Valsartan - 1 A Pharma plus 160 mg/25 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Wirkstoff:
Valsartan, Hydrochlorothiazid
Verfügbar ab:
1 A Pharma GmbH
ATC-Code:
C09DA03
INN (Internationale Bezeichnung):
Valsartan, Hydrochlorothiazide
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Valsartan 160.mg; Hydrochlorothiazid 25.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
76612.00.00

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Valsartan - 1 A Pharma plus 160 mg/25 mg Filmtabletten

Valsartan/Hydrochlorothiazid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Valsartan - 1 A Pharma plus und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Valsartan - 1 A Pharma plus beachten?

Wie ist Valsartan - 1 A Pharma plus einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Valsartan - 1 A Pharma plus aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Valsartan - 1 A Pharma plus und wofür wird es angewendet?

Valsartan - 1 A Pharma plus enthält zwei Wirkstoffe: Valsartan und Hydrochlorothiazid. Beide Substanzen

helfen, einen hohen Blutdruck (Hypertonie) zu kontrollieren.

Valsartan

gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die als „Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten“

bekannt sind und helfen, einen hohen Blutdruck zu kontrollieren. Angiotensin II ist eine körpereigene

Substanz, welche die Blutgefäße verengt und damit bewirkt, dass Ihr Blutdruck ansteigt. Valsartan wirkt

durch eine Blockade der Wirkung von Angiotensin II. Dadurch werden die Blutgefäße erweitert und der

Blutdruck gesenkt.

Hydrochlorothiazid

gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Thiazid-Diuretika bezeichnet

werden (auch bekannt als „Wassertabletten“ oder harntreibende Mittel). Hydrochlorothiazid vergrößert

die ausgeschiedene Urinmenge, wodurch ebenfalls der Blutdruck sinkt.

Valsartan - 1 A Pharma plus wird zur Behandlung des hohen Blutdrucks angewendet, wenn dieser durch eine

einzelne Substanz nicht ausreichend kontrolliert werden konnte.

Ein hoher Blutdruck vergrößert die Belastung für Herz und Arterien. Unbehandelt kann dies die Blutgefäße

von Gehirn, Herz und Nieren schädigen. Dies kann zu Schlaganfall, Herz- oder Nierenversagen führen. Ein

hoher Blutdruck erhöht das Risiko für einen Herzinfarkt. Die Senkung Ihres Blutdrucks auf Normalwerte

verringert das Risiko, eine dieser Erkrankungen zu erleiden.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Valsartan - 1 A Pharma plus beachten?

Valsartan - 1 A Pharma plus darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Valsartan, Hydrochlorothiazid, Sulfonamid-Derivate (Substanzen mit

ähnlicher chemischer Struktur wie Hydrochlorothiazid) oder einen der in Abschnitt 6 genannten

sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

wenn Sie

mehr als drei Monate schwanger

sind. (Es wird empfohlen, Valsartan - 1 A Pharma plus

auch in der frühen Phase der Schwangerschaft nicht anzuwenden, siehe Abschnitt „Schwangerschaft und

Stillzeit“.)

wenn Sie an einer

schweren

Lebererkrankung, Zerstörung der kleinen Gallengänge innerhalb der Leber

(biliäre Zirrhose) leiden, die zu einem Rückstau von Galle in der Leber führen können (Cholestase)

wenn Sie eine

schwere

Nierenerkrankung haben

wenn Sie kein Wasser lassen können (Anurie)

wenn Sie mittels künstlicher Niere (Dialyse) behandelt werden

wenn trotz Behandlung Ihre Kalium- oder Natriumwerte im Blut zu niedrig und/oder Ihre Calciumwerte

im Blut zu hoch sind

wenn Sie an Gicht leiden

wenn Sie Diabetes mellitus oder eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und mit einem

blutdrucksenkenden Arzneimittel, das Aliskiren enthält, behandelt werden.

Wenn irgendeiner dieser Punkte auf Sie zutrifft, dürfen Sie dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Valsartan - 1 A Pharma plus einnehmen,

wenn Sie kaliumsparende Arzneimittel, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel oder sonstige

Arzneimittel (z. B. Heparin) anwenden, die die Menge an Kalium in Ihrem Blut erhöhen. Es kann dann

für Ihren Arzt notwendig sein, die Kaliumwerte in Ihrem Blut regelmäßig zu kontrollieren.

wenn der Kaliumspiegel in Ihrem Blut niedrig ist

wenn Sie an Durchfall oder schwerem Erbrechen leiden

wenn Sie harntreibende Mittel (Diuretika) in hoher Dosierung einnehmen

wenn Sie eine schwere Herzkrankheit haben

wenn Sie an Herzleistungsschwäche leiden oder einen Herzinfarkt erlitten haben. Folgen Sie genau der

Anweisung Ihres Arztes bezüglich der Anfangsdosis. Ihr Arzt kann auch Ihre Nierenfunktion überprüfen.

wenn Sie an einer Verengung der Nierenarterie leiden

wenn Sie vor kurzem eine Nierentransplantation hatten

wenn Sie an Hyperaldosteronismus leiden. Das ist eine Krankheit, bei der die Nebennieren zu große

Mengen des Hormons Aldosteron produzieren. Wenn dies bei Ihnen der Fall ist, wird die Anwendung

von Valsartan - 1 A Pharma plus nicht empfohlen.

wenn Sie eine Leber- oder Nierenerkrankung haben

wenn Sie jemals während der Einnahme weiterer Arzneimittel (einschließlich eines ACE-Hemmers) ein

Anschwellen von Zunge und Gesicht hatten, hervorgerufen durch eine als Angioödem bezeichnete

allergische Reaktion, sprechen Sie mit Ihrem Arzt. Wenn diese Symptome während der Einnahme von

Valsartan - 1 A Pharma plus auftreten, brechen Sie die Einnahme von Valsartan - 1 A Pharma plus sofort

ab und nehmen Sie es nie mehr ein. Siehe auch Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“

wenn Sie Fieber, Hautausschlag und Gelenkschmerzen haben. Diese Beschwerden können Zeichen einer

Autoimmunkrankheit sein, die als systemischer Lupus erythematodes (SLE) bezeichnet wird.

wenn Sie Diabetiker sind, Gicht haben, Ihre Cholesterin- oder Triglyceridwerte im Blut hoch sind

wenn bei Ihnen in der Vergangenheit nach Anwendung anderer Blutdrucksenker aus der Klasse der

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten allergische Reaktionen aufgetreten sind oder wenn Sie an

Allergien oder an Asthma leiden

wenn Sie eine Verringerung des Sehvermögens oder Augenschmerzen bemerken. Es könnte sich dabei

um Symptome eines Druckanstiegs in Ihrem Auge handeln, die innerhalb von Stunden bis zu einer

Woche nach der Einnahme von Valsartan - 1 A Pharma plus auftreten können. Dies kann unbehandelt zu

einem dauerhaften Verlust des Sehvermögens führen. Wenn Sie vorher eine Penicillin- oder

Sulfonamidallergie hatten, können Sie ein höheres Risiko besitzen dies zu entwickeln.

da es die Empfindlichkeit der Haut gegenüber dem Sonnenlicht erhöhen kann

wenn Sie Hautkrebs haben oder hatten oder während der Behandlung eine unerwartete Hautläsion

entwickeln. Die Behandlung mit Hydrochlorothiazid, insbesondere eine hochdosierte

Langzeitanwendung, kann das Risiko einiger Arten von Haut- und Lippenkrebs (weißer Hautkrebs)

erhöhen. Schützen Sie Ihre Haut vor Sonneneinstrahlung und UV-Strahlen, solange Sie Valsartan - 1 A

Pharma plus einnehmen

wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck einnehmen:

- einen ACE-Hemmer (z. B. Enalapril, Lisinopril, Ramipril), insbesondere wenn Sie Nierenprobleme

aufgrund von Diabetes mellitus haben

Aliskiren

Wenn irgendeiner dieser Punkte auf Sie zutrifft, informieren Sie bitte Ihren Arzt.

Ihr Arzt wird gegebenenfalls Ihre Nierenfunktion, Ihren Blutdruck und die Elektrolytwerte (z. B. Kalium) in

Ihrem Blut in regelmäßigen Abständen überprüfen.

Siehe auch Abschnitt „Valsartan - 1 A Pharma plus darf nicht eingenommen werden“.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein (oder schwanger werden könnten). Die

Einnahme von Valsartan - 1 A Pharma plus in der frühen Phase der Schwangerschaft wird nicht empfohlen,

und Valsartan - 1 A Pharma plus darf nicht mehr nach dem dritten Schwangerschaftsmonat eingenommen

werden, da die Einnahme von Valsartan - 1 A Pharma plus in diesem Stadium zu schweren Schädigungen

Ihres ungeborenen Kindes führen kann (siehe Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Valsartan - 1 A Pharma plus bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht

empfohlen.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung des Arzneimittels Valsartan - 1 A Pharma plus kann bei Dopingkontrollen zu positiven

Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung von Valsartan - 1 A Pharma plus zu Dopingzwecken

kann zu einer Gefährdung Ihrer Gesundheit führen.

Einnahme von Valsartan - 1 A Pharma plus zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich

andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Der Behandlungserfolg kann beeinflusst werden, wenn Valsartan - 1 A Pharma plus zusammen mit

bestimmten anderen Arzneimitteln angewendet wird. Ihr Arzt muss unter Umständen Ihre Dosierung

anpassen und/oder sonstige Vorsichtsmaßnahmen treffen oder in einigen Fällen die Anwendung eines

Arzneimittels beenden. Dies trifft vor allem für die folgenden Arzneimittel zu:

Lithium, ein Arzneimittel zur Behandlung einiger psychischer Erkrankungen

Arzneimittel oder Substanzen, die den Kaliumgehalt in Ihrem Blut erhöhen können. Dazu zählen

Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzmittel, kaliumsparende Arzneimittel und Heparin.

Arzneimittel, die den Kaliumgehalt in Ihrem Blut erniedrigen können, wie z. B. Diuretika (harntreibende

Mittel), Kortikosteroide, Abführmittel, Carbenoxolon, Amphotericin oder Penicillin G

einige Antibiotika (Rifamycin-Gruppe), ein Arzneimittel zum Schutz vor Abstoßungsreaktionen nach

Transplantationen (Ciclosporin) oder ein gegen Retroviren wirksames Arzneimittel zur Behandlung einer

HIV/AIDS-Infektion (Ritonavir). Diese Arzneimittel können die Wirkung von Valsartan - 1 A Pharma

plus verstärken.

Arzneimittel, die „Torsades de Pointes“ (unregelmäßiger Herzschlag) auslösen können, wie

Antiarrhythmika (Arzneimittel zur Behandlung von Herzproblemen) und einige Antipsychotika

Arzneimittel, die den Natriumgehalt in Ihrem Blut erniedrigen können, wie z. B. Antidepressiva,

Antipsychotika, Antiepileptika

Arzneimittel zur Behandlung der Gicht, wie Allopurinol, Probenecid, Sulfinpyrazon

therapeutische Vitamin-D- und Calcium-Präparate

Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes (Arzneimittel zum Einnehmen wie Metformin oder Insuline)

andere Arzneimittel zur Senkung Ihres Blutdrucks, einschließlich Methyldopa, ACE-Hemmer (wie

Enalapril, Lisinopril etc.) oder Aliskiren (siehe auch Abschnitte „Valsartan - 1 A Pharma plus darf nicht

eingenommen werden“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Arzneimittel, zur Erhöhung Ihres Blutdrucks wie z. B. Noradrenalin oder Adrenalin

Digoxin oder andere Digitalis-Glykoside (Arzneimittel zur Behandlung von Herzproblemen)

Arzneimittel, die den Blutzucker-Spiegel anheben können, wie z. B. Diazoxid oder Beta-Blocker

zytotoxische Arzneimittel (Arzneimittel zur Krebsbehandlung), wie z. B. Methotrexat oder

Cyclophosphamid

Arzneimittel gegen Schmerzen, wie nicht steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe (NSAIDs),

einschließlich selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmern (COX-2-Hemmer) und Acetylsalicylsäure > 3 g

pro Tag

muskelentspannende Arzneimittel, wie z. B. Tubocurarin

Anticholinergika (Arzneimittel zur Behandlung einer Reihe von Erkrankungen, wie Magen-Darm-

Krämpfe, Spasmus der Harnblase, Asthma, Reisekrankheit, Muskelkrämpfe, Parkinson-Krankheit und

als Mittel in der Anästhesie)

Amantadin (Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit sowie zur Behandlung oder

Vermeidung bestimmter durch Viren verursachter Krankheiten)

Colestyramin und Colestipol (Arzneimittel primär zur Senkung hoher Blutfettwerte)

Ciclosporin, ein Arzneimittel zur Verhinderung einer Abstoßungsreaktion nach Organtransplantation

Alkohol, Schlaftabletten und Anästhetika (Arzneimittel mit einem schlaffördernden oder

schmerzstillenden Effekt, die z. B. bei einem chirurgischen Eingriff angewendet werden)

jodhaltige Kontrastmittel (Substanzen für bildgebende Untersuchungen)

Einnahme von Valsartan - 1 A Pharma plus zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken und

Alkohol

Sie können Valsartan - 1 A Pharma plus mit oder ohne Nahrung einnehmen.

Vermeiden Sie Alkohol, bis Sie mit Ihrem Arzt darüber gesprochen haben. Alkohol kann Ihren Blutdruck

zusätzlich senken und/oder das Risiko für Schwindel und Ohnmachtsanfälle erhöhen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Schwangerschaft

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie vermuten, schwanger zu sein (oder schwanger werden könnten). In der

Regel wird Ihr Arzt Ihnen empfehlen, Valsartan - 1 A Pharma plus vor einer Schwangerschaft bzw. sobald

Sie wissen, dass Sie schwanger sind, abzusetzen, und er wird Ihnen ein anderes Arzneimittel empfehlen. Die

Anwendung von Valsartan - 1 A Pharma plus in der frühen Phase der Schwangerschaft wird nicht empfohlen

und Valsartan - 1 A Pharma plus darf nicht mehr nach dem dritten Schwangerschaftsmonat eingenommen

werden, da die Einnahme von Valsartan - 1 A Pharma plus in diesem Stadium zu schweren Schädigungen

Ihres ungeborenen Kindes führen kann.

Stillzeit

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie stillen oder mit dem Stillen beginnen möchten.

Valsartan - 1 A Pharma plus wird nicht zur Anwendung bei stillenden Müttern empfohlen; Ihr Arzt kann

eine andere Behandlung für Sie wählen, wenn Sie stillen wollen, vor allem, solange Ihr Kind im

Neugeborenenalter ist oder wenn es eine Frühgeburt war.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bevor Sie ein Fahrzeug, Werkzeuge oder eine Maschine bedienen oder eine andere Tätigkeit ausüben, die

Konzentration erfordert, sollten Sie vorher wissen, wie Sie auf Valsartan - 1 A Pharma plus reagieren. Wie

viele andere Arzneimittel zur Behandlung des Bluthochdrucks kann Valsartan - 1 A Pharma plus in seltenen

Fällen Schwindel verursachen und die Konzentrationsfähigkeit beeinflussen.

3. Wie ist Valsartan - 1 A Pharma plus einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein, um das beste

Behandlungsergebnis zu erzielen und das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern. Fragen Sie bei Ihrem

Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Personen mit hohem Blutdruck bemerken oft keine Anzeichen davon. Viele können sich völlig gesund

fühlen. Das macht es umso wichtiger, dass Sie die Termine bei Ihrem Arzt einhalten, auch wenn Sie sich

wohl fühlen.

Ihr Arzt wird Ihnen genau sagen, wie viele Tabletten Valsartan - 1 A Pharma plus Sie einnehmen müssen.

Abhängig von der Wirkung der Behandlung, kann Ihr Arzt eine höhere oder eine niedrigere Dosis verordnen.

Die empfohlene Dosis von Valsartan - 1 A Pharma plus beträgt 1 Tablette pro Tag.

Ändern Sie die Dosis nicht und beenden Sie die Behandlung nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt.

Das Arzneimittel sollte jeden Tag zur selben Zeit, üblicherweise morgens, eingenommen werden.

Sie können Valsartan - 1 A Pharma plus mit oder ohne Nahrung einnehmen.

Schlucken Sie die Tabletten mit einem Glas Wasser.

Wenn Sie eine größere Menge von Valsartan - 1 A Pharma plus eingenommen haben, als Sie sollten

Falls es zum Auftreten von starkem Schwindel kommt und/oder Sie das Gefühl haben ohnmächtig zu

werden, legen Sie sich hin und informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.

Wenn Sie versehentlich zu viele Tabletten eingenommen haben, nehmen Sie unverzüglich Kontakt mit

Ihrem Arzt, Apotheker oder einem Krankenhaus auf.

Wenn Sie die Einnahme von Valsartan - 1 A Pharma plus vergessen haben

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese, sobald Sie sich daran erinnern. Wenn es jedoch

schon fast Zeit ist, die nächste Dosis zu nehmen, lassen Sie die vergessene Dosis aus.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Valsartan - 1 A Pharma plus abbrechen

Das Abbrechen der Behandlung mit Valsartan - 1 A Pharma plus kann dazu führen, dass sich Ihr Blutdruck

verschlechtert. Beenden Sie die Behandlung nicht, es sei denn, Ihr Arzt sagt Ihnen, dass Sie die Behandlung

beenden sollen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren

Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten

müssen.

Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein und bedürfen einer unverzüglichen

medizinischen Aufmerksamkeit:

Sie sollten unverzüglich Ihren Arzt aufsuchen, wenn Sie Anzeichen eines Angioödems bemerken, wie:

Schwellung von Gesicht, Zunge oder Rachen

Schwierigkeiten beim Schlucken

Nesselsucht und Schwierigkeiten beim Atmen

Wenn Sie eines dieser Symptome an sich bemerken, brechen Sie die Einnahme von Valsartan - 1 A

Pharma plus ab und suchen Sie unverzüglich einen Arzt auf (siehe auch Abschnitt 2 „Warnhinweise

und Vorsichtsmaßnahmen“).

Andere Nebenwirkungen

Gelegentlich, kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

Husten

niedriger Blutdruck

Benommenheit

Austrocknung (mit Anzeichen wie Durst, trockener Mund und Zunge, unregelmäßiges Wasserlassen,

dunkel gefärbter Urin, trockene Haut)

Muskelschmerzen

Müdigkeit

Kribbeln oder Taubheitsgefühl

verschwommenes Sehen

Ohrgeräusche (z. B. Rauschen, Summen)

Sehr selten, kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen

Schwindel

Durchfall

Gelenkschmerzen

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Schwierigkeiten beim Atmen

stark herabgesetzte Urinmenge

niedriger Natrium-Spiegel im Blut (dies kann in schweren Fällen Müdigkeit, Verwirrung, Muskelzucken

und/oder Krämpfe auslösen)

niedriger Kalium-Spiegel im Blut (manchmal mit Muskelschwäche, Muskelkrämpfen, anormalen

Herzrhythmen)

niedriger Spiegel an weißen Blutkörperchen (mit Symptomen wie Fieber, Hautinfektionen,

Halsschmerzen oder Geschwüren im Mund aufgrund Infektionen, Schwäche)

erhöhter Bilirubin-Spiegel im Blut (dies kann in schweren Fällen eine Gelbfärbung von Haut und Augen

auslösen)

erhöhter Spiegel von Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin im Blut (dieser kann ein Hinweis auf eine

gestörte Nierenfunktion sein)

erhöhter Harnsäure-Spiegel im Blut (dies kann in schweren Fällen eine Gicht auslösen)

Synkope (Ohnmachtsanfall)

Die folgenden Nebenwirkungen sind mit Arzneimitteln berichtet worden, die Valsartan oder

Hydrochlorothiazid alleine enthalten:

Valsartan

Gelegentlich, kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

Drehschwindel

Bauchschmerzen

Häufigkeit nicht bekannt auf Grundlage der verfügbaren Daten

Blasenbildung der Haut (Zeichen für eine bullöse Dermatitis)

Hautausschlag mit oder ohne Juckreiz zusammen mit einem oder mehreren der folgenden Anzeichen

oder Symptomen: Fieber, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, geschwollene Lymphknoten und/oder

grippeähnliche Symptome

Hautausschlag, purpurrote Flecken, Fieber, Juckreiz (Symptome einer Entzündung der Blutgefäße)

niedrige Anzahl an Blutplättchen (manchmal mit ungewöhnlichen Blutungen oder blauen Flecken)

hoher Kaliumspiegel im Blut (manchmal mit Muskelkrämpfen, ungewöhnlichem Herzrhythmus)

allergische Reaktionen (mit Symptomen wie Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht, Schwierigkeiten

beim Atmen oder Schlucken, Schwindel)

Schwellung, hauptsächlich des Gesichts und des Rachens, Hautausschlag, Juckreiz

Erhöhung von Leberwerten

Absinken des Hämoglobin-Spiegels und des prozentualen Anteils der roten Blutkörperchen im Blut.

Beides kann, in schweren Fällen, zu Blutarmut (Anämie) führen.

Nierenversagen

niedriger Natrium-Spiegel im Blut (dies kann in schweren Fällen Müdigkeit, Verwirrung, Muskelzucken

und/oder Krämpfe auslösen)

Hydrochlorothiazid

Sehr häufig, kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

niedriger Kaliumspiegel im Blut

Erhöhung der Blutfettwerte

Häufig, kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

niedriger Natriumspiegel im Blut

niedriger Magnesiumspiegel im Blut

hoher Harnsäurespiegel im Blut

juckender Hautausschlag und andere Formen von Hautausschlag

verringerter Appetit

leichte Übelkeit und Erbrechen

Schwindel, Ohnmachtsgefühl beim Aufstehen

Unfähigkeit, eine Erektion zu bekommen oder aufrecht zu erhalten

Selten, kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen

Schwellung und Blasenbildung der Haut (wegen erhöhter Empfindlichkeit gegenüber dem Sonnenlicht)

hoher Calciumspiegel im Blut

hoher Blutzuckerspiegel

Zucker im Urin

sich verschlechternde diabetische Stoffwechsellage

Verstopfung, Durchfall, Unwohlsein im Magen-Darmbereich, Lebererkrankungen, die mit einer

Gelbfärbung von Haut und Augen einhergehen können

unregelmäßiger Herzschlag

Kopfschmerzen

Schlafstörungen

traurige Stimmung (Depression)

niedrige Anzahl an Blutplättchen (manchmal mit Blutungen oder blauen Flecken unter der Haut)

Schwindel

Kribbeln oder Taubheitsgefühl

Sehstörungen

Sehr selten, kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen

Entzündung der Blutgefäße mit Symptomen wie Hautausschlag, purpurroten Flecken, Fieber (Vaskulitis)

Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht, Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Schwindel

(Überempfindlichkeitsreaktion)

schwere Hauterkrankung, die zu Hautausschlag, geröteter Haut, Blasenbildung auf Lippen, Augen oder

Mund, Abschuppung der Haut, Fieber führen kann (toxische epidermale Nekrolyse)

Ausschlag im Gesicht, Gelenkschmerzen, Muskelbeschwerden, Fieber (Lupus erythematodes)

starke Schmerzen im Oberbauch (Pankreatitis)

Schwierigkeiten beim Atmen mit Fieber, Husten, Keuchen, Atemlosigkeit (Atemnot, einschließlich

Pneumonitis und Lungenödeme)

Fieber, Halsschmerzen, häufigere Infektionen (Agranulozytose)

blasse Haut, Müdigkeit, Atemlosigkeit, dunkler Urin (hämolytische Anämie)

Fieber, Halsschmerzen oder Geschwüre im Mund aufgrund von Infektionen (Leukopenie)

Verwirrtheit, Müdigkeit, Muskelzuckungen und –krämpfe, schnelles Atmen (hypochlorämische

Alkalose)

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Schwäche, blaue Flecken und häufige Infektionen (aplastische Anämie)

stark herabgesetzte Urinmenge (mögliche Anzeichen von Nierenerkrankungen oder Nierenversagen)

verringertes Sehvermögen oder Augenschmerzen aufgrund eines erhöhten Drucks (mögliche

Anzeichen von akutem Engwinkelglaukom)

Hautausschlag, gerötete Haut, Blasenbildung auf Lippen, Augen oder Mund, Abschuppung der Haut,

Fieber (mögliche Anzeichen von Erythema multiforme)

Muskelkrämpfe

Fieber (Pyrexie)

Schwäche (Asthenie)

Haut- und Lippenkrebs (weißer Hautkrebs)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Valsartan - 1 A Pharma plus aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Blister und dem Umkarton angegebenen Verfallsdatum

nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Verwenden Sie keine Packung, die Beschädigungen aufweist oder wenn Sie den Verdacht haben, dass es

sich um eine Produktfälschung handelt.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu

entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Valsartan - 1 A Pharma plus enthält

Die Wirkstoffe sind Valsartan und Hydrochlorothiazid.

Jede Filmtablette enthält 160 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon (Typ A),

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) Überzug: Hypromellose, Macrogol 4000, Talkum, Eisen(III)-oxid (E 172),

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Eisen(II,III)-oxid (E 172), Titandioxid (E 171)

Wie Valsartan - 1 A Pharma plus aussieht und Inhalt der Packung

Braun-orange, ovale, leicht konvexe Filmtablette mit dem Aufdruck „HXH“ auf einer Seite und „NVR“ auf

der anderen Seite

Blisterpackungen mit 14, 28, 56 und 98 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon: (089) 6138825-0

Hersteller

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovskova 57

1526 Ljubljana

Slowenien

oder

Lek S.A.

Ul. Podlipie 16

Stryków 95-010

Polen

oder

S.C. SANDOZ S.R.L.

7° “Livezeni” Street

540472 Targu Mures, Mures County

Rumänien

oder

Novartis Farma S.p.A.

Via Provinciale Schito, 131

I -80058 Torre Annunziata

oder

Novartis Pharma GmbH

Roonstr. 25

90429 Nürnberg

Deutschland

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den

folgenden Bezeichnungen zugelassen

Deutschland Valsartan - 1 A Pharma plus 160 mg/25 mg Filmtabletten

Österreich: Valsartan/HCT 1A Pharma 160 mg/25 mg - Filmtabletten

Schweden Vivendal Comp 160 mg/25 mg filmdragerad tablett

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im November 2018.

Fachinformation

Bezeichnung der Arzneimittel

Valsartan - 1 A Pharma plus 80 mg/12,5 mg Filmtabletten

Valsartan - 1 A Pharma plus 160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Valsartan - 1 A Pharma plus 160 mg/25 mg Filmtabletten

Valsartan - 1 A Pharma plus 320 mg/12,5 mg Filmtabletten

Valsartan - 1 A Pharma plus 320 mg/25 mg Filmtabletten

Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Valsartan - 1 A Pharma plus 80 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 80 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Valsartan - 1 A Pharma plus 160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 160 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Valsartan - 1 A Pharma plus 160 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 160 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Valsartan - 1 A Pharma plus 320 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 320 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Valsartan - 1 A Pharma plus 320 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 320 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Darreichungsform

Filmtablette

Valsartan - 1 A Pharma plus 80 mg/12,5 mg Filmtabletten

Hell-orange, ovale, leicht konvexe Tablette, mit dem Aufdruck „HGH“ auf

einer Seite und „CG“ auf der anderen Seite

Valsartan - 1 A Pharma plus 160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Dunkelrote, ovale, leicht konvexe Tablette, mit dem Aufdruck „HHH“ auf

einer Seite und „CG“ auf der anderen Seite

Valsartan - 1 A Pharma plus 160 mg/25 mg Filmtabletten

Braun-orangene, ovale, leicht konvexe Tablette, mit dem Aufdruck „HXH“

auf einer Seite und „NVR“ auf der anderen Seite

Valsartan - 1 A Pharma plus 320 mg/12,5 mg Filmtabletten

Pinkfarbene, ovale Tablette mit abgeschrägten Kanten und dem

Aufdruck „NVR“ auf einer Seite und „HIL“ auf der Rückseite

Valsartan - 1 A Pharma plus 320 mg/25 mg Filmtabletten

Gelbe, ovale Tablette mit abgeschrägten Kanten und dem Aufdruck

„NVR“ auf einer Seite und „CTI“ auf der Rückseite

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen.

Die fixe Kombination Valsartan - 1 A Pharma plus ist bei Patienten

angezeigt, deren Blutdruck mit Valsartan oder Hydrochlorothiazid alleine

nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Filmtablette Valsartan - 1 A Pharma

plus pro Tag. Eine Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen wird

empfohlen. In jedem Fall sollte eine Titration zur nächst höheren Dosis mit

den Einzelsubstanzen erfolgen, um das Risiko einer Hypotonie bzw. von

anderen Nebenwirkungen zu verringern.

Wenn klinisch vertretbar, kann bei Patienten, deren Blutdruck unter einer

Valsartan- oder Hydrochlorothiazidmonotherapie nicht ausreichend

kontrolliert ist, eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf diese

fixe Kombination in Erwägung gezogen werden, sofern die Empfehlung

zur Dosiserhöhung mit den Einzelsubstanzen befolgt wird.

Die klinische Wirkung von Valsartan - 1 A Pharma plus sollte nach

Behandlungsbeginn überprüft werden. Falls der Blutdruck nicht kontrolliert

ist, kann die Dosis durch Erhöhung einer der beiden Komponenten bis zu

einer maximalen Dosis von Valsartan - 1 A Pharma plus 320 mg/25 mg

erhöht werden.

Eine antihypertensive Wirkung wird im Wesentlichen innerhalb von 2

Wochen erreicht. Bei den meisten Patienten werden maximale Effekte

innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei einigen Patienten kann jedoch eine

Behandlung von 4-8 Wochen erforderlich sein. Dies sollte während der

Dosiseinstellung in Betracht gezogen werden.

Wenn nach 8 Wochen Behandlung kein relevanter zusätzlicher Effekt mit

Valsartan - 1 A Pharma plus 320 mg/25 mg beobachtet wurde, sollte eine

Therapie mit einem zusätzlichen oder einem anderen blutdrucksenkenden

Arzneimittel in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5

und 5.1).

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung

(Glomeruläre Filtrationsrate [GFR]

30 ml/min) ist keine Dosisanpassung

erforderlich. Wegen des Hydrochlorothiazidanteils ist Valsartan - 1 A

Pharma plus bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (GFR

< 30 ml/min/1,73 m

) und Anurie kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4

und 5.2).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne

Cholestase sollte die Dosis 80 mg Valsartan pro Tag nicht übersteigen.

(siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer

Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Hydrochlorothiazid-

Dosis erforderlich. Wegen des Valsartan-Anteils ist Valsartan - 1 A

Pharma plus bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen oder

biliärer Zirrhose und Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3,

4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Valsartan/Hydrochlorothiazid wird nicht empfohlen für die Anwendung

bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens

von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.

Art der Anwendung

Valsartan - 1 A Pharma plus kann mit oder ohne eine Mahlzeit gegeben

und sollte mit Wasser eingenommen werden.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere von Sulfonamiden

abgeleitete Substanzen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile.

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4

und 4.6).

Schwere Leberfunktionsstörung, biliäre Zirrhose und Cholestase.

Schwere Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min/1,73 m

), Anurie

Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypercalcämie und

symptomatische Hyperurikämie

Die gleichzeitige Anwendung von Valsartan - 1 A Pharma plus mit

Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus

oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Änderungen der Serumelektrolyte

Valsartan

Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden

Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Wirkstoffen, die

die Kaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin), wird nicht empfohlen.

Auf eine engmaschige Überwachung des Kaliumspiegels ist zu achten.

Hydrochlorothiazid

Während der Behandlung mit Thiazid-Diuretika, einschließlich

Hydrochlorothiazid, wurden Hypokaliämien beobachtet. Eine häufige

Kontrolle der Serum-Kalium-Spiegel wird empfohlen.

Die Behandlung mit Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid,

kann mit dem Auftreten einer Hyponatriämie und hypochlorämischer

Alkalose verbunden sein. Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid,

erhöhen die renale Ausscheidung von Magnesium; dies kann zu einer

Hypomagnesiämie führen. Die Ausscheidung von Calcium wird durch

Thiazid-Diuretika vermindert; dies kann zu Hypercalcämie führen.

Wie bei allen Patienten, die eine Diuretikatherapie erhalten, wird in

angemessenen Abständen eine regelmäßige Kontrolle der

Serumelektrolyte empfohlen.

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Bei Patienten, die Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid,

erhalten, sollte auf klinische Anzeichen von Störungen im Flüssigkeits-

oder Elektrolythaushalt geachtet werden.

Bei Patienten mit schwerem Natriummangel und/oder Volumenmangel (z.

B. bei hochdosierter Gabe eines Diuretikums) kann in seltenen Fällen

nach Beginn der Behandlung mit Valsartan/Hydrocholorthiazid eine

symptomatische Hypotonie auftreten. Ein Natrium- und/oder

Volumendefizit ist vor Beginn der Behandlung mit Valsartan - 1 A Pharma

plus auszugleichen.

Patienten mit schwerer, chronischer Herzinsuffizienz oder anderen

Zuständen mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-

Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen kann (z. B. Patienten mit

einer schweren Stauungsinsuffizienz des Herzens), wurde die

Behandlung mit ACE-Hemmern mit einer Oligurie und/oder progredient

verlaufenden Azotämie in Verbindung gebracht, in seltenen Fällen mit

akutem Nierenversagen und/oder Tod. Die Bewertung von Patienten mit

Herzinsuffizienz oder nach einem Myokardinfarkt sollte immer eine

Untersuchung der Nierenfunktion beinhalten. Es liegen keine

Therapieerfahrungen mit Valsartan Hydrochlorothiazid bei Patienten mit

schwerer Herzinsuffizienz vor.

Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass es auch unter

Valsartan - 1 A Pharma plus infolge der Hemmung des Renin-

Angiotensin-Aldosteron-Systems zu einer Beeinträchtigung der

Nierenfunktion bei diesen Patienten kommen kann.

Valsartan/Hydrocholorthiazid sollte bei diesen Patienten nicht angewendet

werden.

Nierenarterienstenose

Valsartan/Hydrocholorthiazid sollte bei Patienten mit einseitiger oder

beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose einer Einzelniere

nicht zur Behandlung der Hypertonie angewendet werden, weil sich die

Blutharnstoff- und Serum-Kreatinin-Werte bei diesen Patienten erhöhen

können.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit

Valsartan/Hydrocholorthiazid behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-

Aldosteron-System nicht aktiviert ist.

Aorten- und Mitralklappenstenose bzw. hypertrophe, obstruktive

Kardiomyopathie

Wie bei allen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder

Mitralklappenstenose bzw. hypertropher, obstruktiver Kardiomyopathie

besondere Vorsicht angebracht.

Nierenfunktionsstörungen

Bei einer GFR von

30 ml/min/1,73 m

ist bei Patienten mit

Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt

4.2). Bei Gabe von Valsartan - 1 A Pharma plus an Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen wird eine regelmäßige Überwachung der

Kalium-, Kreatinin- und Harnsäure-Spiegel im Serum empfohlen.

Nierentransplantation

Es liegen gegenwärtig keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von

Valsartan Hydrochlorothiazid bei Patienten vor, die sich vor Kurzem einer

Nierentransplantation unterzogen haben.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ohne

Cholestase sollte Valsartan/Hydrocholorthiazid mit Vorsicht angewendet

werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Thiazide sollten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder progredient

verlaufender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da

geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts ein

hepatisches Koma auslösen können.

Historie von Angioödemen

Angioödeme, inklusive Anschwellen von Larynx und Glottis, die eine

Verengung der Atemwege hervorrufen und/oder Anschwellen von

Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder der Zunge, wurde bei Patienten

berichtet, die mit Valsartan behandelt wurden; bei einigen dieser

Patienten traten Angioödeme schon vorher mit anderen Arzneimitteln

inklusive ACE-Inhibitoren auf. Valsartan - 1 A Pharma plus sollte sofort

bei Patienten abgesetzt werden, die Angioödeme entwickeln, und

Valsartan/Hydrochlorothiazid sollte dann nicht erneut verabreicht werden

(siehe Abschnitt 4.8).

Systemischer Lupus erythematodes

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können einen

systemischen Lupus erythematodes verschlechtern oder auslösen.

Andere metabolische Störungen

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die

Glukosetoleranz verändern und zu einem Anstieg der Serumspiegel von

Cholesterin, Triglyzeriden und Harnsäure führen. Bei Diabetikern kann

eine Dosisanpassung von Insulin oder der oralen blutzuckersenkenden

Arzneimittel erforderlich sein.

Thiazide können die Calciumausscheidung über den Harn reduzieren und

so eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumcalciums

bewirken, ohne dass eine Erkrankung des Calciummetabolismus vorliegt.

Eine ausgeprägte Hypercalcämie kann ein Hinweis auf einen zugrunde

liegenden Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor der

Durchführung eines Funktionstests der Nebenschilddrüse abgesetzt

werden.

Photosensibilität

Unter Thiazid-Diuretika wurde über Fälle von Lichtempfindlichkeit

berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Behandlung eine

Lichtempfindlichkeit auftritt, wird empfohlen, die Behandlung

abzubrechen. Wenn dann die erneute Gabe eines Diuretikums für

notwendig erachtet wird, wird empfohlen, die dem Licht ausgesetzten

Hautareale vor der Sonne oder vor künstlichen UVA-Strahlen zu

schützen.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte

nicht während der Schwangerschaft begonnen werden.

Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf

eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem

Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung

der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich.

Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs

unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie

zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Allgemeines

Bei Patienten, die bereits gegenüber anderen Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt haben, ist Vorsicht

geboten. Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid

sind bei Patienten mit Allergien oder Asthma wahrscheinlicher.

Akutes Engwinkelglaukom

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, wurde mit einer idiosynkratischen

Reaktion in Zusammenhang gebracht, die zu einer akuten

vorübergehenden Myopie und einem akuten Engwinkelglaukom führt. Zu

den Symptomen zählen der aktute Beginn einer Visusverschlechterung

oder von Augenschmerzen. Sie treten in der Regel wenige Stunden bis

Wochen nach Beginn der Behandlung mit dem Arzneimittel auf. Ein

unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu einem dauerhaften

Verlust des Sehvermögens führen. Die primäre Behandlung besteht darin,

Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzusetzen. Eine sofortige

medizinische oder chirurgische Behandlung muss gegebenenfalls in

Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert

bleibt. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten

Engwinkelglaukoms zählen u.a. eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in

der Anamnese.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-

Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko

für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme Nierenfunktion

(einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht.

Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von

ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird

deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig

erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter

Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion,

Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer

Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen

nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-

melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und

Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von

Hydrochlorothiazid beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von

Hydrochlorothiazid könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die Hydrochlorothiazid einnehmen, sollten über das NMSC-

Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut

regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle

verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten

mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko

von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition

gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition

Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige

Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf.

einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten,

bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von

Hydrochlorothiazid überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung des Arzneimittels Valsartan - 1 A Pharma plus kann bei

Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Eine missbräuchliche Anwendung von Valsartan - 1 A Pharma plus zu

Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Valsartan und Hydrochlorothiazid

Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen für

Lithium

Eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-Konzentrationen und der

Toxizität von Lithium wurde unter gleichzeitiger Anwendung von Lithium

mit ACE-Hemmern, Antiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Thiaziden,

einschließlich Hydrochlorothiazid, berichtet. Da durch Thiazide die renale

Clearance von Lithium reduziert wird, kann das Risiko einer

Lithiumtoxizität durcch Valsartan/Hydrochlorothiazid vermutlich weiter

erhöht sein. Sollte sich diese Kombination als notwendig erweisen, wird

bei gleichzeitiger Anwendung die sorgfältige Überwachung der Serum-

Lithium-Konzentration empfohlen.

Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung mit

Anderen Antihypertensiva

Valsartan/Hydrochlorothiazid kann die Wirkung anderer Substanzen mit

einer blutdrucksenkenden Eigenschaft verstärken (z. B. Guanethidin,

Methyldopa, Vasodilatatoren, ACE-Hemmer, AIIRAs [Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten], Beta-Blocker, Calcium-Antagonisten und DRIs

[direkte Renin-Inhibitoren]).

Sympathomimetika (z. B. Noradrenalin, Adrenalin)

Mögliche Abschwächung der Wirkung von Sympathomimetika. Die

klinische Signifikanz dieser Wirkung ist jedoch ungewiss und nicht so

ausgeprägt, um deren Anwendung auszuschließen.

Nicht steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen (NSAIDs),

einschließlich selektiven COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag)

und nicht selektive NSAIDs

Bei gleichzeitiger Anwendung können NSAIDs die antihypertensive

Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und

Hydrochlorothiazid verringern. Darüber hinaus kann die gleichzeitige

Anwendung von Valsartan/Hydrochlorothiazid und NSAIDs zu einer

Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einem Anstieg des

Serumkaliumspiegels führen. Daher wird zu Beginn der Begleittherapie

eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen. Die Patienten sollten

ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.

Wechselwirkungen mit Valsartan

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit

AIIRAs, ACE-Hemmern oder Aliskiren

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade

des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige

Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die

auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten

Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der

Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht

(siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen für

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige

Salzersatzmittel und andere Wirkstoffe, die die Kaliumspiegel erhöhen

können

Wenn ein die Kaliumspiegel beeinflussendes Arzneimittel in kombinierter

Anwendung mit Valsartan für notwendig erachtet wird, wird eine

regelmäßige Kontrolle des Plasma-Kaliumspiegels empfohlen.

Transporter

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des

hepatischen Uptake-Transporters OATP1B1/ OATP1B3 und des

hepatischen Efflux-Transporters MRP2 ist. Die klinische Relevanz dieses

Ergebnisses ist unbekannt. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des

Uptake-Transporters (z. B. Rifampicin, Ciclosporin) oder des Efflux-

Transporters (z. B. Ritonavir) können die systemische Konzentration von

Valsartan erhöhen. Wenden Sie entsprechende Vorsicht an, wenn Sie die

gleichzeitige Gabe solcher Arzneimittel einleiten oder beenden.

Keine Wechselwirkungen

In Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen von Valsartan wurden keine

klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen mit den folgenden mit

Valsartan angewendeten Substanzen gefunden: Cimetidin, Warfarin,

Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin

und Glibenclamid.

Digoxin und Indometacin können mit der Hydrochlorothiazid-Komponente

von Valsartan - 1 A Pharma plus in Wechselwirkung treten (siehe

„Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid“).

Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid

Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung mit

Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel im Serum beeinflussen

Die hypokaliämische Wirkung von Hydrochlorothiazid kann durch die

gleichzeitige Anwendung von kaliuretischen Diuretika, Kortikosteroiden,

Laxanzien, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylsäure

und Salicylaten verstärkt werden.

Wenn diese Arzneimittel zusammen mit der Hydrochlorothiazid-Valsartan-

Kombination verschrieben werden sollen, wird die Kontrolle der Plasma-

Kalium-Spiegel empfohlen. (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimitteln, die Torsades de Pointes auslösen können

Wegen des Risikos einer Hypokalämie sollte Hydrochlorothiazid mit

Vorsicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die Torsades

de Pointes auslösen können, insbesondere Klasse-Ia und Klasse-III-

Antiarrhythmika sowie einige Antipsychotika.

Arzneimitteln, die den Natriumspiegel im Serum beeinflussen

Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch gleichzeitige

Anwendung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika,

Antiepileptika usw. verstärkt werden. Bei Langzeit-Anwendung dieser

Arzneimittel wird empfohlen, mit Vorsicht vorzugehen.

Digitalis-Glykosiden

Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie

kann als unerwünschtes Ereignis auftreten und digitalisbedingte

Arrhythmien begünstigen.

Calciumsalzen und Vitamin D

Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiazid-Diuretika, einschließlich

Hydrochlorothiazid, mit Vitamin D oder Calciumsalzen kann es zu einem

verstärkten Anstieg des Serum-Calcium-Spiegels kommen. Die

gleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretika mit Calciumsalzen

kann bei Patienten, die zu einer Hypercalcämie neigen (z. B.

Hyperparathyreoidismus, maligne Erkrankung oder durch Vitamin D

vermittelte Erkrankungen), durch die Erhöhung der tubulären

Rückresorption von Calcium zu einer Hypercalcämie führen.

Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)

Thiazide können die Glukosetoleranz verändern. Eine Dosisanpassung

des Antidiabetikums kann erforderlich sein.

Wegen des Risikos einer Laktatazidose, die wegen einer durch

Hydrochlorothiazid verursachten Nierenfunktionsstörung auftreten kann,

sollte Metformin mit Vorsicht angewendet werden.

Beta-Blockern und Diazoxid

Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämien bei

gleichzeitiger Gabe von Thiazid-Diuretika, einschließlich

Hydrochlorothiazid, und Beta-Blockern. Thiazid-Diuretika, einschließlich

Hydrochlorothiazid, können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid

verstärken.

Arzneimitteln, die zur Gichtbehandlung eingesetzt werden (Probenecid,

Sulfinpyrazon und Allopurinol)

Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da

Hydrochlorothiazid den Serumharnsäure-Spiegel erhöhen kann. Eine

Erhöhung der Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sich als

notwendig erweisen.

Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika, einschließlich

Hydrochlorothiazid, kann die Häufigkeit des Auftretens von

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.

Anticholinergika und anderen Arzneimitteln, die die Magenmotilität

beeinflussen

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von

thiazidartigen Diuretika durch eine Verringerung der Magen-Darm-Motilität

und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöhen. Im Gegensatz

dazu wird erwartet, dass prokinetische Arzneimittel wie Cisaprid die

Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretika verringern können.

Amantadin

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können das Risiko von

Nebenwirkungen durch Amantadin erhöhen.

Ionenaustauscherharzen

Die Resorption von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid,

wird durch Colestyramin und Colestipol verringert. Dies könnte zu

Wirkungsverlusten von Thiazid-Diuretika durch subtherapeutische

Dosierung führen. Eine Verabreichung von Hydrochlorothiazid und

Ionenaustauschern mit zeitlichem Abstand, bei der Hydrochlorothiazid

mindestens 4 h vor oder 4 bis 6 h nach der Anwendung von

Ionenaustauschern verabreicht wird, würde das Risiko dieser

Wechselwirkungen jedoch potenziell minimieren.

Zytotoxischen Substanzen

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die renale

Ausscheidung zytotoxischer Substanzen (z. B. Cyclophosphamid,

Methotrexat) verringern und deren myelosuppressiven Effekt verstärken.

Nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin)

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, verstärken die

Wirkung von Muskelrelaxanzien beispielsweise vom Curare-Typ.

Ciclosporin

Durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin kann das Risiko einer

Hyperurikämie erhöht sein, und es können Symptome einer Gicht

auftreten.

Alkohol, Barbituraten oder Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika und Substanzen, die

zusätzlich eine blutdrucksenkende Wirkung haben (z. B. durch

Verringerung der Aktivität des sympathischen zentralen Nervensystems

oder der direkten vasodilatatorischen Aktivität), kann eine orthostatische

Hypotonie verstärken.

Methyldopa

Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa und Hydrochlorothiazid wurden

Einzelfälle von hämolytischer Anämie beschrieben.

Jodhaltigen Kontrastmitteln

Im Falle eines durch Diuretika ausgelösten Volumenmangels besteht ein

erhöhtes Risiko für ein akutes Nierenversagen, vor allem bei hohen

Dosen jodierter Präparate. Ein Volumenmangel ist vor der Gabe

auszugleichen.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Valsartan

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wird im ersten

Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die

Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten im zweiten und

dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3

und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines

teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des

ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko

kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine

kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese

Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten-Therapie nicht als notwendig

erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf

eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem

Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine

Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs

unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie

zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten während des zweiten und dritten

Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte

Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und

neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat

(siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester

werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels

empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht

werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von

Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während

des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen

Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung

während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-

plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie

Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien

kommen.

Stillzeit

Es gibt keine Informationen über die Anwendung von Valsartan

während der Stillzeit. Hydrochlorothiazid geht in die menschliche Milch

über. Deshalb wird die Anwendung von Valsartan - 1 A Pharma plus

während der Stillzeit nicht empfohlen. Es sind alternative

Behandlungen mit einem hinreichend bekannten Sicherheitsprofil

während der Stillzeit vorzuziehen, insbesondere beim Stillen einens

Neu- oder Frühgeborenen.

Fertilität

Es gibt keine Informationen über die Auswirkungen von Valsartan oder

Hydrochlorothiazid auf die Fruchtbarkeit.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von

Valsartan/Hydrochlorothiazid auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit

zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am

Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt

werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Laborbefunde, die unter

Valsartan plus Hydrochlorothiazid häufiger als unter Placebo auftraten,

sowie Einzelfallberichte nach Markteinführung sind nachfolgend nach

Organsystemklassen geordnet aufgeführt. Nebenwirkungen, von denen

bekannt ist, dass sie mit den Einzelsubstanzen auftreten können, aber in

klinischen Studien nicht aufgetreten sind, können auch während der

Behandlung mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid auftreten.

Die Nebenwirkungen sind nach ihrer Häufigkeit geordnet, wobei die

häufigsten zuerst genannt werden.

Die folgende Beschreibung wird dabei verwendet:

Sehr häufig (≥ 1/10);

häufig (≥ 1/100 bis < 1/10);

gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100);

selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000);

sehr selten (< 1/10.000),

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach

abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Häufigkeit der Nebenwirkungen unter

Valsartan/Hydrochlorothiazid

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich

Dehydration

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten

Schwindel

Gelegentlich

Parästhesie

Nicht bekannt

Synkope

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich

Tinnitus

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich

Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

Husten

Nicht bekannt

Nicht kardiale Lungenödeme

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr selten

Diarrhö

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich

Myalgie

Sehr selten

Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt

Nierenfunktionsstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich

Ermüdungserscheinungen

Untersuchungen

Nicht bekannt

Erhöhung der Spiegel von Harnsäure, Bilirubin

und Kreatinin im Serum, Hypokaliämie,

Hyponatriämie, Erhöhung des Blutharnstoff-

Stickstoffs, Neutropenie

Zusätzliche Informationen zu den Einzelbestandteilen

Nebenwirkungen, die bereits für eine der Einzelsubstanzen berichtet

wurden, können auch mögliche Nebenwirkungen von Valsartan - 1 A

Pharma plus sein, auch wenn sie in klinischen Studien oder nach

Markteinführung nicht beobachtet wurden.

Tabelle 2: Häufigkeit von Nebenwirkungen unter Valsartan

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt

Hämoglobinabfall, Abfall des Hämatokrits,

Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt

Andere Überempfindlichkeits- bzw. allergische

Reaktionen, einschließlich Serumkrankheit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt

Anstieg des Serumkaliumspiegels, Hyponatriämie

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich

Vertigo

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt

Vaskulitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich

Abdominale Schmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt

Erhöhung der Leberfunktionswerte

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Nicht bekannt

Angioödem, bullöse Dermatitis, Hautausschlag,

Pruritus

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt

Nierenversagen

Tabelle 3: Häufigkeit von Nebenwirkungen unter Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird seit vielen Jahren sehr häufig und oft in höheren

Dosen als der in Valsartan - 1 A Pharma plus verordnet. Die

nachfolgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, als Monotherapie

erhielten:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten

Thrombozytopenie, manchmal mit Purpura

Sehr selten

Agranulozytose, Leukopenie, hämolytische

Anämie, Knochenmarksinsuffizienz

Nicht bekannt

Aplastische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten

Überempfindlichkeitsreaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Hypokaliämie, erhöhte Blutfettwerte

(hauptsächlich bei höheren Dosierungen)

Häufig

Hyponatriämie, Hypomagnesiämie,

Hyperurikämie

Selten

Hypercalcämie, Hyperglykämie, Glukosurie und

eine sich verschlechternde diabetische

Stoffwechsellage

Sehr selten

Hypochlorämische Alkalose

Psychiatrische Erkrankungen

Selten

Depression, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Selten

Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien

Augenerkrankungen

Selten

Sehstörungen

Nicht bekannt

Akutes Engwinkelglaukom

Herzerkrankungen

Selten

Herzrhythmusstörungen

Gefäßerkrankungen

Häufig

Orthostatische Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten

Atemnot, einschließlich Pneumonitis und

Lungenödeme

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

Appetitverlust, leichte Übelkeit und Erbrechen

Selten

Verstopfung, gastrointestinale Beschwerden,

Diarrhö

Sehr selten

Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten

Intrahepatische Cholestase oder Gelbsucht

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt

Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Urtikaria und andere Formen von Hautausschlag

Selten

Photosensibilisierung

Sehr selten

Nekrotisierende Vaskulitis und toxische

epidermale Nekrolyse, Reaktionen ähnlich

einem kutanen Lupus erythematodes,

Reaktivierung eines kutanen Lupus

erythematodes

Nicht bekannt

Erythema multiforme

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt

Pyrexie, Asthenie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt

Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig

Impotenz

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)

Nicht bekannt

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

(Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden

Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer

dosisabhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid und

NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach Zulassung ist von

großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinulierliche Überwachung des

Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von

Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung mit Valsartan kann eventuell eine ausgeprägte

Hypotonie verursachen, die unter Umständen zu

Bewusstseinsbeeinträchtigung, Kreislaufkollaps und/oder -schock führen

kann. Darüber hinaus können die folgenden Anzeichen und Symptome

aufgrund einer Überdosierung mit der Hydochlorothiazid-Komponente

auftreten: Übelkeit, Somnolenz, Volumenmangel und Elektrolytstörungen,

die mit Herzrhythmusstörungen und Muskelkrämpfen verbunden sind.

Behandlung

Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme

sowie Art und Schwere der Symptome, wobei die Wiederherstellung

stabiler Kreislaufverhältnisse im Vordergrund stehen sollte.

Bei Hypotonie sollte der Patient flach gelagert werden und Salz- und

Plasmaersatzmittel rasch gegeben werden.

Valsartan kann aufgrund seiner starken Plasmabindung nicht durch

Hämodialyse eliminiert werden, wohingegen Hydrochlorothiazid durch

Dialyse entfernt werden kann.

Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

und Diuretika, Valsartan und Diuretika; ATC-Code: C09D A03.

Valsartan/Hydrochlorothiazid

In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an

Patienten, die mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend

behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des

systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination

Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) im Vergleich

zu 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) bzw. 25 mg (6,8/5,7 mmHg)

Hydrochlorothiazid beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der

Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Reduktion ≥ 10

mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (60 %) signifikant

höher als unter 12,5 mg (25 %) bzw. 25 mg (27 %) Hydrochlorothiazid.

In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an

Patienten, die mit 80 mg Valsartan alleine nicht ausreichend behandelbar

waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des

systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination

Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) im Vergleich zu

80 mg (3,9/5,1 mmHg) bzw. 160 mg Valsartan (6,5/6,2 mmHg)

beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer

Blutdruck < 90 mmHg oder Reduktion ≥ 10 mmHg) unter

Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (51 %) signifikant höher als

unter 80 mg (36 %) bzw. 160 mg (37 %) Valsartan.

In einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie im

multifaktoriellen Design wurden mehrere Dosiskombinationen von

Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den jeweiligen Einzelkomponenten

verglichen. Es wurde eine signifikant größere mittlere

systolische/diastolische Blutdrucksenkung mit der Kombination

Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) im Vergleich

zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und zu 12,5 mg Hydrochlorothiazid (7,3/7,2

mmHg) bzw. 80 mg Valsartan (8,8/8,6 mmHg) beobachtet. Darüber

hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg

oder Senkung um ≥ 10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid

80/12,5 mg (64 %) signifikant höher als unter Placebo (29 %) und

Hydrochlorothiazid (41 %).

In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an

Patienten, die mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend

behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des

systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination

Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) im Vergleich

zu 25 mg Hydrochlorothiazid (5,6/2,1 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus

war der Anteil der Responder (Blutdruck < 140/90 mmHg oder Reduktion

des systolischen Blutdrucks um ≥ 20 mmHg bzw. des diastolischen

Blutdrucks um ≥ 10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5

mg (50 %) signifikant höher als unter 25 mg Hydrochlorothiazid (25 %).

In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an

Patienten, die mit 160 mg Valsartan alleine nicht ausreichend

behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des

systolischen/diastolischen Blutdrucks mit beiden Kombinationen

Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) und

Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) im Vergleich

zu 160 mg Valsartan (8,7/8,8 mmHg) beobachtet. Der Unterschied in der

Blutdrucksenkung zwischen den Dosierungen 160/25 mg und 160/12,5

mg war statistisch ebenfalls signifikant. Darüber hinaus war der Anteil der

Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Senkung um ≥ 10

mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/25 mg (68 %) und

160/12,5 mg (62 %) signifikant höher als unter 160 mg Valsartan (49 %).

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie im

multifaktoriellen Design wurden mehrere Dosiskombinationen von

Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den jeweiligen Einzelkomponenten

verglichen. Es wurde eine signifikant größere mittlere

systolische/diastolische Blutdrucksenkung mit den Kombinationen

Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) und 160/25

mg (22,5/15,3 mmHg) im Vergleich zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und den

jeweiligen Monotherapien, also 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) und 25 mg

(12,7/9,3 mmHg) Hydrochlorothiazid bzw. 160 mg Valsartan (12,1/9,4

mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder

(diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Senkung um ≥ 10 mmHg) unter

Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/25 mg (81 %) bzw. 160/12,5 mg (76 %)

signifikant höher als unter Placebo (29 %) bzw. den jeweiligen

Monotherapien mit 12,5 mg (41 %) bzw. 25 mg Hydrochlorothiazid (54 %)

und 160 mg Valsartan (59 %).

In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an

Patienten, die mit 320 mg Valsartan alleine nicht ausreichend

behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des

systolischen/diastolischen Blutdrucks mit beiden Kombinationen

Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) und

Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) im Vergleich

zu 320 mg Valsartan (6,1/5,8 mmHg) beobachtet. Der Unterschied in der

Blutdrucksenkung zwischen den Dosierungen 320/25 mg und 320/12,5

mg war statistisch ebenfalls signifikant.

Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <

90 mmHg oder Senkung um ≥ 10 mmHg) unter

Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/25 mg (75 %) und 320/12,5 mg (69 %)

signifikant höher als unter 320 mg Valsartan (53 %).

In einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie im

multifaktoriellen Design wurden mehrere Dosiskombinationen von

Valsartan/Hydrochlorothiazid mit ihren Einzelkomponenten verglichen. Es

wurde eine signifikant größere mittlere systolische/diastolische

Blutdrucksenkung mit den Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid

320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) und 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) im

Vergleich zu Placebo (7,0/5,9 mmHg) und den jeweiligen Monotherapien,

also 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg) und 25 mg (14,5/10,8 mmHg)

Hydrochlorothiazid bzw. 320 mg Valsartan (13,7/11,3 mmHg) beobachtet.

Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <

90 mmHg oder Senkung um ≥ 10 mmHg) unter

Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/25 mg (85 %) bzw. 320/12,5 mg (83 %)

signifikant höher als unter Placebo (45 %) bzw. den jeweiligen

Monotherapien mit 12,5 mg (60 %) bzw. 25 mg Hydrochlorothiazid (66 %)

und 320 mg Valsartan (69 %).

In kontrollierten Studien mit Valsartan + Hydrochlorothiazid wurden

dosisabhängig ein Absinken der Kaliumspiegel beobachtet. Erniedrigte

Serumkaliumspiegel traten häufiger bei Patienten auf, die 25 mg

Hydrochlorothiazid erhielten, als bei Patienten, die 12,5 mg

Hydrochlorothiazid erhielten. In kontrollierten Studien mit

Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde der kaliumsenkende Effekt von

Hydrochlorothiazid durch die kaliumsparende Wirkung von Valsartan

ausgeglichen.

Positive Effekte von Valsartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid auf

die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität wurde bisher nicht

untersucht.

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Langzeitbehandlung

mit Hydrochlorothiazid das Risiko kardiovaskulärer Mortalität und

Morbidität reduziert.

Valsartan

Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT

Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II

verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II infolge

der AT

-Rezeptorblockade mit Valsartan stimulieren möglicherweise den

nicht blockierten AT

-Rezeptor, der die Wirkung des AT

-Rezeptors

auszugleichen scheint. Valsartan übt keinerlei partielle agonistische

Wirkung auf den AT

-Rezeptor aus. Seine Affinität für den AT

-Rezeptor

ist ungefähr 20.000-fach stärker als die für den AT

-Rezeptor. Valsartan

hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit

bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.

Valsartan hemmt nicht ACE (= Kininase II), das Enzym, welches

Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut. Da es

keinen Effekt auf ACE hat und die Wirkung von Bradykinin bzw. Substanz

P nicht verstärkt, ist für Angiotensin-II-Antagonisten mit Husten nicht zu

rechnen. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem

ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die

mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p < 0,05) als bei

denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6 % vs. 7,9 %).

In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der

Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam

es unter Valsartan bei 19,5 %, unter einem Thiazid-Diuretikum bei 19,0 %

und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5 % der Patienten zu Husten (p <

0,05).

Die Gabe von Valsartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck,

ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen. Bei den meisten Patienten setzt

die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung

einer oralen Einzeldosis ein; die stärkste Blutdrucksenkung wird nach 4

bis 6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme

über 24 Stunden an.

Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdrucks mit

jeder Dosis im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Wochen erreicht und

bleibt während der Langzeittherapie erhalten. Zusammen mit

Hydrochlorothiazid wird eine signifikante zusätzliche Blutdrucksenkung

erreicht.

Plötzliches Absetzen von Valsartan konnte bisher nicht mit einem

schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen unerwünschten

Ereignissen in Verbindung gebracht werden.

Bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie

konnte gezeigt werden, dass Valsartan die Ausscheidung von Albumin

über den Urin reduziert. Die MARVAL-(Micro Albuminuria Reduction with

VALsartan)-Studie untersuchte die Senkung der Albuminexkretion über

den Urin (UAE) unter Valsartan (80–160 mg/einmal täglich) im Vergleich

zu Amlodipin (5–10 mg/einmal täglich) bei 332 Typ-2-Diabetikern

(durchschnittliches Alter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie

(Valsartan: 58 μg/min; Amlodipin: 55,4 μg/min), normalem oder erhöhtem

Blutdruck und mit erhaltener Nierenfunktion (Plasma-Kreatinin < 120

μmol/l). Nach 24 Wochen war die UAE reduziert (p < 0,001), und zwar

unter Valsartan um 42 % (–24,2 μg/min; 95 % CI: –40,4 bis – 19,1) und

um etwa 3 % (–1,7 μg/min; 95 % CI: –5,6 bis 14,9) unter Amlodipin trotz

ähnlicher Blutdrucksenkungsraten in beiden Gruppen. Die „Diovan

Reduction Of Proteinuria“ (DROP)-Studie untersuchte im Weiteren die

Wirksamkeit von Valsartan im Hinblick auf die Senkung der UAE bei 391

hypertensiven Patienten (Blutdruck = 150/88 mmHg) bei Typ-2-Diabetes,

Albuminurie (Mittelwert = 102 μg/min; 20–700 μg/min) und erhaltener

Nierenfunktion (mittleres Serum-Kreatinin = 80 μmol/l). Die Patienten

wurden auf eine von 3 Dosen von Valsartan randomisiert (160, 320 und

640 mg/einmal täglich) und 30 Wochen lang behandelt. Der Zweck der

Studie war die Ermittlung der optimalen Dosis Valsartan zur Senkung der

UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes. Nach 30 Wochen

war die prozentuale Veränderung der UAE seit Studienbeginn unter

Valsartan 160 mg signifikant um 36 % (95 % CI: 22 bis 47 %) und um 44

% unter Valsartan 320 mg (95 % CI: 31 bis 54 %) reduziert worden. Es

wurde gefolgert, dass 160 bis 320 mg Valsartan eine klinisch relevante

Senkung der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes

bewirkt.

Andere: Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

(RAAS)

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET”

[ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global

Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines

ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer

kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der

Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen

Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde

bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer

Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf

renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während

ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung

und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde.

Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind

diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-

Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit

diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using

Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob

die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit

einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer

Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen

Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos

unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre

Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe

numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso

unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende

unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie,

Nierenfunktionsstörung).

Hydrochlorothiazid

Der hauptsächliche Wirkort von Thiazid-Diuretika ist der frühdistale

Tubulus. Es konnte gezeigt werden, dass sich in der Nierenrinde ein

Rezeptor mit hoher Affinität befindet, der die primäre Bindungsstelle und

den Wirkort von Thiazid-Diuretika, die den Na+Cl--Transport im

frühdistalen Tubulus hemmen, darstellt. Die Wirkung der Thiazide erfolgt

durch eine Hemmung des Na+Cl--Symports. Möglicherweise erfolgt durch

eine kompetitive Besetzung der Cl--Bindungsstelle eine Beeinflussung der

Elektrolyt-Reabsorption.

Direkt kommt es dadurch zu einer Zunahme der Ausscheidung von

Natrium und Chlorid in etwa äquivalenten Mengen, indirekt kommt es zu

einer Reduzierung des Plasmavolumens und nachfolgend zu einer

Zunahme der Plasma-Renin-Aktivität, einer Zunahme der

Aldosteronsekretion, einer verstärkten Ausscheidung von Kalium und

einer verminderten Serum-Kalium-Konzentration. Die Renin-Aldosteron-

Verknüpfung ist durch Angiotensin II vermittelt, sodass bei gleichzeitiger

Gabe von Hydrochlorothiazid und Valsartan der Kaliumverlust weniger

ausgeprägt ist als bei einer Monotherapie mit Hydrochlorothiazid.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden

Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer

dosisabhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid und

NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus

71.533 Fällen von BCC und 8.629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen

von 1.430.833 bzw. 172.462 Personen. Eine hohe Hydrochlorothiazid-

Dosierung (≥ 50.000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten

Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und

3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als

auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-

Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen

Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition

gegenüber Hydrochlorothiazid: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels

eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe

von 63.067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-

Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 %

Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~

25.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten

kumulativen Dosis (~ 100.000 mg) auf eine Odds-Ratio

von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Eigenschaften

Valsartan/Hydrochlorothiazid

Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid wird bei

gleichzeitiger Gabe mit Valsartan um ca. 30 % reduziert. Die Kinetik von

Valsartan wird bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid nicht

nennenswert beeinflusst. Diese beobachtete Interaktion hat keinen

Einfluss auf die gemeinsame Anwendung von Valsartan und

Hydrochlorothiazid, weil in kontrollierten klinischen Studien eine deutliche

blutdrucksenkende Wirkung gezeigt wurde, die größer ist als jene der

Einzelsubstanzen oder nach Placebo-Gabe.

Valsartan

Resorption

Nach oraler Einnahme von Valsartan alleine werden die

Spitzenkonzentrationen von Valsartan im Plasma in 2 bis 4 Stunden

erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 23 %. Durch die

Einnahme während einer Mahlzeit wird die Exposition gegenüber

Valsartan (gemessen anhand der Fläche unter der

Plasmakonzentrationskurve = AUC) um etwa 40 % und die

Spitzenplasmakonzentration (C

) um etwa 50 % verringert. Allerdings

sind die Plasmakonzentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von

Valsartan, nüchtern oder mit einer Mahlzeit, vergleichbar. Die

Verringerung der AUC scheint jedoch keine klinisch relevante

Verminderung der therapeutischen Wirkung zu bewirken, und daher kann

Valsartan entweder mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Valsartan nach intravenöser Anwendung

beträgt im Steady-State etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich

Valsartan im Gewebe nicht ausgiebig verteilt. Valsartan wird stark an

Serumproteine (94–97 %), vor allem an Albumin, gebunden.

Biotransformation

Valsartan wird nicht in hohem Maße einer Biotransformation unterzogen,

da sich nur etwa 20 % der Dosis als Metaboliten wiederfinden. Ein

Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma in niedrigen Konzentrationen

identifiziert (weniger als 10 % der AUC von Valsartan). Dieser Metabolit

ist pharmakologisch inaktiv.

Ausscheidung

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t

½α

< 1 h und t

½ß

etwa 9 h). Valsartan wird primär biliär mit den Fäzes (etwa 83 % der

Dosis) und über den Urin (etwa 13 % der Dosis), vorwiegend in

unveränderter Form, ausgeschieden. Nach intravenöser Anwendung

beträgt die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und die renale

Clearance 0,62 l/h (etwa 30 % der Gesamt-Clearance). Die Halbwertszeit

von Valsartan beträgt 6 Stunden.

Hydrochlorothiazid

Resorption

Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (t

ca. 2

Stunden). Innerhalb des therapeutischen Bereichs ist die Zunahme der

mittleren AUC linear und dosisproportional.

Die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Resorption von

Hydrochlorothiazid, sofern vorhanden, ist nur in geringem Maße klinisch

signifikant. Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt

nach oraler Gabe 70 %.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4 bis 8 l/kg.

Zirkulierendes Hydrochlorothiazid ist an Serumproteine gebunden (4070

%), hauptsächlich an Albumin. Hydrochlorothiazid akkumuliert auch

ungefähr 3-fach in Erythrozyten im Vergleich zum Plasmaspiegel.

Elimination

Hydrochlorothiazid wird vorwiegend in unveränderter Form

ausgeschieden. Hydrochlorothiazid wird im Plasma mit einer

Halbwertszeit von durchschnittlich 6 bis 15 Stunden in der terminalen

Eliminationsphase ausgeschieden. Die Kinetik von Hydrochlorothiazid

ändert sich bei wiederholter Gabe nicht, und bei einmal täglicher Gabe ist

die Akkumulation minimal. Über 95 % der resorbierten Dosis werden als

unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden. Die renale

Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration

als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Im Vergleich zu jüngeren war bei älteren Patienten eine etwas höhere

systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch

als klinisch nicht relevant erwies.

Begrenzte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance

von Hydrochlorothiazid sowohl bei älteren Gesunden als auch bei älteren

Hypertonikern im Vergleich zu jungen, gesunden Freiwilligen reduziert ist.

Nierenfunktionsstörungen

Bei der empfohlenen Dosierung von Valsartan - 1 A Pharma plus ist bei

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 70 ml/min keine

Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance

< 30 ml/min) bzw. unter Dialyse liegen keine Erfahrungen mit Valsartan -

1 A Pharma plus vor. Da Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden

wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten, wohingegen

Hydrochlorothiazid durch Dialyse eliminiert werden kann.

Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren maximalen

Plasmakonzentrationen und AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht

und die Urinausscheidungsrate ist reduziert. Bei Patienten mit leichter bis

mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde ein 3-facher Anstieg der

AUC von Hydrochlorothiazid beobachtet. Bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung wurde ein 8-facher Anstieg der AUC beobachtet.

Hydrochlorothiazid ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.3).

Leberfunktionsstörungen

In einer pharmakokinetischen Studie an Patienten mit leichter (n = 6) bis

mäßiger (n = 5) Leberfunktionsstörung war die Exposition gegenüber

Valsartan im Vergleich zu gesunden Probanden ca. 2-fach erhöht (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Zur Anwendung von Valsartan bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.3).

Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von

Hydrochlorothiazid nicht signifikant.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Die potenzielle Toxizität der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid

wurde an Ratten und Krallenaffen in bis zu sechs Monate dauernden

Studien nach oraler Applikation geprüft. Es ergaben sich keine Befunde,

die eine Anwendung in therapeutischen Dosen beim Menschen

ausschließen.

Die bei den Untersuchungen zur chronischen Toxizität durch die

Kombination hervorgerufenen Veränderungen dürften vor allem durch die

Valsartan-Komponente ausgelöst worden sein. Das toxikologische

Zielorgan war die Niere, wobei Krallenaffen empfindlicher reagierten als

Ratten. Die Kombination verursachte, vermutlich über Veränderungen der

renalen Hämodynamik, Nierenschäden (Nephropathien mit tubulärer

Basophilie, Erhöhungen des Plasmaharnstoffs, des Plasmakreatinins und

des Serumkaliums, Zunahme des Urinvolumens und der Elektrolyte im

Urin, bei Ratten ab 30 mg/kg/Tag Valsartan + 9 mg/kg/Tag

Hydrochlorothiazid, bei Krallenaffen ab 10 + 3 mg/kg/Tag). Diese bei

Ratten verwendeten Dosen entsprechen dem 0,9- bis 3,5-Fachen der

maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und

Hydrochlorothiazid auf einer mg/m

-Basis. Die bei Krallenaffen

verwendeten Dosen entsprechen dem 0,3- bis 1,2-Fachen der maximalen

empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid

auf einer mg/m

-Basis (unter der Annahme einer oralen Dosis von 320 mg

Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag bei einem 60 kg

schweren Patienten).

Hohe Dosierungen der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid

verursachten eine Abnahme der roten Blutzell-Parameter (Erythrozyten,

Hämoglobin, Hämatokrit, bei Ratten ab 100 + 31 mg/kg/Tag; bei

Krallenaffen ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Diese bei Ratten verwendeten Dosen

entsprechen dem 3,0- bis 12-Fachen der maximalen empfohlenen

Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer

mg/m

-Basis. Die bei Krallenaffen verwendeten Dosen entsprechen dem

0,9- bis 3,5-Fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD)

von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m

-Basis (unter der

Annahme einer oralen Dosis von 320 mg Valsartan und 25 mg

Hydrochlorothiazid pro Tag bei einem 60 kg schweren Patienten).

Bei Krallenaffen kam es zu Schäden der Magenschleimhaut (ab 30 + 9

mg/kg/Tag). Die Kombination rief ferner eine Hyperplasie der afferenten

Arteriolen in der Niere hervor (bei Ratten bei 600 + 188 mg/kg/Tag; bei

Krallenaffen ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Diese bei Krallenaffen verwendeten

Dosen entsprechen dem 0,9- und 3,5-Fachen der maximalen

empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid

auf einer mg/m

-Basis. Die bei Ratten verwendeten Dosen entsprechen

dem 18- bzw. 73-Fachen der maximalen empfohlenen Humandosis

(MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m

-Basis

(unter der Annahme einer oralen Dosis von 320 mg Valsartan und 25 mg

Hydrochlorothiazid pro Tag bei einem 60 kg schweren Patienten).

Die oben erwähnten Effekte scheinen durch die pharmakologischen

Wirkungen hoher Dosierungen von Valsartan (Blockade der durch

Angiotensin II induzierten Hemmung der Reninfreisetzung mit Stimulation

der reninproduzierenden Zellen) hervorgerufen zu werden und treten auch

bei ACE-Hemmern auf. Für die Anwendung therapeutischer Dosierungen

von Valsartan beim Menschen scheinen diese Befunde keine Relevanz zu

haben.

Die Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde nicht auf

Mutagenität, Chromosomenbrüche oder Kanzerogenität getestet, da es

keine Hinweise auf eine Interaktion zwischen den beiden Substanzen gibt.

Jedoch wurden Valsartan und Hydrochlorothiazid einzeln diesbezüglich

untersucht. Hierbei gab es keine Hinweise auf Mutagenität,

Chromosomenbrüche oder Kanzerogenität.

Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag)

während der letzten Tage der Tragzeit und der Säugeperiode zu einem

geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer

verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und Hörkanalöffnung)

bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten

Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die

Anwendung beim Menschen auf mg/m

-Basis empfohlenen Höchstdosen

(Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem

60 kg schweren Patienten aus). Ähnliche Befunde wurden mit

Valsartan/Hydrochlorothiazid bei Ratten und Kaninchen beobachtet. In

Studien zur embryo-fetalen Entwicklung (Segment II) mit

Valsartan/Hydrochlorothiazid an Ratten und Kaninchen wurden keine

Hinweise auf Teratogenität gefunden. Es wurde jedoch eine toxische

Wirkung auf den Fetus, die mit einer maternal toxischen Wirkung

einherging, beobachtet.

Pharmazeutische Angaben

Liste der sonstigen Bestandteile

Kern

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Überzug

Hypromellose

Talkum

Titandioxid (E 171)

Zusätzlich für Valsartan -1 A Pharma plus 80 mg/12,5 mg Filmtabletten

Macrogol 8000

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172)

Zusätzlich für Valsartan -1 A Pharma plus 160 mg/12,5 mg

Filmtabletten

Macrogol 8000

Eisen(III)-oxid (E 172)

Zusätzlich für Valsartan -1 A Pharma plus 160 mg/25 mg Filmtabletten

Macrogol 4000

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Zusätzlich für Valsartan -1 A Pharma plus 320 mg/12,5 mg

Filmtabletten

Macrogol 4000

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Zusätzlich für Valsartan -1 A Pharma plus 320 mg/25 mg Filmtabletten

Macrogol 4000

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172)

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu

schützen.

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC//Aluminium-Blisterpackungen

Zusätzlich für Valsartan – 1 A Pharma plus 80 mg/12,5 mg Filmtabletten,

Valsartan – 1 A Pharma plus 160 mg/12,5 mg Filmtabletten, Valsartan – 1

A Pharma plus 160 mg/25 mg Filmtabletten

PVC/PE/PVdC//Aluminium-Blisterpackungen

Packungsgrößen: 14, 28, 56 und 98 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr

gebracht.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Inhaber der Zulassung

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon: 089/6138825-0

Telefax: 089/6138825-65

E-Mail: medwiss@1apharma.com

Zulassungsnummern

Valsartan - 1 A Pharma plus 80 mg/12,5 mg Filmtabletten

76610.00.00

Valsartan - 1 A Pharma plus 160 mg/12,5 mg Filmtabletten

76611.00.00

Valsartan - 1 A Pharma plus 160 mg/25 mg Filmtabletten

76612.00.00

Valsartan - 1 A Pharma plus 320 mg/12,5 mg Filmtabletten

76613.00.00

Valsartan - 1 A Pharma plus 320 mg/25 mg Filmtabletten

76614.00.00

Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen

18. Februar 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen

13. Januar 2017

Stand der Information

November 2018

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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