Valproat Win 300 mg Retardtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Natriumvalproat, Valproinsäure
Verfügbar ab:
Zentiva Pharma GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
Sodium Valproate, Valproic Acid
Darreichungsform:
Retardtablette
Zusammensetzung:
Natriumvalproat 200.mg; Valproinsäure 87.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
27118.00.00

Gebrauchsinformation

LesenSiediegesamteGebrauchsinformationsorgfältigdurch,bevorSiemitder

AnwendungdiesesArzneimittelsbeginnen.

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·WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichbitteanIhrenArztoderApotheker.

·DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschriebenunddarfnichtanDritte

weitergegebenwerden.EskannanderenMenschenschaden,auchwenndiese

dasselbeKrankheitsbildhabenwieSie.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1.WasistValproatWin®300mgRetardtabletten,undwofürwirdesangewendet?

2.WasmüssenSievorderEinnahmevonValproatWin®300mgRetardtabletten

beachten?

3.WieistValproatWin®300mgRetardtabletteneinzunehmen?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5.WieistValproatWin®300mgRetardtablettenaufzubewahren?

ValproatWin®300mgRetardtabletten

Wirkstoffe:ValproinsäureundNatriumvalproat

Zusammensetzung

DiearzneilichwirksamenBestandteilevonValproatWin®300mgRetardtablettensind

NatriumvalproatundValproinsäure.

EineteilbareRetardtabletteenthält200mgNatriumvalproatund87mgValproinsäure

(entsprichtinsgesamt300mgNatriumvalproat).

DiesonstigeBestandteilesind:Hypromellose,Ethylcellulose,Saccharin-Natrium,

Siliciumdioxid-Hydrat,Polyacrylat-Dispersion30%,Macrogol6000,Talkum,Titandioxid(E

171).

PackungsgrößenvonValproatWin®300mgRetardtabletten

ValproatWin®300mgRetardtablettenistinPackungenmit50Retardtabletten[N1],100

Retardtabletten[N2]und200Retardtabletten[N3]erhältlich.

1.WASISTValproatWin®300mgRetardtabletten,UNDWOFÜRWIRDES

ANGEWENDET?

ValproatWin®300mgRetardtablettenisteinMittelzurBehandlungvonAnfallsleidenbei

ErwachsenenundKindern(Antiepileptikum).

PharmazeutischerUnternehmer

WinthropArzneimittelGmbH

UrmitzerStr.5

56218Mülheim-Kärlich

Tel.:0180/2020010*

Fax:0180/2020011*

Hergestelltvon:

SanofiWinthropLtd.

ProductionDevision

Edgefieldavenue

FAWDON

NEWCASTLEUPONTYNENE33TT

Anwendungsgebiete

ValproatWin®300mgRetardtablettenwirdangewendetzurBehandlungvon

-denganzenKörperbetreffenden(generalisierten)Anfällen(Absencen,myoklonische

undtonisch-klonischeAnfälle),

-Anfällen,dieeinenTeildesKörpersbetreffen(fokaleAnfälle)undunterUmständen

auchaufdenganzenKörperübergehen(sekundärgeneralisierteAnfälle),

undzurKombinationsbehandlungbeianderenAnfallsformen,z.B.fokalenAnfällenmit

einfacherundkomplexerSymptomatiksowiefokalenAnfällenmitsekundärer

Generalisation,wenndieseAnfallsformenaufdieüblicheantiepileptischeBehandlungnicht

ansprechen.

Hinweis:

BeiderUmstellungvonbisherigen(nichtretardierten)DarreichungsformenaufValproat

Win®300mgRetardtablettenistaufausreichendeSerumspiegelvonValproinsäurezu

achten.

BeiKleinkindernistValproatWin®300mgRetardtablettennurinAusnahmefälleneinMittel

dererstenWahl.Wenneseingesetztwird,sollteValproatWin®300mgRetardtabletten

nurunterbesondererVorsichtnachstrengerNutzen-Risiko-Abwägungangewendetund

möglichstnichtzusammenmitanderenArzneimittelngegenAnfallsleidenverabreicht

werden.

FürFrauenimgebärfähigenAlterkannValproatWin®300mgRetardtablettenin

bestimmtenFällendierichtigeWahlsein.VoraussetzungisteineumfassendeBeratung

sowiesehrsorgfältigeNutzen-Risiko-AbwägungdurchdenbehandelndenArzt(siehe

Abschnitt„WasmüssenSievorderEinnahmevonValproatWin®300mgRetardtabletten

beachten?“).

2.WASMÜSSENSIEVORDEREINNAHMEVONValproatWin®300mg

RetardtablettenBEACHTEN?

ValproatWin®300mgRetardtablettendarfnichteingenommenwerden,

-wennSiegegenübervalproinsäurehaltigenArzneimittelnodereinemdersonstigen

BestandteilevonValproatWin®300mgRetardtablettenüberempfindlich(allergisch)

sind,

-wennbeiIhnenoderjemandemausIhrerFamiliefrüherschwerwiegendeStörungender

LeberfunktionbestandenhabenoderbeiIhneneineschwerwiegendeStörungder

FunktionvonLeberoderBauchspeicheldrüsebesteht,

-wennbeiGeschwisterneineStörungderLeberfunktionwährendeiner

Valproinsäure-Behandlungtödlichverlaufenist,

-wennbeiIhnenangeboreneodererworbeneStörungenimStoffwechseldes

Blutfarbstoffes(hepatischePorphyrie)bestehen,

-wennSieunterStörungenderBlutgerinnungleiden.

BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonValproatWin®300mgRetardtablettenist

erforderlich

-beieinerfrüherenSchädigungdesKnochenmarks,

-beisystemischemLupuserythematodes(eineReaktionderkörpereigenenAbwehr

gegeneigenesBindegewebe),

-beiStoffwechselerkrankungen,insbesondereangeborenenEnzymmangelkrankheiten.

UnterderBehandlungmitvalproinsäurehaltigenArzneimittelnkanneszueinemAnstieg

desAmmoniakserumspiegels(Hyperammonämie)kommen.

SuchenSiedeshalbbittebeimAuftretenfolgenderSymptomewieAbgeschlagenheit,

Müdigkeit,Erbrechen,erniedrigterBlutdruckoderbeiZunahmederAnfälleIhrenArzt

auf.DiesersolltedanndieSerumspiegelvonAmmoniakundValproinsäurebestimmen;

ggf.istdieDosisvonValproatWin®300mgRetardtablettenzuverringern.

BeiVerdachtaufeinebereitsbestehendeenzymatischeStörungdesHarnstoffzyklus

solltederAmmoniakserumspiegelbereitsvorBeginnderValproinsäuretherapiebestimmt

werden.

-beieingeschränkterNierenfunktionund/oderEiweißmangelimBlut,

-voreinemchirurgischenoderzahnärztlichenEingriff(z.B.demZieheneinesZahns).Da

eineerhöhteBlutungsneigungbestehenkann,mussderbehandelndeArztdarüber

informiertwerden,dassSieValproatWin®300mgRetardtabletteneinnehmen,damit

dieBlutgerinnungüberprüftwerdenkann,

-beigleichzeitigerEinnahmevonArzneimitteln,diedieBlutgerinnunghemmen(z.B.

Vitamin-K-Antagonisten),kanneszueinererhöhtenBlutungsneigungkommen.Die

Blutgerinnungmussdeshalbregelmäßigüberprüftwerden,

-beigleichzeitigerEinnahmevonAcetylsalicylsäure(„ASS“),daeszueinerErhöhungder

Valproinsäure-Konzentration(dieWirksubstanzvonValproatWin®300mg

Retardtabletten)imBlutkommenkann.

EinegeringeAnzahlvonPatienten,diemitAntiepileptikawieValproatWin®300mg

Retardtablettenbehandeltwurden,hattenGedankendaran,sichselbstzuverletzenoder

sichdasLebenzunehmen.WennSiezuirgendeinemZeitpunktsolcheGedankenhaben,

setzenSiesichsofortmitIhremArztinVerbindung.

Kinder

BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonValproatWin®300mgRetardtablettenist

erforderlichbei

-Kleinkindern,diegleichzeitigandereArzneimittelgegenAnfallsleideneinnehmen,

-mehrfachbehindertenKindernundJugendlichenmitschwerenAnfallsformen.

DiegleichzeitigeEinnahmevonValproatWin®300mgRetardtablettenund

AcetylsalicylsäuresolltebeifieberhaftenErkrankungenbeiSäuglingenundKindern

unterbleibenundbeiJugendlichennuraufausdrücklicheärztlicheAnweisungerfolgen.

Warnhinweis:

GelegentlichsindschwereSchädigungenderLeber,seltenSchädigungender

Bauchspeicheldrüsebeobachtetworden.Patienten,insbesondereSäuglinge,Kleinkinder

undKinder,müssendiesbezüglich,besondersindenerstensechsMonatender

Behandlung,ärztlichengmaschigüberwachtwerden.

