TOPIRAMATO

Información principal

  • Denominación comercial:
  • TOPIRAMATO 100 mg
  • Dosis:
  • 100,0 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Tableta revestida
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • TOPIRAMATO 100 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m14215n03
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

TOPIRAMATO 100 mg

Forma farmacéutica:

Tableta revestida

Fortaleza:

100,0 mg

Presentación:

Estuche por 6 tiras de AL/AL con 10 tabletas revestidas

cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

ALFARMA S. A., República de Panamá.

Fabricante, país:

INTAS PHARMACEUTICALS LTD., India.

Número de Registro Sanitario:

M-14-215-N03

Fecha de Inscripción:

15 de octubre 2014.

Composición:

Cada tableta revestida contiene:

Topiramato

100,0 mg

Lactosa monohidratada 119,60 mg

Plazo de validez:

24 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 ºC.

Indicaciones terapéuticas.

Topiramato se indica en monoterapia, tanto en pacientes con epilepsia recientemente

diagnosticada como en pacientes que recibían terapia adjunta y serán convertidos a

monoterapia.

Topiramato se indica en adultos y niños como terapia adjunta al tratamiento de crisis

epilépticas

parciales

generalización

secundaria

crisis

tónico-clónicas

generalizadas primarias.

Topiramato se indica también para adultos y niños como tratamiento adjunto de crisis

asociadas al Síndrome de Lennox-Gastaut.

Topiramato se indica en adultos como tratamiento profiláctico de la migraña. El uso del

topiramato para el tratamiento agudo de la migraña no se ha estudiado.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes del producto. Topiramato no

debe administrarse durante el embarazo.

Precauciones.

Los fármacos antiepilépticos, deben disminuirse gradualmente para minimizar el potencial

de incremento de crisis. En estudios clínicos en adultos las dosis se disminuyeron en 100

mg/día en intervalos de una semana. En algunos pacientes, el abandono se aceleró sin

complicaciones. La principal vía de eliminación de topiramato inalterado y sus metabolitos es

el riñón. La eliminación renal es dependiente de la función renal y es independiente de la

edad. Los pacientes con falla renal moderada o severa pueden requerir 10 a 15 días para

alcanzar las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio, comparado con 4 a 8 días

en pacientes con función renal normal. Al igual que todos los pacientes, los programas de

monitoreo se deben guiar por la mejoría clínica (por ejemplo: control de crisis, evitar efectos

adversos) con el conocimiento de que los pacientes con falla renal conocida pueden requerir

un mayor tiempo para alcanzar el estado de equilibrio en cada dosis.

Advertencias especiales y precauciones de uso.

Una hidratación adecuada durante el uso del topiramato es muy importante. La hidratación

puede reducir el riesgo de nefrolitiasis. La hidratación apropiada antes y durante actividades

tales como ejercicios físicos o exposición a temperaturas elevadas puede reducir el riesgo

de efectos adversos relacionados con el calor.

Trastornos del estado de ánimo/Depresión

Durante el tratamiento con topiramato se ha observado aumento en la incidencia de

trastornos del estado de ánimo y depresión.

Tentativa de suicidio

En las fases a doble ciego de sujetos en ensayos clínicos con topiramato en indicaciones

aprobadas

estudiadas,

ocurrido

intentos

suicidio

tasa

0,003

eventos/3999 pacientes al año) con el uso de topiramato contra 0 (0 eventos/1430 pacientes

anuales) con el uso de placebo. Se reportó un caso de suicidio de un paciente en estudio

con topiramato que presentaba trastorno bipolar.

Nefrolitiasis

Algunos pacientes, especialmente aquellos con predisposición a la nefrolitiasis, pueden

estar en riesgo de formación de cálculos renales y de signos y síntomas asociados como

cólico renal, dolor renal o dolor en el costado. Los factores de riesgo para nefrolitiasis

incluyen

principalmente

formación

cálculos,

historia

familiar

nefrolitiasis

hipercalciuria. Ninguno de estos riesgos puede realmente predecir la formación de cálculos

durante el tratamiento con topiramato. Además, los pacientes que están tomando otros

medicamentos asociados con nefrolitiasis pueden incrementar el riesgo.

Disminución de la función hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, se debe administrar topiramato con precaución

debido a que la depuración de topiramato puede estar disminuida.

Miopía aguda y glaucoma secundario a cierre angular

Se ha llegado a reportar en pacientes que reciben topiramato un síndrome consistente de

miopía aguda asociada con glaucoma secundario a cierre angular. Los síntomas incluyen un

inicio

agudo

disminución

agudeza

visual

dolor

ocular.

hallazgos

oftalmológicos pueden incluir miopía, estrechamiento de la cámara anterior, hiperemia

ocular (ojo rojo) e incremento en la presión intraocular. Puede o no estar presente midriasis.

Este

síndrome

puede

asociado

derrame

superciliar,

resulta

desplazamiento del cristalino o lente y el iris, con glaucoma secundario a cierre angular. Los

síntomas inician típicamente dentro del primer mes de haber iniciado el tratamiento con

topiramato. En contraste con el glaucoma de ángulo cerrado, el cual es raro antes de los 40

años de edad, el glaucoma secundario a cierre angular asociado con topiramato ha sido

reportado tanto en pacientes pediátricos como en pacientes adultos. El tratamiento incluye la

suspensión del topiramato tan rápido como sea posible a criterio médico y las medidas

apropiadas para reducir la presión intraocular. Estas medidas generalmente resultan en una

disminución de la presión intraocular.

La presión intraocular de cualquier etiología, si no es tratada, puede provocar secuelas

graves, incluyendo la pérdida de la visión.

Acidosis metabólica

Se ha asociado con el tratamiento a base de topiramato acidosis metabólica hiperclorémica

de brecha no aniónica (por ejemplo disminución de bicarbonato sérico por debajo del rango

normal de referencia en ausencia de alcalosis respiratoria). Esta disminución del bicarbonato

sérico se debe al efecto inhibitorio de topiramato sobre la anhidrasa carbónica renal.

Generalmente, la disminución del bicarbonato ocurre tempranamente durante el tratamiento

aunque puede presentarse en cualquier momento durante el mismo. Estas disminuciones

son leves a moderadas (promedio de disminución 4 mmol/L a dosis de 100 mg/día en

adultos

mg/kg/día

pacientes

pediátricos).

Raramente,

pacientes

experimentado disminuciones por debajo de 10 mmol/L. Las condiciones o terapias que

predisponen a la acidosis (como la enfermedad renal, enfermedades respiratorias severas,

“estatus epilepticus”, diarrea, cirugía, dieta cetogénica o ciertos medicamentos) pueden ser

aditivos a los efectos de topiramato para disminuir el bicarbonato. La acidosis metabólica

crónica en pacientes pediátricos puede reducir los índices de crecimiento. El efecto de

topiramato sobre el crecimiento y las secuelas sobre los huesos aún no se han investigado

de forma sistemática en las poblaciones adultas o pediátricas.

Dependiendo

condiciones

subyacentes,

médico

tratante

considera

adecuado, se recomienda una evaluación de los niveles séricos de bicarbonato durante la

terapia con topiramato. Si se desarrolla acidosis metabólica y ésta persiste, se debe

considerar

reducir

dosis

descontinuar

terapia

topiramato

(disminuyendo

paulatinamente la dosis).

Suplemento nutricional

Se deben considerar suplementos dietéticos o incrementar la ingesta de alimentos si el

paciente está perdiendo peso durante el tratamiento con topiramato.

Efectos indeseables.

El historial de efectos adversos se ha clasificado de acuerdo con el diccionario modelo

OMS-ART. En estudios clínicos, la mayoría de los efectos adversos más comunes fueron de

gravedad leve a moderada y relacionados con la dosis. Estos efectos adversos relacionados

con la dosis se iniciaron típicamente en la fase de titulación y persistieron en la fase de

mantenimiento, aunque no fue frecuente que se iniciaran en la fase de mantenimiento. Una

velocidad de titulación rápida y una dosis inicial elevada, se asociaron con una mayor

incidencia de efectos adversos que conducen a la descontinuación del tratamiento.

Estudios Clínicos en Tratamiento Adjunto en epilepsia

Debido a que topiramato se coadministra frecuentemente con otros agentes antiepilépticos,

no es posible determinar cuál de los agentes está asociado con los efectos adversos.

Pacientes Adultos

En estudios clínicos controlados con placebo, algunos de los cuales incluyeron un periodo

rápido de titulación de la dosis, los efectos adversos que ocurrieron con una frecuencia

mayor o igual a 5% y con una mayor incidencia en los pacientes adultos tratados con

topiramato que en el grupo placebo y que estuvieron relacionados principalmente con el

SNC incluyeron: somnolencia, vértigo, nerviosismo, ataxia, fatiga, desórdenes del lenguaje,

lentitud

psicomotora,

visión

anormal,

dificultad

memoria,

confusión,

parestesia,

diplopía, anorexia, nistagmo, náusea, disminución de peso, problemas de lenguaje, dificultad

con concentración/atención, depresión, dolor abdominal, astenia y alteraciones en el estado

de ánimo. Efectos adversos menos frecuentes pero considerados relevantes desde el punto

de vista clínico incluyen: alteraciones del gusto, agitación, problemas cognitivos, labilidad

emocional,

problemas

coordinación,

marcha

anormal,

apatía,

psicosis/síntomas

psicóticos, comportamiento/reacciones agresivas, leucopenia y nefrolitiasis. También se han

reportado casos aislados de eventos tromboembólicos, sin embargo no se estableció

relación causal con el topiramato.

Pacientes Pediátricos

En los estudios a doble ciego, los efectos adversos ocurridos con una frecuencia igual o

mayor al 5%, con una incidencia más alta que en pacientes adultos tratados con topiramato

que en el grupo placebo fueron: somnolencia, anorexia, fatiga, nerviosismo, alteraciones de

personalidad, dificultad con la concentración/atención, reacciones agresivas, disminución de

peso, marcha anormal, problemas del estado de ánimo, ataxia, aumento de salivación,

náusea,

dificultad

memoria,

hipercinesia,

mareos,

alteraciones

lenguaje

parestesia. Los efectos adversos menos frecuentes, pero que fueron considerados de

relevancia desde el punto de vista clínico fueron: labilidad emocional, agitación, apatía,

problemas

cognitivos,

lentitud

psicomotora,

confusión,

alucinaciones,

depresión

leucopenia.

Estudios de Monoterapia en epilepsia

En general, los eventos adversos observados en los estudios como monoterapia fueron

cuantitativamente similares a los observados durante los estudios como terapia adjunta. A

excepción de las parestesias y fatiga, que se reportaron en rangos similares o menores en

los estudios de monoterapia.

Pacientes Adultos

En estudios clínicos a doble ciego, los eventos adversos clínicamente relevantes que

ocurrieron con una incidencia mayor o igual al 10% en los pacientes adultos tratados con

topiramato incluyeron: parestesia, cefalea, mareo, fatiga, somnolencia, pérdida de peso,

náusea y anorexia.

Pacientes Pediátricos

En estudios clínicos a doble ciego, los eventos adversos clínicamente relevantes que

ocurrieron con una incidencia mayor o igual al 10% en los pacientes pediátricos tratados con

topiramato incluyeron: cefalea, fatiga, anorexia y somnolencia.

Estudios en migraña

En estudios clínicos a doble ciego, los eventos adversos clínicamente relevantes que

ocurrieron con una incidencia mayor o igual al 5% en los pacientes tratados con topiramato

que en el grupo placebo incluyeron: fatiga, parestesia, mareos, hipoestesia, alteraciones del

lenguaje, náusea, diarrea, dispepsia, sequedad en la boca, pérdida de peso, anorexia,

somnolencia, dificultad con la memoria, dificultad de concentración/atención, insomnio,

ansiedad, problemas del estado de ánimo, depresión, trastornos del paladar, visión anormal.

Los pacientes tratados con topiramato presentaron alteración porcentual media del peso

corporal dependiente de la dosis. Esta alteración no se observó en el grupo con placebo.

Alteraciones medias de 0,0; 2,3%; 3,2% y 3,8% se observaron en los grupos de placebo,

topiramato 50 mg, 100 mg y 200 mg, respectivamente.

Exámenes de laboratorio

Datos de estudios clínicos indican que el topiramato está asociado con una reducción media

de 4 mmol/L del nivel de bicarbonato en sangre total (ver “Precauciones y Advertencias”).

En un estudio a doble ciego se observó hipocaliemia, definida como una disminución del

potasio sérico por debajo de 3,5 mmol/L, en 0,4% de los individuos tratados con topiramato

comparativamente con 0,1% de los individuos tratados con placebo.

Experiencia post-comercialización y otras experiencias

Además

reacciones

adversas

observadas

durante

estudios

clínicos

topiramato,

fueron

reportadas

mundialmente

siguientes

reacciones

adversas

post-

comercialización,

pacientes

recibiendo

topiramato.

Estas

reacciones

atribuidas

fármaco

informadas

espontáneamente

durante

experiencia

post-comercialización

mundial del topiramato, se incluyen en la tabla a continuación. Las reacciones adversas del

fármaco están ordenadas por frecuencia, usando la convención siguiente (todas calculadas

por paciente-año de exposición estimada):

Muy común ≥ 1/10

Común ≥ 1/100 y < 1/10

Poco común ≥ 1/1000 y < 1/100

Raro ≥ 1/10000 y < 1/1000

Muy raro < 1/10000

Las frecuencias mencionadas reflejan los índices de los reportes para las reacciones

adversas al fármaco obtenidas por información espontánea y no representan un estimado

tan preciso como el que pudiera obtenerse en estudios clínicos o experimentales.

Reportes post-comercialización de reacciones adversas al fármaco

Trastornos de la Sangre y

del Sistema Linfático

Muy raro: leucopenia y neutropenia, trombocitopenia.

Trastornos

Metabolismo y Nutrición

Raro:

anorexia

raro:

acidosis

metabólica

(ver

“Preca

Advertencias”); disminución del apetito, hiperamonemia (ver “Int

Medicamentosas”).

Trastorno Psiquiátrico

Raro:

depresión

(ver

“Precauciones

Advertencias");

somnolencia.

Muy raro: insomnio, confusión, trastorno psicótico, agresividad, a

idea suicida, tentativas de suicidio (ver “Precauciones y Adve

trastorno expresivo del lenguaje.

Trastorno

Sistema

Nervioso

Raro: parestesia, convulsión, dolor de cabeza - Muy raro: tra

lenguaje, disgeusia, amnesia, disminución de la memoria, crisis

asociada a retirada del fármaco (ver “Precauciones y Advertencias

Trastorno de los Ojos

Raro: trastorno visual, visión borrosa – Muy raro: miopía, gla

ángulo cerrado (ver “Precauciones y Advertencias”); dolor ocula

transitoria.

Trastorno Gastrointestinal

Raro: Náusea – Muy Raro: diarrea, dolor abdominal, vómito, p

aguda.

Trastorno

Piel

Tejido Subcutáneo

Raro: alopecia – Muy Raro: rash

Trastorno Renal y Urinario

Raro: Nefrolitiasis (ver “Precauçiones y Advertencias") Muy Raro

renal tubular.

Trastornos

Generales

Condiciones Relacionadas

con Administración Local

Raro: fatiga, oligohidrosis

(ver “Precauciones y Advertencias”).

Muy Raro: pirexia, sensación anormal y astenia.

Investigación

Raro: pérdida de peso.

La mayoría de estos reportes ocurrieron en niños.

Se han recibido reportes de aumentos en las pruebas de funcionamiento hepático en

pacientes tomando topiramato, con o sin otros medicamentos. Se han recibido reportes

aislados de hepatitis y de insuficiencia hepática presentados en pacientes tomando múltiples

medicamentos cuando fueron tratados con topiramato. Se han recibido reportes aislados de

reacciones mucosas y bulosas dérmicas (incluyendo eritema multiforme, pénfigo, síndrome

de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica). La mayoría de estos reportes han

ocurrido en pacientes que toman concomitantemente otros medicamentos que también se

asocian con este tipo de reacciones bulosas dérmicas y de las mucosas.

Posología y modo de administración.

Para un control ideal, tanto en adultos como en niños, se recomienda iniciar el tratamiento

con una dosis baja, seguida de la titulación hasta una dosis eficaz.

Topiramato se encuentra disponible como tabletas revestidas. Se recomienda no partir las

tabletas.

No es necesario monitorizar las concentraciones plasmáticas de topiramato para optimizar

el tratamiento. Raramente el tratamiento concomitante con fenitoína pudiera exigir un ajuste

de la dosis de fenitoína para alcanzar los resultados clínicos óptimos. La adición o retirada

de fenitoína y de carbamazepina como tratamiento adjunto con topiramato pudiera exigir un

ajuste de su dosis. Topiramato puede administrarse con o sin alimentos.

Tratamiento adjunto en epilepsia - Adultos

La dosis mínima eficaz es 200 mg al día. En general, la dosis total diaria varía de 200 mg a

400 mg, dividida en dos tomas. Algunos pacientes eventualmente pueden necesitar dosis

de hasta 1600 mg al día, que es la dosis máxima. Se recomienda que el tratamiento se

inicie con una dosis baja, seguida de una titulación de la dosis hasta alcanzar la dosis

adecuada.

El tratamiento debe iniciarse con 25-50 mg administrados por la noche durante una

semana. Posteriormente, a intervalos de 1 ó 2 semanas, la dosis debe aumentarse de 25 a

50 mg/día, divididos en dos tomas. La titulación de la dosis debe orientarse por los

resultados clínicos. Algunos pacientes pueden obtener eficacia con una dosis única diaria.

Estas recomendaciones posológicas se aplican a todos los pacientes, incluyendo ancianos,

siempre que no tengan enfermedad renal subyacente. No obstante, los pacientes bajo

tratamiento con hemodiálisis necesitan una dosis suplementaria. Debido a que topiramato se

elimina del plasma por hemodiálisis, se debe administrar una dosis complementaria de

aproximadamente la mitad de la dosis diaria el día del tratamiento de hemodiálisis. Esta

dosis complementaria debe dividirse en dos tomas, al inicio y al finalizar la hemodiálisis. La

dosis suplementaria puede ajustarse dependiendo de las características del equipo de

diálisis que se esté utilizando.

Niños por encima de 2 años de edad

La dosis diaria total de topiramato recomendada en niños es de 5 a 9 mg/kg/día, divididos

en dos tomas. La titulación debe iniciarse con 25 mg (o menos, en base a un rango de 1 a 3

mg/kg/dia) administrados por la noche durante la primera semana. Posteriormente, la dosis

debe aumentarse en 1 a 3 mg/kg/dia (divididos en dos tomas) a intervalos de 1 a 2

semanas

hasta

alcanzar

respuesta

clínica

óptima.

titulación

dosis

debe

orientarse por la respuesta clínica. En los estudios realizados dosis de hasta 30 mg/kg/dia

fueron bien toleradas.

Monoterapia en epilepsia

Cuando se retiran fármacos antiepilépticos concomitantes a fin de mantener un tratamiento

con topiramato como monoterapia, deben considerarse los efectos que esto pudiera tener

para el control de la crisis. Excepto por razones de seguridad que exijan una retirada

abrupta de los otros fármacos antiepilépticos, se recomienda una descontinuación gradual

con reducciones de aproximadamente un tercio de la dosis cada 2 semanas.

Cuando se retiran fármacos inductores de enzimas, los niveles plasmáticos de topiramato

pueden aumentar. Puede ser necesaria una disminución de la dosis de topiramato, si se

indica clínicamente.

Adultos

La titulación de la dosis se debe iniciar 25 mg por una semana. Después la dosis puede ser

incrementada en intervalos de 1-2 semanas con 25 ó 50 mg/día, en 2 dosis divididas. Si el

paciente es incapaz de tolerar el régimen de titulación, se pueden usar incrementos

menores o intervalos más largos. El incremento de la dosis debe orientarse por los efectos

clínicos.

El rango de dosis inicial recomendada para monoterapia con topiramato en adultos es 100

mg/día y la dosis diaria máxima recomendada es 500 mg. Algunos pacientes con formas

refractarias de epilepsia han tolerado la monoterapia con topiramato a dosis de 1,000

mg/día. Estas dosis recomendadas se aplican a todos los adultos incluyendo pacientes

ancianos, sin antecedentes de enfermedad renal subyacente.

Niños

El tratamiento para niños de 2 años de edad en adelante, se debe iniciar con 0,5 a 1 mg/kg

por las noches durante la primera semana. Después la dosis se puede incrementar en

intervalos de 1 ó 2 semanas con 0,5 a 1 mg/kg/día, administrados en 2 dosis divididas. Si el

niño no puede tolerar el régimen de titulación, se pueden usar incrementos menores o

intervalos más largos. La dosis y la velocidad de titulación se deben orientar por los efectos

clínicos.

El rango de dosis recomendada para iniciar la monoterapia con topiramato en niños de 2

años o más es 3 a 6 mg/kg/día. Niños con crisis de inicio parcial de diagnóstico reciente

recibieron dosis de hasta 500 mg/día.

Migraña

Se recomienda iniciar el tratamiento con 25 mg por la noche durante 1 semana. La dosis

debe incrementarse en 25 mg semanalmente. Si el paciente es incapaz de tolerar el

esquema de titulación, se pueden usar incrementos menores o intervalos más largos.

La dosis total diaria de topiramato recomendada para la profilaxis de la migraña es de 100

mg/día, divididos en dos tomas. Algunos pacientes pueden beneficiarse con una dosis

diaria total de 50 mg. Hay pacientes que reciben una dosis diaria total de hasta 200 mg/día.

La dosis y la velocidad de titulación deben estar orientadas por el resultado clínico.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Para la consideración de esta sección, una dosis sin efecto se define como una alteración <

15%.

Efectos del topiramato sobre otros fármacos antiepilépticos

La asociación del topiramato a otros fármacos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina,

ácido valproico, fenobarbital, primidona) no afecta sus concentraciones plasmáticas en

estado de equilibrio, exceptuando algunos pacientes en que la adición de topiramato a

fenitoína puede resultar en aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína. Esto

se debe posiblemente a la inhibición de una isoforma específica de una enzima polimórfica

(CYP2C19). Consecuentemente, deberá realizarse la dosificación a nivel plasmático de la

fenitoína en cualquier paciente en tratamiento con fenitoína que presente signos o síntomas

de toxicidad. Aún más, la concentración plasmática de topiramato en estado estacionario no

sufre alteración durante o después de su retirada (dosis media de 327 mg/día).

Efectos de otros fármacos antiepilépticos sobre el topiramato

Fenitoína y carbamazepina disminuyen las concentraciones plasmáticas de topiramato. La

adición o la retirada de fenitoína o carbamazepina a la terapia con topiramato pueden

requerir un ajuste en la dosis de topiramato, lo cual debe realizarse mediante seguimiento

del efecto clínico.

La adición o la retirada del ácido valproico no producen cambios clínicamente significativos

en las concentraciones plasmáticas de topiramato y, por lo tanto, no requiere de un ajuste

en la dosificación de topiramato. Los resultados de estas interacciones se resumen en la

tabla siguiente.

DAE-coadministrada

Concentración de DAE

Concentración

de

topiramato

Fenitoina

↔ **

Carbamazepina

Ácido valproico

Lemotrigina

Fenobarbital

Primidona

↔ = sin efecto en las concentraciones plasmáticas (alteración ≤ 15%).

** = concentración plasmática aumentada en algunos pacientes.

↓ = disminución de las concentraciones plasmáticas.

NE = no estudiada.

DAE= fármaco antiepiléptico.

Otras interacciones medicamentosas

Digoxina: en un estudio de dosis única, el área bajo la curva de concentración en plasma de

digoxina (ABC) decreció en un 12% debido a la administración conjunta de topiramato. La

relevancia clínica de esta observación aún no ha sido establecida. Cuando se adiciona o

retira topiramato en pacientes bajo terapia con digoxina debe prestarse particular atención al

monitoreo de rutina de las concentraciones séricas de digoxina.

Depresores del SNC/alcohol: la administración simultánea de topiramato y de alcohol, así

como de otros medicamentos depresores del SNC no ha sido evaluada en estudios clínicos.

Se recomienda no emplear topiramato concomitantemente con bebidas alcohólicas u otros

fármacos depresores del SNC.

Anticonceptivos orales: en estudios de interacción farmacocinética en voluntarias sanas con

anticonceptivos orales utilizando un producto combinado conteniendo 1 mg de noretindrona

y 35 mcg de etinilestradiol, topiramato, administrado en dosis aisladas de 50 a 200 mg/día,

no se asoció con alteraciones estadísticamente significativas de exposición media (ABC) a

los componentes del anticonceptivo oral.

En otro estudio, la exposición al etinilestradiol presentó una reducción estadísticamente

significativa con dosis de 200, 400 y 800 mg/día (18%, 21% y 30%, respectivamente)

cuando se administró como terapia adjunta en pacientes usando ácido valproico. En ambos

estudios,

administración

topiramato

mg/día

mg/día,

afectó

significativamente la exposición a noretindrona. Sin embargo, a las dosis entre 200-800

mg/día hubo una reducción dosis- dependiente a la exposición al etinilestradiol y a las dosis

de 50-200 mg/día no hubo alteración significativa dosis-dependiente al etinilestradiol.

Se desconoce el significado clínico de las alteraciones observadas. Debe considerarse la

posibilidad de reducción de la eficacia del anticonceptivo y el incremento en el sangramiento

en pacientes que usen anticonceptivos orales combinados conjuntamente con topiramato.

Debe advertirse a las pacientes que utilicen anticonceptivos orales, que informen cualquier

alteración

patrones

sangramiento.

efectividad

anticonceptivo

puede

reducirse, exactamente en ausencia de sangramiento.

Litio: en voluntarios sanos se ha observado una reducción (18% para ABC) en la exposición

sistemática de litio durante la administración concomitante de topiramato 200 mg/día. En

pacientes

trastorno

bipolar,

farmacocinética

litio

afectó

durante

tratamiento con topiramato en dosis de 200 mg/día; no obstante, se observó un aumento en

la exposición sistémica (26% para ABC) después de dosis de topiramato de hasta 600

mg/día. Los niveles de litio deben monitorearse cuando se administra conjuntamente con

topiramato.

Risperidona: en los estudios de interacción fármaco-fármaco conducidos en condiciones de

dosis única y múltiple, en voluntarios sanos y en pacientes con trastorno bipolar, se

alcanzaron resultados similares. Cuando se administró conjuntamente con topiramato en

dosis

escaladas

100,

mg/día

hubo

reducción

risperidona

(administrada en dosis desde 1 a 6 mg/día) la exposición sistémica (16% y 33% para ABC

en estado de equilibrio a las dosis de 250 y 400 mg/día, respectivamente). Se observaron

alteraciones mínimas de la farmacocinética del total de partes activas (risperidona más 9-

hidroxirisperidona) y ninguna alteración para 9-hidroxirisperidona. No hubo cambio clínico

significativo a la exposición sistémica del total de partes activas de la risperidona o del

topiramato, por lo tanto, no es probable que esta interacción sea de significancia clínica.

Hidroclorotiazida: se realizó un estudio de interacción medicamentosa en voluntarios sanos,

para evaluar la farmacocinética del estado de equilibrio de hidroclorotiazida (25 mg cada 24

horas) sólo y en forma concomitante con topiramato (96 mg cada 12 horas). Los resultados

de este estudio indican que la C

de topiramato aumentó 27% y el ABC aumentó 29%

cuando se asoció hidroclorotiazida al topiramato. La significancia clínica de este hallazgo

aún se desconoce. La asociación de hidroclorotiazida a la terapia con topiramato requiere de

un ajuste en la dosis del topiramato. La farmacocinética del estado de equilibrio de

hidroclorotiazida

influenciada

forma

significativa

administración

concomitante de topiramato. Los resultados de laboratorio clínico indicaron disminución en

el potasio sérico después de la administración de topiramato o de hidroclorotiazida, que fue

mayor cuando hidroclorotiazida y topiramato se administraron combinados.

Metformina: se realizó un estudio de interacción medicamentosa en voluntarios sanos

evaluando la farmacocinética de metformina y topiramato en plasma cuando se administra

sola la metformina y cuando se administran simultáneamente la metformina con topiramato.

Los resultados del estudio indican que la C

media y el área bajo la curva (ABC)

0-12 h

media

metformina

incrementan

respectivamente,

mientras

depuración media disminuye 20% cuando se coadministra metformina con topiramato.

Topiramato no afecta la T

de metformina. No está claro el significado clínico de los

efectos del topiramato sobre la farmacocinética de metformina. La depuración plasmática del

topiramato por vía oral parece que disminuye cuando se administra con metformina. Se

desconoce la extensión de los cambios en la depuración. No está claro el significado clínico

de los efectos de la metformina sobre la farmacocinética de topiramato. Cuando se adiciona

o se suspende el topiramato en pacientes bajo terapia con metformina, se debe tener un

cuidado especial para realizar los monitoreos de rutina para el control adecuado de la

enfermedad diabética.

Pioglitazona: se realizó un estudio de interacción medicamentosa en voluntarios sanos para

evaluar la farmacocinética del estado de equilibrio de topiramato y pioglitazona cuando se

administra sola y en combinación. Se observó disminución del 15% en el ABCt,ss de la

pioglitazona sin alteración en la C

,ss. Este hallazgo no fue estadísticamente significativo.

Además,

observó

disminución

ABCt,ss,

respectivamente, del hidroximetabolito activo, asimismo se notó disminución del 60% en

,ss y en ABCt,ss del cetometabolito activo. La relevancia clínica de estos hallazgos aún

no se conoce. Cuando topiramato se adiciona a la terapia con pioglitazona, hay que poner

atención al monitoreo rutinario de los pacientes para el control de su estado diabético.

Gliburida: un estudio de interacción fármaco-fármaco conducido en pacientes diabéticos

tipo 2, demostró la farmacocinética en estado de equilibrio de la gliburida (5 mg/día) aislada

y concomitantemente con topiramato (150 mg/día). Hubo una reducción de 25% en el

de gliburida durante la administración de topiramato. La exposición sistémica de dos

metabolitos

activos,

4-trans-hidroxi-gliburida

(Ml)c

3-cis-hidroxigliburida

(M2),

también

fueron reducidas en 13% y 15%, respectivamente. La farmacocinética en estado de

equilibrio del topiramato no se afectó por la administración concomitante de gliburida.

Cuando el topiramato se adiciona a la terapia con gliburida o gliburida se adiciona a la

terapia con topiramato hay que poner atención al monitoreo rutinario de los pacientes para

el control de su estado diabético.

Otras Formas de Interacción:

Agentes que predisponen a nefrolitiasis

Topiramato puede incrementar el riesgo de nefrolitiasis en pacientes con uso concomitante

de otros agentes que predisponen la nefrolitiasis. Mientras se utilice topiramato deben

evitarse agentes de este tipo, puesto que pueden crear un ambiente fisiológico que

incremente el riesgo de formación de cálculos renales.

Ácido

valproico:

administración

concomitante

topiramato

ácido

valproico

asociada con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que toleran uno u otro

fármaco aislado. En la mayoría de los casos los signos o síntomas cesan al descontinuar

uno u otro fármaco. Este efecto adverso se debe a una interacción farmacocinética. No fue

establecida

asociación

hiperamonemia

monoterapia

topiramato

tratamiento concomitante con otros fármacos antiepilépticos.

Estudios adicionales de Interacción medicamentosa farmacocinética: Se han realizado

estudios

adicionales

para

evaluar

interacciones

medicamentosas

potenciales

topiramato y otros agentes. Los cambios en la C

y en el ABC como resultado de la

interacción se resumen a continuación. En la segunda columna (concentración del fármaco

concomitante) se describe qué pasa con la concentración del fármaco concomitante que se

enlista

primera

columna

cuando

agrega

topiramato.

tercera

columna

(concentración de topiramato) describe cómo la coadministración del fármaco enlistado en

la primera columna modifica la concentración de topiramato.

Resumen de resultados de Interacción medicamentosa farmacocinética

Fármaco concomitante

Concentración del fármaco

concomitante

Concentración

topiramato

amitriptilina

↔ 20% de aumento en C

metabolito

nortriptilina

dihidroergotamina

(oral

y subcutánea)

haloperidol

aumento

metabolito

reducido

propranolol

↔ 17% de aumento de C

para

4-hidroxipropranolol

(50 mg de topiramato cada

12 horas)

16% de aumento de C

max,

17% de aumento del ABC

propranolol

cada 12 horas)

sumatriptan

(oral

subcutáneo)

pizotifeno

diltiazem

disminución

ABC de diltiazem y 18% de

disminución de DEA, e ↔

para DEM*

20% de aumento del ABC

venlafaxina

flunarizina

16% de aumento del ABC

(50 mg de topiramato cada

12 horas)

a - % de valor alterado de tratamiento C

o ABC media relativo a monoterapia.

↔ = sin efecto sobre C

y ABC (alteraciones ≤ 15%) del componente original.

NS= no estudiado.

*DEA= des acetil diltiazem, DEM=N-demetil diltiazem.

b - ABC flunarizina aumenta 14% en individuos con uso aislado de flunarizina. Aumento en

la exposición puede atribuirse a acumulación durante el estado de equilibrio.

Uso durante el embarazo y lactancia.

En estudios pre-clínicos se ha demostrado que el topiramato presentó efectos teratogénicos

en las especies estudiadas (ratones, ratas y conejos). En ratas, topiramato atraviesa la

barrera placentaria. No se han realizado estudios con topiramato durante el embarazo. Por

lo tanto, topiramato se debe utilizar durante el embarazo, únicamente si el beneficio

esperado es mayor que el riesgo potencial para el feto.

Topiramato se excreta en la leche de ratas. La excreción del topiramato en la leche humana

sido

evaluada

estudios

controlados.

Observaciones

limitadas

pacientes

sugieren excreción extensa en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se

excretan en la leche humana, debe decidirse sobre suspender la lactancia o el tratamiento

con el fármaco, tomando en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

En la experiencia post-comercialización, se han reportado casos de hipospadias en infantes

masculinos expuestos en el útero al topiramato, con o sin otros anticonvulsivantes; sin

embargo, no se ha establecido una relación causal con el topiramato.

Efectos sobre la capacidad de conducir y operar maquinarias

Al igual que otros medicamentos antiepilépticos, topiramato actúa sobre el sistema nervioso

central y puede producir somnolencia, mareo u otros síntomas relacionados. Esto puede

causar trastornos visuales o visión borrosa. Estas reacciones pueden ser potencialmente

peligrosas si el paciente maneja un vehículo u opera maquinarias, particularmente hasta que

el paciente se habitúe a los efectos del medicamento.

Sobredosis:

Se han reportado sobredosis de topiramato. Los signos y síntomas incluyen convulsión,

somnolencia, trastornos del lemgiaje, visión borrosa, diplopía, trastornos de la actividad

mental, letargo, coordinación anormal, estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación,

vértigo, depresión. Las consecuencias clínicas no fueron graves en la mayoría de los casos,

pero fueron reportados casos de muerte después de una sobredosis con diversos fármacos,

incluyendo topiramato.

sobredosis

topiramato

puede

resultar

acidosis

metabólica

grave

(ver

“Precauciones y Advertencias”).

paciente

ingirió

dosis

calculada

entre

admitido

para

hospitalización con coma de duración de 20 a 24 horas seguida de una total recuperación

después de 3 a 4 días.

Tratamiento

indican

medidas

soporte

generales

sólo

debe

intentar

eliminar

medicamento no digerido del tracto gastrointestinal utilizando lavado gástrico o carbón

activado. La hemodiálisis es un método efectivo para remover el topiramato del organismo.

Se debe mantener al paciente bien hidratado.

Uso en ancianos

No fueron observadas diferencias farmacocinéticas relacionadas con la edad, no obstante,

debe considerarse la posibilidad de alteraciones renales asociadas con la edad.

Propiedades Farmacodinámicas

Topiramato

está

clasificado

como

monosacárido

sulfamato

sustituido.

Estudios

electrofisiológicos y bioquímicos en cultivo de neuronas identifican tres propiedades que

pueden

contribuir

eficacia

antiepiléptica

topiramato.

Potenciales

acción

provocados repetidamente por la despolarización continua de neuronas fueron bloqueados

temporalmente por el topiramato, sugiriendo una modulación de los canales de sodio

dependientes del voltaje. Topiramato aumenta la frecuencia con que el ácido gamma-

aminobutírico (GABA) activa los receptores GABA Ae aumentando la capacidad de GABA

de inducir el flujo de iones cloruro, sugiriendo que topiramato potencia la actividad de este

trasmisor inhibitorio.

Este efecto no fue bloqueado por flumazenil, un inhibidor benzodiazepínico, y el topiramato

no incrementó la duración de la apertura del canal, lo que lo diferencia de los barbitúricos

que modulan receptores GABA A.

Como

perfil

antiepiléptico

topiramato

difiere

acentuadamente

benzodiazepinas,

puede

modular

subtipo

receptor

GABÁA

insensible

benzodiazepina. El topiramato antagoniza la capacidad del cainato de activar el subtipo

AMPA/cainato (ácido-amino-3-hidroxi-5-metiIisoxazol-4-propiónico) del aminoácido receptor

excitatorio

(glutamato),

pero

ejerce

efecto

aparente

actividad

N-metil-D-

aspartato

(NMDA)

subtipo

receptor

NMDA.

Estos

efectos

topiramato

dependientes de la concentración, en la banda de 1-M 200-M, con un mínimo de actividad

observada entre 1-M y 10-M.

Más aún, el topiramato inhibe algunas isoenzimas de anhidrasa carbónica. Este efecto

farmacológico es mucho más débil que el de la acetazolamida, un conocido inhibidor de la

anhidrasa

carbónica,

considera

componente

importante

actividad

antiepiléptica del topiramato.

En estudios experimentales, topiramato presenta actividad anticonvulsivante en ratas y

ratones, crisis inducidas por electrochoque máximo, y es eficiente en modelos de epilepsia

en roedores que incluyendo crisis tónicas y crisis similares a crisis de ausencia en ratas con

epilepsia espontánea y crisis tónico-clónicas en ratas con amígdalas resecadas o isquemia

global. Topiramato presenta sólo una eficiencia discreta en el bloqueo de crisis clónicas

inducidas para pentilenotetrazol, un antagonista del receptor GABAA.

Estudios realizados en ratones sometidos a administración concomitante de topiramato y

carbamazepina o fenobarbital, demostraron actividad sinérgica anticonvulsivante, mientras

que la asociación con fenitoína mostró actividad anticonvulsivante aditiva. En estudios

clínicos bien controlados de uso adjunto, no se verificó ninguna correlación entre las

concentraciones plasmáticas valle del topiramato y su efectividad clínica. No hay evidencia

de tolerancia en seres humanos.

Estudios clínicos en epilepsia

resultados

experimentos

clínicos

controlados

establecen

efectividad

topiramato como monoterapia en adultos y en niños (6 años de edad y mayores) con

epilepsia, como terapia adjunta en adultos y pediátricos de 2 a 16 años con crisis epilépticas

parciales y crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas y en pacientes de 2 años de

edad y mayores con crisis asociadas al Síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia

La efectividad del topiramato como monoterapia en adultos y niños de 6 años de edad y

mayores, con epilepsia recientemente diagnosticada, se estableció en 4 estudios aleatorios,

a doble ciegas y paralelos.

El Estudio EPMN-106 se realizó en 487 pacientes (de 6 a 83 años de edad) con diagnóstico

reciente de epilepsia (de inicio parcial o generalizado) o un diagnóstico de epilepsia

recurrente mientras no estaban haciendo uso de fármacos antiepilépticos (AEDs). Los

pacientes se aleatorizaron para recibir topiramato 50 mg/día o topiramato 400 mg/día. Los

pacientes se mantuvieron en la fase a doble ciego hasta presentar la primera crisis parcial o

crisis tónico-clónica generalizada, hasta finalizar la fase a doble ciego de 6 meses después

de la aleatorización del último sujeto o hasta la retirada por razones específicas del

protocolo. La evaluación primaria de la efectividad estuvo basada en la comparación entre

los grupos de dosis de topiramato en relación con el tiempo para la primera crisis parcial o

crisis tónico-clónica generalizada durante la fase a doble ciego. La comparación de las

curvas de sobrevivencia de Kaplan-Meier del tiempo para la primera crisis, favoreció la dosis

de 400 mg/día sobre topiramato 50 mg/día (p=0,0002, ensayo rango-log). La separación de

los grupos a favor del grupo de mayor dosis ocurrió precozmente en la fase de titulación y

fue estadísticamente significativa tan precozmente como dos semanas después de la

aleatorización (p=0,046) cuando, después de la semana de programación de la titulación, los

sujetos del grupo de dosis mayor en mg/día, alcanzaron una dosis máxima de topiramato de

100. El grupo de dosis mayor también fue superior al grupo de dosis menor en cuanto a la

proporción

sujetos

permanecieron

crisis

convulsivas,

basados

estimados de Kaplan-Meier, por un mínimo de 6 meses de terapia (82,9% contra 71,4%;

p=0,005), y por un mínimo de 1 año de terapia (75,7% contra 58,8%; p=0,001). La relación

de índices por falta de tiempo hasta la primera crisis convulsiva fue 0,516 (95% de intervalo

de confianza, 0,364 a 0,733). El efecto del tratamiento en relación con el tiempo hasta la

primera crisis convulsiva fue consistente a través de algunos subgrupos definidos por la

edad, sexo, región geográfica, peso corporal basal, tipo de crisis convulsiva basal, tiempo

desde el diagnóstico y uso basal de anticonceptivos.

En el estudio Yl, estudio de centro único, los pacientes con edades de 15-63 años con crisis

convulsiva parcial refractaria (n=48) convirtieron su tratamiento previo para monoterapia con

topiramato 100 mg/día o 1000 mg/día. El grupo de dosis alta fue estadísticamente superior

que el grupo de dosis baja para la variable de eficacia. Como diferencia entre las dosis, el

54% de los pacientes con dosis alta obtuvieron monoterapia comparado con el 17% del

grupo para dosis baja, siendo estadísticamente significativa (p=0,005). El tiempo promedio

retirada

significativamente

mayor

grupo

dosis

alta

(p=0,002).

evaluaciones generales del investigador y de la respuesta clínica de los sujetos favoreció

estadísticamente al grupo de dosis alta (<0,002).

En el estudio EPMN-104, pacientes adultos y pediátricos (edades de 6-85 años) con

epilepsia recientemente diagnosticada (n=252) fuero aleatorizados en grupos de dosis bajas

(25 ó 50 mg/día) o dosis altas (200 ó 500 mg/día) en base a su peso corporal. De forma

general, el 54% de los pacientes del grupo de dosis alta y 39% del grupo de dosis baja,

reportaron no haber tenido crisis convulsiva durante la fase a doble ciego (p=0,022). El

grupo de dosis alta también fue superior al grupo de dosis baja respecto a la distribución de

la frecuencia de las crisis convulsivas (p=0,008) y la diferencia de tiempo hasta la primera

crisis convulsiva a través de tres concentraciones plasmáticas estratificadas de topiramato

(p=0,015). En el estudio EPMN-105, los pacientes con edades de 6-84 años con epilepsia

recientemente diagnosticada (n=613) fueron aleatorizados para recibir 100 ó 200 mg/día de

topiramato o el tratamiento antiepiléptico estándar (carbamazepina o valproato). Topiramato

fue tan efectivo como carbamazepina o valproato para reducir las crisis convulsivas en estos

pacientes. El intervalo de confianza de 95% para la diferencia entre los dos grupos de

tratamiento fue estrecho e incluyó cero, indicando que no hubo diferencia significativa entre

los grupos. Los dos grupos de tratamiento también fueron comparables en cuanto a toda la

utilidad clínica y resultados de efectividad, incluyendo tiempo de retirada, proporción de

individuos libres de crisis convulsivas y tiempo hasta la primera crisis convulsiva.

Los pacientes (n=207; 32 con edad < 16 años) que completaron la fase a doble ciego de los

estudios YI y EPMN-104 se insertaron en la extensión a largo plazo del estudio, con la

mayoría de los pacientes recibiendo topiramato durante 2 a 5 años. En estos estudios se

demostró la efectividad de la administración de topiramato como monoterapia a largo plazo,

sin cambio significativo en la dosis durante el período de extensión y ninguna indicación que

la efectividad de la monoterapia con topiramato disminuyera con la exposición continuada.

Terapia Adjunta

Estudio controlado en pacientes con Crisis Convulsivas de Inicio Parcial

En adultos con Crisis Convulsivas de Inicio Parcial

La efectividad del topiramato como tratamiento adjunto para adultos con Crisis Convulsivas

de Inicio Parcial se estableció en seis estudios multicéntricos, aleatorios, a doble ciego y

controlados por placebo, dos comparando diversas dosis de topiramato y de placebo y

cuatro comparando una única dosis con placebo en pacientes con antecedentes de Crisis

Convulsivas de Inicio Parcial con o sin generalización secundaria de esas crisis.

A los pacientes de este estudio se permitió un máximo de dos fármacos antiepilépticos

(AEDs) adicionales a las cápsulas de topiramato o placebo. En cada estudio los pacientes

se estabilizaron en las dosis óptimas de sus AEDs concomitantes durante la fase basal que

duró entre 4 y 12 semanas. Los pacientes que experimentaron un número mínimo pre-

especificado de Crisis Convulsivas de Inicio Parcial con o sin generalización secundaria

durante la fase basal (12 aprehensiones para la fase de 12-semanas, 8 para la fase basal de

8-semanas o 3 para la fase basal de 4-semanas), fueron atribuidas a la forma aleatoria, al

placebo, a una dosis específica del topiramato, además de sus otros antiepilépticos.

Después

aleatorización

pacientes

comenzaron

fase

doble

ciego

tratamiento. En cinco de los seis estudios, los pacientes recibieron el fármaco activo

comenzando con la dosis de 100 mg al día; la dosis entonces se aumentó en incrementos

de 100 mg a 200 mg al día, semanalmente o en semanas alternas hasta alcanzar la dosis

definitiva, a menos que la intolerancia impidiera los aumentos. En el sexto estudio (119) se

inició con dosis de 25 ó 50 mg/día de topiramato seguidas de aumentos semanales

respectivos de 25 y 50 mg hasta alcanzar la dosis blanco de 200 mg/día. Después de la

titulación, los pacientes entraron en un período de 4, 8 ó 12 semanas de estabilización. El

número de pacientes aleatorizados para cada dosis y las dosis medianas o medias

alcanzadas en la estabilización se muestran en la Tabla 1.

Pacientes Pediátricos con edades de 2-16 años con Crisis Convulsivas de Inicio

Parcial

La efectividad del topiramato como tratamiento adjunto para pacientes pediátricos de 2-16

años con Crisis Convulsivas de Inicio Parcial se estableció en un estudio multicéntrico,

aleatorio, a doble ciego y controlado por placebo, comparando el topiramato y el placebo en

pacientes con antecedentes de Crisis Convulsivas de Inicio Parcial con o sin generalización

secundaria de esas crisis.

A los pacientes de este estudio se les permitió un máximo de dos fármacos antiepilépticos

(AEDs) adicionales a las cápsulas de topiramato o placebo. En este estudio los pacientes se

estabilizaron en las dosis óptimas de sus AEDs concomitantes durante la fase basal que

duró 8 semanas. Los pacientes que experimentaron al menos seis Crisis Convulsivas de

Inicio Parcial con o sin generalización secundaria durante la fase basal, fueron atribuidas a

la forma aleatoria, al placebo, a una dosis específica del topiramato, además de sus otros

AEDs.

Después

aleatorización

pacientes

comenzaron

fase

doble

ciego

tratamiento. Los pacientes recibieron el fármaco activo comenzando con la dosis de 25 ó 50

mg al día; la dosis entonces se aumentó en 25 mg a 150 mg/día en semanas alternas hasta

dosis de 125, 175, 225 ó 400 mg/día, basada en el peso del paciente, hasta alcanzar una

dosis aproximada de 6 mg/kg, a menos que la intolerancia impidiera los aumentos. Después

de la titulación, los pacientes entraron en un período de 12 semanas de estabilización.

Estudio controlado en pacientes con Crisis Convulsiva Tónico-Clónica Generalizada

Primaria

La efectividad del topiramato como tratamiento adjunto para Crisis Convulsiva Tónico-

Clónica Generalizada Primaria en pacientes de 2 años de edad o más, se estableció en un

estudio multicéntrico, aleatorio, a doble ciego y controlado por placebo, comparando una

única dosis de topiramato y de placebo.

A los pacientes de este estudio se les permitió un máximo de dos fármacos antiepilépticos

(AEDs) adicionales a las cápsulas de topiramato o placebo. En este estudio los pacientes se

estabilizaron en las dosis óptimas de sus AEDs concomitantes durante la fase basal que

duró 8 semanas. Los pacientes que experimentaron al menos tres Crisis Convulsivas

Tónico-Clónicas Generalizada Primaria durante la fase basal, fueron atribuidas a la forma

aleatoria, al placebo, a una dosis específica del topiramato, además de sus otros AEDs.

Después

aleatorización

pacientes

comenzaron

fase

doble

ciego

tratamiento. Los pacientes recibieron el fármaco activo comenzando con la dosis de 50 mg

al día por cuatro semanas; la dosis entonces se aumentó en 50 mg a 150 mg/día en

semanas alternas hasta dosis de 175, 225 ó 400 mg/día, basada en el peso del paciente,

hasta alcanzar una dosis aproximada de 6 mg/kg, a menos que la intolerancia impidiera los

aumentos. Después de la titulación, los pacientes entraron en un período de 12 semanas de

estabilización.

Estudios controlados en pacientes con Síndrome de Lennox-Gastaut

La efectividad del topiramato como tratamiento adjunto para crisis asociadas con Síndrome

de Lennox-Gastaut se estableció en un estudio multicéntrico, aleatorio, a doble ciego y

controlado por placebo, comparando una única dosis de topiramato y de placebo en

pacientes de 2 años de edad o más.

A los pacientes de este estudio se les permitió un máximo de dos fármacos antiepilépticos

(AEDs) adicionales a las cápsulas de topiramato o placebo. Los pacientes que habían

presentado por los menos 60 crisis al mes antes de iniciar el estudio se estabilizaron en las

dosis óptimas de sus AEDs concomitantes durante la fase basal que duró cuatro semanas.

Terminando la fase basal los pacientes se distribuyeron de forma aleatoria al placebo, al

topiramato cápsulas, además de sus otros AEDs.

El fármaco activo se tituló comenzando con 1 mg/kg por día por semana; entonces la dosis

se aumentó en incrementos de 3 mg/kg por día por una semana y después en 6 mg/kg por

día. Terminada la titulación, los pacientes entraron en un período de 8 semanas de

estabilización. Las medidas preliminares de efectividad fueron una reducción del porcentaje

de recaída de ataques y una evaluación parental general de la severidad de la crisis

convulsiva.

En todos los estudios complementarios, se midió el índice de reducción de crisis convulsiva

en condición basal durante la fase de estudio a doble ciego.

Las reducciones del porcentaje medio en los índices de crisis convulsiva y los índices de

respondedores (fracción de pacientes con al menos 50% de reducción) para los grupos de

tratamiento de cada estudio se muestran en la Tabla 1. Como se describe arriba, la mejoría

general en la severidad de las crisis convulsivas también se evaluó en la experimentación de

Lennox-Gastaut.

Tabla

I.

Resultados

Eficacia

estudio

doble

ciego,

controlado

placebo,

complementario de crisis epilépticas.

Dosis blanco de topiramato (mg/día)

Protocolo

Resultado

de

Eficacia

Placebo

200

400

600

800

1,000

6

mg/kg/día*

Crisis

Convulsiva

de

Inicio

Parcial

Estudio en Adultos

YD

N

%

Reducción

Mediana

11.6

27.2

a

47.5

44.7

% Respondedores

YE

N

%

Reducción

Mediana

40.8

41.0

36.0

% Respondedores

9

Y1

N

%

Reducción

Mediana

40.7

% Respondedores

Y2

N

%

Reducción

Mediana

-12.2

46.4

% Respondedores

Y3

N

%

Reducción

Mediana

-20.6

24.3

% Respondedores

119

N

%

Reducción

Mediana

20.0

44.2

% Respondedores

Estudio

en

pacientes

pediátricos

YP

N

%

Reducción

Mediana

10.5

33.1

% Respondedores

Crisis

Convulsiva

Tónico-

Clónica

Generalizada

Primaria

h

YTC

N

%

Reducción

Mediana

56.7

% Respondedores

Síndrome

de

Lennox-

Gastaut

i

YL

N

%

Reducción

Mediana

-5.1

14.8

% Respondedores

Mejoría

en

la

Severidad

de

las

Crisis

j

Comparación con placebo: a p=0.080; b p≤0.010; c p≤0.001; d p≤0.050; e p≤0.065;

f p≤0.005; g p≤0.071; h % Reducción mediana; e % respondedores relacionados con

recaídas de ataques, o sea, crisis tónica o atónica; j porcentaje de individuos que presentan

mejoría mínima, mucho mejor a partir de la línea basal.

* Para los protocolos YP y o YTC las dosificaciones blanco se especifican en el protocolo

(<9.3 mg/kg/día) se basaron en el peso del individuo para aproximarse a 6 mg/kg por día,

esta dosificación corresponde a la dosis de mg/día de 125, 175, 225 y 400 mg/día.

Los análisis de efectividad antiepiléptica del topiramato en estos estudios en los subgrupos,

no mostraron diferencias en función del género, raza, edad, índices de crisis convulsivas

basales o antiepiléptica concomitante.

Estudios clínicos en migraña

El programa de desarrollo clínico para evaluar la efectividad del topiramato en la profilaxis

de la migraña incluye dos estudios multicéntricos, aleatorios, a doble ciego, controlados por

placebo, de grupos paralelos, conducidos en América del Norte (M1GR-001 y MIGR-002). El

resultado principal de efectividad fue la reducción de la frecuencia de los dolores de cabeza

crónicos en la migraña, medidos por el cambio en 4 semanas del porcentaje de migraña de

la fase basal para la fase de tratamiento a doble ciego en cada grupo de tratamiento

comparando el topiramato y el placebo en la población bajo intención de tratamiento (ITT).

El conjunto de resultados de los dos estudios para evaluar las dosis de topiramato 50 (N-

233), 100 (N-244) y 200 mg/día (N=228) han demostrado una reducción del porcentaje

promedio

período

migraña

medido

mensualmente

35%,

49%,

respectivamente, comparado con 21% para el grupo de placebo (N=229). Las dosis de 100 y

200 mg/día de topiramato fueron mejores que el placebo. De manera especial 27% de los

pacientes que recibieron 100 mg de topiramato al día alcanzaron una reducción de al menos

75% en la frecuencia de las migrañas, mientras que 52% alcanzó una reducción de 50% al

menos.

Un estudio adicional de apoyo, MIGR-003, demostró que 100 mg/día de topiramato fue

comparable, en términos de efectividad, a 160 mg/día de propranolol. No hubo diferencias

significativas entre los dos grupos en cuanto a los resultados principales de eficacia.

Propiedades farmacocinéticas: (Absorción, distribución, biotransformación,

eliminación):

En comparación con otros fármacos antiepilépticos, topiramato presenta una vida media

plasmática larga, farmacocinética lineal, depuración plasmática fundamentalmente renal,

ausencia

unión

significativa

proteínas

plasmáticas

metabolitos

activos

significativos.

Topiramato es un inductor potente de enzimas relacionadas con la biotransformación de

fármacos, puede administrarse con o sin alimentos y no requiere monitorización de los

niveles

plasmáticos.

ensayos

clínicos

hubo

relación

consistente

entre

concentraciones plasmáticas y eficacia o eventos adversos.

Topiramato es rápidamente y bien absorbido después de la administración oral de 100 mg

de topiramato en voluntarios sanos, con un pico medio de concentración plasmática (C

de 1.5 g/mL obtenido en un período de 2 a 3 horas (T

). En base a la recuperación de

radioactividad en la orina, la extensión media de una dosis oral de 100 mg de topiramato

marcado con

C fue de no menos de 81%. La biodisponibilidad del topiramato no se afecta

de forma clínicamente significativa por la ingestión de alimentos. La unión a las proteínas

plasmáticas es, en general, de 13 a 17%. Se ha observado una baja capacidad del sitio de

unión

para

topiramato

eritrocitos,

saturable

encima

concentraciones plasmáticas de 4 µg/mL

El volumen de distribución varía de forma inversamente proporcional a la dosis. La media

del volumen de distribución aparente fue de 0,80 a 0,55 L/kg para una dosis única de 100 a

1200 mg. Se detectó un efecto del género en el volumen de distribución, con valores en

mujeres

cercanos

obtenidos

hombres.

Esto

atribuyó

mayor

porcentaje de grasa corporal en pacientes del sexo femenino y no tiene consecuencia

clínica.

En voluntarios sanos el topiramato no se metaboliza extensamente (~ 20%). Se metaboliza

hasta el 50% en pacientes que reciben terapia antiepiléptica concomitante con inductores

conocidos de enzimas biotransformadoras de fármacos. Se han aislado seis metabolitos,

formados por hidroxilación, hidrólisis y glucoronidación, caracterizados y aislados en el

plasma, orina y heces. Cada metabolito representa menos del 3% dela radioactividad total

excretada después de la administración de topiramato marcado con

C. Se ensayaron dos

metabolitos, que retuvieron la mayor parte de la estructura del topiramato, presentando

poca o ninguna actividad anticonvulsivante.

En humanos la principal vía de eliminación del topiramato inalterado y de sus metabolitos es

la renal (no menos del 81% de la dosis).

Aproximadamente 66% de una dosis de topiramato marcado con

C se excretó sin cambios

en la orina dentro de cuatro días. Después de la administración de dosis de 50 mg y de 100

mg de topiramato dos veces al día, la depuración renal media fue de aproximadamente 18

mL/min y 17 mL/min, respectivamente. Hay evidencia de reabsorción tubular del topiramato.

Este hecho se ha comprobado por estudios realizados en ratas, al coadministrar topiramato

con probenecida, observándose un aumento significativo de la depuración renal del

topiramato. De forma general, la depuración plasmática del topiramato en humanos es de

aproximadamente 20 a 30 mL/min después de la administración oral.

Topiramato

presenta

baja

variabilidad

entre

individuos

concentraciones

plasmáticas y, por lo tanto, tiene una farmacocinética predecible. La farmacocinética del

topiramato es lineal, con una depuración plasmática que se mantiene constante y el área

bajo la curva de concentración plasmática se incrementa de forma proporcional a la dosis

sobre el rango de 100 a 400 mg de una dosis única oral en voluntarios sanos. Los pacientes

con función renal normal pueden llevar de 4 a 8 días para alcanzar el estado estacionario

en el plasma. Después de la administración de dosis orales múltiples de 100 mg dos veces

al día en voluntarios sanos, la C

media fue de 6,76 mcg/mL. La vida media de

eliminación plasmática después de la administración de dosis múltiples de 50 mg y 100 mg

dos veces al día, fue de aproximadamente 21 horas.

El uso adjunto de topiramato en dosis múltiples de 100 a 400 mg dos veces al día, con

fenitoína

carbamazepina,

produce

aumentos

proporcionales

dosis

concentraciones plasmáticas del topiramato.

depuración

plasmática

renal

topiramato

está

reducida

pacientes

insuficiencia renal (CLCR < 60 mL/min). En pacientes con enfermedad renal grave la

depuración

plasmática

disminuye.

Como

resultado,

esperar

concentraciones

plasmáticas en equilibrio de topiramato más elevadas, para una dosis determinada, en

pacientes con insuficiencia renal en comparación a las obtenidas en pacientes con función

renal normal. Topiramato puede eliminarse del plasma por hemodiálisis.

La depuración plasmática del topiramato permanece inalterada en individuos ancianos, en

ausencia de enfermedad renal subyacente.

La depuración plasmática del topiramato está reducida en pacientes con insuficiencia

hepática moderada o grave.

Farmacocinética en niños de hasta 12 años de edad

La farmacocinética del topiramato en uso adjunto es lineal tanto en niños como en adultos,

con una tasa de depuración independiente de la dosis en concentraciones plasmáticas de

equilibrio con aumentos proporcionales a la dosis. No obstante, los niños tienen una

depuración más elevada y una vida media de eliminación más corta. Consecuentemente, las

concentraciones plasmáticas de topiramato para la misma dosis en mg/kg pueden ser

menores en niños comparadas con las obtenidas en adultos. Así como en adultos los

fármacos antiepilépticos inductores de enzimas hepáticas disminuyen las concentraciones

plasmáticas del estado de equilibrio.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

Ninguno.

Fecha de aprobación / revisión del texto: 15 de octubre 2014.

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3-1-2012

Danish Pharmacovigilance Update, 15 December 2011

Danish Pharmacovigilance Update, 15 December 2011

Among the topics covered in this issue of Danish Pharmacovigilance Update are: Atomoxetine (Strattera®) and the risk of increased blood pressure and heart rate, increased suspicion of risk of congenital malformations with the antiepileptic topiramate (Topimax® and others), and new recommendations for the antidepressant escitalopram.

Danish Medicines Agency

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