Avastin

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Avastin
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicina biológica

Documentos

  • para el público en general:
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Localización

  • Disponible en:
  • Avastin
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • B-08-136-L01
  • última actualización:
  • 12-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto: AVASTIN

(Bevacizumab).

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión IV.

Fortaleza: 25 mg/mL.

Presentación: Estuche por un bulbo de vidrio incoloro con 4 mL.

Estuche por un bulbo de vidrio incoloro con 16 mL.

Titular del Registro

Sanitario, ciudad, país: F. HOFFMANN-LA ROCHE LTD., Basilea, Suiza.

Fabricante del producto

terminado, ciudad, país: ROCHE DIAGNOSTICS GMBH, Mannheim, Alemania.

Formulación y llenado.

F. HOFFMANN-LA ROCHE LTD., Kaiseraugst, Suiza.

Producto terminado.

Número de Registro

Sanitario: B-08-136-L01.

Fecha de Inscripción: 25 de noviembre de 2008.

Composición:

Cada bulbo de 4 ó 16 mL contiene:

Bevacizumab 100 mg 400 mg

α, α-Trehalosa dihidratada

Fosfato sódico diácido monohidratado

Fosfato disódico anhidro

Polisorbato 20

Agua para inyección

Plazo de validez: 24 meses.

Condiciones de

almacenamiento: Almacenar de 2 a 8 °C.

Indicaciones terapéuticas:

Carcinoma colorrectal metastásico (CCRm)

AVASTIN

combinación

quimioterapia

basada

fluoropirimidinas

está

indicado como

tratamiento del carcinoma metastásico de colon o recto.

Carcinoma de mama localmente recurrente o metastásico (CMm)

AVASTIN

combinación

paclitaxel

está

indicado como tratamiento de primera línea del

carcinoma de mama localmente avanzado recurrente o metastásico.

Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado, metastásico o recurrente

AVASTIN

en asociación con interferón (IFN) alfa-2a está indicado como tratamiento de primera línea

del carcinoma de células renales avanzado y/o metastásico.

Glioma Maligno (OMS Grado IV) – Glioblastoma

AVASTIN

en combinación con radioterapia y temozolamida está indicado para el tratamiento de

pacientes adultos con glioblastoma recientemente diagnosticado. AVASTIN

, como agente único o

en combinación con irinotecán, está indicado para el tratamiento de pacientes con glioblastoma

luego de recaída o de progresión de la enfermedad.

Cáncer epitelial de ovario, cáncer de las trompas de Falopio y cáncer peritoneal primario

AVASTIN

en combinación con carboplatino y paclitaxel está indicado para el tratamiento de primera

línea del cáncer epitelial de ovario, el cáncer de las trompas de Falopio y el cáncer peritoneal primario.

AVASTIN

en combinación con carboplatino y gemcitabina está indicado en el tratamiento de pacientes

con cáncer peritoneal primario, cáncer de trompas de Falopio y cáncer epitelial de ovario, sensible

a derivados de platino o con cáncer recurrente.

AVASTIN

combinación

paclitaxel,

topotecán

doxorubicina

liposomal

pegilada, está

indicado para el tratamiento de pacientes con recurrencia, cáncer de ovario epitelial resistente a

derivados de platino, cáncer de las trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario, que previamente

no hayan recibido más de dos regímenes de quimioterapia.

Cáncer cervicouterino

AVASTIN

en combinación con paclitaxel y cisplatino o con paclitaxel y topotecán está indicado en el

tratamiento del carcinoma cervicouterino persistente, recurrente o metastásico.

Contraindicaciones:

AVASTIN

está contraindicado en:

Pacientes con hipersensibilidad conocida a:

Cualquier componente del producto.

Productos

obtenidos

células

ováricas

hámster

chino

otros

anticuerpos

recombinantes humanos o humanizados.

Embarazo.

Precauciones:

mejorar

trazabilidad

de los medicamentos

biológicos, el

nombre comercial del

producto administrado debe ser claramente registrado en el expediente del paciente.

Perforación gastrointestinal

El tratamiento con AVASTIN

puede elevar el riesgo de perforación gastrointestinal y de la vesícula

biliar.

tratamiento

AVASTIN

debe suspenderse definitivamente en caso de perforación

gastrointestinal.

Fístula

Las pacientes que reciben AVASTIN

para el tratamiento del cáncer cervicouterino persistente,

recurrente o metastásico, pueden tener mayor riesgo de desarrollar fístulas entre la vagina y cualquier

parte

tubo

digestivo

(fístulas

gastrointestinales

vaginales).

pacientes

fístula

traqueoesofágica o cualquier tipo

de fístula de

grado 4,

debe

suspenderse definitivamente

administración de AVASTIN

. Es escasa la información sobre el uso continuado de AVASTIN

pacientes con otras fístulas. En caso de fístula interna no localizada en el tubo digestivo, se considerará

la idoneidad de suspender AVASTIN

Hemorragia

En los pacientes tratados con AVASTIN

está incrementado el riesgo de hemorragia, particularmente

de hemorragia asociada al tumor. La administración de AVASTIN

debe suspenderse definitivamente

en los pacientes con hemorragia de grado 3 ó 4 durante el tratamiento.

Pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC), determinadas por técnicas de imágenes

o por signos y síntomas, fueron excluidos sistemáticamente de los estudios clínicos con AVASTIN

consiguiente,

riesgo

hemorragia

SNC en

tales

pacientes

evaluado

prospectivamente en estudios clínicos aleatorizados. Se vigilará en los pacientes la presencia de

signos y síntomas de hemorragia del SNC y se suspenderá la administración de AVASTIN

en caso

de hemorragia intracraneal.

No hay datos sobre el perfil de toxicidad de AVASTIN

en pacientes con diátesis hemorrágica

congénita,

coagulopatía

adquirida

tratamiento

anticoagulante

dosis

altas

tromboembolismo anterior al inicio del tratamiento con AVASTIN

, puesto que tales pacientes fueron

excluidos de los estudios clínicos. Por consiguiente, se

requiere

precaución antes

iniciar

tratamiento con AVASTIN

en tales pacientes. Sin embargo, no parece que en los pacientes que

sufren

trombosis

venosa durante

el tratamiento

AVASTIN

mayor

riesgo

hemorragia de grado 3 o superior si reciben dosis plenas de warfarina y AVASTIN

simultáneamente.

Infecciones oculares graves tras el uso intravítreo no autorizado

Se han descrito casos aislados y grupos (clusters) de efectos oculares adversos graves (como la

endoftalmitis

infecciosa

otras

enfermedades

inflamatorias

ojo)

tras

uso intravítreo

autorizado de AVASTIN

, formulado a partir de viales aprobados para la administración intravenosa

a pacientes con cáncer. Algunos de estos efectos adversos han dado lugar a la pérdida de visión en

diversos grados, incluida la ceguera permanente.

Hemorragia pulmonar / hemoptisis

Los pacientes con CPNM tratados con AVASTIN

pueden correr el riesgo de hemorragia pulmonar /

hemoptisis grave o, en algunos casos, letal. Los pacientes con historia reciente de hemorragia

pulmonar / hemoptisis (> ½ cucharilla de sangre roja) no deben recibir AVASTIN

Hipertensión.

Entre los pacientes tratados con AVASTIN

se ha observado un aumento de la incidencia de

hipertensión. De los datos clínicos sobre seguridad se infiere que la incidencia

hipertensión

probablemente depende de la dosis. La hipertensión preexistente debe controlarse adecuadamente

antes de empezar el tratamiento con AVASTIN

. No hay datos sobre el efecto de AVASTIN

pacientes con hipertensión no controlada en el momento de comenzar el tratamiento

con este

medicamento. Se recomienda vigilar la tensión arterial durante el tratamiento con AVASTIN

mayoría

casos,

hipertensión

controló

adecuadamente

tratamiento

antihipertensivo estándar, ajustado a la situación particular del paciente afectado. El tratamiento

con AVASTIN

debe suspenderse definitivamente si una hipertensión clínicamente importante no

puede controlarse de modo adecuado con un tratamiento antihipertensivo o si el paciente sufre una

crisis hipertensiva o una encefalopatía hipertensiva.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

En raras ocasiones se han descrito

pacientes

tratados

AVASTIN

signos

síntomas

compatibles

el SEPR, un raro trastorno neurológico que se manifiesta clínicamente con los

siguientes signos y síntomas (entre otros): convulsiones, cefalea, estado mental alterado, deterioro

visual o ceguera cortical, con o

hipertensión

asociada.

diagnóstico

SEPR

requiere

confirmación por imagenología cerebral. En pacientes con SEPR se recomienda el tratamiento de

los síntomas específicos, incluido el control de la hipertensión, junto con la retirada de AVASTIN

Se desconocen los efectos toxicológicos de reiniciar la administración de AVASTIN

en los pacientes

que hayan experimentado antes el SEPR.

Tromboembolismo arterial

estudios

clínicos,

incidencia

episodios

tromboembólicos

arteriales

(accidentes

cerebrovasculares, accidentes isquémicos transitorios e infarto agudo de miocardio) fue superior en

los pacientes tratados con AVASTIN

y quimioterapia, respecto a los que recibieron quimioterapia

sola. El tratamiento con AVASTIN

debe suspenderse de manera definitiva en los pacientes que

presenten algún episodio tromboembólico arterial.

Los pacientes tratados con AVASTIN

y quimioterapia que tengan más de 65 años, diabetes o

antecedentes

tromboembolismo

arterial,

corren

mayor

riesgo

sufrir

episodio

tromboembolismo

arterial

mientras

reciben

AVASTIN

tratamiento

tales pacientes con

AVASTIN

exige precaución.

Tromboembolismo venoso

pacientes

tratados

con AVASTIN

pueden

correr

riesgo

sufrir

episodio

tromboembolismo venoso, incluida una embolia pulmonar.

pacientes

reciben

AVASTIN

como

tratamiento

cáncer

cervicouterino persistente,

recidivante o metastásico, pueden tener mayor riesgo de sufrir eventos tromboembólicos venosos.

Se suspenderá la administración de AVASTIN

en los pacientes con episodios de tromboembolismo

venoso potencialmente mortales (grado 4), como embolia pulmonar. Si ésta es de grado ≤ 3, se los

vigilará estrechamente.

Insuficiencia cardíaca congestiva

(v. Reacciones adversas).

En los estudios clínicos se han descrito episodios compatibles con insuficiencia cardíaca congestiva

(ICC). Las observaciones clínicas iban desde descenso asintomático de la fracción de eyección

ventricular izquierda a ICC sintomática, con necesidad de tratamiento u hospitalización.

La administración de AVASTIN

a pacientes con una cardiovasculopatía clínicamente importante,

por ejemplo una coronariopatía preexistente, o ICC preexistente, exige especial

precaución.

mayoría

pacientes

sufrieron

ICC,

presentaban carcinoma

mama

metastásico

habían

recibido

anteriormente

tratamiento

con antraciclinas o radioterapia de la pared torácica

izquierda o tenían otros factores de riesgo de ICC.

pacientes

estudio

AVF3694g

tratados

antraciclinas

habían recibido

antraciclinas anteriormente, no se elevó la incidencia de ICC de todos los grados en el grupo de

antraciclinas + bevacizumab, en comparación con el tratado con antraciclinas solamente. Episodios

grado

superior fueron

algo

más frecuentes

entre

pacientes

tratados

bevacizumab en asociación con quimioterapia que entre los que recibieron quimioterapia sola. Esta

observación concuerda con los resultados de otros estudios del carcinoma de mama metastásico sin

tratamiento antraciclínico concomitante.

Neutrocitopenia

Se ha observado un incremento de las tasas de neutrocitopenia, neutrocitopenia febril o infección

con neutrocitopenia grave (incluidos algunos fallecimientos) en los pacientes tratados con ciertos

regímenes quimioterápicos mielotóxicos + AVASTIN

, en comparación con la quimioterapia sola.

Esto se ha observado principalmente en tratamientos basados en la combinación con platino o

taxanos en el tratamiento del CPNM y en CMm.

Osteonecrosis del maxilar (ONM)

Se han notificado casos de ONM en pacientes oncológicos tratados con AVASTIN

, la mayoría de

los cuales habían recibido tratamiento previo o concomitante con bisfosfonatos por vía intravenosa y

en estos casos, la ONM es

riesgo

identificado. Se debe proceder con precaución cuando se

administran simultánea o secuencialmente AVASTIN

y bisfosfonatos i.v.

Los procesos dentales invasivos también están identificados como un factor de riesgo. Antes

comenzar el tratamiento con AVASTIN

se debe considerar llevar a cabo un examen dental y una

apropiada odontología preventiva. En aquellos pacientes que hayan recibido previamente o que

estén recibiendo bisfosfonatos i.v., deben evitarse los procesos dentales invasivos siempre que sea

posible.

Cicatrización de heridas

AVASTIN

puede afectar negativamente al proceso de cicatrización de las heridas. Se han notificado

casos de complicaciones graves de la cicatrización de heridas con desenlace mortal.

El tratamiento con AVASTIN

no debe iniciarse hasta que hayan transcurrido al menos 28 días desde

una intervención de cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo.

