Sandimmun Neoral

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Sandimmun Neoral
  • Dosis:
  • 100,00 mg/mL
  • formulario farmacéutico:
  • Solución oral
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

  • para el público en general:
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Localización

  • Disponible en:
  • Sandimmun Neoral
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m04035l04
  • última actualización:
  • 09-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Sandimmun Neoral®

(Ciclosporina)

Forma farmacéutica:

Solución oral

Fortaleza:

100 mg/mL

Presentación:

Estuche por un frasco de vidrio ámbar con 50 mL

y una jeringuilla dosificadora.

Titular del Registro Sanitario, país:

NOVARTIS PHARMA SCHWEIZ AG, BASILEA,

SUIZA.

Fabricante, país:

DELPHARM HUNINGUE S.A.S., HUNINGUE,

FRANCIA.

Número de Registro Sanitario:

M-04-035-L04

Fecha de Inscripción:

12 de febrero de 2004

Composición:

Cada mL contiene:

Ciclosporina

100,0 mg

Propilenglicol

94,70 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 °C.

Indicaciones terapéuticas:

Trasplante de órgano sólido

Prevención del rechazo del injerto después de un alotrasplante de riñón, hígado, corazón, corazón-

pulmón combinado, pulmón o páncreas.

Tratamiento

rechazo

injerto

pacientes

anteriormente

recibían

otros

inmunodepresores.

Trasplante de médula ósea

Prevención del rechazo del injerto después de un trasplante de médula ósea.

Prevención o tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped (EICH).

Otras indicaciones distintas del trasplante

Uveítis endógena

Tratamiento de la uveítis intermedia o posterior activa que amenaza la visión, de etiología no

infecciosa, cuando el tratamiento convencional ha fracasado o ha provocado reacciones adversas

inaceptables.

Tratamiento de la uveítis de Behçet con ataques inflamatorios repetidos que afectan la retina.

Síndrome nefrótico

Síndrome

nefrótico

corticodependiente

corticorresistente

adultos

niños,

causado

enfermedades glomerulares tales como nefropatía de cambios mínimos, glomerulosclerosis focal o

segmentaria, o glomerulonefritis membranosa.

Sandimmun Neoral puede emplearse para inducir y mantener remisiones, así como para preservar

la remisión inducida con corticoesteroides, lo que permite retirarlos.

Artritis reumatoide

Tratamiento de la artritis reumatoide activa grave.

Psoriasis

Tratamiento de la psoriasis grave cuando el tratamiento convencional es inadecuado o ineficaz.

Dermatitis atópica

Sandimmun Neoral está indicado en pacientes con dermatitis atópica grave que necesitan un

tratamiento sistémico.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a la ciclosporina o a cualquiera de los excipientes de Sandimmun Neoral.

Hipersensibilidad a la ciclosporina o a cualquiera de los excipientes del concentrado Sandimmun

para solución de infusión, incluida la hipersensibilidad al aceite de ricino polietoxilado.

Precauciones:

Todas las indicaciones

Supervisión médica

Sólo deben recetar Sandimmun Neoral y el concentrado Sandimmun para solución de infusión

médicos experimentados en el tratamiento inmunodepresor y que estén en condiciones de ofrecer

un seguimiento adecuado, incluidas exploraciones físicas completas regulares, mediciones de la

presión

arterial

control

parámetros

laboratorio

seguridad.

pacientes

trasplantados que reciben el medicamento deben ser atendidos en instalaciones equipadas con

recursos

médicos

laboratorio

adecuados.

médico

responsable

tratamiento

mantenimiento debe recibir información completa que permita efectuar el seguimiento del paciente.

Aceite de ricino polietoxilado contenido en la formulación intravenosa y reacciones anafilactoides

El concentrado Sandimmun para solución de infusión contiene aceite de ricino polietoxilado (véase

el apartado DESCRIPCIÓN Y COMPOSICIÓN) que puede provocar reacciones anafilactoides

después de la administración intravenosa. Tales reacciones pueden consistir en rubefacción de la

cara y la parte superior del tórax y edema pulmonar no cardiogénico con síndrome de dificultad

respiratoria, disnea, sibilancias, variaciones de la presión arterial y taquicardia. Por lo tanto, se

requieren precauciones especiales en pacientes que han recibido anteriormente, por inyección o

infusión intravenosas, preparaciones con aceite de ricino polietoxilado (por ejemplo, productos que

contienen Cremophor

EL) y en pacientes con predisposición alérgica. Así, los pacientes tratados

con el concentrado Sandimmun para solución de infusión deben permanecer en observación

continua

menos

durante

30 minutos

siguientes

inicio

infusión

luego

regularmente.

caso

anafilaxia,

infusión

debe

interrumpirse.

Siempre

deben

estar

accesibles junto a la cama una solución acuosa de adrenalina al 1:1000 y una fuente de oxígeno.

La administración profiláctica de un antihistamínico (bloqueador H

), antes del concentrado

Sandimmun para solución de infusión, ha permitido evitar reacciones anafilactoides.

Linfomas y otras neoplasias

Como otros inmunodepresores, la ciclosporina aumenta el riesgo de desarrollar linfomas y otros

tipos de cáncer, en particular de la piel. Este aumento del riesgo parece relacionarse con el grado y

la duración de la inmunodepresión más que con el uso de determinados fármacos. Por lo tanto,

deben

emplearse

precaución

regímenes

terapéuticos

varios

inmunodepresores

(incluida la ciclosporina) ya que pueden conducir a trastornos linfoproliferativos y tumores de

órganos sólidos, a veces mortales (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).

En vista del riesgo potencial de cáncer de la piel, se debe advertir a los pacientes tratados con

Sandimmun Neoral que eviten la exposición excesiva a la luz ultravioleta.

Infecciones

Como otros inmunodepresores, la ciclosporina predispone al paciente al desarrollo de un amplio

espectro de infecciones bacterianas, micóticas, parasitarias y víricas, a menudo causadas por

patógenos oportunistas. En pacientes tratados con la ciclosporina se ha observado la activación de

infecciones latentes por poliomavirus que pueden conducir a nefropatía asociada al poliomavirus

(NAPV), especialmente a nefropatías asociadas con el virus BK (NVBK) o a leucoencefalopatía

multifocal progresiva (LMP) asociada con el virus JC. Estas afecciones se asocian frecuentemente

con un elevado grado de inmunodepresión y deben tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial

de pacientes inmunodeprimidos cuya función renal se está deteriorando o que presentan síntomas

neurológicos. Se han notificado manifestaciones graves e incluso desenlaces mortales. Deben

aplicarse estrategias profilácticas y terapéuticas eficaces, especialmente en los pacientes que

reciben un tratamiento inmunodepresor crónico con varios medicamentos (véase el apartado

REACCIONES ADVERSAS).

Nefrotoxicidad aguda y crónica

Durante

primeras

semanas

tratamiento

Sandimmun

Neoral

pueden

presentarse

frecuentemente elevaciones de las concentraciones séricas de creatinina y urea que pueden

constituir

complicaciones

graves.

Estos

trastornos

funcionales

dependen

dosis,

reversibles y suelen responder a una reducción de la dosis. Durante el tratamiento a largo plazo

pueden

desarrollarse

trastornos

renales

estructurales

algunos

pacientes

(p.ej.,

hialinosis

arteriolar, atrofia tubular y fibrosis intersticial); en los pacientes con trasplante renal, tales trastornos

deben

diferenciarse

alteraciones

vinculadas

rechazo

crónico

(véase

apartado

REACCIONES ADVERSAS). Es preciso vigilar de cerca los parámetros de la función renal ya que

si se detectan valores anormales podría ser necesario reducir la dosis (véanse los apartados

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN y FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Hepatotoxicidad y lesiones hepáticas

Sandimmun Neoral también puede provocar elevaciones reversibles de la bilirrubina sérica y a

veces de las enzimas hepáticas, en función de la dosis (véase el apartado REACCIONES

ADVERSAS). Durante la fármaco vigilancia ha habido notificaciones espontáneas y solicitadas de

hepatotoxicidad

lesiones

hepáticas,

incluidas

colestasis,

ictericia,

hepatitis

insuficiencia

hepática en pacientes tratados con la ciclosporina. La mayoría de los casos se referían a pacientes

comorbilidades,

enfermedades

subyacentes

otros

factores

confusión

tales

como

complicaciones infecciosas y medicamentos coadministrados con un potencial hepatotóxico. En

algunos casos, sobre todo en pacientes trasplantados, se han notificado desenlaces mortales

(véase

apartado

REACCIONES

ADVERSAS).

requiere

estricta

vigilancia

parámetros de la función hepática yaque si se detectan valores anormales podría ser necesario

reducir la dosis (véanse los apartados POSOLOGIA Y ADMINISTRACIÓN y FARMACOLOGÍA

CLÍNICA).

Población geriátrica

pacientes

edad

avanzada,

función

renal

debe

objeto

vigilancia

particularmente cuidadosa.

Supervisión de las concentraciones de ciclosporina en pacientes trasplantados

En los pacientes trasplantados tratados con SandimmunNeoral, la supervisión regular de las

concentraciones sanguíneas de ciclosporina representa una medida de seguridad importante

(véase

apartado

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN).El

método

preferido

para

medir

concentraciones

sanguíneas

ciclosporina

consiste

utilizar

anticuerpo

monoclonal

específico (determinación del fármaco original), o bien, un método de cromatografía de líquidos de

alta eficacia (HPLC) que también permite determinar las concentraciones del compuesto original.

Si se utiliza plasma o suero, debe seguirse un protocolo de separación normalizado (tiempo y

temperatura). Para la supervisión inicial de los pacientes con trasplante de hígado debe usarse o

bien

anticuerpo

monoclonal

específico

bien

mediciones

paralelo

anticuerpo

monoclonal específico y el anticuerpo monoclonal inespecífico para garantizar la administración de

una dosis que produzca una inmunodepresión adecuada.

Cabe recordar que la concentración de ciclosporina en la sangre, el plasma o el suero no es más

que uno de los numerosos factores que influyen en el estado clínico del paciente. Por lo tanto, los

resultados

sólo

representan

guía

para

ajustar

dosis

tomando

cuenta

demás

parámetros clínicos y de laboratorio (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Hipertensión

El tratamiento con Sandimmun Neoral requiere un control regular de la presión arterial. En caso de

hipertensión, debe emprenderse un tratamiento antihipertensivo adecuado (véase el apartado

REACCIONES ADVERSAS), de preferencia con un antihipertensivo que no interfiera con la

farmacocinética de la ciclosporina, por ejemplo el isradipino (véase el apartado INTERACCIONES).

Aumento de los lípidos en sangre

Como Sandimmun Neoral ha provocadoen raras ocasiones una elevación leve y reversible de las

concentraciones sanguíneas de lípidos, es aconsejable efectuar determinaciones de los lípidos

antes y después del primer mes de tratamiento. Si se detecta un aumento de los lípidos, debe

considerarse una dieta con un bajo contenido de grasas y, si es adecuado, reducir la dosis (véase

el apartado REACCIONES ADVERSAS).

Hiperpotasemia

La ciclosporina aumenta el riesgo de hiperpotasemia, sobre todo en los pacientes con disfunción

renal

(véase

apartado

REACCIONES

ADVERSAS).

También

requiere

precaución

coadministrar

ciclosporina

medicamentos

ahorradores

potasio

(p.ej.

diuréticos

ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de

los receptores de angiotensina II) y medicamentos que contienen potasio, así como en pacientes

que siguen una dieta con un alto contenido de potasio (véase el apartado INTERACCIONES). En

tales casos se recomienda controlar las concentraciones de potasio.

Hipomagnesemia

La ciclosporina favorece la eliminación de magnesio, lo que puede conducir a hipomagnesemia

sintomática, especialmente durante el periodo peritrasplante (véase el apartado REACCIONES

ADVERSAS). Por lo tanto, se recomienda vigilar las concentraciones séricas de magnesio durante

dicho periodo, sobre todo en presencia de síntomas o signos neurológicos. Si se considera

necesario, administrar suplementos de magnesio.

Hiperuricemia

requiere

precaución

pacientes

hiperuricemia

(véase

apartado

REACCIONES

ADVERSAS).

Vacunas vivas atenuadas

Durante el tratamiento con la ciclosporina, las vacunas pueden ser menos eficaces; debe evitarse

el uso de vacunas vivas atenuadas (véase el apartado INTERACCIONES).

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Ver Precauciones.

Efectos indeseables:

Resumen del perfil de toxicidad

Las principales reacciones adversas observadas en los estudios clínicos y asociadas con la

administración de la ciclosporina consisten en disfunción renal, temblor, hirsutismo, hipertensión,

diarrea, anorexia, náuseas y vómito.

Muchos efectos secundarios del tratamiento con la ciclosporina dependen de la dosis y responden

a una reducción de la misma. El espectro general de los efectos secundarios es prácticamente

idéntico en todas las indicaciones; no obstante, existen algunas diferencias de incidencia e

intensidad. Como consecuencia de las mayores dosis iniciales y de la mayor duración del

tratamiento

mantenimiento

después

trasplante,

efectos

secundarios

más

frecuentes y suelen ser más intensos en los pacientes con trasplante que en aquellos tratados para

otras indicaciones.

Se han observado reacciones anafilactoides después de la administración intravenosa (véase el

apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

En los pacientes que reciben tratamientos inmunodepresores, lo cual incluye la ciclosporina y los

regímenes a base de ciclosporina, aumenta el riesgo de infecciones (víricas, bacterianas, micóticas

y parasitarias), que pueden ser generalizadas o localizadas (véase el apartado ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES). Puede producirse asimismo una agravación de las infecciones preexistentes.

reactivación

infecciones

poliomavirus

puede

conducir

nefropatía

asociada

poliomavirus (NAPV) o a leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Se

han notificado manifestaciones graves e incluso desenlaces mortales.

Los pacientes que reciben tratamientos inmunodepresores, lo cual incluye la ciclosporina y los

regímenes a base de ciclosporina, están sujetos a un mayor riesgo de linfoma o trastornos

linfoproliferativos y otros tipos de cáncer, especialmente de la piel. La frecuencia de cáncer

aumenta cuanto mayores son la intensidad y la duración del tratamiento (véase el apartado

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Algunos cánceres pueden ser mortales.

Resumen tabulado de las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos

Las reacciones adversas observadas en estudios clínicos (Tabla 1) se clasifican por órgano o

sistema según el diccionario MedDRA. Dentro de cada categoría de trastornos, se clasifican por

orden de frecuencia y gravedad decreciente, aplicando la siguiente convención (CIOMS III): muy

frecuentes

(> 1/10),

frecuentes

(≥

1/100,< 1/10),

infrecuentes

(≥ 1/1000,< 1/100),

raras

(≥ 1/10 000,< 1/1000) y muy raras (<1/10 000), incluidos los casos aislados.

Tabla 1

Reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes

Leucocitopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

Anorexia, hiperglucemia

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Temblor, cefalea

Frecuentes

Convulsiones, parestesia

Trastornos vasculares

Muy frecuentes

Hipertensión (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)

Frecuentes

Rubefacción

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Náuseas, vómito, molestias abdominales, diarrea, hiperplasia gingival

Frecuentes

Úlcera péptica

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes

Hepatotoxicidad (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Hirsutismo

Frecuentes

Acné, exantema

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes

Disfunción renal (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Raros

Trastornos menstruales

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración

Frecuentes

Fiebre, edema

Reacciones adversas notificadas desde la comercialización del producto (frecuencia desconocida)

Las siguientes reacciones adversas se han registrado desde la comercialización de Sandimmun

Neoral o Sandimmun en forma de notificaciones espontáneas e informes publicados en la literatura

científica. Dado que estas reacciones son comunicadas de forma voluntaria y provienen de una

población de tamaño indeterminado, es imposible dar una estimación fiable de su frecuencia por lo

que se han clasificado en la categoría de “frecuencia desconocida”. En la Tabla 2 a continuación,

las reacciones adversas se clasifican por órgano o sistema según el diccionario MedDRA y, dentro

de cada categoría de trastornos, se presentan por orden de gravedad decreciente.

Tabla 2

Reacciones

adversas

notificadas

espontáneamente

y

en

la

literatura

científica (frecuencia desconocida)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Microangiopatía trombótica, síndrome urémico hemolítico, púrpura trombocitopénica trombótica,

anemia, trombocitopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hiperlipidemia, hiperuricemia, hiperpotasemia, hipomagnesemia

Trastornos del sistema nervioso

Encefalopatía, incluido el síndrome de encefalopatía posterior reversible, signos y síntomas como

convulsiones, confusión, desorientación, hiporreactividad, agitación, insomnio, trastornos visuales,

ceguera cortical, coma, parálisis, ataxia cerebelar, edema del disco óptico, incluido papiledema

posible

trastorno

visual

secundario

hipertensión

intracraneana

benigna,

neuropatía

periférica, migraña

Trastornos gastrointestinales

Pancreatitis aguda

Trastornos hepatobiliares

Hepatotoxicidad

lesiones

hepáticas

pueden

incluir

colestasis,

ictericia,

hepatitis

insuficiencia

hepática,

veces

mortales

(véase

apartado

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Hipertricosis

Trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo

Miopatía, espasmo muscular, mialgia, adinamia

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Ginecomastia

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración

Cansancio, aumento de peso

Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas

Hepatotoxicidad y lesiones hepáticas

Durante la farmacovigilancia ha habido notificaciones espontáneas y solicitadas de hepatotoxicidad

y lesiones hepáticas, incluidas colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática en pacientes

tratados con la ciclosporina. La mayoría de los casos se referían a pacientes con comorbilidades,

enfermedades subyacentes y otros factores de confusión tales como complicaciones infecciosas y

medicamentos coadministrados con un potencial hepatotóxico. En algunos casos, sobre todo en

pacientes trasplantados, se notificaron desenlaces mortales (véase el apartado ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES).

Nefrotoxicidad aguda y crónica

Los pacientes tratados con inhibidores de la calcineurina (ICN), entre ellos la ciclosporina y los

regímenes a base de ciclosporina, están expuestos a un mayor riesgo de nefrotoxicidad aguda o

crónica. Se han notificado casos con Sandimmun Neoral durante los estudios clínicos y desde la

comercialización del producto. Los casos de nefrotoxicidad aguda incluyeron trastornos de la

homeostasis iónica como hiperpotasemia, hipomagnesemia e hiperuricemia que en la mayoría de

casos

aparecieron

durante

primer

tratamiento.

alteraciones

morfológicas

crónicas notificadas consistieron en hialinosis arteriolar, atrofia tubular y fibrosis intersticial (véase

el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Posología y modo de administración:

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Posología

Las dosis diarias de Sandimmun Neoral siempre deben dividirse en dos tomas.

Dado que la absorción y la eliminación varían considerablemente de una persona a otra y en una

misma persona y que existe un riesgo de interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos

(véase el apartado INTERACCIONES), las dosis deben ajustarse individualmente en función de la

respuesta clínica y la tolerabilidad.

En los pacientes trasplantados, es preciso vigilar regularmente las concentraciones sanguíneas

mínimas de ciclosporina para evitar reacciones adversas por concentraciones excesivas, y el

rechazo del órgano debido a concentraciones insuficientes (véase el apartado ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES).

pacientes

tratados

para

otras

indicaciones

diferentes

trasplante,

control

concentraciones de ciclosporina en la sangre no es de gran utilidad, salvo en caso de fracaso

imprevisto del tratamiento o de recidiva para poder determinar si las bajas concentraciones del

fármaco se deben al incumplimiento del tratamiento, a un trastorno de la absorción gastrointestinal

o a interacciones farmacocinéticas (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Población general

Trasplantes

Trasplante de órgano sólido

tratamiento

Sandimmun

Neoral

debe

empezarse

dosis

10 a

mg/kg

administrada en las 12 horas previas a la intervención quirúrgica, continuando el tratamiento con la

misma dosis diaria durante 1 a 2 semanas después de la operación. Luego la dosis debe reducirse

progresivamente en función de las concentraciones sanguíneas hasta alcanzar una dosis de

mantenimiento de aproximadamente 2 a 6 mg/kg administrada en dos tomas.

Cuando Sandimmun Neoral se asocia con otros inmunodepresores (p.ej. corticoesteroides o en el

marco de una triterapia o tetraterapia), pueden emplearse dosis más bajas (p.ej., de 3 a 6 mg/kg en

dos tomas como tratamiento inicial).

Si se emplea el concentrado Sandimmun para solución de infusión, la dosis recomendada es de

aproximadamente un tercio de la dosis oral adecuada de Sandimmun Neoral y se aconseja

cambiar lo antes posible al tratamiento por vía oral.

Trasplante de médula ósea

La dosis inicial debe administrarse el día anterior al trasplante. En la mayoría de los casos, la forma

de administración preferida para este efecto es la infusión intravenosa; la dosis intravenosa

recomendada es de 3 a 5 mg/kg al día durante un periodo de hasta 2 semanas después del

trasplante, antes de cambiar al tratamiento de mantenimiento por vía oral con una dosis diaria de

Sandimmun Neoral de aproximadamente 12.5 mg/kg administrada en dos tomas.

El tratamiento de mantenimiento debe continuarse por lo menos 3 meses (y de preferencia

6 meses). Posteriormente la dosis debe reducirse progresivamente, pudiendo retirar el tratamiento

un año después del trasplante.

Si se emplea Sandimmun Neoral para iniciar el tratamiento, la dosis diaria recomendada es de 12.5

a 15 mg/kg en dos tomas, comenzando el día anterior al trasplante.

Si se producen trastornos gastrointestinales que podrían reducir la absorción del fármaco, puede

ser necesario administrar dosis orales más elevadas de Sandimmun Neoral o recurrir al tratamiento

por vía intravenosa.

Algunos pacientes presentan EICH después de suspender el tratamiento con Sandimmun Neoral,

pero suelen responder favorablemente a la reintroducción del tratamiento. En tales casos debe

administrarse una dosis de carga inicial de 10 a 12.5 mg/kg por vía oral, seguida de la dosis de

mantenimiento

oral

diaria

había

dado

resultados

satisfactorios

anteriormente.

Pueden

emplearse dosis bajas de Sandimmun Neoral para tratar la EICH crónica leve.

Otras indicaciones distintas del trasplante

Al emplear Sandimmun Neoral para una de las indicaciones aprobadas diferentes del trasplante,

deben respetarse las siguientes reglas generales:

Antes de empezar el tratamiento debe obtenerse un valor inicial fiable de la creatinina sérica

mediante un mínimo de dos determinaciones, y debe valorarse regularmente la función renal

durante todo el periodo de tratamiento para permitir el ajuste de la dosis (véase el apartado

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Para estas indicaciones, la única vía de administración autorizada es la vía oral (no debe

emplearse el concentrado para infusión intravenosa) y la dosis diaria debe dividirse en dos tomas.

Salvo en pacientes con uveítis endógena que pone en peligro la visión y en niños con síndrome

nefrótico, la dosis diaria total nunca debe sobrepasar 5 mg/kg.

Para el tratamiento de mantenimiento debe determinarse individualmente la dosis mínima que sea

eficaz y bien tolerada.

Si un paciente no muestra una respuesta suficiente en un determinado plazo (véase la información

específica más adelante) o si la dosis eficaz no es compatible con las directrices aceptadas en

materia de seguridad, debe suspenderse el tratamiento con Sandimmun Neoral.

Uveítis endógena

Para la inducción de la remisión, la dosis recomendada es de 5 mg/kg al día por vía oral en

2 tomas, hasta la remisión de la inflamación uveal activa y la mejoría de la agudeza visual. En los

casos refractarios, la dosis puede incrementarse hasta 7 mg/kg al día durante un periodo limitado.

Si Sandimmun Neoral no logra controlar la situación de manera satisfactoria por sí solo, pueden

añadirse corticoesteroides por vía sistémica (dosis diarias de 0.2-0.6 mg/kg de prednisona o un

tratamiento equivalente) para conseguir la remisión inicial o contener los ataques inflamatorios

oculares.

Para el tratamiento de mantenimiento, la dosis debe reducirse lentamente hasta la mínima dosis

que sea eficaz, la cual no debe sobrepasar 5 mg/kg al día durante los periodos de remisión.

Síndrome nefrótico

Para la inducción de la remisión, la dosis oral diaria recomendada debe administrarse en 2 tomas.

En pacientes con una función renal normal (salvo por la proteinuria), la dosis diaria recomendada

es la siguiente:

5 mg/kg en los adultos

6 mg/kg en los niños

En los pacientes con disfunción renal, la dosis inicial no debe sobrepasar 2.5 mg/kg al día.

Si la monoterapia con Sandimmun Neoral no da resultados satisfactorios, se recomienda asociarlo

con dosis bajas de corticoesteroides orales, sobre todo en los pacientes corticorresistentes.

Si no se observa ninguna mejoría al cabo de 3 meses de tratamiento, debe suspenderse la

administración de Sandimmun Neoral.

La dosis debe ajustarse individualmente en función de la eficacia (proteinuria) y la seguridad

(básicamente creatinina sérica), pero en ningún caso debe sobrepasar 5 mg/kg al día en adultos y

6 mg/kg en niños.

Para el tratamiento de mantenimiento, la dosis debe reducirse lentamente hasta el mínimo nivel

que sea eficaz.

Artritis reumatoide

Durante las 6 primeras semanas de tratamiento, la dosis recomendada es de 3 mg/kg al día por vía

oral en 2 tomas. Si el efecto es insuficiente, la dosis diaria puede incrementarse progresivamente

en función de la tolerabilidad, sin sobrepasar 5 mg/kg. Para conseguir la máxima eficacia, puede

ser necesario administrar Sandimmun Neoral durante un periodo de hasta 12 semanas.

Para el tratamiento de mantenimiento, la dosis debe ajustarse individualmente hasta el mínimo

nivel que sea eficaz, en función de la tolerabilidad.

Sandimmun Neoral puede asociarse con dosis bajas de corticoesteroides o con antinflamatorios no

esteroides (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). También puede asociarse

con dosis bajas semanales de metotrexato en los pacientes que no han mostrado una respuesta

suficiente

monoterapia

metotrexato,

administrando

inicialmente

2.5 mg/kg

Sandimmun Neoral en 2 tomas diarias, con la posibilidad de aumentar la dosis en función de la

tolerabilidad.

Psoriasis

Dada la variabilidad de esta enfermedad, el tratamiento debe ser individualizado. Para la inducción

de la remisión, la dosis inicial recomendada es de 2.5 mg/kg al día por vía oral en 2 tomas. Si no se

observa ninguna mejoría después de 1 mes, la dosis diaria puede incrementarse progresivamente,

pero sin sobrepasar 5 mg/kg. El tratamiento debe suspenderse en los pacientes cuyas lesiones

psoriásicas no presenten una respuesta satisfactoria al cabo de 6 semanas con una dosis de 5

mg/kg al día o cuando la dosis eficaz no sea compatible con las directrices de seguridad aceptadas

(véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Se justifican dosis iniciales de 5 mg/kg al día en los pacientes cuyo estado exige una mejoría

rápida. Una vez que se haya conseguido una respuesta satisfactoria puede suspenderse el

tratamiento con Sandimmun Neoral y reintroducirse para tratar recidivas posteriores, utilizando la

misma dosis que había sido eficaz anteriormente. En algunos pacientes, puede ser necesario un

tratamiento de mantenimiento permanente.

Para el tratamiento de mantenimiento, la dosis debe ajustarse individualmente hasta el mínimo

nivel que sea eficaz, sin sobrepasar 5 mg/kg al día.

Dermatitis atópica

Dada

variabilidad

esta

enfermedad,

tratamiento

debe

individualizado.

dosis

recomendada es de 2.5 a 5 mg/kg al día por vía oral en 2 tomas. Si una dosis inicial de 2.5 mg/kg

al día no produce una respuesta satisfactoria después de dos semanas, la dosis diaria puede

aumentarse rápidamente hasta un máximo de 5 mg/kg. En los casos muy graves, es más probable

conseguir un control rápido y adecuado de la enfermedad con una dosis inicial de 5 mg/kg al día.

haya

conseguido

respuesta

satisfactoria,

dosis

debe

reducirse

progresivamente hasta la suspensión total de Sandimmun Neoral, si es posible. Las recidivas

posteriores pueden tratarse con otro ciclo de tratamiento con Sandimmun Neoral.

Aunque

tratamiento

semanas

puede

suficiente

para

lograr

la curación,

demostrado que el tratamiento durante 1 año es eficaz y bien tolerado, siempre que se sigan las

recomendaciones de supervisión.

Poblaciones especiales

Disfunción renal

Todas las indicaciones

La eliminación renal de la ciclosporina es mínima y la disfunción renal no afecta su farmacocinética

(véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA). No obstante, debido a su potencial nefrotóxico

(véase el apartado REACCIONES ADVERSAS), se recomienda una estricta vigilancia de la función

renal (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Todas las indicaciones)

Indicaciones distintas del trasplante

Los pacientes con disfunción renal, salvo aquellos con síndrome nefrótico, no deben recibir

ciclosporina (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Precauciones adicionales

en indicaciones distintas del trasplante). En pacientes con síndrome nefrótico y disfunción renal, la

dosis inicial no debe sobrepasar 2.5 mg/kg al día.

Disfunción hepática

La ciclosporina es objeto de un extenso metabolismo hepático. Su vida media terminal varía entre

6.3 horas en voluntarios sanos y 20.4 horas en pacientes con afecciones hepáticas graves (véase

el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA). En los pacientes con disfunción hepática grave puede

ser necesario reducir la dosis para mantener las concentraciones sanguíneas dentro de los límites

recomendados (véanse los apartados ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y FARMACOLOGÍA

CLÍNICA).

Población pediátrica

En los estudios clínicos han participado niños desde 1 año de edad que han recibido la posología

normal de la ciclosporina sin problemas particulares. En varios estudios clínicos, los niños han

necesitado y tolerado dosis de ciclosporina (en mg/kg) más elevadas que los adultos. En niños no

se puede recomendar el uso de Sandimmun Neoral para indicaciones distintas del trasplante, salvo

en el síndrome nefrótico (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Precauciones

adicionales en indicaciones distintas del trasplante).

Población geriátrica (pacientes mayores de 65 años)

Aunque es limitada la experiencia con Sandimmun Neoral en los ancianos, no se han señalado

problemas particulares después del uso de las dosis recomendadas.

En los estudios clínicos sobre la ciclosporina en la artritis reumatoide, el 17.5% de los pacientes

tenían

años

más.

Estos

pacientes

mostraron

mayor

probabilidad

presentar

hipertensión sistólica durante el tratamiento, así como elevaciones

50% de la creatinina sérica

con respecto a su nivel inicial después de 3 a 4 meses de tratamiento.

Los estudios clínicos sobre la ciclosporina en pacientes trasplantados o con psoriasis no incluyeron

una cantidad suficiente de sujetos mayores de 65 años para poder determinar si su respuesta era

diferente de la de sujetos más jóvenes. Otros estudios clínicos no identificaron diferencias de

respuesta

entre

pacientes

ancianos

pacientes

más

jóvenes.

general,

dosis

debe

seleccionarse con prudencia para las personas de edad avanzada, comenzando normalmente con

una dosis situada en el extremo inferior del intervalo recomendado para tomar en cuenta la mayor

frecuencia de alteraciones hepáticas, renales o cardiacas, enfermedades concomitantes y otros

tratamientos coadministrados.

Cambio de Sandimmun por vía oral a Sandimmun Neoral

La información disponible indica que después del cambio de Sandimmun a Sandimmun Neoral en

proporción

1:1,

obtienen

concentraciones

sanguíneas

mínimas

ciclosporina

comparables. No obstante, en muchos pacientes pueden registrarse concentraciones máximas

) más altas y una mayor exposición al medicamento (ABC). En un reducido porcentaje de

pacientes, estos cambios son más pronunciados y pueden revestir una importancia clínica. Su

magnitud depende en gran medida de la variancia individual de la absorción de la ciclosporina con

producto

Sandimmun

utilizado

originalmente,

cuya

biodisponibilidad

extremadamente

variable. Los pacientes con concentraciones mínimas variables o tratados con dosis muy altas de

Sandimmun pueden ser personas que absorben mal o de manera irregular la ciclosporina (p.ej.

pacientes con fibrosis quística, trasplante de hígado con colestasis o mala secreción biliar, los

niños o algunos pacientes con trasplante renal); al cambiar a Sandimmun Neoral, tales personas

pueden empezar a absorber normalmente el medicamento. Así, en esta población, el aumento de

la biodisponibilidad de la ciclosporina después del cambio de Sandimmun a Sandimmun Neoral en

una proporción de 1:1 puede ser mayor de lo que se observa generalmente. Por lo tanto, la dosis

de Sandimmun Neoral debe ajustarse individualmente para reducirla hasta el nivel que produzca

las concentraciones mínimas deseadas.

Cabe subrayar que, con Sandimmun Neoral, la absorción de la ciclosporina es menos variable y la

correlación entre las concentraciones mínimas de ciclosporina y la exposición (ABC) es mucho

más estrecha que con Sandimmun. De esta forma, las concentraciones sanguíneas mínimas de

ciclosporina constituyen un parámetro más robusto y fiable para la supervisión del tratamiento.

Como el cambio de Sandimmun a Sandimmun Neoral puede implicar una mayor exposición al

medicamento, deben seguirse las reglas descritas a continuación:

En pacientes trasplantados, el tratamiento con Sandimmun Neoral debe empezarse con la misma

dosis diaria que se empleaba previamente con Sandimmun. Las concentraciones sanguíneas

mínimas de ciclosporina deben medirse inicialmente de 4 a 7 días después del cambio a

Sandimmun Neoral. Además, deben vigilarse los parámetros clínicos de seguridad como la

creatinina sérica y la presión arterial durante los 2 primeros meses después del cambio. Si las

concentraciones sanguíneas mínimas de ciclosporina salen del intervalo terapéutico o si se

deterioran los parámetros clínicos de seguridad, la dosis debe ajustarse en consecuencia.

pacientes

tratados

para

otras

indicaciones

diferentes

trasplante,

tratamiento

Sandimmun Neoral debe empezarse con la misma dosis diaria que se empleaba previamente con

Sandimmun. Las concentraciones séricas de creatinina y la presión arterial deben determinarse 2,

4 y 8 semanas después del cambio. Si las concentraciones séricas de creatinina o la presión

arterial son significativamente mayores que los niveles previos al cambio o si las concentraciones

séricas de creatinina aumentan más de un 30 % respecto a los niveles previos al tratamiento con

Sandimmun

más

determinación,

debe

reducirse

dosis

(véase

apartado

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES

Precauciones

adicionales).

caso

toxicidad

imprevista o de ineficacia de la ciclosporina, también deben controlarse las concentraciones

sanguíneas mínimas de ciclosporina.

Cambio entre formulaciones orales de la ciclosporina

El cambio de una formulación oral de la ciclosporina a otra debe efectuarse con precaución y bajo

supervisión médica. Al introducir la nueva formulación, se deben vigilar las concentraciones

sanguíneas de ciclosporina para asegurarse de que alcancen los niveles previos al cambio.

Forma de administración

Administración oral

Las cápsulas Sandimmun Neoral deben tomarse enteras.

La solución oral Sandimmun Neoral debe diluirse de preferencia con zumo de naranja o de

manzana; sin embargo, pueden emplearse otras bebidas, por ejemplo refrescos, según el gusto de

cada persona. Justo antes de tomar la solución oral, ésta debe agitarse bien. Por su posible

interferencia con el sistema enzimático dependiente del citocromo P450, debe evitarse la dilución

con jugo de toronja (pomelo) (véase el apartado INTERACCIONES). La jeringuilla no debe entrar

en contacto con el diluyente. Para limpiar la jeringuilla, ésta no debe enjuagarse sino que debe

limpiarse

fuera

paño

seco

(véase

apartado

INSTRUCCIONES

MANIPULACIÓN).

Administración intravenosa

Los tipos de envases adecuados para la solución de infusión se describen en el apartado

INSTRUCCIONES DE USO Y DE MANIPULACIÓN.

En vista del riesgo de anafilaxia (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES), el

concentrado

Sandimmun

para

solución

infusión

reserva

exclusivamente

pacientes

trasplantados que no pueden tomar el medicamento por vía oral (p.ej. justo después de una

intervención quirúrgica) o con posibles alteraciones de la absorción de formas orales debido a

episodios de trastornos gastrointestinales. En tales casos se recomienda cambiar lo antes posible

forma

oral.

Otra

indicación

aceptada del

concentrado

para

solución

infusión

tratamiento inicial de pacientes con trasplante de médula ósea.

El concentrado para solución de infusión debe diluirse a 1:20-1:100 con solución fisiológica normal

o solución glucosada al 5% y administrarse por infusión intravenosa lenta durante alrededor de 2 a

6 horas.

contenido

ampolleta

debe

administrarse

inmediatamente

después

abrirla.

soluciones para infusión diluidas deben desecharse al cabo de 24 horas.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Interacciones

Debe tenerse precaución al coadministrar el lercanidipino y la ciclosporina (véase el apartado

INTERACCIONES).

La ciclosporina puede aumentar las concentraciones sanguíneas de fármacos coadministrados que

sustratos

glucoproteína

(Pgp),

como

aliskireno

(véase

apartado

INTERACCIONES).

Excipientes especiales: etanol

El contenido de etanol (véase el apartado DESCRIPCIÓN Y COMPOSICIÓN) debe tenerse en

cuenta al administrar el medicamento a mujeres embarazadas o que amamantan, a pacientes con

hepatopatía o epilépticos, a pacientes alcohólicos o en caso de administración de Sandimmun

Neoral a niños.

Precauciones adicional en indicaciones distintas del trasplante

No deben recibir ciclosporina los pacientes con disfunción renal (excepto aquellos con síndrome

nefrótico y un grado aceptable de disfunción renal), hipertensión descompensada, infecciones no

controladas o cualquier tipo de cáncer.

Precauciones adicionales en la uveítis endógena

Dado que Sandimmun Neoral puede afectar la función renal, se requieren evaluaciones frecuentes

de la misma; si la creatinina sérica se mantiene más de un 30% por encima del valor inicial en más

de una determinación, debe reducirse entre un 25% y un 50% la dosis de Sandimmun Neoral. Si el

aumento respecto al valor inicial sobrepasa el 50%, debe considerarse una reducción adicional.

Estas recomendaciones son válidas aunque los valores del paciente permanezcan dentro del

intervalo normal del laboratorio.

Sandimmun Neoral debe administrarse con precaución en pacientes con el síndrome de Behçet,

en cuyo caso debe vigilarse cuidadosamente el estado neurológico.

Se dispone de escasa experiencia sobre el uso de Sandimmun Neoral en niños con uveítis

endógena.

Precauciones adicionales en el síndrome nefrótico

Dado que Sandimmun Neoral puede afectar la función renal, se requieren evaluaciones frecuentes

de la misma; si la creatinina sérica se mantiene más de un 30% por encima del valor inicial en más

de una determinación, debe reducirse entre un 25% y un 50% la dosis de Sandimmun Neoral. Si el

aumento respecto al valor inicial sobrepasa el 50%, debe considerarse una reducción adicional.

Los pacientes con disfunción renal deben recibir inicialmente 2.5 mg/kg al día y ser objeto de una

vigilancia muy estricta.

En algunos pacientes puede ser difícil detectar una disfunción renal inducida por Sandimmun

Neoral debido a los trastornos renales relacionados con el síndrome nefrótico en sí. Esto explica

por qué, en casos raros, se han observado trastornos renales estructurales asociados con

Sandimmun Neoral sin elevaciones de la creatininemia. Por lo tanto, debe considerarse la biopsia

renal en los pacientes con nefropatía de cambios mínimos cortico dependiente que han recibido

Sandimmun Neoral durante más de 1 año.

Se han notificado ocasionalmente casos de cáncer (entre otros, linfoma de Hodgkin) en pacientes

con síndrome nefrótico tratados con inmunodepresores (incluida la ciclosporina).

Precauciones adicionales en la artritis reumatoide

Dado que Sandimmun Neoral puede afectar la función renal, antes del tratamiento debe obtenerse

un valor inicial fiable de la creatinina sérica mediante un mínimo de dos determinaciones. La

creatinina sérica debe medirse cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento y

luego cada mes. Al cabo de 6 meses de tratamiento, la creatinina sérica debe medirse cada 4 a 8

semanas en función de la estabilidad de la enfermedad, los medicamentos coadministrados y las

enfermedades concomitantes. Se requieren controles más frecuentes si se incrementa la dosis de

Sandimmun Neoral, si se inicia un tratamiento concomitante con un antinflamatorio no esteroide o

si se aumenta la dosis del mismo (véase el apartado INTERACCIONES).

Si la creatinina sérica se mantiene más de un 30% por encima del valor inicial en más de una

ocasión, debe reducirse la dosis de Sandimmun Neoral. Si el aumento sobrepasa el 50%, es

obligatorio reducir la dosis un 50%. Estas recomendaciones son válidas aunque los valores del

paciente permanezcan dentro del intervalo normal del laboratorio. Si la disminución de la dosis no

logra

reducir

creatinina

plazo

mes,

debe

suspenderse

tratamiento

Sandimmun Neoral.

También podría ser necesario suspender el tratamiento con Sandimmun si el paciente desarrolla

hipertensión ésta no puede controlarse con un antihipertensivo adecuado (véase el apartado

INTERACCIONES).

Con todos los tratamientos inmunodepresores crónicos (incluida la ciclosporina), conviene tener en

mente el aumento del riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos. Se tendrá especial

precaución

caso

asociación

Sandimmun

metotrexato

(véase

apartado

INTERACCIONES).

Precauciones adicionales en la psoriasis

Dado que Sandimmun Neoral puede afectar la función renal, antes del tratamiento debe obtenerse

un valor inicial fiable de la creatinina sérica mediante un mínimo de dos determinaciones. La

creatinina sérica debe medirse cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento.

Posteriormente, si la creatinina permanece estable, las determinaciones pueden efectuarse cada

mes. Si la creatinina sérica se mantiene más de un 30% por encima del valor inicial en más de una

ocasión, debe reducirse entre un 25% y un 50% la dosis de Sandimmun Neoral. Si el aumento

respecto al valor inicial sobrepasa el 50%, debe considerarse una reducción adicional de la dosis.

Estas recomendaciones son válidas aunque los valores de creatinina del paciente permanezcan

dentro del intervalo normal del laboratorio. Si la disminución de la dosis no logra reducir la

creatinina en un plazo de un mes, debe suspenderse el tratamiento con Sandimmun Neoral.

También puede ser necesario suspender el tratamiento con Sandimmun Neoral si el paciente

desarrolla hipertensión y ésta no puede controlarse con un tratamiento adecuado (véase el

apartado INTERACCIONES).

Los pacientes de edad avanzada pueden recibir el tratamiento solamente en caso de psoriasis

incapacitante, vigilando estrictamente la función renal.

Se dispone de escasa experiencia sobre el uso de Sandimmun Neoral en niños con psoriasis.

Se ha informado del desarrollo de neoplasias (en particular, de la piel) en pacientes psoriásicos

tratados con la ciclosporina, al igual que con el tratamiento inmunodepresor convencional. Antes de

emprender el tratamiento con Sandimmun deben tomarse biopsias de las lesiones cutáneas que

no sean características de la psoriasis y que se sospeche que sean malignas o premalignas. Los

pacientes con lesiones cutáneas malignas o premalignas no deben recibir Sandimmun Neoral sino

hasta después de haber recibido un tratamiento adecuado para tales lesiones y únicamente si no

existe ninguna otra opción terapéutica.

Algunos pacientes tratados con la ciclosporina han presentado trastornos linfoproliferativos que

han respondido a la retirada rápida del medicamento.

pacientes

tratados

Sandimmun

Neoral

deben

recibir

radiación

ultravioleta

fotoquimioterapia PUVA durante el tratamiento.

Precauciones adicionales en la dermatitis atópica

Dado que Sandimmun Neoral puede afectar la función renal, antes del tratamiento debe obtenerse

un valor inicial fiable de la creatinina sérica mediante un mínimo de dos determinaciones. La

creatinina sérica debe medirse cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento.

Posteriormente, si la creatinina permanece estable, las determinaciones pueden efectuarse cada

mes. Si la creatinina sérica se mantiene más de un 30% por encima del valor inicial en más de una

ocasión, debe reducirse entre un 25% y un 50% la dosis de Sandimmun Neoral. Si el aumento

respecto al valor inicial sobrepasa el 50%, debe considerarse una reducción adicional de la dosis.

Estas recomendaciones son válidas aunque los valores de creatinina del paciente permanezcan

dentro del intervalo normal del laboratorio. Si la disminución de la dosis no logra reducir la

creatinina en un plazo de 1 mes, debe suspenderse el tratamiento con Sandimmun Neoral.

También puede ser necesario suspender el tratamiento con Sandimmun Neoralsi el paciente

desarrolla hipertensión y ésta no puede controlarse con un tratamiento adecuado (véase el

apartado REACCIONES ADVERSAS).

Se dispone de escasa experiencia sobre el uso de Sandimmun Neoral en niños con dermatitis

atópica.

Los pacientes de edad avanzada pueden recibir el tratamiento solamente en caso de dermatitis

atópica incapacitante, vigilando estrictamente la función renal.

Las agudizaciones de la dermatitis atópica se acompañan frecuentemente de linfadenopatía

benigna que desaparece sistemáticamente de forma espontánea o con la mejoría general de la

enfermedad. La linfadenopatía detectada durante el tratamiento con la ciclosporina debe ser objeto

de una vigilancia regular. Si la linfadenopatía persiste a pesar de haber mejorado la actividad de la

enfermedad, debe efectuarse una biopsia como medida de precaución para descartar la presencia

de un linfoma.

Antes de emprender el tratamiento con Sandimmun Neoral hay que esperar que desaparezcan las

infecciones activas de herpes simple; sin embargo, éstas no constituyen por sí solas un motivo

para interrumpir el medicamento si aparecen durante el tratamiento, a menos que la infección sea

grave.

infecciones

cutáneas

causadas

Staphylococcus

aureus

constituyen

contraindicación absoluta al tratamiento con Sandimmun Neoral, pero deben controlarse con

antibacterianos adecuados. Debe evitarse la eritromicina oral porque se sabe que puede elevar las

concentraciones sanguíneas de ciclosporina (véase el apartado INTERACCIONES); si no existe

alternativa, se recomienda vigilar de cerca las concentraciones sanguíneas de ciclosporina, la

función renal y los efectos secundarios de la ciclosporina.

pacientes

tratados

Sandimmun

Neoral

deben

recibir

radiación

ultravioleta

fotoquimioterapia PUVA durante el tratamiento.

INTERACCIONES

Se han notificado interacciones entre la ciclosporina y numerosos medicamentos; a continuación

figura una lista de los medicamentos cuya interacción con la ciclosporina está bien documentada y

puede tener implicaciones clínicas.

Interacciones por las que no se recomienda el uso concomitante

Durante el tratamiento con la ciclosporina, las vacunas pueden ser menos eficaces. Debe evitarse

el uso de vacunas vivas atenuadas (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Interacciones que deben tenerse en cuenta

Se requiere precaución al coadministrar medicamentos ahorradores de potasio (p.ej. diuréticos

ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de

receptores

angiotensina

medicamentos

contienen

potasio,

pueden

producirse aumentos importantes de las concentraciones séricas de potasio (véase el apartado

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Después de la coadministración de ciclosporina y lercanidipino, se triplicó el ABC (área bajo la

curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo) de éste último, mientras que el ABC

de la ciclosporina aumentó un 21%. Por lo tanto, se recomienda precaución al coadministrar la

ciclosporina junto con el lercanidipino (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

La ciclosporina es un potente inhibidor de la glucoproteína P (Pgp) y puede aumentar las

concentraciones sanguíneas de fármacos coadministrados que son sustratos de la Pgp como el

aliskireno. Después de la coadministración de ciclosporina y aliskireno, la Cmax (concentración

plasmática

máxima)

aliskireno

aumentó

aproximadamente

veces

aproximadamente

veces.

cambio,

modificó

manera

significativa

perfil

farmacocinético de la ciclosporina. Se recomienda precaución al coadministrar la ciclosporina y el

aliskireno (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Debe tenerse precaución al asociar la ciclosporina con el metotrexato en la artritis reumatoide

debido al riesgo de sinergia nefrotóxica (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Interacciones que aumentan o reducen las concentraciones de ciclosporina y que deben tenerse

en cuenta

Se sabe que distintos fármacos aumentan o disminuyen las concentraciones de ciclosporina en el

plasma o la sangre, generalmente mediante la inhibición o la inducción de enzimas que participan

en el metabolismo de la ciclosporina, en particular la forma CYP3A4.

Si no se puede evitar la coadministración de medicamentos que se sabe que interactúan con la

ciclosporina, deben seguirse estas recomendaciones básicas:

Pacientes trasplantados: determinaciones frecuentes de las concentraciones de ciclosporina y, de

ser necesario, ajustes de la dosis, sobre todo durante la introducción o el retiro del medicamento

coadministrado.

Indicaciones

distintas

trasplante:

discutible

utilidad

vigilar

concentraciones

sanguíneas de ciclosporina en estos pacientes pues no se ha definido perfectamente la relación

entre las concentraciones sanguíneas y el efecto clínico. Si se coadministran medicamentos que se

sabe

aumentan

concentraciones

ciclosporina,

puede

más

adecuado

valorar

frecuentemente la función renal y vigilar de cerca los efectos secundarios de la ciclosporina, en

lugar de medir las concentraciones sanguíneas.

Fármacos que reducen las concentraciones de ciclosporina

Barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína; nafcilina, sulfadimidina por vía intravenosa,

rifampicina, octreotida, probucol, orlistat,Hypericum perforatum (hipérico o hierba de San Juan),

ticlopidina, sulfinpirazona, terbinafina, bosentán.

Fármacos que elevan las concentraciones de ciclosporina

Antibióticos de la familia de los macrólidos (p.ej. eritromicina [véase el apartado ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES

Precauciones

especiales

dermatitis

atópica],

azitromicina

claritromicina), ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, diltiazem, nicardipino, verapamilo,

metoclopramida,

anticonceptivos

orales,

danazol,

metilprednisolona

(dosis

altas),

alopurinol,

amiodarona, ácido cólico y derivados, inhibidores de la proteasa, imatinib, colchicina, nefazodona.

Otras interacciones importantes

Interacciones con alimentos y bebidas

informado

ingesta

simultánea

jugo

toronja

(pomelo)

aumenta

biodisponibilidad de la ciclosporina (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Interacciones que provocan un aumento potencial de la nefrotoxicidad

Durante la coadministración de un medicamento que puede producir sinergia nefrotóxica, debe

vigilarse de cerca la función renal (en particular la creatinina sérica). Si la disfunción renal es

significativa, debe reducirse la dosis del medicamento coadministrado o considerarse otra opción

terapéutica.

Debe tenerse precaución al utilizar la ciclosporina con otros medicamentos que producen una

sinergia nefrotóxica tales como: aminoglucósidos (incl. gentamicina y tobramicina), anfotericina B,

ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprima (+ sulfametoxazol), antinflamatorios no esteroides (incl.

diclofenaco, naproxeno, sulindaco), melfalán, antagonistas de los receptores H2 de histamina (p.ej.

cimetidina, ranitidina), metotrexato (véase el apartado “Interacciones por las que no se recomienda

el uso concomitante”).

Debe evitarse la coadministración con el tacrolimús debido al aumento del riesgo de nefrotoxicidad.

Se ha determinado que la coadministración de diclofenaco y ciclosporina provoca un aumento

significativo de la biodisponibilidad del diclofenaco, cuya consecuencia puede ser una disfunción

renal reversible. El aumento de la biodisponibilidad del diclofenaco se debe muy probablemente a

una reducción de su considerable efecto de primer paso. No se prevé un

aumento de la

biodisponibilidad de los antinflamatorios no esteroides con un efecto de primer paso limitado (p.ej.,

ácido acetilsalicílico) al administrarlos junto con la ciclosporina. En el caso de los antinflamatorios

no esteroides con un importante metabolismo de primer paso (p.ej. diclofenaco), la dosis debe ser

inferior a la que se utilizaría en pacientes no tratados con la ciclosporina.

portadores

injertos

notificado

casos

aislados

trastornos

importantes

pero

reversibles de la función renal (con elevaciones consecuentes de la creatinina sérica) después de

la coadministración de derivados del ácido fíbrico (p.ej. bezafibrato, fenofibrato). Por lo tanto, debe

vigilarse de cerca la función renal de tales pacientes. En caso de trastorno grave de la función

renal debe suspenderse la coadministración.

Interacción que provoca un aumento de la incidencia de hiperplasia gingival

La administración concomitante de nifedipino y ciclosporina puede provocar un aumento de la

incidencia de hiperplasia gingival con respecto a la observada con la ciclosporina sola. Debe

evitarse la coadministración del nifedipino en pacientes que desarrollan hiperplasia gingival como

un efecto secundario de la ciclosporina (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).

Interacciones que provocan un aumento de las concentraciones de otros fármacos

La ciclosporina también es un inhibidor de la forma CYP3A4 y de la glucoproteína P (proteína

transportadora de expulsión de fármacos) y puede elevar las concentraciones plasmáticas de los

medicamentos coadministrados que son sustratos de las mismas.

La ciclosporina puede reducir la depuración de digoxina, colchicina, prednisolona, inhibidores de la

HMG-CoA reductasa (estatinas) y etopósido.

En varios pacientes que tomaban digoxina se observó una grave toxicidad digitálica en los días

siguientes al inicio de la administración de la ciclosporina. También varios informes describieron la

capacidad de la ciclosporina de potenciar los efectos tóxicos de la colchicinatales como miopatía y

neuropatía, sobre todo en pacientes con disfunción renal. Si se utilizan digoxina o colchicina junto

con la ciclosporina, se requiere una estricta observación clínica para permitir la detección precoz

de las manifestaciones tóxicas de la digoxina o la colchicina, y la reducción de la dosis o

suspensión del tratamiento.

En la literatura médica y desde la comercialización del producto se han notificado casos de

miotoxicidad que pueden incluir mialgia y adinamia, miositis y rabdomiólisis al coadministrar la

ciclosporina con lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina y, raramente, fluvastatina.

Cuando se coadministran con la ciclosporina, debe reducirse la dosis de estas estatinas según las

recomendaciones de la información de prescripción. Puede ser necesario suspender temporal o

definitivamente el tratamiento con estatinas en pacientes que presentan signos o síntomas de

miopatía o factores de riesgo que predisponen a lesiones renales graves, tales como insuficiencia

renal secundaria a rabdomiólisis.

Si se utilizan digoxina, colchicina o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) junto con la

ciclosporina, se requiere una estricta observación clínica para permitir la detección precoz de las

manifestaciones tóxicas de los fármacos, y la reducción de la dosis o suspensión del tratamiento.

Se observaron elevaciones de la creatinina sérica en estudios que utilizaron el everolimus o el

sirolimús asociados con dosis completas de ciclosporina para microemulsión. Este efecto suele ser

reversible tras la reducción de la dosis de ciclosporina. El everolimus y el sirolimús sólo tuvieron

una influencia mínima en la farmacocinética de la ciclosporina. La coadministración de ciclosporina

aumenta significativamente las concentraciones sanguíneas de everolimus y sirolimús.

La ciclosporina puede elevar las concentraciones plasmáticas de repaglinida y, por consiguiente, el

riesgo de hipoglucemia.

La coadministración de bosentán y ciclosporina en voluntarios sanos produjo aproximadamente

una duplicación de la exposición al bosentán y una disminución del 35% de la exposición a la

ciclosporina (véase el apartado “Fármacos que reducen las concentraciones de ciclosporina”).

La administración de dosis repetidas de ambrisentán y ciclosporina en voluntarios sanos produjo

aproximadamente una duplicación de la exposición al ambrisentán, mientras que la exposición a la

ciclosporina aumentó solo marginalmente (alrededor de un 10%).

Tras la coadministración por vía intravenosa de antibióticos de la familia de las antraciclinas (p.ej.

doxorubicina, mitoxantrona, daunorubicina) y dosis muy elevadas de ciclosporina en pacientes con

cáncer, se observó un aumento significativo de la exposición a las antraciclinas.

Uso en Embarazo y lactancia:

Mujeres en edad de procrear

No hay recomendaciones especiales para las mujeres en edad de procrear.

Embarazo

Los estudios en animales han demostrado efectos tóxicos en la función reproductora de ratas y

conejos (véase el apartado DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA).

Existe

cantidad

moderada

datos

sobre

Sandimmun

Neoral

mujeres

embarazadas. Las mujeres embarazadas que reciben tratamientos inmunodepresores después de

un trasplante, lo cual incluye la ciclosporina y los regímenes a base de ciclosporina, están

expuestas a un riesgo de parto prematuro (antes de 37 semanas).

En niños expuestos a la ciclosporina in utero se ha hecho una cantidad limitada de observaciones

hasta la edad de aproximadamente 7 años. Estos niños mostraron una función renal y una presión

arterial normales.

embargo,

realizado

estudios

adecuados

bien

controlados

mujeres

embarazadas, por lo que Sandimmun Neoral no debe emplearse durante el embarazo a menos

que los beneficios esperados para la madre justifiquen los riesgos potenciales para el feto. El

contenido de etanol también debe tenerse en cuenta en las mujeres embarazadas (véase el

apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Lactancia

La ciclosporina se excreta en la leche materna. El contenido de etanol de las formulaciones de

Sandimmun Neoral también debe tenerse en cuenta (véase el apartado ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES). Las madres que reciben Sandimmun Neoral no deben amamantar. Dado que

Sandimmun puede causar graves reacciones adversas en el recién nacido o lactante, debe

decidirse entre suspender la lactancia o abstenerse de usar el medicamento, teniendo en cuenta la

importancia de éste para la madre.

Fertilidad

Son escasos los datos sobre el efecto de Sandimmun Neoral en la fertilidad humana. Los estudios

realizados con ratas machos y hembras no revelaron ninguna alteración de la fertilidad (véase el

apartado DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA).

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

Sandimmun Neoral solución no posee ningún efecto sobre la capacidad de conducción y el uso de

máquinas.

Sobredosis:

SOBREDOSIFICACIÓN

oral

ciclosporina

2,329

mg/kg

ratones,

1,480

mg/kg

ratas

> 1,000 mg/kg en conejos, mientras que la DL

intravenosa es de 148 mg/kg en ratones,

104 mg/kg en ratas y 46 mg/kg en conejos.

Síntomas

La experiencia es limitada en materia de sobredosis agudas de ciclosporina. Se han tolerado dosis

orales de hasta 10 g (aproximadamente 150 mg/kg), con consecuencias clínicas relativamente

leves tales como vómito, somnolencia, cefalea, taquicardia y, en algunos pacientes, disfunción

renal moderada y reversible. No obstante, se han notificado síntomas de intoxicación grave tras la

administración parenteral accidental de sobredosis de ciclosporina a recién nacidos prematuros.

Tratamiento

En todos los casos de sobredosis deben emprenderse medidas generales de apoyo y administrar

un tratamiento sintomático. La emesis forzada y el lavado gástrico pueden ser útiles en las

primeras horas siguientes a la ingestión. La ciclosporina no es dializable de forma significativa y

tampoco puede eliminarse por hemoperfusión con carbón.

Propiedades farmacodinámicas:

Modo de acción / Farmacodinamia

La ciclosporina (también denominada ciclosporina A) es un polipéptido cíclico compuesto por

11 aminoácidos. Es un potente inmunodepresor que en animales prolonga la supervivencia de

alotrasplantes de piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestino delgado o pulmón. Los

estudios sugieren que la ciclosporina inhibe la aparición de reacciones celulares tales como

reacciones inmunitarias del aloinjerto, hipersensibilidad cutánea retardada, encefalomielitis alérgica

experimental, artritis por adyuvante de Freund, enfermedad injerto contra huésped (EICH) y

producción de anticuerpos dependiente de las células T. A nivel celular, inhibe la producción y la

liberación de linfocinas, lo cual incluye la interleucina 2 (factor de crecimiento de células T, TCGF).

La ciclosporina parece bloquear los linfocitos en reposo en la fase G

del ciclo celular, e inhibir

la liberación de linfocinas por las células T activadas, provocada por antígenos.

El conjunto de la información disponible sugiere que la ciclosporina ejerce una acción específica y

reversible

linfocitos.

diferencia

medicamentos

citostáticos,

reduce

hematopoyesis

altera

funcionamiento

fagocitos.

pacientes

tratados

Sandimmun Neoral son menos propensos a las infecciones que los que reciben otros tratamientos

inmunodepresores.

En el ser humano se han logrado trasplantes de órganos sólidos y de médula ósea utilizando

Sandimmun Neoral para la prevención y el tratamiento del rechazo y de la EICH. La ciclosporina se

ha empleado con éxito en receptores de trasplantes de hígado tanto positivos como negativos para

el virus de la hepatitis C (HCV). También se han demostrado efectos beneficiosos pronunciados

tratamiento

Sandimmun

Neoral

gran

variedad

afecciones

origen

autoinmunitario comprobado o presunto.

Propiedades farmacocinéticas (Absorción, distribución, biotransformación, eliminación):

Sandimmun Neoral ofrece una relación más lineal entre la dosis y la exposición a la ciclosporina

(ABC

), tiene un perfil de absorción más uniforme y es menos sensible a la ingesta de alimentos y

al ritmo circadiano que Sandimmun. Estas propiedades combinadas dan lugar a una menor

variabilidad de la farmacocinética de la ciclosporina en un mismo paciente y a una correlación más

estrecha

entre

concentración

mínima

exposición

(ABC

Gracias

estas

ventajas

adicionales, ya no es necesario tomar en cuenta el horario de comidas para programar la

administración

dosis

Sandimmun

Neoral.

Además,

durante

tratamiento

mantenimiento, Sandimmun Neoral produce una exposición más uniforme a la ciclosporina a lo

largo del día y de un día a otro.

Las cápsulas de gelatina blanda y la solución oral Sandimmun Neoral son bioequivalentes. La

información disponible indica que después del cambio de Sandimmun a Sandimmun Neoral en una

proporción de 1:1, las concentraciones sanguíneas mínimas son comparables y permanecen

dentro de los límites terapéuticos. Con respecto a Sandimmun (que alcanza concentraciones

sanguíneas máximas en 1 a 6 horas), Sandimmun Neoral se absorbe más rápidamente (t

aproximadamente

hora

antes

media

mayor)

presenta

promedio

biodisponibilidad 29% mayor.

La ciclosporina se distribuye ampliamente fuera de la sangre. En la sangre, se distribuye de la

siguiente manera: 33-47% en el plasma, 4-9% en los linfocitos, 5-12% en los granulocitos y 41-

58% en los eritrocitos. En el plasma, alrededor del 90 % del medicamento se une a las proteínas,

sobre todo las lipoproteínas.

La ciclosporina es objeto de una extensa biotransformación que da lugar a unos 15 metabolitos. No

hay una única vía metabólica principal. La eliminación se realiza principalmente por la vía biliar y

sólo el 6% de la dosis oral se elimina en la orina y apenas el 0.1% se elimina en la orina en forma

intacta.

Los datos relativos a la vida media de eliminación terminal de la ciclosporina muestran una gran

variabilidad según el estudio utilizado y la población examinada. La vida media terminal varió de

6.3 horas en voluntarios sanos a 20.4 horas en pacientes con graves enfermedades hepáticas

(véanse

apartados

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES).

Poblaciones especiales

Disfunción renal

En un estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal terminal, tras una infusión intravenosa

de 3.5 mg/kg durante 4 horas, la media de las concentraciones sanguíneas máximas alcanzadas

fue de 1,800 ng/mL (entre 1,536 y 2,331 ng/mL). La media del volumen distribución (Vdss) fue de

3.49 L/kg y la depuración sistémica de 0.369 L/h/kg, es decir, aproximadamente dos tercios de la

depuración sistémica media (0.56 L/kg) de pacientes con función renal normal. La disfunción renal

no tuvo ningún efecto en la eliminación de la ciclosporina.

Disfunción hepática

En un estudio realizado en pacientes con enfermedad hepática grave (cirrosis confirmada con

biopsia), la vida media terminal fue de 20.4 horas (entre 10.8 y 48.0 horas frente a un intervalo de

7.4 a 11.0 horas en sujetos sanos).

ESTUDIOS CLÍNICOS

Trasplantes

Trasplante de órgano sólido

La eficacia de Sandimmun Neoral se ha demostrado en 13 estudios clínicos mundiales que

evaluaron los porcentajes de éxito del trasplante utilizando ciclosporina y otros inmunodepresores

de referencia. Tales estudios se llevaron a cabo en distintas regiones del mundo (Europa, Australia

y América del Norte). Algunos de ellos incluyeron la evaluación de alotrasplantes de diferentes

órganos sólidos como riñón, hígado, corazón, corazón y pulmón combinados, pulmón o páncreas.

En los estudios clínicos, la dosis de ciclosporina empleada en los pacientes trasplantados varió de

10 a 25 mg/kg al día para el tratamiento inicial y de 6 a 8 mg/kg al día para el tratamiento de

mantenimiento (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Las Tablas 3 a 7a continuación presentan estos estudios clínicos.

Trasplante de riñón y de páncreas

Tabla

presenta

estudios

clínicos

participaron

principalmente

pacientes

receptores de un trasplante de riñón, mientras que la Tabla 4 presenta los que se llevaron a cabo

exclusivamente en pacientes con trasplante renal. La Tabla 3 también incluye pacientes con

trasplante de páncreas. Los estudios clínicos que figuran en estas tablas confirman que la

ciclosporina asociada con corticoesteroides constituye un tratamiento eficaz en el trasplante renal.

La supervivencia del injerto a 1 año mejoró de manera significativa con la ciclosporina frente al

tratamiento de control.

Tabla 3

Trasplante de órgano sólido: estudios clínicos europeos y estudio clínico

australiano

Número del estudio / País

Características del estudio

Órgano (N)

Estudio No. 1

Cambridge, Reino Unido

Monocéntrico

comparada

controles

históricos

tratados

con AZA+CS

Riñón (63)

Hígado (7)

Páncreas (10)

Incluye:

Riñón /Páncreas (7)

Riñón / Hígado (1)

Páncreas/ Hígado (1)

Estudio No.2

Australia

Monocéntrico, aleatorizado

comparada

AZA+CS+ALG

Riñón

(total

ciclosporina = 14)

Estudio No.3

Estudio

multicéntrico

europeo

Multicéntrico, aleatorizado

comparada

AZA+Pred

Riñón

(total

232;

ciclosporina = 117)

Estudio No.4

Suecia

Monocéntrico

CsA (4 pacientes)

Pred

(16)

comparadas con control histórico

Riñón (20)

Número del estudio / País

Características del estudio

Órgano (N)

Estudio No. 5

Finlandia

Multicéntrico

comparada

AZA+MP

y conCsA IV+ MP

Riñón

(32)

(32)

CsA:

ciclosporina;

AZA:

azatioprina;

corticoesteroides;

ALG:

globulina

antilinfocítica;

Pred: prednisona;

MP: metilprednisolona; IV: por vía intravenosa; N: Número de pacientes.

Tabla 4

Trasplante de órgano sólido: estudios clínicos norteamericanos

Número

del

estudio

/

País

Características del estudio

Órgano (N)

Estudio No. 2

EE.UU.

Grupo I:

+ DT

Grupo II:

Grupo III:

Todos los pacientes recibieron CS

Riñón

Grupo I: 12

Grupo II: 20

Grupo III: 34

Estudio No. 5

EE.UU.

CsA + dosis baja de Pred

comparadas con

AZA+ ATG

Riñón

(total = 98; CsA = 47)

Estudio No. 7

EE.UU.

CsA + CS+ diuréticos

comparados con

AZA+ CS+ diuréticos

Riñón

(total = 27; CsA = 14)

Estudio No. 15

EE.UU.

Aleatorizado, sin enmascaramiento

CsA+Pred

comparadas con

AZA+Pred

Riñón

(total = 41; CsA = 21)

Estudio

multicéntrico

canadiense

Aleatorizado

comparada con

AZA + CS

Riñón

(total = 209; CsA = 103)

DT: drenaje torácico; CsA: ciclosporina; CS: corticoesteroides; Pred: prednisona; ATG: globulina

antilinfocítica; AZA: azatioprina;

CsA administrada en forma de una dosis única el día del trasplante y posteriormente;

CsA administrada de 2 a 30 días antes del trasplante, sin drenaje torácico;

CsA administrada en forma de una dosis única el día del trasplante y posteriormente, sin drenaje

torácico

Además de los estudios clínicos anteriores en pacientes con trasplante renal, se llevaron a cabo

dos estudios clínicos para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la formulación de Sandimmun

Neoral. Estos 2 estudios (Tabla 5), en los que Sandimmun se reemplazó por Sandimmun Neoral en

una proporción de 1:1,se basaron en la concentración mínima en el estado de equilibrio para

demostrar que dosis de Sandimmun Neoral comparables a las de Sandimmun dieron lugar a

valores de C

y ABC más elevados.Tabla 5

Estudios clínicos de seguridad y tolerabilidad en

el trasplante renal

Número

del

estudio

Título y diseño

Número de pacientes

OLM 102

Estudio

multicéntrico,

aleatorizado,

controlado,

doble

enmascaramiento

con grupos paralelos, sobre la seguridad y la

tolerabilidad de SIM Neoral en receptores de

trasplantes

renales

ESTABLES

tras

cambio

Neoral

proporción

1:1,

comparados

pacientes que siguieron recibiendo SIM.

Perfil farmacocinético

Total:

(373

cambiaron

Neoral)

45 pacientes

OLM 103

Estudio aleatorizado, controlado, con doble

enmascaramiento, sobre la seguridad y la

tolerabilidad de SIM Neoral en receptores de

un primer trasplante renal

Total:

pacientes

(45 cambiaron a SIM Neoral)

SIM: Sandimmun; SIM Neoral: Sandimmun Neoral

Trasplante de hígado

En el trasplante de hígado (véase la Tabla 6), los estudios clínicos demostraron que el porcentaje

de supervivencia a 1 año fue mayor en el grupo de la ciclosporina que en controles históricos que

habían recibido regímenes inmunodepresores.

La mayoría de los trece decesos se atribuyeron a complicaciones quirúrgicas, infecciones agudas

(que se desarrollaron generalmente durante el periodo inmediatamente posterior al trasplante y

que pudieron ser causadas por el procedimiento de procuración y conservación del órgano) o a

una recidiva de la enfermedad original.

Los episodios de rechazo agudo generalmente se controlaron mediante un aumento de la dosis de

corticoesteroides. Se observaron varios episodios de nefrotoxicidad que se resolvieron tras la

reducción de la dosis de ciclosporina. Los estudios clínicos demostraron que el tratamiento con

ciclosporina y corticoesteroides ofrece ventajas considerables sobre la terapia convencional con

azitromicina y corticoesteroides.

Tabla 6

Trasplante de órgano sólido: estudios clínicos sobre el trasplante de hígado

Número

del

estudio

País

Diseño

Órgano

(N)

Supervivencia

del

paciente

/

injerto

Estudio No. 4

EE.UU.

Un solo grupo

CsA +CS

comparados con

Hígado

(14 )

71% (CsA)

32% (controles históricos)

Número

del

estudio

País

Diseño

Órgano

(N)

Supervivencia

del

paciente

/

injerto

controles históricos

con DT

Estudio No. 14

EE.UU.

Un solo grupo

CsA +CS

comparados con

controles históricos

Hígado 26

adultos,

niños)

64% frente al

32% (controles históricos)

CsA: ciclosporina; CS: corticoesteroides; DT: drenaje torácico

Trasplante de corazón y trasplante combinado de corazón y pulmón

trasplante

corazón,

estudios

clínicos

demostraron

porcentajes

supervivencia a 1 año y a 18 meses fueron significativamente mayores en los pacientes tratados

con la ciclosporina que en el grupo de control. Diez de los 28 pacientes receptores de un trasplante

de corazón no sufrieron episodios de rechazo después del trasplante.

En el trasplante combinado de corazón y pulmón, el porcentaje de supervivencia a un año alcanzó

el 67% en los pacientes tratados con la ciclosporina.

Tanto en el trasplante de corazón como en el trasplante combinado de corazón y pulmón, los

presuntos episodios de hepatotoxicidad y nefrotoxicidad se controlaron mediante una reducción de

la dosis de ciclosporina. Se observaron infecciones pulmonares graves, cuya mayoría fue tratada

con éxito.

A continuación, la Tabla 7 resume los resultados de los estudios clínicos que se llevaron a cabo en

pacientes con trasplante de corazón o de corazón y pulmón.

Tabla 7

Trasplante

de

órgano

sólido:

estudios

clínicos

sobre

el

trasplante

de

corazón y de corazón y pulmón

Número del estudio

País

Diseño

Órgano

(N)

Supervivencia

de

pacientes a 1 año

Estudio No. 9

EE.UU.

CsA+Pred+ ATG

comparadas con

controles

históricos

(AZA+CS+ATG)

Corazón (28)

Corazón y pulmón

76% frente al 62%

Estudio No. 99

EE.UU.

Estudio piloto

CsA + Pred

Corazón (12)

CsA: ciclosporina; Pred: prednisona; ATG: globulina antilinfocítica; AZA: azatioprina.

Trasplante de médula ósea

Ocho

estudios

clínicos

realizados

Europa

América

Norte

participaron

227 pacientes demostraron la eficacia de Sandimmun en el trasplante de médula ósea (TMO).

Siete estudios clínicos investigaron la prevención de la enfermedad injerto contra huésped (EICH) y

tratamiento

EICH

aguda.

Cinco

centros

europeos

1-5)

centro

estadounidense (US 6) llevaron a cabo estudios clínicos no aleatorizados, sin enmascaramiento,

sobre la prevención de la EICH. Se efectuó un estudio clínico aleatorizado (US 3) sobre la

prevención de la EICH y un estudio aleatorizado (US 11) sobre el tratamiento de la EICH aguda.

Seis pacientes del estudio US 6 recibieron ciclosporina en un intento de revertir la EICH aguda

grave (grados III-IV). Dichos pacientes no habían sido tratados anteriormente con la ciclosporina y

EICH

refractaria

otros

tratamientos.

resultados

estos

estudios

clínicos

compararon con los del tratamiento con el metotrexato (MTX) en estudios clínicos sobre la

prevención de la EICH (controles históricos de los estudios sin enmascaramiento) y con los del

tratamiento con corticoesteroides en el estudio sobre el tratamiento de la EICH. Dichos estudios

incluyeron a 227 pacientes con TMO, de los cuales 204 recibieron un tratamiento para la

prevención de la EICH y 23 para la EICH confirmada. En estos estudios clínicos hubo un total de

20 pacientes con incompatibilidad HLA (antígenos leucocitarios humanos).

La dosis de ciclosporina varió entre los diferentes estudios. Para la prevención de la EICH, la dosis

habitual fue de 12.5 mg/kg/día. No obstante, varios centros europeos comenzaron el tratamiento

dosis

mayor

(20-25

mg/kg/día)

durante

primeros

días,

para

luego

reducirla

progresivamente hasta 12.5 mg/kg/día. La mayoría de los centros mantuvieron la dosis constante y

comenzaron a reducirla progresivamente a lo largo de varios meses, retirando el tratamiento

generalmente después de 4 a 6 meses. La dosis de ciclosporina empleada para el tratamiento de

la EICH fue de aproximadamente 15 mg/kg/día. Ésta se redujo progresivamente y se retiró al cabo

de unos 6 meses. La ciclosporina se administró generalmente una o dos veces al día, aunque en

un centro se administró tres veces al día. En la mayoría de los estudios, cuando se utilizaba la

formulación intravenosa de la ciclosporina, se administraba aproximadamente 1/3 de la dosis oral.

Los resultados de eficacia de los estudios europeos mostraron una reducción de la intensidad y

quizás de la frecuencia de la EICH. La supervivencia a 1 año de todos los pacientes con injertos

compatibles tratados con la ciclosporina fue de aproximadamente el 70%. En los controles

históricos tratados con MTX, la cifra correspondiente fue de tan sólo el 52%. La tasa de mortalidad

asociada con la EICH fue del 8% (10 de 132 pacientes), es decir, muy inferior a la observada

anteriormente con el MTX en pacientes con injertos compatibles (tasa de mortalidad > 25%). Los

resultados de eficacia de los estudios estadounidenses confirman los resultados europeos y

muestran que la ciclosporina es al menos tan eficaz y probablemente más que el MTX para la

prevención de la EICH en el trasplante de médula ósea, puesto que se asocia con un tiempo

significativamente más corto hasta la prensión del injerto y un riesgo relativo de alrededor del 50%

de desarrollar una EICH superior a los grados II o III (p = NS). El estudioUS 6 también demostró

que la ciclosporina revirtió la EICH aguda grave (grados III-IV) en pacientes que no habían sido

tratados anteriormente con la ciclosporina y que eran resistentes a otros tratamientos.

Otras indicaciones distintas del trasplante

Uveítis endógena, incluido el síndrome de Behçet

eficacia

ciclosporina

demostró

estudios

clínicos

controlados,

enmascaramiento, que se llevaron a cabo en Europa, EE.UU., Japón, África y Asia y que

incluyeron a 242 pacientes con uveítis endógena, en cuya mayoría había fracasado la terapia

convencional

había

provocado

reacciones

adversas

inaceptables.

4 estudios

clínicos

controlados y enmascarados que se efectuaron en Israel, Japón, los Países Bajos y EE.UU.,

202 pacientes fueron aleatorizados entre el tratamiento con la ciclosporina (97 pacientes), la

terapia

convencional

(prednisolona,

clorambucilo,

colchicina)

pacientes)

placebo

(13 pacientes). De los 339 pacientes tratados con la ciclosporina, 161 tenían un diagnóstico de

uveítis de Behçet y los 178 restantes tenían predominantemente uveítis intermedia o posterior no

infecciosa. Los estudios incluyeron a 201 varones y 138 mujeres, con un promedio de edad de 35.8

años. La mayoría de los pacientes tratados con la ciclosporina recibieron una dosis de carga inicial

de 5 a 10 mg/kg/día seguida de una reducción de la dosis en función de la actividad inflamatoria

ocular y de la tolerabilidad. La variable principal que se utilizó con mayor frecuencia durante el

programa clínico fue la mejoría de la agudeza visual con respecto a la situación inicial, mientras

que para el síndrome de Behçet se utilizó la incidencia de ataques oculares. Más del 60% de los

pacientes tratados con la ciclosporina consiguieron una mejoría de la agudeza visual después de 3

y 6 meses de tratamiento frente a la situación inicial. El factor inicial que limitó la mejoría en la

mayoría de los pacientes restantes (40%) fueron cambios irreversibles asociados con el proceso

patológico antes de que se iniciara el tratamiento con la ciclosporina. La incidencia de ataques

oculares en pacientes con uveítis de Behçet disminuyó de manera significativa (p=0.001) con la

ciclosporina comparada con la colchicina.

Síndrome nefrótico

La eficacia de Sandimmun se demostró en 4 estudios clínicos controlados y aleatorizados y en

5 estudios no controlados. El análisis de los resultados se efectuó tras combinar los datos de los

nueve estudios (tanto controlados como no controlados).

Fue necesario interrumpir prematuramente dos estudios clínicos multicéntricos controlados con

placebo, con doble enmascaramiento (9515 y 9516) y un estudio multicéntrico que comparaba la

ciclosporina con la ciclofosfamida en pacientes corticorresistentes (9508), por la falta de pacientes

dispuestos a recibir un placebo o un fármaco citostático.

En un estudio denominado OL 03 se llevó a cabo una recopilación retrospectiva de datos de

pacientes tratados con la ciclosporina.

Los adultos y niños incluidos en los estudios eran principalmente pacientes corticorresistentes o

corticodependientes o pacientes con signos de toxicidad por corticoesteroides que requerían otra

opción terapéutica.

Los estudios controlados incluyeron a 47 pacientes, de los cuales 43 eran niños (definidos como

pacientes

menores

años

edad).

Estos

pacientes

padecían

glomerulosclerosis

segmentaria focal (GSSF), nefropatía de cambios mínimos (NCM) o glomerulonefritis membranosa

(GM) y eran corticodependientes o corticorresistentes. Además, se estudió a 24 pacientes adultos

con nefropatía por IgA (enfermedad de Berger, que puede acompañarse de síndrome nefrótico y

que es particularmente frecuente en los pacientes de origen asiático). Los estudios compararon la

ciclosporina con la ciclofosfamida (OL9511), con el clorambucilo (OL9505), con un placebo

(OL9509) o con “ningún tratamiento” o un tratamiento paliativo (OL9510).

Los estudios no controlados incluyeron a 361 pacientes adultos y 178 niños (de 1 a 17 años de

edad)

síndrome

nefrótico

tipo

GSSF,

eran

corticodependientes

corticorresistentes. Además, incluyeron a 9 adultos y 27 niños con síndrome nefrótico tipo GSSF o

NCM frecuentemente recidivantes.

De los 9 estudios clínicos descritos en este documento, siete incluyeron a pacientes pediátricos de

1 a 17 años de edad. Un estudio controlado (OL9505) y uno no controlado (OL9504) se llevaron a

cabo exclusivamente en la población pediátrica. Un total de 398 niños (319 tratados con la

ciclosporina) participaron en estos estudios clínicos.

Los resultados de eficacia y seguridad de los estudios que incluyeron a niños fueron similares a los

obtenidos en la población adulta. La mayoría de los pacientes corticodependientes consiguieron

una remisión completa. La eliminación de la ciclosporina depende de la edad de los pacientes; los

niños eliminan el fármaco más rápidamente que los adultos (basándose en el peso corporal), por lo

que necesitan dosis más elevadas por kilogramo de peso corporal para alcanzar concentraciones

sanguíneas

fármaco

similares

adultos

(véase

apartado

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN).

Artritis reumatoide

La eficacia de Sandimmun Neoral en el tratamiento de la artritis reumatoide grave se evaluó en

5 estudios

clínicos

participaron

pacientes

tratados

ciclosporina

273 pacientes que recibieron un placebo.

Los resultados se resumen en forma de porcentajes de “respuesta” en cada grupo tratado,

definiendo la respuesta como el hecho de haber terminado el estudio clínico con una mejoría del

20% en el número de articulaciones sensibles e hinchadas, y una mejoría del 20% en 2 de las

siguientes

variables

(evaluación

global

investigador,

evaluación

global

paciente,

discapacidad y velocidad de sedimentación eritrocitaria [VSE]) en los estudios 651 y 652, y en 3 de

las siguientes 5 variables (evaluación global del investigador, evaluación global del paciente,

discapacidad, evaluación del dolor con una escala visual analógica y velocidad de sedimentación

eritrocitaria [VSE]) en los estudios 2008, 654 y 302.

estudio651

incluyó

pacientes

artritis

reumatoide

(AR)

activa

menos

20 articulaciones

afectadas

habían

respondido

tratamiento

varios

medicamentos utilizados comúnmente para la AR, aplicando una aleatorización con una proporción

de 3:3:2 entre tres grupos que recibieron, respectivamente: (1) 2.5-5 mg/kg/día de ciclosporina, (2)

7.5-15 mg de metotrexato por semana, o (3) placebo. El tratamiento duró 24 semanas. La dosis

media de ciclosporina en la última visita fue de 3.1 mg/kg/día (véase la Figura 1).

El estudio 652 incluyó a 250 pacientes con AR y más de 6 articulaciones sensibles o dolorosas que

no habían respondido al tratamiento con uno o varios medicamentos utilizados comúnmente para

la AR. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 3:3:2 entre los siguientes grupos:

1.5-5

mg/kg/día

ciclosporina,

2.5-5

mg/kg/día

ciclosporina,

(3) placebo.

tratamiento duró 16 semanas. En el grupo 2, la dosis media de ciclosporina en la última visita fue

de 2.92 mg/kg/día (véase la Figura 1).

El estudio2008 incluyó a 144 pacientes con AR activa y más de 6 articulaciones afectadas que no

habían respondido al tratamiento con ácido acetilsalicílico y oro o penicilamina. Los pacientes

fueron aleatorizados entre dos grupos: (1) 2.5-5 mg de ciclosporina ajustando la dosis después del

primer mes hasta alcanzar las concentraciones mínimas deseadas, o (2) placebo. El tratamiento

duró 24 semanas. La dosis media de ciclosporina en la última visita fue de 3.63 mg/kg/día (véase

la Figura 1).

El estudio654 incluyó a 148 pacientes que seguían teniendo 6 o más articulaciones afectadas a

pesar del tratamiento con las dosis máximas toleradas de metotrexato durante un periodo de tres

meses o más. Los pacientes continuaron tomando la misma dosis de metotrexato y fueron

aleatorizados entre dos grupos que recibieron, además, uno de los siguientes tratamientos: (1) 2.5

mg/kg/día de ciclosporina con aumentos de la dosis de 0.5 mg/kg/día al cabo de 2 y 4 semanas si

no había signos de toxicidad y aumentos adicionales de 0.5 mg/kg/día después de 8 y 16 semanas

si se había conseguido una reducción <30% del número de articulaciones afectadas sin toxicidad

importante; las reducciones de la dosis podían efectuarse en cualquier momento en caso de

toxicidad; o(2) placebo. El tratamiento duró 24 semanas. La dosis media de ciclosporina en la

última visita fue de 2.8 mg/kg/día (entre 1.3 y 4.1 mg/kg/día) (véase la Figura 1).

El estudio302 incluyó a 299 pacientescon AR activa grave, el 99% de los cuales eran resistentes o

intolerantes a uno o varios medicamentos utilizados comúnmente para la AR. Los pacientes fueron

aleatorizados entre los siguientes dos grupos: (1) Neoral y (2) ciclosporina, ambos con una dosis

inicial de 2.5 mg/kg/día que, en caso de ineficacia, se aumentó al cabo de 4 semanas por

incrementos de 0.5 mg/kg/día hasta un máximo de 5 mg/kg/día y que podía reducirse en cualquier

momento en caso de toxicidad. El tratamiento duró 24 semanas. La dosis media de ciclosporina en

la última visita fue de 2.91 mg/kg/día (entre 0.72 y 5.17 mg/kg/día) en el caso de Neoral y de 3.27

mg/kg/día (entre 0.73 y 5.68 mg/kg/día) en el caso de la ciclosporina (véase la Figura 1).

Figura 1

Eficacia de la ciclosporina en el tratamiento de la artritis reumatoide grave en 5

estudios clínicos (651, 652, 2008,654 y 302)

14-

*CsA: ciclosporina; Mtx: metotrexato, pla: placebo

Psoriasis

eficacia

ciclosporina

demostrado

13 estudios

clínicos

incluyeron

1270 pacientes con psoriasis grave. Se llevaron a cabo tres estudios clínicos controlados con

placebo y con doble enmascaramiento en los que participaron en total 296 pacientes, de los cuales

199 recibieron la ciclosporina y 97 un placebo durante periodos de tratamiento de 12 a 16 semanas

(estudios US299, US501 y US502); otros estudios clínicos controlados con placebo a escala más

pequeña, que incluyeron en total a 105 pacientes de los cuales 53 recibieron la ciclosporina y 52

un placebo (estudios OL8002, OL8003, OL8006 y CyA40) justificaron la utilización del fármaco a

corto plazo. Dos estudios clínicos más grandes (OL8013 y OL8014), que incluyeron a 405

pacientes de los cuales 192 recibieron la ciclosporina y 38 el etretinato, aportaron información

sobre la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de diferentes dosis de ciclosporina.

Las dos formulaciones de la ciclosporina se compararon directamente en un estudio clínico

multicéntrico,

aleatorizado

doble

enmascaramiento

incluyó

pacientes

(estudioOLP302),

cuyos

resultados

fueron

confirmados

estudio

más

pequeño

farmacocinética en el que participaron 39 pacientes (N101) y por un estudio de investigación

(OL8095) en el que la formulación en microemulsión se administró de forma intermitente a 41

pacientes.

Los pacientes tratados durante el programa clínico eran adultos con psoriasis grave en los que el

tratamiento convencional había sido ineficaz o inadecuado. En los estudios clínicos se emplearon

distintas variables principales de eficacia tales como la evaluación global de los investigadores, el

tiempo transcurrido hasta una recaída, la evaluación de la superficie corporal, la evaluación del

área afectada por la psoriasis y el índice de gravedad (índice PASI [Psoriasis Area Severity Index]).

Un análisis combinado de los resultados de los 3 principales estudios clínicos controlados con

placebo y con doble enmascaramiento (estudios US299, US501 y US502) reveló una reducción de

al menos un 75% del índice PASI en un porcentaje de pacientes que varió desde el 76% de

aquellos tratados con una dosis inicial de 3 mg/kg/día hasta el 100% de aquellos tratados con una

dosis inicial de 7.5 mg/kg/día, pasando por el 83% de los pacientes tratados con 5 mg/kg/día. El

porcentaje máximo en el grupo placebo fue del 4%. Los resultados del análisis combinado de otros

estudios clínicos (8002, 8003, 8006, CyA-40, 8013 y 8014) mostró una reducción de al menos un

75% del índice PASI en un porcentaje de pacientes que varió desde el 55% con una dosis inicial de

2.5 mg/kg/día hasta el 87% con una dosis inicial de 5 mg/kg/día. Se observó una reducción de al

menos el 75% del índice PASI en el 72% de los 152 pacientes tratados con Sandimmun Neoral y

en el 62% de los 156 pacientes tratados con Sandimmun (estudio OLP302); la dosis inicial fue de

2.5 mg/kg/día en ambos grupos.

Dermatitis atópica

La eficacia de la ciclosporina en la dermatitis atópica grave se ha demostrado en 2 estudios

clínicos prospectivos, controlados con placebo, cruzados y con doble enmascaramiento que se

llevaron a cabo durante un periodo de tratamiento de 8 semanas (SIM 79 y SIM 80) y en un estudio

clínico controlado con placebo y con doble enmascaramiento de 6 semanas (SIM 24). Se empleó

una dosis de 5 mg/kg/díaa lo largo de estos tres estudios. Además, se efectuaron tres estudios

clínicos no controlados y sin enmascaramiento (SIM AD01, SIM AD02 y OL10085), un estudio

controlado y aleatorizado de búsqueda de la dosis (SIM AD 5-4-3/3-4-5) y un estudio monocéntrico

(SIM SF04) para examinar las tasas de recaída después de la retirada de la ciclosporina o los

efectos del tratamiento a largo plazo y de distintas estrategias posológicas.

En uno de estos estudios (SIM SF04) se administraron 5 mg/kg/día del medicamento durante 6

semanas y se observaron las tasas de recaída durante un periodo adicional de 6 semanas; los

pacientes que presentaban una recaída recibían entonces un segundo ciclo de tratamiento con la

ciclosporina y se vigilaban nuevamente las recaídas. En los estudios de larga duración (SIM AD02,

OL 10085, SIM AD 5-4-3/3-4-5), la dosis de ciclosporina se ajustó en función de la respuesta y de

los efectos secundarios. En varios de los estudios sin enmascaramiento, los pacientes comenzaron

tratamiento

dosis

baja

ciclosporina

(2.5-3.0 mg/kg/día),

ajustaba

posteriormente si era necesario. En todos los estudios clínicos se utilizó la formulación de

ciclosporina

base

aceite,

excepto

10901donde

empleó

ciclosporina

microemulsión. En total, 376 pacientes participaron en estos 9 estudios clínicos, de los cuales 297

recibieron la ciclosporina, 23 un placebo y 57 ambos en los dos estudios cruzados (SIM 79, SIM

80). En total, 259 pacientes recibieron la ciclosporina a corto plazo (89 durante 6 semanas y 170

durante 8 semanas); 117 pacientes participaron enestudios de larga duración, de los cuales 100

recibieron el tratamiento durante 12 meses o más. Los pacientes incluidos en el programa clínico

eran adultos con dermatitis atópica grave en los que el tratamiento convencional era ineficaz o

inadecuado. En los estudios controlados y en la mayoría de los estudios sin enmascaramiento, las

variables principales de eficacia fueron el área de la piel afectada y la intensidad de la afección

cutánea. Otras variables consistieron en evaluaciones del prurito y de la pérdida de sueño.

Los resultados de los estudios controlados con placebo (SIM 79, SIM 80 y SIM 24) mostraron que

la ciclosporina fue eficaz en la mayoría de los pacientes con dermatitis atópica grave; sólo 5 de los

80 pacientes tratados con la ciclosporina en estos estudios no respondieron al tratamiento. Los

estudios de larga duración mostraron que era posible mantener la eficacia con dosis inferiores a 5

mg/kg/día durante el periodo completo de los estudios, aunque es difícil evaluar los efectos de la

evolución natural de la enfermedad en los resultados a largo plazo. En el estudioSIM SF04, el 43%

y el 52% de los pacientes sufrieron recaídas 2 semanas después de la suspensión del primero y

segundo ciclos de tratamiento con la ciclosporina, respectivamente; la tasa de recaída subió al

71%y al 87%, respectivamente, después de 6 semanas.

Datos de toxicidad preclínica

ciclosporina

mostró

efectos

mutágenos

teratógenos

sistemas

analíticos

convencionales que utilizan la aplicación oral (hasta 17 mg/kg diarios por vía oral en ratas y hasta

30 mg/kg en conejos). Con dosis tóxicas (30 mg/kg al día por vía oral en ratas y 100 mg/kg en

conejos), la ciclosporina mostró efectos embriotóxicos y fetotóxicos que condujeron a un aumento

de la mortalidad prenatal y posnatal y a una disminución del peso de los fetos acompañada de

retrasos de la formación del esqueleto.

En dos estudios publicados, conejos expuestos a la ciclosporina in utero (10 mg/kg/día por vía

subcutánea) presentaron una reducción de la cantidad de nefrones, hipertrofia renal, hipertensión

sistémica e insuficiencia renal progresiva hasta la edad de 35 semanas.

Los fetos de ratas tratadas con 12 mg/kg/día de ciclosporina por vía intravenosa (el doble de la

dosis intravenosa recomendada para el ser humano) presentaron un aumento de la incidencia de

defectos del septo ventricular.

Estos hallazgos no se han reproducido en otras especies y se desconoce su pertinencia para el ser

humano.

Se llevaron a cabo estudios del potencial cancerígeno en ratas y ratones machos y hembras. En el

estudio de 78 semanas en ratones que utilizó dosis de 1, 4 y 16 mg/kg al día, se detectó una

tendencia estadísticamente significativa hacia una mayor frecuencia de linfomas linfocíticos en las

hembras, y la incidencia de carcinomas hepatocelulares en los machos tratados con la dosis

intermedia fue significativamente mayor que el valor de control. En el estudio de 24 meses en ratas

que utilizó dosis de 0.5, 2 y 8 mg/kg al día, la frecuencia de adenomas de los islotes pancreáticos

con la dosis baja fue significativamente mayor que la incidencia de control. Los carcinomas

hepatocelulares y los adenomas de los islotes pancreáticos no mostraron ninguna relación con la

dosis.

Los estudios realizados en ratas machos y hembras no revelaron alteraciones de la fertilidad.

Se ha demostrado que la ciclosporina no es mutágena ni genotóxica en el estudio de Ames, el

estudio v79–hgprt, el estudio de micronúcleos en ratones y hámsteres chinos, los estudios de

aberraciones cromosómicas en médula ósea de hámster chino, el estudio de letalidad dominante

en ratonesy el estudio de reparación del ADN en espermatozoides de ratones tratados. En un

estudio que investigó la inducción del intercambio de cromátides hermanas por la ciclosporina en

linfocitos humanos in vitro se encontraron indicios de un efecto positivo (es decir, inducción del

intercambio de cromátides hermanas) con altas concentraciones en este sistema.

aumento

incidencia

cáncer

constituye

complicación

reconocida

inmunodepresión

portadores

trasplantes

órganos.

formas

más

comunes

neoplasias son el linfoma no Hodgkin y los carcinomas de piel. El riesgo de cáncer durante el

tratamiento con la ciclosporina es mayor que en la población sana normal, pero similar al que se

observa en pacientes que reciben otros tratamientos inmunodepresores. Se ha informado que la

reducción o interrupción de la inmunodepresión puede provocar una regresión de las lesiones.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del producto:

USO INICIAL

Levante la tapa de plástico.

Arranque por completo el anillo de cierre.

Retire el tapón negro y deséchelo.

Tome el tubo con tapón blanco del estuche e introdúzcalo en el frasco apretando el tapón con

fuerza.

Introduzca la jeringa en el tapón blanco.

Extraiga el volumen prescrito de solución.

Elimine las burbujas de gran tamaño, mediante unos cuantos movimientos alternativos del émbolo

antes de retirar la jeringa del frasco. Asegúrese de que la dosis prescrita está contenida en la

jeringa antes de proceder a su retirada del frasco. La presencia de algunas pequeñas burbujas

carece de importancia y no afecta en modo alguno a la dosis.

Expulse el medicamento de la jeringa a un vaso de vidrio con algo de líquido, que no sea zumo de

pomelo. El medicamento puede mezclarse justo antes de tomarlo. Agite y beba la mezcla en el

mismo momento. Tome el medicamento

Después de su uso, limpie sólo el exterior de la jeringa con un paño seco y volver a colocarla en el

estuche cerrando luego el frasco con el capuchón. (El tapón y el tubo deben permanecer en el

frasco).

USO POSTERIOR: A partir del punto 5.

Sandimmun

Neoral

solución

debe

tomarse

diluido

vaso

vidrio

plástico)

preferentemente con zumo de naranja o de manzana; no obstante, pueden usarse otras bebidas

siempre que no contengan alcohol y según preferencia de cada uno. La mezcla debe prepararse

inmediatamente antes de su toma. Verter el contenido de la jeringa en la bebida evitando que la

jeringa contacte con ella. Agitar bien y beber enseguida.

El vaso debe enjuagarse bien con un poco más de bebida diluyente para asegurar que se ha

tomado toda la dosis.

No enjuagar la jeringa, pero limpiar el exterior con un pañuelo de papel seco para eliminar las

gotas que queden de la solución.

La duración del tratamiento será establecida por su médico.

Si toma más Sandimmun Neoral solución del que debiera

Si ha tomado accidentalmente una dosis excesiva de Sandimmun Neoral solución, consulte a su

médico inmediatamente.

En caso de sobredosis o ingestión accidental, consultar al Servicio de Información Toxicológica.

Teléfono 91 562 04 20.

Si olvidó tomar Sandimmun Neoral solución

Si olvidó tomar una dosis, tome la siguiente según la pauta establecida por su médico.

No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Consulte a su médico o enfermera tan pronto como sea posible.

Si interrumpe el tratamiento con Sandimmun Neoral solución

La interrupción del tratamiento con Sandimmun Neoral puede incrementar el riesgo de rechazo de

su órgano trasplantado. No interrumpa el tratamiento con Sandimmun Neoral a menos que su

médico así se lo indique, aunque se sienta mejor.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 30 de noviembre de 2017.

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