EinerLeber-und/oderBauchspeicheldrüsenschädigungkönnenunspezifischeZeichen

vorausgehen,z.B.erneutesAuftretenvonAnfällen,ZunahmederHäufigkeitbzw.der

SchwerevonAnfällen,BewusstseinsstörungenmitVerwirrtheit,Unruhe,

Bewegungsstörungen,körperlichesUnwohlseinundSchwächegefühl,Appetitverlust,

AbneigunggegengewohnteSpeisen,AbneigunggegenValproinsäure,Übelkeit,

Erbrechen,Oberbauchbeschwerden,Teilnahmslosigkeit,auffällighäufigBlutergüsse

(Hämatome),Nasenblutenund/oderWasseransammlung(Ödeme)aneinzelnen

KörperteilenoderdemgesamtenKörper.SinddieseBeschwerdenanhaltendoder

schwerwiegend,musseinArztbenachrichtigtwerden,umüberdieweitereBehandlungmit

ValproatWin®300mgRetardtablettenzuentscheiden.

MaßnahmenzurFrüherkennungeinerLeber-und/oderBauchspeicheldrüsenschädigung

VorBehandlungsbeginnsolldurchIhrenArzteineausführlicheBefragung,eineklinische

UntersuchungundeinelaborchemischeBestimmung(insbesonderehinsichtlich

Stoffwechselstörungen,ErkrankungderLeberoderBauchspeicheldrüse,Blutbildund

Gerinnungsstörungen)erfolgen.

VierWochennachBehandlungsbeginnsollteeineerneutelaborchemischeKontrolle

durchgeführtwerden.

BeiklinischunauffälligenPatientenmitkrankhafterhöhten4-Wochen-Wertensollteeine

VerlaufskontrolledreiMalimAbstandvonmaximal2Wochen,danneinMalproMonatbis

zum6.Behandlungsmonatdurchgeführtwerden.

Eltern/BezugspersonensolltenbeiklinischenAuffälligkeitenunabhängigvondiesem

ZeitplansofortdenbehandelndenArztinformieren.

BeiJugendlichen(etwaabdem15.Lebensjahr)undErwachsenensindimersten

HalbjahrmonatlicheKontrollendesklinischenBefundesundderLaborwertesowieinjedem

FallvorTherapiebeginnzuempfehlen.

Nach12-monatigerTherapieohneAuffälligkeitensindnurnoch2–3ärztlicheKontrollenpro

Jahrerforderlich.

Hinweis:

ZuBeginnderBehandlungkanneineGewichtszunahmeauftreten.KontrollierenSie

regelmäßigIhrGewicht,undvereinbarenSieerforderlichenfallsmitIhremArztgeeignete

Maßnahmen.

Schwangerschaft

InformationenfürFrauenimgebärfähigenAlter

EineungewollteSchwangerschaftbeiFrauen,dieValproatWin®300mgRetardtabletten

einnehmen,istnichterwünscht.SiesolltenwährendderEinnahmeeinewirksame

VerhütungsmethodeanwendenundIhrenbehandelndenArztzuRateziehen,bevorSie

eineSchwangerschaftplanen.DieWirkungvonempfängnisverhütenden

Hormonpräparaten(„Pille“)wirddurchValproatWin®300mgRetardtablettennicht

beeinflusst.

Esistbekannt,dassFrauen,diemitArzneimittelngegenAnfallsleidenbehandeltwerden,

einleichthöheresRisikohaben,KindermitFehlbildungenzugebären,alsandereFrauen.

DieWahrscheinlichkeitsolcherMissbildungenistbeigleichzeitigerEinnahmemehrerer

MittelgegenAnfallsleidenerhöht.

Esistwichtig,dassSiemitIhremArztbzw.FacharztfürEpilepsieüberSchwangerschaft

undEpilepsiesprechen.DiesesGesprächsollsicherstellen,dassSieundIhrArztsicheinig

sind,obSieimFalleeinerSchwangerschaftValproatWin®300mgRetardtablettenweiter

einnehmensollten.

Kinder,dievonMütterngeborenwurden,dieValproatWin®300mgRetardtabletten

währendderSchwangerschafteingenommenhaben,könneneine

Entwicklungsverzögerungaufweisen.

DasRisikoderEntwicklungeinerFehlbildungderWirbelsäuleund/oderdesRückenmarks

beimwerdendenKindistbeiderEinnahmevonValproatWin®300mgRetardtabletten

währendderSchwangerschafterhöht.JedochkönnenFehlbildungendesFötus,diesichin

derFrühschwangerschaftentwickeln,inderGebärmuttermitverschiedenen

Untersuchungsmethodenentdecktwerden(UltraschallundLaborkontrollen).

SprechenSieumgehendmitIhremArzt,wennSieschwangersindbzw.vermuten,

schwangerzusein,undgleichzeitigValproatWin®300mgRetardtabletteneinnehmen

oderverordnetbekommenhaben.

InformationenfürFrauen,dieeineSchwangerschaftplanenoderdieunterderTherapiemit

ValproatWin®300mgRetardtablettenschwangerwerden(sieheauchInformationenfür

FrauenimgebärfähigenAlter):

LassenSiesichvonIhremArztumfassendberaten,bevorSieeineSchwangerschaft

planen,damitIhrArztIhreBehandlungentsprechendanpassenundIhreSchwangerschaft

betreuenkann.

BereitsbeiderPlanungeinerSchwangerschaftbzw.wennSievermuten,dassSie

schwangersind,solltenSieFolsäure(5mg/Tag)einnehmen,umdasRisikovon

FehlbildungenimBereichdesRückenmarkszuvermindern.

InformierenSieumgehendIhrenArzt,wennSiewissen,dassSieschwangersind.

SpätestenswährendderSchwangerschaftsolltenSieFolsäure(5mg/Tag)einnehmen,um

dasRisikovonFehlbildungendesRückenmarkszuvermindern.

FallseineBehandlungmitValproatWin®300mgRetardtablettenbeieinereingetretenen

Schwangerschaftunvermeidlichist,soll,voralleminderFrühschwangerschaft(20.bis40.

Schwangerschaftstag),dieniedrigstemöglicheDosiseingenommenwerden.DieEinnahme

derTagesdosissollinmehrerenGabenüberdenTagverteilterfolgen,sodasshohe

SpitzenkonzentrationenderWirksubstanz(Valproinsäure)imBlutvermiedenwerdenund

dieValproinsäureimBluteinemöglichstgleichmäßigeKonzentrationimTagesverlaufzeigt.

UnterbrechenSiedieBehandlungmitValproatWin®300mgRetardtablettenwährend

einerSchwangerschaftnichtohneZustimmungdurchIhrenArzt.EinplötzlicherAbbruch

derBehandlungbzw.eineunkontrollierteVerminderungderDosiskannzuepileptischen

Anfällenführen,dieIhnenund/oderdemUngeborenenSchadenzufügenkönnen.

WennSiewährendderSchwangerschaftvalproinsäurehaltigeArzneimitteleingenommen

haben,sollenbeimNeugeborenenwegenmöglicherStörungenderBlutgerinnungdie

Gerinnungswerte(Blutplättchen,FibrinogenundGerinnungsfaktoren)untersuchtund

Gerinnungstestsdurchgeführtwerden.

Stillzeit

Valproinsäure(derWirkstoffvonValproatWin®300mgRetardtabletten)trittindie

Muttermilchüber.DieMengensindjedochgeringundbedeutenimAllgemeinenkeinRisiko

fürdasKind,sodasseinAbstilleninderRegelnichtnötigist.JedochsolltenSiedarüber

mitIhremArztsprechen.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

SiedürfensichnichtohneRücksprachemitIhremArztandasSteuereinesFahrzeugs

setzenoderMaschinenbedienen.

ZuBeginneinerBehandlungmitValproatWin®300mgRetardtablettenundbeihöherer

DosierungodergleichzeitigerEinnahmeandererebenfallsamZentralnervensystem

angreifenderArzneimittelkönnenzentralnervöseWirkungen,wiez.B.Schläfrigkeitoder

Verwirrtheit,dasReaktionsvermögensoweitverändern,dass–unabhängigvonder

AuswirkungdeszubehandelndenGrundleidens–dieFähigkeitzuraktivenTeilnahmeam

StraßenverkehroderzumBedienenvonMaschinenvermindertwird.Diesgiltinverstärktem

MaßeimZusammenwirkenmitAlkohol.

WichtigeWarnhinweiseüberbestimmteBestandteilevonValproatWin®300mg

Retardtabletten:

EineRetardtabletteenthält1,2mmol(27,6mg)Natrium.WennSieeinekochsalzarme

Diäteinhaltenmüssen,solltenSiediesberücksichtigen.

WechselwirkungenmitanderenMitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimitteleinnehmen

bzw.vorkurzemeingenommenhaben,auchwennessichumnicht

verschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

DieWirkungundteilweisedieNebenwirkungenvonValproatWin®300mg

Retardtablettenwerdenverstärktdurch

–Felbamat(MittelgegenAnfallsleiden),

–Cimetidin(MittelgegenMagengeschwüre),

–Erythromycin(MittelgegenbakterielleInfektionen),

–Acetylsalicylsäure(MittelgegenFieberundSchmerzen):Acetylsalicylsäurevermindert

dieBindungderValproinsäureandasBluteiweiß.DadurchkanneszueinerErhöhung

derleberschädigendenWirkungderValproinsäurekommen.SieheauchdenAbschnitt

„Kinder“unter„2.WasmüssenSievorderEinnahmevonValproatWin®300mg

Retardtablettenbeachten?“.

DieWirkungvonValproatWin®300mgRetardtablettenwirdabgeschwächtdurch

–Phenobarbital,Primidon,Phenytoin,Carbamazepin(andereArzneimittelgegen

Anfallsleiden),

–Mefloquin(MittelgegenMalaria),

–bestimmteMittelgegenbakterielleInfektionenwieImipenem,Panipenemund

Meropenem.

DieWirkungvonValproatWin®300mgRetardtablettenkannverstärktoder

abgeschwächtwerdendurch

einegleichzeitigeGabevonFluoxetin(MittelgegenDepressionen).DieKonzentration

derValproinsäure(derWirkstoffvonValproatWin®300mgRetardtabletten)imSerum

kannerhöhtwerden;essindjedochauchFällebeschrieben,indenensieerniedrigt

wurde.

ValproatWin®300mgRetardtablettenverstärktdieWirkungundteilweisedie

Nebenwirkungenvon

Phenobarbital,Primidon,Phenytoin,Carbamazepin,Lamotrigin,Felbamat(Mittelgegen

Anfallsleiden),

Neuroleptika(MittelgegenseelischeErkrankungen),Benzodiazepinen(angst-und

spannungslösendeMittel),Barbituraten(Beruhigungsmittel),MAO-Hemmern(Mittel

gegenDepressionen)sowieanderenMittelngegenDepressionen,

Codein(MittelgegenHusten),

Zidovudin(MittelzurBehandlungvonHIV-Infektionen),

ArzneimittelnmitgerinnungshemmenderWirkung(z.B.Vitamin-K-Antagonistenoder

Acetylsalicylsäure).EskannzueinererhöhtenBlutungsneigungkommen.

BeiKindernkannderSerumspiegelvonPhenytoin(anderesArzneimittelgegen

Anfallsleiden)beigleichzeitigerVerabreichungvonClonazepam(Benzodiazepin,angst-

undspannungslösendesArzneimittelsowieArzneimittelgegenAnfallsleiden)und

Valproinsäureerhöhtwerden.

BeigleichzeitigerBehandlungmitvalproinsäurehaltigenArzneimittelnundClonazepam

(ArzneimittelgegenAnfallsleiden)tratbeiPatientenmitAnfällenvomAbsence-Typ

(speziellevonbeidenGehirnhälftenausgehendeAnfallsform)inderVorgeschichteein

Absence-Status(längerdauernderDämmerzustand)auf.

SonstigeWechselwirkungen

DieWirkungvonempfängnisverhütendenHormonpräparaten(„Pille“)wirdnicht

vermindert.

BeiDiabetikernkanneineUntersuchungaufKeton-KörperimUrinfalschpositiv

ausfallen,daValproinsäureselbstteilweisezuKeton-Körpernverstoffwechseltwird.

AndereArzneimittel,diedenLeberstoffwechselbelasten,könnendasRisikoder

EntstehungvonLeberschädenerhöhen.

IhrArztwirdfeststellen,obgleichzeitigangewendeteArzneimittelabgesetztwerdensollen

oderdieBehandlungweitergeführtwerdendarf.

BeiEinnahmevonValproatWin®300mgRetardtablettenzusammenmit

NahrungsmittelnundGetränken

BeigleichzeitigemAlkoholkonsumkanndieWirkungvonValproatWin®300mg

RetardtablettenabgeschwächtoderverstärktsowiedieNebenwirkungenverstärktwerden.

MeidenSiedeshalbdenGenussvonAlkoholwährendderBehandlung.

DieBioverfügbarkeitvonValproatWin®300mgRetardtablettenwirddurchdiegleichzeitige

Nahrungsaufnahmenichtentscheidendbeeinflusst.

3.WIEISTValproatWin®300mgRetardtablettenEINZUNEHMEN?

NehmenSieValproatWin®300mgRetardtablettenimmergenaunachAnweisungdes

Arztesein.OhnevorherigeRücksprachemitdemArztdürfenSiekeineÄnderungder

BehandlungoderDosierungvornehmen.BittefragenSiebeiIhremArztnach,wennSie

sichnichtganzsichersind.

DieDosierungwirdindividuellvonIhrembehandelndenFacharztbestimmtundkontrolliert,

wobeiAnfallsfreiheitbeimöglichstniedrigerDosierung,besondersauchinder

Schwangerschaft,angestrebtwerdensollte.

Dosierung

Esempfiehltsicheinstufenweiser(einschleichender)AufbauderDosierungbiszuroptimal

wirksamenDosis.

ValproatWin®300mgRetardtabletten,Retardtabletten,sindteilbar,wodurcheine

individuelleDosierungermöglichtwird.

BeialleinigerGabe(Monotherapie)vonValproinsäurebeträgtdieAnfangsdosisinder

Regel5–10mgValproinsäure/kgKörpergewicht,diealle4–7Tageumetwa5mg

Valproinsäure/kgKörpergewichterhöhtwerdensollte.

DievolleWirkungistineinigenFällenerstnach4–6Wochenzubeobachten.Die

TagesdosensolltendeshalbnichtzufrühübermittlereWertehinausgesteigertwerden.

BeidenmeistenPatienten,diemitnichtretardiertenDarreichungsformenvorbehandelt

wurden,kanndieUmstellungaufdieretardierteDarreichungsformsofortoderinnerhalb

wenigerTageerfolgen.DabeisolltedievorherverabreichteDosisingleicherHöheweiter

eingenommenwerden.EineDosisreduzierungnachAnfallsabnahmeistmöglich.

DiemittlereTagesdosisbeträgtwährendderLangzeitbehandlungimAllgemeinen:

-30mgValproinsäure/kgKörpergewicht/TagfürKinder,

-25mgValproinsäure/kgKörpergewicht/TagfürJugendliche,

-20mgValproinsäure/kgKörpergewicht/TagfürErwachseneundälterePatienten.

EntsprechendwerdenfolgendeorientierendeTagesdosenempfohlen:

Lebensalter Körpergewicht DurchschnittlicheDosisinmg/Tag*

Kinder**

-12Monate

-3Jahre

-6Jahre

-14Jahre ca.7,5 -10kg

ca.10 -15kg

ca.15 -25kg

ca.25 -40kg 150 -300mg

300 -450mg

450 -600mg

750 -1.200mg

Jugendlicheab14Jahre ca.40 -60kg 1.000 -1.500mg

Erwachsene abca.60kg 1.200 -2.100mg

*AngabenbezogenaufmgNatriumvalproat.

**Hinweise:

FürKinderbiszu3JahrensolltenvorzugsweisediezurVerfügungstehenden

DarreichungsformenmitniedrigemWirkstoffgehalt(z.B.Lösung)verwendetwerden.

BesonderePatientengruppen:

WennSieaneinereingeschränktenNierenfunktionodereinemEiweißmangelimBlut

leiden,kannderBlutspiegelderWirksubstanz(Valproinsäure)vonValproatWin®300mg

Retardtablettenerhöhtsein.IhrArztmussdieTagesdosis,dieSieerhalten,nötigenfalls

durcheineniedrigereDosierunganpassen.

HinweisezurUmstellungeinerBehandlung

FallsSievoneinemanderenArzneimittelmitdemgleichenWirkstoffodervoneinem

ArzneimittelmiteinemanderenWirkstoffgegenAnfallsleidenaufeineBehandlungmit

ValproatWin®300mgRetardtablettenumgestelltwerdensollen,erfolgtdieseUmstellung

nachAnweisungenIhresbehandelndenArztes.

WirdValproatWin®300mgRetardtablettenzusammenmitanderenAntiepileptika

eingenommenodersolleseinefrühereMedikationersetzen,mussdieDosisderbisdahin

eingenommenenAntiepileptika,besondersdesPhenobarbitals,unverzüglichvermindert

werden.FallsdievorausgegangeneMedikationabgesetztwird,hatdiesausschleichendzu

erfolgen.DasichderbeschleunigteAbbauvonValproinsäuredurchandereAntiepileptika

nachderenAbsetzenzurückbildet,istdieValproinsäurekonzentrationimSerum4–6

WochennachBeendigungderantiepileptischenBegleitmedikationzuüberprüfenund

gegebenenfallsdieTagesdosiszuvermindern.DieSerumkonzentration(bestimmtvorder

erstenTagesdosis)sollte100mg/lnichtüberschreiten.DerBehandlungserfolgstehtin

keinerdirektenBeziehungzurtäglichenDosisoderderWirkstoffkonzentrationimSerum.

DarumsolltedieDosierungimWesentlichennachAnfallskontrolleerfolgen.

FolgendeTagesdosenwerdenempfohlen(sieheDosierungstabelleoben):

Erwachsenenehmen4–7RetardtablettenValproatWin®300mgRetardtablettenproTag

ein.

Schulkindernehmen2½–5RetardtablettenValproatWin®300mgRetardtablettenproTag

ein.

Kinderab3Jahrennehmen1½–2RetardtablettenValproatWin®300mgRetardtabletten

proTagein.

DieTagesdosisvonValproatWin®300mgRetardtablettenkannauf1–2Einzelgaben

verteiltwerden.

ArtderAnwendung

DieRetardtablettensolltenmöglichst1StundevordenMahlzeiten(morgensnüchtern)

unzerkautmitreichlichFlüssigkeit(z.B.einemGlasWasser)eingenommenwerden.Es

wirdempfohlen,keinekohlensäurehaltigenGetränkewieMineralwasseroderÄhnliches

zumEinnehmenderRetardtablettenzuverwenden.

Anwendungsdauer

DieBehandlungvonAnfallsleidenisteineLangzeitbehandlung.

ÜberdieBehandlungsdauerunddasAbsetzenvonValproatWin®300mgRetardtabletten

sollteimEinzelfalleinFacharztentscheiden.ImAllgemeinenisteinHerabsetzenderDosis

odereinAbsetzendesArzneimittelsfrühestensnachzwei-bisdreijährigerAnfallsfreiheitzu

erwägen.DasHerabsetzenbzw.AbsetzendesArzneimittelsmussinschrittweiser

VerringerungdertäglichenEinnahmemengeübereinbiszweiJahreerfolgen.

DieErfahrungenmitValproatWin®300mgRetardtabletteninderLangzeitanwendung

sind,insbesonderebeiKindernunter6Jahren,begrenzt.

WennSiedenEindruckhaben,dassdieWirkungvonValproatWin®300mg

Retardtablettenzustarkoderzuschwachist,sprechenSiebittemitIhremArztdarüber.

WennSieeinegrößereMengeValproatWin®300mgRetardtabletteneingenommen

haben,alsSiesollten,

benachrichtigenSieumgehendIhrenArzt,damiternötigenfallserforderlicheMaßnahmen

einleitenkann.Dieunterden„Nebenwirkungen“genanntenunerwünschtenErscheinungen

könnenimverstärktenMaßeauftreten,soz.B.eineerhöhteAnfallsneigungsowie

VerhaltensstörungensowohlbeiErwachsenenwiebeiKindern.

WennSiedieEinnahmevonValproatWin®300mgRetardtablettenvergessenhaben,

dürfenSiekeinesfallsdievergesseneDosisdurchdieEinnahmederdoppeltenMenge

ausgleichen.BittenehmenSiedannIhrArzneimittelweitersoein,wieesverordnetist.

Auswirkungen,wenndieBehandlungmitValproatWin®300mgRetardtabletten

abgebrochenodereigenmächtigverändertwird

SiedürfenaufkeinenFalldieBehandlungmitValproatWin®300mgRetardtabletten

eigenmächtigverändern,unterbrechenodervorzeitigbeenden.BittesprechenSievorher

mitIhrembehandelndenArzt,wennUnverträglichkeitenodereineÄnderunginIhrem

Krankheitsbildeintreten.SiekönnensonstdenBehandlungserfolggefährdenunderneut

Anfälleauslösen.

4. WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannValproatWin®300mgRetardtablettenNebenwirkungenhaben.

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgendeHäufigkeitsangabenzuGrunde

gelegt:

Sehrhäufig: Mehrals1von10Behandelten

Häufig: Mehrals1,aberwenigerals10von100Behandelten

Gelegentlich: Mehrals1,aberwenigerals10von1.000Behandelten

Selten: Mehrals1,aberwenigerals10von10.000Behandelten

Sehrselten: Wenigerals1von10.000Behandelten,einschließlichEinzelfälle

StörungenderBlutgerinnungunddesBlutbildendenundlymphatischenSystems

Häufig:verminderteZahlderBlutplättchen(Thrombozytopenie).

Häufig:verminderteZahlderweißenBlutkörperchen(Leukopenie).

Gelegentlich:WassereinlagerungenindenArmenund/oderBeinen(periphereÖdeme)und

Blutungen.

Sehrselten:BeeinträchtigungderKnochenmarkfunktionmitherabgesetzterZahlder

weißenBlutzellen(Lymphopenien,Neutropenien),derrotenBlutkörperchen(Anämie)oder

allerBlutzellen(Panzytopenien).EskanneineherabgesetzteKonzentrationvonFibrinogen

bzw.FaktorVIIIundeineStörungderPlättchenfunktionmitverlängerterBlutungszeit

auftreten.

StörungenderkörpereigenenAbwehrundÜberempfindlichkeitsreaktionen

Selten:ReaktionenderkörpereigenenAbwehrgegeneigenesBindegewebe(Lupus

erythematodes)undBlutgefäßentzündung(Vaskulitis).

EswurdenFällevonÜberempfindlichkeit(allergischeReaktionen)berichtet.Sieheauch

„StörungenderHaut“.

Stoffwechselstörungen

Sehrhäufig:alleinauftretenderundmäßigausgeprägterAnstiegdesAmmoniakspiegelsim

Blut(Hyperammonämie)ohneVeränderungderLeberfunktionswerte,jedochvereinzeltmit

SymptomendesZentralnervensystems.

Häufig:dosisabhängigeGewichtszunahme(einGefährdungsgrundfürdasAuftretenvon

zystischenVeränderungenderEierstöcke)oderGewichtsabnahme,erhöhterAppetitoder

auchAppetitlosigkeit.

SeltenwurdevonStörungenderNierenfunktionmitAusscheidungvonPhosphor,Zucker

undEiweißbestandteilen(Fanconi-Syndrom)berichtet.

SehrseltenwurdeübereineerniedrigteNatriumkonzentrationimBlut(Hyponatriämie)

berichtet.

PsychiatrischeStörungen

Gelegentlich:Reizbarkeit,Überaktivität,Verwirrtheit,besonderszuBeginnderBehandlung,

Scheinwahrnehmungen/Sinnestäuschungen(Halluzinationen)wurdenbeobachtet.

StörungendeszentralenNervensystems

DosisabhängighäufigSchläfrigkeit,Zittern(Tremor)oderKribbeln/Missempfinden

(Parästhesien).

Gelegentlich:Kopfschmerzen,erhöhteMuskelspannung(Spastizität)undGangunsicherheit

(Ataxie),besonderszuBeginnderBehandlung;ZustandderErstarrung(Stupor)bishinzu

flüchtigen,komatösenBewusstseinsstörungen,teilszusammenmiteinererhöhten

AnfallshäufigkeitundinsbesonderebeigleichzeitigerGabevonPhenobarbitalodereiner

raschenErhöhungderDosierung.

Gelegentlich:kurznachAnwendungvonvalproinsäurehaltigenArzneimittelnZeicheneiner

Hirnschädigung(Enzephalopathie),dienachAbsetzendesArzneimittelsrückgängigsind;in

einigenFällensinderhöhteAmmoniakspiegelsowiebeiKombinationstherapiemit

PhenobarbitaleinAnstiegdesPhenobarbitalspiegelsbeschrieben.

Selten:ErkrankungendesGehirns(chronischeEnzephalopathien)mitStörungender

GehirnfunktionsowieStörungendergeistigenLeistungsfähigkeit,vorallembeihöherer

DosierungodergleichzeitigerEinnahmevonanderenMittelngegenAnfallsleiden.

InEinzelfällenAbnahmedergeistigenLeistungsfähigkeit(Demenz),dienachAbsetzender

Behandlungrückgängigist.

ÜberdasAuftreteneinesParkinson-Syndroms,dassichnachAbsetzenvonValproinsäure

zurückbildet,wurdeberichtet.

BeieinerLangzeitbehandlungmitValproatWin®300mgRetardtabletten,insbesonderebei

einergleichzeitigenEinnahmevonPhenytoin,kanneszuZeicheneinerHirnschädigung

(Enzephalopathie)kommen:vermehrteKrampfanfälle,Antriebslosigkeit,Erstarrung

(Stupor),herabgesetzteMuskelspannung(muskuläreHypotonie),Bewegungsstörungen

(choreatiformeDyskinesien)undschwereAllgemeinveränderungenindenAufzeichnungen

derHirnströme(EEG).

StörungendesGehörs

ÜberTinnitus(Ohrgeräusche)wurdeberichtet.

ÜbervorübergehendensowiebleibendenHörverlustwurdeberichtet;einZusammenhang

mitvalproinsäurehaltigenArzneimittelnistjedochnichtgesichert.

StörungendesMagen-Darm-Traktes

HäufigDurchfallundgelegentlichvermehrterSpeichelfluss,besonderszuBeginnder

Behandlung,sowiehäufigÜbelkeitundMagenschmerzen,diesichgewöhnlichohne

AbsetzennachwenigenTagenzurückbilden.