En caso de complicaciones de la cicatrización durante el tratamiento con AVASTIN

, éste debe

retirarse temporalmente hasta la plena cicatrización de la herida. La administración de AVASTIN

debe suspenderse de forma transitoria ante una intervención quirúrgica programada.

Fascitis necrotizante

La fascitis necrotizante, incluyendo casos fatales, rara vez se ha reportado en pacientes tratados con

AVASTIN

; generalmente es secundaria a complicaciones en la cicatrización de heridas, perforación

gastrointestinal o formación de fístula. Debe interrumpirse el tratamiento con AVASTIN

en pacientes

que desarrollen fascitis necrotizante y el tratamiento adecuado debe iniciarse sin demora.

Proteinuria

En los estudios clínicos, la incidencia de proteinuria fue mayor en los pacientes tratados con AVASTIN

en asociación con quimioterapia que en los que recibieron quimioterapia sola. Proteinuria de grado

4 (síndrome nefrótico) fue poco frecuente en los pacientes tratados con AVASTIN

. En caso de

proteinuria de grado 4, la administración de AVASTIN

debe suspenderse definitivamente.

Reacciones de hipersensibilidad, reacciones a la infusión

Los pacientes pueden sufrir reacciones a la infusión / de hipersensibilidad. Se recomienda observar

estrechamente a los pacientes durante la administración de bevacizumab y tras la misma, como

es de esperar para cualquier infusión de un anticuerpo monoclonal humanizado terapéutico. En caso

de que se produzca una reacción, se debe retirar la infusión e instaurar las medidas terapéuticas

adecuadas. No se considera necesaria la premedicación sistemática.

Insuficiencia ovárica / Fertilidad

AVASTIN

puede alterar la fertilidad femenina. Por tanto, antes de comenzar el tratamiento con

AVASTIN

de mujeres con capacidad de procrear, deben analizarse con ellas estrategias para la

preservación de la fertilidad.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Ver Precauciones.

Efectos indeseables:

Se han realizado estudios clínicos en pacientes con diversas neoplasias malignas tratados con

AVASTIN

, predominantemente

en asociación con quimioterapia.

el presente

apartado

presenta

perfil

seguridad

población

clínica

de aproximadamente 5.200 pacientes,

donde las reacciones adversas más graves fueron las siguientes:

Perforación gastrointestinal (ver Advertencias especiales y precauciones de uso).

Hemorragia, incluida hemorragia pulmonar / hemoptisis, más frecuente en los pacientes con

CPNM (ver Advertencias especiales y precauciones de uso).

Tromboembolismo arterial (ver Advertencias especiales y precauciones de uso).

Los análisis de los datos de seguridad clínica apuntan a que la hipertensión y la proteinuria en

el tratamiento con AVASTIN

probablemente dependen de la dosis.

Considerando todos los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes

tratados con AVASTIN

fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

La tabla 1 recoge las reacciones adversas asociadas al uso de AVASTIN

en combinación con

diversos regímenes quimioterapéuticos en múltiples indicaciones. Estas reacciones se produjeron

con una diferencia frente al grupo de control de al menos

(reacciones

grado

3 - 5

según los criterios NCI-CTC) o un 10 % (reacciones de grado 1 - 5 según los criterios NCI-CTC)

en al menos uno de los estudios clínicos principales. Las reacciones adversas enumeradas en esta

tabla corresponden a las categorías “muy frecuente” (> 10 %) y “frecuente” (> 1 % - < 10 %). Las

reacciones adversas se han categorizado en esta tabla de acuerdo con la incidencia más alta

registrada en cualquiera de los estudios clínicos principales. Dentro de cada grupo de frecuencia, las

reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Algunas de las reacciones

adversas son habituales en la quimioterapia, aunque AVASTIN

puede

empeorarlas

cuando se

administra junto con quimioterápicos. Entre dichas reacciones adversas se encuentran las siguientes:

síndrome de eritrodisestesia palmoplantar con la doxorubicina liposomal pegilada o la capecitabina;

neuropatía periférica sensorial con el paclitaxel o el oxaliplatino y trastornos ungueales o alopecia con

el paclitaxel.

Tabla 1. Reacciones adversas muy frecuentes o frecuentes

Por órganos y sistemas

Grado 3 - 5 según los criterios NCI-CTC (> 2 % de diferencia entre los

grupos de estudio en al menos un estudio clínico)

Todos los grados

(> 10 % de diferencia entre los grupos

de estudio en al menos un estudio

clínico)

Muy frecuente

Frecuente

Muy frecuente

Infecciones e infestaciones

Sepsis, Absceso, cellulitis, infección

Trastornos de los sistemas hemático o

linfático

Neutrocitopenia febril,

leucocitopenia,

neutrocitopenia,

trombocitopenia

Anemia, linfopenia

Trastornos del metabolismo y la

nutrición

Deshidratación

Anorexia

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía sensorial

periférica

Accidente cerebrovascular, síncope,

somnolencia, cefalea

Disgeusia, Cefalea, disartria

Trastornos oculares

Trastorno ocular, lagrimación aumentada

Trastornos cardíacos

Insuficiencia cardíaca congestiva,

taquicardia

supraventricular

Trastornos vasculares

Hipertensión

Tromboembolismo (arterial), trombosis

venosa

profunda, hemorragia

Hipertensión

Trastornos respiratorios,

torácicos y

mediastínicos

Embolia pulmonar, disnea,

hipoxia,

epistaxis

Disnea,

epistaxis, r

initis

Trastornos gastrointestinales

Diarrea, náuseas, vómitos,

dolor abdominal

Perforación intestinal, íleo, obstrucción

intestinal, fístula anal (GI-vaginal*),

trastorno gastrointestinal, estomatitis,

proctalgia

Estreñimiento, estomatitis, hemorragia

rectal, diarrea

Trastornos endocrinos

Insuficiencia ovárica**

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo

Síndrome palmoplantar

Dermatitis exfoliativa, piel seca,

descoloración de la piel

Trastornos musculoesqueléticos, del

tejido conjuntivo y óseos

Pérdida de fuerza

muscular, m

ialgia,

artralgia, dolor de espalda

Artralgia

Trastornos renales y

urinarios

Proteinuria, infección urinaria

Proteinuria

Trastornos generales y

alteraciones en

el

lugar de

administración

Astenia fatiga

Dolor, letargia, inflamación de las

mucosas

Pirexia, a

stenia, d

olor, inflamación de las

mucosas

Trastornos del aparato reproductor

y de

la mama

Dolor pélvico

Exploraciones complementarias

Disminución del peso

*Fístulas entre la vagina y cualquier parte del tubo digestivo (fístulas GI-vaginales) que se notificaron como fístulas anales en ensayos clínicos en pacientes

con cáncer cervicouterino recidivante o en estadio IVB (estudio GOG- 240).

**De acuerdo con los resultados de un subestudio de AVF3077s (NSABP C-08) en 295 pacientes.

Más información sobre reacciones adversas graves seleccionadas

Entre los pacientes tratados con AVASTIN

se han observado las reacciones adversas siguientes,

notificadas de acuerdo con los criterios NCI-CTC (criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional

del Cáncer de Canadá):

Perforación gastrointestinal

Se ha asociado AVASTIN

con casos graves de perforación gastrointestinal. En los estudios clínicos

se ha notificado perforación gastrointestinal con una incidencia inferior al 1 % en pacientes con

carcinoma de mama metastásico o CPNM no escamoso, hasta el 2 % en pacientes con carcinoma

de células renales metastásico recién diagnosticado, glioblastoma, o cáncer de ovario que recibían

tratamiento de primera línea, y hasta 2.7 % (incluyendo

fístula

gastrointestinal

absceso)

pacientes con carcinoma colorrectal metastásico. Casos de perforación gastrointestinal también se

han observado en pacientes con glioblastoma en recidiva.

Desenlace letal se ha notificado en aproximadamente un tercio de los casos graves de perforación

gastrointestinal, lo que representa el 0,2 – 1 % de todos los pacientes tratados con AVASTIN

En los ensayos clínicos de AVASTIN

se notificaron fístulas gastrointestinales (de todos los grados)

con una incidencia ≤ 2 % en pacientes con cáncer colorrectal y cáncer de ovario metastásicos, pero

también se notificaron con menor frecuencia en pacientes con otros tipos de cáncer.

En un ensayo clínico en pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recidivante o metastásico

(estudio

GOG-0240),

perforaciones

gastrointestinales,

incluidos

las fístulas y los abscesos

gastrointestinales (de todos los grados), se notificaron en el 10,1 % de las pacientes tratadas con

AVASTIN

; en todos estos casos, las pacientes tenían antecedentes de radioterapia pélvica. Se

notificaron desenlaces mortales en el 0,9 % de las pacientes tratadas con AVASTIN

. La mayoría de

las pacientes en las que se notificaron perforaciones gastrointestinales en este estudio (15 de 22)

tenían fístulas gastrointestinales - vaginales.

La presentación de estos acontecimientos adversos difería en el tipo y la intensidad: desde la

observación de gas libre en una radiografía simple de abdomen, que se resolvió sin tratamiento, hasta

perforación

intestinal

absceso

abdominal

desenlace

letal. En

algunos

casos

había

inflamación

intraabdominal

subyacente

enfermedad

ulcerosa

gástrica,

necrosis

tumoral,

diverticulitis o colitis asociada a quimioterapia. Una relación causal entre el proceso inflamatorio

intraabdominal o la perforación gástrica y AVASTIN

no se ha establecido.

Fístula

Se ha asociado AVASTIN

a casos graves de fístula, en ocasiones con un desenlace fatal. En un

ensayo clínico en pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico (estudio

GOG-0240), el 4,1 % de las pacientes tratadas con AVASTIN

y el 2,3 % de las pacientes del

grupo de referencia tenían fístulas vaginales, vesicales o del aparato genital femenino (de todos los

grados), algunas de las cuales fueron fístulas gastrointestinales - vaginales. La tasa global de fístulas

gastrointestinales - vaginales (de todos los grados) - combinadas las notificadas como perforaciones

gastrointestinales y las notificadas como fístulas y abscesos (tal como se ha indicado antes) – fue del

8,2 % en las pacientes tratadas con AVASTIN

y del 0,9 % en las pacientes del grupo de referencia.

En casos poco frecuentes (≥ 0,1 % a - < 1 %) se han descrito otros tipos de fístulas en zonas

corporales distintas al tubo digestivo (por ejemplo: fístula broncopleural, o biliar).

Los momentos de aparición durante el tratamiento variaban entre una semana y más de un año tras

el comienzo de la administración de AVASTIN

, pero en la mayoría de los casos se hallaban dentro

del primer semestre de tratamiento.

Hemorragia

En los estudios clínicos de todas las indicaciones, la incidencia global de hemorragia de grado 3 -

5 según los criterios NCI-CTC fue del 0,4 - 6,9 % en los pacientes tratados con AVASTIN

, frente al

0 - 4.5 % en los del grupo control con quimioterapia. Los episodios hemorrágicos observados en los

estudios

clínicos

AVASTIN

consistieron principalmente en hemorragia asociada al tumor y

hemorragia mucocutánea menor (por ejemplo: epistaxis).

Hemorragia asociada al tumor

Hemorragia pulmonar / hemoptisis importante o masiva se ha observado primordialmente en los

estudios realizados en pacientes con CPNM. Posibles factores de riesgo son: citología escamosa,

tratamiento

con antirreumáticos / antiinflamatorios,

tratamiento

anticoagulantes,

radioterapia

previa, tratamiento con AVASTIN

, antecedentes de aterosclerosis, tumor en el sistema nervioso

central y cavitación tumoral antes del tratamiento o durante el mismo. Las únicas variables que

presentaban una correlación estadísticamente significativa con la hemorragia eran el tratamiento con

AVASTIN

y la citología escamosa. De los estudios siguientes se excluyó a los pacientes con CPNM

citología

escamosa

conocida

tipo

celular

mixto

con histología

predominantemente

escamosa, pero sí se incluyó a los que tenían una histología tumoral desconocida.

pacientes

CPNM

histología

predominantemente

escamosa,

observaron

acontecimientos de todos los grados con una frecuencia de hasta el 9 % si habían recibido AVASTIN

+ quimioterapia y del 5 % si habían recibido quimioterapia sola. Acontecimientos de grado 3 - 5 se

han registrado en hasta un 2,3 % de los pacientes tratados con AVASTIN

+ quimioterapia, frente a <

1 % de los que recibieron quimioterapia sola. Hemorragia pulmonar / hemoptisis importante o masiva

puede presentarse repentinamente, y hasta dos tercios de los casos de hemorragia pulmonar grave

tuvieron un desenlace fatal.

En los pacientes con carcinoma colorrectal se han descrito hemorragias gastrointestinales, incluidas

hemorragia rectal y melena, y se han valorado como hemorragias asociadas al tumor. También se

han observado hemorragias asociadas al tumor en otros tipos de tumor y otras localizaciones, incluido

un caso de hemorragia del SNC entre los pacientes con metástasis del SNC y los pacientes con

glioblastoma.

La incidencia de hemorragia del SNC en pacientes con metástasis del SNC tratados con bevacizumab

no se ha evaluado prospectivamente en estudios clínicos aleatorizados. En un análisis exploratorio

retrospectivo de los datos de 13 estudios clínicos aleatorizados finalizados en pacientes con diversos

tipos de tumor, 3 de 91 (3,3 %) con metástasis cerebrales sufrieron hemorragia del SNC (grado 4

en todos los casos) cuando recibieron bevacizumab, frente a 1 (grado 5) de 96 (1 %) no tratados

con bevacizumab. En dos estudios siguientes en pacientes con metástasis cerebrales tratadas (unos

800 pacientes) se notificó un caso de hemorragia del SNC de grado 2.

Los pacientes con glioblastoma en recidiva pueden sufrir hemorragia intracraneal. En el estudio

AVF3708g se notificó hemorragia del SNC en el 2,4 % (2 / 84) de los pacientes del grupo de AVASTIN

en monoterapia (grado 1) y en el 3,8 % (3 / 79) de los tratados con AVASTIN

e irinotecán (grados 1, 2

y 4).

Considerando todos los estudios clínicos con AVASTIN

, la tasa de hemorragias mucocutáneas

ha sido de hasta el 50 % en los pacientes tratados con AVASTIN

. Por lo general, consistieron en

epistaxis de grado 1 según los criterios NCI-CTC, con una duración inferior a 5 minutos, resuelta sin

intervención médica y que no obligó a cambiar el régimen terapéutico de AVASTIN

. De los datos

clínicos sobre seguridad se infiere que la incidencia de hemorragias mucocutáneas menores (por

ejemplo: epistaxis) puede depender de la dosis.

También ha habido episodios menos frecuentes de hemorragia mucocutánea

menor

en otras

localizaciones, como hemorragia gingival y hemorragia vaginal.

Hipertensión

(v. Advertencias especiales y precauciones de uso).

Se ha observado un aumento de la incidencia de hipertensión (todos los grados) de hasta el 34

% en los pacientes tratados con AVASTIN

, frente hasta un 14 % en el grupo de comparación. En

los estudios clínicos de todas las indicaciones, la incidencia global de hipertensión de grado 3 y 4

según los criterios NCI-CTC osciló entre el 0,4 % y el 17,9 % en los pacientes tratados con AVASTIN

Hipertensión de grado 4 (crisis hipertensiva) se produjo en hasta el 1,0 % de los pacientes tratados

con AVASTIN

y hasta el 0,2 % de los que recibieron quimioterapia sola. En general, la hipertensión

se controló adecuadamente con antihipertensivos orales como inhibidores de la enzima de conversión

de la angiotensina, diuréticos y antagonistas del calcio. En raras ocasiones condujo a la suspensión

del tratamiento con AVASTIN

o la hospitalización.

Encefalopatía hipertensiva se ha notificado en muy raras ocasiones, algunas de ellas letales. El

riesgo de hipertensión asociada a AVASTIN

no guardaba relación con las características basales del

paciente, enfermedades subyacentes o tratamientos concomitantes.

Tromboembolismos

Tromboembolismo arterial

Entre los pacientes tratados con AVASTIN

para cualquiera de las indicaciones

aprobadas, se

observó

incremento

incidencia

episodios

tromboembólicos arteriales (accidentes

cerebrovasculares, infarto agudo de miocardio, accidentes isquémicos transitorios y otros episodios

tromboembólicos arteriales).

En los estudios clínicos, la incidencia global fue de hasta el 5.9 % en los grupos de AVASTIN

frente hasta el 1,7 % en los grupos control con quimioterapia. Desenlace letal se notificó en el 0,8 %

de los pacientes tratados con AVASTIN

en asociación con quimioterapia, frente al 0,5 % en los grupos

de quimioterapia sola. Accidentes cerebrovasculares (ataques isquémicos transitorios) se notificaron

en hasta el 2,3 % de los pacientes que habían recibido AVASTIN

, frente al 0,5 % en el grupo de

control: infarto de miocardio se registró en el 1,4 % de los pacientes tratados con AVASTIN

, frente

al 0,7 % en el grupo de control.

En un estudio clínico, AVF2192g, se incluyó a pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que

no eran candidatos para el tratamiento con irinotecán. En este estudio, episodios tromboembólicos

se registraron en el 11 % (11 / 100) de los pacientes tratados con AVASTIN

, frente al 5,8 % (6 /

el grupo control

quimioterapia. En

ensayo clínico no

controlado,

AVF3708g,

pacientes con glioblastoma recidivante, los acontecimientos tromboembólicos arteriales se observaron

en el 6,3 % (5 / 79) de los pacientes que recibieron AVASTIN

en combinación con irinotecán en

comparación con el 4,8 % (4 / 84) de los pacientes que recibieron AVASTIN

solo.

Tromboembolismo venoso

estudios

clínicos

todas

indicaciones,

incidencia

global

episodios

tromboembolismo venoso fue del 2,8 - 17,3 % en los grupos de AVASTIN

, frente al 3,2 -15,6 % en

los de control con quimioterapia. Los episodios de tromboembolismo venoso consistieron en trombosis

y embolismo pulmonar.

Episodios de tromboembolismo venoso de grado 3 - 5 se han descrito en hasta un 7,8 % de los

pacientes tratados con quimioterapia + bevacizumab, frente hasta un 4,9 % de los que recibieron

quimioterapia sola. Los pacientes que han sufrido un episodio de tromboembolismo venoso pueden

correr un riesgo mayor de recurrencia si reciben AVASTIN

en asociación con quimioterapia en lugar

de quimioterapia sola.

En un ensayo clínico en pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recidivante o metastásico

(estudio GOG-0240), se han notificado eventos tromboembólicos en ≤ 10,6 % de los pacientes tratados

con quimioterapia y bevacizumab, en comparación con ≤ 5,4 % en los pacientes que recibieron

solamente quimioterapia.

En el ensayo clínico BO21990, episodios tromboembólicos venosos de grado 3 - 5 se observaron

en el 7,6 % de los pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma tratados con AVASTIN

combinación con quimioterapia y radioterapia, en comparación con el 8,0 % de los pacientes tratados

con quimioterapia y radioterapia sola.

Insuficiencia cardíaca congestiva

En los estudios clínicos de AVASTIN

se ha observado insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en

todas las indicaciones oncológicas hasta ahora, pero predominantemente en las pacientes con

carcinoma de mama

metastásico. En cuatro estudios de fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 y

AVF3694g) en pacientes con carcinoma de mama metastásico, se describió ICC de grado 3 o superior

en hasta el 3,5 % de las pacientes tratadas con AVASTIN

en asociación con quimioterapia, en

comparación con hasta un 0,9 % en los grupos control. En cuatro pacientes del estudio AVF3694g

tratadas con antraciclinas concomitantemente con bevacizumab, se registraron incidencias de ICC de

grado 3 o superior en los grupos de bevacizumab y de control similares a las observadas en otros

estudios del carcinoma de mama metastásico: 2,9 % en el grupo de antraciclinas + bevacizumab y 0

% en el grupo de antraciclinas + placebo. Además, las incidencias de ICC de todos los grados en

el estudio

AVF3694g fueron similares

los grupos de antraciclinas + AVASTIN

(6,2 %) y de

antraciclinas + placebo (6,0 %).

En la mayoría de las pacientes que desarrollaron ICC durante los estudios de CMm, se observó

una mejoría de los síntomas y/o de la función ventricular izquierda tras el tratamiento médico

correspondiente.

mayoría

estudios

clínicos

AVASTIN

excluyó

pacientes

preexistente de clase II-IV de la NYHA, por lo que no hay información disponible sobre el riesgo de

ICC en esta población. La exposición previa a antraciclinas o una radioterapia anterior de la pared

torácica, pueden constituir factores de riesgo posibles de ICC.

En un estudio clínico en pacientes con linfoma difuso de células B grandes se ha observado un aumento

de la incidencia de ICC al administrar bevacizumab con una dosis acumulativa de doxorubicina superior

a 300 mg/m

. En este estudio clínico de fase III se comparaba rituximab / ciclofosfamida / vincristina /

doxorubicina / prednisona (R-CHOP) más bevacizumab con R-CHOP sin bevacizumab. Aunque la

incidencia de ICC superó en ambos grupos la observada previamente con doxorubicina, la tasa fue

más alta en el grupo de R-CHOP más bevacizumab.

Cicatrización de heridas

(Ver advertencias especiales y precauciones de uso)

Dado que AVASTIN

puede afectar negativamente la cicatrización de las heridas, se excluyó de los

estudios clínicos de fase III a los pacientes sometidos a cirugía mayor dentro de los 28 días previos al

comienzo del tratamiento con AVASTIN

En ninguno de los estudios clínicos del CCRm aumentó el riesgo de hemorragia postoperatoria o

complicaciones de la cicatrización en los pacientes sometidos a cirugía mayor entre 28 y 60 días

antes de comenzar el tratamiento con AVASTIN

. Se observó un incremento de la incidencia de

hemorragia postoperatoria o complicaciones de la cicatrización de la herida dentro de los 60 días

siguientes a una intervención quirúrgica mayor cuando el paciente estaba recibiendo AVASTIN

el momento de la operación. La incidencia osciló entre el 10 % (4 / 40) y el 20 % (3 / 15).

Durante el uso de AVASTIN

se han notificado casos de complicaciones graves de la cicatrización de

heridas, algunas de ellas con desenlace mortal. En estudios del carcinoma de mama localmente

recurrente y metastásico, se observaron complicaciones de la cicatrización de la herida de grado 3 -

5 en hasta un 1,1 % de las pacientes tratadas con AVASTIN

, frente hasta un 0,9 % de las pacientes

en los grupos de control.

En un estudio de pacientes con glioblastoma en recidiva (estudio AVF3708g), la incidencia de

complicaciones postoperatorias de la cicatrización de la herida (incluyendo dehiscencia

herida

quirúrgica

sitio

craneotomía

fuga

líquido cefalorraquídeo) fue del 3,6 % en los

pacientes tratados con AVASTIN

en monoterapia y del 1,3 % en los que recibieron AVASTIN

irinotecán.

En los pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma (estudio BO21990) la incidencia de

complicaciones postoperatorias de curación de heridas grado 3 - 5 (incluidas las complicaciones

después de una craneotomía) fue del 3.3 % durante el tratamiento con AVASTIN

en combinación

con quimioterapia y radioterapia, en comparación con el 1.6 % cuando se trata con la quimioterapia

y la radioterapia sola.

Proteinuria

(v. Advertencias especiales y precauciones de uso).

En los estudios clínicos se ha descrito proteinuria con una tasa entre el 0,7 % y el 38 % de los

pacientes

tratados

con AVASTIN

grado

proteinuria

clínicamente

asintomática,

transitoria, microalbuminuria a síndrome nefrótico. Proteinuria de grado 3 se observó en < 3 % de los

pacientes tratados, pero en hasta un 7 % de los tratados por carcinoma de células renales avanzado

o metastásico. Proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) se detectó en hasta el 1,4 % de los

pacientes tratados. La proteinuria observada en los estudios clínicos con AVASTIN

no se asoció a

trastornos renales y rara vez obligó a la suspensión permanente del tratamiento con AVASTIN

Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden correr un mayor riesgo de desarrollar

proteinuria si reciben AVASTIN

. Existen indicios de que la proteinuria de grado 1 podría

estar

relacionada con la dosis de AVASTIN

. Se recomienda realizar una prueba de proteinuria antes de

empezar el tratamiento con AVASTIN

. En la mayoría de los estudios clínicos, ante una concentración

de proteínas en la orina > 2 g / 24 h se retiró AVASTIN

hasta la recuperación a niveles < 2 g / 24 h.

Reacciones de hipersensibilidad, reacciones a la infusión

En algunos estudios clínicos, las reacciones anafilácticas y anafilactoides se notificaron con mayor

frecuencia en los pacientes tratados con AVASTIN

en asociación con quimioterapia que en los que

recibieron quimioterapia sola. La incidencia de estas reacciones fue frecuente en algunos estudios

clínicos con AVASTIN

(hasta un 5 % en los pacientes tratados con bevacizumab).

Insuficiencia ovárica / Fertilidad

Se ha evaluado la incidencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica, definida como amenorrea

durante 3 o más meses, concentración de FSH ≥ 30 mUI/mL y test de embarazo con determinación de

β-HCG en sangre negativo. Se notificaron con más frecuencia nuevos casos de insuficiencia ovárica

en las pacientes que recibieron bevacizumab. Tras la retirada del tratamiento con bevacizumab, la

función ovárica se recuperó en la mayoría de estas mujeres. Se desconocen los efectos a largo plazo

del tratamiento con bevacizumab en la fertilidad.

Infecciones

En el ensayo clínico BO21990 -

un estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado,

doble

enmascaramiento

(doble

ciego),

comparativo

placebo,

de AVASTIN

en combinación con

quimioterapia más radioterapia para el tratamiento de pacientes

glioblastoma

reciente

diagnóstico -, la incidencia de infecciones de todos los grados y de grado 3 - 5 fue del 54,4 % y 12,8

% en el grupo del bevacizumab más quimioterapia y radioterapia, en comparación con el 39,1 % y 7,8

% en el grupo de solo quimioterapia más radioterapia, respectivamente.

Ancianos

En los ensayos clínicos aleatorizados, el riesgo de padecer episodios tromboembólicos arteriales

(accidentes

cerebrovasculares,

accidentes

isquémicos transitorios,

infarto

agudo

miocardio)

durante el tratamiento con AVASTIN

fue mayor en los pacientes de 65 o más años. Otras reacciones

con una frecuencia elevada observadas en pacientes

de más

65 años fueron leucocitopenia

grado 3 - 4, trombocitopenia, así como neutrocitopenia, diarrea, náuseas, cefalea y fatiga de todos los

grados.

En los pacientes ancianos (> 65 años) tratados con AVASTIN

no se observó algún aumento de la

incidencia de otras reacciones (perforación gastrointestinal, complicaciones de

cicatrización de

heridas,

hipertensión

a rterial,

proteinuria,

insuficiencia

cardíaca

congestiva

hemorragia)

comparación con los de < 65 años tratados con este medicamento.

Alteraciones analíticas

El tratamiento con AVASTIN

puede acompañarse de un descenso de la cifra de neutrófilos y leucocitos

y de proteinuria.

En los estudios clínicos se observaron las siguientes alteraciones de laboratorio de grado 3 y 4 con

una incidencia mayor (> 2 %) en los pacientes tratados con AVASTIN

que en los de los grupos de

control: hiperglucemia, disminución de la hemoglobina, hiperpotasemia, hiponatremia, descenso de

la cifra de leucocitos, aumento del tiempo de protrombina y la razón normalizada.

Experiencia tras la comercialización

Tabla 2. Reacciones adversas notificadas tras la comercialización

Por órganos y sistemas

Reacciones (frecuencia*)

Trastornos del sistema

nervioso

Encefalopatía hipertensiva (muy rara vez) Síndrome de

encefalopatía posterior reversible (rara vez)

Trastornos vasculares

Microangiopatía trombótica renal, manifestada clínicamente como proteinuria (frecuencia desconocida).

Trastornos

respiratorios,

torácicos

y

mediastínicos.

Perforación del tabique nasal (frecuencia desconocida), hipertensión pulmonar (frecuencia desconocida), disfonía (frecuente)

Trastornos

gastrointestinales

Úlcera gastrointestinal (frecuencia desconocida)

Trastornos

hepatobiliares

Perforación de la vesícula biliar (frecuencia desconocida)

Efectos sistémicos

Reacciones de hipersensibilidad, reacciones a la infusión

(frecuencia desconocida); con las siguientes

comanifestaciones

posibles: disnea / dificultad

respiratoria, rubefacción / enrojecimiento / exantema,

hipotensión o hipertensión, desaturación

de oxígeno,

dolor precordial, escalofríos y náuseas / vómitos.

Trastornos musculoesqueléticos

Se ha observado casos de osteonecrosis de la

mandíbula (ONM) en pacientes tratados con AVASTIN

, la

mayoría de

los cuales aparecieron en pacientes que

tenían factores de riesgo identificados de ONM, en

concreto la exposición a

bisfosfonatos i.v. y/o

antecedentes de enfermedad dental que requirió de

procesos dentales invasivos.

Trastornos oculares

(notificados tras uso

intravítreo no aprobado)

Endoftalmitis infecciosa

(causante de ceguera permanente en algunos casos) (frecuencia desconocida); inflamación

intraocular1 (causante de ceguera permanente en algunos casos) manifestada como endoftalmitis, uveítis o vitritis; desgarro

del epitelio pigmentario de la retina (frecuencia desconocida); aumento de la presión intraocular (frecuencia desconocida);

hemorragia intraocular manifestada como hemorragia de vítreo o de la retina (frecuencia desconocida); hemorragia conjuntival

(frecuencia desconocida).

En un estudio observacional de bases de datos administrativas1 en el que se comparaba el uso intravítreo no aprobado de

AVASTIN

, con un tratamiento aprobado en pacientes con degeneración macular senil húmeda se ha descrito un mayor riesgo

de inflamación intraocular con AVASTIN

(HR ajustada: 1,82; IC del 99 %: 1,20 - 2,76) (incidencia: 0,46 eventos adversos por

100 pacientes y año; grupo comparativo: 0,26 eventos adversos por 100 pacientes y año), así como un aumento del riesgo de

operación de cataratas (HR ajustada: 1,11; IC del 99 %: 1,01 - 1,23) (incidencia: 6,33 eventos adversos por 100 pacientes y

año; grupo comparativo: 5,64 eventos adversos por 100 pacientes y año). Tras la aplicación de métodos variables y no

validados de formulación5, conservación y manipulación de AVASTIN

, se han notificado efectos oculares adversos graves

(como la endoftalmitis infecciosa y otras enfermedades inflamatorias del ojo) que afectaron a múltiples pacientes.

Efectos sistémicos

(notificados tras uso

intravítreo no aprobado)

En un estudio observacional de bases de datos

administrativas

en el que se comparaba el uso

intravítreo no aprobado

de AVASTIN

con un tratamiento

aprobado en pacientes con degeneración macular senil

húmeda se ha descrito un

mayor riesgo de ictus

hemorrágico con AVASTIN

(HR ajustada: 1,57; IC del 99%:

1,04-2,37) (incidencia: 0,41 eventos

adversos por 100

pacientes / año; grupo comparativo: 0,26 eventos

adversos por 100 pacientes y año), así como un

aumento del riesgo de mortalidad global (HR ajustada:

1,11;

99 %:

1,01 - 1,23)

(incidencia:

6,03

eventos

adversos

pacientes

/ año;

grupo

comparativo:

5,51 eventos adversos

por 100 pacientes

/año).

En un

segundo estudio observacional se obtuvieron resultados

similares en la mortalidad por todas las causas

. En un

ensayo

clínico aleatorizado y controlado en el que se

comparaba AVASTIN

no autorizado con un tratamiento

aprobado de la

degeneración macular senil húmeda

ha notificado un aumento del riesgo de graves efectos

sistémicos adversos

con AVASTIN

, la mayoría de los

cuales obligaron a la hospitalización (índice de riesgo

ajustado: 1,29; IC del 95

%: 1,01 - 1,66) (incidencia: 24,1 %; grupo comparativo: 19,0 %).

Infecciones e infestaciones

Fascitis necrotizante, generalmente secundaria a complicaciones en la cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal o

formación de fístula (raro).

Cuando se especifica, la frecuencia se basa en los datos de los estudios clínicos.

Gower et al. Adverse Event Rates Following Intravitreal Injection of AVASTIN

or Lucentis for Treating Age-Related Macular Degeneration

ARVO 2011, Póster 6644, datos archivados.

Curtis LH, et al. Risks of mortality, myocardial infarction, bleeding, and stroke associated with therapies for age-related macular

degeneration. Arch Ophthalmol. 2010;128(10):1273-1279.

CATT Research Group, Ranibizumab

and Bevacizumab for Neovascular

Age-Related Macular

Degeneration.

10.1056/NEJMoa1102673.

Se ha descrito un caso de extensión extraocular de una infección que provocó meningoencefalitis.

Incluye un grupo (cluster) de casos de inflamación ocular grave que condujo a la ceguera tras la formulación de un quimioterápico

contra el cáncer para administración intravenosa.

Posología y modo de administración:

Instrucciones generales

sustitución

por cualquier

otro medicamento biológico

requiere el

consentimiento del médico

prescriptor.

La preparación de AVASTIN

debe realizarla asépticamente un profesional médico o paramédico.

La dosis inicial de AVASTIN

debe administrarse en infusión i.v. de 90 minutos. Si la primera infusión

se tolera bien, la segunda puede administrarse en 60 minutos. Si la infusión de 60 minutos se tolera

bien, todas las infusiones siguientes pueden administrarse en 30 minutos.

No se recomienda reducir la dosis de AVASTIN

en presencia de acontecimientos adversos. Si es

preciso, AVASTIN

debe suspenderse definitiva o temporalmente como se describe en Advertencias

especiales y precauciones de uso.

AVASTIN

no está formulado para uso intravítreo.

Carcinoma colorrectal metastásico (CCRm)

La dosis recomendada de AVASTIN

, administrada en infusión i.v., es la siguiente:

Tratamiento de primera línea:

5 mg/kg una vez cada 2 semanas o 7,5 mg/kg una vez cada 3 semanas.

Tratamiento de segunda línea:

10 mg/kg una vez cada 2 semanas o 15 mg/kg una vez cada 3 semanas.

Se recomienda continuar el tratamiento con AVASTIN

hasta la progresión de la enfermedad

subyacente.

Carcinoma de mama localmente recurrente o metastásico (CMm)

La dosis recomendada de AVASTIN

es de 10 mg/kg una vez cada 2 semanas o 15 mg/kg una vez

cada 3 semanas, en infusión i.v.

Se recomienda continuar

tratamiento

con AVASTIN

hasta la

progresión de

enfermedad

subyacente.

CPNM avanzado, metastásico o recurrente

AVASTIN

debe

administrarse

agregado

quimioterapia,

basada

platino

hasta

ciclos,

continuando con AVASTIN

como monoterapia hasta la progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada de AVASTIN

en asociación con quimioterapia basada en platino, es de 7,5

mg/kg una vez cada 3 semanas, en infusión i.v.

La dosis recomendada de AVASTIN

en asociación con quimioterapia basada en carboplatino, es de

15 mg/kg una vez cada 3 semanas, en infusión i.v.

Carcinoma de células renales avanzado y/o metastásico (CRm)

La dosis recomendada de AVASTIN

es de 10 mg/kg una vez cada 2 semanas, en infusión i.v.

recomienda continuar

tratamiento con AVASTIN

hasta la

progresión de

enfermedad

subyacente.

Glioma Maligno (OMS Grado IV) – Glioblastoma

La dosis recomendada de AVASTIN

, administrada como una infusión intravenosa, es como se

describe:

Glioblastoma recientemente diagnosticado: AVASTIN

(10 mg/kg de peso corporal, una vez cada 2

semanas) se administra en combinación con temozolamida y radioterapia por 6 semanas.

Luego de un descanso en el tratamiento de 4 semanas, AVASTIN

(10 mg/kg de peso corporal

dados una vez cada 2 semanas) se re-inicia en combinación con temozolamida por hasta 6 ciclos de

4 semanas de duración.

Luego de la administración de hasta 6 ciclos de AVASTIN

y temozolamida combinados, AVASTIN

(15 mg/kg de peso corporal dados una vez cada 3 semanas) se continúa como agente único hasta

la progresión de la enfermedad.

Tratamiento de enfermedad recurrente: 10 mg/kg de peso corporal, una vez cada 2 semanas o 15

mg/kg de peso corporal, una vez cada 3 semanas. Se recomienda que el tratamiento con AVASTIN

se continúe hasta progresión de la enfermedad subyacente.

Cáncer cervicouterino

AVASTIN

se administra en asociación con alguno de los siguientes regímenes de quimioterapia:

paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán.

Cáncer epitelial de ovario, cáncer de las trompas de Falopio y cáncer peritoneal primario

La dosis recomendada de AVASTIN

, administrada en infusión i.v., es la siguiente:

Tratamiento de primera línea: 15 mg/kg una vez cada 3 semanas, cuando se administra en asociación

carboplatino

paclitaxel

durante

ciclos

tratamiento;

seguido

de AVASTIN

monoterapia durante 15 meses o hasta la progresión de la enfermedad (lo que antes suceda).

Tratamiento de la recurrencia tumoral: cáncer sensible a los derivados de platino: 15 mg/kg una

vez cada 3 semanas cuando se administre en combinación con carboplatino y gemcitabina durante

6 ciclos y hasta 10 ciclos; a continuación, se usará AVASTIN

en monoterapia hasta la progresión

de la enfermedad.

Cáncer resistente a los derivados de platino

10 mg/kg una vez cada 2 semanas cuando se administre en combinación con uno de los siguientes

fármacos: paclitaxel, topotecán (administrado semanalmente) o doxorubicina liposomal pegilada (v.

los regímenes de quimioterapia, Ensayos clínicos / Eficacia, Estudio MO22224).

Como alternativa, 15 mg/kg cada 3 semanas cuando se administre en combinación con topotecán

administrado los días 1 - 5, cada 3 semanas (v. el régimen de quimioterapia, Ensayos clínicos /

Eficacia, Estudio MO22224).

Se recomienda mantener el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad.

Pautas posológicas especiales

Niños y adolescentes

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de AVASTIN

en niños y adolescentes.

Ancianos

No es preciso ajustar la dosis en los ancianos.

Insuficiencia renal

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de AVASTIN

en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de AVASTIN

en pacientes con insuficiencia hepática.

Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Efecto de los antineoplásicos en la farmacocinética del bevacizumab

Los resultados de un análisis de farmacocinética poblacional no han revelado alguna influencia

farmacocinética clínicamente importante de la quimioterapia coadministrada en la farmacocinética de

AVASTIN

. No se observó significación estadística, no había diferencias clínicas importantes en el

aclaramiento de AVASTIN

en los pacientes que habían recibido AVASTIN

en monoterapia en

comparación

tratados

AVASTIN

asociación

con interferón

alfa-2a

otras

quimioterapias

(IFL,

5-FU/LV,

carboplatino - paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino /

gemcitabina).

