Invirase

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Invirase
  • Dosis:
  • 500,0 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido recubierto
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Invirase
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m07018j05
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO.

Nombre del producto:

Invirase

(Saquinavir)

Forma farmacéutica:

Comprimido recubierto

Fortaleza:

500,0 mg

Presentación:

Estuche por un frasco de PEAD

con 120 comprimidos recubiertos

Titular del Registro Sanitario, país:

F. Hoffmann-La Roche S. A., Suiza.

Fabricante, país:

Roche Farma S. A., España.

Número de Registro Sanitario:

M-07-018-J05

Fecha de Inscripción:

15 de enero de 2007.

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene:

Saquinavir

(eq. a 571,5 mg de mesilato de

saquinavir)

Lactosa monohidratada

500,0 mg

38,5 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 ºC.

Indicaciones terapéuticas

Invirase está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados por el VIH-1.

Invirase

siempre

debe

administrarse

combinación

ritonavir

otros

medicamentos antirretrovirales.

Contraindicaciones

Consúltese también la ficha técnica completa del ritonavir, que se usa en combinación

con Invirase.

Invirase está contraindicado en pacientes con:

Hipersensibilidad al saquinavir o a cualquier otro componente de las cápsulas o

los comprimidos recubiertos.

Insuficiencia hepática grave (v. 2.4 Advertencias y precauciones).

Pacientes con prolongación congénita o adquirida documentada del intervalo

trastornos

electrolíticos,

particularmente

hipopotasemia

corregida.

Bradicardia

clínicamente

relevante,

insuficiencia

cardiaca

clínicamente

relevante

fracción

eyección

ventrículo

izquierdo

reducida

antecedentes de arritmias sintomáticas.

Está contraindicada la administración de Invirase junto con fármacos que:

Presentan

interacciones

farmacocinéticas

asimismo

prolongan

intervalo

intervalo

ambos

(v. 2.4.3

Interacción

otros

medicamentos y otras formas de interacción).

Podría interactuar y provocar efectos secundarios potencialmente mortales. La

tabla

presenta

ejemplos

fármacos

cuyo

Invirase

está

contraindicado.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa,

insuficiencia

lactasa

Lapp

(insuficiencia

observada

ciertas

poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este

medicamento.

Tabla 1

Ejemplos de fármacos conocidos por estar contraindicado su

uso con Invirase

Ejemplos de fármacos de cada grupo conocidos por estar contraindicado su uso

con Invirase

Grupo farmacológico

Ejemplos

Efecto secundario

Antagonistas de los

receptores adrenérgicos

Alfuzosina

Las concentraciones

potencialmente elevadas de

alfuzosina pueden provocar

hipotensión arterial y arritmia

cardíaca potencialmente

mortal.

Antiarrítmicos

Clase IA: (por ejemplo:

quinidina en la UE)

Clase IB (por ejemplo:

lidocaína [sistémica])

Clase IC (por ejemplo:

flecainida, propafenona,

bepridil)

Clase III (por ejemplo:

amiodarona,

dofetilida)

Arritmia cardíaca

potencialmente mortal

Antidepresivos

Trazodona

Las concentraciones

elevadas de trazodona

pueden provocar una

arritmia cardíaca

potencialmente mortal. Se

han observado casos de

hipotensión arterial,

náuseas, mareos y síncope.

Antihistamínicos

Astemizol

Terfenadina

Mizolastina

Arritmia cardíaca

potencialmente mortal

Antiinfecciosos

Claritromicina

Eritromicina

Arritmia cardíaca

potencialmente mortal

Halofantrina

Antimicobacterianos

Rifampicina

Toxicidad hepatocelular

grave

Antipsicóticos

Lurasidona

Pimozida

Clozapina

Haloperidol

Clorpromazina

Sertindol

Tioridazina

Ziprasidona

Reacciones potencialmente

graves o potencialmente

mortales

Arritmia cardíaca

potencialmente mortal

Quetiapina

Aumento de la toxicidad

relacionada con la quetiapina

Derivados ergóticos

Dihidroergotamina,

ergonovina, ergotamina,

metilergonovina

Ergotismo agudo

Estimulantes de la

motilidad gastrointestinal

Cisaprida

Arritmia cardíca

potencialmente mortal

Inhibidores de la proteasa

(IP) del VIH

Atazanavir

Arritmia cardíaca

potencialmente mortal

INNTI

Rilpivirina: cambio de la

rilpivirina por Invirase, así

como el uso concomitante.

Arritmia cardíaca

potencialmente mortal.

Inhibidores de la HMG-CoA

reductasa

Simvastatina, lovastatina

Rabdomiólisis

Inmunodepresores

Tacrolimús

Arritmia cardíaca

potencialmente mortal

Sedantes/Hipnóticos

Triazolam, midazolam oral

Sedación prolongada o

aumentada

Inhibidores de tirosina-

cinasas

Dasatinib

Sunitinib

Arritmia cardíaca

potencialmente mortal.

Otros medicamentos que

son sustratos del CYP3A4

Disopiramida

Quinina

Arritmia cardíaca

potencialmente mortal.

Precauciones

Aspectos que deben considerarse al empezar el tratamiento con Invirase:

Invirase debe administrarse en combinación con ritonavir (v. 2.2 Posología y forma de

administración). Consúltese la ficha técnica del ritonavir para obtener información

sobre

otras

medidas

precaución.

recomienda

administrar

Invirase

combinación con otro potenciador farmacocinético (por ejemplo: cobicistat), dado que

no se han establecido recomendaciones posológicas.

Los pacientes deben saber que Invirase no cura la infección por el VIH, de modo que

pueden seguir adquiriendo enfermedades asociadas con la infección por el VIH

avanzada, como las infecciones oportunistas.

También se debe advertir a los pacientes de que podrían presentar reacciones

adversas asociadas a los medicamentos administrados simultáneamente.

Anomalías de la conducción cardíaca y de la repolarización:

Se han observado prolongaciones proporcionales a la dosis de los intervalos QT y PR

en voluntarios sanos que recibieron Invirase. Invirase está contraindicado en pacientes

con prolongación congénita o adquirida documentada del intervalo QT y con trastornos

electrolíticos, particularmente la hipopotasemia no corregida. Antecedentes familiares

de muerte repentina en una edad joven pueden sugerir una prolongación congénita del

intervalo QT. Está contraindicada la administración de Invirase con algunos fármacos

que dan lugar a interacciones farmacocinéticas y que asimismo prolongan el intervalo

QT, el intervalo PR o ambos (v. 2.3 Contraindicaciones y 2.4.3 Interacción con otros

medicamentos y otras formas de interacción).

No se recomienda administrar Invirase a pacientes que reciban concomitantemente

otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT. Si se considera preciso su uso,

es aconsejable actuar con cautela y se debe realizar un ECG si aparecen signos de

arritmias

cardíacas.

Invirase

debe

utilizarse

precaución

pacientes

padezcan una cardiopatía estructural y en pacientes con antecedentes de anomalías

del sistema de conducción cardíaca y con cardiopatía isquémica o miocardiopatías, ya

que estos pueden tener mayor riesgo de sufrir anomalías de la conducción cardíaca.

Se suspenderá la administración de Invirase/ si aparecen arritmias importantes o una

prolongación significativa de los intervalos QT o PR. Generalmente las mujeres y los

ancianos pueden ser más propensos a los efectos sobre el intervalo QT asociados al

fármaco. La magnitud de la prolongación de los intervalos QT y PR puede aumentar a

medida

elevan

concentraciones

saquinavir,

debe

superarse

dosis

recomendada

Invirase.

estudiado

riesgo

prolongación del intervalo QT asociado con Invirase en una dosis de 2.000 mg 1v/d

más ritonavir en una dosis de 100 mg 1v/d, por lo que no se recomienda su

administración.

Pacientes

que

comiencen

el

tratamiento

con

Invirase.

Antes

empezar

administración, debe realizarse un ECG. Los pacientes con un intervalo QT ≥ 450

mseg no deben comenzar el tratamiento con Invirase. En los pacientes con un

intervalo QT <450 ms, se recomienda realizar un ECG bajo tratamiento.

En los pacientes sin tratamiento previo que inician la terapia con Invirase, se

recomienda administrar Invirase en dosis de 500 mg y ritonavir en dosis de 100 mg

dos veces al día durante los 7 primeros días de tratamiento y a continuación Invirase

en dosis de 1.000 mg y ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Si el intervalo

QT inicial es <450 ms, se recomienda realizar un ECG bajo tratamiento al cabo de

unos 10 días de administración.

En pacientes con un intervalo QT que aumente hasta > 480 mseg o con una

prolongación > 20 mseg respecto al valor previo al tratamiento, debe retirarse Invirase

(V. 3.1.3 Efectos en el electrocardiograma).

Pacientes estables con Invirase y que requieran medicación concomitante que pueda

elevar el intervalo QT o pacientes en tratamiento que pueda elevar el intervalo QT y

que requieran concomitantemente Invirase, sin tratamiento alternativo disponible y con

unos beneficios esperados superiores a los riesgos, antes de iniciarse el tratamiento

concomitante, debe realizarse un ECG, y los pacientes con un intervalo QT ≥ 450

mseg no deben recibir el tratamiento concomitante (v. 2.4.3 Interacción con otros

medicamentos y otras formas de interacción). En presencia de un intervalo QT basal

< 450 mseg, debe realizarse un ECG en el curso del tratamiento. Si el intervalo QT

aumenta posteriormente a > 480 mseg o se produce un incremento > 20 mseg

después de iniciado el tratamiento concomitante, el médico se guiará por su juicio

clínico para suspender la administración de Invirase, del tratamiento concomitante o de

ambos.

Insuficiencia hepática:

Invirase

está

contraindicado

pacientes

insuficiencia

hepática

grave

(v. 2.3 Contraindicaciones).

necesario

ajustar

dosis

pacientes

infectados

insuficiencia hepática moderada, según los pocos datos de los que se dispone

(v. 2.5.6 Insuficiencia hepática y 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales). En

pacientes con hepatitis B o C subyacente, cirrosis, alcoholismo crónico u otras

alteraciones hepáticas subyacentes, se han descrito casos de empeoramiento de la

hepatopatía y desarrollo de hipertensión portal al comenzar el tratamiento con Invirase.

Entre los síntomas asociados se cuentan los siguientes: ictericia, ascitis, edema y, en

ocasiones,

varices

esofágicas.

Varios

estos

pacientes

fallecieron.

determinado

exista

relación

causal

entre

Invirase

desarrollo

hipertensión portal. Debe considerarse la conveniencia de aumentar la vigilancia de los

signos y síntomas de hepatotoxicidad.

Insuficiencia renal:

Dado que el saquinavir se metaboliza y se elimina principalmente por vía hepática, el

aclaramiento renal constituye tan sólo una vía de eliminación secundaria. Por lo tanto,

no es necesario un ajuste en la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal

(v. 2.5.5 Insuficiencia renal). Ahora bien, dado que no se han realizado estudios en

pacientes con insuficiencia renal grave, se recomienda actuar con precaución cuando

se prescriba Invirase a esta población.

Niños:

No se han determinado la seguridad ni la eficacia de Inviraseen pacientes menores de

2 años infectados por el VIH. Para niños de 2 a ≤16 años, no pueden hacerse

recomendaciones posológicas que sean fiablemente efectivas y estén por debajo de

los niveles que resultan preocupantes en lo que respecta a la prolongación de los

intervalos QT y PR.

Ancianos:

La experiencia con pacientes mayores de 60 años es escasa.

Hemofilia:

Se ha descrito un aumento de las hemorragias (por ejemplo, hematomas cutáneos

espontáneos y hemartrosis) en hemofílicos de tipo A y B tratados con inhibidores de la

proteasa. A algunos pacientes se les administró factor VIII. En más de la mitad de los

casos notificados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa no se suspendió o

pudo

reintroducirse

tras

interrupción

pasajera.

invocado

posible

relación causal, aunque todavía se desconoce cuál puede ser el mecanismo de

acción. Así pues, se debe informar a los pacientes hemofílicos sobre la posibilidad de

que aumenten las hemorragias.

