4 ne peut être évité, on doit alors cesser d’administrer la simvastatine pendant

le traitement avec ces médicaments (voir CONTRE-INDICATIONS, INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Gemfibrozil, cyclosporine ou danazol : La prise concomitante de ces médicaments et de

simvastatine est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS, INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Autres médicaments : Les fibrates, autres que le gemfibrozil (voir CONTRE-

INDICATIONS) ou le fénofibrate, l’amiodarone, les bloqueurs des canaux calciques

(vérapamil, diltiazem et amlodipine), l’acide fusidique, la niacine, le lomitapide et le

grazoprévir/elbasvir (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Autres interactions

médicamenteuses).

Daptomycine : La daptomycine et les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase sont associés de

manière indépendante à des effets sur les muscles squelettiques. Des cas de myopathie ou de

rhabdomyolyse ont été observés chez des patients recevant de la simvastatine en concomitance

avec de la daptomycine. Par conséquent, on doit interrompre temporairement l’administration de

simvastatine chez les patients qui prennent de la daptomycine, particulièrement chez ceux qui

présentent des facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse (vor INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Autres interactions médicamenteuses).

Myopathie nécrosante à médiation immunitaire

On a rapporté de rares cas de myopathie nécrosant à médiation immunitaire (MNMI), une forme

de myopathie auto-immune associée à l’utilisation de statines. La MNMI se caractérise par :

une faiblesse des muscles proximaux et une élévation du taux de créatine kinase sérique qui

persistent malgré l’interruption du traitement au moyen d’une statine;

une biopsie musculaire révélant une myopathie nécrosante sans inflammation importante;

une amélioration de l’état du patient grâce à l’administration d’agents immunosuppresseurs.

Troubles ophtalmiques

Les données recueillies à long terme au cours des études cliniques n’indiquent pas que la

simvastatine exerce un effet défavorable sur le cristallin humain.

Fonction rénale

Étant donné que l’excrétion rénale de la simvastatine est très faible, il n’est pas nécessaire de

modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée. Dans les cas

d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min), il faut évaluer le patient avec

soin si l’on envisage d’administrer une dose supérieure à 10 mg par jour et, si cette dose est jugée

essentielle, l’administrer avec prudence. Ces recommandations sont fondées sur les études

effectuées avec la lovastatine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les

muscles).

L’administration de doses élevées de simvastatine requises pour certains patients atteints

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d’hypercholestérolémie grave a été associée à des taux plasmatiques élevés de simvastatine. Il

faut user de prudence lorsque des patients atteints d’hypercholestérolémie grave présentent

aussi une insuffisance rénale importante ou reçoivent conjointement un inhibiteur du

cytochrome P

450

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Peau

Il semble que quelques cas d’éosinophilie et d’éruptions cutanées soient associés au traitement

avec la simvastatine. Par conséquent, lorsqu’une hypersensibilité est soupçonnée, on conseille

d’interrompre l’administration d’AURO-SIMVASTATIN.

Populations particulières

Femmes enceintes : AURO-SIMVASTATIN est contre-indiqué durant la grossesse (voir

TOXICOLOGIE, Études – Reproduction et effets tératogènes).

L’innocuité de la simvastatine n’a pas été établie chez les femmes enceintes. De plus, aucune

étude clinique contrôlée n’a été menée dans cette population. De rares cas d’anomalies

congénitales ont été rapportés après l’exposition intra-utérine du fœtus à un inhibiteur de l’HMG-

CoA réductase. Cependant, selon le suivi effectué chez environ 200 femmes enceintes qui avaient

pris de la simvastatine ou un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase de structure apparentée

lors du premier trimestre de la grossesse, la fréquence des anomalies congénitales a été

comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses analysées a été

statistiquement suffisant pour éliminer la possibilité que la fréquence des anomalies congénitales

atteigne 2,5 fois ou plus la fréquence initiale.

Bien qu’aucune donnée n’ait montré que la fréquence des anomalies congénitales chez les enfants

de patientes ayant pris de la simvastatine ou un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase de

structure apparentée soit différente de celle observée dans la population générale, la prise de

simvastatine pendant la grossesse peut entraîner chez le fœtus une réduction du taux de

mévalonate, un précurseur de la synthèse du cholestérol. L’athérosclérose étant un processus

chronique, l’interruption temporaire d’un traitement hypolipidémiant durant la grossesse ne

devrait normalement avoir que peu de répercussions sur les risques à long terme liés à

l’hypercholestérolémie primitive. C’est pourquoi AURO-SIMVASTATIN ne doit pas être utilisé

chez les femmes enceintes, chez celles qui essaient de le devenir ou encore chez celles qui croient

l’être. On doit interrompre le traitement au moyen d’AURO-SIMVASTATIN pendant la grossesse

ou jusqu’à ce qu’on puisse confirmer que la patiente n’est pas enceinte (voir CONTRE-

INDICATIONS et RÉFÉRENCES).

Femmes qui allaitent : On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le

lait maternel humain. Cependant, comme c’est le cas de nombreux médicaments, et en raison du

risque de réactions défavorables graves chez le nourrisson, les patientes qui prennent AURO-

SIMVASTATIN ne devraient pas allaiter (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants : L’innocuité et l’efficacité de la simvastatine chez les patients de 10 à 17 ans atteints

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique

contrôlée réalisée chez des adolescents et des adolescentes ayant eu leurs premières règles depuis

au moins un an. Les patients traités au moyen de la simvastatine présentaient un profil d’effets

indésirables généralement comparable à celui des patients recevant le placebo. Les doses

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supérieures à 40 mg n’ont pas été évaluées dans cette population de patients. Au cours de

cette étude contrôlée limitée, on n’a observé aucun effet décelable sur la croissance ou sur la

maturation sexuelle chez les adolescents et les adolescentes ni sur la durée du cycle menstruel

chez les adolescentes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; EFFETS INDÉSIRABLES;

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). On doit recommander aux

adolescentes d’utiliser un mode de contraception approprié pendant leur traitement au moyen de la

simvastatine (voir CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières, Femmes enceintes). La simvastatine n’a pas été évaluée chez les patients

âgés de moins de 10 ans ni chez les adolescentes avant leurs premières règles.

Personnes âgées (> 65 ans) : Chez les patients de plus de 65 ans qui ont reçu de la simvastatine

lors des études cliniques contrôlées, l’efficacité de la simvastatine, évaluée par la réduction des

taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol, est apparue semblable à celle observée dans la

population générale. On n’a pas noté non plus de différences dans la fréquence globale et la

gravité des réactions défavorables, tant sur le plan clinique qu’au niveau des résultats des tests de

laboratoire. Cependant, dans une étude clinique réalisée chez des patients traités au moyen de

la simvastatine à 80 mg/jour, les patients âgés de 65 ans et plus présentaient un risque accru

de myopathie, comparativement à ceux de moins de 65 ans.

L’administration de doses élevées de simvastatine requises pour certains patients atteints

d’hypercholestérolémie grave a été associée à des taux plasmatiques élevés de simvastatine. Il

faut user de prudence lorsque des patients atteints d’hypercholestérolémie grave présentent

aussi une insuffisance rénale importante, sont âgés ou reçoivent conjointement un inhibiteur

du cytochrome P450 (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles,

et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Les personnes âgées peuvent être plus susceptibles de présenter une myopathie (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles – Facteurs prédisposant à la

myopathie/rhabdomyolyse).

Surveillance et analyses de laboratoire

Dans le diagnostic différentiel d’une douleur thoracique chez un patient traité par la simvastatine,

on devrait déterminer les taux de transaminases sériques et de créatine kinase d’origine cardiaque

et non cardiaque.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Les résultats d’études menées auprès de plus de 2 300 patients, dont plus de 1 200 ont été traités

pendant 1 an, et plus de 230 pendant 2 ans ou davantage, ont montré que la simvastatine est

généralement bien tolérée et que les effets indésirables du médicament sont habituellement légers

et transitoires.

Lors des études cliniques contrôlées effectuées avant la commercialisation de la simvastatine,

1,0 % des patients ont dû interrompre le traitement à cause d’effets indésirables attribuables à ce

médicament.

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Les effets indésirables survenus à une fréquence

0,5 % parmi 2 361 patients traités par la

simvastatine dans le cadre d’études cliniques contrôlées effectuées avant la commercialisation du

produit, et considérés comme possiblement, probablement ou certainement reliés au médicament,

sont regroupés dans le tableau ci-dessous :

Simvastatine

(n = 2 361)

%

Appareil gastro-intestinal

Douleur abdominale

Régurgitation acide

Constipation

Dyspepsie

Diarrhée

Flatulence

Nausées

Système nerveux

Céphalées

Peau

Éruptions cutanées

Divers

Asthénie

Au cours de l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE et ÉTUDES CLINIQUES] d’une durée médiane de 5,4 ans qui englobait 4 444

patients recevant 20 ou 40 mg par jour de simvastatine (n = 2 221) ou un placebo (n = 2 223), les

profils d’innocuité et de tolérance ont été comparables dans les deux groupes.

Troubles ophtalmiques : Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles ophtalmiques.

Analyses de laboratoire : On a observé une augmentation marquée et persistante des

transaminases sériques (ALAT, ASAT). Signalons que l’ALAT peut provenir des muscles et que,

par conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de créatinine kinase pourrait indiquer une

myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

Environ 5,0 % des patients ont présenté une élévation du taux de créatine kinase (CK) atteignant,

en une occasion ou plus, une valeur au moins trois fois supérieure à la normale. Cette

augmentation était attribuable à la fraction non cardiaque de la CK. Une myopathie a rarement été

rapportée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Effets du médicament sur les constantes biologiques).

Effets indésirables rapportés au cours d’études cliniques non contrôlées ou après la

commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été rapportés, indépendamment du lien de causalité, soit dans

des études cliniques non contrôlées avec la simvastatine, soit après la commercialisation du

produit.

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Troubles endocriniens :

Des augmentations du taux d’HbA

et de la glycémie à jeun ont été rapportées avec la

simvastatine. Des cas de diabète ont été signalés avec l’utilisation de statines, y compris la

simvastatine.

Appareil gastro-intestinal :

Vomissements

Fonction hématologique :

Anémie

Leucopénie

Purpura

Fonctions hépatique/pancréatique :

Hépatite

Cas rapportés d’insuffisance hépatique ayant eu une issue fatale ou non et ayant nécessité une

greffe de foie, peu importe la dose

Ictère

Pancréatite

Analyses de laboratoire :

Élévations de la phosphatase alcaline et de la

-glutamyl-transpeptidase

Augmentation des taux d’HbA

et de la glycémie sérique à jeun

Effets sur les muscles

:

Rhabdomyolyse

Crampes musculaires

Myalgie

On a rapporté de rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire à associés à

l’utilisation de statines (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

Système nerveux :

Étourdissements

Paresthésie

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique accompagnée de faiblesse musculaire ou de troubles

sensoriels ont été rapportés (voir RÉFÉRENCES). De rares cas de troubles cognitifs (p. ex. perte

de mémoire, tendance à oublier, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à la prise de

simvastatine ont été rapportés après la commercialisation du produit, peu importe la dose. Ces

troubles cognitifs ont été rapportés avec toutes les statines. Ces troubles sont généralement bénins

et disparaissent avec l’interruption du traitement avec la statine. Le délai avant la manifestation

des symptômes peut varier (de 1 jour à des années) et il en va de même pour leur disparition

(durée médiane de 3 semaines).

Appareil respiratoire :

Maladie pulmonaire interstitielle

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Troubles psychiatriques :

Dépression

Insomnie

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins :

Dysfonction érectile

Sensibilité :

On a signalé, quoique rarement, un syndrome d’hypersensibilité caractérisé par la présence de

quelques-uns des signes suivants :

Anaphylaxie

Œdème angioneurotique

Bouffées vasomotrices

Arthralgie

Syndrome lupoïde

Arthrite

Malaise

Dermatomyosite

Photosensibilité

Dyspnée

Pseudopolyarthrite rhizomélique

Éosinophilie

Thrombopénie

Augmentation de la vitesse de sédimentation

Urticaire

Fièvre

Vascularite

Peau :

Érythème polymorphe, y compris le syndrome de Stevens-Johnson

Éruptions cutanées

Prurit

Alopécie

Autres :

Bien que les effets indésirables suivants n’aient pas été observés lors des études cliniques avec la

simvastatine, ils ont été rapportés à la suite du traitement avec d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase : anorexie, hypospermie, gynécomastie, troubles psychiques, y compris anxiété, et

troubles du sommeil, y compris cauchemars.

Enfants (âgés de 10 à 17 ans) :

Dans une étude réalisée auprès d’enfants de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale

hétérozygote (n = 175), le profil d’innocuité et de tolérance observé dans le groupe traité au

moyen de la simvastatine était généralement comparable à celui noté dans le groupe recevant le

placebo (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Enfants; MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Plusieurs mécanismes peuvent contribuer aux interactions possibles avec les inhibiteurs de la

réductase HMG Co-A. Les médicaments ou produits à base d’herbes qui inhibent certaines enzymes

(p. ex. CYP3A4) et/ou certaines voies de transport (p. ex. OATP1B) peuvent accroître les

concentrations plasmatiques de simvastatine et de simvastatine acide, augmentant ainsi le risque de

myopathie/rhabdomyolyse.

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Consulter les renseignements d’ordonnance de tous les médicaments administrés afin d’obtenir de

plus amples renseignements concernant leurs interactions possibles avec la simvastatine et/ou la

possibilité d’altérations d’enzymes ou de voies de transport pouvant exiger certains ajustements de

posologie et de schéma thérapeutique.

Médicaments contre-indiqués

L’utilisation concomitante de ces médicaments est contre-indiquée :

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : La simvastatine est un substrat du CYP3A4. Cependant,

comme elle n’exerce pas d’activité inhibitrice sur l’isoforme 3A4 du cytochrome P

(CYP3A4),

elle ne devrait pas influer sur les taux plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par les

enzymes du système CYP3A4 (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique). Par

conséquent, chez les patients traités avec la simvastatine, le risque de myopathie peut être

augmenté par la prise de puissants inhibiteurs du CYP3A4 qui accroissent l’activité inhibitrice à

l’égard de l’HMG-CoA réductase. L’administration concomitante de médicaments reconnus pour

leur effet inhibiteur puissant sur le CYP3A4 (comme l’itraconazole, le kétoconazole, le

posaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les

inhibiteurs de la protéase du VIH, le bocéprévir, le télaprévir et la néfazodone et les médicaments

contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique).

Gemfibrozil, cyclosporine ou danazol : La prise concomitante de ces médicaments et de

simvastatine est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique).

Autres interactions médicamenteuses

Acide fusidique (par voie orale ou intraveineuse) : L’acide fusidique ne doit pas être administré

en association avec les statines. On a rapporté des cas de rhabdomyolyse (dont certains ont été

fatals) chez des patients qui recevaient cette association. Les patients recevant de l’acide fusidique

(par voie orale ou intraveineuse) en association avec la simvastatine présentent un risque accru de

myopathie/rhabdomyolyse (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique). Dans

les cas où l’utilisation de l’acide fusidique à action générale est jugée essentielle, le traitement au

moyen de la simvastatine doit être interrompu pour la durée du traitement au moyen de l’acide

fusidique. Dans les cas exceptionnels nécessitant un traitement prolongé au moyen de l’acide

fusidique, par exemple pour traiter une infection grave, il est nécessaire que le médecin justifie sa

décision d’administrer la simvastatine conjointement avec l’acide fusidique. Chaque patient doit

faire l’objet d’une évaluation individuelle du risque ainsi que d’une surveillance étroite.

Autres fibrates : Chez les patients qui prennent de la simvastatine en association avec des

fibrates autres que le gemfibrozil (voir CONTRE-INDICATIONS) ou le fénofibrate, la dose

de simvastatine ne devrait pas excéder 10 mg par jour; ces hypolipidémiants peuvent causer

une myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls. Lors de l’administration concomitante de

simvastatine et de fénofibrate, le risque de myopathie ne s’est pas révélé plus important que la

somme des risques individuels observés avec chaque médicament. Il faut user de prudence

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lorsqu’on prescrit le fénofibrate conjointement avec la simvastatine, car ces médicaments pris

individuellement peuvent entraîner une myopathie. L’ajout d’un fibrate à la simvastatine

n’entraîne qu’une légère réduction additionnelle du taux de LDL-C, mais permet une réduction et

une augmentation plus marquées des taux de triglycérides et de HDL-C, respectivement. Lors

d’études cliniques à court terme menées chez un nombre limité de patients soumis à une

surveillance attentive, l’administration conjointe de fibrates et de simvastatine n’a entraîné aucun

cas de myopathie.

Amiodarone : Dans une étude clinique, des cas de myopathie sont survenus chez 6 % des patients

ayant reçu de la simvastatine à 80 mg et de l’amiodarone. Chez les patients qui prennent de la

simvastatine conjointement avec de l’amiodarone, la dose de simvastatine ne devrait pas

excéder 20 mg par jour (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Bloqueurs des canaux calciques

Vérapamil ou diltiazem : Dans une étude clinique, les patients qui ont pris du diltiazem

conjointement avec de la simvastatine à 80 mg présentaient un risque plus élevé de

myopathie. Chez les patients qui prennent de la simvastatine en association avec du

vérapamil ou du diltiazem, la dose de simvastatine ne devrait pas excéder 10 mg par

jour.

Amlodipine : Dans une étude clinique, les patients qui ont pris de l’amlodipine

conjointement avec de la simvastatine à 80 mg présentaient un risque légèrement plus élevé

de myopathie. Chez les patients qui prennent de la simvastatine en association avec de

l’amlodipine, la dose de simvastatine ne devrait pas excéder 20 mg par jour.

Lomitapide : L’administration concomitante de lomitapide peut accroître le risque de

myopathie/rhabdomyolyse (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, Autres médicaments).

Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : Les patients qui prennent d’autres médicaments reconnus

pour leur effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4 conjointement avec la simvastatine, en particulier

lorsqu’ils sont administrés avec des doses élevées de simvastatine, peuvent présenter un risque

accru de myopathie. Un ajustement de la dose de simvastatine peut s’avérer nécessaire lorsqu’elle

est administrée en association avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.

Inhibiteurs de protéine de transport : La forme acide de la simvastatine est un substrat de

LOATP1B1 (Organic anion-transporting polypeptide 1B1). Par conséquent, l’administration

concomitante de produits médicinaux qui sont des inhibiteurs de l’OATP1B1 peut entraîner une

augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine ainsi qu’un risque accru de

myopathie.

Il a également été démontré avec d’autres statines que l’administration concomitante de statines et

d’inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein, tels que l’elbasvir et le grazoprévir,

entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de ces statines. Un ajustement de la

dose de simvastatine peut s’avérer nécessaire. Il est recommandé de ne pas dépasser 20 mg par

jour pour les patients qui en reçoivent (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

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Niacine (acide nicotinique) [

1 g/jour] : Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse,

sont survenus chez des patients qui recevaient un traitement associant de la simvastatine ou

d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase avec de la niacine, notamment chez des sujets

atteints d’insuffisance rénale préexistante. Dans une étude clinique (suivi médian de 3,9 ans)

menée chez des patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire et dont les taux de

LDL-C étaient bien maîtrisés au moyen de la simvastatine à 40 mg/jour, avec ou sans ézétimibe à

10 mg, l’ajout de la niacine à des doses hypolipidémiantes (

1 g/jour) n’a procuré aucun bienfait

additionnel sur les résultats cardiovasculaires. Par conséquent, les bienfaits de l’administration

concomitante de simvastatine et de niacine doivent être évalués attentivement en fonction des

risques potentiels du traitement d’association. De plus, dans cette même étude, la fréquence de la

myopathie était d’environ 0,24 % chez les patients d’origine chinoise recevant de la simvastatine à

40 mg ou l’association ézétimibe/simvastatine à 10/40 mg, comparativement à 1,24 % chez ceux

recevant de la simvastatine à 40 mg ou l’association ézétimibe/simvastatine à 10/40 mg

administrée conjointement avec de la niacine à libération prolongée et du laropiprant à 2 g/40 mg.

Bien que la seule population asiatique évaluée dans le cadre de cette étude clinique était

d’origine chinoise et que la fréquence de la myopathie soit plus élevée chez les patients

d’origine chinoise que chez ceux d’autres origines, l’administration concomitante de

simvastatine et de doses hypolipidémiantes (

1 g/jour) de niacine n’est pas recommandée

chez les patients asiatiques.

Daptomycine : On doit interrompre temporairement l’administration d’AURO-SIMVASTATIN

chez les patients qui prennent de la daptomycine, particulièrement chez ceux qui présentent des

facteurs prédisposant à la myopathie/rhabdomyolyse (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles).

Colchicine : Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés à la suite de

l’administration concomitante de colchicine et de simvastatine chez les patients atteints

d’insuffisance rénale. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients recevant ce

traitement d’association.

Résines fixatrices des acides biliaires (cholestyramine) : Les données préliminaires semblent

indiquer que l’administration conjointe de simvastatine et de cholestyramine, une résine fixatrice

des acides biliaires, entraîne des effets hypocholestérolémiants additifs.

Lorsque la simvastatine est administrée avec de la cholestyramine ou toute autre résine, il faut

espacer la prise des deux médicaments d’au moins deux heures, car la résine peut nuire à

l’absorption de la simvastatine.

Anticoagulants coumariniques : Dans deux études cliniques, l’une menée auprès de volontaires

sains et l’autre auprès de patients atteints d’hypercholestérolémie, la simvastatine administrée à la

dose de 20 à 40 mg par jour a légèrement potentialisé l’effet des anticoagulants coumariniques : le

temps de prothrombine, mesuré d’après le Rapport international normalisé (RIN), a augmenté

d’une valeur initiale de 1,7 à 1,8 chez les volontaires en bonne santé et d’une valeur initiale de 2,6

à 3,4 chez les patients hypercholestérolémiques. Pour les patients qui prennent des anticoagulants

coumariniques, on recommande de mesurer le temps de prothrombine avant de commencer un

traitement avec la simvastatine, et de répéter par la suite ces analyses au début du traitement à une

fréquence suffisante pour éviter des variations importantes du temps de prothrombine. Une fois

que le temps de prothrombine stabilisé est établi, on peut mesurer cette constante aux intervalles

habituellement recommandés lors d’un traitement avec des anticoagulants coumariniques. Chaque

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fois que la dose de simvastatine est modifiée, on doit recommencer le même processus. Chez les

patients qui ne prennent pas d’anticoagulants, le traitement par la simvastatine n’a pas entraîné

d’hémorragies ni de modifications du temps de prothrombine.

Digoxine : L’administration conjointe de simvastatine et de digoxine chez des volontaires en

bonne santé a entraîné une légère élévation (< 0,3 ng/mL) des concentrations plasmatiques de

digoxine (mesurées par une technique de radio-immunodosage), par rapport aux concentrations

obtenues avec l’administration conjointe de digoxine et d’un placebo.

Association avec d’autres traitements : Au cours des études cliniques, la simvastatine a été

administrée conjointement avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des

bêtabloquants, des diurétiques et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), sans que l’on ait

pu observer à ce jour d’interaction médicamenteuse significative sur le plan clinique.

Interactions médicament-aliment

Le jus de pamplemousse contient au moins une substance qui inhibe le CYP3A4 et qui peut

augmenter le taux plasmatique des médicaments métabolisés par le CYP3A4. L’effet d’une

consommation normale de jus de pamplemousse (un verre de 250 mL par jour) est minime

(augmentation de 13 % de l’activité inhibitrice exercée sur l’HMG-CoA réductase dans le plasma,

d’après l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps) et n’a aucune portée

clinique. Cependant, comme des quantités plus grandes de jus de pamplemousse entraînent une

augmentation significative de l’activité inhibitrice à l’égard de l’HMG-CoA réductase dans le

plasma, on doit éviter de consommer du jus de pamplemousse pendant le traitement au moyen de

la simvastatine.

Effets du médicament sur les constantes biologiques

La simvastatine peut provoquer une augmentation des taux sériques de transaminases et de

créatine kinase (provenant des muscles de l’appareil locomoteur). Signalons que l’ALAT peut

provenir des muscles et que, par conséquent, une augmentation du taux d’ALAT et de créatinine

kinase pourrait indiquer une myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur

les muscles, et EFFETS INDÉSIRABLES, Analyses de laboratoire).

Le tableau suivant présente un sommaire des recommandations posologiques pour les agents

causant une interaction (voir aussi CONTRE-INDICATIONS et PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Tableau 1 – Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse

Agents causant une interaction

Recommandations posologiques

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Itraconazole

Kétoconazole

Posaconazole

Voriconazole

Érythromycine

Clarithromycine

Télithromycine1

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Bocéprévir

Télaprévir

Contre-indiqués avec la simvastatine

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Agents causant une interaction

Recommandations posologiques

Néfazodone

Cobicistat

Cyclosporine

Danazol

Gemfibrozil

Autres fibrates (à l’exception du fénofibrate)

Vérapamil

Diltiazem

La dose de simvastatine ne doit pas excéder 10 mg

par jour

Elbasvir

Grazoprévir

Amiodarone

Amlodipine

La dose de simvastatine ne doit pas excéder

20 mg par jour

Acide fusidique

L’utilisation concomitante d’acide fusidique et de

simvastatine n’est pas recommandée

Niacine (

1 g/jour)

L’utilisation concomitante d’acide fusidique et de

simvastatine n’est pas recommandée

Lomitapide

Chez les patients atteints d’HFho qui prennent de

la simvastatine à raison de 80 mg par jour depuis

un certain temps sans montrer de signe de toxicité

musculaire, la dose de simvastatine ne doit pas

excéder 40 mg par jour. Chez tous les autres

patients atteints d’HFho, la dose de simvastatine

ne doit pas excéder 20 mg par jour

Daptomycine

On doit interrompre temporairement

l’administration de simvastatine chez les patients

qui prennent de la daptomycine, particulièrement

chez ceux qui présentent des facteurs prédisposant

à la myopathie/rhabdomyolyse.

Jus de pamplemousse

Éviter de consommer du jus de pamplemousse

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Avant de recevoir de la simvastatine, les patients devraient être traités au moyen d’un régime

alimentaire hypocholestérolémiant qu’ils devront poursuivre pendant le traitement

médicamenteux. Un programme de maîtrise du poids et d’exercices physiques devrait également

être instauré si l’on juge ces mesures appropriées.

Avant d’instaurer un traitement par la simvastatine, on doit éliminer les causes secondaires

pouvant être à l’origine de la hausse des taux de lipides et effectuer un bilan lipidique.

Dose recommandée et ajustement de la posologie

La posologie habituelle de simvastatine est de 5 à 40 mg par jour. Étant donné le risque accru

de myopathie et de rhabdomyolyse, en particulier durant la première année de traitement,

l’administration quotidienne d’une dose de 80 mg d’AURO-SIMVASTATIN est

déconseillée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles). Par

conséquent, la dose quotidienne de 80 mg de simvastatine ne devrait être administrée

qu’aux patients qui prennent cette dose depuis un certain temps sans montrer de signe de

toxicité musculaire ou à ceux qui présentent un risque élevé de complications

cardiovasculaires et qui ne tolèrent aucune autre statine et chez qui les bienfaits potentiels

l’emportent sur les risques. Chez les autres patients, il faut envisager de recourir à l’une ou

Page 22 de 53

l’autre des stratégies thérapeutiques suivantes :

Les patients qui n’ont pas atteint les valeurs cibles de LDL-C au moyen de la dose de 40 mg

d’AURO-SIMVASTATIN devraient passer à un autre agent visant à réduire le taux de

LDL-C qui comporte moins de risque de toxicité musculaire.

Les patients qui tolèrent actuellement la dose quotidienne de 80 mg d’AURO-

SIMVASTATIN et qui doivent être traités au moyen d’un médicament causant une

interaction qui est soit contre-indiqué, soit associé à une augmentation du taux plasmatique

de simvastatine, devraient recevoir une autre statine ayant un potentiel moins élevé

d’interactions médicamenteuses.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Chez les patients atteints d’HFho qui prennent du lomitapide en association avec AURO-

SIMVASTATIN, la dose d’AURO-SIMVASTATIN ne doit pas excéder 20 mg/jour ou, chez ceux

qui reçoivent de la simvastatine à 80 mg depuis un certain temps sans montrer de signe de toxicité

musculaire, 40 mg/jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hyperlipidémie

La dose initiale habituelle est de 10 mg par jour, en une seule prise, dans la soirée. Les patients

qui ont besoin d’une réduction plus importante du LDL-C (plus de 45 %) peuvent amorcer le

traitement à la dose de 40 mg par jour, en une seule prise, dans la soirée. Les patients atteints

d’hypercholestérolémie légère ou modérée peuvent recevoir une dose initiale de 5 mg d’AURO-

SIMVASTATIN. L’ajustement de la posologie, s’il est nécessaire, devrait être réalisé

conformément aux directives ci-dessus.

Posologie chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale

hétérozygote

La dose initiale habituelle d’recommandée est de 10 mg une fois par jour, à prendre dans la

soirée. La posologie recommandée est de 10 à 40 mg par jour; la dose maximale recommandée

est de 40 mg par jour. La dose doit être personnalisée selon l’objectif thérapeutique recommandé

(voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Prévention des maladies cardiovasculaires

La dose initiale habituelle d’AURO-SIMVASTATIN est de 40 mg par jour, en une seule prise,

dans la soirée, chez les patients présentant un risque élevé d’événements coronariens en raison

d’une maladie coronarienne ou d’une autre maladie artérielle occlusive et chez les patients de

plus de 40 ans qui ont reçu un diagnostic de diabète.

Considérations posologiques chez les populations particulières

Insuffisance rénale

Étant donné que l’excrétion rénale de la simvastatine est très faible, il n’est pas nécessaire de

modifier la posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée.

Cependant, il faut user de prudence lorsqu’AURO-SIMVASTATIN est administré à des patients

atteints d’insuffisance rénale grave; ces patients doivent amorcer le traitement à la dose de 5 mg

par jour de simvastatine et faire l’objet d’une étroite surveillance (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles et Fonction rénale).

Page 23 de 53

Insuffisance hépatique

AURO-SIMVASTATIN est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique

évolutive pouvant inclure une élévation persistante et inexpliquée des transaminases hépatiques

(voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Traitement concomitant

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre un comprimé, il doit le prendre dès qu’il s’aperçoit de l’oubli, à

moins que cette dose ne se trouve trop rapprochée de la suivante; il ne doit prendre alors que la

dose prescrite au moment indiqué. Il ne faut pas prendre une double dose.

SURDOSAGE

En cas de surdosage soupçonné, communiquez sans tarder avec le centre antipoison de votre

région.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés; la dose maximale était de 3,6 g. Tous les patients se

sont rétablis sans séquelles. Des mesures d’ordre général devraient être adoptées dans ces cas.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La simvastatine, une substance hypolipidémiante, est un dérivé de synthèse d’un produit de

fermentation d’Aspergillus terreus.

Après son ingestion, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysé sous forme d’acide ß-

hydroxylé. Ce principal métabolite est un inhibiteur spécifique de l’hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl

coenzyme A (HMG-CoA) réductase. L’enzyme régulatrice HMG-CoA réductase catalyse la

conversion de l’HMG-CoA en mévalonate; cette conversion, appelée étape limitante, se produit au

début de la synthèse du cholestérol et en limite la vitesse.

Pharmacodynamie

La simvastatine réduit la production de cholestérol par le foie et provoque certaines modifications

dans le transport et la distribution du cholestérol dans le sang et les tissus. Les mécanismes qui

commandent cet effet semblent entraîner à la fois une réduction de la synthèse des lipoprotéines de

basse densité (LDL) et une augmentation du catabolisme des LDL en réponse à un accroissement

du nombre des récepteurs hépatiques des LDL.

Pharmacocinétique

La simvastatine possède une pharmacocinétique complexe (voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE).

Page 24 de 53

Métabolisme : La simvastatine est métabolisée par les enzymes hépatiques microsomales

(isoforme 3A4 du système cytochrome P

). Les principaux métabolites actifs de la simvastatine

retrouvés dans le plasma humain sont l’acide ß-hydroxylé, ainsi que quatre autres métabolites

actifs (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Conserver à la température ambiante entre 15 °C et 30 °C.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Forme

posologique

Comprimés

Dosage

5 mg

10 mg

20 mg

40 mg

80 mg

Description

Comprimé pelliculé

jaune, biconvexe,

en forme de

bouclier, portant

l’inscription « AR »

gravée d’un côté et

« SIM5 » de l’autre.

Comprimé pelliculé

rose pâle,

biconvexe, en

forme de bouclier,

portant l’inscription

« AR » gravée d’un

côté et « SIM10 »

de l’autre.

Comprimé pelliculé

orange pâle,

biconvexe, en

forme de bouclier,

portant l’inscription

« AR » gravée d’un

côté et « SIM20 »

de l’autre.

Comprimé pelliculé

rose, biconvexe, en

forme de bouclier,

portant l’inscription

« AR » gravée d’un

côté et « SIM40 »

de l’autre.

Comprimé pelliculé

rose, biconvexe, en

forme de capsule,

portant l’inscription

« AR » gravée d’un

côté et « SIM80 » de

l’autre.

Composition

Chaque comprimé

pelliculé contient

5 mg de

simvastatine

Ingrédients non

médicinaux :

Acide ascorbique,

monohydrate de

lactose, cellulose

microcristalline,

amidon, acide

citrique

monohydraté,

butylhydroxyanisol,

alcool

isopropylique,

stéarate de

magnésium,

hydroxypropyl-

cellulose,

hypromellose,

dioxyde de titane,

talc et oxyde de fer

jaune.

Chaque comprimé

pelliculé contient

10 mg de

simvastatine

Ingrédients non

médicinaux :

Acide ascorbique,

monohydrate de

lactose, cellulose

microcristalline,

amidon, acide

citrique

monohydraté,

butylhydroxyanisol,

alcool

isopropylique,

stéarate de

magnésium,

hydroxypropyl-

cellulose,

hypromellose,

dioxyde de titane,

talc, oxyde de fer

jaune et oxyde de

fer rouge.

Chaque comprimé

pelliculé contient

20 mg de

simvastatine

Ingrédients non

médicinaux :

Acide ascorbique,

monohydrate de

lactose, cellulose

microcristalline,

amidon, acide

citrique

monohydraté,

butylhydroxyanisol,

alcool

isopropylique,

stéarate de

magnésium,

hydroxypropyl-

cellulose,

hypromellose,

dioxyde de titane,

talc, oxyde de fer

jaune et oxyde de

fer rouge.

Chaque comprimé

pelliculé contient

40 mg de

simvastatine

Ingrédients non

médicinaux :

Acide ascorbique,

monohydrate de

lactose, cellulose

microcristalline,

amidon, acide

citrique

monohydraté,

butylhydroxyanisol,

alcool

isopropylique,

stéarate de

magnésium,

hydroxypropyl-

cellulose,

hypromellose,

dioxyde de titane,

talc et oxyde de fer

rouge.

Chaque comprimé

pelliculé contient

80 mg de

simvastatine

Ingrédients non

médicinaux :

Acide ascorbique,

monohydrate de

lactose, cellulose

microcristalline,

amidon, acide

citrique

monohydraté,

butylhydroxyanisol,

alcool

isopropylique,

stéarate de

magnésium,

hydroxypropyl-

cellulose,

hypromellose,

dioxyde de titane,

talc et oxyde de fer

rouge.

Condition-

nement

Disponibles en

plaquettes alvéolés

de 30 (3x10)

comprimés et en

flacons en PEHD

de 100 et 500

comprimés.

Disponibles en

plaquettes alvéolés

de 30 (3x10)

comprimés et en

flacons en PEHD de

100 et 500

comprimés.

Disponibles en

plaquettes alvéolés

de 30 (3x10)

comprimés et en

flacons en PEHD de

100 et 500

comprimés.

Disponibles en

plaquettes alvéolés

de 30 (3x10)

comprimés et en

flacons en PEHD de

100 et 500

comprimés.

Disponibles en

plaquettes alvéolés

de 30 (3x10)

comprimés et en

flacons en PEHD de

30, 100 et 500

comprimés.

Page 25 de 53

PARTIE II

: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune

simvastatine

Nom chimique

2,2-diméthylbutanoate de [1S-[1

,7ß,8ß(2S*,4S*),

8aß]]-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-diméthyl-8-[2-

(tétrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)éthyl]-1-

naphtalényle

Formule moléculaire

Poids moléculaire

418,6 g/mol

Formule développée

Propriétés physicochimiques :

Description

:

La simvastatine se présente sous forme de poudre

cristalline blanche ou presque blanche.

Solubilité

:

Très soluble dans le chlorure de méthylène, aisément

soluble dans l’alcool et pratiquement insoluble dans

l’eau.

Stéréochimie

:

La simvastatine est optiquement active avec un pouvoir

rotatoire spécifique de +285° à +300°.

Page 26 de 53

ÉTUDES CLINIQUES

Une étude ouverte, croisée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, comportant deux

traitements, deux séquences et deux périodes, a été menée auprès de 59 volontaires asiatiques

masculins sains

et à jeun dans le but de comparer la biodisponibilité des comprimés Auro-

Simvastatin dosés à 80 mg (fabriqués par Aurobindo Pharma Limited, Inde pour Auro Pharma Inc.,

Canada) à celle des comprimés Zocor

dosés à 80 mg de Merck Frosst Canada Ltd.)

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARÉE

Simvastatine

(1 x 80 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

#

Intervalle de

confiance à 90%

#

ASC

0-t

(h.ng/mL)

86,56

101,65 (63,8)

90,31

103,27 (49,1)

88 - 104

ASC

I

(h.ng/mL)

93,56

108,92 (60,8)

97,61

110,48 (47,2)

88 - 104

C

max

(ng/mL)

15,32

18,00 (58,4)

17,62

21,2427 (67,3)

77 - 98

T

max

§

(h)

1,67

(0,67-12,00)

1,67

(0,33-6,00)

T

½

$

(h)

6,63 (41,4)

6,39 (52,8)

Comprimés AURO-

SIMVASTATIN à 80 mg, fabriqués par Aurobindo Pharma Inc., Inde pour Auro Pharma Inc.,

Canada

Comprimés Zocor

à 80 mg, fabriqués par Merck Frosst Canada Ltd, achetés au Canada.

Représenté sous forme de médiane (étendue).

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

Études cliniques chez les adultes

La simvastatine s’est révélée très efficace pour abaisser les taux de cholestérol total et de LDL-

cholestérol chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale, une

hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte. La réponse au traitement a été

obtenue en moins de 2 semaines et l’effet thérapeutique maximal est survenu entre 4 et 6 semaines.

La réponse obtenue s’est maintenue durant le traitement à long terme. À l’arrêt du traitement avec

la simvastatine le taux de cholestérol total est revenu aux valeurs initiales.

Une étude clinique multicentrique contrôlée par placebo, menée à double insu auprès de patients

atteints d’hypercholestérolémie primitive et portant sur la réponse en fonction de la dose (voir le

tableau 2), a permis de démontrer que la simvastatine administrée en une seule dose le soir, était

aussi efficace que lorsque la dose était fractionnée en deux prises. La simvastatine a abaissé de

façon constante le cholestérol total (C TOTAL), le LDL-cholestérol (LDL-C), le rapport cholestérol

Page 27 de 53

total/HDL-cholestérol (C TOTAL/HDL-C), le rapport LDL-cholestérol/HDL-cholestérol (LDL-

C/HDL-C) et les triglycérides (TG), et a entraîné une légère augmentation du HDL-cholestérol

(HDL-C).

Tableau 2 – Patients présentant une hypercholestérolémie primitive – Réponse en fonction de la dose

(Variation en % après 4 semaines de traitement, par rapport aux valeurs initiales)

TRAITEMENT

N

C TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

LDL-C/

HDL-C

(moyenne)

C TOTAL/

HDL-C

(moyenne)

TG

(moyenne)

Simvastatine

mg, 1 f.p.j. le soir

mg, 1 f.p.j. le soir

1 f.p.j. = une fois par jour

Le tableau 3 présente les résultats de 3 études séparées portant sur la réponse à la simvastatine en

fonction de la dose chez les patients présentant une hypercholestérolémie primitive et une

hyperlipidémie mixte.

Tableau 3 – Patients présentant une hypercholestérolémie primitive et une hyperlipidémie mixte –

Réponse en fonction de la dose

(Variation moyenne en % après 6 à 24 semaines de traitement, par rapport aux valeurs initiales)

TRAITEMENT

N

C TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

TG

(médiane)

Étude comparative à faible dose

Simvastatine

– 5 mg*

– 10 mg*

Étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

Placebo

Simvastatine

– 20 mg*

2 223

2 221

Étude comparative à forte dose

Simvastatine

– 40 mg*

– 80 mg*

Étude multicentrique – hyperlipidémie mixte

Placebo

Simvastatine

– 40 mg*

– 80 mg*

* En soirée

Le tiers des patients ayant pris la dose de 80 mg ont obtenu une réduction d’au moins 53 % du

taux de LDL-cholestérol. La réduction en pourcentage du LDL-cholestérol était indépendante des

valeurs initiales, alors que celle des triglycérides était liée aux valeurs initiales des triglycérides.

Parmi les 664 patients auxquels on a assigné au hasard la dose de 80 mg, la réduction médiane des

triglycérides a été de 21 % chez les 475 patients qui présentaient un taux de triglycérides

Page 28 de 53

plasmatiques

2,25 mmol/L (200 mg/dL) et elle a été de 36 % chez les 189 patients

hypertriglycéridémiques qui présentaient un taux

>

2,25 mmol/L (200 mg/dL). Les patients qui

présentaient un taux de triglycérides

>

4,0 mmol/L (350 mg/dL) ont été exclus de cette étude.

Le tableau 3 présente les résultats des analyses de sous-groupes de deux études incluant des

patients atteints d’hyperlipidémie de type IV selon la classification de Fredrickson. Les deux

études ont été menées à double insu et contrôlées par placebo. La première était une étude croisée

visant à comparer un placebo et de la simvastatine

à 40 mg et à 80 mg par jour; la deuxième était

une étude menée en mode parallèle comparant un placebo et de la simvastatine à 20 mg, 40 mg et

80 mg par jour. Chaque groupe de traitement était composé d’environ 30 patients. Les valeurs

initiales respectives pour les patients atteints d’hyperlipidémie de type IV dans les deux études

étaient les suivantes : cholestérol total = 7,23 (279) et 6,04 mmol/L (233 mg/dL); LDL-C = 3,11

(120) et 2,59 (100); HDL-C = 0,96 (37) et 0,91 (35); triglycérides = 4,93 (435) et 5,01 (441);

VLDL-C = 2,56 (99) et 2,44 (94); cholestérol non lié aux HDL (non HDL-C) = 6,29 (243) et 5,13

(198).

Au cours d’une étude clinique contrôlée, 12 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale

homozygote, âgés de 15 à 39 ans, ont reçu soit 40 mg/jour de simvastatine administrés en une

seule dose ou fractionnés en 3 doses, soit 80 mg/jour fractionnés en 3 doses. Les réductions

moyennes du taux de LDL-cholestérol ont été de 14 % et de 25 %, respectivement, pour les doses

de 40 mg et de 80 mg. La réduction du taux de LDL-cholestérol a été de 41 % chez un patient qui

avait reçu la dose de 80 mg et qui présentait une absence d’activité des récepteurs des LDL-

cholestérol.

Dans le cadre d’une autre étude multicentrique de 12 semaines avec répartition aléatoire, on a

comparé l’effet de la simvastatine, administrée à raison de 20 mg et de 40 mg, chez des patients

atteints d’hypercholestérolémie familiale (n = 112) et non familiale (n = 54). Le tableau 4 présente

les réductions des taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol qui ont été obtenues après 12

semaines de traitement avec les deux posologies.

Tableau 4 – Simvastatine dans l’hypercholestérolémie familiale et non familiale (Variation en % après 12

semaines de traitement, par rapport aux valeurs initiales)

VARIATION DU CHOLESTÉROL

TOTAL EN %

VARIATION DU

LDL-CHOLESTÉROL EN %

Simvastatine

Simvastatine

Simvastatine

Simvastatine

Valeurs initiales du

cholestérol total

< 7,76 mmol/L

7,76 mmol/L

Diagnostic initial

Hypercholestérolémie

familiale hétérozygote

Hypercholestérolémie

non familiale

Bien que ces résultats démontrent que les effets de la simvastatine sur les lipides dans les cas

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote peuvent être comparables à ceux observés dans les

cas d’hypercholestérolémie non familiale, il est nécessaire de recourir à une association

Page 29 de 53

TRAITEMENT

N

C

TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

LDL-C/

HDL-C

(moyenne)

C TOTAL/

HDL-C

(moyenne)

VLDL-C

(médiane)

TG

(moyenne)

Simvastatine

mg, 1 f.p.j. le soir

mg, 1 f.p.j. le soir

Cholestyramine

4 à 24 g/jour

TRAITEMENT

N

C TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

LDL-C/

HDL-C

(moyenne)

VLDL-C

(médiane)

TG

(moyenne)

Simvastatine

5 à 10 mg

(Groupe I)

Simvastatine

10 à 20 mg

(Groupe II)

††

Gemfibrozil

(Groupe I)

Gemfibrozil

(Groupe II)

médicamenteuse chez la plupart des patients souffrant d’hypercholestérolémie familiale

hétérozygote si l’on veut obtenir une réduction optimale à long terme du cholestérol total et du

LDL-cholestérol (voir RÉFÉRENCES).

La simvastatine a été comparée respectivement à la cholestyramine ou au gemfibrozil dans des

études à double insu menées en mode parallèle. Toutes ces études ont été réalisées auprès de

patients qui présentaient une hypercholestérolémie modérée ou grave et pour qui le risque

d’événements coronariens était par conséquent jugé plus élevé que la moyenne. Les résultats de

ces études sont résumés dans les tableaux 5, 6 et 7.

Tableau 5 – Simvastatine vs cholestyramine (Variation en % après 12 semaines de traitement, par rapport

aux valeurs initiales)

Dose maximale tolérée

Tableau 6 – Simvastatine vs cholestyramine (Variation en % après 12 semaines de traitement, par rapport

aux valeurs initiales)

TRAITEMENT

N

C TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

LDL-C/

HDL-C

(moyenne)

C TOTAL/

HDL-C

(moyenne)

TG

(moyenne)

Simvastatine

20 et 40

mg, 1 f.p.j. le soir

Cholestyramine

4 à 12 g, 2 f.p.j.

Tableau 7 – Simvastatine vs gemfibrozil (Variation en % après 12 semaines de traitement, par rapport aux

valeurs initiales)

(Groupe I, valeur initiale du LDL-C < 195 mg/dL)

††

(Groupe II, valeur initiale du LDL-C

195 mg/dL)

Les résultats obtenus ont montré que la simvastatine entraînait, à toutes les doses, des réductions

du cholestérol plasmatique total, du LDL-cholestérol, du VLDL-cholestérol, des triglycérides et

du rapport cholestérol total/HDL-cholestérol significativement plus importantes que celles

produites par la cholestyramine. La simvastatine

a entraîné une hausse du HDL-cholestérol

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supérieure à celle observée avec la cholestyramine; cette hausse était toutefois inférieure à celle

observée avec les fibrates comme le gemfibrozil. La simvastatine a aussi produit une réduction

significativement plus importante du cholestérol plasmatique total et du LDL-cholestérol

comparativement au gemfibrozil.

Dans l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), on a évalué les effets du traitement

au moyen de la simvastatine sur la mortalité générale chez 4 444 patients atteints de maladie

coronarienne et présentant un taux initial de cholestérol total compris entre 5,5 et 8,0 mmol/L

(212 et 309 mg/dL). Dans le cadre de cette étude multicentrique menée à double insu, avec

répartition aléatoire et contrôlée par placebo, les patients souffrant d’angine de poitrine ou ayant

des antécédents d’infarctus du myocarde (IM) ont reçu les soins usuels et ont été soumis à un

régime alimentaire, puis ont reçu soit de la simvastatine à raison de 20 ou de 40 mg par jour (n =

2 221), soit un placebo (n = 2 223) au cours d’une période dont la durée médiane a été de 5,4 ans.

Dans l’étude, le traitement avec la simvastatine a entraîné une réduction moyenne de 25 %, 35 %

et 10 %, respectivement, du cholestérol total, du LDL-cholestérol et des triglycérides, ainsi

qu’une augmentation moyenne de 8 % du HDL- cholestérol. La simvastatine

a réduit de 30 % le

risque de mortalité (figure 1) [p = 0,0003; 182 décès dans le groupe traité avec la simvastatine

contre 256 dans le groupe placebo] et de 42 % le risque de mortalité d’origine coronarienne (111

contre 189). La simvastatine

a également entraîné une réduction de 34 % (p < 0,00001) du risque

d’événements coronariens graves (décès d’origine coronarienne et IM silencieux non fatal

confirmé à l’hôpital) [figure 2] (431 patients contre 622 ayant subi un événement ou plus), ainsi

qu’une réduction de 37 % du risque d’un IM non fatal confirmé à l’hôpital. La simvastatine

réduit de 37 % le risque d’avoir à subir une revascularisation du myocarde (pontage

aortocoronarien ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée) [p < 0,00001; 252

patients contre 383]. De plus, les résultats d’analyses a posteriori indiquent que la simvastatine a

réduit de 28 % le risque d’événements vasculaires cérébraux fatals et non fatals (accidents

vasculaires cérébraux et accidents ischémiques transitoires) [75 patients contre 102]. D’après

d’autres analyses du même type, la simvastatine a réduit de 55 % le risque d’événements

coronariens graves (24 patients contre 44) chez les patients hypercholestérolémiques atteints de

diabète. On n’a observé aucune différence significative sur le plan statistique entre les groupes

quant à la mortalité non cardiovasculaire. La simvastatine a réduit le risque d’événements

coronariens graves de façon similaire, quelles que soient les valeurs initiales de cholestérol total

et de LDL-cholestérol. Le risque de mortalité a diminué de 27 % chez les patients de 60 ans et

plus, et de 37 % chez les patients de moins de 60 ans (p < 0,01 dans les deux groupes d’âge).

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Les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale ou d’insuffisance cardiaque n’étaient

pas admissibles à l’étude 4S. Par conséquent, on ne sait pas dans quelle mesure les résultats de

cette étude peuvent être appliqués à ces sous-populations de patients hypercholestérolémiques.

Chez la plupart des patients qui présentent une hypercholestérolémie familiale

hétérozygote, il est nécessaire de recourir à une association médicamenteuse si l’on veut

obtenir une réduction optimale du cholestérol total et du LDL-cholestérol (voir

RÉFÉRENCES).

La tendance vers la réduction de la mortalité (inférieure de 19 % dans le groupe traité par

la simvastatine par rapport au groupe placebo), ainsi que les réductions de même

amplitude du nombre de patients ayant subi un événement coronarien grave et du nombre

d’événements coronariens graves qui ont été observées chez les patients ayant présenté

des symptômes d’insuffisance cardiaque au cours de l’étude 4S, ont été sensiblement les

mêmes dans ce groupe que celles qui ont été obtenues chez l’ensemble des patients de

l’étude.

Étant donné que seulement 57 décès sont survenus parmi les patients atteints d’angine de poitrine

confirmée avant l’étude et que 53 décès sont survenus chez les femmes, l’effet de la simvastatine

sur la mortalité dans ces sous-groupes n’a pu être évalué adéquatement. Toutefois, la tendance vers

la réduction de la mortalité d’origine coronarienne et des événements coronariens graves observée

dans ces sous-groupes a été analogue à celle notée chez l’ensemble des patients de l’étude.

L’étude HPS (Heart Protection Study) est une vaste étude multicentrique d’une durée moyenne de

5 ans, menée à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlée par placebo auprès de 20 536

patients (10 269 ont reçu de la simvastatine à 40 mg et 10 267 le placebo). Les patients âgés de 40

à 80 ans (97 % de race blanche) présentaient un risque élevé d’événements coronariens graves (c.-

à-d. patients atteints de diabète ou ayant des antécédents d’accident ou de maladie vasculaire

cérébrale, de maladie vasculaire périphérique ou souffrant d’une maladie coronarienne). Les taux

de LDL-C ont été mesurés à l’aide d’une méthode d’analyse directe et les prélèvements ont été

effectués sans tenir compte du moment de la prise d’aliments (réduction approximative de 5 % par

rapport aux sujets à jeun). Au départ, 3 421 patients (17 %) présentaient un taux de LDL-C

inférieur à 2,6 mmol/L (100 mg/dL), 7 068 patients (34 %), un taux entre 2,6 et 3,4 mmol/L (100 et

130 mg/dL) et 10 047 patients (49 %), un taux supérieur à 3,4 mmol/L (130 mg/dL).

Les résultats de l’étude HPS ont montré que la simvastatine administrée à raison de 40 mg par jour

a entraîné une réduction significative des événements suivants : mortalité générale et mortalité

d’origine coronarienne, événements coronariens graves (paramètre regroupant les infarctus du

myocarde non fatals et les décès d’origine coronarienne), accidents vasculaires cérébraux et

interventions de revascularisation coronarienne (voir le tableau 8). On a observé une réduction

d’environ 25 % du risque d’événements coronariens graves et d’accidents vasculaires cérébraux.

Cette réduction pourrait être sous-estimée étant donné que 33 % des patients soumis à l’analyse

selon l’intention de traiter n’ont pas respecté le protocole de l’étude (patients du groupe placebo qui

ont pris une statine ou patients du groupe simvastatine

qui n’ont pas pris le médicament à l’étude).

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Tableau 8 – Résumé des résultats de l’étude HPS

Paramètres

Simvastatine

(n = 10 269)

(%)

Placebo

(n = 10 267)

(%)

Réduction du

risque

absolu* (%)

(IC à 95 %)

Réduction du

risque relatif

(%)

(IC à 95 %)

p

Principaux

Mortalité générale

12,9

14,6

p = 0,0003

(0,8-2,7)

(6-19)

Mortalité coronarienne

p = 0,0005

(0,5-1,8)

(8-26)

Secondaires

Événements coronariens

11,8

p < 0,0001

graves**

(2,2-3,9)

(21-33)

Accidents vasculaires cérébraux

p < 0,0001

(0,8-2,0)

(15-34)

Tertiaires (d’importance)

Revascularisation coronarienne

p < 0,0001

(1,5-2,8)

(22-38)

D’après la différence entre les taux bruts d’événements

** Voir la figure 3 (résultats en fonction des caractéristiques initiales)

*** Paramètre regroupant les infarctus du myocarde non fatals et les décès d’origine coronarienne

La figure 3 présente les effets de la simvastatine sur les événements coronariens graves pour des

sous-groupes de patients sélectionnés.

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Figure 3 – Effets bénéfiques du traitement avec la simvastatine sur les événements

coronariens graves dans l’étude HPS (Heart Protection Study)

Caractéristiques

n

Incidence

Événements

initiales

gr. placebo (%)

coronariens graves

RR (%)

MC = maladie coronarienne; IM = infarctus du myocarde; n = nombre de patients dans chaque sous-groupe. Tous

les sous- groupes ont été déterminés au départ. L’incidence dans le groupe placebo correspond au pourcentage de

patients du groupe placebo qui ont subi au moins un événement coronarien grave durant l’étude. Les triangles

inversés indiquent le risque relatif dans le groupe simvastatine l’intervalle de confiance à 95 % étant représenté

par un trait. Lorsque le point décrivant l’estimation ponctuelle se situe à gauche de la ligne de l’unité, le résultat

du paramètre observé est supérieur chez les patients ayant reçu un traitement avec la simvastatine Au contraire,

lorsque le point se situe à droite, le résultat du paramètre observé est supérieur chez les patients ayant reçu le

placebo. La surface des triangles est proportionnelle au nombre de patients regroupés pour ce paramètre. La ligne

pointillée verticale représente le point décrivant l’estimation ponctuelle du risque relatif dans toute la population

de l’étude. RR (%) = pourcentage de réduction du risque : (1 – risque relatif) x 100 %.

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Dans l’étude MAAS (Multicenter Anti-Atheroma Study), les effets du traitement avec la

simvastatine

sur l’athérosclérose coronarienne ont été évalués par coronarographie numérique

chez des hommes et des femmes atteints de maladie coronarienne et présentant une

hypercholestérolémie. Cette étude clinique contrôlée, menée à double insu avec répartition

aléatoire, englobait 404 patients dont le taux de cholestérol total se situait entre 5,5 et 8,0 mmol/L

(212 et 308 mg/dL) et le taux initial moyen de LDL-cholestérol était de 4,4 mmol/L (170 mg/dL).

En plus des soins habituels, ces patients ont reçu de la simvastatine

à raison de 20 mg par jour ou

un placebo. Les angiogrammes ont été analysés au début de l’étude, puis après deux ans et quatre

ans. Une angiographie réalisée au début de l’étude et une autre, plus tard au cours de l’étude, ont

été effectuées chez 347 patients. Dans le groupe placebo, on a observé une aggravation des lésions

athéroscléreuses coronariennes, selon un mode presque linéaire. Par contre, la simvastatine

entraîné un ralentissement significatif de la progression des lésions, mesuré sur le dernier

angiogramme d’après les variations moyennes, par patient, du diamètre luminal minimal (p =

0,005) et du diamètre luminal moyen (p = 0,026) [principaux paramètres d’évaluation, révélant

une atteinte focale et diffuse, respectivement], ainsi que du diamètre de la sténose en pourcentage

(p = 0,003). La simvastatine

a aussi entraîné une réduction significative de la proportion de

patients présentant de nouvelles lésions (13 % avec la simvastatine

contre 24 % avec le placebo, p

= 0,009) et de nouvelles occlusions complètes (5 % contre 11 %, p = 0,04). Les figures 4 et 5

présentent la variation moyenne par patient du diamètre luminal, minimal et moyen, évaluée par

comparaison aux angiogrammes dans le sous-groupe de 274 patients chez qui l’on a pu apparier

les clichés pris selon la même incidence au début de l’étude et après deux et quatre ans.

Toutefois, les patients qui présentaient une hypercholestérolémie familiale hétérozygote n’étaient

pas admissibles à l’étude MAAS. Par conséquent, on ne sait pas dans quelle mesure les résultats

de cette étude peuvent être appliqués à la sous-population de patients souffrant

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Études cliniques chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans)

Dans une étude à double insu et contrôlée par placebo, 175 patients (99 adolescents et 76

adolescentes ayant eu leurs premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans) atteints

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été répartis au hasard pour recevoir de la

simvastatine ou un placebo pendant 24 semaines (étude de base). Pour être admis à l’étude, les

patients devaient présenter un taux initial de LDL-C de 4,14 à 10,36 mmol/L (160 à 400 mg/dL) et

Page 35 de 53

au moins un de leurs parents devait présenter un taux de LDL-C supérieur à 4,90 mmol/L

(189 mg/dL). La dose de simvastatine (à prendre une fois par jour, dans la soirée) était de 10 mg

pendant les 8 premières semaines, de 20 mg pour les 8 semaines suivantes, puis de 40 mg. Dans le

cadre d’une phase de prolongation de 24 semaines, 114 patients ont choisi de poursuivre le

traitement et ont reçu la simvastatine à 40 mg ou le placebo.

La simvastatine

a entraîné une réduction significative du taux plasmatique de cholestérol total, de

LDL-C, de triglycérides et d’apolipoprotéine B (voir le tableau 9). Les résultats à 48 semaines de

la phase de prolongation étaient comparables à ceux observés au cours de l’étude initiale.

Après 24 semaines de traitement, le taux moyen de LDL-C était de 3,24 mmol/L (124,9 mg/dL)

[plage de 1,66 à 7,49 mmol/L (64,0 à 289,0 mg/dL)] dans le groupe traité avec la simvastatine

40 mg, comparativement à 5,38 mmol/L (207,8 mg/dL) [plage de 3,32 à 8,65 mmol/L (128,0 à

334,0 mg/dL)] dans le groupe recevant le placebo.

L’innocuité et l’efficacité de doses quotidiennes supérieures à 40 mg n’ont pas été évaluées chez

les enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote. L’efficacité à long terme de la

simvastatine administrée chez les enfants pour réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte

n’a pas été établie.

Tableau 9 – Effets hypolipidémiants de la simvastatine chez les adolescents et adolescentes atteints

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote après 24 semaines de traitement

TRAITEMENT

C TOTAL

(moyenne)

LDL-C

(moyenne)

HDL-C

(moyenne)

(médiane)

Apo B

(moyenne)

Placebo

Variation par

rapport aux

valeurs initiales

+1,6

+1,1

+3,6

-3,2

-0,5

(IC à 95 %)

(-2,2 à 5,3)

(-3,4 à 5,5)

(-0,7 à 8,0)

(-11,8 à 5,4)

(-4,7 à 3,6)

Taux initial

moyen

7,24

5,49

1,21

1,02

1,86 g/L

(mmol/L)

[mg/dL]

[278,6]

[211,9]

[46,9]

[90,0]

[186,3]

Simvastatine

Variation par

rapport aux

valeurs initiales

-26,5

-36,8

+8,3

-7,9

-32,4

(IC à 95 %)

(-29,6 à

(-40,5 à

(4,6 à 11,9)

(-15,8 à

(-35,9 à

-23,3)

-33,0)

0,0)

-29,0)

Taux initial

moyen

7,03

5,28

1,24

0,88

1,80 g/L

(mmol/L)

[mg/dL]

[270,2]

[203,8]

[47,7]

[78,3]

[179,9]

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie chez l’humain

La simvastatine

réduit les concentrations normales et élevées de LDL-cholestérol. Les résultats

d’études cliniques et anatomopathologiques, ainsi que ceux de nombreuses études menées chez

l’animal, ont démontré le rôle du LDL-cholestérol dans la pathogenèse de l’athérosclérose. Pour

leur part, des études épidémiologiques ont démontré que des taux élevés de cholestérol total, de

LDL-cholestérol et d’apo B sont des facteurs de risque de la maladie coronarienne, alors que des

taux élevés de HDL-cholestérol et d’apo A-1 sont associés à une réduction de ce risque. En

Page 36 de 53

prévention primaire, on n’a pas évalué l’effet des changements attribuables à la simvastatine

à l’égard des taux de lipoprotéines, telle la réduction du cholestérol sérique, sur la morbidité

et la mortalité cardiovasculaires ainsi que sur la mortalité générale.

Les LDL proviennent des VLDL et sont catabolisées principalement grâce aux récepteurs des

LDL qui ont une grande affinité pour ces particules. Le mécanisme par lequel la simvastatine

réduit le taux des LDL pourrait mettre en jeu une diminution du VLDL-cholestérol et une

augmentation des récepteurs des LDL, ce qui entraînerait une diminution de la production ou une

augmentation du catabolisme du LDL-cholestérol, ou ces deux effets à la fois.

On observe une baisse substantielle des apolipoprotéines B au cours du traitement avec la

simvastatine. Étant donné que chaque particule de LDL contient une molécule d’apolipoprotéine

B et que l’apolipoprotéine B n’est présente qu’en faible quantité dans les autres lipoprotéines, ceci

permet de présumer que la simvastatine n’entraîne pas simplement une baisse du cholestérol

provenant des LDL, mais également une réduction du nombre des particules de LDL en

circulation. Cependant, au cours d’un traitement avec la simvastatine, la possibilité d’un

changement dans la composition de la particule de LDL (rapport lipide/protéine) ne doit pas être

exclue. La simvastatine

provoque, par ailleurs, une hausse du HDL-cholestérol, de même qu’une

baisse du VLDL-cholestérol et des triglycérides plasmatiques (voir les tableaux 2 à 6 sous

ÉTUDES CLINIQUES).

L’acide ß-hydroxylé, soit la forme active de la simvastatine, inhibe spécifiquement et de façon

réversible l’HMG-CoA réductase, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’HMG-CoA en

mévalonate. Cependant, aux doses thérapeutiques, l’enzyme n’est pas complètement inhibée, ce

qui permet la production de quantités suffisantes de mévalonate pour répondre aux besoins

métaboliques. Étant donné que la conversion de l’HMG-CoA en mévalonate est l’une des

premières étapes de la biosynthèse du cholestérol, le traitement avec la simvastatine

ne devrait pas

favoriser l’accumulation de stérols pouvant être toxiques. De plus, l’HMG-CoA est aisément

transformée en son précurseur, l’acétyl-CoA, largement utilisé dans divers processus

biosynthétiques de l’organisme.

Bien que le cholestérol soit le précurseur de l’ensemble des hormones stéroïdes, les études sur la

simvastatine ont démontré que ce médicament n’avait aucun effet clinique sur la stéroïdogenèse

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme). La

simvastatine n’a pas augmenté les propriétés lithogènes de la bile; par conséquent, on ne s’attend

pas à ce que ce médicament augmente la fréquence des lithiases biliaires.

Pharmacocinétique :

La simvastatine est une lactone hydrophobe rapidement hydrolysée in vivo en l’acide ß-hydroxylé

correspondant, un inhibiteur puissant de l’HMG-CoA réductase. La simvastatine subit une forte

extraction lors du premier passage dans le foie, l’organe cible où se fait l’inhibition de l’HMG-

CoA réductase et le lieu principal d’action. On a montré que cette sélectivité tissulaire de la

simvastatine administrée par voie orale, et la faible distribution extrahépatique qui en résulte, sont

nettement supérieures à ce que l’on observe lorsque le médicament est administré sous la forme

active, à savoir un acide hydroxylé à chaîne ouverte. Dans les études pharmacocinétiques,

l’inhibition de l’HMG-CoA réductase est l’étape qui sert de base aux dosages des métabolites

acides

-hydroxylés (inhibiteurs actifs) et, après hydrolyse, aux dosages des inhibiteurs actifs et

Page 37 de 53

latents (inhibiteurs totaux), les deux étant mesurés dans le plasma après l’administration de la

simvastatine.

À la suite de l’administration chez l’humain d’une dose orale de simvastatine marquée au

13 % de la dose a été retrouvée dans l’urine et 60 % dans les fèces. Ce dernier pourcentage

représente les équivalents de médicament absorbés qui sont excrétés dans la bile ainsi que les

fractions non absorbées de médicament.

Lors d’une étude où l’on avait administré une dose unique de médicament à neuf sujets en bonne

santé, on a estimé que moins de 5 % de la dose de simvastatine administrée par voie orale se

retrouvait dans le sang sous forme d’inhibiteurs actifs. Avec l’administration de comprimés de

simvastatine, le coefficient de variation, qui tient compte de la variabilité entre les sujets, était

d’environ 48 % pour l’aire sous la courbe (ASC) évaluant l’activité inhibitrice totale dans la

grande circulation.

Chez

l’humain,

simvastatine

métabolite

acide

ß-hydroxylé

lient

protéines

plasmatiques à un taux supérieur à 94 %. Aucune étude sur des animaux n’a été effectuée pour

vérifier si la simvastatine traversait la barrière placentaire.

La simvastatine est métabolisée par les enzymes hépatiques microsomales (isoforme 3A4 du

cytochrome P

). Les principaux métabolites actifs de la simvastatine retrouvés dans le plasma

humain sont l’acide ß-hydroxylé et quatre autres métabolites actifs. Les concentrations

plasmatiques maximales pour les inhibiteurs actifs et les inhibiteurs totaux ont été atteintes 1,3 à

2,4 heures après l’administration de la dose. Bien que les doses thérapeutiques recommandées

soient de 10 à 40 mg par jour, il n’y a pas eu de déviation importante concernant la linéarité de

l’aire sous la courbe des inhibiteurs dans la circulation générale, avec des augmentations de la

dose pouvant atteindre 120 mg. Dans les concentrations mesurées chez des sujets à jeun, le profil

plasmatique des inhibiteurs n’a pas été modifié lorsque la simvastatine était administrée

immédiatement avant un repas d’épreuve.

Lors d’une étude menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la

créatinine < 30 mL/min), les concentrations plasmatiques des inhibiteurs totaux, après

l’administration d’une seule dose d’un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase apparenté, ont été

environ deux fois plus élevées que celles qui avaient été observées chez des volontaires en bonne

santé.

Bien que le mécanisme exact ne soit pas encore parfaitement élucidé, on a observé que la

cyclosporine augmente l’aire sous la courbe (ASC) des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

L’augmentation de l’ASC de la forme acide de la simvastatine serait attribuable en partie à son

action inhibitrice sur le CYP3A4 ou sur l’OATP1B1, ou sur les deux (voir CONTRE-

INDICATIONS).

Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe du diltiazem a augmenté de 2,7 fois

l’exposition à la forme acide de la simvastatine, une hausse qui serait attribuable à son action

inhibitrice sur le CYP3A4 (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles,

et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Page 38 de 53

Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe de l’amlodipine a augmenté de 1,6

fois l’exposition à la forme acide de la simvastatine (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dans une étude pharmacocinétique, l’administration conjointe d’une dose unique de 2 g de niacine

à libération prolongée et de simvastatine à 20 mg a entraîné une légère augmentation de l’ASC de

la simvastatine et de la forme acide de la simvastatine (de 1,4 et de 1,6 fois, respectivement) et de

la C

des concentrations plasmatiques de la forme acide de la simvastatine (de 1,8 fois) [voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur les muscles, et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES].

Lors d’une étude menée auprès de 12 sujets en bonne santé, la simvastatine administrée à la dose

maximale de 80 mg n’a exercé aucun effet sur le métabolisme du midazolam et de

l’érythromycine radiomarquée, par des substrats du CYP3A4. Ces résultats indiquent que la

simvastatine n’est pas un inhibiteur du CYP3A4 et, par conséquent, qu’elle ne devrait pas agir sur

les taux plasmatiques des autres médicaments métabolisés par le CYP3A4.

Le risque de myopathie augmente en présence d’une forte activité inhibitrice à l’égard de l’HMG-

CoA réductase dans le plasma. La prise de puissants inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter

l’activité inhibitrice exercée sur l’HMG-CoA réductase dans le plasma et accroître le risque de

myopathie (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets sur

les muscles, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Pharmacologie chez l’animal

Cultures cellulaires

:

Deux systèmes ont été utilisés pour démontrer l’inhibition de la synthèse du cholestérol par la

simvastatine, soit in vitro sur des cellules de mammifères en cultures et in vivo chez le rat. Dans

les cultures de cellules animales, les valeurs de la CI

, servant à mesurer l’inhibition par la

simvastatine de la synthèse des stérols, et déterminées d’après l’incorporation d’acétate marqué au

C dans les stérols marqués au

C, ont été de 19,3 nM pour la lignée de cellules L-M de souris,

de 13,3 nM pour la lignée d’hépatocytes de rat H4IIE et de 15,6 nM pour la lignée d’hépatocytes

humains Hep G-2. Ces résultats démontrent que la simvastatine est active aussi bien sur l’enzyme

humaine que sur l’enzyme des rongeurs.

Rats :

On a évalué l’efficacité in vivo de la simvastatine en mesurant le taux d’inhibition de

l’incorporation d’acétate marqué au

C dans le cholestérol marqué au

C chez des rats.

On a administré (par sonde gastrique) une dose orale unique de simvastatine à un groupe de dix

rats mâles; les doses s’échelonnaient entre 0,15 et 2,4 mg/kg. Cette étude a permis de démontrer

que la simvastatine administrée par voie orale est un inhibiteur actif de la synthèse du cholestérol,

les valeurs de la DI

se situant entre moins de 0,15 et 0,2 mg/kg; le taux d’inhibition était de 87 %

moins d’une heure après l’administration d’une dose orale de 2,4 mg/kg de médicament.

Chiens :

Des études utilisant le chien comme modèle animal ont été menées dans le but d’évaluer les effets

de la simvastatine sur le cholestérol lipoprotéinique total sérique. Ces études ont démontré que le

chien répondait aux inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase puisque ceux-ci avaient entraîné une

Page 39 de 53

baisse des taux de cholestérol circulant, contrairement au rat pour lequel on n’a pu démontrer

d’effet soutenu de ces médicaments sur les taux de cholestérol.

Des chiens Beagle mâles ont été traités avec 12 g de cholestyramine, une résine fixatrice des

acides biliaires. La réduction moyenne du cholestérol total plasmatique a été de 35 %.

Parmi les chiens préalablement traités à la cholestyramine, cinq ont reçu par voie orale

1 mg/kg/jour de simvastatine dans leur ration alimentaire durant une période de 21 jours et quatre

autres ont reçu 2 mg/kg/jour de simvastatine dans leur ration alimentaire durant une période de 24

jours. Ce traitement a entraîné une baisse additionnelle respective de 29,1 % et de 37,6 % du

cholestérol total par rapport aux valeurs obtenues avec l’administration de cholestyramine.

La simvastatine agit principalement sur le LDL-cholestérol, bien que chez le chien, environ 70 %

à 80 % du cholestérol circulant soit sous la forme de HDL-cholestérol. Chez les chiens

préalablement traités à la cholestyramine, on a observé une réduction du LDL-cholestérol allant de

57 % à 72 % et une réduction du HDL-cholestérol comprise entre 19 % et 38 %.

Dans une autre étude, cinq chiens nourris à la nourriture sèche ont reçu par voie orale

8 mg/kg/jour de simvastatine dans leur ration alimentaire, durant une période de 24 jours. Les

réductions moyennes du cholestérol total et du LDL-cholestérol ont été respectivement de 26,2 %

et de 62 %. Le taux de HDL-cholestérol a baissé légèrement, mais cette diminution n’a pas été

jugée significative.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la simvastatine a été étudiée chez la souris, le rat et le chien.

Chez le rat et le chien, l’absorption de la simvastatine, estimée en fonction d’une dose

intraveineuse de référence, équivalait en moyenne à 85 % de la dose administrée par voie orale.

Des études chez le chien ont montré que la quantité de médicament absorbée qui se retrouve dans

la circulation générale (biodisponibilité) est limitée par une forte extraction hépatique de premier

passage (site d’action primaire), les équivalents de médicament étant ultérieurement excrétés dans

la bile. En raison de cette forte extraction hépatique, la quantité de médicament qui se retrouve

dans la circulation générale est faible.

Chez le chien, la simvastatine et son métabolite actif se lient aux protéines plasmatiques à un taux

supérieur à 90 %.

On a pu démontrer chez la souris et le rat seulement qu’un métabolite de la simvastatine est formé

par ß-oxydation. L’excrétion biliaire est la principale voie d’élimination des métabolites de la

simvastatine.

Chez le chien, 74 % de la radioactivité d’une dose orale de simvastatine marquée au

C a été

retrouvée dans les fèces et 11 % dans l’urine.

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TOXICOLOGIE

Tableau 10 – Toxicité aiguë

Simvastatine

Espèce

Sexe

Voie

d’administration

DL

50

mg/kg

Souris

Femelle

Orale

4411

Souris

Mâle

Orale

3000

Souris

Femelle

Intrapéritonéale

Souris

Mâle

Intrapéritonéale

1033

Souris

Femelle

Sous-cutanée

1800

Souris

Mâle

Sous-cutanée

1009

Femelle

Orale

>5000

Mâle

Orale

4438

Femelle

Intrapéritonéale

Mâle

Intrapéritonéale

Femelle

Sous-cutanée

Mâle

Sous-cutanée

1088

Chien

Orale

>5000

Forme acide di-hydroxylée à chaîne ouverte de la simvastatine

L-654,969

Souris

Femelle

Orale

1 820

Souris

Mâle

Orale

1 625

Femelle

Orale

1 280

Mâle

Orale

2 080

Toxicité subaiguë et chronique

L’ensemble des effets toxiques produits par la simvastatine chez le chien, le rat, la souris, le lapin

et le singe était prévisible en raison de l’amplitude des doses administrées, de la forte activité

inhibitrice de la simvastatine vis-à-vis de la synthèse du mévalonate et du rôle essentiel de l’HMG-

CoA réductase dans le maintien de l’homéostasie cellulaire; ces effets sont énumérés au tableau 11.

Tableau 11 – Simvastatine - Organes cibles évalués dans les études chez l’animal

Espèces

Chien

Rat

Souris

Lapin

Singe

Foie

Thyroïde

Rein

Vésicule biliaire

Œil (cristallin)

Estomac (non glandulaire)

Testicules

NÉ = Non évalué

SO = Sans objet

= Organe affecté d’une façon quelconque par le traitement médicamenteux

= Aucun effet observé sur cet organe chez les animaux de cette espèce

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Le tableau suivant résume les effets défavorables importants observés durant les études visant à

évaluer la toxicité à long terme de la simvastatine.

Tableau 12 – Simvastatine: Effets défavorables importants

Dose minimale

toxique

(mg/kg/jour)

Dose

sans effet

(mg/kg/jour)

CHIEN

Cataractes

Dégénérescence testiculaire

Élévation des transaminases sériques

LAPIN

Nécrose hépatocellulaire

Nécrose tubulaire rénale

Nécrose de la vésicule biliaire

RAT

Atypie hépatocellulaire

Hyperplasie de la muqueuse gastrique non glandulaire

Adénome des cellules folliculaires thyroïdiennes (femelles seulement)

Hépatomégalie (femelles seulement)

Cataractes sous-capsulaires postérieures ou cataractes totales

SOURIS

Hyperplasie de la muqueuse gastrique non glandulaire

Foie

– Adénome hépatocellulaire

– Carcinome hépatocellulaire

Poumon

– Adénome

ND = Non déterminé

Plusieurs études ont été menées dans le but précis de déterminer la relation entre les réactions

défavorables de la simvastatine et l’inhibition de l’HMG-CoA réductase, l’objectif étant d’avoir

la perspective nécessaire pour évaluer les risques chez l’humain.

Les résultats de ces études sont présentés au tableau ci-dessous.

Tableau 13 – Simvastatine : Principaux effets défavorables observés au cours des études d’innocuité

Relation avec l’inhibition de l’HMG-CoA réductase

Clairement liés au mode d’action

Modifications histomorphologiques du foie chez le rat

Nécrose du foie, du rein et de la vésicule biliaire chez le lapin

Hyperplasie de la muqueuse gastrique non glandulaire chez les rongeurs

Probablement liés au mode d’action

Élévation des transaminases sériques chez le chien

Cataractes chez le chien

Lien incertain ou inconnu avec le mode d’action

Dégénérescence testiculaire chez le chien

Aucun lien avec l’inhibition de l’HMG-CoA réductase

Hépatomégalie et hypertrophie de la thyroïde chez le rat

Adénome des cellules folliculaires thyroïdiennes chez le rat

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Au cours des études chez le chien, on a noté l’apparition de cataractes, bien qu’à une fréquence

très faible, avec l’administration de doses élevées de simvastatine. On n’a pas pu établir de

corrélation nette entre le degré de réduction des lipides sériques et la formation de cataractes; par

contre, on a observé une relation constante entre la présence de taux élevés de simvastatine et

d’inhibiteurs apparentés de l’HMG-CoA réductase dans le sang et l’apparition de cataractes. Chez

les chiens qui ont reçu la dose minimale cataractogène, soit 50 mg/kg/jour, les concentrations

sériques de médicament (exprimées sous forme d’inhibiteurs totaux) sont 5 fois plus élevées que

celles obtenues chez l’humain avec la dose thérapeutique maximale anticipée, soit 1,6 mg/kg

(80 mg/jour chez un homme de 50 kg). La dose de simvastatine jugée sans effet en ce qui

concerne la formation de cataractes est de 10 mg/kg/jour. Cette dose a été administrée à des

chiens durant une période pouvant atteindre 2 ans sans que survienne la formation d’opacités.

Des élévations légères et transitoires des transaminases sériques ont été observées chez les chiens

traités avec la simvastatine; ces élévations étaient liées à la dose. Les changements observés

pouvaient se manifester soit sous la forme d’une hausse faible et soutenue des transaminases, soit

sous la forme de clochers transitoires du taux d’enzymes; ces manifestations, constatées chez

environ 10 % à 40 % des chiens traités avec la simvastatine, ont disparu bien que l’on ait

poursuivi l’administration du médicament. Aucun symptôme clinique n’a été observé chez les

chiens ayant présenté une hausse des transaminases; en outre, la hausse des transaminases n’a

atteint dans aucun cas des taux associés à une nécrose hépatique franche, et ce, malgré la

poursuite du traitement. Aucune modification histopathologique n’a été constatée dans le foie des

chiens qui avaient reçu la simvastatine.

Lors de deux études d’innocuité menées chez le chien, une dégénérescence testiculaire a été

observée avec l’administration d’une dose de 30 mg/kg/jour et de 90 mg/kg/jour de simvastatine.

Des études spécifiques destinées à vérifier la nature de ces changements n’ont pu apporter de

réponse concluante, étant donné que ces effets sont peu reproductibles et qu’ils ne sont pas reliés à

la dose, au taux sérique de cholestérol ou à la durée du traitement. Par ailleurs, aucun changement

dans les taux d’androgènes et de gonadotrophines sériques n’a été relié au traitement à la

simvastatine chez le chien. Une dose de 50 mg/kg/jour de simvastatine a été administrée à des

chiens durant une période pouvant atteindre 2 ans, sans que l’on ait observé d’effet au niveau des

testicules.

Dans une étude menée chez des rats, une nécrose des muscles de l’appareil locomoteur est

survenue à la dose de 90 mg/kg, administrée deux fois par jour; il s’agissait toutefois d’une dose

létale chez le rat.

Carcinogenèse et mutagenèse

Lors des études initiales visant à évaluer le pouvoir cancérigène de la simvastatine chez le rat et la

souris, on a utilisé des doses allant de 1 mg/kg/jour à 25 mg/kg/jour (16 fois la dose maximale

recommandée chez l’humain, pour une personne de 50 kg). Aucune augmentation de la fréquence

de tumeurs reliées au traitement n’a été observée chez la souris, dans aucun tissu.

Une hausse significative sur le plan statistique (p

0,05) de la fréquence des adénomes des

cellules folliculaires thyroïdiennes a été observée chez les rates qui avaient reçu des doses de

25 mg/kg/jour de simvastatine (16 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). Ce type

de tumeur bénigne n’a été constaté que chez les rates; de tels changements ne sont pas survenus

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chez les rats ou encore chez les rates qui avaient reçu des doses plus faibles (jusqu’à 5 mg/kg/jour,

soit 3,1 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). Ces tumeurs représentent un effet

secondaire associé à une plus grande clairance de la thyroxine provoquée par la simvastatine chez

la rate. Aucune hausse significative sur le plan statistique de la fréquence d’autres types de

tumeurs n’a été constatée dans les tissus des rats recevant de la simvastatine.

Les résultats d’une autre étude d’une durée de 73 semaines visant à évaluer les effets carcinogènes

chez des souris qui recevaient de la simvastatine à des doses pouvant aller jusqu’à 400 mg/kg/jour

(250 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, pour une personne de 50 kg) ont montré

une augmentation de la fréquence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires et des

adénomes pulmonaires aux doses de 100 et de 400 mg/kg/jour, ainsi qu’une hausse de la

fréquence des adénomes de la glande de Harder à la dose de 400 mg/kg/jour. Les résultats de cette

étude et ceux de l’étude initiale de 92 semaines sur les effets carcinogènes chez la souris ont

permis d’établir que la dose sans effet était de 25 mg/kg/jour (16 fois la dose maximale

recommandée chez l’humain).

Une augmentation de la fréquence des adénomes hépatocellulaires reliée au traitement a été mise

en évidence dans une étude de 106 semaines visant à évaluer les effets carcinogènes chez des rats

qui avaient reçu des doses de simvastatine allant de 50 mg/kg/jour à 100 mg/kg/jour (31 à 63 fois

la dose maximale recommandée chez l’humain). La dose sans effet est demeurée la même, soit

25 mg/kg/jour (16 fois la dose maximale recommandée chez l’humain), telle qu’elle avait été

établie dans l’étude initiale sur l’effet carcinogène. Une augmentation de la fréquence des lésions

hyperplasiques de la thyroïde a également été observée; toutefois, ces résultats concordent avec

les observations précédentes, à savoir que cette réponse est spécifique à cette espèce animale et

qu’elle ne peut s’appliquer à l’humain.

Aucun effet mutagène n’a été observé lors d’une épreuve de mutagénicité microbienne utilisant

des souches mutantes de Salmonella typhimurium, avec ou sans activation métabolique à l’aide

d’extraits de foie de rat ou de souris. De plus, aucune anomalie génétique n’a été constatée lors

d’une analyse in vitro par élution alcaline sur des hépatocytes de rat, d’une épreuve de

mutagénicité sur la souche V-79 de cellules de mammifères, de la recherche d’aberrations

chromosomiques in vitro sur des cellules CHO ou encore de la recherche d’aberrations

chromosomiques in vivo sur la moelle osseuse de la souris.

Études – Reproduction et effets tératogènes

Aucune donnée indiquant un effet tératogène n’a été mise en évidence chez le rat ou le lapin aux

doses maximales tolérées par ces deux espèces, pouvant aller jusqu’à 25 mg/kg/jour et

10 mg/kg/jour, respectivement (16 fois et 6,3 fois la dose maximale recommandée chez l’humain,

respectivement).

Cependant, chez le rat, l’administration d’une dose orale de 60 mg/kg/jour du métabolite acide

hydroxylé pharmacologiquement actif de la simvastatine a entraîné une baisse du poids corporel

maternel et une augmentation de la fréquence des résorptions fœtales et des malformations

squelettiques, comparativement au placebo. Les résultats d’études subséquentes où l’on a

administré ce métabolite à des doses allant jusqu’à 60 mg/kg/jour ont montré que ces résorptions

et ces malformations squelettiques étaient liées à une toxicité maternelle (lésions du préestomac

Page 44 de 53

liées à une perte de poids maternelle) spécifique aux rongeurs et qu’il est très peu probable que ces

manifestations proviennent d’un effet direct du métabolite sur le fœtus. Bien qu’aucune étude n’ait

été menée avec la simvastatine, le traitement de rates gravides au moyen d’un inhibiteur de

l’HMG-CoA réductase apparenté à des doses de 80 et de 400 mg/kg/jour (10 fois et 52 fois la dose

maximale recommandée d’après la surface corporelle en mg/m

) a réduit les taux plasmatiques de

mévalonate chez le fœtus.

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RÉFÉRENCES

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Monographie du produit ZOCOR

MD

(comprimés de simvastatine) de Merck

Canada Inc. Date de révision : le 24 mai 2019. Numéro de la demande : 224707

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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

AURO-SIMVASTATIN

Comprimés de simvastatine

5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg

Norme du fabricant

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de

la vente au Canada d’AURO-SIMVASTATIN

et s’adresse tout

particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant n’est

qu’un résumé et ne donne pas tous les renseignements au sujet

d’AURO-SIMVASTATIN. Pour toute question au sujet de ce

médicament, communiquez avec votre médecin, votre infirmière

ou votre pharmacien.

Important – Ce médicament est prescrit pour un problème de

santé particulier et pour votre usage personnel seulement. Ne le

donnez pas à d’autres personnes et ne l’utilisez pas pour

traiter d’autres affections.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

AURO-SIMVASTATIN est la marque déposée utilisée pour la

substance appelée – simvastatine, et ne peut s’obtenir que sur

ordonnance du médecin.

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Votre médecin vous a prescrit AURO-SIMVASTATIN pour vous

aider à abaisser dans votre sang les taux de cholestérol et de corps

gras ou lipides appelés triglycérides et afin de réduire les risques

pour la santé

associés à la maladie coronarienne.

Un taux élevé de cholestérol peut causer une maladie coronarienne

en obstruant les vaisseaux sanguins (athérosclérose) qui transportent

l’oxygène et les éléments nutritifs au cœur.

Si vous souffrez d’une maladie coronarienne, ou si vous présentez

d’autres signes d’athérosclérose, comme des antécédents

d’accident vasculaire cérébral ou des symptômes de maladie

vasculaire périphérique, ou un diabète (quel que soit le taux de

cholestérol dans votre sang), AURO-SIMVASTATIN devrait

contribuer à réduire le risque de crise cardiaque ou d’accident

vasculaire cérébral.

Vous pouvez également retirer des bienfaits du traitement avec

AURO-SIMVASTATIN si vous avez des taux élevés de

cholestérol associés ou non à des taux élevés de triglycérides

(hypercholestérolémie primitive ou hyperlipidémie mixte) ou si

vous présentez une hypercholestérolémie familiale homozygote

(taux élevé de cholestérol transmis héréditairement par les deux

parents).

Comme partie intégrante de votre plan de traitement visant à

réduire votre taux de cholestérol et selon votre état de santé et

votre mode de vie, votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien vous conseillera peut-être de suivre un régime

alimentaire et d’autres mesures comme l’exercice et la maîtrise du

poids.

L’innocuité et l’efficacité ont été évaluées chez les garçons et

les filles, ayant eu leurs premières menstruations au moins un

an auparavant, âgés de 10 à 17 ans (voir Utilisation appropriée

de ce médicament). AURO-SIMVASTATIN n’a pas été évalué

chez les enfants de moins de 10 ans. Pour de plus amples

renseignements, consultez votre médecin, votre infirmière ou

votre pharmacien.

Les effets de ce médicament :

La simvastatine fait partie de la classe de médicaments connus

sous le nom d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Ces

composés inhibent ou, en d’autres mots, bloquent une enzyme

dont l’organisme a besoin pour produire le cholestérol. De cette

façon, le foie fabrique moins de cholestérol. Des médicaments

comme AURO-SIMVASTATIN sont prescrits en plus et non

en remplacement du régime alimentaire et d’autres mesures.

La simvastatine abaisse les taux sanguins de cholestérol (en

particulier le cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité

[LDL-C]) et de triglycérides, une substance lipidique (corps

gras).

AURO-SIMVASTATIN entraîne une réduction du taux de

cholestérol dans votre sang. Un taux élevé de cholestérol peut

causer une maladie coronarienne en obstruant les vaisseaux

sanguins qui transportent l’oxygène et les éléments nutritifs au

cœur.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas AURO-SIMVASTATIN si :

si vous êtes allergique à la simvastatine ou à l’un des

ingrédients non médicinaux de ce médicament;

si vous présentez une affection hépatique évolutive;

si vous êtes enceinte ou si vous allaitez;

si vous prenez l’un des médicaments suivants :

certains antifongiques (comme l’itraconazole, le

kétoconazole, le posaconazole ou le voriconazole);

des inhibiteurs de la protéase du VIH (comme

l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir et la saquinavir);

certains inhibiteurs de la protéase du virus de l’hépatite

C (comme le bocéprévir ou le télaprévir);

certains antibiotiques (érythromycine, clarithromycine

ou télithromycine);

l’antidépresseur néfazodone;

les médicaments contenant du cobicistat

du gemfibrozil (dérivé de l’acide fibrique pour

diminuer le cholestérol);

de la cyclosporine;

du danazol.

Si vous n’êtes pas sûr que votre médicament fait partie de ceux

mentionnés ci-dessus, votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien pourra vous renseigner.

L’ingrédient médicinal est :

Simvastatine

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IMPORTANT – VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Les ingrédients non médicinaux importants sont :

Acide ascorbique, monohydrate de lactose, cellulose

microcristalline, amidon, acide citrique, butylhydroxyanisol, alcool

isopropylique, stéarate de

magnésium, hydroxypropylcellulose,

hypromellose, talc et dioxyde de titane. Les comprimés à 5 mg,

renferment également de l’oxyde de fer jaune ; Les comprimés à

10 et 20 mg, contiennent de l’oxyde de fer jaune et l’oxyde de fer

rouge; les comprimés à 40 et 80 mg, renferment également de

l’oxyde de fer rouge.

Les formes posologiques :

AURO-SIMVASTATIN est offert en comprimés (contenant 5 mg,

10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg de simvastatine).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Avant de prendre AURO-SIMVASTATIN, veuillez signaler à

votre médecin, à votre infirmière ou à votre pharmacien les

situations suivantes :

Si vous êtes enceinte ou envisagez de le devenir, ou si

vous allaitez ou avez l’intention de le faire.

Si vous avez un problème à la thyroïde.

Si vous prenez, régulièrement, trois verres ou plus de

boissons alcoolisées par jour.

Si vous prenez un autre médicament qui abaisse le taux

cholestérol,

comme

fibrates

(gemfibrozil,

fénofibrate), la niacine ou l’ézétimibe.

Si vous prenez d’autres médicaments, y compris des

médicaments délivrés sur ordonnance ou obtenus en vente

libre ou des produits naturels, en raison des interactions

possibles

entre les médicaments.

Si vous avez des antécédents familiaux de troubles musculaires.

Si vous avez déjà eu des problèmes musculaires

(douleur, sensibilité) après avoir pris un inhibiteur de

l’HMG-CoA réductase « statine »), comme

l’atorvastatine (Lipitor*), la fluvastatine (Lescol*), la

lovastatine, la pravastatine (Pravachol*) et la

rosuvastatine (Crestor*), ou si vous avez développé

une allergie ou une intolérance à l’un de ces

médicaments.

Si vous avez des problèmes au niveau des reins ou du foie.

Si vous souffrez de diabète. AURO-SIMVASTATIN peut

entraîner une légère augmentation du taux de sucre dans le

sang. Discutez avec votre médecin, votre infirmière ou

votre pharmacien de vos risques de développer le diabète.

Si vous avez subi une intervention chirurgicale ou une

lésion des tissus.

Si vous pratiquez des exercices physiques intenses.

Si vous êtes en âge de procréer. Les composés à base

de cholestérol sont essentiels au développement du

fœtus. Par ailleurs, les médicaments qui abaissent le

cholestérol peuvent comporter un risque pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent parler avec

leur médecin, leur infirmière ou leur pharmacien des

risques potentiels du médicament pour le fœtus et de

l’importance d’utiliser une méthode contraceptive.

Si vous devenez enceinte. AURO-SIMVASTATIN ne

doit pas être utilisé chez les femmes enceintes. Si vous

devenez enceinte, vous devez cesser immédiatement la

prise du médicament et consulter votre médecin, votre

infirmière ou votre pharmacien.

Si vous êtes d’origine asiatique.

Lorsque vous amorcez un traitement avec AURO-SIMVASTATIN

après avoir augmenté la dose de ce médicament ou à tout moment,

vous devez aviser votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien sans tarder si vous présentez une douleur, une

sensibilité ou une faiblesse musculaire inexpliquée.

Assurez-vous de dire à votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien que vous prenez AURO-SIMVASTATIN si vous

devez subir une chirurgie majeure non urgente ou si vous avez tout

autre nouveau problème de santé grave.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Pendant votre traitement avec AURO-SIMVASTATIN vous

devez informer votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien de tous les médicaments que vous prenez ou que

vous prévoyez utiliser, y compris ceux obtenus en vente libre.

Vous devez également informer tout médecin qui vous prescrit

un nouveau médicament que vous prenez AURO-

SIMVASTATIN.

Étant donné que l’administration d’AURO-SIMVASTATIN

conjointement avec certains médicaments ou certaines

substances peut accroître le risque de problèmes musculaires

(voir Effets Secondaires et Procédures à Suivre), il est

particulièrement important d’informer votre médecin, votre

infirmière ou votre pharmacien lorsque vous prenez l’un des

médicaments suivants :

des antifongiques (comme l’itraconazole, le

kétoconazole, le posaconazole ou le voriconazole);

des inhibiteurs de la protéase du VIH (comme l’indinavir,

le nelfinavir, le ritonavir et la saquinavir);

des antiviraux utilisés pour traiter l’hépatite C (comme le

bocéprévir, le télaprévir, l’elbasvir ou le grazoprévir);

des antibiotiques érythromycine, clarithromycine,

télithromycine et acide fusidique (par voie intraveineuse

ou orale)

l’antidépresseur, la néfazodone

les médicaments contenant du cobicistat

de la cyclosporine (immunosuppresseur)

du danazol

des fibrates/dérivés de l’acide fibrique (bezafibrate et

gemfibrozil) (médicaments utilisés pour traiter les problèmes

liés aux taux de lipides).

de l’amiodarone (médicament utilisé pour traiter les

irrégularités du rythme cardiaque)

du vérapamil, du diltiazem ou de l’amlodipine (médicaments

utilisés pour traiter l’hypertension, l’angine de poitrine ou

d’autres affections cardiaques);

du lomitapide (médicament utilisé pour traiter un type rare et

grave de cholestérol d’origine génétique);

de la daptomycine (médicament utilisé pour traiter les

infections compliquées de la peau et des structures cutanées

ainsi que les infections des valvules cardiaques);

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IMPORTANT – VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

du jus de pamplemousse (qu’il faut éviter de consommer

pendant le traitement avec AURO-SIMVASTATIN).

Il est également important d’informer votre médecin, votre

infirmière ou votre pharmacien si vous prenez des

corticostéroïdes, des anticoagulants (médicaments qui

préviennent la formation de caillots sanguins comme la warfarine),

de la colchicine (médicament qui traite la goutte), de la digoxine

(médicament utilisé pour traiter certains problèmes cardiaques),

de la niacine ou du fénofibrate, un autre dérivé de l’acide

fibrique.

Certaines de ces interactions ont déjà été mentionnées à la section

précédente intitulée « Les circonstances où il est déconseillé

d’utiliser ce médicament ».

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Prenez votre médicament tel que l’a prescrit votre médecin,

votre infirmière ou votre pharmacien. Ne modifiez pas la

dose du médicament sauf si votre médecin vous le prescrit.

On recommande habituellement de le prendre avec le repas

du soir. Étant donné le risque accru de problèmes

musculaires, la dose quotidienne de 80 mg ne doit être

recommandée qu’aux patients qui prennent cette dose depuis

un certain temps sans présenter de problème musculaire ou à

ceux qui présentent un risque élevé de maladies cardiaques et

qui ne tolèrent aucune autre statine. Il importe de toujours

prendre les comprimés selon les directives du médecin. Ne

modifiez pas la posologie et n’interrompez pas le

traitement sans consulter le médecin.

Chez les enfants (10 à 17 ans), la dose initiale habituelle

recommandée est de 10 mg par jour, à prendre dans la

soirée. La dose maximale recommandée est de 40 mg par

jour.

Conformez-vous rigoureusement aux recommandations du

médecin, de l’infirmière ou du pharmacien en matière de

régime alimentaire, d’exercice physique et de maîtrise du

poids.

Lorsque vous prenez AURO-SIMVASTATIN vous devez

éviter de boire du jus de pamplemousse.

Si vous prenez AURO-SIMVASTATIN conjointement avec

la cholestyramine ou une autre résine, assurez-vous de laisser

un intervalle d’au moins deux heures entre la prise des deux

médicaments.

Respectez le calendrier des visites établi par le médecin,

l’infirmière ou le pharmacien afin que les analyses de sang

nécessaires soient effectuées et que le médecin puisse juger

de l’amélioration de votre état aux intervalles appropriés.

Évitez la consommation excessive d’alcool.

Ne prenez pas d’autres médicaments, sans en avoir

d’abord discuté avec votre médecin, votre infirmière ou

votre pharmacien.

Prévenez votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien si vous souffrez d’une blessure ou d’une

infection grave.

Prévenez votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien

dans le cas où vous devez subir une intervention chirurgicale,

quelle qu’elle soit. Faites aussi savoir au médecin traitant que

vous prenez AURO-SIMVASTATIN.

Dose excessive :

Si vous croyez avoir pris une trop grande quantité

d’AURO-SIMVASTATIN, communiquez immédiatement

avec un professionnel de la santé, le service des urgences

d’un hôpital ou le centre antipoison de votre région, même

si vous ne présentez aucun symptôme.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le dès que vous

vous apercevez de votre oubli, à moins qu’il soit presque temps de

prendre la dose suivante; ne prenez alors que la dose prescrite au

moment indiqué. Ne prenez pas une double dose.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

En plus de l’effet escompté, tout médicament est susceptible de

produire des effets secondaires.

Les effets secondaires suivants peuvent se manifester dans certains

cas, mais ils n’exigent généralement pas que vous consultiez votre

médecin. Ces réactions peuvent apparaître et disparaître au cours du

traitement. Si elles persistent ou deviennent incommodantes, vous

devez les signaler à votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien. Ces réactions comprennent :

Constipation, diarrhée, gaz intestinaux, troubles de la

digestion, nausées

Douleur abdominale

Maux de tête

Éruptions cutanées

Trouble de la mémoire

Perte de mémoire

Confusion

Troubles du sommeil

Dépression

Dysfonction érectile

Problèmes respiratoires, y compris toux persistante et

essoufflement ou fièvre

Les effets secondaires possibles rapportés avec d’autres

statines

comprennent :

Troubles du sommeil, y compris cauchemars.

Des effets secondaires, comme la myalgie (douleur musculaire),

la myopathie (trouble musculaire accompagné de douleur ou de

faiblesse [qui pourrait, dans de très rares cas, persister après

l’arrêt du traitement au moyen d’AURO-SIMVASTATIN]), la

rhabdomyolyse (affection causant une dégradation des muscles)

et une sensibilité associée, et de rares cas de dégradation

musculaire se traduisant par des lésions rénales pouvant causer le

décès ont été rapportés avec les médicaments de la classe des

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines), y compris

AURO-SIMVASTATIN. Le risque de dégradation musculaire

est plus grand chez les patients qui prennent des doses élevées

d’AURO-SIMVASTATIN particulièrement la dose de 80 mg.

Ce risque est également plus élevé chez les patients plus âgés (65

ans et plus), les femmes et les patients qui présentent une

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IMPORTANT – VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

fonction rénale anormale ou un problème à la glande thyroïde.

Vous devez consulter régulièrement votre médecin afin qu’il

mesure votre taux de cholestérol et qu’il puisse déceler tout effet

secondaire potentiel. Il devrait réaliser une analyse de sang dans le

but d’évaluer votre fonction hépatique avant d’instaurer un

traitement par AURO-SIMVASTATIN et pour déceler tout

symptôme de troubles du foie pendant la prise d’AURO-

SIMVASTATIN.

AURO-SIMVASTATIN peut causer des anomalies des résultats

des tests sanguins. Votre médecin décidera quand procéder aux

tests sanguins et en interprétera les résultats

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

professionnel

de la santé

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

une aide

médicale

immédiate

Seulement

pour les

cas graves

Dans

tous

les

cas

Inconnus

Élévation du taux de

sucre dans le sang :

besoins fréquents

d’uriner, soif et faim

Rares

Réactions

allergiques :

gonflement du visage,

des paupières, des

lèvres, de la langue

ou de la gorge

pouvant entraîner une

difficulté à avaler,

essoufflement

d’apparition subite,

bouffées

vasomotrices,

sensibilité à la

lumière, réactions

cutanées, y compris

l’urticaire

Urines brunâtres ou

foncées

Trouble hépatique :

douleur dans le

haut

de l’abdomen,

urines

foncées,

démangeaisons,

nausées ou

vomissements, perte

d’appétit, selles

pâles,

jaunissement

de la

peau ou des yeux

Faiblesse

généralisée,

particulier si vous

vous sentez pas

bien

ou que vous avez

la fièvre

Douleur musculaire

inexpliquée

Sensibilité ou

faiblesse musculaire

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptôme / effet

Consultez votre

professionnel

de la santé

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

une aide

médicale

immédiate

Seulement

pour les

cas graves

Dans

tous

les

cas

Vision trouble

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout effet

inattendu ressenti lors de la prise d’AURO-SIMVASTATIN,

veuillez communiquer avec votre médecin, votre infirmière ou

votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Gardez à la température ambiante (15 °C à 30 °C).

Gardez tous les médicaments hors de la portée et de la vue des

enfants.

Ne prenez pas de médicaments périmés.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez signaler tout effet secondaire soupçonné d’être

associé à l’emploi des produits de santé à Santé Canada en :

en visitant la page web sur la Déclaration des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour

l’information relative à la déclaration en ligne, par la

poste ou par télécopieur; ou

en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345

REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements

concernant la prise en charge des effets secondaires,

communiquez avec votre professionnel de la santé. Le

Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils

médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Si vous voulez de plus amples renseignements à propos

d’AURO-SIMVASTATIN :

Consultez votre professionnel de la santé.

Vous trouverez la monographie complète du produit rédigée

pour les professionnels de la santé qui comprend ces

Renseignements pour le consommateur en visitant le site web

de Santé Canada (https://health-products.canada.ca/dpd-

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche); le

site Web du fabricant (http://www.auropharma.ca) ou en

appelant au 1-855-648-6681.

Ce dépliant a été rédigé par :

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IMPORTANT – VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Auro Pharma Inc.

3700, avenue Steeles Ouest, Suite 402

Woodbridge, Ontario L4L 8K8,

Canada.

Date de révision : Le 11 Juillet 2019.

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