Efecto del bevacizumab en la farmacocinética de otros antineoplásicos

resultados

estudio

interacciones

farmacológicas

AVF135g

demostrado

bevacizumab no ejerce algún efecto importante en la farmacocinética del irinotecán y de su metabolito

activo SN38.

Los resultados del estudio NP18587 han demostrado que el bevacizumab no ejerce algún efecto

importante en la farmacocinética de la capecitabina y sus metabolitos ni en la farmacocinética del

oxaliplatino, de acuerdo con los valores de platino libre y platino total.

Los resultados del estudio BO17705 han demostrado que el bevacizumab no ejerce algún efecto

importante en la farmacocinética del IFN alfa-2a.

Los resultados del estudio BO17704 han demostrado que el bevacizumab no ejerce algún efecto

importante en la farmacocinética del cisplatino. A causa de la variabilidad entre los pacientes y del

reducido tamaño de muestra, los resultados del estudio BO17704 no permiten extraer conclusiones

en firme sobre el impacto del bevacizumab sobre la farmacocinética de la gemcitabina.

Bevacizumab en asociación con maleato de sunitinib

En dos estudios clínicos del carcinoma de células renales metastásico, se notificó anemia hemolítica

microangiopática (MAHA) en 7 de 19 pacientes tratados con bevacizumab (10 mg/kg cada dos

semanas) en asociación con maleato de sunitinib (50 mg al día).

MAHA es un trastorno hemolítico que puede presentarse con fragmentación eritrocitaria, anemia y

trombocitopenia. En algunos de estos pacientes se observaron también hipertensión (incluidas crisis

hipertensivas),

aumento

creatinina

síntomas neurológicos. Todos estos acontecimientos

adversos revirtieron tras la retirada del bevacizumab y el maleato de sunitinib.

Combinación con tratamientos basados en platinos o taxanos

Se han observado un aumento en las tasas de neutropenia grave, neutropenia febril o infección con

o sin neutropenia grave (incluyendo algunos casos mortales), principalmente en pacientes tratados con

terapias basadas en platinos o taxanos en el tratamiento del CPNM o CMm.

Radioterapia

seguridad

eficacia

administración

concomitante

quimioterapia (temozolomida),

radioterapia y AVASTIN

fueron evaluadas en el estudio BO21990, fase III, aleatorio, doble ciego,

controlado con placebo, de 921 pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma.

En este estudio no se han notificado nuevas reacciones adversas asociadas a AVASTIN

. No se han

estudiado la seguridad y la eficacia del uso concomitante de radioterapia y AVASTIN

Anticuerpos

monoclonales

dirigidos

al

EGFR

en

combinación

con

diferentes regímenes de

bevacizumab

No se han realizado estudios

interacción.

Para

tratamiento

CCRm,

los anticuerpos

monoclonales

dirigidos

EGFR

deben

administrar

combinación

regímenes

quimioterapia que contengan bevacizumab. Los resultados de dos estudios aleatorizados, fase III,

PACCE y CAIRO-2 en pacientes con CCRm, sugieren que el uso de anticuerpos monoclonales anti-

EGFR,

panitumumab

cetuximab

respectivamente,

combinación

bevacizumab

más

quimioterapia, se asocia a un descenso de la SLP y/o de la SG y con un incremento de la toxicidad,

si se compara con sólo bevacizumab más regímenes de quimioterapia.

Uso en embarazo y lactancia:

Embarazo

Se ha demostrado que la angiogénesis tiene una importancia crucial para el desarrollo fetal. La inhibición

de la angiogénesis tras la administración de AVASTIN

podría conducir a un resultado adverso del

embarazo.

realizado

estudios

adecuados

bien

controlados

mujeres

embarazadas. Las

inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria y AVASTIN

podría inhibir la angiogénesis

en el

feto. Por consiguiente, AVASTIN

no debe administrarse durante el embarazo. Se recomienda

que las mujeres en edad de procrear adopten medidas anticonceptivas

adecuadas

durante

tratamiento con

AVASTIN

. Por razones farmacocinéticas, se recomiendan medidas anticonceptivas

durante un mínimo de 6 meses tras la última dosis de AVASTIN

Fertilidad

(v. Advertencias especiales y precauciones de uso y Ensayos clínicos [Reacciones adversas]).

En estudios de seguridad con dosis múltiples en animales, se ha observado que el bevacizumab

puede

tener

efecto

adverso

fertilidad

femenina.

subestudio

mujeres

premenopáusicas ha revelado una mayor incidencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica en el

grupo de bevacizumab que en el control. Tras la retirada del tratamiento con bevacizumab, la función

ovárica se recuperó en la mayoría de las mujeres. Se desconocen los efectos a largo plazo del

tratamiento con bevacizumab en la fertilidad.

Lactancia

No se sabe si bevacizumab pasa a la leche materna humana. Considerando que la IgG materna pasa

a la leche y que AVASTIN

podría dañar el crecimiento y el desarrollo del recién nacido, se

recomendará a las mujeres que suspendan la lactancia durante el tratamiento con AVASTIN

y que no

amamanten durante un mínimo de 6 meses tras la última dosis de AVASTIN

Uso en pediatría

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de AVASTIN

en niños y adolescentes.

No se ha aprobado el uso de AVASTIN

en pacientes menores de 18 años. En artículos publicados, se

han descrito casos de osteonecrosis en lugares aparte de la mandíbula en pacientes menores de 18

años expuestos a AVASTIN

(ver Datos preclínicos sobre seguridad - Otros efectos [Desarrollo

epifisiario]).

Uso en geriatría

Véase Tromboembolismo arterial en Advertencias especiales y precauciones de uso.

Insuficiencia renal

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de AVASTIN

en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de AVASTIN

en pacientes con insuficiencia hepática.

Efectos sobre la conducción de vehículos / maquinarias:

No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos en la capacidad de conducir vehículos y utilizar

maquinarias. Ahora bien, no hay indicios de que el tratamiento con AVASTIN

lugar

aumento de acontecimientos adversos que pudieran alterar la capacidad para conducir vehículos o

utilizar máquinas o bien la capacidad mental.

Sobredosis:

La dosis más alta ensayada en el ser humano (20 mg/kg cada 2 semanas, por vía i.v.) se asoció con

migraña intensa en varios pacientes.

Propiedades farmacodinámicas:

Código ATC: L01XC07.

Grupo

farmacoterapéutico:

Agentes

antineoplásicos,

otros

agentes

antineoplásicos,

anticuerpos

monoclonales.

Mecanismo de acción

AVASTIN

(bevacizumab)

anticuerpo

monoclonal

humanizado

recombinante que

se une

selectivamente al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y neutraliza su actividad

biológica. El bevacizumab contiene regiones de entramado (FR) humanas con regiones de unión al

antígeno de un anticuerpo murino humanizado que se une al VEGF. El bevacizumab se produce por

tecnología de ADN recombinante, mediante un sistema de expresión celular de mamífero en ovario

de hámster chino, en un medio nutritivo que contiene el antibiótico gentamicina, purificándose en un

proceso que incluye la inactivación y eliminación vírica. La gentamicina es detectable en el producto

final en concentraciones ≤ 0,35 ppm. El bevacizumab tiene 214 aminoácidos y un peso molecular

de aproximadamente 149.000 Daltons.

AVASTIN

inhibe la unión del VEGF a sus receptores, Flt-1 y KDR, en la superficie de las células

endoteliales. La neutralización de la actividad biológica del VEGF reduce la vascularización de los

tumores, lo que a su vez inhibe el crecimiento tumoral. La administración de bevacizumab o su

anticuerpo murino parental a modelos de xenoinjerto de cáncer en ratones atímicos (“desnudos”), se

tradujo en una extensa actividad antitumoral en diversos tipos de cáncer humano, incluidos los de

colon, mama, páncreas y próstata. La progresión de la enfermedad metastásica quedó inhibida y

disminuyó la permeabilidad microvascular.

Ensayos clínicos / Eficacia

Carcinoma colorrectal metastásico (CCRm)

En tres estudios clínicos aleatorizados y controlados con tratamiento activo, se estudiaron la seguridad

y la eficacia de la dosis recomendada de AVASTIN

(5 mg/kg cada dos semanas) en el carcinoma

metastásico

colon

recto

asociación

quimioterapia

primera

línea

basada

fluoropirimidinas. AVASTIN

se combinó con dos regímenes quimioterápicos:

AVF2107g: una pauta semanal de irinotecán / 5-fluorouracilo / leucovorina (ácido folínico) (régimen

IFL) en bolo i.v., durante un total de 4 semanas y en ciclos de cada 6 semanas.

AVF0780g: en asociación con 5-fluorouracilo / leucovorina (5-FU/LV) en bolo i.v. durante un total de

6 semanas y en ciclos de cada 8 semanas (régimen de Roswell Park).

AVF2192g: en asociación con 5-fluorouracilo / leucovorina (5-FU/LV) en bolo i.v., durante un total de

6 semanas y en ciclos de cada 8 semanas (régimen de Roswell Park) en pacientes que no eran

candidatos óptimos para el tratamiento de primera línea con irinotecán.

Se efectuaron otros dos estudios sobre tratamiento de primera línea (NO16966) y de segunda

línea (E3200) del carcinoma metastásico de colon o recto, con AVASTIN

administrado en las pautas

siguientes,

asociación

FOLFOX-4

(5-FU

oxaliplatino)

XELOX

(capecitabina

oxaliplatino):

NO16966: AVASTIN

en una dosis de 7,5 mg/kg cada 3 semanas, en asociación con capecitabina oral

y oxaliplatino i.v. (XELOX), o AVASTIN

en una dosis de 5 mg/kg cada 2 semanas, en asociación

con leucovorina + 5-fluorouracilo en bolo i.v., seguido de 5- fluorouracilo en infusión, y oxaliplatino

i.v. (FOLFOX-4).

E3200: AVASTIN

en una dosis de 10 mg/kg cada 2 semanas, en asociación con leucovorina y

fluorouracilo en bolo i.v., seguido de 5-fluorouracilo en infusión, y oxaliplatino i.v. (FOLFOX-4).

AVF2107g

Estudio clínico de fase III, aleatorizado, con doble enmascaramiento (doble ciego) y controlado

con tratamiento activo para evaluar AVASTIN

en asociación con IFL como tratamiento de primera

línea del carcinoma metastásico de colon o recto. Se aleatorizó a 813 pacientes para recibir IFL+

placebo (brazo 1) o IFL + AVASTIN

(5 mg/kg cada 2 semanas, brazo 2). Un tercer grupo de 110

pacientes

recibieron

5-FU/LV

bolo

i.v.

+ AVASTIN

(brazo 3). Como se había especificado

previamente, la inclusión en el grupo 3 se suspendió una vez conocida y considerada aceptable la

seguridad de AVASTIN

con el régimen de IFL.

La variable principal de eficacia era la duración de la supervivencia global. La adición de AVASTIN

tradujo

aumento

estadísticamente

significativo

supervivencia global,

supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa global de respuesta (v. detalles en tabla 3).

beneficio clínico de AVASTIN

, medido como supervivencia, se observó en todos los subgrupos

predefinidos de pacientes, según edad, sexo, estado general, localización

cáncer

primario,

número de órganos afectados y duración de la enfermedad metastásica.

Tabla 3. Resultados relativos a la eficacia en el estudio AVF2107g

AVF2107g F2107g

Grupo 1

IFL + placebo

Grupo 2

IFL+AVASTIN

Número de pacientes

Supervivencia global

Mediana (meses)

15,6

20,3

Intervalo de confianza del 95 %

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Hazard ratio

0,660

(valor de p = 0,00004)

Variable secundaria de valoración:

supervivencia libre de progresión

Mediana (meses)

10,6

Hazard ratio

0,54

(valor de p < 0,00001)

Tasa global de respuesta

34,8%

44,8%

(valor de p = 0,0036)

5 mg/kg cada 2 semanas

En comparación con el grupo de control

Entre los 110 pacientes aleatorizados al grupo 3 (5-FU/LV + AVASTIN

) antes de la suspensión de

este grupo, la mediana de la supervivencia global era de 18,3 meses, y la mediana de la supervivencia

libre de progresión de la enfermedad, de 8,8 meses.

AVF2192g

Estudio clínico de fase II, aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con tratamiento

activo para evaluar AVASTIN

en asociación con 5-FU/LV como tratamiento de primera línea del

carcinoma colorrectal metastásico en pacientes que no eran candidatos óptimos para el tratamiento

de primera línea con irinotecán. En total, 105 pacientes fueron aleatorizados al grupo de 5-FU/LV +

placebo y 104 al grupo de 5-FU/LV + AVASTIN

(5 mg/kg cada 2 semanas). Todos los tratamientos

se mantuvieron hasta la progresión de la enfermedad.

La adición de 5 mg/kg de AVASTIN

cada dos semanas al régimen 5-FU/LV se acompañó de un

aumento de la tasa de respuesta objetiva, una prolongación significativa de la supervivencia libre de

progresión y una tendencia a la prolongación de la supervivencia en comparación con la pauta 5-FU/LV

sola.

NO16966

Estudio clínico de fase III, aleatorizado, con doble enmascaramiento (para el bevacizumab), para

evaluar AVASTIN

en una dosis de 7,5 mg/kg en asociación con capecitabina oral y oxaliplatino i.v.

(XELOX), administrado cada 3 semanas, o AVASTIN

en una dosis de 5 mg/kg en asociación con

leucovorina

oxaliplatino

i.v.

(FOLFOX-4),

con administración

cada

semanas.

Este

estudio

constaba de dos partes: una parte inicial desenmascarada con 2 grupos (parte I), en la que se

aleatorizó a los pacientes entre dos grupos de tratamiento diferentes (XELOX y FOLFOX-4), y una

segunda parte de diseño factorial 2 x 2 con 4 grupos (parte II), en la que se aleatorizó a los pacientes

entre cuatro grupos de tratamiento (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + AVASTIN

FOLFOX-4 + AVASTIN

). En la parte II, la asignación de los pacientes fue de doble enmascaramiento

con respecto a AVASTIN

En la parte II se aleatorizó a aproximadamente 350 pacientes en cada uno de los 4 grupos de estudio.

Tabla 4. Regímenes terapéuticos en el estudio NO16966 (CCRm)

Tratamiento

Dosis inicial

Pauta

FOLFOX-4

o FOLFOX-

4 + AVASTIN

Oxaliplatino

Leucovorina

(ácido

folínico)

5-Fluorouracilo

85 mg/m

i.v. 2 h

200 mg/m

i.v. 2 h

400 mg/m

bolo i.v.,

600 mg/ m

i.v.

22 h

Oxaliplatino el día 1

Leucovorina los días 1 y 2

5-Fluorouracilo bolo i.v./infusión, ambos los días 1 y 2

Placebo

AVASTIN

5 mg/kg i.v. 30 - 90

Día 1, antes de FOLFOX-4, cada

2 sem

XELOX o

XELOX +

AVASTIN

Oxaliplatino

Capecitabina

130 mg/m

i.v. 2 h

1.000

mg/m

oral

2v/d

Oxaliplatino el día 1

Capecitabina oral 2v/d, durante 2 sem

(seguido de 1 sem sin

tratamiento)

Placebo

AVASTIN

7,5 mg/kg i.v. 30 - 90

Día 1, antes de XELOX, cada 3 sem

5-Fluorouracilo: inyección en bolo i.v. inmediatamente después de la leucovorina (ácido

folínico)

La variable principal de eficacia en este estudio era la duración de la supervivencia libre de progresión

de la enfermedad. Los objetivos principales de este estudio eran dos: demostrar la no inferioridad de

XELOX respecto de FOLFOX-4 y demostrar que AVASTIN

en asociación con la quimioterapia

FOLFOX-4 o XELOX era superior a la quimioterapia sola. Se alcanzaron los dos objetivos principales:

- La no inferioridad de XELOX respecto de FOLFOX-4 en la comparación global de los grupos quedó

demostrada en cuanto a supervivencia libre de progresión y supervivencia global en la población

elegible según protocolo.

- La superioridad de AVASTIN

respecto de la quimioterapia sola en la comparación global de los

grupos quedó demostrada en cuanto a supervivencia libre de progresión en la población con intención

de tratar (población ITT) (tabla 5).

Los análisis secundarios de la supervivencia libre de progresión, basados en la evaluación del Comité

Institucional de Revisión y la respuesta basada en el tratamiento, confirmaron el beneficio clínico

significativamente superior para los pacientes tratados con AVASTIN

(análisis de subgrupos en la

tabla 5), concordante con el beneficio estadísticamente significativo observado en el análisis de datos

agrupados.

Tabla 5.

Resultados claves de la eficacia en el análisis de superioridad (población ITT, estudio

NO16966)

Variable de valoración (meses)

FOLFOX-4 o

XELOX + placebo

(n = 701)

FOLFOX-4 o

XELOX +

bevacizumab (n = 699)

Valor de p

Variable principal de valoración

Mediana de SLP**

0,0023

Hazard ratio (IC del 97,5%)

0,83 (0,72 – 0,95)

Variables secundarias de valoración

Mediana de SLP (tratamiento)**

10,4

< 0,0001

Hazard ratio (IC del 97,5 %)

0,63 (0,52 - 0,75)

Mediana de SLP (comité institucional)**

11,0

< 0,0001

Hazard ratio (IC del 97,,5 %)

0,70 (0,58-0,83)

Tasa global de respuesta (comité institucional)**

49,2 %

46,5 %

Tasa global de respuesta (comité

institucional)**

37,5 %

37,5 %

Mediana de la supervivencia global*

19,9

21,2

0,0769

Hazard ratio (IC del 97,5 %)

0,89 (0,76 - 1,03)

Análisis de la supervivencia global en la fecha de corte clínico 31 de enero de 2007

** Análisis principal en la fecha de corte clínico 31 de enero de 2006

En relación con el grupo control.

ECOG E3200

Estudio de fase III abierto, aleatorizado y controlado con tratamiento activo para evaluar AVASTIN

una dosis de 10 mg/kg en asociación con leucovorina, 5-fluorouracilo en bolo i.v., seguido de 5-

fluorouracilo en infusión, y oxaliplatino i.v. (FOLFOX-4), administrado cada 2 semanas a pacientes

pretratados (segunda línea) con carcinoma colorrectal avanzado. En los grupos de quimioterapia, el

régimen FOLFOX-4 se aplicó con las mismas dosis e igual pauta que las mostradas en la tabla 4 para

el estudio NO16966.

La variable principal de la eficacia de este estudio era la supervivencia global, definida como el tiempo

transcurrido entre la aleatorización y el fallecimiento por cualquier causa. Se aleatorizó a 829 pacientes

(FOLFOX-4: 292; AVASTIN

+ FOLFOX-4: 293; AVASTIN

en monoterapia: 244). La adición de

AVASTIN

a FOLFOX-4 se tradujo en una prolongación de la supervivencia estadísticamente

significativa. También se observaron mejoras estadísticamente significativas de la supervivencia libre

de progresión de la enfermedad y de la tasa de respuesta objetiva (v. tabla 6).

Tabla 6. Resultados relativos a la eficacia del estudio E3200

E3200

FOLFOX-4

FOLFOX-4

AVASTIN

Número de pacientes

Supervivencia global

Mediana (meses)

10,8

13,0

Intervalo de confianza del 95 %

10,12 – 11,86

12,09 – 14,03

Hazard ratio

0,751

(valor de p = 0,0012)

Supervivencia libre de progresión

Mediana (meses)

Hazard ratio

0,518

(valor de p < 0,0001)

Tasa de respuesta objetiva

Tasa

8,6 %

22,2 %

(valor de p < 0,0001)

10 mg/kg cada 2 semanas

En comparación con el grupo de control

No se observó alguna diferencia significativa en la duración de la supervivencia global entre los

pacientes

habían

recibido

AVASTIN

monoterapia

tratados

FOLFOX-4.

supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta objetiva fueron menores en el grupo de

AVASTIN

en monoterapia que en el grupo de FOLFOX-4.

Carcinoma de mama localmente recurrente o metastásico (CMm)

ECOG E2100

E2100 fue un estudio abierto, aleatorizado y controlado con tratamiento activo, en el que se evaluó

AVASTIN

en asociación con paclitaxel contra el carcinoma de mama localmente recurrente o

metastásico en pacientes que no habían recibido antes quimioterapia por enfermedad localmente

recurrente y metastásica. Hormonoterapia previa contra la enfermedad metastásica estaba permitida.

La administración adyuvante de taxanos sólo estaba permitida si había concluido al menos 12 meses

antes de incorporarse al estudio.

Se aleatorizó a las pacientes para recibir paclitaxel solo (90 mg/m

i.v. en 1 hora, una vez por semana,

durante tres o cuatro semanas) o en asociación con AVASTIN

(10 mg/kg en infusión i.v., cada dos

semanas). Las pacientes debían continuar con el tratamiento en estudio asignado hasta la progresión

enfermedad.

casos

pacientes

abandonaron

prematuramente

quimioterapia, el tratamiento con AVASTIN

en monoterapia prosiguió hasta la progresión de la

enfermedad. La variable principal de valoración era la supervivencia libre de progresión (SLP) según la

evaluación de los investigadores. Complementariamente, un comité institucional de revisión evaluó

también la variable principal de valoración.

La mayoría (90 %) de las 722 pacientes del estudio presentaba negatividad para HER2. En algunas de

ellas se desconocía la positividad o negatividad para HER2 (8 %) y un pequeño número presentaba

positividad (2 %). Las pacientes HER2-positivas habían sido tratadas anteriormente con trastuzumab o

consideraba

idóneas

para

recibir

trastuzumab.

mayoría

habían

recibido

quimioterapia adyuvante: un 19 % con taxanos y un 49 % con antraciclinas. Las características de las

pacientes eran similares en ambos grupos de estudio. Los resultados del estudio se presentan en la

tabla 7.

Tabla 7. Resultados relativos a la eficacia en el estudio E2100: pacientes seleccionables

Supervivencia libre de progresión

Evaluación de los investigadores*

Evaluación del comité

institucional

Paclitaxel

(n = 354)

Paclitaxel + AVASTIN

(n = 368)

Paclitaxel (n = 354)

Paclitaxel + AVASTIN

(n = 368)

Mediana de SLP

(meses)

11,4

11,3

Hazard ratio (IC del 95 %)

0,421

(0,343 ; 0,516)

0,483

(0,385 ; 0,607)

Valor de p

< 0,0001

< 0,0001

Tasas de respuesta (pacientes con enfermedad medible)

Evaluación de los investigadores

Evaluación del comité institucional

Paclitaxel

(n = 273)

Paclitaxel + AVASTIN

(n = 252)

Paclitaxel

(n = 243)

Paclitaxel + AVASTIN

(n = 229)

% de pacientes

con respuesta

objetiva

23,4

48,0

22,2

49,8

Valor de p

< 0,0001

< 0,0001

Análisis principal

Supervivencia global

Paclitaxel (n = 354)

Paclitaxel + AVASTIN

(n = 368)

Mediana (meses)

24,8

26,5

Hazard ratio (IC del 95 %)

0,869 (0,722 ; 1,046)

Valor de p

0,1374

CPNM avanzado, metastásico o recurrente

En los estudios E4599 y BO17704 se evaluaron la seguridad y la eficacia de AVASTIN

como

tratamiento de primera línea del CPNM no predominantemente escamoso, además de la quimioterapia

basada en platino.

E4599

E4599 era un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado con tratamiento activo en el

evaluó

AVASTIN

como

tratamiento

primera

línea

del CPNM localmente avanzado,

metastásico o recurrente, que no fuera de tipo predominantemente escamoso.

Se aleatorizó a los pacientes para recibir quimioterapia basada en platino (paclitaxel [200 mg/m

carboplatino [ABC de 6,0], ambos en infusión i.v. [PC]) el día 1 de cada ciclo de 3 semanas, hasta 6

ciclos, o PC en asociación con AVASTIN

en una dosis de 15 mg/kg en infusión i.v. el día 1 de cada

ciclo de 3 semanas. Después de completados seis ciclos de quimioterapia con carboplatino / paclitaxel

tras

suspensión

prematura

la quimioterapia, los pacientes del grupo de AVASTIN

carboplatino / paclitaxel siguieron recibiendo AVASTIN

en monoterapia durante 3 semanas, hasta la

progresión de la enfermedad. El total de pacientes aleatorizados entre los dos grupos fue de 878.

De los pacientes que recibieron el tratamiento ensayado, el 32,2 % (136 / 422) recibieron 7 - 12

administraciones de AVASTIN

, y el 21,1 % (89 / 422), 13 o más.

La variable principal de valoración era la duración de la supervivencia. Los resultados se presentan

en la tabla 8.

Tabla 8. Resultados relativos a la eficacia en el estudio E4599.

Grupo 1

Carboplatino/paclitaxel

Grupo 2

Carboplatino/paclitaxel + AVASTIN

®

15 mg/kg cada 3

sem

Número de pacientes

Supervivencia global

Mediana (meses)

10,3

12,3

Hazard ratio

0,80 (p = 0,003)

IC 95 % (0,69, 0,93)

Supervivencia libre

de progresión

Mediana (meses)

Hazard ratio

0,65 (p < 0,0001)

IC 95 % (0,56, 0,76)

Tasa global de

respuesta

Tasa (%)

12,9

29,0 (p < 0,0001)

BO17704

BO17704 fue un estudio de fase III aleatorizado y con doble enmascaramiento de AVASTIN

agregado

a cisplatino y gemcitabina frente a placebo, cisplatino y gemcitabina en pacientes con CPNM no

escamoso localmente avanzado, metastásico o recurrente, que no habían recibido quimioterapia con

anterioridad. La variable principal de valoración era la supervivencia libre de progresión y entre las

variables secundarias se hallaba la duración de la supervivencia global.

Se aleatorizó a los pacientes para recibir quimioterapia basada en platino (80 mg/m

de cisplatino en

infusión i.v. el día 1 y 1.250 mg/m

de gemcitabina en infusión i.v. los días 1 y 8 de cada ciclo de 3

semanas hasta 6 ciclos [CG]) con placebo o CG con AVASTIN

en una dosis de 7,5 mg/kg en infusión

i.v. el día 1 de cada ciclo de 3 semanas. En los grupos de AVASTIN

, los pacientes podían recibir

AVASTIN

en monoterapia cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o hasta el desarrollo

de toxicidad inaceptable.

Los resultados muestran que el 94 % (277 / 296) de los pacientes seleccionables pasaron a recibir

bevacizumab en monoterapia en el ciclo 7. Una alta proporción de los pacientes (aproximadamente el

62 %) pasaron a recibir diversos tratamientos antineoplásicos no especificados en el protocolo, que

pueden haber influido en los resultados analíticos de la supervivencia global.

Los resultados relativos a la eficacia se presentan en la tabla 9.

Tabla 9. Resultados relativos a la eficacia en el estudio BO17704.

Cisplatino / gemcit

abina + placebo

Cisplatino / gemcit

abina + AVASTIN

®

7,5

mg/kg cada 3

sem

Cisplatino / gemcit

abina + AVASTIN

®

15

mg/kg cada 3

sem

Número de

pacientes

Supervivencia

libre

de progresión

Mediana

(meses)

(p = 0,0026)

(p = 0,0301)

Hazard ratio

0,75

[0,62;0,91]

0,82

[0,68;0,98]

Mejor tasa

global de

respuesta

20,1%

34,1 %

(p < 0,0001)

30,4 %

(p = 0,0023)

Supervivencia global

Mediana

(meses)

13,1

13,6

(p = 0,4203)

13,4

(p = 0,7613)

Hazard ratio

0,93

[0,78; 1,11]

1,03

[0,86; 1,23]

Pacientes con enfermedad basal medible.

Carcinoma de células renales avanzado y/o metastásico (CRm)

BO17705

BO17705 fue un estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado y de doble ciego para evaluar la eficacia

y la seguridad de AVASTIN

en asociación con IFN alfa-2a (Roferon

) frente a IFN alfa-2a solo como

tratamiento de primera línea del CRm. Los 649 pacientes aleatorizados (641 tratados) presentaban CRm

de células claras, un índice de Karnofsky (KPS) > 70 %, ausencia de metástasis del SNC y una función

orgánica adecuada. Se administró IFN alfa-2a (3 veces por semana, en la dosis recomendada de 9 MUI)

+ AVASTIN

(10 mg/kg cada 2 semanas) o placebo hasta la progresión de la enfermedad. Se estratificó

a los pacientes por países y según la clasificación de Motzer y los grupos de tratamiento estaban bien

equilibrados en cuanto a factores pronóstico.

La variable principal de valoración era la supervivencia global, y entre las variables secundarias se

hallaba la supervivencia libre de progresión. La adición de AVASTIN

a IFN alfa-2a incrementó

significativamente la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta objetiva del tumor. Una

evaluación radiológica independiente confirmó estos resultados. Ahora bien, el incremento de 2 meses

de la variable principal de valoración, no era significativo (HR = 0,91). Una alta proporción de los

pacientes (aproximadamente el 63 % del grupo IFN / placebo y el 55 % del grupo AVASTIN

/ IFN)

recibieron diversos tratamientos contra el cáncer no especificados, posteriores al protocolo, incluidos

agentes antineoplásicos, que pueden haber influido en los resultados analíticos de la supervivencia

global.

Los resultados relativos a la eficacia se presentan en la tabla 10.

Tabla 10. Resultados relativos a la eficacia en el estudio BO17705.

BO17705

IFN + placebo

IFN + AVASTIN

Número de pacientes

Supervivencia libre deprogresión

Mediana (meses)

10,2

Hazard ratio (IC del 95%)

0,63 [0,52; 0,75]

(valor de p < 0,0001)

Tasa de respuesta objetiva (%) en

pacientes con enfermedad medible

Tasa de respuesta

12,8 %

31,4 %

(valor de p < 0,0001)

Supervivencia global

Mediana (meses)

21,3

23,3

Hazard ratio (IC del 95%)

0,91 [0,76; 1,10]

(valor de p = 0,3360)

De acuerdo con un modelo de análisis multivariante exploratorio de regresión de Cox con selección

regresiva,

siguientes

factores

pronósticos

basales

estaban

fuertemente

asociados

supervivencia independientemente del tratamiento: sexo, recuento leucocitario, pérdida de peso corporal

en los 6 meses previos a la incorporación al estudio, número de localizaciones metastásicas, suma del

diámetro mayor de las lesiones diana y puntuación de Motzer. El ajuste por estos factores basales arrojó

una hazard ratio para el tratamiento de 0,78 (IC del 95 % [0,63; 0,96], p = 0,0219), indicativa de una

reducción del riesgo de fallecimiento del 22 % en el grupo de AVASTIN

+ IFN alfa-2a en comparación

con el grupo IFN alfa-2ª.

Noventa y siete (97) pacientes del grupo de IFN alfa-2a y 131 del grupo de AVASTIN

redujeron la dosis

de IFN alfa-2a de 9 MUI a 6 ó 3 MUI tres veces por semana, como se especificaba en el protocolo. La

reducción de la dosis de IFN alfa-2a no pareció afectar a la eficacia de la asociación de AVASTIN

e IFN

alfa-2a de acuerdo con las tasas de SLP sin acontecimientos adversos, como puso de manifiesto el

análisis de un subgrupo. Los 131 pacientes del grupo de AVASTIN

+ IFN alfa-2a que redujeron y

mantuvieron la dosis de IFN alfa-2a en 6 ó 3 MUI durante el estudio tenían tasas de SLP sin

acontecimientos adversos del 73 %, 52 % y 21 % a los 6, 12 y 18 meses, respectivamente, frente al 61

%, 43 % y 17 % en la población total tratada con AVASTIN

+ IFN alfa-2a.

AVF2938

Estudio de fase II aleatorizado y con doble enmascaramiento para evaluar AVASTIN

en una dosis de 10

mg/kg cada 2 semanas y la misma dosis de AVASTIN

en asociación con 150 mg diarios de erlotinib

en pacientes con CRm de células claras. Se aleatorizaron a un total de 104 pacientes en este estudio:

53 al grupo de AVASTIN

en una dosis de 10 mg/kg cada dos semanas + placebo y 51 al grupo de

AVASTIN

en una dosis de 10 mg/kg cada dos semanas + 150 mg diarios de erlotinib. El análisis de

la variable principal de valoración no reveló alguna diferencia entre el grupo de AVASTIN

+ placebo

y el de AVASTIN

+ erlotinib (mediana de SLP: 8,5 meses frente a 9,9). Siete pacientes de cada

grupo tuvieron una respuesta objetiva.

Cáncer epitelial de ovario, cáncer de las trompas de Falopio y cáncer peritoneal primario

La eficacia y la seguridad de AVASTIN

en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer

epitelial de ovario, cáncer de las trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario, se estudió en dos

ensayos clínicos de fase III (GOG-0218 y BO17707) en los que se comparó el efecto de añadir

AVASTIN

a carboplatino y paclitaxel a un régimen quimioterapéutico solo.

GOG-0218

GOG-0218

estudio

fase

multicéntrico,

aleatorizado,

doble enmascaramiento,

controlado con placebo y de tres grupos, en el que se evaluaba el efecto de agregar AVASTIN

a un régimen quimioterápico aprobado (carboplatino y paclitaxel) en pacientes con cáncer epitelial

de ovario, cáncer de las trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario en estadio III o IV que habían

sido sometidos a cirugía citorreductora óptima o subóptima.

Se asignó aleatorizadamente un total de 1.873 pacientes, en igual proporción, a uno de los tres grupos

siguientes:

CPP: placebo en combinación con carboplatino (ABC = 6) y paclitaxel (175 mg/m

) durante 6 ciclos,

seguido de placebo solo, durante un total de hasta 15 meses de tratamiento; CPB15: cinco ciclos de

AVASTIN

(15 mg/kg cada 3 semanas) en combinación con carboplatino (ABC = 6) y paclitaxel (175

mg/m

) durante 6 ciclos (AVASTIN

iniciado en el ciclo 2 de quimioterapia), seguido de placebo solo,

durante un total de hasta 15 meses de tratamiento; CPB15+: cinco ciclos de AVASTIN

(15 mg/kg

cada 3 semanas) en combinación con carboplatino (ABC = 6) y

paclitaxel (175 mg/m

) durante 6

ciclos (AVASTIN

iniciado en el ciclo 2 de quimioterapia), seguido del uso continuo de AVASTIN

mg/kg c3s) en monoterapia durante un total de hasta 15 meses de tratamiento.

variable

principal

valoración

supervivencia

libre

progresión

evaluada

investigadores

acuerdo

resultados

radiológicos.

Complementariamente,

comité

institucional de revisión evaluó también la variable principal de valoración. Los resultados del estudio

se presentan en la tabla 11.

Tabla 11. Resultados sobre la eficacia en el estudio GOG-0218

Supervivencia sin progresión

Evaluación de los investigadores

Evaluación del comité institucional

Grupo CPP

(n =

625)

Grupo CPB15

(n =

1.248)

Grupo

CPB15+ (n

1.248)

Grupo CPP

(n =

625)

Grupo

CPB15

(n = 1.248)

Grupo

CPB15+

(n = 1.248)

Mediana

(meses)

12,0

12,7

18,2

13,1

13,2

19,1

Hazard

ratio

(IC del

95%)

0,842

[0,714 – 0,993]

0,644

[0,541– 0,766]

0,941

[0,779 – 1,138]

0,630

(0,513 – 0,773)

Valor de

0,0204

0,0204

0,2663

< 0,0001

Tasa de respuesta objetiva

6

Evaluación de los investigadores

Evaluación del comité institucional

Grupo CPP

(n =

396)

Grupo CPB15

(n =

393)

Grupo

CPB15+ (n

403)

Grupo CPP

(n =

474)

Grupo

CPB15 (n

460)

Grupo

CPB15+ (n

= 499)

% de

pacientes

respuesta

objetiva

63,4

66,2

66,0

68,8

75,4

77,4

Valor de p

0,2341

0,2041

0,0106

0,0012

Supervivencia global

7

Grupo CPP (n = 625)

Grupo CPB15 (n =

625)

Grupo CPB15+ (n =

623)

Mediana de

supervivencia

global

(meses)

40,6

38,8

43,8

Hazard ratio (IC del

95%)

1.065 (0.908, 1.249)

0.879 (0.745, 1.038)

Valor de p

4

0,2197

0,0641

Análisis principal de la SLP.

Se agruparon para los análisis los acontecimientos anteriores al ciclo 7 de los grupos CPB15 y CPB15+.

Relativo a grupo control; hazard ratio estratificado.

Valor de p unilateral, rangos logarítmicos.

Sujeto a un valor límite de p de 0, 0116.

pacientes con enfermedad medible al comienzo del estudio.

Análisis final de supervivencia global.

El estudio alcanzó el objetivo principal de mejora de la SLP. En comparación con los pacientes

tratados solo con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel), los que recibieron tratamiento de primera

línea con bevacizumab en una dosis de 15 mg/kg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia

siguieron

recibiendo

bevacizumab

monoterapia, experimentaron

mejora

clínicamente importante y estadísticamente significativa.

Aunque se observó una mejora de la SLP en los pacientes tratados con bevacizumab en primera línea

en combinación con quimioterapia y no siguieron recibiendo bevacizumab en monoterapia, la mejora

no fue ni clínicamente importante ni estadísticamente significativa en comparación con los tratados con

quimioterapia sola.

BO17707 (ICON7)

BO17707 era un estudio de fase III abierto, con dos grupos, multicéntrico, aleatorizado y controlado, en

el que se compararon los efectos de agregar AVASTIN

a carboplatino + paclitaxel en pacientes con

cáncer epitelial de ovario, cáncer de las trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario en estadio I o

IIA de la FIGO (grado 3 o histología de células claras solamente) o estadio IIB - IV de la FIGO (todos

los grados y todos los tipos histológicos) tras la cirugía y en los que no estaba programada una nueva

intervención quirúrgica antes de la progresión.

Se aleatorizó a un total de 1.528 pacientes en igual proporcional a uno de los dos grupos siguientes:

CP: carboplatino (ABC = 6) y paclitaxel (175 mg/m

) durante 6 ciclos.

CPB7.5+: carboplatino (ABC = 6) y paclitaxel (175 mg/m

) durante 6 ciclos + AVASTIN

(7,5 mg/kg

cada 3 semanas) hasta 18 ciclos.

La variable principal de valoración era la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por los

investigadores.

Los resultados del estudio se presentan en la tabla 12.

Tabla 12. Resultados sobre la eficacia en el estudio BO17707 (ICON7)

Supervivencia libre de progresión

CP (n =

764)

CPB7.5+ (n = 764)

Mediana de SLP

(meses)

16,0

18,3

Hazard ratio (IC del

95%)

0,79 [0,68 – 0,91]

(valor de p = 0,0010)

Tasa de respuesta objetiva

CP (n = 277)

CPB7.5+ (n = 272)

Tasa de respuesta

41,9 %

61,8 %

(valor de p <0,0001)

Supervivencia global

CP (n =

764)

CPB7.5+ (n = 764)

Mediana (meses)

58.0

57.4

Hazard ratio (IC del

95 %)

0.99 [0.85; 1.15]

En pacientes con enfermedad basal medible

Análisis final de la SG cuando el 46,7% de los pacientes habían muerto

El estudio alcanzó el objetivo principal de mejora de la SLP. En comparación con los pacientes tratados

solo con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel), los que recibieron bevacizumab en una dosis de 7,5

mg/kg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia y siguieron recibiendo bevacizumab hasta

18 ciclos, experimentaron una mejora de la SLP estadísticamente significativa.

Propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución, biotransformación, eliminación):

Se estudió la farmacocinética del bevacizumab en pacientes con diversos tipos de tumores sólidos. Las

dosis evaluadas fueron de 0,1 - 10 mg/kg a la semana en los estudios de fase I; 3 - 20 mg/kg cada dos

o tres semanas en los estudios de fase II; 5 mg/kg cada 2 semanas o 15 mg/kg cada 3 semanas en los

estudios de fase III. En todos los estudios, el bevacizumab se administró en infusión i.v.

Como en otros anticuerpos, la farmacocinética del bevacizumab corresponde a la de un modelo

bicompartimental. En el conjunto de los estudios clínicos, la disposición del bevacizumab se caracterizó

por un aclaramiento bajo, un volumen reducido del compartimento central (Vc) y una vida media de

eliminación larga. Estas características permiten mantener la concentración plasmática deseada de

bevacizumab con diversas pautas de administración (por ejemplo: cada 2 ó 3 semanas).

análisis

farmacocinética

poblacional

había

alguna

diferencia

significativa

farmacocinética del bevacizumab respecto de la edad (ausencia de correlación entre el aclaramiento

del bevacizumab y la edad del paciente [la mediana de edad era de 59 años, con los percentiles 5

, para 37 y 76 años, respectivamente]).

Una concentración baja de albúmina y una masa tumoral grande suelen ser indicativas de gravedad de

la enfermedad. El aclaramiento del bevacizumab fue aproximadamente un 30 % más rápido en los

pacientes con cifras bajas de albúmina sérica y un 7 % más rápido en los pacientes con una masa

tumoral grande en comparación con un paciente típico con valores medianos de albúmina y masa

tumoral.

Distribución

El valor típico del volumen central de distribución (Vc) era de 2,73 L y 3,28 L en las mujeres y los

hombres, respectivamente, el cual se halla dentro del intervalo de valores descrito para los anticuerpos

IgG y otros anticuerpos monoclonales. El valor típico del volumen periférico de distribución (Vp) era de

1,69 L y 2,35 L en las mujeres y los hombres, respectivamente, cuando el bevacizumab se

coadministraba con agentes antineoplásicos. Tras la corrección por el peso corporal, los sujetos

masculinos tenían un Vc mayor (+ 20 %) que los de sexo femenino.

Metabolismo

La evaluación del metabolismo de bevacizumab en el conejo tras una dosis i.v. única de

bevacizumab mostraba un perfil metabólico similar al esperado para una molécula de IgG nativa sin

fijación al VEGF. El metabolismo y la eliminación del bevacizumab son similares a los de la IgG

endógena, es decir, sufren sobre todo un catabolismo proteolítico en todo el organismo, incluidas las

células endoteliales, y no se basan fundamentalmente en la eliminación por vía renal y hepática. La

unión de la IgG a los receptores FcRn tiene como consecuencia la protección frente al metabolismo

celular y una semivida terminal larga.

Eliminación

La farmacocinética del bevacizumab es lineal en dosis de 1,5 a 10 mg/kg/semana.

El valor del aclaramiento es, en promedio, de 0,188 L/día y 0,220 L/día en los pacientes de sexo

femenino y masculino, respectivamente. Tras la corrección por el peso corporal, los pacientes

masculinos presentaban un aclaramiento del bevacizumab mayor (+ 17 %) que los femeninos. Según

el modelo bicompartimental, la semivida de eliminación es de 18 días para un paciente femenino típico

y de 20 para un paciente masculino típico.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Se realizó un análisis de farmacocinética poblacional del bevacizumab para evaluar los efectos de las

características

demográficas.

resultados

revelaron

alguna

diferencia

significativa

farmacocinética del bevacizumab en relación con la edad.

Niños y adolescentes

La farmacocinética del bevacizumab se ha estudiado en un número reducido de pacientes pediátricos.

Los datos farmacocinéticos obtenidos sugieren un volumen de distribución y un aclaramiento del

bevacizumab comparables a los registrados en adultos con tumores sólidos.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios de la farmacocinética del bevacizumab en pacientes con insuficiencia

renal, toda vez que los riñones no son un órgano importante en el metabolismo y la excreción del

bevacizumab.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios de la farmacocinética del bevacizumab en pacientes con insuficiencia

hepática, toda vez que el hígado no es un órgano importante en el metabolismo y la excreción del

bevacizumab.

Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinógeno de AVASTIN

Mutagenicidad

No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutágeno de AVASTIN

Trastornos de la fertilidad

No se han realizado estudios específicos en animales para evaluar los efectos de AVASTIN

en la

fertilidad. En estudios de toxicidad de dosis múltiples en el macaco de Java no se observó algún efecto

adverso en los órganos de reproducción masculinos.

La inhibición de la función ovárica se caracterizó por un descenso del peso ovárico u uterino y del

número de cuerpos lúteos, una reducción de la proliferación endométrica y una inhibición de la

maduración folicular en los macacos de Java tratados con AVASTIN

durante 13 ó 26 semanas. Las

dosis asociadas con este efecto eran ≥ 4 veces la dosis terapéutica humana o estaban ≥ 2 veces por

encima de la exposición esperada en el ser humano de acuerdo con las concentraciones séricas

promedio en las monas. En el conejo, la administración de 50 mg/kg de AVASTIN

se tradujo en

descensos significativos del peso ovárico. Tanto en los monos como en los conejos, los resultados

revertieron tras la suspensión del tratamiento. Es probable que la inhibición de la angiogénesis tras la

administración de AVASTIN

tenga un efecto adverso en la fertilidad femenina.

Teratogenicidad

AVASTIN

embriotóxico

teratógeno

conejo.

efectos

observados

consistían

disminución del peso corporal materno y fetal, incremento del número de resorciones fetales y aumento

de la incidencia de alteraciones fetales específicas macroscópicas y esqueléticas. Con todas las dosis

ensayadas de 10 a 100 mg/kg se observaron resultados fetales adversos.

Otros efectos

Desarrollo epifisiario

AVASTIN

se asoció con displasia epifisiaria en estudios de hasta 26 semanas de duración en macacos

de Java. La displasia epifisiaria se caracterizaba principalmente por engrosamiento del cartílago de la

placa epifisiaria, formación de placa ósea subcondral e inhibición de la invasión vascular de la placa

epifisiaria. Este efecto se produjo con dosis ≥ 0,8 veces la dosis terapéutica humana y niveles de

exposición ligeramente inferiores a la exposición clínica esperada en el ser humano, de acuerdo con

las concentraciones séricas promedio. Hay que destacar, sin embargo, que la displasia epifisiaria se

produjo solamente en animales en crecimiento activo con placas epifisiarias abiertas. Dado que

AVASTIN

muy probablemente se administrará a pacientes adultos con placas epifisiarias cerradas, no

es de temer que se produzca displasia epifisiaria en la población clínica.

Cicatrización de heridas

Se estudiaron en el conejo los efectos de AVASTIN

en la cicatrización circular. La reepitelización de

la herida experimentó un retardo en los conejos tras cinco dosis de AVASTIN

(de 2 a 50 mg/kg) a lo

largo de un periodo de dos semanas. Se observó una tendencia hacia una relación dependiente de la

dosis. La magnitud del efecto en la cicatrización fue similar a la registrada tras la administración de

corticosteroides. Una vez suspendido el tratamiento con 2 ó 10 mg/kg de AVASTIN

, las heridas se

cerraron por completo. La dosis más baja, 2 mg/kg, era equivalente aproximadamente a la dosis clínica

propuesta. También se estudió en el conejo un modelo de cicatrización lineal más sensible. Tres dosis

de AVASTIN

de entre 0,5 y 2 mg/kg redujeron, en función de la dosis y significativamente, la fuerza

tensil de las heridas, lo que concordaba con una cicatrización retardada. La dosis baja de 0,5 mg/kg

era 5 veces menor que la dosis clínica propuesta.

Dados los efectos observados en la cicatrización en el conejo con dosis menores que la dosis clínica

propuesta, deberá tenerse en cuenta la capacidad de AVASTIN

para influir adversamente en la

cicatrización en el ser humano.

En el macaco de Java, los efectos de AVASTIN

en la cicatrización de una incisión lineal variaban en

algún grado y no era evidente una relación entre la dosis y la respuesta.

Función renal

En macacos de Java normales, tratados una o dos veces por semana por espacio de hasta 26

semanas, AVASTIN

no tenía algún efecto medible en la función renal, y tampoco se observó

acumulación

renal

conejo

tras

administración

dosis

hasta

mg/kg

(aproximadamente 80 veces la dosis clínica propuesta).

Estudios de toxicidad en el conejo con aplicación de modelos de disfunción renal, pusieron de

manifiesto que AVASTIN

no agudizaba la lesión glomerular renal inducida por albúmina sérica bovina

o el daño tubular renal inducido por cisplatino.

Albúmina

En macacos de Java machos, AVASTIN

administrado en dosis de 10 mg/kg dos veces por semana o

de 50 mg/kg una vez por semana durante 26 semanas, se asoció con una disminución estadísticamente

significativa de la albúmina y del cociente albúmina / globulina y un aumento de la globulina. Estos

efectos revertieron una vez terminada la exposición. Dado que los parámetros se mantuvieron dentro

intervalo

valores

normal

utilizado

como

referencia

para

estas

variables,

cambios

mencionados no se consideraron clínicamente significativos.

Hipertensión arterial

En el macaco de Java, AVASTIN

en dosis de hasta 50 mg/kg dos veces por semana no afectó a la

tensión arterial.

Hemostasis

En estudios preclínicos de toxicología de hasta 26 semanas de duración en el macaco de Java no se

observaron cambios en los parámetros hematológicos o de la coagulación, incluidos el recuento

plaquetario, el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina activada. Un modelo de

hemostasis en el conejo, utilizado para estudiar el efecto del AVASTIN

en la formación de trombos,

no reveló diferencias en la velocidad de formación del coágulo u otros parámetros hematológicos, en

comparación con la administración de los excipientes de AVASTIN

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del producto:

La infusión de AVASTIN

no debe administrarse ni mezclarse con soluciones glucosadas.

AVASTIN

no debe administrarse en inyección intravenosa rápida o embolada (bolo i.v.).

La preparación de AVASTIN

debe realizarla asépticamente un profesional médico o paramédico.

Extráigase la cantidad necesaria de bevacizumab y dilúyase con solución salina al 0,9 % hasta el

volumen de administración requerido. La concentración de la solución de bevacizumab final debe

mantenerse entre 1,4 mg/mL y 16,5 mg/mL.

Elimínese toda porción no utilizada del vial, ya que este producto no contiene conservantes.

Los productos de uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración para

descartar la presencia de partículas o cambios de color.

AVASTIN

no está formulado para uso intravítreo.

Incompatibilidades

No se ha descrito alguna incompatibilidad entre AVASTIN

y las bolsas de cloruro de polivinilo o

poliolefina. Tras la dilución con solución glucosada (5 %) se ha observado un perfil de degradación de

AVASTIN

dependiente de la concentración.

Eliminación de medicamentos no utilizados / caducados

emisión

productos farmacéuticos

medio ambiente

debe reducirse a

un mínimo. Los

medicamentos no deben eliminarse a través de las aguas residuales, y su eliminación con los residuos

domésticos también debe evitarse. Utilice los sistemas de recogida establecidos si los hay en su

localidad.

Fecha de aprobación / revisión del texto: 2018-03-01.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

    Solicitar el prospecto de información al público.



  • Los documentos en otros idiomas están disponibles aquí

15-11-2018

Pembrolizumab (Keytruda®) en el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico en primera línea Informe de posicionamiento terapéutico

AEMPS, 8 de noviembre de 2018 Únicamente la indicación de pembrolizumab en el tratamiento del CNMP en primera línea será objeto de este informe. Las terapias de elección en pacientes con CNMP localmente avanzado (IIIB) o metastásico (IV) se han centrado tradicionalmente en la combinación de agentes quimioterápicos basados en platino (cisplatino, carboplatino) con otros agentes como pemetrexed, gemcitabina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel o bevacizumab

REDCIMLAC - Red de Centros de Información de Medicamentos de Latinoamérica y el Caribe

17-6-2013

Danish Pharmacovigilance Update, 23 May 2013

Danish Pharmacovigilance Update, 23 May 2013

In this issue of Danish Pharmacovigilance Update: Cases of necrotising fasciitis associated with the use of bevacizumab (Avastin®).

Danish Medicines Agency

28-5-2018

Avastin (Roche Registration GmbH)

Avastin (Roche Registration GmbH)

Avastin (Active substance: bevacizumab) - Corrigendum - Commission Decision (2018)1752 of Mon, 28 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety