BRILINTA

Información principal

  • Denominación comercial:
  • BRILINTA 60 mg
  • Dosis:
  • 60 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido recubierto
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

  • para el público en general:
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Localización

  • Disponible en:
  • BRILINTA  60 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m17121b01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

BRILINTA® 60 mg

(ticagrelor)

Forma farmacéutica:

Comprimido recubierto

Fortaleza:

60 mg

Presentación:

Estuche por 4 blísteres de PVC-PVDC/AL con 14

comprimidos recubiertos cada uno.

Estuche por 3 blísteres de PVC-PVDC/AL con 10

comprimidos recubiertos cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

ASTRAZENECA AB, SÖDERTÄLJE,

SUECIA.

Fabricante, país:

ASTRAZENECA AB, SÖDERTÄLJE,

SUECIA.

Número de Registro Sanitario:

M-17-121-B01

Fecha de Inscripción:

24 de agosto de 2017.

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene:

Ticagrelor

60,0 mg

Manitol

84,0 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 ºC.

Indicaciones terapéuticas:

BRILINTA, administrado conjuntamente con ácido acetilsalicílico (AAS), está indicado

para la

prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con

Síndromes coronarios agudos (ACS) o

Antecedentes

infarto

miocardio

(IM)

alto

riesgo

desarrollar

acontecimiento aterotrombótico.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Hemorragia patológica activa.

Antecedentes de hemorragia intracraneal.

Insuficiencia hepática grave.

La administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes de

CYP3A4 (por

ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) está contraindicada,

debido a que la co-administración puede llevar a

un aumento considerable en la exposición

a ticagrelor.

Precauciones:

Ver Advertencias.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Riesgo de hemorragia

El uso de ticagrelor en pacientes con alto riesgo conocido de hemorragia debe sopesarse

frente

beneficio

prevención

acontecimientos

aterotrombóticos.

está

clínicamente indicado, ticagrelor debe emplearse con precaución en los siguientes

grupos de

pacientes:

Pacientes

propensión

hemorragias

(por

ejemplo,

debido

traumatismo

reciente, cirugía reciente, trastornos de coagulación, hemorragia

digestiva activa o reciente).

El uso de ticagrelor está contraindicado en pacientes

con hemorragia patológica activa, en

aquellos con antecedentes de hemorragia

intracraneal y en pacientes con insuficiencia

hepática grave.

Pacientes con administración concomitante de medicamentos que pueden

aumentar el

riesgo de hemorragia (por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no

esteroideos (AINE),

anticoagulantes orales y/o fibrinolíticos) en el plazo de 24 horas para la administración de

ticagrelor.

No existen datos en pacientes con ticagrelor en relación al beneficio hemostático de las

transfusiones de plaquetas; la presencia de ticagrelor circulante puede inhibir a las plaquetas

transfundidas. Dado que la administración concomitante de ticagrelor con

desmopresina no

redujo el tiempo de sangrado, es improbable que la desmopresina sea eficaz para el manejo

de acontecimientos hemorrágicos clínicos.

El tratamiento antifibrinolítico (ácido aminocaproico o ácido tranexámico) y/o el

tratamiento

con factor recombinante VIIa pueden aumentar la hemostasia. El tratamiento con ticagrelor

puede reanudarse después de haber identificado y controlado la causa de la hemorragia.

Cirugía

Se debe advertir a los pacientes que informen a su médico y dentista de que están tomando

ticagrelor antes de programar cualquier cirugía y antes de tomar cualquier

medicamento

nuevo.

En los pacientes del estudio PLATO sometidos a un injerto de derivación de arteria

coronaria

(IDAC), ticagrelor presentó más hemorragias que clopidogrel cuando se

interrumpió 1 día

antes de la cirugía pero obtuvo una tasa de hemorragias graves similar

a la de clopidogrel

después de la interrupción del tratamiento 2 o más días antes de la cirugía. Si un paciente va

someterse

intervención

quirúrgica

programada

requiere

efecto

antiagregante plaquetario, debe suspenderse el tratamiento con

ticagrelor 5 días antes de la

intervención.

Pacientes con ictus isquémico previo

Se puede tratar a los pacientes con SCA con ictus isquémico previo con Brilinta hasta

meses (estudio PLATO).

En PEGASUS, no se incluyeron pacientes con antecedentes de IM con ictus isquémico

previo. Por tanto, a falta de datos, no se recomienda el tratamiento más allá de un año en

estos pacientes.

Insuficiencia hepática

El uso de ticagrelor está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

experiencia limitada con ticagrelor en pacientes con insuficiencia hepática

moderada, por

tanto, se aconseja precaución en estos pacientes.

Pacientes con riesgo de acontecimientos de bradicardia

Al haberse observado pausas ventriculares, en su mayoría asintomáticas, en un estudio

clínico previo, los pacientes con mayor riesgo de acontecimientos de bradicardia (es

decir,

pacientes sin marcapasos que presenten síndrome de disfunción de nódulo

sinusal, bloqueo

AV de 2º o 3º grado, o síncope relacionado con bradicardia) fueron excluidos de los estudios

principales en los que se evaluó la seguridad y la eficacia de

ticagrelor. Por consiguiente,

debido a la experiencia clínica limitada, se recomienda

administrar ticagrelor con precaución

en esos pacientes.).

Además, se debe tener precaución cuando se administre ticagrelor de forma

concomitante

con medicamentos conocidos por inducir bradicardia. Sin embargo, no se

observó ninguna

evidencia de reacciones adversas clínicamente significativas en el

estudio PLATO tras la

administración concomitante de uno o más medicamentos

conocidos por inducir bradicardia

(por ejemplo, 96% betabloqueantes, 33% antagonistas

de los canales de calcio, diltiazem y

verapamilo y 4% digoxina).

Durante el subestudio Holter en PLATO, más pacientes presentaron pausas ventriculares ≥3

segundos con ticagrelor que con clopidogrel durante la fase aguda de

su SCA. El aumento

de pausas ventriculares detectadas mediante Holter con ticagrelor

fue mayor en pacientes

con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) que en la población

general del estudio durante la

fase aguda de SCA, pero no después de un mes con

ticagrelor, ni en comparación con

clopidogrel.

produjeron

consecuencias

clínicas

adversas

asociadas

dicho

desequilibrio (incluyendo síncope o la implantación de un

marcapasos) en esta población de

pacientes.

Disnea

La disnea se notificó en pacientes tratados con ticagrelor. La disnea normalmente es de

intensidad

leve

moderada

menudo

desaparece

necesidad

interrumpir

tratamiento.

pacientes

asma/enfermedad

pulmonar

obstructiva

crónica

(EPOC)

pueden presentar un aumento del riesgo absoluto de padecer disnea con ticagrelor.

Ticagrelor debe emplearse con precaución en pacientes con antecedentes de asma y/o

EPOC. No se ha determinado el mecanismo. Si un paciente informa sobre la aparición,

prolongación o empeoramiento de la disnea, debe realizarse una investigación exhaustiva y,

si no es tolerado, debe interrumpirse el tratamiento con ticagrelor. Para

consultar más

detalles.

Aumentos de creatinina

Los niveles de creatinina pueden aumentar durante el tratamiento con ticagrelor. No se

determinado el mecanismo. Debe controlarse la función renal de acuerdo con la

práctica

médica habitual. En pacientes con SCA, se recomienda que también se controle la función

renal un mes después de comenzar el tratamiento con ticagrelor, prestando especial atención

a los pacientes ≥75 años, pacientes con insuficiencia renal

moderada/grave y aquellos que

estén recibiendo tratamiento concomitante con un antagonista del receptor de la angiotensina

(ARA).

Aumento del ácido úrico

Puede

darse

hiperuricemia

durante

tratamiento

ticagrelor.

aconseja

tener

precaución en pacientes con antecedentes de hiperuricemia o artritis gotosa. Como

medida

de precaución, no se recomienda el uso de ticagrelor en pacientes con nefropatía

por ácido

úrico.

Otros

En función de la relación observada en PLATO entre la dosis de mantenimiento de AAS y la

eficacia

relativa

ticagrelor

comparación

clopidogrel,

recomienda

administración concomitante de ticagrelor con dosis altas de

mantenimiento de AAS (>300

mg).

Interrupción prematura

La interrupción prematura de cualquier tratamiento antiagregante plaquetario,

incluyendo

Brilinta,

puede

aumentar

riesgo

muerte

cardiovascular

(CV)

debido

enfermedad subyacente del paciente. Por lo tanto, se debe evitar la

interrupción prematura

del tratamiento.

Efectos indeseables:

Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado el perfil de seguridad de ticagrelor en dos grandes ensayos de resultados

fase 3 (PLATO y PEGASUS) incluyendo a más de 39.000 pacientes.

PLATO,

pacientes

recibieron

ticagrelor

tuvieron

mayor

incidencia

suspensión del tratamiento debido a acontecimientos adversos que aquellos que

recibieron

clopidogrel (7,4% frente a 5,4%). En PEGASUS, los pacientes que recibieron

ticagrelor

tuvieron una mayor incidencia de suspensión del tratamiento debido a

acontecimientos

adversos en comparación con el tratamiento con AAS solo (16,1% para

ticagrelor 60 mg con

AAS frente a 8,5% para el tratamiento con AAS solo). Las

reacciones adversas notificadas

con más frecuencia en pacientes tratados con ticagrelor

fueron hemorragia y disnea.

Tabla de reacciones adversas

Se han identificado las siguientes reacciones adversas tras los estudios o se han

notificado

en experiencias post-comercialización con ticagrelor (Tabla 1).

Las reacciones adversas se indican según la Clasificación de Órganos y Sistemas (SOC)

MedDRA. Dentro de cada SOC, las reacciones adversas se ordenan por frecuencia.

frecuencia de las reacciones adversas se define mediante la siguiente convención:

frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a

<1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida

puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1 – Reacciones adversas según la frecuencia y Sistema de Clasificación

de Órganos (SOC)

Clasificación

por

órganos y sistemas

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Neoplasias benignas,

malignas

y

sin

especificar

(incluyendo

quistes

y

pólipos)

Hemorragias

tumorales

Trastornos

sanguíneos

y

del

sistema linfático

Hemorragias

trastornos

sanguíneos

Trastornos

del

sistema

inmunológico

Hipersensibilidad

incluyendo

angioedema

Trastornos

del

metabolismo

y

de

la

nutrición

Hiperuricemia

Gota/Artritis gotosa

Trastornos

psiquiátricos

Confusión

Trastornos

del

sistema nervioso

Mareos,

Síncope,

Dolor

cabeza

Hemorragia

intracraneal

Trastornos oculares

Hemorragia ocular

Trastornos del oído y

del laberinto

Vértigo

Hemorragia

oído

Trastornos

vasculares

Hipotensión

Trastornos

respiratorios,

torácicos

y

mediastínicos

Disnea

Hemorragias

sistema respiratorio

Trastornos

gastrointestinales

Hemorragia

gastrointestinal

Diarrea,

Náuseas,

Dispepsia,

Estreñimiento

Hemorragia

retroperitoneal

Trastornos de la piel y

del tejido subcutáneo

Hemorragias

subcutáneas

dérmicas

Exantema, Prurito

Trastornos

musculoesqueléticos

del tejido conectivo y

del hueso

Hemorragias

musculares

Trastornos

renales

y

urinarios

Hemorragia

tracto urinario

Trastornos

del

aparato

reproductor

y de la mama

Hemorragias

aparato reproductor

Exploraciones

complementarias

Aumento

creatinina sérica

Lesiones

traumáticas,

intoxicaciones

y

complicaciones

de

procedimientos

terapéuticos

Hemorragia

después

procedimiento,

Hemorragias

traumáticas

por ejemplo, hemorragia por cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer de colon

ejemplo,

aumento

tendencia

sufrir

hematomas,

hematomas

espontáneos, diátesis hemorrágica

Identificado durante la poscomercialización

Frecuencias derivadas de observaciones en analíticas (aumento del ácido úrico >

límite superior de normalidad

desde el valor basal por debajo o dentro del rango de

referencia. Aumento de la creatinina >50% desde valor basal.) y

no de la mera

frecuencia de notificación de acontecimientos adversos.

por ejemplo, hemorragia conjuntival, retinal, intraocular

por ejemplo, epistaxis, hemoptisis

por ejemplo, hemorragia gingival, hemorragia rectal, hemorragia por úlcera gástrica

por ejemplo, equimosis, hemorragia cutánea, petequias

por ejemplo, hemartrosis, hemorragia muscular

por ejemplo, hematuria, cistitis hemorrágica

por ejemplo, hemorragia vaginal, hematospermia, hemorragia posmenopáusica

por ejemplo, contusión, hematoma traumático, hemorragia traumática

Descripción de algunas reacciones adversas

Hemorragias

Resultados de hemorragias en el estudio PLATO

En la tabla 2 se muestran los resultados globales de la frecuencia de hemorragia

ocurridas en el estudio PLATO.

Tabla 2 - Análisis de los acontecimientos hemorrágicos globales, estimaciones

de Kaplan-Meier a los 12 meses (PLATO)

Ticagrelor

90

mg

dos

veces al día

N=9.235

lopidogrel

N=9 186

PLATO Mayor Total

11,6

11,2

0,4336

PLATO

Mayor

Mortal/

Potencialmente

Mortal

0 6988

PLATO Mayor no relacionada con un IDAC

0 0264

PLATO

Mayor

relacionadas

procedimiento

0 0058

PLATO Mayor Total + Menor

16,1

14,6

0,0084

PLATO

Mayor

Menor

relacionadas

con un procedimiento

<0 0001

Mayor según la escala TIMI

0,5669

Mayor + Menor según la escala TIMI

11,4

10,9

0,3272

Definiciones de las categorías de hemorragias:

Mayor Mortal/ Potencialmente Mortal: Clínicamente aparente con una disminución de >50 g/L

de hemoglobina o transfusión de ≥4 unidades de hematíes; o mortal; o

intracraneal; o

intrapericardial con taponamiento cardíaco; o con shock hipovolémico o

hipotensión grave

requiriendo vasopresores o cirugía.

Otros

Mayores:

Clínicamente

aparente

disminución

30-50

hemoglobina

transfusión

unidades

hematíes;

significativamente

discapacitante.

Hemorragia Menor: Requiere intervención médica para parar o tratar la hemorragia.

Mayor

según

escala

TIMI:

Clínicamente

aparente

disminución

>50

hemoglobina o hemorragia intracraneal.

Menor según la escala TIMI: Clínicamente aparente con una disminución de 30-50 g/L

de hemoglobina.

* valor p calculado desde el modelo de riegos proporcionales Cox con el grupo de

tratamiento

como la única variable explicativa.

Ticagrelor y clopidogrel no se diferenciaron en cuanto a las tasas de hemorragia

PLATO

Mayor Mortal/Potencialmente Mortal, hemorragia PLATO Mayor Total,

Hemorragia Mayor

según la escala de TIMI o Hemorragia Menor según la escala de TIMI (Tabla 2). Sin embargo,

hubo más hemorragia PLATO Mayor + Menor combinada con ticagrelor en comparación con

clopidogrel. Pocos pacientes incluidos en

PLATO presentaron hemorragias mortales: 20

(0,2%) con ticagrelor y 23 (0,3%) con clopidogrel.

Ni la edad, sexo, peso, raza, región geográfica, enfermedades coexistentes, tratamientos

concomitantes

antecedentes

clínicos,

incluyendo

ictus

previo

accidente

isquémico

transitorio, pronosticaron ni la hemorragia total ni la PLATO Mayor no relacionada con

procedimiento. Por lo tanto, no se identificó ningún grupo de riesgo concreto para

ningún tipo

de hemorragia.

Hemorragia relacionada con un IDAC: En PLATO, 42% de 1.584 pacientes (12% de la

cohorte)

fueron

sometidos

injerto

derivación

arteria

coronaria

(IDAC)

presentaron una hemorragia PLATO Mayor Mortal/Potencialmente Mortal sin

diferencia entre

los grupos de tratamiento. La Hemorragia Mortal relacionada con un

IDAC ocurrió en 6

pacientes de cada grupo de tratamiento.

Hemorragias

relacionadas

IDAC

hemorragias

relacionadas

procedimiento: Ticagrelor y clopidogrel no se diferenciaron en cuanto a las hemorragias

Mayor

Mortal/Potencialmente

Mortal

relacionadas

IDAC

según

definición

PLATO, pero las hemorragias Mayor Total, Mayor según la escala TIMI y Mayor +

Menor

según la escala TIMI, según definición de PLATO, fueron más comunes con

ticagrelor. De

forma similar, al eliminar todas las hemorragias relacionadas con

procedimientos, hubo más

hemorragias con ticagrelor que con clopidogrel (Tabla 2). La

interrupción del tratamiento

debido a hemorragia no relacionada con un procedimiento

fue más habitual con ticagrelor

(2,9%) que con clopidogrel (1,2%; p<0,001).

Hemorragias intracraneales: Se produjeron más hemorragias intracraneales no

relacionadas

con un procedimiento con ticagrelor (n=27 hemorragias en 26 pacientes,

0,3%) que con

clopidogrel (n=14 hemorragias, 0,2%), de las cuales, 11 de las hemorragias con ticagrelor y 1

con clopidogrel fueron mortales. No hubo diferencia en

las hemorragias mortales totales.

Resultados de hemorragias en PEGASUS

En la Tabla 3 se muestran los resultados generales de acontecimientos de hemorragias en el

estudio PEGASUS.

Tabla 3 – Análisis de acontecimientos de hemorragias globales, estimaciones de

Kaplan-Meier a 36 meses (PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg dos

veces

al

día

+

AAS

N=6.958

AAS

solo

N=6.996

Criterios de valoración de la

seguridad

%KM

Cociente de

riesgo

(IC 95%)

%KM

valor p

Categorías de hemorragias definidas por TIMI

Mayor según la escala TIMI

2,32

(1,68, 3,21)

<0,0001

Mortal

1,00

(0,44, 2,27)

1,0000

1,33

(0,77, 2,31)

0,3130

Otra Mayor según la escala TIMI 1,6

3,61

(2,31, 5,65)

<0,0001

Mayor o Menor según la escala

TIMI

2,54

(1,93, 3,35)

<0,0001

Mayor o Menor según la escala

TIMI

precisa

atención

médica

16,6

2,64

(2,35, 2,97)

<0,0001

Categorías de hemorragias definidas por PLATO

PLATO Mayor

2,57

(1,95, 3,37)

<0,0001

Mortal/Potencialmente mortal

2,38

(1,73, 3,26)

<0,0001

Otra PLATO Mayor

3,37

(1,95, 5,83)

<0,0001

PLATO Mayor o Menor

15,2

2,71

(2,40, 3,08)

<0,0001

Definición de las categorías de hemorragias:

Mayor según la escala TIMI: Hemorragia mortal, O cualquier hemorragia

intracraneal, O

signos clínicamente manifiestos de hemorragia asociada a caída en la

hemoglobina (Hgb)

>50 g/l, o cuando la Hgb no esté disponible, una caída en el hematocrito (Hct) del 15%.

Mortal: Acontecimiento hemorrágico que conduce directamente a la muerte en el plazo

de 7

días.

HIC: Hemorragia intracraneal.

Otra mayor según la escala TIMI: Hemorragia Mayor según la escala TIMI no mortal y no HIC.

Menor según la escala TIMI: Clínicamente aparente con un descenso de 30-50 g/l en

hemoglobina.

Hemorragia que precisa atención médica según la escala TIMI: Hemorragia que

precisa

intervención, O que conduce a hospitalización, O que da lugar a evaluación.

Hemorragia

PLATO mayor mortal/potencialmente mortal: Hemorragia mortal, O

cualquier hemorragia

intracraneal, O hemorragia intrapericardíaca con taponamiento

cardíaco, O con choque

hipovolémico o hipotensión grave que precisa

presores/inotropos o cirugía O clínicamente

aparente con disminución >50 g/l en la

hemoglobina, O 2-3 unidades de glóbulos rojos

transfundidas.

Otra PLATO mayor: Hemorragia discapacitante significativamente, O clínicamente

aparente

disminución

de 30-50

hemoglobina,

unidades

de glóbulos

rojos

transfundidas.

PLATO menor: Precisa intervención médica para parar o tratar la hemorragia.

En PEGASUS, la hemorragia mayor según la escala TIMI para ticagrelor 60 mg dos veces al

día fue mayor que para AAS solo. No se observó aumento en el riesgo de hemorragia para

hemorragia mortal y se observó solo un aumento menor en las

hemorragias intracraneales,

comparado

tratamiento

solo.

dieron

pocos

acontecimientos

hemorragias mortales en el estudio, 11 (0,3%) con ticagrelor

60 mg y 12 (0,3%) con el

tratamiento con AAS solo. El aumento en el riesgo observado de hemorragia mayor según la

escala TIMI con ticagrelor 60 mg se debió

principalmente a una mayor frecuencia de otras

hemorragias mayores según la escala

TIMI motivadas por acontecimientos en la SOC

gastrointestinal.

Se observaron patrones hemorrágicos aumentados similares al tipo mayor según la

escala

TIMI para las categorías de hemorragias mayor o menor según la escala TIMI y PLATO mayor

y PLATO mayor o menor (ver Tabla 5). La suspensión del tratamiento debida a hemorragia fue

más frecuente con ticagrelor 60 mg comparado con tratamiento

con AAS solo (6,2% y 1,5%,

respectivamente). La mayoría de estas hemorragias fueron

de menor gravedad (clasificadas

como

hemorragias

precisan

atención

médica

según

escala

TIMI),

ejemplo

epistaxis, contusiones y hematomas.

perfil

hemorragias

ticagrelor

constante

entre

múltiples

subgrupos

predefinidos (por ejemplo, por edad, sexo, peso, raza, región geográfica, enfermedades

concomitantes, tratamiento concomitante y antecedentes médicos) para los

acontecimientos

de hemorragias del tipo mayor según la escala TIMI, mayor o menor

según la escala TIMI o

PLATO mayor.

Hemorragia intracraneal: se notificaron HIC espontáneas en tasas similares para

ticagrelor 60

mg y tratamiento con AAS solo (n=13, 0,2% en ambos grupos de

tratamiento). Las HIC

traumáticas y procedimentales mostraron un menor aumento con el tratamiento con ticagrelor

60 mg (n=15, 0,2%) comparado con tratamiento con AAS

solo (n=10, 0,1%). Hubo 6 HIC

mortales con ticagrelor 60 mg y 5 HIC mortales con tratamiento con AAS solo. La incidencia

de hemorragia intracraneal fue baja en ambos

grupos de tratamiento dada la comorbilidad

significativa y los factores de riesgo CV de

la población en estudio.

Disnea

Disnea, una sensación de falta de aire, se ha notificado en pacientes tratados con

Brilinta. En

el estudio PLATO, los acontecimientos adversos (AA) relacionados con la

disnea (disnea,

disnea en reposo, disnea de esfuerzo, disnea paroxística nocturna y

disnea nocturna), en

conjunto se registró en un 13,8% de los pacientes tratados con ticagrelor 90 mg dos veces al

día y en un 7,8% de los pacientes tratados con clopidogrel

75 mg una vez al día. Los

investigadores consideraron la disnea causalmente

relacionada con el tratamiento en el 2,2%

de los pacientes tratados con ticagrelor y en el

0,6% de los tratados con clopidogrel en el

estudio PLATO, y pocos casos fueron graves

(0,14% ticagrelor; 0,02% clopidogrel). La

mayoría de acontecimientos adversos de

disnea fueron de intensidad leve a moderada y

frecuentemente se resolvieron sin necesidad de suspender el tratamiento.

En comparación con clopidogrel, los pacientes con

asma/EPOC tratados con ticagrelor

pueden presentar un aumento del riesgo de experimentar disnea no grave (3,29% con

ticagrelor frente a 0,53% con clopidogrel) y disnea grave (0,38% con ticagrelor frente a 0,00%

con clopidogrel). En términos absolutos, este riesgo fue mayor en la población

global de

PLATO. Ticagrelor debe emplearse con precaución en pacientes con

antecedentes de asma

y/o EPOC.

Aproximadamente el 30% los casos remitieron en el plazo de 7 días. El estudio PLATO

incluía pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva inicial, EPOC o asma; era más

probable que estos pacientes, así como los pacientes de edad avanzada, registraran

disnea.

Para Brilinta, 0,9% de los pacientes interrumpieron la medicación de estudio

debido a la

disnea en comparación con un 0,1% que tomaba clopidogrel. La mayor incidencia de disnea

con Brilinta no está asociada a la aparición o empeoramiento de una enfermedad cardíaca o

pulmonar. Brilinta no afecta las pruebas de la función respiratoria.

En el estudio PEGASUS se notificó disnea en el 14,2% de los pacientes que recibieron

ticagrelor 60 mg dos veces al día y en el 5,5% de los pacientes que recibieron AAS solo.

Como en el estudio PLATO, la disnea notificada con mayor frecuencia fue leve o

moderada

en intensidad. Los pacientes que notificaron disnea tendían a ser personas

más mayores y

padecían disnea, EPOC o asma más frecuentemente en los valores iniciales.

Exploraciones complementarias

Aumentos de ácido úrico: En el estudio PLATO, el ácido úrico sérico aumentó hasta por

encima del límite superior de normalidad en el 22% de los pacientes tratados con ticagrelor,

frente al 13% de los pacientes tratados con clopidogrel. Las cifras

correspondientes en el

estudio PEGASUS fueron 9,1%, 8,8% y 5,5% con ticagrelor

90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente. La media de ácido úrico sérico aumentó en

aproximadamente un 15% con ticagrelor en comparación con casi un 7,5% con

clopidogrel y

una vez interrumpido el tratamiento, disminuyó a aproximadamente un

7% con ticagrelor

pero no se observaron disminuciones con clopidogrel. En el estudio

PEGASUS, se observó

un aumento reversible en los niveles medios de ácido úrico del

6,3% y 5,6% para ticagrelor

90 mg y 60 mg, respectivamente, frente a una disminución del 1,5% en el grupo de placebo.

En el estudio PLATO, la frecuencia de artritis gotosa

fue de 0,2% para ticagrelor frente a

0,1% para clopidogrel. Las cifras correspondientes

de gota/artritis gotosa en el estudio

PEGASUS

fueron

1,6%,

1,5%

1,1%

para

ticagrelor

placebo,

respectivamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su

autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del

medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de

reacciones adversas.

Posología y método de administración:

Posología

Los pacientes tratados con Brilinta deben tomar también una dosis baja de mantenimiento de

AAS de 75-150 mg, diariamente, a menos que esté expresamente

contraindicado.

Síndromes coronarios agudos

El tratamiento con Brilinta debe iniciarse con una única dosis de carga de 180 mg (dos

comprimidos de 90 mg), para continuar con 90 mg dos veces al día.

Se recomienda continuar el tratamiento con Brilinta 90 mg dos veces al día durante

12 meses en pacientes con SCA a menos que la interrupción esté clínicamente indicada.

Antecedentes de infarto de miocardio

Brilinta 60 mg dos veces al día es la dosis recomendada cuando se requiere tratamiento

ampliado para pacientes con antecedentes de IM de hace al menos un año y alto riesgo

un acontecimiento aterotrombótico. El tratamiento se puede iniciar sin interrupción

como

terapia de continuación después del tratamiento inicial de un año con Brilinta

90 mg u otro inhibidor del receptor de adenosín difosfato (ADP) en pacientes con SCA con

un riesgo alto de sufrir un acontecimiento aterotrombótico. El tratamiento se puede

iniciar

también hasta 2 años desde el IM, o en el plazo de un año después de suspender

tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP. Hay escasos datos de

eficacia y

seguridad de Brilinta más allá de 3 años de tratamiento ampliado.

fuera

necesario

cambio

tratamiento,

primera

dosis

Brilinta

debe

administrar24

horas

después

última

dosis

otro

medicamento

antiagregante

plaquetario.

Dosis olvidada

Deben evitarse también faltas en el tratamiento. El paciente que se olvide de tomar una dosis

de Brilinta, debe tomar sólo un comprimido (su siguiente dosis) a su hora habitual.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

necesario

ajustar

dosis

pacientes

insuficiencia

renal.

datos

disponibles sobre el tratamiento de los pacientes en diálisis renal y por lo tanto, ticagrelor no

está recomendado en estos pacientes.

Insuficiencia hepática

Ticagrelor no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave y su uso en

estos

pacientes está por lo tanto contraindicado. Hay solo datos escasos disponibles en

pacientes

con insuficiencia hepática moderada. No se recomienda el ajuste de la dosis, pero ticagrelor

se debe tomar con precaución. No es necesario ajustar la dosis en los

pacientes con

insuficiencia hepática leve.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ticagrelor en niños menores de 18 años

edad. No hay datos disponibles.

Forma de administración Vía oral.

Brilinta puede administrarse con o sin alimentos.

Para los pacientes que no pueden tragar el(los) comprimido(s) entero(s), los

comprimidos se

pueden

triturar

polvo

fino,

mezclarse

medio

vaso

agua

beberse

inmediatamente. El vaso se debe enjuagar con medio vaso de agua adicional y

beber el

contenido. La mezcla también se puede administrar a través de una sonda nasogástrica (CH8

o mayor). Es importante lavar el interior de la sonda nasogástrica con

agua después de la

administración de la mezcla.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Ticagrelor

principalmente

sustrato

CYP3A4

y un

inhibidor

leve

CYP3A4.

Ticagrelor también es un sustrato de la glucoproteína-P (P-gp) y un inhibidor débil de la P-gp

y puede aumentar la exposición a sustratos de la P-gp.

Efectos de otros medicamentos sobre ticagrelor

Medicamentos metabolizados por CYP3A4 Inhibidores del

CYP3A4

Inhibidores

potentes

CYP3A4

administración

concomitante

ketoconazol

ticagrelor aumentó la C

máx

y el AUC del ticagrelor 2,4 y 7,3 veces,

respectivamente. La

máx

y el AUC del metabolito activo se redujeron en un 89%

y un 56%, respectivamente.

Cabe

esperar

otros

inhibidores

potentes

CYP3A4

(claritromicina,

nefazodona,

ritonavir y atazanavir) tengan efectos

similares y por tanto la administración concomitante de

inhibidores potentes del

CYP3A4 con ticagrelor está contraindicada.

Inhibidores

moderados

CYP3A4

administración

concomitante

diltiazem

ticagrelor aumentó la C

máx

en un 69% y el AUC 2,7 veces, y redujo la C

máx

del metabolito

activo en un 38%, sin cambios en el AUC. El ticagrelor no

afectó a las concentraciones

plasmáticas del diltiazem. Cabe esperar que otros

inhibidores moderados del CYP3A4 (por

ejemplo, amprenavir, aprepitant, eritromicina y fluconazol) tengan un efecto similar y pueden

administrarse también conjuntamente con ticagrelor.

Inductores del CYP3A

La administración concomitante de rifampicina y ticagrelor redujo la C

máx

y el AUC del

ticagrelor en un 73% y un 86%, respectivamente. La C

máx

del metabolito activo no varió

y el

AUC se redujo en un 46%, respectivamente. Cabe esperar que otros inductores del

CYP3A

(por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) reduzcan también la

exposición a

ticagrelor. La administración concomitante de ticagrelor e inductores

potentes del CYP3A

puede disminuir la exposición y eficacia de ticagrelor, por tanto no

se recomienda su uso

concomitante con ticagrelor.

Ciclosporina (inhibidor de la P-gp y el CYP3A)

La administración concomitante de ciclosporina (600 mg) con ticagrelor aumentó la

el AUC de ticagrelor 2,3 veces y 2,8 veces, respectivamente. El AUC del

metabolito activo

aumentó en un 32% y la C

disminuyó en un 15% en presencia de

ciclosporina.

No hay datos disponibles sobre el uso concomitante de ticagrelor con otros principios activos

que también son inhibidores potentes de la P-gp e inhibidores moderados del CYP3A4 (por

ejemplo, verapamilo, quinidina) que también pueden aumentar la

exposición de ticagrelor. Si

la asociación no puede evitarse, su uso concomitante debe realizarse con precaución.

Otros

Los estudios clínicos de interacciones farmacológicas han revelado que la

administración

concomitante de ticagrelor y heparina, enoxaparina y AAS o

desmopresina no tuvo ningún

efecto sobre la farmacocinética de ticagrelor o su

metabolito activo, ni sobre la agregación

plaquetaria inducida por ADP en comparación

con el ticagrelor solo. Si están clínicamente

indicados, los medicamentos que alteran la

hemostasis deberán ser usados con precaución

en combinación con ticagrelor.

Se ha observado un incremento de 2 veces en la exposición de ticagrelor tras el consumo

diario de grandes cantidades de zumo de pomelo (3x200 ml). No se espera que

la magnitud

este

aumento

exposición

sea clínicamente

relevante

para la

mayoría

pacientes.

Efectos de ticagrelor sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por CYP3A4

Simvastatina - La administración concomitante de ticagrelor y simvastatina

aumentó la

máx

de la simvastatina en un 81% y el AUC en un 56%, y también aumentó la C

máx

ácido de simvastatina en un 64% y el AUC en un 52%, con

algunos casos individuales en los

que aumentó 2 ó 3 veces. La administración

concomitante de ticagrelor con dosis de

simvastatina superiores a 40 mg diarios podría provocar efectos adversos de la simvastatina

y debe sopesarse frente a los

beneficios potenciales. La simvastatina no afectó a las

concentraciones

plasmáticas del ticagrelor. Ticagrelor puede tener un efecto similar sobre la

lovastatina. No se recomienda el uso concomitante de ticagrelor con dosis de simvastatina o

lovastatina mayores de 40 mg.

Atorvastatina - La administración concomitante de atorvastatina y ticagrelor

aumentó l

Cmáx

del ácido de atorvastatina en un 23% y el AUC en un 36%. Se

observaron

incrementos similares en el AUC y la C

máx

de todos los metabolitos

del ácido de

atorvastatina. Esos incrementos no se consideran clínicamente

significativos.

No se puede excluir un efecto similar sobre otras estatinas metabolizadas por CYP3A4. Los

pacientes en PLATO que recibieron ticagrelor tomaron diversas

estatinas, sin problemas

asociados con la seguridad de la estatina en el 93% de la cohorte de PLATO que tomaban

estos medicamentos.

Ticagrelor es un inhibidor leve del CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante

de ticagrelor con sustratos del CYP3A4 con índices terapéuticos estrechos (por ejemplo,

cisaprida y alcaloides del cornezuelo del centeno) ya que puede aumentar

la exposición a

estos medicamentos.

Sustratos de la P-gp (incluyendo la digoxina y ciclosporina)

La administración concomitante de ticagrelor aumentó la C

máx

de la digoxina en un 75%

y el

AUC en un 28%. Los niveles mínimos medios de digoxina aumentaron aproximadamente un

30% con la administración

concomitante de ticagrelor con algunos

aumentos máximos

individuales de 2 veces. En presencia de digoxina, la C

máx

y el AUC

de ticagrelor y su

metabolito activo no se vieron afectados. Por consiguiente, se

recomienda realizar los

controles

médicos

análisis

clínicos

pertinentes

cuando

administren

medicamentos

dependientes de la P-gp con un índice terapéutico estrecho,

como digoxina, de forma

concomitante con ticagrelor.

No hubo efecto de ticagrelor sobre los niveles de ciclosporina en sangre. No se ha estudiado

el efecto de ticagrelor sobre otros sustratos de la P-gp.

Medicamentos metabolizados por CYP2C9

La administración concomitante de ticagrelor y tolbutamida no alteró las

concentraciones

plasmáticas de ninguno de los dos medicamentos, lo que indica que el

ticagrelor no es un

inhibidor del CYP2C9 y, por tanto, es improbable que altere el

metabolismo mediado por

CYP2C9 de medicamentos como la warfarina y la tolbutamida.

Anticonceptivos orales

La administración concomitante de ticagrelor y levonorgestrel y etinilestradiol aumentó

exposición a etinilestradiol aproximadamente en un 20%, pero no alteró la

farmacocinética del

levonorgestrel.

prevé

administración

concomitante

ticagrelor

levonorgestrel y etinilestradiol tenga un efecto clínicamente relevante en

la eficacia de los

anticonceptivos orales.

Medicamentos conocidos por inducir bradicardia

Debido

observaciones

pausas

ventriculares,

mayoría

asintomáticas,

bradicardia, se debe tener precaución cuando se administre ticagrelor de forma concomitante

con medicamentos conocidos por inducir bradicardia. Sin embargo, no se

observó ninguna

evidencia de reacciones adversas clínicamente significativas en el

estudio PLATO tras la

administración concomitante de uno o más medicamentos

conocidos por inducir bradicardia

(por ejemplo, 96% betabloqueantes, 33% antagonistas

de los canales de calcio, diltiazem y

verapamilo y 4% digoxina).

Otros tratamientos concomitantes

En estudios clínicos, ticagrelor se administró en muchos casos junto con AAS, inhibidores de

la bomba de protones, estatinas, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de

la angiotensina (ECA) y antagonistas de los receptores de la

angiotensina, según fuera

necesario para el tratamiento de enfermedades concomitantes

a largo plazo, así como

heparina, heparina de bajo peso molecular, inhibidores de GpIIb/IIIa por vía intravenosa, en

tratamientos de corta duración. No se observó ninguna evidencia de interacciones adversas

clínicamente significativas con estos

medicamentos.

La administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina o desmopresina

tuvo efecto en el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y el tiempo de coagulación

activado (TCA) ni la determinación del factor Xa. Sin embargo, debido a

las interacciones

farmacodinámicas potenciales, debe tenerse precaución con la

administración concomitante

de ticagrelor con medicamentos conocidos por alterar la

hemostasis.

Debido a las notificaciones de anomalías hemorrágicas cutáneas con ISRS (por ejemplo,

paroxetina,

sertralina

citalopram)

recomienda

precaución

administrar

ISRS

ticagrelor, debido a que esto puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Uso en Embarazo y lactancia:

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben tomar métodos anticonceptivos adecuados para evitar

embarazo durante el tratamiento con ticagrelor.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de ticagrelor en mujeres embarazadas o son limitados. Los

estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción.

Ticagrelor no está recomendado durante el embarazo.

Lactancia

datos

farmacodinámicos/toxicológicos

disponibles

animales

demostrado

excreción de ticagrelor y sus metabolitos activos en la leche. No se puede excluir el

riesgo

para neonatos/lactantes. Debe decidirse si interrumpir la lactancia o

interrumpir/abstenerse

del tratamiento con ticagrelor, teniendo en consideración el

beneficio de la lactancia para el

niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

El ticagrelor no tuvo ningún efecto en la fertilidad masculina ni femenina en animales.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

La influencia de ticagrelor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula

insignificante. Durante el tratamiento con ticagrelor se han notificado mareos y

confusión.

Por lo tanto, los pacientes que experimenten estos síntomas deben tener

precaución

mientras conducen o utilizan máquinas.

Sobredosis:

dosis

únicas

ticagrelor

hasta

bien

toleradas.

toxicidad

gastrointestinal fue la que limitó la dosis en un estudio sobre dosis únicas crecientes. Las otras

reacciones adversas de importancia clínica que pueden producirse tras una

sobredosis

incluyen disnea y asistolias (véase “Reacciones adversas”).

En caso de sobredosis deben vigilarse estos efectos adversos potenciales y considerarse

una supervisión del ECG.

No se conoce actualmente ningún antídoto capaz de revertir los efectos de BRILINTA y

prevé que no será dializable (véase “Advertencias y precauciones especiales de uso”).

Para

tratar

sobredosis

conviene

seguir

práctica

médica

convencional

aplicable

localmente. El efecto previsible de una sobredosis de BRILINTA es una prolongación de

duración del riesgo hemorrágico asociado con la inhibición de la agregación plaquetaria. En

caso de hemorragia deben tomarse medidas de apoyo adecuadas.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la agregación plaquetaria, excluyendo

heparina,

código ATC: B01AC24

Mecanismo de acción

Brilinta

contiene

ticagrelor,

medicamento

pertenece

clase

química

ciclopentiltriazolopirimidinas (CPTP), que es un antagonista oral, de acción directa,

selectivo y

de unión reversible de los receptores P2Y

, que previene la activación y

agregación de las

plaquetas dependiente de P2Y

mediada por el ADP. Ticagrelor no

previene de la unión del

ADP, pero cuando se une al receptor P2Y

previene la

transmisión de señales inducida por

el ADP. Dado que las plaquetas participan en la iniciación y/o evolución de las complicaciones

trombóticas de la enfermedad

aterosclerótica, la inhibición de la función plaquetaria ha

mostrado reducir el riesgo de

eventos CV tales como muerte, IM o ictus.

Ticagrelor también aumenta los niveles de adenosina endógena locales mediante la inhibición

del transportador equilibrativo de nucleósido-1 (ENT-1).

Se ha documentado que ticagrelor aumenta los siguientes efectos inducidos por la

adenosina

en sujetos sanos y en pacientes con SCA: vasodilatación (medida por el

aumento del flujo

sanguíneo coronario en voluntarios sanos y en pacientes con SCA;

cefalea), inhibición de la

función plaquetaria (en sangre completa humana in vitro) y

disnea. Sin embargo, no está

claramente dilucidada una relación entre los aumentos en

adenosina observados y los

resultados clínicos (ej.: morbilidad-mortalidad).

Efectos farmacodinámicos

Inicio de la acción

En pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) estable que toman AAS,

ticagrelor

presenta un inicio rápido del efecto farmacológico, como refleja la inhibición

de la agregación

plaquetaria (IAP) media para ticagrelor a 0,5 horas tras una dosis de carga de 180 mg de

aproximadamente el 41%, con un efecto máximo de IAP del 89% 2-4 horas después de la

administración, manteniéndose entre 2-8 horas. El 90% de los

pacientes presentó una IAP

prolongada final >70% 2 horas después de administrar la

dosis.

Fin de la acción

Si se programa un procedimiento de IDAC, el riesgo de hemorragia con ticagrelor está

aumentado en comparación con clopidogrel cuando se interrumpe menos de 96 horas

antes

del procedimiento.

Datos sobre el cambio de tratamiento

El cambio de clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg dos veces al día produce un aumento

absoluto de la IAP del 26,4% y el cambio de ticagrelor a clopidogrel produce una disminución

absoluta de la IAP del 24,5%. Los pacientes pueden pasar de clopidogrel a

ticagrelor sin

interrumpir el efecto de inhibición de la agregación plaquetaria.

Eficacia clínica y seguridad

La evidencia clínica de la eficacia y seguridad de ticagrelor se deriva de dos ensayos de

fase

El estudio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], que compara

ticagrelor con

clopidogrel,

ambos

administrados

combinación

y con

otro

tratamiento

referencia.

El estudio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry

Thrombotic

Events in High RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], que

compara ticagrelor

combinado con AAS con el tratamiento con AAS solo.

Estudio PLATO (síndromes coronarios agudos)

El estudio PLATO incluyó 18.624 pacientes que presentaban síntomas de angina

inestable

(AI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSEST) o infarto

de miocardio con

elevación del segmento ST (IMCEST) en las 24 horas después del inicio y, en un principio, se

controlaron médicamente o con intervención coronaria percutánea (ICP), o con IDAC.

Eficacia clínica

Con un tratamiento de base con AAS diario, ticagrelor 90 mg dos veces al día mostró

superioridad a clopidogrel 75 mg al día en la prevención de los criterios de valoración

de la

eficacia combinados de muerte CV, IM e ictus, con una diferencia debida a la mortalidad CV

y el IM. Los pacientes recibieron una dosis de carga de 300 mg de

clopidogrel (600 mg

posible en presencia de ICP) o de 180 mg de ticagrelor.

El resultado apareció pronto (reducción absoluta del riesgo [RAR] 0,6% y reducción del riesgo

relativo [RRR] del 12% a los 30 días), con un efecto del tratamiento constante

durante todo el

intervalo de 12 meses, consiguiendo una RAR del 1,9% por año con una

RRR del 16%. Esto

sugiere que es apropiado tratar a pacientes con ticagrelor 90 mg dos veces al día durante 12

meses. El tratamiento de 54 pacientes con SCA con ticagrelor en lugar de clopidogrel evitará

1 acontecimiento aterotrombótico; el tratamiento de 91

evitará 1 muerte CV (ver Figura 1 y la

Tabla 4).

El efecto del tratamiento con ticagrelor frente a clopidogrel parece ser el mismo en

todos los

subgrupos

pacientes,

incluyendo

peso,

género,

antecedentes

clínicos

diabetes

mellitus,

accidente

isquémico

transitorio

ictus

hemorrágico

revascularización,

tratamientos concomitantes incluyendo heparinas, inhibidores

GpIIb/IIIa e inhibidores de la

bomba de protones, diagnóstico final del episodio (IMCEST, IMSEST y AI) y el protocolo de

tratamiento propuesto en la aleatorización (invasiva o médica).

Se observó una interacción de los tratamientos débilmente significativa en relación con

región, según la cual el Hazard ratio (cociente de riesgo, CR) para el criterio de

valoración

principal favorece a ticagrelor en el resto del mundo, pero favorece a en Norteamérica, que

representa aproximadamente el 10% de la población total estudiada (valor p de la interacción

= 0,045). Los análisis exploratorios sugieren

una posible asociación con la dosis de AAS, tal,

que se observó una eficacia reducida de

ticagrelor al aumentar las dosis de AAS. Las dosis

diarias crónicas de AAS para acompañar a Brilinta deben ser de 75-150 mg.

En la Figura 1 se indica el valor estimado del riesgo hasta un primer episodio del

criterio de valoración combinado de la eficacia.

Figura 1 – Análisis del criterio principal de valoración clínica combinado de

muerte CV, IM e ictus (PLATO)

Ticagrelor

redujo

incidencia

criterio

principal

valoración

combinado

comparación con clopidogrel, tanto en los pacientes con AI/IMSEST como en los

pacientes con IMCEST (Tabla 4). Por consiguiente, Brilinta 90 mg dos veces al día

junto con una dosis baja de AAS se puede utilizar en pacientes con SCA (angina

inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [IMSEST] o infarto de

miocardio

elevación

segmento

[IMCEST]);

incluyendo

pacientes

manejados

médicamente,

y aquellos que se manejan

con intervención coronaria

percutánea (ICP) o injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC).

Tabla 4 – Análisis de criterios de valoración principal y secundaria (PLATO)

cagrelor

90

mg

dos veces al

día

(%

de

pacientes

con

acontecimie

ntos)

N=9.333

Clopidogrel

75 mg

una

vez

al

día

(%

pacientes

con

acontecimie

ntos)

N=9.291

RAR

a

(%/año)

RRR

a

(%)

(IC

del

95%)

valor P

Muerte CV, IM (excl. IM

silente) o ictus

10 9

16 (8 23)

0 0003

Intención invasiva

10,0

16 (6, 25)

0,0025

Intención médica

11,3

13,2

15 (0,3, 27)

0,0444

Muerte CV

21 (9, 31)

0,0013

IM (excl. IM silente)

16 (5 25)

0 0045

Ictus

-0,2

-17 (-52, 9)

0,2249

Mortalidad

cualquier

causa,

(excl.

silente)

ictus

Muerte

total,

ictus, IGR, IR, AIT, u

otros AAT

13 8

15 7

12 (5 19)

0 0006

Mortalidad

cualquier causa

22 (11 31)

0 0003

Trombosis

confirmada del stent

32 (8 49)

0 0123

RAR = reducción absoluta del riesgo; RRR= reducción del riesgo relativo = (1-

razón de riesgos instantáneos) x

100%. Los valores con una RRR negativa indican un aumento del riesgo relativo.

Excluyendo el IM silente.

IGR = isquemia grave recurrente; IR = isquemia recurrente; AIT = accidente

isquémico transitorio; AAT =

acontecimiento arterio trombótico. IM total incluye el

IM silente con fecha de inicio del acontecimiento fijada en la

fecha de diagnóstico.

Valor nominal de significación; todos los demás son formalmente de significación

estadística según un análisis

jerárquico predefinido.

Subestudio genético de PLATO

La determinación del genotipo del CYP2C19 y el ABCB1 en 10.285 pacientes en

PLATO proporcionó asociaciones de los grupos de genotipos con los resultados de

PLATO. La superioridad de ticagrelor sobre clopidogrel en la reducción de los

acontecimientos CV mayores no se vio significativamente afectada por el genotipo

ABCB1 o del CYP2C19 del paciente. Al igual que en el estudio global de

PLATO, la

hemorragia PLATO ‘Mayor Total’ no se diferenció entre ticagrelor y

clopidogrel, con

independencia del genotipo del CYP2C19 o del ABCB1. La

hemorragia PLATO

‘Mayor’ no relacionada con un IDAC aumentó con ticagrelor

en comparación con

clopidogrel en pacientes con uno o más alelos con pérdida

de función del CYP2C19,

pero fue similar al clopidogrel en pacientes sin alelos

con pérdida de función.

Criterio de valoración combinado de eficacia y seguridad

El criterio de valoración

combinado de eficacia

y seguridad (muerte CV, IM, ictus, o

hemorragia ‘Mayor Total’ según la definición del estudio PLATO) indica que el beneficio en

eficacia

ticagrelor

comparación

clopidogrel

finaliza

acontecimientos hemorrágicos graves (RAR 1,4%, RRR 8%, RRI 0,92; p = 0,0257) en los 12

meses siguientes al SCA.

Seguridad

clínica

Subestudio

Holter

Para evaluar la aparición de pausas ventriculares y otros episodios arrítmicos durante el

estudio PLATO, los investigadores realizaron una monitorización con Holter a un

subgrupo

de casi 3.000 pacientes, obteniéndose registros en casi 2.000 pacientes tanto

en la fase

aguda de su SCA como un mes después. La variable principal de interés fue la aparición de

pausas

ventriculares

≥3

segundos.

número

pacientes

presentaron

pausas

ventriculares fue mayor con ticagrelor (6,0%) que con clopidogrel (3,5%) en la

fase aguda;

el 2,2% y el 1,6%, respectivamente, después de un mes. El aumento en las

pausas

ventriculares en la fase aguda del SCA fue más pronunciado en pacientes con ticagrelor con

antecedentes de ICC (9,2% frente a 5,4% en pacientes sin ICC previa;

para los pacientes

con clopidogrel, 4,0% en los que sí tenían frente a 3,6% en los que no

tenían ICC previa).

Este desequilibrio no ocurrió en el primer mes: 2,0% frente a 2,1%

para pacientes con

ticagrelor con y sin antecedentes de ICC, respectivamente; y 3,8%

frente a 1,4% con

clopidogrel.

produjeron

consecuencias

clínicas

adversas

asociadas

dicho

desequilibrio (como la implantación de un marcapasos) en esta

población de pacientes.

Estudio PEGASUS (antecedentes de infarto de miocardio)

El estudio PEGASUS TIMI-54 fue un estudio multicéntrico internacional de

21.162 pacientes, dirigido por acontecimientos, aleatorizado, doble ciego, controlado

placebo,

grupos

paralelos,

para

evaluar

prevención

acontecimientos

aterotrombóticos con ticagrelor administrado a 2 dosis (bien 90 mg dos veces al día o

bien

60 mg dos veces al día) combinado con una dosis baja de AAS (75-150 mg), comparado

con tratamiento con AAS solo en pacientes con antecedentes de IM y

factores de riesgo

adicionales para aterotrombosis.

Los pacientes fueron elegibles para participar si tenían 50 o más años de edad, con

antecedentes de IM (de 1 a 3 años antes de la aleatorización), y tenían al menos uno de los

siguientes factores de riesgo de aterotrombosis: edad ≥65 años, diabetes mellitus que

precisa medicación, un segundo IM anterior, evidencia de ECA en múltiples vasos, o

disfunción renal crónica en fase no terminal.

Los pacientes no fueron considerados elegibles si tenían planeado utilizar un

antagonista

del receptor de P2Y12, dipiridamol, cilostazol o tratamiento anticoagulante

durante el

período del estudio; si tenían un trastorno hemorrágico o antecedentes de un

ictus

isquémico o hemorragia intracraneal, un tumor en el sistema nervioso central, o

anormalidad vascular intracraneal; si habían sufrido hemorragia gastrointestinal en

los 6

meses anteriores o una cirugía mayor en los 30 días previos.

Eficacia clínica

Figura 2 – Análisis del criterio principal de valoración clínica combinado de

muerte CV, IM e ictus (PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg dos veces al día - - - -

Placebo N

7045

7067

Pacientes con acontecimientos 487 (6,9%) 578 (8,2%)

%KM a los 36 meses

7,8%

9,0%

Cociente de riesgo

(IC 95%) 0,84 (0,74, 0.95)

Valor p

0,0043

N de riesgo

Días

desde

la

Aleatorización

5

Análisis

de

los

criterios

de

valoración

de

la

eficacia

principal

y

secundario

(PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg dos veces al

día +AAS

N = 7.045

AAS

solo

N

=

7.067

valor p

Característica

Pacientes

con

acontecim

ientos

% KM

CR

(IC

95%)

Pacientes

con

acontecimi

entos

% KM

Criterio de valoración principal

Ticagrelor 60 mg dos veces al

día +AAS

N = 7.045

AAS

solo

N

=

7.067

valor p

Característica

Pacientes

con

acontecim

ientos

% KM

CR

(IC

95%)

Pacientes

con

acontecimi

entos

% KM

Combinación

muerte

CV/IM/Ictus

(6,9%)

7,8%

0,84

(0,74,

0 95)

578 (8,2%)

9,0%

0,0043

Muerte CV

(2,5%)

2,9%

0,83

(0,68,

1 01)

210 (3,0%)

3,4%

0,0676

(4,0%)

4,5%

0,84

(0,72,

0 98)

338 (4,8%)

5,2%

0,0314

Ictus

91 (1,3%)

1,5%

0,75

(0,57,

0 98)

122 (1,7%)

1,9%

0,0337

Criterio de valoración secundario

Muerte CV

(2,5%)

2,9%

0,83

(0,68,

1 01)

210 (3,0%)

3,4%

Mortalidad

todas

causas

(4,1%)

4,7%

0,89

(0,76,

1,04)

326 (4,6%)

5,2%

El cociente de riesgo y los valores p se han calculado separadamente para ticagrelor

frente a tratamiento con AAS

solo a partir del modelo de riesgos proporcionales de

Cox con el grupo de tratamiento como única variable

explicativa.

Porcentaje de KM calculado a 36 meses.

Nota: el número de primeros acontecimientos para los componentes de muerte CV, IM

e ictus son el número real de primeros acontecimientos para cada componente y no se

suman al número de acontecimientos en el criterio de

valoración combinado

(s) Indica significancia estadística.

IC = Intervalo de confianza; CV = Cardiovascular; CR = Cociente de riesgo; KM =

Kaplan-Meier; IM = Infarto de

miocardio; N = Número de pacientes.

Ambos regímenes de 60 mg dos veces al día y 90 mg dos veces al día de ticagrelor en

combinación

fueron

superiores

solo

prevención

acontecimientos aterotrombóticos (criterio de valoración combinado: muerte CV, IM e

ictus), con un efecto del tratamiento consistente a lo largo de todo el período del

estudio, consiguiendo una RRR del 16% y una RAR del 1,27% para ticagrelor 60 mg y

una RRR del 15% y una RAR del 1,19% para ticagrelor 90 mg.

Aunque los perfiles de eficacia de 90 mg y de 60 mg fueron similares, hay evidencia de

que la dosis menor tiene un mejor perfil de tolerabilidad y seguridad en relación con el

riesgo de hemorragia y disnea. Por tanto sólo se recomienda Brilinta 60 mg dos veces al

día administrado concomitantemente con AAS para la prevención de los

acontecimientos aterotrombóticos (muerte CV, IM e ictus) en pacientes con antecedentes

de IM y un alto riesgo de desarrollar un acontecimiento aterotrombótico.

En relación con AAS solo, ticagrelor 60 mg dos veces al día redujo significativamente

criterio de valoración principal combinado de muerte CV, IM e ictus. Cada uno de los

componentes contribuyó a la reducción en el criterio de valoración principal combinado

(RRR de muerte CV del 17%, RRR de IM del 16%, y RRR de ictus del 25%).

La RRR para el criterio de valoración combinado desde el día 1 al día 360 (RRR del 17%) y

desde el día 361 en adelante (RRR del 16%) fue similar. Los datos de eficacia y seguridad

de ticagrelor a partir de 3 años de tratamiento ampliado son limitados.

No hubo evidencia de beneficio (no hubo reducción en el criterio de valoración principal de

muerte CV, IM e ictus, pero sí hubo un aumento de sangrados ‘mayores’) cuando ticagrelor

60 mg dos veces al día se introdujo en pacientes clínicamente estables > 2 años desde el

IM, o más de un año después de dejar el tratamiento previo con el inhibidor del receptor de

ADP.

Seguridad clínica

La tasa de suspensión del tratamiento con ticagrelor 60 mg debido al sangrado y disnea

fue superior en pacientes >75 años (42%) que en pacientes más jóvenes (rango: 23- 31%),

con una diferencia frente a placebo superior al 10% (42% frente al 29%) en >75

años.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar

los resultados de los ensayos realizados con Brilinta en todos los grupos de la

población

pediátrica establecida en la indicación autorizada).

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

El ticagrelor presenta una farmacocinética lineal y la exposición a ticagrelor y al

metabolito

activo (AR-C124910XX) son aproximadamente proporcionales a la dosis hasta 1.260 mg.

Absorción

ticagrelor

absorbe

rápidamente,

mediana

máx

horas

aproximadamente.

formación

principal

metabolito

circulante

AR-C124910XX

(también activo) del ticagrelor es rápida, con una mediana del t

máx

de 2,5 horas

aproximadamente. Tras una dosis única oral de ticagrelor 90 mg en condiciones de

ayuno

en sujetos sanos, la C

máx

es de 529 ng/ml y el AUC es de 3.451 ng

h/ml. Las relaciones

para

metabolito

original

0,28

para

máx

0,42

para

AUC.

farmacocinética de ticagrelor y AR-C124910XX en pacientes con antecedentes de IM fue

en general similar a la de la población con SCA. Basado en un análisis

farmacocinético

poblacional del estudio PEGASUS la mediana de la C

máx

para

ticagrelor fue de 391

ng/ml y el AUC fue de 3.801 ng*h/ml en el estado estacionario

para ticagrelor 60 mg.

Para ticagrelor 90 mg la C

máx

fue de 627 ng/ml y el AUC fue de

6.255 ng*h/ml en el

estado estacionario.

La biodisponibilidad absoluta media del ticagrelor se estimó en un 36%. La ingestión de

una comida rica en grasas aumentó en un 21% el AUC del ticagrelor y redujo en un

22% la

máx

del metabolito activo pero no tuvo efecto alguno en la C

máx

del ticagrelor ni

en el

AUC del metabolito activo. Estos pequeños cambios se consideraron de importancia clínica

mínima; por consiguiente, el ticagrelor se puede administrar con o

sin alimentos. Ticagrelor

así como su metabolito activo son sustratos de la P-gp.

Ticagrelor en forma de comprimidos triturados mezclados con agua, administrados por vía

oral o administrados a través de una sonda nasogástrica hasta el estómago, tiene una

biodisponibilidad comparable a los comprimidos enteros con respecto al AUC y la Cmáx de

ticagrelor y el metabolito activo. La exposición inicial (0,5 y 1 hora después de la dosis) de

los comprimidos triturados de ticagrelor mezclados con agua fue mayor

en comparación

con la de los comprimidos enteros, con un perfil de concentración generalmente idéntico a

partir de entonces (de 2 a 48 horas).

Distribución

El volumen de distribución en estado de equilibrio del ticagrelor es de 87,5 l. El ticagrelor y

el metabolito activo se unen en un gran porcentaje a las proteínas

plasmáticas humanas

(>99,0%).

Biotransformación

CYP3A4 es el principal enzima responsable del metabolismo del ticagrelor y la

formación

del metabolito activo, y sus interacciones con otros sustratos del CYP3A van

desde la

activación hasta la inhibición.

El principal metabolito del ticagrelor es AR-C124910XX, también es activo según

demuestra

su unión in vitro al receptor P2Y

de ADP en las plaquetas. La exposición

sistémica al

metabolito activo es aproximadamente un 30-40% de la obtenida con ticagrelor.

Eliminación

La principal vía de eliminación del ticagrelor es por metabolismo hepático. Cuando se

administra ticagrelor con marcaje radiactivo, la recuperación media de la radiactividad

de aproximadamente el 84% (57,8% en las heces, 26,5% en orina). La recuperación

ticagrelor y del metabolito activo en la orina fue inferior al 1% de la dosis. La principal vía

de eliminación del metabolito activo probablemente sea por secreción

biliar. La media de

la t

fue de aproximadamente 7 horas para ticagrelor y de 8,5 horas

para el metabolito

activo.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Se observaron exposiciones más altas a ticagrelor (aproximadamente 25% tanto para la

máx

como para el AUC) y al metabolito activo en pacientes de edad avanzada (≥75

años)

con SCA que en pacientes jóvenes según el análisis farmacocinético de la población. Esas

diferencias no se consideran clínicamente significativas.

Población pediátrica

El ticagrelor no se ha evaluado en población pediátrica.

Sexo

Se observaron exposiciones más altas a ticagrelor y al metabolito activo en las mujeres

que en los hombres. Las diferencias no se consideran clínicamente significativas.

Insuficiencia renal

La exposición a ticagrelor fue casi un 20% menor y la exposición al metabolito activo fue

aproximadamente

mayor

pacientes

insuficiencia

renal

grave

(aclaramiento de creatinina <30 ml/min) en comparación con sujetos con una función

renal

normal.

Insuficiencia hepática

La C

máx

y el AUC del ticagrelor fueron un 12% y un 23% mayores en los pacientes con

insuficiencia hepática leve que en sujetos sanos correspondientes, respectivamente, sin

embargo, el efecto IAP de ticagrelor fue similar entre los dos grupos. No se necesita ajuste

de dosis para los pacientes con insuficiencia hepática leve. No se ha estudiado el ticagrelor

en pacientes con insuficiencia hepática grave y no hay información

farmacocinética en

pacientes

insuficiencia

hepática

moderada.

pacientes

tenían

elevación

moderada o grave de una o más pruebas de función hepática en el

momento basal, las

concentraciones plasmáticas de ticagrelor fueron en promedio

similares o ligeramente más

altas en comparación con aquellos sin elevaciones basales.

No se recomienda ajustar la

dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

Origen étnico

Los pacientes de ascendencia asiática tienen una biodisponibilidad media que es un 39%

mayor que la observada en pacientes de raza blanca. Los pacientes que se consideran de

raza negra tuvieron una biodisponibilidad de ticagrelor que fue un 18% menor que los

pacientes de raza blanca, en los estudios de farmacología clínica, la exposición (C

máx

AUC) a ticagrelor en pacientes japoneses fue aproximadamente un 40% mayor (un 20%

tras realizar los ajustes necesarios para tener en cuenta el peso corporal) que en los

pacientes de raza blanca. La exposición en pacientes que se consideran hispanos o latinos

fue similar a la de los blancos.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

No procede.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 24 de agosto de 2017.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

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25-9-2018

Brilique (AstraZeneca AB)

Brilique (AstraZeneca AB)

Brilique (Active substance: ticagrelor) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)6282 of Tue, 25 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1241/PSUSA/2948/201712

Europe -DG Health and Food Safety