SeltenistübereineSchädigungderBauchspeicheldrüse,teilweisemittödlichemVerlauf,

berichtetworden(sieheauchWarnhinweisunter„2.WasmüssenSievorderEinnahme

vonValproatWin®300mgRetardtablettenbeachten?“).

StörungenderLeberfunktion

Gelegentlich:dosisunabhängigauftretendeschwerwiegende(bistödlichverlaufende)

Leberfunktionsstörungen(sieheauchWarnhinweisunter„2.WasmüssenSievorder

EinnahmevonValproatWin®300mgRetardtablettenbeachten?“).

StörungenderHaut

Häufig:dosisabhängigvorübergehenderHaarausfall.

Selten:ReaktionenderHaut(Erythemamultiforme)undÜberempfindlichkeitsreaktionen.

DanebenwurdeneinzelneAusnahmefällevonschwerenHautreaktionen

(Stevens-Johnson-SyndromundtoxischeepidermaleNekrolysebzw.Lyell-Syndrom)

berichtet.Sieheauch„StörungenderkörpereigenenAbwehrund

Überempfindlichkeitsreaktionen“.

StörungenimweiblichenHormonhaushalt

Selten:AusbleibenderRegelblutungoderunregelmäßigeRegelblutungen(Amenorrhöbzw.

Dysmenorrhö).

SeltenwurdenerhöhteMengendesGeschlechtshormonsTestosteronimBlutundzystische

VeränderungenderEierstöcke(polyzystischeOvarien)berichtet.

Sonstiges

ÜberEinnässenbeiKindernwurdeberichtet.

BeimAuftretennichtdosisabhängigerNebenwirkungensowiemöglicherZeicheneiner

Leber-oderBauchspeicheldrüsenschädigung(siehe„Warnhinweis“)benachrichtigenSie

bittesofortIhrenArzt,derüberdieFortführungderBehandlungmitValproatWin®300mg

Retardtablettenentscheidenwird.

InformierenSieauchIhrenArztoderApotheker,wennSieNebenwirkungenbemerken,die

nichtindieserGebrauchsinformationaufgeführtsind.

5.WIEISTValproatWin®300mgRetardtablettenAUFZUBEWAHREN?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren!

DasVerfallsdatumdiesesArzneimittelsistaufderFaltschachtelunddemBlisterstreifen

aufgedruckt.SiesolltendiesesArzneimittelnichtmehrnachdiesemDatumverwenden!

DieRetardtablettendürfenerstunmittelbarvorEinnahmeausderFolieentnommen

werden.

DasPräparatistvorFeuchtigkeitzuschützenunddarfnichtüber+25°Cgelagertwerden!

StandderInformation

März2009

Verschreibungspflichtig

*0,06€/Anruf

Fachinformation

Valproat Win ® 300mg Retardtabletten

Valproat Win ® 500mg Retardtabletten

1. BezeichnungdesArzneimittels

ValproatWin ® 300mg Retardtabletten

ValproatWin ® 500mg Retardtabletten

Wirkstoff: Natriumvalproat / Valproinsäure

2. Qualitativeund quantitative Zusammensetzung

ValproatWin ® 300mg Retardtabletten

1 teilbareRetardtablette enthält200 mg Natriumvalproat, 87mg Valproinsäure

(entsprichtinsgesamt 300 mgNatriumvalproat).

ValproatWin ® 500mg Retardtabletten

1 teilbareRetardtablette enthält333 mg Natriumvalproat, 145mg Valproinsäure

(entsprichtinsgesamt 500 mgNatriumvalproat).

SonstigeBestandteile siehe unter6.1.

3. Darreichungsform

ValproatWin®300mg Retardtabletten: weiße, ovaleRetardtablette mit beidseitigerBruchrille.

ValproatWin®500mg Retardtabletten: weiße, ovaleRetardtablette mit beidseitigerBruchrille.

4. KlinischeAngaben

4.1Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

– generalisiertenAnfällen in FormvonAbsencen, myoklonischenAnfällen und tonisch-klonischenAnfällen,

– fokalen und sekundär generalisiertenAnfällen

undzurKombinationsbehandlungbei anderenAnfallsformen, z.B. fokalenAnfällenmit einfacher und komplexer

Symptomatologie, wenn dieseAnfallsformen aufdie übliche antiepileptische Behandlungnicht ansprechen.

Hinweis

Bei Umstellungvon bisherigen (nichtretardierten) Darreichungsformen aufValproatWin®Retardtablettenist

auf ausreichende Serumspiegelvon Valproinsäurezuachten.

Bei Kleinkindern sind valproinsäurehaltigeArzneimittel nur inAusnahmefällen Mittel der erstenWahl; Valproat

Win®Retardtabletten sollte nurunter besonderer Vorsichtnach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und

möglichstals Monotherapie angewendetwerden.

Für FrauenimgebärfähigenAlterkann Valproat Win®300mg / 500 mgRetardtabletten in bestimmtenFällen die

richtigeWahlsein. Voraussetzung ist eine umfassendeBeratung sowie sehrsorgfältige Nutzen-Risiko-

Abwägungdurch den behandelndenArzt (siehe „WarnhinweiseundAnwendung währendder

Schwangerschaft“).

4.2 Dosierung,Art und Dauer derAnwendung

ValproatWin®300mg / 500 mg Retardtabletten,sind teilbar, wodurch eineindividuelle Dosierungermöglicht

wird. Durchdie Retardierung werdenSpitzenkonzentrationender ValproinsäureimBlut vermieden und für einen

gleichmäßigeren WirkstoffspiegelimBlut über den ganzenTag gesorgt.

Die Dosierungist individuell vom (Fach-)Arzt zubestimmen und zu kontrollieren,wobeiAnfallsfreiheit bei

niedrigsterDosierung, besondersauch in der Schwangerschaft, angestrebt werdensoll. Die tägliche Dosierung

sollte demAlter und Körpergewicht entsprechend festgelegtwerden.

Eine engeKorrelation zwischen dertäglichen Dosis, der Serumkonzentration und der therapeutischen Wirkung

ist nicht nachgewiesen worden. Dieoptimale Dosierung sollte daherimWesentlichenanhand des klinischen

Ansprechensfestgelegt werden.Die Bestimmung des Valproinsäure-Serumspiegelskann zusätzlich zur

klinischenÜberwachung in Betrachtgezogen werden, wenneine angemesseneKontrolle derAnfälle nicht

erzielt wirdoder unerwünschte Wirkungenvermutet werden. Der Wirkungsbereichliegt imAllgemeinen

zwischen40–100 mg/l (300–700µmol/l). Die Serumkonzentration (bestimmt vor der erstenTagesdosis)sollte

100mg Valproinsäure/lnicht überschreiten.

Es empfiehltsich ein stufenweiser (einschleichender)Aufbau derDosierung bis zur optimal wirksamen Dosis.

Bei denmeisten Patienten, die mit nichtretardierten Darreichungsformen vorbehandeltwurden,kann die

Umstellungaufdie retardierte Darreichungsformsofort oder innerhalbwenigerTage erfolgen. Dabei solltedie

vorherverabreichte Dosis in gleicherHöhe weitereingenommen werden.Eine Dosisreduzierungnach

Anfallsabnahme ist möglich.

Dosierung

In derMonotherapiebeträgtdie Initialdosis in der Regel5–10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht,die alle 4–7

Tageumetwa5 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht erhöhtwerden sollte.

Die volleWirkung ist in einigen Fällen erstnach 4–6 Wochen zubeobachten. DieTagesdosen sollendeshalb

nicht zufrüh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlereTagesdosis beträgt(während der Langzeitbehandlung) für:

–Erwachsene und älterePatienten imAllgemeinen20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht,

–Jugendliche 25mg Valproinsäure/kg Körpergewicht,

–Kinder 30 mgValproinsäure/kg Körpergewicht.

Ältere Patienten:

Obwohldie Pharmakokinetik von Valproat Win®Retardtabletten modifiziert ist, ist dies vonbegrenzter klinischer

Bedeutung,und die Dosierungsollte anhand derAnfallskontrolle ermittelt werden.

Entsprechendwerden folgendeorientierendeTagesdosen empfohlen:

Dosierungstabelle

Lebensalter Körpergewicht Durchschnittl.Dosis*

in mg/Tag

Kinder**

6 – 12Monate

1 – 3Jahre

3 – 6Jahre

7 – 14Jahre ca. 7,5 – 10 kg

ca. 10 – 15 kg

ca. 15 – 25 kg

ca. 25 – 40 kg 150 – 300 mg

300 – 450 mg

450 – 600 mg

750 – 1200 mg

Jugendlicheab

14 Jahren ca. 40 – 60 kg 1000 – 1500mg

Erwachsene ab ca. 60 kg 1200 – 2100mg

* Angabenbezogen auf mg Natriumvalproat.

** Hinweise:

Für Kinder bis zu 3 Jahrensollten vorzugsweise diezurVerfügung stehendenDarreichungsformen mit

niedrigemWirkstoffgehalt (z.B. Lösung) verwendetwerden.

Zur Behandlungvon Kindern über 3 Jahrensteht ValproatWin®300 mgRetardtabletten,teilbare

Retardtabletten, zurVerfügung.

DieTagesdosis kann auf1–2 Einzelgaben verteiltwerden.

ValproatWin®300mg Retardtabletten:

Erwachsenenehmen 4–7 Retardtabletten ValproatWin®300 mgRetardtabletten proTag ein, Schulkinder

nehmen 2½–5 RetardtablettenValproat Win®300 mg RetardtablettenproTag ein,Kinder ab 3 Jahren nehmen

1½–2Retardtabletten ValproatWin®300mg Retardtabletten proTag ein.

ValproatWin®500mg Retardtabletten:

Erwachsenenehmen 2–5 Retardtabletten ValproatWin®500 mgRetardtabletten proTag ein,

Schulkindernehmen 1½–3 Retardtabletten ValproatWin®500 mgRetardtabletten proTag ein.

Kombinationstherapie und besondere Patientengruppen

WirdValproatWin®300mg /500 mg Retardtablettenin Kombination oder alsSubstitutionstherapie zu einer

früherenMedikation gegeben,muss die Dosis der bis dahineingenommenenAntiepileptika, besonders diedes

Phenobarbitals,unverzüglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat

dies ausschleichend zu erfolgen.

Da dieenzyminduzierende WirkungandererAntiepileptika aufdie Metabolisierung derValproinsäurereversibel

ist, ist etwa 4–6Wochen nachder letztenEinnahme einessolchenAntiepileptikums derValproinsäure-

Serumspiegelzukontrollieren unddieTagesdosisgegebenenfalls zu reduzieren.

Bei Patientenmit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinämie muss derAnstieg an freier Valproinsäure im Serum

in Betrachtgezogen und dieDosis gegebenenfalls reduziertwerden. Entscheidendfür eine Dosisanpassung

sollte jedochdas klinische Bildsein, da eine Bestimmung derValproinsäuregesamtkonzentration im Serumzu

falschenSchlussfolgerungen führen kann (s. auchAbschnitt5.2).

Art derAnwendung

Die Retardtabletten ValproatWin®300 mg/ 500mg Retardtabletten solltenmöglichst 1 Stunde vor den

Mahlzeiten(morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z. B. einemGlas Wasser, jedochkein

kohlensäurehaltiges Mineralwasser)eingenommen werden.

DauerderAnwendung

Die antiepileptischeTherapieist grundsätzlich eineLangzeittherapie.

Über dieBehandlungsdauerund dasAbsetzen vonValproat Win®300 mg / 500 mgRetardtablettensollte im

Einzelfallein Facharztentscheiden.ImAllgemeinen ist eine Dosisreduktion und einAbsetzender Medikation

frühestensnach zwei- bis dreijährigerAnfallsfreiheit zu erwägen.

DasAbsetzenmuss in schrittweiser Dosisreduktionüber ein bis zwei Jahre erfolgen, wobei sich der EEG-

Befundnicht verschlechtern sollte. Bei Kindernkann bei der Dosisreduktion das Entwachsen derDosis pro kg

Körpergewichtberücksichtigt werden.

Die Erfahrungenmit ValproatWin®300 mg/ 500mg Retardtabletten in derLangzeitanwendungsind,

besondersbei Kindern unter6 Jahren, begrenzt.

4.3 Gegenanzeigen

ValproatWin®Retardtablettendarfnicht angewendetwerden bei:

Überempfindlichkeit gegenvalproinsäurehaltigeArzneimittel oder sonstigeBestandteile desArzneimittels

(sieheAbschnitt 6.1),

Lebererkrankungenin der eigenenoder Familienanamnesesowiemanifesten schwerwiegendenLeber- und

Pankreasfunktionsstörungen,

Leberfunktionsstörungenmit tödlichemAusgangwährend einer Valproinsäure-Therapiebei Geschwistern,

hepatischer Porphyrie,

Blutgerinnungsstörungen.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für dieAnwendung

Warnhinweise

Gelegentlichsind schwere Schädigungender Leber, seltenSchädigungen derPankreas beobachtetworden.

Am häufigsten betroffensind Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren,die an schweren epileptischenAnfällen

leiden.Das Risiko einer Leber- oderPankreasschädigungist insbesondere bei Kombinationsbehandlungmit

mehrerenAntiepileptika oder wennzusätzlicheine Hirnschädigung,mentale Retardierungund/oder eine

angeborene Stoffwechselerkrankung vorliegen,erhöht. Bei diesen Patientensollte dieAnwendungder

Valproinsäure mit besondererVorsicht und als Monotherapieerfolgen.

Leberschäden wurden in derMehrzahlder Fälle innerhalbder ersten 6 MonatederTherapiebeobachtet,

insbesonderezwischen der 2. und12. Woche. Bei Kindernüber 3 Jahren undvor allemjenseits des 10.

Lebensjahresnimmt die Häufigkeit der Erkrankungen beträchtlichab.

Der Verlaufdieser Erkrankungen kann letal sein. Ein gemeinsamesAuftreten von Hepatitis undPankreatitis

erhöhtdas Risiko eines letalen Verlaufs.

Zeicheneiner Leber- und/oderPankreasschädigung

Schwerwiegenden oder tödlichenLeber- und/oderPankreasschädigungenkönnen unspezifischeSymptome

vorausgehenwieerneutesAuftreten oder Zunahme derHäufigkeit bzw.der Schwere vonepileptischenAnfällen,

Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Unruhe,Bewegungsstörungen,körperliches Unwohlseinund

Schwächegefühl,Appetitverlust,Abneigunggegen gewohnteSpeisen,Abneigunggegen Valproinsäure,

Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Lethargieund, insbesonderebei Leberschädigung,auffällig

häufig Hämatome, Nasenblutensowieunterschiedlich lokalisierteoder generalisierte Ödeme. Hinsichtlich dieser

Anzeichensollten Patienten, vor allemSäuglinge und Kleinkinder, ärztlichengmaschig überwachtwerden.

Sind dieoben erwähnten Beschwerdenanhaltendoder schwerwiegend, so sindneben einer gründlichen

Untersuchungauch entsprechendeLaboruntersuchungen(s. unten „Maßnahmen zurFrüherkennung“)

vorzunehmen. Da jedoch die Blutwertebei Erkrankung nicht inallen Fällen auffällig sein müssen, sollte der

behandelndeArzt sich nicht ausschließlichaufveränderte Blutwerteverlassen. InsbesonderezuBeginn der

Behandlungkönnen in Einzelfällen Werte der Leberenzyme auch unabhängig von einer Leberfunktionsstörung

vorübergehend erhöht sein.Deshalb sind stetsAnamneseund klinisches Bild von entscheidender Bedeutung

für dieBeurteilung.

Maßnahmen zurFrüherkennungeiner Leberschädigungund/oder Pankreasschädigung

Vor Behandlungsbeginn sindeine ausführlicheAnamnese, insbesondere hinsichtlichStoffwechselstörungen,

Hepatopathien, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstörungen beimPatienten und in derFamilie, klinische und

laborchemische Untersuchungen(z.B. PTT, Fibrinogen, Gerinnungsfaktoren, INR, Gesamteiweiß, Bestimmung

von BlutbildmitThrombozyten,Bilirubin, SGOT, SGPT, Gamma-GT, Lipase,Alpha-AmylaseimBlut, Blutzucker)

durchzuführen.

VierWochen nachBehandlungsbeginnsollte eine laborchemischeKontrolle mit Bestimmung der

Gerinnungsparameter wie INR undPTT, SGOT, SGPT, Bilirubin undAmylase durchgeführt werden.

Bei klinischunauffälligenKindern sollten das BlutbildmitThrombozyten, SGOTund SGPT, bei jeder zweiten

ärztlichenUntersuchung außerdemdie Gerinnungsparameter bestimmt werden.

Bei klinischunauffälligenPatienten mit krankhaft erhöhten4Wochen-Werten sollte eine Verlaufskontrolle drei

Mal imAbstandvon maximal 2 Wochen, dann einmal pro Monatbis zum6. Behandlungsmonat durchgeführt

werden.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem15. Lebensjahr) undErwachsenen sind im ersten Halbjahrmonatliche

Kontrollendes klinischen Befundesund der Laborparameter sowiein jedem Fall vorTherapiebeginnanzuraten.

Nach 12-monatigerTherapieohneAuffälligkeiten sind nur noch2–3 ärztliche Kontrollen proJahr erforderlich.

Eltern sindaufmögliche Zeichen einerLeber- und/oderPankreasschädigung hinzuweisen(siehe „Zeicheneiner

Leber-und/oder Pankreasschädigung“) und angehalten,bei klinischenAuffälligkeiten unabhängig von diesem

Zeitplansofort den behandelndenArztzuinformieren.

Ein sofortigerTherapieabbruchist zuerwägen bei:

nicht erklärbarer Störung desAllgemeinbefindens, klinischenZeichen einer Leber- oderPankreasaffektion oder

Blutungsneigung, mehr als 2- bis3facher Erhöhung derLebertransaminasen auchohne klinische Zeichen

(Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichter (eineinhalb- bis zweifacher) Erhöhungder

Lebertransaminasen bei gleichzeitigemakut fieberhaften Infekt, ausgeprägterStörung des Gerinnungsstatus.

FrauenimgebärfähigenAlter (sieheauchAbschnitt 4.6)

Die Entscheidung,Frauen im gebärfähigenAlter mit ValproatWin®Retardtablettenzubehandeln,sollte erst

nachsehr sorgfältigerAbwägungder Risiken, wiemöglicheAnomalien beimUngeborenen,gegenüber dem

therapeutischen Nutzen getroffen werden. Dies giltsowohlfür Frauen, die erstmalig Valproat Win®

Retardtablettenerhalten, als auchfür Frauen, die unterder Behandlung mit Valproinsäure eine

Schwangerschaft planen.

Suizidgedanken und suizidalesVerhalten

Über suizidaleGedanken undsuizidalesVerhalten wurdenbei Patienten, die mitAntiepileptika in

verschiedenenIndikationenbehandelt wurden, berichtet.Eine Metaanalyse randomisierter,

placebokontrollierter Studien mitAntiepileptika zeigte auch einleicht erhöhtes Risiko für dasAuftreten von

Suizidgedanken und suizidalemVerhalten. Der Mechanismus für dieAuslösung dieser Nebenwirkungen ist

nicht bekannt und die verfügbarenDaten schließen dieMöglichkeit eines erhöhtenRisikos bei der

Einnahme von Valproinsäurenicht aus.

Deshalbsollten Patienten hinsichtlichAnzeichen von Suizidgedanken und suizidalenVerhaltensweisen

überwachtund eine geeigneteBehandlung inErwägunggezogen werden.Patienten (und derenBetreuern)

sollte geratenwerden, medizinischeHilfe einzuholen, wennAnzeichenfür Suizidgedanken oder suizidales

Verhaltenauftreten.

Eine Retardtablette ValproatWin®300 mgRetardtabletten enthält 1,2mmol (27,6 mg) Natrium. Eine

RetardtabletteValproatWin®500 mgRetardtablettenenthält 2 mmol (46,1mg) Natrium. Dies ist zu

berücksichtigen bei Personen unternatriumkontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Vorsichtsmaßnahmen

MetabolischeErkrankungen, insbesondere angeboreneEnzymopathien

Unter derBehandlung mit valproinsäurehaltigen Präparatenkann es zu einemAnstiegdes

Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) kommen. Deshalb sind beimAuftreten von Symptomen wie

Apathie,Somnolenz, Erbrechen, Hypotensionsowie bei der Zunahme derAnfallsfrequenz die Serumspiegel

vonAmmoniakund Valproinsäurezubestimmen; ggf. ist dieDosis des Präparates zureduzieren.

Bei Verdachtaufeine bereits bestehende enzymatische Störungdes Harnstoffzyklussollte bereits vor Beginn

einerValproinsäuretherapieeine genaueAbklärung eventuellerStoffwechselabweichungenerfolgen, um das

Auftreteneiner Hyperammonämie zuvermeiden.

Knochenmarkschädigung

Patientenmit einer vorausgegangenen Knochenmarkschädigung müssen strengüberwacht werden.

Reaktionendes Immunsystems

ObwohlStörungen des Immunsystems währendderAnwendungvon valproinsäurehaltigenArzneimitteln nur

seltenbeobachtet wurden,sollen diese bei Patientenmit einemsystemischen Lupuserythematodes nur nach

strengerNutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie

Bei Patientenmit Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie muss derAnstieg an freier Valproinsäure im Serumin

Betrachtgezogen und die Dosisentsprechend reduziertwerden(siehe auchAbschnitt4.2).

Weitere Vorsichtshinweise

Zu beachtenist, dass zu Beginn einerValproinsäurebehandlung, ähnlichwiebei anderenAntiepileptika, eine

passagereTransaminasenerhöhungohne klinischeSymptome auftreten kann. Indiesen Fällen werden weiter

gehendeLaboruntersuchungen (inkl. INR) empfohlen.Selten kann auch eineharmlose, meist vorübergehende

Übelkeit, manchmal auch mit ErbrechenundAppetitlosigkeit, auftreten,die sich von selbst oderbei einer

Verminderungder Dosis wieder zurückbildet.

Vor einemoperativen Eingriffist der Gerinnungsstatus zuüberprüfen.

Bei gleichzeitigerEinnahme von Vitamin-K-Antagonistenwirdeine engmaschigeKontrolle des INR-Wertes

empfohlen.

Bei derBeobachtung nicht dosisabhängiger Nebenwirkungen ist dasAbsetzen desArzneimittels angezeigt.

Patientensollen aufeinemöglicheGewichtszunahme zu Beginnder Behandlunghingewiesen werden.

GeeigneteMaßnahmen zur Gewichtskontrolle sind zu ergreifen.

Anwendungbei Kindern:

Bei Kindernunter 3 Jahren wird im Falleeiner Behandlungmit Valproat Win®Retardtabletten eine

Monotherapieempfohlen. Dabeiist vor Beginn derTherapie der potenzielleNutzengegenüberden möglichen

Risiken wieLeberschäddigungenoder Pankreatitis abzuwägen(siehe Warnhinweise).

4.5 Wechselwirkungen mit anderenArzneimitteln und sonstigeWechselwirkungen

AuswirkungenandererArzneimittelauf Valproinsäure:

EnzyminduzierendeAntiepileptika wiePhenobarbital, Primidon,PhenytoinundCarbamazepinerhöhendie

Valproinsäure-Ausscheidungund vermindern dadurchdie Wirkung. Im Falle einerkombiniertenTherapiesollte

die Dosierungunter Berücksichtigungder klinischen Wirksamkeit unddes Serumspiegels angepasstwerden.

Mefloquinverstärkt denAbbauvon Valproinsäureund besitzt außerdem potenziellkrampfauslösende

Wirkungen.Eine gleichzeitigeAnwendungkann daher zuepileptischenAnfällen führen.

Bei dergleichzeitigen Einnahme von Valproat Win®Retardtabletten undeinemCarbapenem(z.B.Panipenem,

Meropenem, Imipenem)wurdenErniedrigungen desValproinsäureserumspiegels beobachtet.Gelegentlich

wurdendiese von Krampfanfällenbegleitet. Deshalb sollteder Valproinsäurespiegelbei gleichzeitiger

Verabreichungvon Imipenem, Panipenemoder Meropenemsorgfältig kontrolliert werden.

Die ValproinsäurekonzentrationimSerumkann durchgleichzeitige Gabe vonCimetidinundErythromycin

erhöhtwerden.

Durch gleichzeitigeGabe vonFluoxetinkann die ValproinsäurekonzentrationimSerumebenfalls erhöht

werden;es sind jedoch auch Fällebeschrieben, in denensie erniedrigt wurde.

Felbamaterhöht dosisabhängigdie Serumkonzentrationvon freier Valproinsäure linear um 18%.

Arzneimittelmit einer hohen Bindungan Plasmaproteine,wie z. B.Acetylsalicylsäure, können die Valproinsäure

kompetitivaus ihrer Proteinbindungverdrängen und dieKonzentration freier Valproinsäure im Serum erhöhen.

Die gleichzeitigeGabe von valproinsäurehaltigenArzneimittelnundAcetylsalicylsäuresolltebei fieberhaften

Erkrankungen bei Säuglingenund Kindern unterbleibenund bei Jugendlichennur auf ausdrückliche ärztliche

Anweisungerfolgen.

Bei gleichzeitigerEinnahme von Vitamin-K-Antagonistenwirdeine engmaschige Kontrolledes INR-Wertes

empfohlen.

Auswirkungenvon Valproinsäure auf andereArzneimittel:

Von besonderer klinischer Bedeutungist die ErhöhungderPhenobarbital-Konzentrationdurch Valproinsäure,

was sich ineiner starken Sedierung(besonders bei Kindern)äußern kann. Falls diese auftritt, muss die

Phenobarbital- bzw.Primidondosis erniedrigtwerden (Primidon wird z.T. zuPhenobarbital metabolisiert).

Deshalbist insbesondere innerhalbder ersten 15Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfältige

Überwachungempfehlenswert.

Bei bestehenderTherapiemitPhenytoinkanndurch die zusätzliche Gabeoder eine Dosiserhöhungvon

valproinsäurehaltigenArzneimittelndie Menge von freiem Phenytoinansteigen (Konzentrationdes nicht

eiweißgebundenen, wirksamenAnteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoinserhöht ist.

Dadurchkann das Risiko für dasAuftretenvon Nebenwirkungen,insbesondere einerHirnschädigung, erhöht

werden(sieheAbschnitt 4.8). Daherwirdein klinisches Monitoring empfohlen; wenn Phenytoin-

Plasmakonzentrationen erhobenwerden, sollte die freieFormbestimmt werden.