Diabetes mellitus e hiperglucemia:

Se han descrito casos de diabetes mellitus de desarrollo reciente, hiperglucemia o

empeoramiento de una diabetes preexistente en pacientes tratados con inhibidores de

la proteasa. En algunos de ellos, la hiperglucemia fue grave y en ocasiones se asoció

a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaban complicaciones médicas, algunas de

las cuales requerían tratamiento con fármacos que se han asociado con el desarrollo

de diabetes mellitus o hiperglucemia. No se ha establecido una relación causal entre el

tratamiento con inhibidores de la proteasa y la aparición de hiperglucemia o diabetes

mellitus.

Redistribución del tejido adiposo:

En los pacientes que reciben politerapia antirretrovírica se ha observado redistribución

y acumulación del tejido adiposo corporal, consistente en obesidad central, aumento

del tejido adiposo dorsocervical (cuello de bisonte), pérdida de tejido graso periférico,

hipertrofia mamaria

“aspecto cushingoide”.

politerapia

antirretrovírica

asociado

también

anomalías

metabólicas,

como

hipertrigliceridemia,

hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. La gravedad de estos

trastornos metabólicos varía dentro de cada uno de los tres grupos de antirretrovirales

y entre ellos (inhibidores de la proteasa, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa

inversa [INTI] e inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa [INNTI]). La

edad

avanzada,

larga

duración

tratamiento

antirretrovírico,

estavudina, la hipertrigliceridemia y la hiperlacticemia comportan un mayor riesgo de

lipodistrofia. La exploración clínica debe incluir la evaluación de los signos físicos de

redistribución del tejido adiposo. Se aconseja vigilar la lipidemia y la glucemia. En caso

alteraciones

metabólicas,

debe

considerarse

posibilidad

cambiar

tratamiento antirretrovírico o administrar un tratamiento específico para corregirlas (por

ejemplo, con hipolipidemiantes). En la actualidad, se desconoce el mecanismo de

estos fenómenos y las consecuencias a largo plazo, incluido el aumento del riesgo de

enfermedades cardiovasculares (v. 2.6 Reacciones adversas).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección

avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado

(TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de

corticosteroides,

consumo

alcohol,

inmunodepresión

grave,

índice

masa

corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si

experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmunitaria (también denominado Síndrome

de Reconstitución Inmunitaria, Síndrome de Reactivación Inmunitaria o Enfermedad de

Restauración Inmunitaria)

Se han notificado casos de Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmunitaria (SIRI)

pacientes

bajo

tratamiento

antirretrovírico

combinación,

incluido

Invirase.

Durante la fase inicial del tratamiento antirretrovírico de combinación en pacientes con

inmunodeficiencia intensa se puede desarrollar una reacción inflamatoria general a

microorganismos patógenos oportunistas que no provocan síntomas o residuales o a

autoantígenos, y pueden producirse afecciones clínicas graves o el agravamiento de

los síntomas, que quizá precisen más evaluación y tratamiento.

También se han notificado trastornos autoinmunitarios en el marco de la reconstitución

inmunitaria; sin embargo, el inicio es más variable y puede producirse muchos meses

después de comenzar el tratamiento.

Advertencias especiales y precauciones de uso

Intolerancia a la lactosa:

Cada cápsula contiene 63,3 mg de lactosa (anhidra) y cada comprimido recubierto

contiene 38,5 mg de lactosa (monohidrato). No deben tomar estos medicamentos los

pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de

lactasa de los lapones o malabsorción de glucosa-galactosa (trastorno autosómico-

recesivo). El saquinavir puede interactuar y modificar la farmacocinética de otros

fármacos que son sustratos del CYP3A4, de la glucoproteína P (gp P) o de ambos y

debe usarse con precaución. En los apartados Interacción con otros medicamentos y

otras

formas

de

interacción

Contraindicaciones

enumeran

ejemplos

fármacos

conocidos

interactuar

saquinavir

posibilidad

interacción.

Efectos indeseables

Los acontecimientos adversos notificados con mayor frecuencia y con una relación al

menos posible con saquinavir/ritonavir han sido náuseas, diarrea, fatiga, vómitos,

flatulencia y dolor abdominal.

Reacciones adversas en los ensayos clínicos con saquinavir potenciado con

ritonavir

Existen datos limitados de dos estudios en los que se evaluó en 311 pacientes la

seguridad de saquinavir en cápsulas de gelatina blanda (1.000 mg dos veces al día)

en combinación con una dosis baja de ritonavir (100 mg dos veces al día) durante un

mínimo de 48 semanas. Las reacciones adversas en estos estudios fundamentales se

resumen en la tabla 3, que también contiene las alteraciones analíticas pronunciadas

que se observaron con saquinavir en cápsulas de gelatina blanda en combinación con

ritonavir (al cabo de 48 semanas).

Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden

decreciente de gravedad.

Tabla 3

Incidencia de reacciones adversas y alteraciones analíticas

pronunciadas en los estudios MaxCmin1 y MaxCmin2 (muy frecuentes [ ≥ 10%];

frecuentes [ ≥ 1% a < 10%])

Sistema orgánico

Frecuencia de la

reacción

Reacción adversa

Grados 3 y 4

Todos los grados

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuente

Anemia

Anemia

Trastornos del sistema inmunitario

Frecuente

Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuente

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus, anorexia,

aumento del apetito

Trastornos psiquiátricos

Frecuente

Disminución de la libido,

trastorno del sueño

Trastornos del sistema nervioso

Frecuente

Parestesias, neuropatía

periférica, mareos, disgeusia,

cefalea

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuente

Disnea

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente

Diarrea, náuseas

Frecuente

Diarrea, náuseas,

vómitos

Vómitos, distensión

abdominal, dolor abdominal,

dolor epigástrico,

estreñimiento, sequedad de

boca, dispepsia, eructos,

flatulencia, sequedad labial,

heces blandas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuente

Lipodistrofia

adquirida

Lipodistrofia adquirida,

alopecia, sequedad de piel,

eccema, lipoatrofia, prurito,

exantema

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuente

Espasmos musculares

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuente

Fatiga

Astenia, fatiga, aumento del

tejido adiposo, malestar

general

Exploraciones complementarias

Muy frecuente

Aumento de alanina

aminotransferasa, aspartato

aminotransferasa, colesterol

sanguíneo, triglicéridos

sanguíneos y lipoproteínas de

baja densidad

Disminución del número de

plaquetas

Frecuente

Aumento de amilasa,

bilirrubina y creatinina en

sangre

Disminución de la

hemoglobina, el número de

linfocitos y de leucocitos

Para mayor exhaustividad se señalan también las siguientes reacciones adversas que

se han notificado en los ensayos clínicos con saquinavir no potenciado y no se

presentan en la tabla anterior:

Trastornos

del

sistema

nervioso:

Hipoestesia,

anomalías

coordinación

hemorragia intracraneal.

Trastornos psiquiátricos: Estado confusional, depresión, ansiedad, intento de suicidio,

insomnio y trastorno de la libido.

Trastornos

de

la

piel

y

del

tejido

subcutáneo:

Síndrome

Stevens-Johnson,

dermatitis ampollosa, erupción medicamentosa y reacción cutánea grave asociada a

elevación de los valores de las pruebas de la función hepática.

Trastornos hepatobiliares: Ictericia, hipertensión portal y agudización de hepatopatía

crónica con elevación de grado 4 de los resultados de las pruebas de la función

hepática.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: Pirexia, ulceración de

la mucosa y dolor pectoral.

Trastornos

musculoesqueléticos

y

del

tejido

conjuntivo:

Debilidad

muscular

poliartritis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Anemia hemolítica y neutrocitopenia.

Trastornos gastrointestinales: Ascitis, pancreatitis y obstrucción intestinal.

Exploraciones complementarias: Aumento de la creatina-cinasa sanguínea y de la

glucemia; disminución de la glucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Disminución del apetito.

Neoplasias

benignas,

malignas

y

no

especificadas

(incluidos

quistes

y

pólipos):Papiloma cutáneo, leucemia mieloide aguda.

Trastornos renales y urinarios: Nefrolitiasis.

Trastornos vasculares: Vasoconstricción.

Experiencia con saquinavir tras la comercialización

continuación

resumen

reacciones

adversas

notificaciones

espontáneas tras la comercialización (con saquinavir administrado como único

inhibidor de la proteasa o en combinación con ritonavir) que no se recogen en el

apartado anterior 2.6.1 Ensayos clínicos y en las que no cabe excluir una relación

causal

saquinavir.

Dado

estos

datos

proceden

sistema

notificaciones

espontáneas,

desconoce

frecuencia

estas

reacciones

adversas.

Trastornos del sistema inmunitario: Hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y la nutrición:

Diabetes

mellitus

hiperglucemia,

ocasiones

asociada

cetoacidosis

(v. 2.4.1 Advertencias y precauciones generales).

Lipodistrofia: La politerapia antirretrovírica se ha asociado con redistribución de

la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por el VIH (pérdida de

grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intraabdominal y visceral,

hipertrofia mamaria y acumulación de grasa dorsocervical (“joroba de bisonte”)).

politerapia

antirretrovírica

también

asociado

anomalías

metabólicas,

como

hipertrigliceridemia,

hipercolesterolemia,

resistencia

insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (v. 2.4.1 Advertencias y precauciones

generales).

Trastornos neurológicos: Somnolencia, convulsiones.

Trastornos

vasculares:

descrito

aumento

hemorragias

(hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis) en hemofílicos de tipo A y B

tratados con inhibidores de la proteasa (v. 2.4.1 Advertencias y precauciones

generales).

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis.

Posología y modo de administración

Cuestiones que deben considerarse al empezar el tratamiento con Invirase

Invirase siempre debe administrarse en combinación con ritonavir.

(Invirase potenciado con ritonavir). Consúltese también la ficha técnica completa del

ritonavir.

Los pacientes que no puedan ingerir los comprimidos recubiertos de Invirase deberían

tomar las cápsulas de 200 mg.

Para los pacientes incapaces de tragar los comprimidos recubiertos o cápsulas de

Invirase, mezclar el contenido de una cápsulas de Invirase en jarabe de azúcar, jarabe

sorbitol

(para

pacientes

Diabetes

Tipo

intolerancia

glucosa)

mermelada. Añadir 5 mL o una cucharadita de este vehículo al contenido de la cápsula

de Invirase en un recipiente y agitar con una cuchara durante 30 a 60 segundos. La

suspensión debe estar a temperatura ambiente antes de la administración.

Para Ritonavir formulación oral (80 mg/mL) o cápsulas de 100 mg, pueden ser

utilizados como se prescribe en el inserto de ritonavir.

Invirase administrado con otros fármacos antiretrovirales:

Por lo que respecta a la posología recomendada y los posibles efectos adversos de

otros antirretrovirales usados en combinación, véase la información completa para el

prescriptor de los correspondientes medicamentos. En los pacientes que ya toman

ritonavir

como

parte

régimen

antirretrovírico,

necesario

administrar

ritonavir adicional.

Como ocurre con todos los tratamientos antirretrovirales, es muy importante respetar

la pauta prescrita.

Adultos y adolescentes mayores de 16 años:

Invirase debe administrarse en combinación con ritonavir. La pauta posológica habitual

recomendada es la siguiente: 1.000 mg de Invirase dos veces al día con 100 mg de

ritonavir dos veces al día en combinación con otros antirretrovirales. El ritonavir debe

tomarse simultáneamente con Invirase, y en el plazo máximo de 2 horas después de

comida

3.1.3

Efectos

en

el

electrocardiograma,

3.2 Propiedades

farmacocinéticas).

Pacientes no tratados previamente

pacientes

tratados

previamente

comienzan

tratamiento

Invirase/ritonavir, la dosis inicial recomendada de Invirase es de 500 mg dos veces al

día con 100 mg de ritonavir dos veces al día durante los 7 primeros días de

tratamiento. Al cabo de 7 días, la dosis recomendada de Invirase es de 1.000 mg dos

veces al día con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día.

Cambio de otro tratamiento por Invirase/ritonavir

Los pacientes que pasan inmediatamente del tratamiento con otro inhibidor de la

proteasa administrado con ritonavir o con un régimen que incluya otro inhibidor no

nucleosídico

transcriptasa

inversa

(INNTI),

excepto

rilpivirina

(v. 2.3 Contraindicaciones), sin un período de reposo farmacológico, deben comenzar

el tratamiento con Invirase y mantenerlo a la dosis habitual recomendada de 1.000 mg

dos veces al día con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día.

Pautas posológicas especiales

Si se presentan efectos secundarios graves que puedan estar relacionados con

Invirase, se debe suspender su administración. No se recomiendan dosis de Invirase

inferiores a la recomendada (v. 2.2 Posología y forma de administración y 2.5.3 Uso en

poblaciones especiales - Uso en pediatría). Es posible que la combinación con otros

antirretrovirales haga necesaria una modificación posológica de los inhibidores de la

proteasa, dado que podría aumentar la concentración plasmática (v. 2.4.3 Interacción

con otros medicamentos y otras formas de interacción y 2.2 Posología y forma de

administración).

Para las pautas posológicas en poblaciones especiales, consúltense los apartados v.

2.5.3

Uso en

pediatría,

2.5.4

geriatría,

2.5.5

Insuficiencia

renal

2.5.6

Insuficiencia hepática.

Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción.

La mayoría de los estudios sobre interacciones con saquinavir se han llevado a cabo

sin la administración de ritonavir (es decir, no potenciado) y con cápsulas de gelatina

blanda de saquinavir.

Las observaciones realizadas en los estudios de interacciones con saquinavir no

potenciado no son necesariamente representativas de los efectos apreciados con

saquinavir/ritonavir. Además, es posible que los resultados obtenidos con saquinavir

en cápsulas de gelatina blanda no sean extrapolables a Invirase y viceversa.

El metabolismo del saquinavir está mediado por el citocromo P450; la isoenzima

específica CYP3A4 es responsable del 90% del metabolismo hepático. Además, el

saquinavir es sustrato de la glucoproteína P (gp P). Por ello, los fármacos que

comparten o modifican la isoenzima CYP3A4, la gp P o ambas podrían alterar la

farmacocinética del saquinavir. De igual modo, el saquinavir también podría modificar

la farmacocinética de otros fármacos que son sustratos de CYP3A4 o de la gp P.

Fármacos que son sustratos del CYP3A4

Aunque no se han efectuado estudios específicos, la coadministración de Invirase y

fármacos

metabolizados

principalmente

CYP3A4

puede

traducirse

aumento

concentración

plasmática

dichos

fármacos.

Así

pues,

estas

combinaciones deben administrarse con cautela y se recomienda vigilar la aparición

de toxicidad (2.4.1 Advertencias y precauciones generales y la Tabla 2).

Fármacos que son sustratos de la glucoproteína P

La coadministración de Invirase y fármacos que son sustratos de la glucoproteína P

(gp P) podría elevar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, por lo que es

recomendable realizar controles de la toxicidad.

Inhibidores de CYP3A4

La concentración plasmática de saquinavir puede aumentar con otros compuestos

inhibidores de CYP3A4. En un estudio clínico, el ketoconazol (un inhibidor potente del

CYP3A4)

aumentó

exposición

saquinavir

cuando

administró

concomitantemente con el ritonavir, lo que indica que un segundo inhibidor del

CYP3A4 en un tratamiento quizá no eleve más la concentración plasmática del

saquinavir. Sin embargo, se recomienda la vigilancia clínica de los pacientes cuando

se administre Invirase junto con inhibidores del CYP3A4 para detectar indicios de

reacciones adversas del saquinavir.

El ritonavir puede afectar la farmacocinética de otros fármacos, dado que es un

inhibidor potente del CYP3A4 y de la glucoproteína P (gp P), y es también un inductor

enzimático de varias isoformas del citocromo P450.

Inductores de CYP3A4 o de la glucoproteína P

A su vez, otros inductores de CYP3A4 también pueden reducir las concentraciones

plasmáticas de saquinavir.

Medicamentos que aceleran el tránsito gastrointestinal

desconoce

fármacos

aceleran

tránsito

gastrointestinal

podrían

provocar una disminución de la concentración plasmática de saquinavir.

Medicamentos con efectos aditivos en la prolongación de los intervalos QT y PR

Considerando los datos sobre las prolongaciones proporcionales a la dosis de los

intervalos

voluntarios

sanos

recibieron

Invirase(v. 2.3

Contraindicaciones, Anomalías de la conducción cardíaca en 2.4.1 Advertencias y

precauciones generales y 3.1.3 Efectos en el electrocardiograma en Propiedades y

efectos farmacológicos), pueden producirse efectos aditivos sobre la prolongación de

los intervalos QT y PR con las siguientes clases de fármacos: antiarrítmicos de las

clases

III,

neurolépticos,

antidepresivos

tricíclicos,

inhibidores

fosfodiesterasa

tipo

(PDE-5),

ciertos

antimicrobianos

determinados

antihistamínicos, entre otros (véase a continuación cada una de estas clases de

fármacos).

Este efecto podría causar un aumento del riesgo de arritmias ventriculares, sobre todo

de torsade de pointes (taquicardia ventricular polimorfa en entorchado), por lo que se

evitará la administración concomitante de estos fármacos con Invirase cuando existan

otras opciones de tratamiento. Están estrictamente contraindicados los medicamentos

que presentan interacciones farmacocinéticas con Invirase y efectos aditivos sobre la

prolongación de los intervalos QT y PR. No se recomienda la combinación de Invirase

con otros fármacos conocidos por prolongar los intervalos QT y PR, y se actuará con

cautela cuando se considere necesario utilizar concomitantemente estos fármacos.

Tabla 2

Ejemplos de interacciones farmacológicas conocidas y previstas

Medicamento por área

terapéutica (dosis de

Invirase usada en el

estudio)

Interacción

Recomendaciones respecto a

la coadministración

Antirretrovirales

Inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INTI)

Medicamento por área

terapéutica (dosis de

Invirase usada en el

estudio)

Interacción

Recomendaciones respecto a

la coadministración

Zalcitabina,

zidovudina o ambas

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

Se ha estudiado en adultos el

concomitante

saquinavir no potenciado con

zalcitabina,

zidovudina

ambas.

apreciaron

cambios en la absorción, la

distribución ni la eliminación

de ninguno de los fármacos

estudiados

utilizarlos

concomitantemente.

Es improbable una interacción

con la zalcitabina, debido a

diferentes

vías

metabolismo y excreción.

No es preciso ajustar la

dosis.

Didanosina,

400 mg en una dosis

única (cápsulas

blandas de

saquinavir/ritonavir,

1.600/100 mg al día

durante 2 semanas), en

8 sujetos sanos

Saquinavir ABC

Saquinavir C

máx

Saquinavir C

mín

No se sabe qué importancia

clínica puede tener.

No es preciso ajustar la

dosis.

Fumarato de

disoproxilo de tenofovir,

300 mg al día

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 v/d),

en 18 pacientes

infectados por el VIH

Saquinavir ABC

Saquinavir C

máx

Saquinavir C

mín

Sin efectos clínicos

importantes en la

exposición al saquinavir.

No es preciso ajustar la

dosis

Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI)

Medicamento por área

terapéutica (dosis de

Invirase usada en el

estudio)

Interacción

Recomendaciones respecto a

la coadministración

Delavirdina

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

Son pocos los datos

disponibles sobre la

seguridad de esta

combinación, y no se dispone

de datos sobre su eficacia.

Con saquinavir no

potenciado, ABC ↑ 348%.

En un pequeño estudio

preliminar se observaron

elevaciones de las enzimas

hepáticas en el 13% de los

sujetos durante las primeras

semanas de biterapia con

delavirdina y saquinavir (en el

6% fueron de grado 3 o 4).

Si se prescribe esta

combinación, se debe vigilar

frecuentemente si se

producen cambios

hepatocelulares.

Uso concomitante sólo si el

beneficio

superior

riesgo.

Efavirenz, 600 mg al

día;

saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg al día (n

= 32)

Saquinavir

Efavirenz

No es preciso ajustar la dosis.

Son pocos los datos que

respaldan la combinación de

saquinavir con efavirenz cuando

se coadministra con ritonavir.

Nevirapina

No se ha estudiado la interacción

con Invirase/ritonavir.

Saquinavir no potenciado [120]:

Saquinavir ABC

Nevirapina ABC

No se sabe qué importancia

clínica puede tener.

No es preciso ajustar la

dosis.

Inhibidores de la proteasa (IP) del VIH

Medicamento por área

terapéutica (dosis de

Invirase usada en el

estudio)

Interacción

Recomendaciones respecto a

la coadministración

Fosamprenavir

700 mg 2 v/d

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 v/d, en

18 pacientes infectados

por el VIH)

Saquinavir ABC

Saquinavir C

máx

Saquinavir C

mín

24%, se

mantuvo por encima del umbral a

alcanzar para que el tratamiento

sea eficaz.

No es preciso ajustar la

dosis de

Invirase/ritonavir.

Indinavir

Indinavir 800 mg 3 v/d

(saquinavir 600-

1.200 mg, dosis única

en cápsulas blandas),

en 6 voluntarios sanos

Una dosis baja de ritonavir

aumenta la concentración de

indinavir.

Saquinavir no potenciado

Saquinavir ABC ↑ 4,6-7,2 veces

Concentración plasmática de

indinavir

No existen datos sobre la

seguridad o la eficacia de esta

combinación.

Las concentraciones

elevadas de indinavir

pueden provocar una

nefrolitiasis.

No se han establecido las

dosis apropiadas de esta

combinación.

Combinación a considerar

cuando el beneficio sea

superior al riesgo.

Lopinavir

Saquinavir en cápsulas

blandas/ritonavir

1.000/100 mg 2 v/d en

combinación con 2 o 3

INTI en 32 pacientes

infectados por el VIH)

Saquinavir en cápsulas

blandas, 1.000 mg 2

v/d, y la combinación

fija de lopinavir/ritonavir

400/100 mg 2 v/d en

45 pacientes infectados

por el VIH

Saquinavir

Ritonavir

(eficacia como

potenciador no modificada).

Lopinavir

(según una

comparación histórica con el

lopinavir no potenciado)

Se debe usar

lopinavir/ritonavir con

precaución debido a los

efectos aditivos en la

prolongación del intervalo

QT, el intervalo PR o

ambos, que pueden

producirse con Invirase.

En los pacientes que ya

toman ritonavir como parte

de su régimen

antirretrovírico, no es

necesario administrar más

ritonavir.

Medicamento por área

terapéutica (dosis de

Invirase usada en el

estudio)

Interacción

Recomendaciones respecto a

la coadministración

Nelfinavir 1.250 mg 2

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 v/d)

Dosis múltiples de

saquinavir/ ritonavir

(1.000/100 mg 2 v/d),

nelfinavir (1.250 mg 2

v/d), en 12 pacientes

infectados por el VIH

Saquinavir ABC ↑ 13%

(IC 90%: 27

- 74↑)

Saquinavir C

máx

↑ 9%

(IC 90%: 27

- 61↑)

No se recomienda la

combinación.

Ritonavir 100 mg 2 v/d

(saquinavir 1.000 mg 2

v/d)

Saquinavir ↑

Ritonavir

(V. 3.2 Propiedades

farmacocinéticas)

Se ha comprobado que dosis

superiores de ritonavir se

asocian a una mayor

incidencia de eventos

adversos.

En algunos casos, la

administración concomitante

de saquinavir y ritonavir ha

dado lugar a eventos

adversos graves,

principalmente cetoacidosis

diabética y trastornos

hepáticos, en especial en

pacientes con hepatopatía

previa.

El régimen de combinación

aprobado consta de

saquinavir 1.000 mg 2 v/d

más ritonavir 100 mg 2 v/d.

Tipranavir/ritonavir

Régimen politerápico

de refuerzo doble con

inhibidores de la

proteasa en adultos

VIH-positivos que

habían recibido

previamente múltiples

tratamientos

Saquinavir C

mín

No se recomienda la

administración

concomitante de tipranavir,

junto con una dosis baja de

ritonavir, con

saquinavir/ritonavir, ya que

se desconoce la

importancia clínica de esta

reducción.

Si se considera necesaria

esta combinación, es

sumamente importante

vigilar la concentración

plasmática de saquinavir.

Medicamento por área

terapéutica (dosis de

Invirase usada en el

estudio)

Interacción

Recomendaciones respecto a

la coadministración

Inhibidores de la fusión del VIH

Enfuvirtida

(saquinavir en cápsulas

blandas/ritonavir

1.000/100 mg 2 v/d), en

12 pacientes infectados

por el VIH

Saquinavir

Enfuvirtida

No se observó ninguna

interacción clínicamente

significativa.

No es preciso ajustar la

dosis.

Antagonista del CCR5 del VIH

Maraviroc 100 mg 2 v/d

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 v/d)

Maraviroc ABC

12 h

↑ 8,77 veces

Maraviroc C

máx

: ↑ 3,78 veces

Concentraciones de

saquinavir/ritonavir no

determinadas, no se espera

ningún efecto.

No es preciso ajustar la

dosis de

saquinavir/ritonavir.

Se debe reducir la dosis de

maraviroc hasta una dosis

de 150 mg 2 v/d con

vigilancia.

Antiarrítmicos

Ibutilida

Sotalol

No se ha estudiado la interacción

con Invirase/ritonavir. No se

prevé ninguna interacción.

Se debe usar con

precaución, debido a las

posibles arritmias cardíacas.

Anticoagulante

Warfarina

La concentración de warfarina

podría verse afectada.

Se recomienda vigilar el INR

(índice normalizado

internacional).

Anticonvulsivos

Carbamazepina

Fenobarbital

Fenitoína

No se ha estudiado la interacción

con Invirase/ritonavir. Sin

embargo, estos medicamentos

inducirán el CYP3A4 si se

administra Invirase no

potenciado, y por consiguiente

pueden reducir las

concentraciones de saquinavir.

Debe usarse con

precaución.

Se recomienda vigilar la

concentración plasmática

de saquinavir.

Medicamento por área

terapéutica (dosis de

Invirase usada en el

estudio)

Interacción

Recomendaciones respecto a

la coadministración

Antidepresivos

Antidepresivos

tricíclicos (por ejemplo:

amitriptilina,

imipramina)

Clomipramina

Maprotilina

Invirase/ ritonavir puede elevar la

concentración de los

antidepresivos tricíclicos.

Se recomienda vigilar la

concentración terapéutica de los

antidepresivos tricíclicos.

Nefazodona

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

La nefazodona inhibe al

CYP3A4. Puede aumentar la

concentración de saquinavir.

Debe usarse con precaución

debido a las posibles

arritmias cardíacas.

Se recomienda la vigilancia

clínica de las reacciones

adversas del saquinavir.

Medicamento antigotoso

Colchicina

Es previsible que el uso

concomitante de colchicina e

Invirase/ritonavir aumente la

concentración plasmática de

colchicina, debido a la

inhibición de la GPP, del

CYP3A4 o de ambos por

parte del inhibidor de la

proteasa.

Debido al posible aumento

de la toxicidad relacionada

con la colchicina (eventos

neuromusculares, incluida la

rabdomiólisis), no se

recomienda su uso

concomitante con

Invirase/ritonavir,

especialmente en caso de

insuficiencia renal o

hepática.

Medicamento por área

terapéutica (dosis de

Invirase usada en el

estudio)

Interacción

Recomendaciones respecto a

la coadministración

Ácido fusídico

No se ha estudiado la

interacción con Invirase.

La coadministración de ácido

fusídico e Invirase/ritonavir

puede elevar la concentración

plasmática del ácido fusídico

y de saquinavir/ritonavir.

No se recomienda usar

concomitantemente ácido

fusídico y saquinavir

potenciado con ritonavir,

debido a la posibilidad de

que aumente la toxicidad

común.

Antibióticos

estreptogramínicos

(quinupristina/dalfopristi

Pentamidina

Esparfloxacino

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

Los antibióticos

estreptogramínicos, como

quinupristina/dalfopristina)

inhibirán al CYP3A4 y pueden

aumentar la concentración de

saquinavir.

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

Se recomienda la vigilancia

clínica de las reacciones

adversas del saquinavir.

Se debe usar con

precaución, debido a las

posibles arritmias

cardíacas.

Antifúngicos

Ketoconazol 200 mg al

día

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 v/d)

Saquinavir ABC

Saquinavir C

máx

Ritonavir ABC

Ritonavir C

máx

Ketoconazol ABC ↑ 168%

(IC 90%: 146-193%)

Ketoconazol C

máx

↑ 45%

(IC 90%: 32-59%)

No es preciso ajustar la

dosis cuando se administre

saquinavir/ritonavir en

asociación con

200 mg/d

de ketoconazol.

No se recomienda

administrar dosis altas de

ketoconazol (>200 mg/d).

Medicamento por área

terapéutica (dosis de

Invirase usada en el

estudio)

Interacción

Recomendaciones respecto a

la coadministración

Itraconazol

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

El itraconazol es un inhibidor

moderadamente potente del

CYP3A4. La interacción es

posible.

Debe usarse con

precaución debido a las

posibles arritmias

cardíacas.

Se recomienda la vigilancia

clínica de las reacciones

adversas del saquinavir.

Fluconazol/miconazol

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

Ambos fármacos son

inhibidores del CYP3A4 y

pueden aumentar la

concentración plasmática de

saquinavir.

Debe usarse con

precaución debido a las

posibles arritmias

cardíacas.

Se recomienda la vigilancia

clínica de las reacciones

adversas del saquinavir.

Antimicobacterianos

Medicamento por área

terapéutica (dosis de

Invirase usada en el

estudio)

Interacción

Recomendaciones respecto a

la coadministración

Rifabutina 150 mg cada

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 v/d) en

voluntarios sanos

Saquinavir ABC

0-12 h

(IC 90%: 31

- 9↑)

Saquinavir C

máx

(IC 90%: 32

- 7↑)

Ritonavir ABC

0-12 h

(IC 90%: 10

- 9↑)

Ritonavir C

máx

(IC 90%: 8

- 7↑)

Rifabutina, fracción activa*

0-72 h

↑ 134%

(IC 90%: 109-162%)

Rifabutina, fracción activa*

máx

↑ 130%

(IC 90%: 98-167%)

Rifabutina, ABC

0-72 h

↑ 53%

(IC 90%: 36-73%)

Rifabutina, C

máx

↑ 86%

(IC 90%: 57-119%)

* Suma de rifabutina + 25-O-

desacetil-rifabutina (metabolito)

Se recomienda ajustar la

dosis de rifabutina (150 mg

en días alternos) cuando se

use en combinación con

Invirase.

Se recomienda vigilar la

neutropenia y la

concentración de las

enzimas hepáticas, pues

cabe prever un aumento de

la exposición a la rifabutina.

Dapsona

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

La coadministración de

saquinavir/ritonavir con

fármacos que se metabolizan

principalmente por la vía del

CYP3A4 puede dar lugar a

una elevación de las

concentraciones plasmáticas

de estos productos

medicinales.

Las combinaciones

deben administrarse con

precaución.

Benzodiacepinas

Midazolam parenteral

No se dispone de datos sobre

el uso concomitante de

Invirase/ritonavir con

midazolam i.v.

Los estudios de otros

moduladores del CYP3A y del

midazolam i.v. indican que es

posible que la concentración

plasmática de midazolam

aumente 3-4 veces.

Se debe actuar con

precaución al administrar

concomitantemente Invirase

y midazolam por vía

parenteral.

La coadministración de

Invirase y midazolam

parenteral debe realizarse

en un entorno que permita

una estrecha vigilancia

Medicamento por área

terapéutica (dosis de

Invirase usada en el

estudio)

Interacción

Recomendaciones respecto a

la coadministración

clínica y el tratamiento

médico adecuado en caso

de depresión respiratoria o

sedación prolongada.

Se considerará la

conveniencia de un ajuste

posológico, sobre todo si se

administra más que una

dosis única de midazolam.

Alprazolam

Clorazepato

Diazepam

Flurazepam

La concentración de estos

fármacos puede aumentar si

se coadministran con

Invirase/ritonavir.

Debe controlarse

estrechamente a los

pacientes en lo que respecta

a los efectos del

benzodiazepam.

Quizá sea necesario reducir

la dosis de la

benzodiacepina.

Antagonistas del calcio

Felodipino, nifedipino,

nicardipino, diltiazem,

nimodipino, verapamilo,

amlodipino, nisoldipino,

isradipino

La concentración de estos

fármacos puede aumentar si

se coadministran con

Invirase.

Han de tomarse precauciones y

se recomienda la vigilancia

clínica de los pacientes.

Corticosteroides

Dexametasona

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

La dexametasona induce al

CYP3A4 y puede elevar la

concentración de saquinavir.

Debe usarse con precaución. El

saquinavir puede ser menos

eficaz en pacientes que reciben

estos medicamentos

concomitantemente.

Medicamento por área

terapéutica (dosis de

Invirase usada en el

estudio)

Interacción

Recomendaciones respecto a

la coadministración

Propionato de

fluticasona,

50 μg 4 v/d, intranasal

(ritonavir 100 mg 2 v/d),

budesonida

Propionato de fluticasona ↑

Cortisol intrínseco

(IC 90%: 82-89%)

Cabe esperar mayores efectos

cuando el propionato de

fluticasona se inhala.

Se ha descrito la aparición de

exposición sistémica a la

fluticasona o a la budesonida

cuando alguno de estos

fármacos se ha administrado

por inhalación oral o aplicación

intranasal con pequeñas dosis

de ritonavir.

En la literatura médica se

recogen varios casos de

enfermedad de Cushing

asociada a esta interacción.

Debería considerarse la

posibilidad de cambiar la

medicación de los sujetos que

necesiten corticosteroides

inhalados o intranasales por

beclometasona.

No se recomienda

administrar

concomitantemente

Invirase/ritonavir y

propionato de fluticasona y

otros corticosteroides, a no

ser que el posible beneficio

del tratamiento sea superior

al riesgo de efectos de los

corticosteroides sistémicos.

Se debe considerar la

reducción de la dosis del

glucocorticoide con una

vigilancia estrecha de los

efectos locales y sistémicos,

o el cambio a un

glucocorticoide que no sea

sustrato del CYP3A4 (por

ejemplo: beclometasona).

En caso de retirada de los

glucocorticoides, se debe

reducir progresivamente la

dosis durante un periodo

prolongado.

Antagonista del receptor de la endotelina

Bosentán

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

El uso concomitante de

bosentán e Invirase/ritonavir

puede aumentar la

concentración plasmática de

bosentán y reducir la

concentración plasmática de

Puede ser preciso ajustar la

dosis de bosentán.

Cuando bosentán se

administre

concomitantemente con

Invirase/ritonavir, se debe

vigilar la tolerabilidad de

bosentán.

Se recomienda vigilar la

Medicamento por área

terapéutica (dosis de

Invirase usada en el

estudio)

Interacción

Recomendaciones respecto a

la coadministración

saquinavir/ritonavir.

concentración plasmática de

Invirase y de los fármacos

contra el VIH administrados

concomitantemente.

Fármacos que son sustratos de la glucoproteína P

Glucósidos digitálicos

Digoxina 0,5 mg, dosis

única, tras 2 semanas

de tratamiento con

Invirase/ritonavir

1.000/100 mg 2 v/d en

16 voluntarios sanos en

un estudio cruzado

Digoxina, ABC

0-72 h

↑ 49%

Digoxina C

máx

↑ 27%

Las concentraciones de

digoxina pueden diferir con el

tiempo.

Cabe esperar un gran

aumento de la digoxina

cuando se inicia el tratamiento

con saquinavir/ritonavir en

pacientes que ya reciben

tratamiento con digoxina.

Se debe actuar con

precaución cuando se

coadministre

Invirase/ritonavir con

digoxina.

Debe vigilarse la

concentración sérica de

digoxina; se planteará la

reducción de la dosis de

digoxina si fuera necesario.

Antagonistas de los receptores H

2

de la histamina

Ranitidina

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

Con el saquinavir no

potenciado se observó un

aumento de la exposición al

saquinavir cuando se

administró Invirase en

presencia de ranitidina y de

alimentos, en comparación

con la administración de

Invirase con alimentos solo.

Esto dio lugar a valores del

ABC de saquinavir un 67%

mayores. No se considera que

este aumento sea

clínicamente importante.

No se recomienda ajustar la

dosis de Invirase.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

Pravastatina

Fluvastatina

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

Ni la pravastatina ni la

fluvastatina se metabolizan a

través del CYP3A4, por lo que

Interacción desconocida.

Si no existe un tratamiento

alternativo, se usará bajo

estrecha vigilancia.

En caso de estar indicado el

Medicamento por área

terapéutica (dosis de

Invirase usada en el

estudio)

Interacción

Recomendaciones respecto a

la coadministración

no es previsible que se

produzcan interacciones con

los inhibidores de la proteasa,

incluido el ritonavir.

No cabe descartar una

interacción a través de los

efectos sobre el transporte de

las proteínas.

tratamiento con un inhibidor

de la HMG-CoA reductasa,

se recomienda recurrir a la

pravastatina o la fluvastatina.

Atorvastatina,

cerivastatina

El metabolismo de la atorvastatina

y la cerivastatina depende menos

del CYP3A4.

En combinación con Invirase,

debe administrarse la menor

dosis posible de atorvastatina y

cerivastatina, y se vigilará

estrechamente la aparición de

signos y síntomas de miopatía en

el paciente (debilidad muscular,

dolor muscular, concentraciones

plasmáticas crecientes de

creatincinasa).

Inmunodepresores

Ciclosporina

Rapamicina

La concentración de estos

fármacos puede aumentar varias

veces cuando se administran

junto con Invirase.

Es necesaria una vigilancia

estrecha cuando se administren

inmunodepresores

concomitantemente con Invirase.

Agonista adrenérgico β

2

de acción prolongada

Salmeterol

Cabe prever que el uso

concomitante de salmeterol y

saquinavir/ritonavir aumente la

concentración plasmática de

salmeterol.

No se recomienda esta

combinación, dado que puede dar

lugar a un riesgo elevado de

eventos adversos

cardiovasculares asociados al

salmeterol, incluidas la

prolongación del intervalo QT, las

palpitaciones y la taquicardia

sinusal.

Medicamento por área

terapéutica (dosis de

Invirase usada en el

estudio)

Interacción

Recomendaciones respecto a

la coadministración

Analgésicos narcóticos

Metadona, 60-120 mg al

día

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 v/d), en

12 pacientes VIH-

negativos bajo

tratamiento de

mantenimiento con

metadona

Metadona ABC

(IC 90%: 9-29%)

Ninguno de los 12 pacientes

presentó síntomas de abstinencia.

No es preciso ajustar la

dosis cuando se administra

Invirase en combinación con

metadona.

Se debe usar con cautela, ya

que pueden producirse

efectos aditivos en la

prolongación del intervalo

QT, el intervalo PR o ambos.

Anticonceptivos orales

Etinilestradiol

La concentración de etinilestradiol

puede disminuir cuando se

administra junto con

Invirase/ritonavir.

Deben utilizarse métodos

anticonceptivos alternativos o

adicionales cuando se

coadministren anticonceptivos

orales estrogénicos e

Invirase/ritonavir.

Inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5)

Sildenafilo

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

Sin embargo, el sildenafilo es

un sustrato del CYP3A4, y la

administración concomitante

de una dosis única de 100 mg

de sildenafilo con saquinavir

no potenciado (1.200 mg 3

v/d) se traduce en:

Saquinavir

Sildenafilo, C

máx

↑ 140%

Sildenafilo, ABC ↑ 210%

El sildenafilo no tuvo ningún

efecto en la farmacocinética

del saquinavir.

El sildenafilo debe usarse con

precaución, en dosis reducidas

≤25 mg cada 48 horas, con una

mayor vigilancia de los eventos

adversos.

Vardenafilo

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

La concentración de

vardenafilo puede aumentar si

se coadministra con Invirase.

El vardenafilo debe usarse con

precaución, en dosis reducidas

≤2,5 mg cada 72 horas, con una

mayor vigilancia de los eventos

adversos.

Medicamento por área

terapéutica (dosis de

Invirase usada en el

estudio)

Interacción

Recomendaciones respecto a

la coadministración

Tadalafilo

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

La concentración de tadalafilo

puede aumentar si se

coadministra con Invirase.

El tadalafilo debe usarse con

precaución, en dosis reducidas

≤10 mg cada 72 horas, con una

mayor vigilancia de los eventos

adversos.

Inhibidores de la bomba de protones

Omeprazol, 40 mg al día

(saquinavir/ritonavir

1.000/100 mg 2 v/d),

en 8 voluntarios sanos

Otros inhibidores de la

bomba de protones

Saquinavir ABC ↑ 82%

(IC 90%: 44-131%)

Saquinavir C

máx

↑ 75%

(IC 90%: 38-123%)

Ritonavir

No se dispone de datos sobre

la coadministración de

Invirase/ritonavir y otros

inhibidores de la bomba de

protones.

Si se administra omeprazol

junto con saquinavir, se

recomienda vigilar las

posibles reacciones

adversas del saquinavir.

Debe usarse con precaución

debido a las posibles

arritmias cardíacas.

Si se administran otros

inhibidores de la bomba de

protones junto con Invirase,

conviene vigilar las posibles

reacciones adversas del

saquinavir.

Debe usarse con precaución

debido a las posibles

arritmias cardíacas.

Otros

Zumo de pomelo

(toronja)

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

La coadministración de

saquinavir no potenciado y

zumo de pomelo en una sola

administración en voluntarios

sanos se tradujo en un

aumento de la exposición:

Saquinavir ↑ 50% (zumo de

pomelo

de concentración normal)

Saquinavir ↑ 100% (zumo de

pomelo

de concentración doble)

No es preciso ajustar la dosis.

Medicamento por área

terapéutica (dosis de

Invirase usada en el

estudio)

Interacción

Recomendaciones respecto a

la coadministración

Cápsulas de ajo

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

La administración con

saquinavir no potenciado se

tradujo en:

Saquinavir ABC

Saquinavir C

valle

49% (8

horas después de administrar

la dosis)

Saquinavir C

máx

Los pacientes en tratamiento con

saquinavir no deben tomar

cápsulas de ajo, ante el riesgo de

descenso de las concentraciones

plasmáticas y de pérdida de

respuesta virológica, así como de

resistencia a alguno de los

componentes del régimen

antirretrovírico.

Hipérico (hierba de San

Juan)

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

La concentración plasmática

de saquinavir puede disminuir

cuando se administra

concomitantemente algún

preparado de fitoterapia que

contenga hipérico (Hypericum

perforatum). Esto se debe a la

inducción de enzimas

metabolizadoras de fármacos

o de proteínas de transporte

por parte del hipérico, que

induce al CYP3A4 o a la

glucoproteína P.

No deben usarse productos

herbarios que contengan

Hypericum perforatum

(hipérico o hierba de San

Juan) concomitantemente con

Invirase, pues existe el riesgo

de disminución de la

concentración plasmática y

de pérdida de respuesta

virológica, así como de

resistencia a uno o más de

los componentes del régimen

antirretrovírico.

Otras interacciones posibles

Fármacos que son sustratos del CYP3A4

Por ejemplo: fentanilo y

alfentanilo

Aunque no se han efectuado

estudios específicos, la

coadministración concomitante de

Invirase/ritonavir y fármacos

metabolizados principalmente por

el CYP3A4 puede traducirse en

un aumento de la concentración

plasmática de dichos fármacos.

combinaciones

deben

administrarse con precaución.

Medicamentos usados en gastroenterología

Metoclopramida

No se ha estudiado la

interacción con

Invirase/ritonavir.

Se desconoce si los

medicamentos que aceleran el

Medicamento por área

terapéutica (dosis de

Invirase usada en el

estudio)

Interacción

Recomendaciones respecto a

la coadministración

tránsito gastrointestinal

podrían provocar una

disminución de la

concentración plasmática de

saquinavir.

Vasodilatadores (periféricos)

Vincamina i.v

Debe usarse con precaución

debido a las posibles arritmias

cardíacas.

Clave:

reducido, ↑ elevado,

sin cambios, ↑↑ notablemente elevado

Uso en embarazo y lactancia

Embarazo

De los estudios realizados con animales de experimentación no se desprende que

exista ningún efecto nocivo, directo o indirecto, sobre el desarrollo embrionario o fetal,

la evolución del embarazo o el desarrollo perinatal o posnatal. La experiencia clínica

con mujeres embarazadas es reducida, por lo que sólo se debe utilizar saquinavir

durante el embarazo cuando los beneficios esperados justifiquen el posible riesgo para

el feto.

Lactancia

No hay datos analíticos en animales o el ser humano sobre el paso del saquinavir a la

leche materna. Dado que es imposible valorar las posibles reacciones adversas del

saquinavir en los lactantes, debe suspenderse la lactancia natural antes de administrar

saquinavir a la madre. Los especialistas recomiendan que las mujeres infectadas por

el VIH no amamanten a sus hijos en ninguna circunstancia, con el fin de evitar la

transmisión del virus.

Uso en pediatría

Para niños de 2 a ≤16 años no pueden hacerse recomendaciones posológicas que

sean

fiablemente

efectivas

estén

debajo

niveles

resultan

preocupantes en lo que respecta a la prolongación de los intervalos QT y PR.

Uso en geriatría

experiencia

pacientes

mayores

60 años

reducida.

datos

disponibles para establecer una recomendación posológica en pacientes ancianos (v.

2.4.1 Advertencias y precauciones generales).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o

moderada.

pacientes

insuficiencia

renal

grave

debe

procederse

especial precaución (v. 2.4 Advertencias y precauciones).

Insuficiencia hepática

necesario

ajustar

dosis

pacientes

infectados

insuficiencia hepática moderada (v. 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales).

Invirase está contraindicado en los pacientes con insuficiencia hepática grave (v. 2.3

Contraindicaciones).

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias.

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar

máquinas durante el tratamiento con Invirase. Aunque no existen pruebas de que

Invirase pueda alterar la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar

máquinas, deben tenerse en cuenta los acontecimientos adversos de Invirase (v. 2.6

Reacciones adversas).

Sobredosis

La experiencia con la sobredosis de saquinavir es reducida.

Aunque la sobredosis aguda o crónica de saquinavir en monoterapia no ha causado

complicaciones importantes, en combinación con otros inhibidores de la proteasa se

han observado signos y síntomas de sobredosis como debilidad general, diarrea,

náuseas,

vómitos,

pérdida

cabello,

sequedad

boca,

hiponatremia,

adelgazamiento e hipotensión ortostática.

No se conoce ningún antídoto específico del saquinavir. En caso de sobredosis de

saquinavir deben aplicarse las medidas de apoyo habituales, incluidas la vigilancia de

las constantes vitales del paciente y del ECG, así como la observación de su estado

clínico. Cuando esté indicada, puede considerarse la prevención de toda nueva

absorción. Dado que el saquinavir se une en alto grado a las proteínas, no es probable

que la diálisis contribuya a eliminar el principio activo en grado significativo.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

La proteasa del VIH es una enzima esencial para la escisión específica de las

poliproteínas víricas gag y gag-pol. Estas poliproteínas víricas contienen un lugar de

escisión reconocido únicamente por las proteasas del VIH y otros virus afines. El

saquinavir tiene una estructura pseudopeptídica que imita la del sitio de escisión del

virus. El saquinavir es un inhibidor selectivo y reversible de la proteasa del VIH, que

impide la formación de partículas víricas maduras infecciosas.

Actividad antivírica in vitro: El saquinavir ha demostrado actividad antivírica contra

cepas del VIH-1 tanto de laboratorio como clínicas con valores característicos de CE

y CE

dentro del intervalo de 1-10 nM y 5-50 nM, respectivamente, utilizándose líneas

de linfocitos T o de linfocitos/monocitos humanos primarios con infección aguda. La

actividad antivírica in vitro se observó frente a diversas cepas aisladas del grupo M del

VIH-1 no pertenecientes al subtipo B (A, AE, C, D, F, G y H) y frente al VIH-2, con

valores de CE

de 0,3-2,5 nM. En presencia de un 50% de suero humano o de

glucoproteína ácida alfa-1 (1 mg/mL), la actividad antivírica del saquinavir descendía

en promedio 25 y 14 veces, respectivamente.

Resistencia al saquinavir

Resistencia in vitro

Selección de resistencia in vitro del VIH-1 natural (wild-type): Se ha observado que con

concentraciones

crecientes

saquinavir

desarrollan

mutaciones

más

frecuentemente notificadas (G48V y L90M), durante el pase in vitro del VIH-1 natural.

Virus recombinantes con las mutaciones G48V y L90M presentaban una reducción de

7,9 y 3,3 veces, respectivamente, de la sensibilidad vírica al saquinavir. Mutaciones de

la proteasa como M36I, I54V, K57R y L63V se desarrollaron con menos frecuencia en

presencia del saquinavir.

Resistencia in vivo

Pacientes no pretratados: En cuatro estudios se han evaluado dos regímenes de

saquinavir/ritonavir

pacientes

habían

recibido

antes

tratamiento

antirretrovírico

(saquinavir/ritonavir:

1.600 mg/100 mg

día

[n =

349];

1.000 mg/100 mg dos veces al día [n = 92]). Se realizaron análisis basales de la

resistencia

pacientes

habían

experimentado

rebrote

vírico.

excluyeron los datos de 2 pacientes, bien por presentar estos antes del estudio

mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la proteasa, bien por haber

desarrollado posteriormente una mutación de la proteasa D30N asociada con otro

inhibidor de la proteasa. Los virus de 2 pacientes (2/24) desarrollaron mutaciones de la

proteasa (M36I y M46i/m, respectivamente). Estas mutaciones no están asociadas

habitualmente con la resistencia al saquinavir. No se observaron mutaciones de la

proteasa asociadas específicamente con el saquinavir que se desarrollaran tras el

fracaso virológico.

Pacientes tratados previamente: Se evaluó el genotipo inicial y durante el tratamiento

de 22 pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa que presentaron

un fracaso virológico después de recibir un régimen con saquinavir/ritonavir (estudios

MaxCmin 1 y MaxCmin 2; 1.000/100 mg dos veces al día, n = 171). Los virus de ocho

pacientes (8/22; 36%) desarrollaron mutaciones de la proteasa adicionales tras el

fracaso virológico. La incidencia relativa de cada mutación fue la siguiente: I84V (n = 4;

18%); F53L, A71V o G73S (n = 2; 9%); L10V, M46I, I54V, V82A o L90M (n = 1; 4,5%).

Actividad antivírica según el genotipo y el fenotipo iniciales: Los límites clínicos

genotípicos y fenotípicos predictivos de la eficacia clínica de saquinavir/ritonavir se han

obtenido a partir del análisis retrospectivo de los ensayos clínicos RESIST 1 y 2 y del

análisis de una cohorte hospitalaria numerosa.

El fenotipo de saquinavir inicial (cambio de sensibilidad con relación a la referencia,

ensayo

PhenoSense)

demostró

factor

predictivo

resultado

virológico.

Primero se observó una disminución de la respuesta virológica cuando el cambio era

superior a 2,3 veces, mientras que no se observó ningún beneficio virológico cuando el

cambio era superior a 12 veces.

En un estudio de cohortes se identificaron 9 codones de la proteasa (L10F/I/M/R/V,

I15A/V,

K20I/M/R/T,

L24I,

I62V,

G73S/T,

V82A/F/S/T,

I84V,

L90M)

estaban

asociados

disminución

respuesta

virológica

saquinavir/ritonavir

(1.000/100 mg dos veces al día) en 138 pacientes que no fueron tratados previamente

con saquinavir. La presencia de 3 o más mutaciones se asoció a una respuesta

reducida a saquinavir/ritonavir.

La relación entre el número de estas mutaciones asociadas a la resistencia al

saquinavir

respuesta

virológica

confirmó

utilizando

base

datos

independiente;

relación

estudió

datos

pacientes

tratados

saquinavir/ritonavir en los ensayos clínicos RESIST 1 y 2. En estos estudios participó

una población de pacientes muy pretratados, incluido un 54% que habían recibido

saquinavir

anterioridad.

análisis

confirmó

relación

entre el

número

mutaciones asociadas a la resistencia al saquinavir (p = 0,0133; v. tabla 4). Además, la

mutación G48V, previamente identificada in vitro como una mutación por saquinavir,

estaba presente antes de comenzar el estudio en los virus de 3 pacientes, ninguno de

los cuales respondió al tratamiento.

La respuesta virológica al tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA)

depende de la actividad de cada antirretrovírico. Para evaluar la relación entre la cifra

inicial de mutaciones asociadas a la resistencia al saquinavir y la actividad de los

antirretrovirales utilizados concomitantemente en el régimen se utilizaron los datos

iniciales

sobre

sensibilidad

fenotípica.

asociación

entre

cifra

inicial

mutaciones asociadas con la resistencia al saquinavir y la respuesta virológica era

muy significativa si se tenía en cuenta la actividad del tratamiento de fondo optimizado

(p = 0,0011; v. tabla 5). Los pacientes que recibieron saquinavir en presencia de

tratamiento antirretrovírico activo concomitante y que presentaban menos mutaciones

asociadas con la resistencia al saquinavir tuvieron mejor respuesta en comparación

con los que recibieron menos comedicación activa y que presentaban cifras más altas

de mutaciones asociadas a la resistencia al saquinavir.

Tabla 4

Respuesta virológica a saquinavir/ritonavir según el número

inicial de mutaciones asociadas a la resistencia al saquinavir

Lista de mutaciones asociadas a la resistencia al saquinavir: L10F/I/M/R/V, I15A/V,

K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M.

** Se consideró que los pacientes no pretratados con saquinavir eran los que nunca

antes habían recibido ningún régimen que incluyera el saquinavir; los pacientes

pretratados con saquinavir eran los que habían recibido anteriormente tratamiento

con saquinavir (potenciado o no con ritonavir). Por ello, los pacientes pretratados

con saquinavir recibieron retratamiento con un régimen que incluyó saquinavir.

Cabe señalar que se

excluyó del análisis a los pacientes que recibieron un

tratamiento que incluyó el saquinavir al incorporarse al estudio (es decir, los que

continuaron con un régimen fracasado que incluía el saquinavir).

Cifra inicial

de

mutaciones

asociadas a

la

resistencia

al

saquinavir*

RESIST 1 y 2

Población no pretratada con

saquinavir**

Población no

pretratada/pretratada con

saquinavir**

n = 138

Cambio logarítmico

(log

10

) del valor

inicial de ARN

plasmático del VIH-1

en las semanas 12-

20

n = 114

Cambio logarítmico

(log

10

) del valor inicial

de ARN plasmático

del VIH-1 en la

semana 4

-2,24

-2,04

-1,88

-1,69

-1,43

-1,57

-0,52

-1,41

-0,18

-0,75

-0,11

-0,44

-0,30

0,08

0,24

Tabla 5

Respuesta virológica (cambio logarítmico [log

10

] de la carga

vírica) en la semana 4 según la actividad de los antivíricos

administrados concomitantemente y el número de mutaciones

asociadas a la resistencia al saquinavir

MSF

de

TFO

Cifra inicial de mutaciones asociadas a la resistencia al saquinavir (n =

114)

Total

-2,62

-0,32

-0,38

0,06

-0,51

-0,32

-1,44

-1,09

-0,32

-0,38

0,12

-0,44

-1,45

-0,92

-1,44

-1,58

-0,92

-0,79

0,16

-1,34

>2

-2,64

-1,78

-1,97

-2,05

-2,21

-0,94

-2,01

Total

-2,04

-1,69

-1,57

-1,41

-0,75

-0,44

0,08

0,2

4

-1,17

Valor de p = 0,0011 (modelo que incluye el MSF y las mutaciones asociadas a la

resistencia al saquinavir)

Marcador

sensibilidad

fenotípica

(cero

ausencia

comedicación

antirretrovírica de fondo activa)

TFO = Tratamiento de fondo optimizado

Estudios clínicos / Eficacia

Se han evaluado los efectos del saquinavir en combinación con zalcitabina (con o sin

zidovudina)

sobre

desenlace

clínico

marcadores

biológicos

(número

linfocitos CD

y ARN plasmático) en pacientes infectados por el VIH-1, con o sin

tratamiento antirretrovírico anterior. En un amplio estudio clínico abierto y aleatorizado

(MaxCmin 1),

llevado

cabo

pacientes

adultos

infectados

VIH-1,

estudiaron los efectos de saquinavir en cápsulas de gelatina blanda (1.000 mg) en

combinación con ritonavir (100 mg), administrados dos veces al día.

En el estudio NV14256, que se llevó a cabo en pacientes previamente tratados con

zidovudina (CD

300 células/mm

), el tiempo transcurrido hasta el inicio de la

primera enfermedad definidora de sida o la muerte fue mayor en los pacientes tratados

con saquinavir y zalcitabina que en los que recibieron sólo zalcitabina.

Con la biterapia disminuyó en un 53% el riesgo de que un paciente falleciera o

presentara una enfermedad definidora de sida; en cuanto al riesgo de muerte, la

biterapia consiguió reducirlo en un 72%. Estas cifras corresponden a una reducción de

la tasa de enfermedades definidoras de sida o muerte de un 29,4% a un 16,0%

durante un periodo de 18 meses; en lo referente al riesgo de muerte durante 18

meses, la tasa disminuyó del 8,6% al 4,1%. En los tres grupos, la mediana de la

duración

tratamiento

meses,

mediana

periodo

seguimiento fue de 17 meses.

En este estudio, la mediana de la cifra inicial de linfocitos CD

en todos los grupos de

tratamiento fue de 156-176 linfocitos CD

. El cambio medio con respecto a los

valores iniciales a lo largo de 16 semanas (mediana de DAVG16) con saquinavir y

zalcitabina fue de +26 linfocitos CD

y de -0,6 log

en el caso del número de

copias de ARN por mL de plasma. El mayor aumento de la cifra de linfocitos CD

de 47 linfocitos CD

, en la semana 16. La reducción máxima de la viremia fue de

0,7 log

copias/mL, en la semana 12.

En el estudio SV14604, un ensayo de fase III aleatorizado, multicéntrico y con doble

enmascaramiento, se compararon la biterapia con zidovudina y zalcitabina, la biterapia

con saquinavir y zidovudina, y la triterapia con saquinavir, zidovudina y zalcitabina en

pacientes infectados por el VIH que habían sido mínimamente tratados o no habían

recibido tratamiento previo con antirretrovirales. Se suspendió prematuramente un

cuarto grupo terapéutico con zidovudina en monoterapia; los pacientes inicialmente

incluidos en él pasaron a recibir triterapia con saquinavir, zidovudina y zalcitabina y

constituyeron un grupo de triterapia “tardía”.

En total, 3.485 pacientes recibieron tratamiento y disponían de datos de seguimiento

(población por intención de tratar). La mediana de las cifras iniciales de linfocitos CD

en los tres grupos de tratamiento fue de 199 y 204 linfocitos CD

, y la mediana

del número inicial de copias de ARN del VIH por mililitro de plasma fue de 5,0-5,1 log

copias/mL. La mediana de la duración del tratamiento fue de unos 14 meses, y la

mediana del periodo de seguimiento de las enfermedades definidoras de sida o muerte

fue aproximadamente de 17 meses.

La progresión hasta la aparición de la primera enfermedad definidora de sida o muerte

fue significativamente menor en los pacientes bajo triterapia (76 casos, frente a los 142

registrados en el grupo con zidovudina más zalcitabina; p = 0,0001). Una comparación

exploradora entre el grupo con triterapia “inicial” y el grupo con triterapia “tardía” puso

de manifiesto la superioridad de la triterapia inicial con saquinavir (76 casos de

enfermedad definidora de sida o muerte, frente a 116 en el grupo con monoterapia con

zidovudina inicial y triterapia tardía; p = 0,001).

El aumento del número de linfocitos CD

fue mayor entre los pacientes tratados con

triterapia (mediana del aumento máximo con respecto a los valores iniciales de 71

linfocitos CD

) que en los que recibieron biterapia con zidovudina más zalcitabina

(40 linfocitos CD

). De forma similar, la disminución de la viremia fue mayor en el

grupo que recibió la triterapia (mediana del descenso máximo con respecto a los

valores iniciales de copias de ARN del VIH por mL de 1,5 log

copias/mL) que en el

tratado con zidovudina más zalcitabina (1,1 log

). Tanto para el recuento de linfocitos

como para la viremia, las comparaciones durante las 48 semanas de seguimiento

entre

grupo

recibió

triterapia

grupo

tratado

zidovudina

más

zalcitabina alcanzaron significación estadística (p = 0,0001).

Invirase en monoterapia ha demostrado tener únicamente una actividad antivírica

escasa

pasajera.

tanto,

Invirase

debe

combinarse

siempre

otros

antirretrovirales.

En el estudio MaxCmin 1, la seguridad y la eficacia del saquinavir en cápsulas de

gelatina blanda/ritonavir en dosis de 1.000/100 mg dos veces al día administrados con

2 INTI/INNTI se compararon con las de indinavir/ritonavir en dosis de 800/100 mg dos

veces al día junto con 2 INTI/INNTI. En el grupo tratado con saquinavir/ritonavir, la

mediana del número inicial de linfocitos CD

fue de 272 por mm

, y la mediana de la

cifra inicial de copias de ARN del VIH por mililitro de plasma, de 4,0 log

copias/mL.

En el grupo tratado con indinavir/ritonavir, la mediana del número inicial de linfocitos

fue de 280 por mm

, y la mediana de la cifra inicial de copias de ARN del VIH por

mililitro de plasma, de 3,9 log

copias/mL. Después de 48 semanas, el aumento de la

cifra de linfocitos CD

fue, respectivamente, de 85 y 73 por mm

en los grupos de

saquinavir e indinavir. Al realizar el análisis por intención de tratar (cambio = fracaso)

en la semana 48, la proporción de pacientes con una viremia por debajo del límite de

detección (< 400 copias/mL) era del 69% (n = 102) en el grupo tratado con saquinavir

y del 53% en el grupo que recibió indinavir.

En el estudio MaxCmin 2, la seguridad y la eficacia del saquinavir en cápsulas de

gelatina blanda/ritonavir en dosis de 1.000/100 mg dos veces al día administrados

junto con 2 INTI/INNTI se compararon con las de lopinavir/ritonavir en dosis de

400/100 mg dos veces al día junto con 2 INTI/INNTI en más de 324 sujetos. En el

grupo tratado con saquinavir/ritonavir, la mediana de la cifra inicial de linfocitos CD

era de 241 por mm

, y la mediana del número inicial de copias de ARN del VIH por mL

de plasma, de 4,4 log

. En el grupo tratado con lopinavir/ritonavir, la mediana de la

cifra inicial de linfocitos CD

era de 239 por mm

y la mediana del número inicial de

copias de ARN del VIH por mL de plasma, de 4,6 log

. A las 48 semanas, la

proporción de sujetos con una viremia por debajo del límite de detección (< 50

copias/mL) era del 53% (n = 161) en el grupo tratado con saquinavir y del 60% (n =

163) en el grupo tratado con lopinavir al realizar el análisis por intención de tratar

(cambio = fracaso), mientras que en el análisis en tratamiento (p = no significativo en

ambas comparaciones) la proporción de sujetos con una viremia por debajo del límite

de detección era del 74% (n = 114) en el grupo con saquinavir frente al 70% (n = 141)

en el grupo que recibió lopinavir. La combinación de saquinavir y ritonavir puso de

manifiesto una actividad virológica comparable a la del grupo tratado con lopinavir más

ritonavir cuando el cambio del tratamiento asignado se contabilizó como fracaso

virológico.

transcurso

semanas

observó

intensa

respuesta

inmunológica, similar en ambos grupos; la mediana del aumento del recuento de

linfocitos CD

fue de 106 por mm

en el grupo tratado con lopinavir/ritonavir y de 110

por mm

en el grupo que recibió saquinavir/ritonavir. No se observaron diferencias en

la incidencia de acontecimientos adversos de grado 3 y 4 entre ambos grupos.

Efectos en el electrocardiograma

En un estudio de cuatro vías cruzado, con doble enmascaramiento, controlado con

placebo y con tratamiento activo (400 mg de moxifloxacino) realizado en voluntarios

sanos de ambos sexos, de edad comprendida entre 18 y 55 años (n = 59), se evaluó

durante 20 horas en el día 3 de la administración el efecto de 1.000/100 mg dos veces

al día (dosis terapéutica) y de 1.500/100 mg dos veces al día (dosis supraterapéutica)

de Invirase/ritonavir en el intervalo QT. Se eligió el día 3 para la determinación porque

exposición

farmacocinética

había

sido

máxima

día

estudio

farmacocinético anterior con dosis múltiples de 14 días de duración. Con las dosis

señaladas de Invirase/ritonavir en el día 3 de este estudio, la media de la C

máx

registrada fue unas 3 y 4 veces más alta, respectivamente, que la media de la C

máx

estado estacionario observada con 1.000/100 de Invirase/ritonavir dos veces al día en

pacientes infectados por el VIH. En el día 3, el límite superior del intervalo de

confianza unilateral del 95% de la diferencia media máxima en el QTcE (intervalo QT

corregido por la frecuencia cardíaca específicamente para el estudio) inicial anterior a

la administración de la dosis entre los grupos que recibieron el principio activo y el

placebo

>

10 ms

grupos

tratamiento

Invirase/ritonavir

(véanse los resultados en tabla 6). La dosis supraterapéutica de Invirase/ritonavir

parecía tener un efecto mayor en el intervalo QT que la dosis terapéutica. La mayoría

de los sujetos (el 89% y el 80% con la dosis terapéutica y la supraterapéutica,

respectivamente) presentaban un QTcE < 450 ms y ninguno un intervalo QTc >

500 ms (v. Anomalías de la conducción cardíaca en 2.4.1 Advertencias y precauciones

generales).

Tabla 6

Valor medio máximo de ddQTcE

(ms) en el día 3 con la dosis

terapéutica de Invirase/ritonavir, la dosis supraterapéutica de

Invirase/ritonavir y el control activo (moxifloxacino) en

voluntarios sanos

Tratamiento

Momento de

valoración tras la

administración

Valor

medio

máximo de

ddQTcE

Error

estándar

IC superior del

95%

de ddQTcE

Invirase/ritonavir

1.000/100 mg

dos veces al día

12 horas

18,86

1,91

22,01

Invirase/ritonavir

1.500/100 mg

dos veces al día

20 horas

30,22

1,91

33,36

Moxifloxacino^

4 horas

12,18

1,93

15,36

Diferencia derivada de QTcE inicial antes de la administración de la dosis entre los

grupos de tratamiento activo y placebo.

^ 400 mg, administrados en el día 3 únicamente.

Nota: El intervalo QTcE en este estudio fue QT/RR

0,319

en los varones y QT/RR

0,337

las mujeres, valores similares a la corrección según la fórmula de Fridericia (QTcF =

QT/RR

0,333

En este estudio también se observó en el día 3 una prolongación del intervalo PR >

200 ms

47%,

respectivamente,

sujetos

tratados

1.000/100 mg y 1.500/100 mg de Invirase/ritonavir dos veces al día. El 3% de los

sujetos del grupo de control activo con moxifloxacino y el 5% de los pacientes del

grupo placebo presentaron una prolongación del intervalo PR > 200 ms. Los cambios

medios máximos del intervalo PR respecto del valor inicial anterior a la administración

de la dosis fueron, respectivamente, de 25 ms y 34 ms en los grupos tratados con

1.000/100 mg y 1.500/100 mg de Invirase/ritonavir dos veces al día (v. Anomalías de la

conducción cardíaca en 2.4.1 Advertencias y precauciones generales).

este

estudio

registró

ningún

caso

torsade

pointes

(taquicardia

ventricular polimorfa en entorchado) ni de prolongación del intervalo QT > 500 ms. No

se pudo descartar la asociación de síncope o presíncope con la prolongación del

intervalo PR en varios sujetos. No se sabe qué importancia clínica pueden tener los

resultados de este estudio, realizado en voluntarios sanos, en lo que respecta al uso

de Invirase/ritonavir en pacientes infectados por el VIH, pero deben evitarse las dosis

de Invirase/ritonavir superiores a 1.000/100 mg dos veces al día.

En un estudio observacional sin enmascaramiento, de 2 semanas de duración, en

23 pacientes infectados por el VIH-1 que no habían sido tratados previamente y que

iniciaron el tratamiento con Invirase/ritonavir, se evaluó qué efecto tenía en el intervalo

QTc, la farmacocinética y la carga vírica el inicio del tratamiento con un régimen

posológico de Invirase/ritonavir de 500/100 mg dos veces al día en combinación con

dos INTI durante los 7 primeros días de tratamiento, y a continuación Invirase/ritonavir

en dosis de 1.000/100 mg dos veces al día en combinación con dos INTI los 7 días

siguientes. Se realizaron determinaciones ECG y se obtuvieron muestras para análisis

farmacocinéticos los días 3, 4, 7, 10 y 14 del tratamiento con el régimen modificado de

Invirase/ritonavir. La variable principal de valoración del estudio fue la variación

máxima, respecto a los valores iniciales antes de administrar dosis densas, de los

valores del intervalo QT corregido usando la fórmula de Friedericia (∆QTcF

densa

). El

régimen modificado de Invirase/ritonavir redujo la media de ∆QTcF

densa

en la primera

semana de tratamiento en comparación con el mismo valor en voluntarios sanos

tratados con el régimen posológico habitual de Invirase/ritonavir en el estudio definitivo

del QT el día 3 (tabla 7) según la comparación entre estudios en una población

diferente. Sólo 2 de 21 (9%) pacientes a lo largo de todos los días del estudio

presentaron una ∆QTcF

densa

máxima ≥30 ms respecto a los valores iniciales antes de

administrar dosis densas, después de la administración del régimen modificado de

Invirase/ritonavir en la población de pacientes infectados por el VIH-1 que no habían

sido tratados anteriormente; la media de ∆QTcF

densa

fue <10 ms en todos los días de

estudio. Estos resultados indican que los efectos de responsabilidad sobre el QTc

disminuyen con el régimen posológico modificado de Invirase/ritonavir, según la

comparación entre estudios en una población diferente (tabla 7). En este estudio, la

proporción de pacientes con una prolongación del intervalo PR notificada >200 ms fue

de 3/22 (14%; día 3) a 8/21 (38%; día 14).

Después de administrar el régimen modificado de Invirase/ritonavir, la exposición al

saquinavir durante la primera semana alcanzó su valor máximo el día 3 y disminuyó

hasta la menor exposición, registrada el día 7, con efectos de inducción del ritonavir,

mientras que los parámetros farmacocinéticos del saquinavir el día 14 (después de

administrar

dosis

completas

Invirase/ritonavir

segunda

semana)

aproximaron al intervalo de valores medios históricos del saquinavir en el estado de

equilibrio en pacientes infectados por el VIH-1 (tabla 10). La media de la C

máx

Invirase con el régimen modificado de Invirase/ritonavir fue aproximadamente un 53%-

83% menor en los días de estudio en los pacientes infectados por el VIH-1 en

comparación con la media de la C

máx

que se alcanzó en voluntarios sanos del estudio

definitivo del QT el día 3. Se observó una disminución continua del ARN del VIH en

todos los pacientes que no habían sido tratados previamente y que recibieron el

régimen posológico modificado de Invirase/ritonavir durante el período de tratamiento

de 2 semanas, lo que indica la supresión del VIH durante el período de estudio. No se

evaluó la eficacia a largo plazo con el régimen modificado.

Tabla 7

Resumen

de

los

parámetros

electrocardiográficos

tras

la

administración del régimen modificado de Invirase/ritonavir en

pacientes infectados por el VIH-1 no tratados previamente que

iniciaron tratamiento con Invirase/ritonavir

Parámetro

Día 3

500/10

0 mg

(n =

22)

Día 4

500/10

0 mg

(n =

21)

Día 7

500/10

0 mg

(n =

21)

Día 10

1.000/10

0 mg

(n = 21)

Día 14

1.000/10

0 mg

(n = 21)

Estudio

definitivo

del QT

Día 3*

(n = 57)

Media de ∆QTcF

densa

máxima en ms (DE)

3,26 ±

7,01

0,52 ±

9,25

7,13 ±

7,36

11,97 ±

11,55

7,48 ±

8,46

32,2 ±

13,4

Pacientes con

2/21

29/57

∆QTcF

densa

máxima

≥30 ms (%)

(9%)

(51%)

* Datos históricos del estudio definitivo del QT realizado en voluntarios sanos (v. 3.1.3

Efectos en el electrocardiograma).

Propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución, biotransformación,

eliminación).

Absorción

estudio

cruzado

pacientes

infectados

VIH,

tratados

Invirase/ritonavir en dosis de 1.000 mg/100 mg dos veces al día y que recibieron tres

dosis consecutivas en ayunas o tras una comida rica en grasa y calorías (46 g de

grasa,

1.091 kcal),

0-12 h

saquinavir

10.320 ng·h/mL

34.926 ng·h/mL, respectivamente. En todos los pacientes salvo en uno se alcanzó una

mín

por encima del umbral terapéutico en ayunas. No obstante, Invirase/ritonavir debe

administrarse en las 2 horas siguientes a una comida.

promedio,

biodisponibilidad

absoluta

(intervalo:

1%-9%)

voluntarios sanos que recibieron una sola dosis de 600 mg (3 cápsulas de 200 mg) de

saquinavir tras un desayuno copioso. Esta escasa biodisponibilidad se atribuye a la

asociación de una absorción incompleta y un notable metabolismo de primer paso

hepático. Se ha demostrado que el pH gástrico apenas influye en el notable aumento

de la biodisponibilidad cuando Invirase se administra con los alimentos.

En los pacientes infectados por el VIH a los que se administraron tres dosis diarias de

600 mg de saquinavir con instrucciones de tomarlas después de las comidas, el ABC y

la C

máx

de saquinavir eran aproximadamente el doble de los obtenidos en voluntarios

sanos sometidos al mismo régimen terapéutico (v. tabla 8).

Tabla 8

Media (% CV) del ABC y de la C

máx

en pacientes y voluntarios

sanos

ABC

8

(intervalo de

administración)

ng·h/mL

C

máx

ng·h/mL

Voluntarios sanos (n = 6)

359,0 (46)

90,39 (49)

Pacientes (n = 113)

757,2 (84)

253,3 (99)

CV: coeficiente de variación

En los pacientes infectados por el VIH, saquinavir en cápsulas de gelatina blanda o

Invirase en combinación con ritonavir en dosis de 400/400 mg dos veces al día o

1.000/100 mg dos veces al día proporcionan durante periodos superiores a 24 horas

exposiciones sistémicas al saquinavir similares o mayores que las obtenidas con dosis

de 1.200 mg de saquinavir en cápsulas de gelatina blanda tres veces al día (v. tabla

Tabla 9

Parámetros farmacocinéticos de saquinavir en estado de

equilibrio tras la administración de diferentes regímenes en

pacientes infectados por el VIH

Pauta posológica

N

ABC

(ng·h/mL)

ABC

24 h

(ng·h/mL)

C

mín

(ng/mL)

Invirase 600 mg 3 v/d

2.598

Saquinavir en cápsulas de gelatina blanda

1.200 mg 3 v/d

7.249

21.747

Invirase 400 mg 2 v/d + ritonavir 400 mg

2 v/d

16.000

32.000

Invirase 1.000 mg 2 v/d + ritonavir 100 mg

2 v/d

14.607

29.214

Saquinavir en cápsulas de gelatina blanda

1.000 mg 2 v/d + ritonavir 100 mg 2 v/d

19.085

38.170

Invirase 1.000 mg 2 v/d + ritonavir 100 mg

2 v/d

En ayunas

10.320

20.640

Invirase 1.000 mg 2 v/d + ritonavir 100 mg

2 v/d

Tras una comida rica en grasa

34.926

69.852

1179

: intervalo entre dosis (8 h si 3 v/d y 12 h si 2 v/d)

v/d: veces al día

En pacientes infectados por el VIH-1 que no han sido tratados previamente e inician el

tratamiento con Invirase/ritonavir con un régimen posológico modificado de Invirase

500 mg dos veces al día junto con ritonavir 100 mg dos veces al día durante los

7 primeros días, aumentando a una dosis de Invirase de 1.000 mg dos veces al día

junto con ritonavir 100 mg dos veces al día en los 7 días posteriores, la exposición

sistémica a Invirase generalmente se aproximó o superó el intervalo de valores

históricos

estado

equilibrio

régimen

posológico

habitual

Invirase/ritonavir de 1.000 mg/100 mg dos veces al día a lo largo del estudio (v. tablas

9 y 10).

Tabla 10

Media

(CV

[%])

de

los

parámetros

farmacocinéticos

tras

la

administración del régimen modificado de Invirase/ritonavir en

pacientes infectados por el VIH-1 no tratados previamente que

iniciaron tratamiento con Invirase/ritonavir

Parámetro

Día 3

500/100 mg

(n = 22)

Día 4

500/100

mg

(n = 21)

Día 7

500/100

mg

(n = 21)

Día 10

1.000/100

mg

(n = 21)

Día 14

1.000/100

mg

(n = 21)

(ng·h/mL)

27.100

(35,7)

20.300

(39,9)

12.600

(54,5)

34.200

(48,4)

31.100

(49,6)

máx

(ng/mL)

4.030 (29,1)

2.960

(40,2)

1.960

(53,3)

5.300 (36,0)

4.860 (46,8)

(ng/mL)

899 (64,9)

782 (62,4)

416 (98,5)

1.220 (91,6)

1.120 (80,9)

No se han observado diferencias en cuanto a la absorción gastrointestinal entre los

pacientes seropositivos al VIH con diarrea y sin ella; tampoco la administración de

saquinavir afectó a esta variable.

saquinavir

sustrato

transportador

MDR1

vinculado

polifarmacorresistencia (glucoproteína P).

Se ha demostrado la bioequivalencia de Invirase FCT (comprimidos recubiertos de

500 mg) e Invirase HC (cápsulas duras de 200 mg) en 94 voluntarios sanos de ambos

sexos que recibieron 1.000 mg (2 x 500 mg) de Invirase FCT o de Invirase HC (5 x

200 mg) con alimentos en combinación con 100 mg ritonavir dos veces al día. Se

estimó que el cociente de exposición media del saquinavir era de 1,10 para el ABC

0-∞

de 1,19 para la C

máx

, con un IC del 90% de 1,04-1,16 y de 1,14-1,25, respectivamente.

Distribución

saquinavir

distribuye

ampliamente

tejidos.

Tras

administración

intravenosa de una dosis de 12 mg de saquinavir, el volumen de distribución en

equilibrio era de 700 l (CV: 39%). El grado de unión del saquinavir a las proteínas

plasmáticas es alto (98% aproximadamente) e independiente de la concentración en el

intervalo de 15-700 ng/mL. En dos pacientes tratados con tres dosis diarias de 600 mg

de Invirase, las concentraciones de saquinavir en el líquido cefalorraquídeo fueron

insignificantes en comparación con las concentraciones plasmáticas correspondientes.

Metabolismo

Estudios in vitro con microsomas de hígado humano han revelado que el metabolismo

saquinavir

está

mediado

sistema

citocromo

P450,

siendo

específicamente la isoenzima CYP3A4 responsable de más del 90% del metabolismo

hepático. Según estudios in vitro, el saquinavir se metaboliza rápidamente, dando

lugar a diversos compuestos inactivos monohidroxilados y dihidroxilados. Tras la

administración intravenosa, el 66% del saquinavir circulante se encontraba en forma

inalterada y el resto, en forma de metabolitos. Estos resultados parecen indicar que el

saquinavir sufre un considerable metabolismo de primer paso hepático.

El aclaramiento general del saquinavir es elevado (1,14 L/h/kg; CV: 12%), ligeramente

superior al flujo plasmático hepático, y constante tras la administración intravenosa de

6, 36 y 72 mg de saquinavir. El tiempo medio de permanencia del saquinavir fue de 7

horas.

Eliminación

En un estudio de balance de masas con 600 mg de saquinavir marcado con C

(N =

8), el 88% de la radioactividad administrada por vía oral se recuperó en las heces

durante los 4 primeros días, y sólo el 1% en la orina. En otros cuatro sujetos, tras la

administración intravenosa de 10,5 mg de saquinavir radiomarcado con C

, el 81% de

la radioactividad administrada se eliminó por las heces y el 3% por la orina durante los

4 primeros días. En los estudios de balance de masas tras la administración oral, el

13% del saquinavir plasmático circulante se encontraba en forma inalterada y el resto,

en forma de metabolitos.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

realizado

estudios

farmacocinéticos

Invirase

pacientes

insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática

En 7 pacientes infectados por el VIH con insuficiencia hepática moderada (clase B de

Child-Pugh,

puntos)

estudió

efecto

insuficiencia

hepática

farmacocinética en estado de equilibrio de saquinavir/ritonavir (1.000 mg/100 mg dos

veces al día, durante 14 días). El estudio comprendía un grupo de control de 7

pacientes infectados por el VIH con función hepática normal, equiparables en edad,

sexo, peso y consumo de tabaco a los pacientes con insuficiencia hepática. Los

valores medios (coeficiente porcentual de variación entre paréntesis) de ABC

0-12 h

máx

de saquinavir fueron 24,3 (102%) µg·hr/mL y 3,6 (83%) µg/mL, respectivamente,

en los pacientes infectados por el VIH con insuficiencia hepática moderada. Los

valores correspondientes en el grupo de control fueron 28,5 (71%) µg·hr/mL y 4,3

(68%)

µg/mL.

cociente

medias

geométricas

(entre

parámetros

farmacocinéticos en los pacientes con insuficiencia hepática y los pacientes con

función hepática normal) (IC del 90%) fue de 0,7 (0,3-1,6) tanto con el ABC

0-12

como

con la C

máx;

este

valor indica una reducción aproximada del 30% de la exposición

farmacocinética en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se requiere

ajustar la dosis de saquinavir en los pacientes infectados por el VIH que presenten

insuficiencia

hepática

moderada

(Advertencias

precauciones

generales

2.5.6

Insuficiencia hepática).

Efectos del sexo, la raza o la edad

Sexo: No se observó ningún efecto en función del sexo sobre la farmacocinética de las

cápsulas de 200 mg de Invirase administradas como dosis única de 600 mg en 71

voluntarios sanos. En el estudio comparativo de bioequivalencia con los comprimidos

recubiertos de 500 mg y las cápsulas de 200 mg de Invirase en combinación con

ritonavir, se observó una diferencia en función del sexo: la exposición al saquinavir fue

mayor en las mujeres que en los hombres (ABC: 56%; C

máx

: 26%). No se observaron

indicios de que la edad o el peso corporal pudieran explicar esta diferencia en función

del sexo. Con la pauta aprobada, no se han notificado diferencias clínicamente

significativas de seguridad y eficacia entre los hombres y las mujeres. El tratamiento

de los pacientes de ambos sexos con 1.000 mg/100 mg de saquinavir/ritonavir dos

veces al día se considera seguro y eficaz.

Raza: No se ha determinado la influencia de la raza en la farmacocinética de Invirase.

Ancianos: No se han estudiado las características farmacocinéticas de Invirase en

ancianos (> 65 años).

Pacientes

pediátricos:

dispone

información

sobre

farmacocinética

equilibrio en pacientes pediátricos infectados por el VIH del estudio NV20911. En este

estudio, 5 pacientes menores de 2 años y 13 pacientes de 2 a <6 años recibieron

50 mg/kg de saquinavir 2 v/d (sin sobrepasar los 1000 mg 2 v/d) potenciado con

ritonavir en dosis de 3 mg/kg para un peso de 5 kg a <15 kg o en dosis de 2,5 mg/kg

para un peso de 15-40 kg (sin sobrepasar los 100 mg 2 v/d). Dieciséis de 18 niños no

podían tragar las cápsulas duras de Invirase; para administrar la medicación, se abrió

la cápsula y se mezcló el contenido con diversos vehículos. En la tabla 11 se muestran

los parámetros farmacocinéticos de la exposición en el «grupo de edad alta». Los

resultados en el «grupo de edad baja» no se muestran, ya que existen pocos datos al

tratarse de un grupo pequeño.

Tabla 11

Parámetros farmacocinéticos en equilibrio del saquinavir en

pacientes pediátricos infectados por el VIH

Media ± DE de los parámetros farmacocinéticos

del saquinavir (CV [%])*

Estudio

Grupo de

edad

(años)

N

ABC

0-12 h

(ng•h/mL)

C

valle

(ng/mL)

C

máx

(ng/mL)

NV20911

2 a <6 años

38 000 ± 18100

(48 %)

1860 ± 1060

(57 %)

5570 ± 2780

(50 %)

Todos los parámetros normalizados para una dosis de 50 mg/kg.

La exposición al saquinavir en el estado de equilibrio que se observó en ensayos en

pacientes

pediátricos

sustancialmente

mayor

registrada

datos

históricos en adultos, en los que se observó una prolongación de los intervalos QTc y

PR dependiente de la dosis y de la exposición (Advertencias y precauciones generales

y Efectos en el electrocardiograma)

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto. No procede.

Fecha de aprobación/revisión del texto: 30 de noviembre de 2017.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

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19-6-2018

Invirase (Roche Registration GmbH)

Invirase (Roche Registration GmbH)

Invirase (Active substance: Saquinavir) - Corrigendum - Commission Decision (2018)1950 of Tue, 19 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety