vemurafenib

Información principal

  • Denominación comercial:
  • vemurafenib
  • Dosis:
  • 240 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido recubierto
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • vemurafenib
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m12190l01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

ZELBORAF®

(vemurafenib)

Forma farmacéutica:

Comprimido recubierto

Fortaleza:

240 mg

Presentación:

Estuche por 7 blísteres de AL/AL con 8 comprimidos

recubiertos cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

F. HOFFMANN-LA ROCHE S. A, Brasilea, Suiza.

Fabricante, país:

ROCHE S.P.A., Segrate, Italia.

Número de Registro Sanitario:

M-12-190-L01

Fecha de Inscripción:

27 de diciembre de 2012

Composición:

Cada comprimido recubierto

contiene:

Vemurafenib

240,0 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 °C.

Indicaciones terapéuticas:

Zelboraf está indicado para el tratamiento del melanoma metastásico o irresecable positivo

para la mutación BRAFV600.

Contraindicaciones:

Zelboraf está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al vemurafenib o a

cualquiera de los excipientes (ver Advertencias y precauciones generales).

Precauciones:

En los pacientes tratados con Zelboraf ha de confirmarse previamente en un test validado la

positividad del tumor para la mutación BRAFV600.

Neoplasias malignas

Carcinoma cutáneo de células escamosas (CCCE)

Se han descrito casos de CCCE –incluidos los clasificados como queratoacantoma o subtipo

mixto de queratoacantoma– en pacientes tratados con vemurafenib (v. 2.6.1 Ensayos

clínicos, Reacciones adversas). El CCCE se presentó habitualmente en una fase temprana

del tratamiento. Los factores de riesgo potenciales asociados con el CCCE en los estudios

clínicos del vemurafenib fueron la edad (

65 años), el cáncer de piel previo y la exposición

crónica al sol. El tratamiento habitual consistió en una simple excisión quirúrgica del CCCE y

los pacientes pudieron continuar con el tratamiento sin ajustar la dosis.

Se recomienda una evaluación dermatológica de todos los pacientes antes de iniciar el

tratamiento y controles rutinarios durante el mismo. Toda lesión cutánea sospechosa debe

excindirse,

enviarse

análisis

dermatológico

tratarse

como

costumbre.

vigilancia debe proseguirse durante 6 meses tras la retirada de Zelboraf o hasta el comienzo

de otro tratamiento antineoplásico.

Se instará a los pacientes a que informen a su médico si observan algún cambio en la piel.

Carcinoma no cutáneo de células escamosas (CnCCE)

Se han descrito casos de CnCCE en pacientes que recibían vemurafenib. Antes de iniciarse

el tratamiento y cada 3 meses durante el mismo debe realizarse un examen de cabeza y

cuello de los pacientes, consistente al menos en un control visual de la mucosa oral y la

palpación de ganglios linfáticos. Debe efectuarse, además, una TC torácica antes de

empezar el tratamiento y cada 6 meses durante el mismo. Se recomienda realizar una

exploración pélvica (en las mujeres) y una exploración anal antes de iniciar el tratamiento y

al concluirlo, o cuando se considere necesario desde el punto de vista clínico.

Tras la retirada de Zelboraf, la vigilancia de CnCCE debe mantenerse hasta 6 meses o el

comienzo de otro tratamiento antineoplásico. Los valores anómalos deben evaluarse como

proceda clínicamente.

Nuevo melanoma primario

En los ensayos clínicos se han descrito casos de nuevo melanoma primario. Estos casos se

controlaron mediante extirpación, y los pacientes continuaron el tratamiento sin ajuste de la

dosis. Las lesiones cutáneas deben vigilarse como se indica más arriba en el apartado de

CCCE.

Otras neoplasias malignas

Teniendo en cuenta el mecanismo de acción, el vemurafenib puede causar la progresión de

cánceres asociados a mutaciones de RAS (v. 2.6.2 Experiencia tras la comercialización,

Reacciones adversas). El vemurafenib debe usarse con precaución en pacientes que hayan

tenido o que presenten concomitantemente un cáncer asociado a una mutación de RAS.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, anafilaxia inclusive, en asociación

con el vemurafenib (v. 2.3 Contraindicaciones y 2.6.1 Ensayos clínicos, Reacciones

adversas). Las reacciones de hipersensibilidad graves consistieron en erupción y eritema

generalizados o hipotensión. En caso de reacción de hipersensibilidad grave, deberá

retirarse Zelboraf definitivamente.

Reacciones dermatológicas

En el estudio clínico fundamental se han descrito reacciones dermatológicas graves en

pacientes tratados con vemurafenib, que en raras ocasiones consistieron en síndrome de

Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Se ha notificado una reacción adversa con

eosinofilia y síntomas sistémicos (RAESS) asociada al vemurafenib (v. 2.6.2 Experiencia

tras la comercialización, Reacciones adversas). En caso de reacción dermatológica grave,

debe retirarse el vemurafenib definitivamente.

Potenciación de la toxicidad de la radioterapia

Se han notificado casos de activación de los efectos de la radioterapia (radiation recall) y de

sensibilización a la radioterapia en pacientes que recibieron radioterapia antes, durante o

después del tratamiento con vemurafenib (v. 2.8 Interacciones con otros medicamentos y

otras

formas

interacción

2.6.2

Experiencia

tras

comercialización,

Reacciones

adversas). La mayoría de los casos fueron cutáneos, aunque algunos casos con afectación

visceral tuvieron desenlaces mortales.

El vemurafenib debe usarse con cautela cuando se administre radioterapia concomitante o

secuencialmente.

Prolongación del QT

Se ha observado la prolongación del QT dependiente de la exposición en un subestudio de

fase II abierto, no controlado, en pacientes con melanoma metastásico previamente tratados

(v. 2.6.1 Ensayos clínicos, Reacciones adversas). La prolongación del QT puede elevar el

riesgo de arritmias ventriculares, incluida la torsade de pointes (taquicardia ventricular

polimorfa en entorchado). No se recomienda el tratamiento con Zelboraf de pacientes con

alteraciones electrolíticas no corregibles, síndrome del QT prolongado o que estén tomando

medicamentos que prolonguen el intervalo QT.

Antes del tratamiento con Zelboraf y después de cada ajuste posológico debe realizarse un

control

electrocardiográfico

electrolítico.

Este

control

debe

efectuarse

asimismo

mensualmente durante los 3 primeros meses de tratamiento; después, cada 3 meses o con

mayor frecuencia si se considera indicado clínicamente. No se recomienda empezar el

tratamiento con Zelboraf en pacientes con un QTc > 500 ms. Si el QTc sobrepasa los 500

ms (CTCAE

grado 3), se debe retirar temporalmente Zelboraf, corregir las alteraciones

electrolíticas y controlar los factores de riesgo cardíaco por prolongación del QT (p. ej.:

insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias). El tratamiento no debe reiniciarse hasta

que el QTc descienda por debajo de 500 ms y debe hacerse con una dosis menor, como se

muestra en las tablas 1 y 2. Se recomienda suspender definitivamente el tratamiento con

Zelboraf si, después de corregidos los factores de riesgo asociados, el incremento del QTc

es > 500 ms y además existe un cambio > 60 ms respecto del valor pretratamiento.

Daño hepático

Se han notificado casos de daño hepático, algunos graves, durante el tratamiento con

vemurafenib

2.6.2

Experiencia

tras

comercialización

Alteraciones

analíticas,

Reacciones adversas).

Durante el tratamiento con vemurafenib pueden producirse alteraciones de las pruebas

hepáticas

Alteraciones

analíticas,

Reacciones

adversas).

deben

medir

enzimas hepáticas (transaminasas y fosfatasa alcalina) y la bilirrubina antes de empezar el

tratamiento y controlar mensualmente durante el mismo, o como esté clínicamente indicado.

Las medidas ante alteraciones analíticas consistirán en reducir la dosis, interrumpir el

tratamiento o suspenderlo definitivamente (v. 2.2 Posología y forma de administración,

Modificación de la dosis).

Fotosensibilidad

Se ha descrito fotosensibilidad entre leve y grave en pacientes tratados con vemurafenib en

los estudios clínicos (v. 2.6.1 Ensayos clínicos, Reacciones adversas). Se aconsejará a

todos los pacientes que eviten la exposición solar mientras tomen Zelboraf. Para prevenir

quemaduras solares, se aconsejará a los pacientes que, mientras tomen este medicamento,

utilicen fuera de casa prendas de vestir protectoras contra el sol, así como un filtro solar

UVA-UVB de amplio espectro y protector labial (SPF

30).

En caso de fotosensibilidad de grado 2 (no tolerable) o acontecimientos adversos mayores,

se recomienda ajustar la dosis (v. 2.2 Posología y forma de administración, Modificación de

la dosis).

Enfermedad de Dupuytren y fibromatosis de la fascia plantar

Se han notificado casos de enfermedad de Dupuytren y fibromatosis de la fascia plantar con

el vemurafenib. La mayoría de los casos eran de leves a moderados, aunque también se

notificado

casos

graves

discapacitantes

enfermedad

Dupuytren

(ver

Experiencia tras la comercialización, Reacciones Adversas).

Ante estos eventos, se debe reducir la dosis, interrumpir temporalmente el tratamiento o

retirarlo definitivamente (ver Posología y forma de administración, Modificaciones de la

dosis).

Reacciones oftalmológicas

Se han notificado reacciones oftalmológicas graves incluyendo uveítis, iritis y oclusión

venosa retiniana. Se debe controlar rutinariamente a los pacientes para detectar reacciones

oftalmológicas. (ver Reacciones adversas / Ensayos clínicos).

Administración concomitante con ipilimumab

ensayo

fase

registraron

elevaciones

asintomáticas

grado

concentración

aminotransferasas

bilirrubina

administrar

concomitantemente

ipilimumab (3 mg/kg) y vemurafenib (960 mg dos veces al día o 720 mg dos veces al día).

Considerando estos datos, no se recomienda administrar concomitantemente ipilimumab y

vemurafenib.

Efectos del vemurafenib en otros fármacos

vemurafenib

inhibidor

moderado

CYP1A2

inductor

CYP3A4.

vemurafenib

puede

aumentar

exposición

plasmática

fármacos

metabolizados

principalmente por el CYP1A2 y reduce la exposición plasmática a fármacos metabolizados

predominantemente por el CYP3A4. No se recomienda el uso concomitante de vemurafenib

con fármacos metabolizados por el CYP1A2 y el CYP3A4 que tengan un margen terapéutico

estrecho. Se puede considerar una reducción de la dosis del fármaco sustrato del CYP1A2

coadministrado, si está indicado desde el punto de vista clínico (ver Interacciones con otros

medicamentos y otras formas de interacción).

Se debe actuar con cautela y considerar el control adicional del cociente internacional

normalizado (INR) cuando se usen concomitantemente el vemurafenib y la warfarina (v. 2.8

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

El vemurafenib es un inhibidor de la glicoproteína P (GPP), que actúa como bomba de

expulsión. El vemurafenib puede aumentar la exposición plasmática a fármacos que son

sustratos de la GPP. Se debe proceder con cautela cuando se administre el vemurafenib

junto con sustratos de la GPP. Se puede considerar una reducción de la dosis del fármaco

sustrato de la GPP coadministrado, si está indicado desde el punto de vista clínico (v. 2.8

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Efectos de otros medicamentos en el vemurafenib

Dado que el vemurafenib es un sustrato del CYP3A4, la administración concomitante de

inhibidores

inductores

potentes

CYP3A4

puede

alterar

concentración

vemurafenib.

inhibidores

inductores

potentes

CYP3A4

deben

usarse

precaución

administran

junto

vemurafenib

(ver

Interacciones

otros

medicamentos y otras formas de interacción).

Alteraciones analíticas

Creatinina

Se han notificado elevaciones de la concentración de creatinina; en su mayoría casos de

leves (de >1 a 1,5 veces por encima del LSN) a moderados (de >1,5 a 3 veces por encima

del LSN) y reversibles. (ver Alteraciones analíticas, Reacciones adversas).

Se debe medir la concentración de creatinina sérica antes de iniciar el tratamiento, y se

controlará periódicamente durante el tratamiento según se considere adecuado desde el

punto de vista clínico. En cuanto a las modificaciones de la dosis recomendada, ver

Posología y forma de administración, tabla 1.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Uso en pediatría

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de Zelboraf en los niños y adolescentes

menores de 18 años.

Uso en geriatría

Noventa y cuatro de los 336 (28%) pacientes con melanoma metastásico o irresecable

tratados con vemurafenib en el estudio de fase III tenían 65 o más años de edad. Los

pacientes

ancianos

65 años)

pueden

más

propensos

sufrir

acontecimientos

adversos, incluidos CCCE, disminución del apetito y trastornos cardíacos. Los efectos del

vemurafenib en la supervivencia global, la sobrevida libre de progresión y la tasa global de

respuesta

eran

similares

pacientes

ancianos

más

jóvenes

(ver

Farmacocinética en poblaciones especiales).

Sexo

Los acontecimientos adversos de grado 3 notificados con más frecuencia en las mujeres

que en los hombres fueron erupción, artralgia y fotosensibilidad (ver Farmacocinética en

poblaciones especiales).

Insuficiencia renal

Son pocos los datos existentes sobre pacientes con insuficiencia renal. No cabe excluir el

riesgo de una mayor exposición en pacientes con insuficiencia renal grave (ver Pautas

posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia hepática

pocos

datos

existentes

sobre

pacientes

insuficiencia

hepática.

Dado

aclaramiento hepático del vemurafenib, no cabe excluir el riesgo de una mayor exposición

pacientes

insuficiencia

hepática

grave

(ver

Pautas

posológicas

especiales

Farmacocinética en poblaciones especiales).

Efectos indeseables:

Resumen del perfil de seguridad

En el programa de desarrollo clínico del vemurafenib en conjunto, se calcula que han

recibido el vemurafenib un total de 6300 pacientes.

Las reacciones medicamentosas adversas (RA) se observaron en dos estudios clínicos: uno

fase III

(NO25026)

pacientes

tratados

previamente

(n=675)

melanoma

metastásico o irresecable positivo para la mutación BRAFV600, y otro de fase II (NP22657)

en pacientes con melanoma metastásico positivo para la mutación BRAFV600 que no

habían respondido previamente al menos a un tratamiento sistémico (n=132).

En el estudio de fase III (NO25026), abierto, los pacientes aleatorizados al grupo del

vemurafenib recibieron una dosis inicial oral de 960 mg dos veces al día; los pacientes

aleatorizados al grupo de control con tratamiento activo recibieron dacarbazina i.v. en una

dosis de 1000 mg/m

cada tres semanas. La mediana de la duración del tratamiento con

vemurafenib fue de 6,6 meses, frente a 0,8 meses en el grupo de la dacarbazina. El estudio

de fase II (NP22657) fue abierto, no controlado y de un solo grupo, y los pacientes recibieron

960 mg de vemurafenib dos veces al día. La mediana de la duración del tratamiento en este

estudio fue de 5,7 meses.

Las reacciones adversas de cualquier grado más frecuentes (≥30 % en cualquiera de los

estudios) fueron las siguientes: artralgia, fatiga, exantema, reacción de fotosensibilidad,

alopecia, náuseas, diarrea, cefalea, prurito, vómitos, papiloma cutáneo e hiperqueratosis.

Las reacciones adversas de grado 3 más frecuentes (≥5 %) fueron las siguientes: CCCE,

queratoacantoma,

exantema,

artralgia

γ-glutamil-transferasa

(GGT)

aumentada.

incidencia de reacciones adversas de grado 4 fue ≤4 % en ambos estudios.

La incidencia de eventos adversos que implicaron la retirada permanente de la medicación

del estudio en el ensayo NO25026 fue del 7 %. En el ensayo NP22657, la incidencia de

eventos adversos que implicaron la retirada permanente de la medicación del estudio fue del

3 %.

En la tabla 3 siguiente se resumen las reacciones adversas que se registraron en pacientes

con melanoma metastásico o irresecable. Las reacciones adversas se enumeran según la

clase

órgano,

aparato

sistema

MedDRA.

correspondiente

categoría

frecuencia de cada reacción adversa se basa en la siguiente clasificación: muy frecuente

(≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a

<1/1000), muy rara (<1/10 000).

En un estudio de fase II sin enmascaramiento y con múltiples cohortes (MO28072), los

pacientes recibieron vemurafenib en dosis de 960 mg 2 v/d (N = 22). La mediana de la

duración del tratamiento en los pacientes con enfermedad de Erdheim-Chester (EEC) de

este estudio fue de 14,2 meses. Las RA (de cualquier grado) y las RA de grado ≥3 más

frecuentes que se observaron en la población con melanoma también se han notificado en la

población de pacientes con EEC. Sin embargo, la hipertensión y el exantema de grado ≥3 se

observaron más frecuentemente en los pacientes con EEC.

La incidencia de eventos adversos que implicaron la retirada permanente de la medicación

fue del 32 %.

En la tabla 4 siguiente se resumen las RA que se registraron en pacientes con EEC. Las

reacciones

adversas

enumeran

según

clase

órgano,

aparato

sistema

MedDRA. La correspondiente categoría de frecuencia de cada reacción adversa se basa en

la siguiente clasificación: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente

(≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Tabla 3

Resumen de las RA* en pacientes con melanoma metastásico o irresecable.

Pacientes no

tratados

previamente

Pacientes

que no

respondieron

al menos a

una terapia

sistémica

previa

Categoría de

frecuencia

n = 336

n = 132

Todos

grado

s (%)

Grado

Todos

grado

s (%)

Grad

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo

Exantema

Muy frecuente

Reacción de fotosensibilidad

Muy frecuente

Alopecia

<1

Muy frecuente

Prurito

Muy frecuente

Hiperqueratosis

Muy frecuente

Exantema maculopapuloso

Muy frecuente

Queratosis actínica

Muy frecuente

Sequedad cutánea

Muy frecuente

Eritema

Muy frecuente

Síndrome de eritrodisestesia

palmoplantar

<1

Muy frecuente

Queratosis pilar

<1

Muy frecuente

Exantema papuloso

<1

Frecuente

Paniculitis

<1

Frecuente

Eritema nudoso

<1

Frecuente

Síndrome de Stevens-Johnson

<1

<1

Poco frecuente

Necrólisis epidérmica tóxica

<1

<1

Poco frecuente

Trastornos musculoesqueléticos

y del tejido conjuntivo

Artralgia

Muy frecuente

Mialgia

Muy frecuente

Dolor en una extremidad

<1

Muy frecuente

Dolor musculoesquelético

<1

Muy frecuente

Dolor de espalda

<1

<1

Muy frecuente

Artritis

<1

Muy frecuente

Enfermedad de Dupuytren

<1

<1

<1

Poco frecuente

Trastornos

generales

alteraciones en el lugar de la

administración

Fatiga

Muy frecuente

Edema periférico

<1

Muy frecuente

Pirexia

<1

Muy frecuente

Astenia

<1

Muy frecuente

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Muy frecuente

Diarrea

<1

Muy frecuente

Vómitos

Muy frecuente

*Reacciones

medicamentosas

adversas

notificadas

acuerdo

MedDRA

clasificadas según los criterios NCI-CTCAE v 4.0 (Criterios Comunes de Toxicidad del NCI)

para la evaluación de la toxicidad.

Todos los casos de carcinoma cutáneo de células escamosas tenían que notificarse como

de grado 3, según las instrucciones a los investigadores de los estudios, y no fue necesario

modificar la dosis o interrumpir el tratamiento en ningún paciente.

§§ La elevación de la GGT de grado 4 se registró en pacientes con melanoma metastásico o

irresecable (<1 % en los pacientes sin tratamiento previo y 4 % en los pacientes que no

habían respondido al menos a una terapia sistémica previa).

Estreñimiento

<1

Muy frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

<1

Muy frecuente

Disgeusia

Muy frecuente

Neuropatía periférica

<1

Muy frecuente

Mareos

<1

Muy frecuente

Parálisis del séptimo par craneal

<1

<1

Frecuente

Neoplasias benignas, malignas

y sin especificar (incl. quistes y

pólipos)

Papiloma cutáneo

<1

Muy frecuente

Carcinoma de células

escamosas de la piel

Muy frecuente

Queratoacantoma

Muy frecuente

Queratosis seborreica

<1

Muy frecuente

Carcinoma basocelular

Frecuente

Trastornos cardíacos

Intervalo QT del

electrocardiograma prolongado

Frecuente

Trastornos oculares

Oclusión venosa retiniana

<1

<1

Poco frecuente

Uveítis

<1

Frecuente

Iridociclitis

<1

Frecuente

Trastornos hepatobiliares

GGT aumentada

§§

Muy frecuente

Trastornos del metabolismo y de

la nutrición

Apetito disminuido

Muy frecuente

Peso disminuido

<1

Muy frecuente

Trastornos respiratorios,

torácicos y mediastínicos

Muy frecuente

Trastornos vasculares

Vasculitis

<1

Frecuente

Lesiones traumáticas,

intoxicaciones y complicaciones

de procedimientos terapéuticos

Quemadura solar

<1

Muy frecuente

Infecciones e infestaciones

Foliculitis

<1

<1

Muy frecuente

Tabla 4

Resumen de las RA* según estudio MO28072:

RA

15 pacientes recibieron al

menos una terapia

sistémica previa

Categoría de

frecuencia

n = 22

Todos los

grados

(%)

Grado 3

(%)

Trastornos de la piel y del

tejido subcutáneo

Reacción de fotosensibilidad

Muy frecuente

Alopecia

Muy frecuente

Prurito

Muy frecuente

Hiperqueratosis

Muy frecuente

Exantema maculopapuloso

Muy frecuente

Queratosis actínica

Muy frecuente

Sequedad cutánea

Muy frecuente

Síndrome de eritrodisestesia

palmoplantar

Muy frecuente

Queratosis pilar

Muy frecuente

Exantema papuloso

Muy frecuente

Trastornos

musculoesqueléticos

y

del

tejido conjuntivo

Artralgia

Muy frecuente

Enfermedad de Dupuytren

Frecuente

Trastornos

generales

y

alteraciones en el lugar de la

administración

Fatiga

Muy frecuente

Trastornos

gastrointestinales

Náuseas

Muy frecuente

Diarrea

Muy frecuente

Vómitos

Muy frecuente

Trastornos del sistema

nervioso

Neuropatía periférica sensitiva

Muy frecuente

Neoplasias benignas,

malignas y sin especificar

(incl. quistes y pólipos)

Papiloma cutáneo

Muy frecuente

Carcinoma de células

escamosas de la piel

Muy frecuente

Queratoacantoma

13,6

13,6

Muy frecuente

Queratosis seborreica

Muy frecuente

Nevus melanocítico

Muy frecuente

Trastornos cardíacos

Intervalo QT del

electrocardiograma

prolongado

Muy frecuente

Reacciones adversas notificadas de acuerdo con la versión 19.1 del MedDRA y

clasificadas según la versión 4.0 de los NCI-CTCAE.

# Según el protocolo, los casos de carcinoma de células escamosas cutáneo tenían que

notificarse como de grado 3.

DDescripción de determinadas reacciones adversas registradas en ensayos clínicos

Carcinoma

cutáneo

células

escamosas

(CCCE)

(ver

Advertencias

precauciones

generales)

En pacientes con melanoma metastásico o irresecable, la incidencia de CCCE entre los

pacientes tratados con vemurafenib en los estudios fue de aproximadamente el 20%. La

mayoría de las lesiones excindidas evaluadas por un laboratorio central de dermatología

independiente

clasificaron

como

subtipo

carcinoma

células

escamosas-

queratoacantoma o con características mixtas de queratoacantoma (52%), que son en

ambos casos un tipo más benigno, menos invasivo, de CCCE. La mayoría de las lesiones

clasificadas como “otras lesiones” (43%) fueron lesiones cutáneas benignas (p. ej. verruga

vulgar, queratosis actínica, queratosis benigna, quiste/quiste benigno). Habitualmente, el

CCCE se presentó en una fase temprana del tratamiento: la mediana del tiempo hasta la

primera aparición fue de 7,1 – 8,1 semanas. De los pacientes con CCCE, aproximadamente

experimentó

> 1 episodio,

mediana

tiempo

entre

episodios

6 semanas. El tratamiento habitual consistió en una simple escisión quirúrgica del CCCE y

los pacientes pudieron continuar, en general, con el tratamiento sin ajuste de la dosis.

En los pacientes con EEC, la incidencia de CCCE, queratoacantoma o ambos fue del 40,9

%. La mediana del tiempo transcurrido hasta la primera aparición de CCCE en los pacientes

en los que apareció al menos una vez fue de 12,1 semanas.

Reacciones de hipersensibilidad (ver Advertencias y precauciones generales).

En un estudio clínico se notificó un caso de reacción de hipersensibilidad con erupción,

fiebre, escalofríos e hipotensión a los 8 días de iniciada la administración del vemurafenib en

una dosis de 960 mg dos veces al día. Síntomas similares se observaron tras la reanudación

del tratamiento con una dosis única de 240 mg de vemurafenib. El paciente suspendió

definitivamente la toma de vemurafenib y se recuperó sin secuelas.

Prolongación del intervalo QT (ver Advertencias y precauciones generales):

El análisis de los datos electrocardiográficos centralizados de un subestudio de fase II

abierto y no controlado del intervalo QT en 132 pacientes tratados con vemurafenib en una

dosis de 960 mg dos veces al día mostró un aumento medio del QTc basal entre el día 1

(3,3 ms; IC superior del 95%: 5 ms) y el día 15 (12,8 ms; IC superior del 95%: 14,9 ms). En

este estudio se observó una prolongación del QTc dependiente de la exposición y el efecto

medio en el QTc permaneció estable en 12 – 15 ms más allá del primer mes de tratamiento,

Trastornos respiratorios,

torácicos y mediastínicos

Muy frecuente

Trastornos vasculares

Hipertensión

36

23

Muy frecuente

Lesiones traumáticas,

intoxicaciones y

complicaciones de

procedimientos terapéuticos

Quemadura solar

Muy frecuente

observándose la prolongación media del QTc más larga (15,1 ms; IC superior del 95%:

17,7 ms) dentro de los 6 primeros meses de tratamiento (n=90 pacientes). En dos pacientes

(1,5%) se registraron valores absolutos de QTc relacionados con el tratamiento > 500 ms

(grado 3 según los criterios CTC-AE), y sólo un paciente (0,8%) presentó un cambio del QTc

basal > 60 ms.

Los modelos experimentales y la simulación de la prolongación del QT arrojaron las

estimaciones siguientes: para la dosis de 960 mg dos veces al día, la predicción del

porcentaje de pacientes con una prolongación del QTcP mayor de 60 ms era del 0,05%. Se

preveía un aumento del 0,2% de este porcentaje en pacientes obesos con un IMC de

45 kg/m

. El porcentaje previsto de pacientes con un cambio del valor basal de QTcP mayor

de 60 ms era del 0,043% en los varones y el 0,046% en las mujeres. El porcentaje de

pacientes con valores de QTcP superiores a 500 ms se previó en un 0,05% en los varones y

un 1,1% en las mujeres.

Alteraciones analíticas

Las alteraciones de las pruebas hepáticas en pacientes con melanoma metastásico o

irresecable (estudio clínico de fase III NO25026) y en pacientes con EEC (MO28072) se

resumen en la tabla siguiente como la proporción de pacientes que experimentaron un

cambio del valor basal al grado 3 o 4.

Tabla 5

Alteración de las pruebas hepáticas: cambio del valor basal a un

grado 3/4*

Cambio del valor basal a un grado 3/4

Pacientes con

melanoma

metastásico o

irresecable

(estudio NO25026)

Pacientes con

EEC (estudio

MO28072)

Parámetro

11,5

ALT*

Fosfatasa alcalina*

Bilirrubina*

*De ALT, Fosfatasa Alcalina y Bilirrubina no hubo ningún paciente con un cambio al grado 4

** No se obtuvieron datos sobre la GGT en los pacientes con EEC.

Tabla 6.

Cambio de la concentración de creatinina respecto al valor inicial

Los cambios de la concentración de creatinina respecto al valor inicial en estudios se

resumen en la siguiente tabla.

Pacientes con

melanoma

metastásico o

irresecable (estudio

NO25026)

Pacientes con EEC

(estudio MO28072)

Cambio de ≥1 grado respecto al

inicio del estudio (todos los

grados)

27,9

95.5

Cambio de ≥1 grado respecto al

inicio del estudio hasta un grado

≥3

Hasta un grado 3

Hasta un grado 4

Experiencia tras la comercialización

identificado

siguientes

reacciones

adversas

experiencia

poscomercialización del vemurafenib (tabla 7), basándose en notificaciones espontáneas de

casos y en casos publicados. Las reacciones adversas se presentan conforme a las clases

de órgano, aparato o sistema del MedDRA, y la estimación de la categoría de frecuencia

correspondiente

cada

reacción

adversa

basa

siguiente

clasificación:

frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara

(≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Tabla 7

Reacciones adversas registradas en la experiencia tras la comercialización

Clase de órgano, aparato

o sistema

Zelboraf (%)

Categoría de frecuencia

Trastornos hepatobiliares

Daño hepático

<1

Poco frecuente

Trastornos de la sangre y

del sistema linfático

Neutropenia

<1

Poco frecuente

Neoplasias benignas,

malignas y sin especificar

(incl. quistes y pólipos)

Leucemia mielomonocítica

crónica (LMMC)

1, 2

No procede

De frecuencia desconocida

Adenocarcinoma

pancreático

1, 3

No procede

De frecuencia desconocida

Trastornos de la piel y del

tejido subcutáneo

Reacción adversa con

eosinofilia y síntomas

sistémicos (DRESS)

No procede

De frecuencia desconocida

Lesiones traumáticas,

intoxicaciones y

complicaciones de

procedimientos

terapéuticos

Lesión por radiación

1, 4

No procede

De frecuencia desconocida

Trastornos

gastrointestinales

Pancreatitis

<1

Poco frecuente

Trastornos renales y

urinarios

Daño renal agudo

No procede

De frecuencia desconocida

Trastornos

musculoesqueléticos y

del tejido conjuntivo

Enfermedad de Dupuytren

No procede

De frecuencia desconocida

Fibromatosis de la fascia

plantar

No procede

De frecuencia desconocida

V. 2.4 Advertencias y precauciones.

Progresión de una leucemia mielomonocítica crónica preexistente con mutación de NRAS.

Progresión de un adenocarcinoma pancreático preexistente con mutación de KRAS.

Incluye el fenómeno de activación de los efectos de la radioterapia (recall), lesión cutánea

por radiación, neumonía por radiación, esofagitis por radiación, proctitis por radiación,

hepatitis por radiación, cistitis por radiación y necrosis por radiación.

Descripción de determinadas reacciones adversas registradas en la experiencia tras la

comercialización

Daño renal agudo

Se han notificado una amplia gama de casos de reacciones adversas renales con Zelboraf,

que fueron desde elevaciones de leves a moderadas de la concentración de creatinina a la

nefritis intersticial aguda y la necrosis tubular aguda; algunos de ellos se observaron en el

marco de eventos de deshidratación. En la mayoría de los casos, las elevaciones de la

concentración de creatinina parecieron ser reversibles (v. 2.4.1 Advertencias y precauciones

generales).

Alteraciones analíticas

Desde la comercialización se han notificado casos de alteraciones en las pruebas hepáticas,

incluido un aumento ≥5 veces por encima del límite superior de la normalidad (LSN) en la

ALT, un aumento ≥2 veces por encima del LSN en la fosfatasa alcalina, y un aumento ≥3

veces

encima

ALT,

así

como

elevación

simultánea

concentración de bilirrubina (>2 veces por encima del LSN) (v. 2.4.1 Advertencias y

precauciones generales).

alteraciones

concentración

creatinina

notificaron

marco

experiencia desde la comercialización (ver Advertencias y precauciones generales).

Posología y método de administración:

Dosis habitual

La dosis recomendada de vemurafenib es de 960 mg (cuatro comprimidos de 240 mg) dos

veces al día. La primera dosis debe tomarse por la mañana y la segunda por la noche

aproximadamente unas 12 horas después. Cada dosis puede tomarse con o sin alimentos (v.

3.2.1 Absorción).

comprimidos

Zelboraf

deben

tomarse

enteros,

vaso

agua.

comprimidos de Zelboraf no deben masticarse ni triturarse.

Duración del tratamiento

Se recomienda mantener el tratamiento con Zelboraf hasta la progresión de la enfermedad o

la aparición de toxicidad inaceptable (v. tablas 1 y 2).

Dosis no tomadas

En caso de saltarse una dosis, se puede tomar después hasta 4 horas antes de la dosis

siguiente para mantener el régimen de dos tomas diarias. No deben tomarse al mismo

tiempo las dos dosis.

Vómitos

Si el paciente sufre vómitos después de la administración de vemurafenib, no debe tomar

una dosis adicional del medicamento, sino que el tratamiento debe proseguir del modo

habitual.

Modificación de la dosis (v. 2.4.1 Advertencias y precauciones generales y 2.6.1 Ensayos

clínicos, Reacciones adversas)

Los acontecimientos adversos sintomáticos o la prolongación del QTc pueden requerir una

reducción de la dosis o la retirada temporal o definitiva de Zelboraf. No se recomienda

modificar

dosis

interrumpir

tratamiento

carcinoma

cutáneo

células

escamosas. No se recomienda reducir la dosis a menos de 480 mg dos veces al día.

Tabla 1

Modificación de la dosis

Grado de

toxicidad (CTC-

AE)*

Cambios en la dosis de

vemurafenib durante el periodo de

tratamiento actual

Modificación de la

dosis al reanudar el

tratamiento

Grado 1 o

grado 2

(tolerable)

Sin cambios

No procede

Grado 2 (no

tolerable) o grado

3

1ª manifestación^

Interrumpir el tratamiento hasta

grado 0 – 1.

Reducir la dosis en 240

mg dos veces al día

2ª manifestación^

Interrumpir el tratamiento hasta

grado 0 – 1.

Reducir la dosis en 240

mg dos veces al día

3ª manifestación^

Suspender el tratamiento

definitivamente.

No procede

Grado 4

1ª manifestación^

Suspender el tratamiento

definitivamente o interrumpirlo hasta

la resolución grado 0 – 1.

Reducir la dosis a 480

mg dos veces al día

2ª manifestación^

Suspender el tratamiento

definitivamente.

No procede

* Intensidad de los acontecimientos clínicos adversos de acuerdo con los Criterios

Terminológicos Comunes para la Evaluación de las Reacciones Adversas v4.0 (CTC-AE)

^ Cualquier reacción adversa en la que la interrupción del tratamiento y la reducción de la

dosis están indicadas desde el punto de vista clínico y se llevan a cabo.

Tabla 2

Esquema para la modificación de la dosis dependiendo de la

prolongación del intervalo QT

Valor de QTc

Ajuste posológico recomendado

QTc > 500 ms basal

No se recomienda el tratamiento.

QTc se eleva a valores > 500 ms con

cambio > 60 ms del valor pretratamiento

Suspender el tratamiento

definitivamente.

1ª aparición de QTc > 500 ms durante el

tratamiento y cambio ≤60 ms del valor

pretratamiento

Retirar temporalmente el tratamiento

hasta que QTc descienda por debajo de

500 ms.

Véanse medidas de vigilancia en 2.4.1

Advertencias y precauciones generales.

Reducir la dosis en 240 mg dos veces al

día

2ª aparición de QTc > 500 ms durante el

tratamiento y cambio ≤ 60 ms del valor

pretratamiento

Retirar temporalmente el tratamiento

hasta que QTc descienda por debajo de

500 ms.

Véanse medidas de vigilancia en 2.4.1

Advertencias y precauciones generales.

Reducir la dosis en 240 mg dos veces al

día

3ª aparición de QTc > 500 ms durante el

tratamiento y cambio ≤ 60 ms del valor

pretratamiento

Suspender el tratamiento

definitivamente.

Pautas posológicas especiales

Uso en geriatría: No es necesario ningún ajuste especial de la dosis en los pacientes de 65

o más años.

Uso en pediatría: No se han establecido la seguridad y la eficacia de Zelboraf en pacientes

menores de 18 años. No se ha aprobado el uso del Zelboraf en pacientes menores de 18

años (v. 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia

renal leve o moderada (v. 2.5.7 Insuficiencia renal y 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones

especiales). No hay datos suficientes para determinar la potencial necesidad de ajustar la

dosis en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia

hepática:

necesario

ajustar

dosis

inicial

pacientes

insuficiencia

hepática

leve

moderada

2.5.8

Insuficiencia

hepática

3.2.5

Farmacocinética en poblaciones especiales). No hay datos suficientes para determinar la

potencial necesidad de ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Efectos del vemurafenib en enzimas metabolizadoras de fármacos

Los resultados de un estudio de interacciones farmacológicas in vivo en pacientes con

melanoma metastásico demostraban que el vemurafenib es un inhibidor moderado de

CYP1A2 y un inductor de CYP3A4.

No se recomienda el uso concomitante de vemurafenib y fármacos con estrecho margen

terapéutico metabolizados por CYP1A2 y CYP3A4. Si no puede evitarse la coadministración,

se debe proceder con precaución, dado que el vemurafenib puede aumentar la posibilidad

de exposición plasmática a fármacos que son sustratos del CYP1A2 y reducir la exposición

plasmática a fármacos que son sustratos del CYP3A4. Si está indicado desde el punto de

vista clínico, puede plantearse una reducción de la dosis del fármaco concomitante substrato

de CYP1A2. En un ensayo clínico, la coadministración de vemurafenib elevó 2,6 veces el

área bajo la curva de concentraciones plasmáticas (ABC) de la cafeína (substrato de

CYP1A2), mientras que reducía en un 39% el ABC del midazolam (substrato de CYP3A4).

En otro ensayo clínico, el vemurafenib aumentó el ABC

últ

y el ABC

de una dosis única de 2

mg de tizanidina (sustrato del CYP1A2) aproximadamente 4,2 y 4,7 veces, respectivamente.

El ABC del dextrometorfano (substrato de CYP2D6) y su metabolito dextrorfano aumentaba

aproximadamente

47%,

cual

indicativo

efecto

cinética

dextrometorfano que podría no estar mediado por la inhibición de CYP2D6.

La coadministración de vemurafenib se traducía en un aumento del 18% del ABC de la S-

warfarina (sustrato de CYP2C9) (v. 3.2 Propiedades farmacocinéticas). Cuando se utilicen

concomitantemente vemurafenib y warfarina, se debe proceder con precaución y considerar

la idoneidad de vigilar el valor de INR (razón normalizada internacional).

El vemurafenib inhibió moderadamente al CYP2C8 in vitro. No se sabe qué importancia in

vivo puede tener esto, pero no cabe descartar que exista el riesgo de un efecto clínicamente

importante al administrar concomitantemente sustratos del CYP2C8. La administración

concomitante de sustratos de CYP2C8 con un margen terapéutico estrecho debe hacerse

con precaución, dado que el vemurafenib puede aumentar su concentración.

Fármacos que inhiben o inducen CYP3A4

vemurafenib

substrato

CYP3A4

consiguiente,

administración

concomitante de inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 puede alterar la concentración

plasmática de vemurafenib. La coadministración de rifampicina, un inductor potente del

CYP3A4,

redujo

significativamente

exposición

plasmática

vemurafenib

(ABC),

aproximadamente un 40 %, tras administrar una dosis única de 960 mg de vemurafenib (v.

3.2.3 Metabolismo). El uso de fuertes inhibidores (por ejemplo: ketoconazol, itraconazol,

claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir,

voriconazol) o inductores de CYP3A4 (por ejemplo: fenitoína, carbamazepina, rifampina,

rifabutina, rifapentina, fenobarbital) junto con el vemurafenib exige precaución especial.

Radioterapia

Se han notificado casos de potenciación de la toxicidad de la radioterapia en pacientes

tratados

vemurafenib

Advertencias

precauciones

2.6.2 Experiencia tras la comercialización). En la mayoría de los casos, los pacientes se

sometieron a pautas de radioterapia en dosis ≥2 Gy/d (pautas hipofraccionadas).

Interacción del vemurafenib con sistemas de transporte de fármacos

En estudios in vitro se ha demostrado que el vemurafenib es tanto un sustrato como un

inhibidor de la glicoproteína P (gp-P) y de la proteína de resistencia del cáncer de mama

(BCRP), que actúan como bombas de expulsión.

En el estudio clínico de interacciones farmacológicas GO28394, en el que se usó un sustrato

de la GPP (digoxina), se demostró que la administración de múltiples dosis orales de

vemurafenib (960 mg dos veces al día) elevó la exposición a la digoxina administrada en

una dosis oral única, con un aumento aproximado de 1,8 veces y 1,5 veces en lo que se

refiere

últ

máx

respectivamente.

debe

actuar

cautela

cuando

administre el vemurafenib junto con sustratos de la GPP. Si está indicado desde el punto de

vista clínico, puede plantearse una reducción de la dosis del fármaco sustrato de la GPP

coadministrado.

No se conocen los efectos del vemurafenib en fármacos que son sustratos de la BCRP, ni

los efectos de los inductores o inhibidores de la BCRP en la exposición al vemurafenib.

En estudios in vitro se ha demostrado que el vemurafenib es un inhibidor de la bomba

exportadora de sales biliares. No se sabe qué importancia puede tener esto in vivo.

Uso en Embarazo y lactancia:

Mujeres y hombres en edad de procrear

Fertilidad

No se han realizado estudios preclínicos sobre la fertilidad (ver Trastornos de la fertilidad).

estudios

toxicológicos

dosis

repetidas

detectaron

alteraciones

histopatológicas en los órganos sexuales de machos y hembras (ver Toxicidad para la

función reproductora).

Anticoncepción

Se recomienda que las mujeres en edad de procrear y los hombres utilicen medidas

anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento con Zelboraf y al menos los 6 meses

siguientes a su terminación.

Embarazo

No debe administrarse el vemurafenib a mujeres embarazadas, salvo que los posibles

beneficios para la madre sean superiores al riesgo para el feto.

No se han realizado estudios en embarazadas, aunque se ha notificado un caso en el que el

vemurafenib pasó al feto a través de la placenta. Teniendo en cuenta su mecanismo de

acción, el vemurafenib puede causar daños fetales cuando se administra a embarazadas.

No se revelaron signos de teratogenicidad del vemurafenib en embriones o fetos de ratas en

estudios en animales (ver Toxicidad para la función reproductora).

Parto

No se ha estudiado la seguridad de Zelboraf durante el parto.

Lactancia

No se sabe si el vemurafenib pasa a la leche materna. No cabe excluir el riesgo para

neonatos/lactantes.

decisión

entre

suspender

lactancia

materna

suspender

tratamiento con Zelboraf debe tomarse teniendo en cuenta la importancia de la lactancia

materna para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos del vemurafenib en la capacidad de

conducir vehículos y utilizar maquinaria.

Sobredosis:

No se conoce ningún antídoto específico contra una sobredosis de Zelboraf. Los pacientes

con reacciones adversas deben recibir tratamiento sintomático. Toxicidades limitantes de la

dosis de vemurafenib son la erupción cutánea con prurito y la fatiga. En caso de sospecha

de sobredosis, debe retirarse Zelboraf e instaurarse el tratamiento sintomático adecuado.

Propiedades farmacodinámicas:

ATC: L01XE15. Agentes antineoplásico, inhibidor de la proteinquinasa

Mecanismo de acción

El vemurafenib es un inhibidor de serina-treonina cinasa BRAF. Las mutaciones en el gen

BRAF dan lugar a una activación constitutiva de las proteínas BRAF, que puede provocar la

proliferación celular sin factores de crecimiento asociados.

Los datos preclínicos generados mediante ensayos bioquímicos han demostrado que el

vemurafenib puede inhibir las cinasas BRAF con activación de mutaciones en el codón 600

(véase la siguiente tabla).

Tabla 8

Actividad inhibidora de cinasas del vemurafenib frente a diferentes

cinasas BRAF

Actividad inhibidora de

cinasas del vemurafenib

frente a diferentes

cinasas BRAF

Cinasa

Frecuencia estimada en

el melanoma con la

mutación V600 (f)

Concentración

inhibidora 50 (nM)

BRAFV600E

87.3%

BRAFV600K

7.9%

BRAFV600R

BRAFV600D

< 0.2%

BRAFV600G

< 0,1%

BRAFV600M

0,1%

BRAFV600A

< 0,1%

BRAFWT

No procede

Estimación realizada a partir de 16403 melanomas con mutaciones confirmadas en el

codón 600 de BRAF, en la base de datos pública COSMIC, versión 71 (noviembre 2014).

Este

efecto

inhibidor

confirmó

ensayos

fosforilación

antiproliferación celular en líneas de células de melanoma disponibles con expresión de

BRAF con la mutación V600. En los ensayos de antiproliferación celular, la concentración

inhibidora 50 (CI

) frente a líneas celulares con la mutación V600 (V600E, V600R, V600D y

V600K) fue de 0,016-1,131 µM, mientras que la CI

frente a líneas celulares del tipo BRAF

natural fue de 12,06-14,32 µM.

Ensayos clínicos / Eficacia

La eficacia del vemurafenib se ha evaluado en 675 pacientes de un estudio clínico de fase III

y 278 pacientes de dos estudios clínicos de fase II. Antes de entrar los pacientes en el

estudio, se realizó una prueba diagnóstica de la presencia de mutaciones BRAF V600

utilizando el cobas

4800 BRAF V600 Mutation Test.

Melanoma metastásico o irresecable

Pacientes no tratados previamente

Los resultados de un estudio de fase III abierto, aleatorizado, multicéntrico e internacional

respaldan el uso del vemurafenib en pacientes con melanoma metastásico o irresecable

positivo para la mutación BRAFV600 que no habían sido tratados previamente. Se aleatorizó

a los pacientes al tratamiento con vemurafenib (960 mg dos veces al día) o dacarbazina

(1000 mg/m

cada 3 semanas).

Un total de 675 pacientes fueron asignados aleatorizadamente a un grupo del vemurafenib

(n=337) o un grupo de la dacarbazina (n=338). La aleatorización se estratificó según el

estadio de la enfermedad, la concentración sérica de LDH, el estado general según la escala

de ECOG y la región geográfica. Las características basales de los grupos estaban bien

equilibradas. De los pacientes aleatorizados al grupo del vemurafenib, la mayoría eran

varones (59%) y de origen caucásico (99%), la mediana de la edad era de 56 años (28%

tenían ≥ 65 años), todos los pacientes presentaban un estado general según la escala de

ECOG de 0 o 1 y la mayoría se hallaba en el estadio M1c de la enfermedad (66%). Las

variables principales de la eficacia de este estudio eran la supervivencia global (SG) y la

sobrevida libre de progresión (SLP). Importantes variables secundarias de valoración eran la

mejor tasa global de respuesta (MTGR) y la duración de la respuesta.

En el análisis intermedio preespecificado (fecha límite de obtención de datos: 30 de

diciembre de 2010), se observaron mejoras estadísticamente significativas y clínicamente

importantes de las variables principales de valoración SG (p < 0,0001) y SLP (p < 0,0001)

(prueba de rangos logarítmicos no estratificada). En el momento del informe a los tres

meses (fecha límite de obtención de datos: 31 de marzo de 2011), habían fallecido

200 pacientes en total (78 del grupo de vemurafenib y 122 del de dacarbazina). La mediana

del periodo de seguimiento de la SG fue de 6,2 meses (intervalo: 0,4-13,9 meses) en el

grupo del vemurafenib y de 4,5 meses (intervalo de <0,1 a 11,7 meses) en el grupo de la

dacarbazina.

La SG era más larga en el grupo del vemurafenib que en el de la dacarbazina, siendo la

hazard ratio de 0,44 (IC del 95%: 0,33 – 0,59), lo que representa un descenso del riesgo de

fallecer del 56% con el vemurafenib en comparación con la dacarbazina. La tasa de

supervivencia a los 6 meses estimada por el método de Kaplan-Meier era del 83% (IC del

95%: 79% – 87%) con el vemurafenib y del 63% (IC del 95%: 57 – 69%) con la dacarbazina.

En el momento del análisis, la mediana de la SG estimada por el método de Kaplan-Meier

no se había alcanzado en el grupo del vemurafenib (IC del 95%: 9,6-no alcanzada) y de

7,9 meses en el de la dacarbazina (IC del 95%: 7,3 – 9,6).

Se llevó a cabo un análisis post-hoc actualizado de la SG 24 meses después de la

aleatorización del último paciente (fecha límite de obtención de datos: 20 de diciembre de

2012). En el momento de este análisis, 478 pacientes habían fallecido (242 en el grupo del

vemurafenib y 236 en el grupo de la dacarbazina). La mediana del periodo de seguimiento

en el grupo del vemurafenib fue de 13,4 meses (intervalo: 0,4-33,3 meses). La estimación

de Kaplan-Meier de la mediana de la SG con el vemurafenib fue de 13,6 meses (IC 95%:

12,0-15,3 meses).

La SLP evaluada por el investigador fue mayor con el vemurafenib que con la dacarbazina,

con una hazard ratio de progresión o muerte (SLP) de 0,26 (IC del 95%: 0,20 – 0,33), que

representa un descenso del 74% del riesgo de progresión o muerte con el vemurafenib en

comparación con la dacarbazina. Las estimaciones de Kaplan-Meier de la SLP a los 6

meses eran del 47% (IC del 95%: 38% – 55%) para el vemurafenib y del 12% (IC del 95%:

7% – 18%) para la dacarbazina. La mediana de la SLP con el vemurafenib fue de

5,32 meses (IC 95%: 4,86-6,57 meses) y con la dacarbazina fue de 1,61 meses (IC 95%:

1,58-1,74 meses). La variable secundaria de valoración mejor tasa global de respuesta (RC

+ RP) evaluada por el investigador mejoró significativamente (p < 0,0001) en el grupo del

vemurafenib (48,4%) (IC del 95%: 41,6% – 55,2%) en comparación con el de dacarbazina

(5,5%) (IC del 95%: 2,8% – 9,3%). En el 37% de los pacientes tratados con vemurafenib y el

24% de los que recibieron dacarbazina se estabilizó la enfermedad según los criterios

RECIST 1.1.

En todos los subgrupos (edad, sexo, LDH basal, estado general según la escala de ECOG,

estadio de la enfermedad metastásica) y regiones geográficas se observaron mejoras de la

SG, la SLP y mejor tasa global de respuesta confirmada a favor del vemurafenib.

En las figuras 1(SG actualizada) y 2(SLP) se resumen los resultados relativos a la eficacia.

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier de la supervivencia global actualizadas - Pacientes sin

tratamiento previo (20 de diciembre de 2012)

Tabla 9

Eficacia del vemurafenib en el tratamiento de pacientes con melanoma

positivo para la mutación BRAFV600 que no habían recibido previamente tratamiento.

Vemurafenib

(n=337)

Dacarbazina

(n=338)

Valor de p

Supervivencia global

Hazard ratio

(IC del 95%)

0,44

(0,33 – 0,59)

< 0,0001

Mediana de SG (meses)

(IC del 95%)

No alcanzada

(9,6-no

alcanzada)

(7,3 - 9,6)

Tasa de supervivencia a los 6

meses

(IC del 95%)

(79 – 87%)

(57 – 69%)

SG actualizada

Mediana de la SG (meses)

(IC 95%)

13,6

(12,0-15,3)

(7,9-12,8)

Sobrevida libre de progresión

Hazard ratio

(IC del 95%)

0,26

(0,20 – 0,33)

< 0,0001

Mediana de SLP (meses)

(IC del 95%)

5,32

(4,86 – 6,57)

1,61

(1,58 –1,74)

Hazard ratio (razón de riesgos instantáneos) estimada por el modelo de Cox; una hazard

ratio < 1 es favorable al vemurafenib.

Estimaciones de Kaplan-Meier

Resultados actualizados (24 meses después de la aleatorización del último paciente)

Prueba de rangos logarítmicos no estratificada

Figura 2

Curvas de Kaplan-Meier de la sobrevida libre de progresión: pacientes no

tratados previamente

PFS = SLP

Log-Rank Test = Prueba de rangos logarítmicos

P < 0.0001 = p < 0,0001

1.0 = 1,0, etc.

Time (Months) = Tiempo (meses)

n at risk = Número de pacientes en riesgo

Dacarbazine = Dacarbazina

Vemurafenib = Vemurafenib

La proporción de pacientes que mejoraron según la evaluación del médico del estado

general fue mayor en el grupo del vemurafenib (63,4%) (IC del 95%: 57% – 69%) que en el

de la dacarbazina (20,2%) (IC del 95%: 15% – 26%).

Pacientes que respondieron al menos a un tratamiento sistémico previo

realizó

estudio

fase II

solo

grupo,

multicéntrico

multinacional

132 pacientes con melanoma metastásico que habían recibido previamente al menos un

tratamiento. La mediana de edad era de 52 años, con un 19% de los pacientes por encima

de los 65 años. La mayoría eran varones (61%), de origen caucásico (99%) y se hallaban en

el estadio M1c de la enfermedad (61%). El 49% de los pacientes no había respondido a

terapias

previas.

mediana

seguimiento

6,87 meses

(intervalo:

11,3 meses).

La variable principal de valoración tasa global de respuesta confirmada (RC + RP) evaluada

por un CEIC (comité ético de investigación clínica) independiente fue del 52% (IC del 95%:

43% – 61%). La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1,4 meses, con el 75% de las

respuestas al cabo de 1,6 meses de tratamiento. La mediana de la duración de la respuesta

evaluada por un CEIC independiente fue de 6,5 meses (IC 95%: 5,6-no alcanzado). En el

30% de los pacientes se observó enfermedad estable según los criterios RECIST 1.1. La

mediana de supervivencia global fue de 15,9 meses (IC del 95%: 11,2 – 19,3), y la tasa de

supervivencia a los 6 meses era de 0,77 (IC 95%: 0,69 -0,84) y al cabo de un año fue de

0,58 (IC 95%: 0,48 – 0,66). La mediana de SLP era de 6,1 meses (IC del 95%: 5,5 – 6,9), y

la tasa de SLP a los 6 meses era del 52% (IC del 95%: 43% – 61%).

Pacientes con metástasis cerebrales

Se llevó a cabo un estudio de fase II multicéntrico, sin enmascaramiento, con un solo grupo

(N

146) del vemurafenib en pacientes adultos con melanoma metastásico confirmado

histológicamente, portador de la mutación BRAFV600, y con metástasis cerebrales. El

estudio constaba de dos cohortes que fueron incluidas simultáneamente:

Pacientes sin tratamiento previo (cohorte 1: n = 90): Pacientes que no habían recibido

previamente tratamiento para las metástasis cerebrales; se permitió el tratamiento sistémico

previo del melanoma metastásico.

Pacientes

tratados

previamente

(cohorte

n

56):

Pacientes

habían

recibido

tratamiento previo para las metástasis cerebrales y que presentaron una progresión de la

enfermedad

después

este

tratamiento.

caso

pacientes

tratados

radioterapia

estereotáctica

cirugía,

tenían

haber

desarrollado

después

este

tratamiento previo una nueva lesión encefálica evaluable según los criterios RECIST.

La mediana de la edad de los pacientes fue de 54 años (intervalo: 26-83 años), siendo

similar en las dos cohortes. La mayoría de los pacientes eran varones (61,6%), con una

distribución similar entre las dos cohortes. Se notificó que 135 pacientes (92,5%) eran de

raza blanca; la raza de 11 pacientes (7,5%) no se notificó en virtud de la normativa local. La

mediana del número de lesiones diana cerebrales al inicio del estudio fue de 2 (intervalo: 1-

5) en ambas cohortes.

El objetivo principal del estudio era evaluar la eficacia del vemurafenib usando la tasa de

mejor respuesta global (TMRG) en el encéfalo de pacientes con melanoma metastásico con

metástasis cerebrales no tratadas previamente, según la evaluación de un comité de

revisión

independiente

(CRI)

usando

Criterios

Evaluación

Respuesta

Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1.

Los objetivos secundarios fueron una evaluación de la eficacia del vemurafenib usando la

tasa de mejor respuesta global (TMRG) en el encéfalo de pacientes tratados previamente, la

duración de la respuesta (DR), la sobrevida libre de progresión (SLP) y la supervivencia

global (SG) en pacientes con melanoma con metástasis cerebrales.

Tabla 10.

Eficacia del vemurafenib en pacientes con metástasis cerebrales

Cohorte 1

Sin tratamiento

previo

Cohorte 2

tratamiento

previo

Total

TMRG

en el cerebro (n)

Pacientes con respuesta (n [%])

(IC 95%)

16 (17,8%)

(10,5- 27,3)

10 (17,9%)

(8,9- 30,4)

26 (17,8%)

(12,0-25,0)

en el cerebro (n)

Mediana (meses)

(IC 95%)

(2,9- 6,2)

(2,8-10,7)

(3,7- 6,6)

SLP - Global (n)

Mediana (meses)

(IC 95%)

(3,6- 3,7)

(3,6- 5,5)

(3,6- 3,7)

SLP - Sólo cerebro (n)

Mediana (meses)

(IC 95%)

(3,6- 4,0)

(3,6- 5,5)

(3,6- 4,2)

Mediana (meses)

(IC 95%)

(6,1- 11,5)

(6,4- 13,9)

(6,9- 11,5)

Tasa

mejor

respuesta

global

según

evaluación

comité

revisión

independiente, número de pacientes con respuesta - n (%)

Intervalo de confianza (IC) de Clopper-Pearson del 95% bilateral.

Duración de la respuesta según la evaluación de un comité de revisión independiente.

Estimación de Kaplan-Meier.

Según la evaluación del investigador.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Los parámetros farmacocinéticos del vemurafenib se determinaron mediante un análisis no

compartimental en un estudio de fase I y otro de fase III. Los valores medios de C

máx

mín

0-12 h

fueron aproximadamente de 62 μg/ml, 53 μg/ml y 600 μg·h/ml, respectivamente. En

un análisis de farmacocinética poblacional de los datos conjuntos de 458 pacientes, la

mediana estimada de C

máx

mín

y ABC en equilibrio estacionario era de 62 μg/ml, 59 μg/ml y

734 μg·h/ml, respectivamente. La mediana del cociente de acumulación estimado para una

pauta de dos tomas diarias es de 7,36. La farmacocinética del vemurafenib es proporcional

a la dosis entre 240 mg y 960 mg dos veces al día, y el análisis de farmacocinética

poblacional también confirmó que la farmacocinética del vemurafenib es lineal.

Absorción

Tras administrar una dosis única de 960mg (4 comprimidos de 240mg) la mediana de T

máx

del vemurafenib es de aproximadamente 4 horas. Tomado el vemurafenib en dosis múltiples

de 960 mg dos veces al día, se observa una marcada acumulación con una alta variabilidad

interindividual. En el estudio de fase II, la concentración plasmática media de vemurafenib a

las cuatro horas de la administración aumentó de 3,6 μg/ml el día 1 a 49,0 μg/ml el día

15 (intervalo: 5,4 – 118 μg/ml).

Los alimentos (comidas ricas en grasa) elevan la biodisponibilidad relativa de una dosis

única de 960 mg de vemurafenib. Los cocientes de la media geométrica entre el estado

postprandial y en ayunas para la C

máx

y el ABC eran de 2,5 y 4,6 a 5,1, respectivamente. La

mediana de T

máx

pasaba de 4 a 7,5 horas cuando una dosis única de vemurafenib se

tomaba con alimentos. Los datos relativos a la seguridad y la eficacia en los estudios

fundamentales procedían de pacientes que tomaron el vemurafenib con y sin alimentos.

En equilibrio estacionario (alcanzado el día 15 en el 80% de los pacientes), la exposición

plasmática media al vemurafenib permanece estable (concentración antes de la dosis

matinal y a las 2 – 4 horas) según refleja la relación media de 1,13. Una marcada

variabilidad interindividual similar en la exposición plasmática se observó en estado de

equilibrio estacionario independientemente de la reducción de la dosis.

Se estima que, tras la administración oral, la constante de la tasa de absorción en los

pacientes con melanoma metastásico es de 0,19 hr

(con una variabilidad interindividual del

101%).

Distribución

El volumen de distribución poblacional estimado del vemurafenib en los pacientes con

melanoma metastásico es de 91 l (con una variabilidad interindividual del 64,8%). In vitro, el

vemurafenib se une intensamente a las proteínas plasmáticas del ser humano (> 99%).

Metabolismo

Las proporciones relativas de vemurafenib y sus metabolitos se caracterizaron en un

estudio de balance de masas en el ser humano, en estado de equilibrio, con una dosis única

de vemurafenib marcado con C

administrado por vía oral.

En promedio, el 95% de la dosis se recuperó dentro de los 18 días siguientes a la

administración. La mayor parte (94%) en las heces y < 1% en la orina. La principal enzima

responsable del metabolismo del vemurafenib in vitro es CYP3A4, pero también se han

identificado metabolitos de conjugación (glucuronización y glicosilación) en el ser humano.

No obstante, el principal componente en plasma era el fármaco original (95%). Aunque el

metabolismo no parece dar lugar a una cantidad importante de metabolitos en el plasma, no

cabe

excluir

importancia

metabolismo

excreción.

coadministración

rifampicina,

inductor

potente

CYP3A4,

redujo

significativamente

exposición

plasmática al vemurafenib (ABC), aproximadamente un 40 %, tras administrar una dosis

única de 960 mg de vemurafenib, lo que indica que la vía del CYP3A4 puede ser una

importante vía de eliminación del vemurafenib.

Eliminación

aclaramiento

aparente

poblacional

estimado

vemurafenib

pacientes

melanoma metastásico es de 29,3 L/día (con una variabilidad interindividual del 31,9%). La

mediana de la semivida de eliminación individual estimada del vemurafenib es de 56,9 horas

(intervalo de los percentiles 5 y 95: 29,8 – 119,5 horas).

Farmacocinética en poblaciones especiales

Población geriátrica: De acuerdo con el análisis de farmacocinética poblacional, la edad no

tiene ningún efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética del vemurafenib.

Sexo: El análisis de farmacocinética poblacional puso de manifiesto que el sexo tiene una

importancia estadísticamente significativa en la variabilidad interindividual, siendo en los

varones

aclaramiento

aparente

(CL/F)

mayor

volumen

aparente

distribución

(V/F)

mayor.

Ahora

bien,

resultados

análisis

poblacional

muestran que las diferencias en la exposición son relativamente pequeñas (con mediana

estimada a las 12 horas en equilibrio estacionario de ABC y C

máx

de 792 µg·h/ml y 67 µg/ml

en las mujeres y 696 µg·h/ml y 63 µg/ml en los varones, respectivamente), lo cual indica que

no es necesario ajustar la dosis en función del sexo.

Población

pediátrica:

limitados

datos

farmacocinéticos

obtenidos

pacientes

adolescentes de 15-17 años con melanoma en estadio IIIC o IV con la mutación BRAFV600

indican que las características farmacocinéticas del vemurafenib en los adolescentes son,

en general, similares a las de los adultos. Sin embargo, no se puede llegar a ninguna

conclusión,

dado

volumen

datos

limitado

2.2.1

Pautas

posológicas

especiales).

Insuficiencia renal: Según el análisis de farmacocinética poblacional con los datos de los

ensayos clínicos en pacientes con melanoma metastásico, la insuficiencia renal leve y

moderada

influía

aclaramiento

aparente

vemurafenib

(aclaramiento

creatinina:

> 30 ml/min).

datos

clínicos

farmacocinéticos

suficientes

para

determinar la necesidad potencial de ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal

grave (aclaramiento de creatinina: < 29 ml/min) (v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales y

2.5.7 Insuficiencia renal).

Insuficiencia hepática: De acuerdo con los datos preclínicos y los de un estudio de balance

de masas en el ser humano, la mayor parte del vemurafenib se elimina por vía hepática.

Según el análisis de farmacocinética poblacional con los datos de los ensayos clínicos en

pacientes con melanoma metastásico, aumentos de AST, ALT y bilirrubina total hasta tres

veces el límite superior de la normalidad no influían en el aclaramiento aparente del

vemurafenib.

puede

determinar

necesidad

potencial

ajustar

dosis

pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que no hay datos clínicos y farmacocinéticos

suficientes para determinar el efecto de un deterioro hepático metabólico o excretor en la

farmacocinética

vemurafenib

2.2.1

Pautas

posológicas

especiales

2.5.8

Insuficiencia hepática).

Datos no clínicos sobre seguridad

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

Genotoxicidad

Todos los estudios habituales de genotoxicidad con el vemurafenib fueron negativos.

Trastornos de la fertilidad

No se han realizado estudios preclínicos de fertilidad. En los estudios toxicológicos de dosis

múltiples no se detectaron anomalías en los órganos reproductores.

Toxicidad para la función reproductora

El vemurafenib no reveló ningún signo de teratogenicidad en embriones/fetos de rata en

dosis de hasta 250 mg/kg/día (unas 1,7 veces la exposición clínica humana según el ABC)

ni en embriones/fetos de conejo en dosis de hasta 450 mg/kg/día (unas 0,7 veces la

exposición clínica humana según el ABC).

Los niveles de fármaco en los fetos eran un 3 – 5% más altos que en las madres, lo cual

indica que el vemurafenib tiene el potencial para la transmisión de la madre al feto.

No se han realizado estudios específicos del vemurafenib en animales para evaluar su

efecto en la fertilidad. Ahora bien, en los estudios de dosis repetidas no se detectaron

alteraciones histopatológicas en los órganos reproductores de machos y hembras con dosis

de hasta 450 mg/kg/día en la rata (unas 0,6 y 1,6 veces, respectivamente, la exposición

humana según valores de ABC) y el perro (unas 0,4 veces la exposición humana según

valores de ABC tanto en los machos como en las hembras).

Otros efectos

En estudios toxicológicos de dosis repetidas se identificaron el hígado y la médula ósea

como órganos diana en el perro. En un estudio de 13 semanas en perros, con dos dosis

diarias, se observaron efectos tóxicos reversibles en el hígado (necrosis y degeneración

hepatocelular) con exposiciones por debajo de la exposición clínica (según comparaciones

del ABC). En un estudio de 39 semanas en perros prematuramente terminado se detectó

necrosis focal de la médula ósea en un perro con dos dosis diarias y una exposición dentro

del intervalo de exposiciones clínicas.

Se puso de manifiesto que el vemurafenib era fototóxico in vitro en fibroblastos cultivados de

ratón tras una radiación UVA, pero no lo fue in vivo en un estudio en ratas.

In vitro se observó inhibición del citocromo CYP2C9 (CI

: 5,9 µM).

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Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de enero de 2018.

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27-8-2018

Alertas de seguridad: pembrolizumab / risperidona / vemurafenib

Pembrolizumab: meningitis aséptica / Risperidona: sonambulismo / Vemurafenib: sarcoidosis emc, 22 de agosto de 2018

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