In derKombinationstherapieCarbamazepinund Valproinsäurewurden Symptome beschrieben, die

möglicherweiseaufdie Potenzierungdes toxischen Effektes von Carbamazepin durchValproinsäure

zurückzuführen sind. Klinisches Monitoringist insbesondere zu Beginnder Kombinationstherapieangezeigt; die

Dosis solltebei Bedarfangepasst werden.

Valproinsäure hemmt denMetabolismus vonLamotrigin, dessen Dosierungdaher angepasst werdensollte. Bei

einerKombination von Lamotriginund valproinsäurehaltigenArzneimitteln kann dasRisiko von Hautreaktionen

erhöhtsein, einzelne Fälle schwererHautreaktionen wurdenberichtet, die innerhalbvon 6 Wochen nachBeginn

einerKombinationstherapie auftraten und sich teilweise nachAbsetzen der Medikationoder erst nach

entsprechender Behandlungzurückbildeten.

Valproinsäure kann denSerumspiegel vonFelbamatumca. 50 % erhöhen.

In Kombination mitBenzodiazepinen,BarbituratensowieNeuroleptika, MAO-HemmernundAntidepressiva

kannValproinsäure diezentraldämpfende Wirkung dieserArzneimittel verstärken. Beientsprechenden

Kombinationensollten die Patientensorgfältig beobachtetund die Dosierungenggf. angepasst werden.

Auch derMetabolismus und die Proteinbindung von anderenWirkstoffen wieCodeinwerden beeinflusst.

Valproinsäure erhöhtmöglicherweise die SerumkonzentrationvonZidovudin, waszueinemAnsteigender

Toxizität vonZidovudin führen kann.

Bei gleichzeitigerEinnahme von valproinsäurehaltigenArzneimitteln undAntikoagulanzien oder

Antiaggreganzienkannes zuerhöhter Blutungsneigungkommen. Deshalbwerdenbei gleichzeitiger

Anwendungregelmäßige Kontrollender Blutgerinnungswerte(siehe auchAbschnitt4.4) empfohlen.

Valproatverdrängt beigesunden ProbandenDiazepamaus der Plasmaalbuminbindung undhemmt seinen

Metabolismus. Bei einer Kombinationsbehandlung kanndie Konzentration von ungebundenemDiazepam

erhöhtsowiedie Plasmaclearanceund das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (um25 %; 20 %)

reduziertsein. Die Halbwertszeit bleibt jedochunverändert.

Die gleichzeitigeBehandlungmit Valproat und Lorazepamhatte bei Gesundeneine Erniedrigungder

Plasmaclearancevon Lorazepamumbis 40 % zurFolge.

Der Serumspiegel von Phenytoin beiKindern kann nach gleichzeitigerVerabreichungvon Clonazepamund

Valproinsäure erhöhtwerden.

Sonstige Wechselwirkungen:

Es wird daraufhingewiesen, dass potenziellhepatotoxischeArzneimittel sowieauchAlkohol dieLebertoxizität

von Valproinsäure verstärken können.

Die WirkungvonempfängnisverhütendenHormonpräparaten(„Pille") wirddurch Valproinsäure nicht vermindert,

da Valproinsäure keineenzyminduzierende Wirkung besitzt.

Da Valproinsäure teilweisezuKetonkörpern metabolisiertwird,sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf

Ketoazidoseeine mögliche falsch-positive Reaktion einesTests aufKetonkörper-Ausscheidung berücksichtigt

werden.

Bei gleichzeitigerBehandlungmit valproinsäurehaltigenArzneimitteln und Clonazepamtrat bei Patienten mit

AnfällenvomAbsence-Typ in der VorgeschichteeinAbsence-Statusauf.

4.6 Schwangerschaftund Stillzeit

Risiken, welchemit epileptischenAnfällenverbunden sind:

Währendder Schwangerschaft auftretende tonisch-klonischeAnfälle und Status epilepticus,verbunden mit

Hypoxie,stellen an sich ein Risiko dar, welcheszumTod der Mutterund des Ungeborenenführen kann.

Risiken, diemit Valproinsäurein Verbindung gebrachtwerden:

TeratogeneEffekte wurdenin Mäusen, Ratten undKaninchen gezeigt.

Die verfügbaren Daten zu Kindernvon mit Valproinsäurebehandelten MütternweisenimVergleich zu anderen

Antiepileptika aufeine erhöhteRate leichter oder schwerwiegenderFehlbildungen,wieNeuralrohrdefekte,

kraniofazialeMissbildungen, Missbildungender Extremitäten unddes Herz-Kreislauf-Systems sowie

Mehrfachanomalien der verschiedenenOrgansysteme, hin.

Das teratogeneRisiko im Falle einer antiepileptischen Kombinationstherapie mit Valproatgegenüber einer

Valproat-Monotherapiescheint zusätzlich erhöht zusein.

EinigeDaten weisen auf die Möglichkeit eines Zusammenhangszwischender intrauterinenValproatexposition

unddemRisiko von Entwicklungsverzögerungen, insbesonderedes verbalen IQ, hin. Die

Entwicklungsverzögerungen sindoft mit Fehlbildungen und/oderDysmorphien assoziiert.Generell ist es jedoch

schwierig,einen Kausalzusammenhangangesichts weiterer möglicher Risikofaktoren wie niedrigerelterlicher

IQ, anderegenetische, soziale sowieUmweltfaktoren, mangelhafte Kontrolle der mütterlichenEpilepsie

währendder Schwangerschaft herzustellen.

Vorgehensweisebei Frauen im gebärfähigenAlter undSchwangerschaft

Bevor eineBehandlung mit Valproinsäure bei FrauenimgebärfähigenAlter, die an Epilepsie jeglicherForm

leidenbegonnen wird, sollteder Rat eines Spezialisten eingeholtwerden. Die Frauensollten aufdie

Notwendigkeit von Planung undÜberwachung einer Schwangerschaft hingewiesenwerden.

Bei derPlanung einer Schwangerschaft unter einer bestehenden Valproinsäuretherapie sollteerneut wegen der

potenziellenRisiken für den Fötussollte der Nutzen einerAnwendunggegen dieRisiken abgewogen werden.

Wenn die Behandlungmit Valproat als notwendigerachtet wird, solltendie imWeiteren beschriebenen

Vorsichtsmaßnahmen berücksichtigt werden,umdas potenzielle teratogene Risiko zu minimieren.

Eine frühzeitigeFolsäuresubstitution(5 mg/Tag) sollte währendder Schwangerschaft, möglichstjedoch schon

bei derPlanung einer Schwangerschaft bzw.vor Konzeptiondurchgeführt werden, umdas Risiko von

Neuralrohrdefekten zu vermindern.

Valproinsäure passiert diePlazentaund erreicht im fetalen Serumhöhere Konzentrationen als im maternalen

Serum.

Falls valproinsäurehaltigeArzneimittelunverzichtbar sind, sollten diesein der Schwangerschaft, besonders im

erstenTrimenon, in der niedrigstenanfallskontrollierendenDosis angewendet werden.Eine Kombination mit

anderenAntiepileptika erhöhtdas Fehlbildungsrisiko. Deshalbsollte Valproinsäure,wenn möglich, als

Monotherapieangewendetwerden.

Da Fehlbildungen mit großer Wahrscheinlichkeit durch SpitzenkonzentrationenimSerumausgelöst werden,

sollte beiKinderwunsch, auf jedenFall jedoch zwischen dem 20.und 40. Schwangerschaftstag, dieTagesdosis

in mehreren kleinen Dosen überdenTag verteilteingenommen werden.Die Verabreichung von Valproinsäure in

einerRetardformulierung ist gegebenenfalls einer anderenDarreichungsform vorzuziehen.

Zusätzlichsollte eine regelmäßige Kontrolleder Serumkonzentrationvorgenommen werden,da offenbarbei

gleichbleibender Dosierungdie SerumkonzentrationenimVerlaufder Schwangerschaft erheblichen

Veränderungen unterliegenkönnen. Nach einerungefähr gleich bleibendenKonzentrationder freien

Valproinsäure im ersten undzweitenTrimenon wurdeeinAnstieg imdrittenTrimenonbis zumGeburtstermin auf

das Dreifache beobachtet.

Pränataldiagnostische Maßnahmen zurFrüherkennungvon Schädigungen (UltraschallundAlpha-

Fetoproteinbestimmung) werdenempfohlen.

Trotz der möglichenRisiken sollte die BehandlungmitAntiepileptika währendder Schwangerschaft nichtohne

ärztlicheZustimmung unterbrochenwerden,da ein plötzlicherTherapieabbruchbzw.eine unkontrollierte

Verminderungder Dosis zu epileptischenAnfällen führen können, welche ernste Konsequenzen für beide,die

Mutter undden Fetus, habenkönnten.

Risiken für Neugeborene

Es liegenFallberichte über eineStörung der Blutgerinnung(hämorrhagisches Syndrom) bei Neugeborenenvor,

derenMütter während der Schwangerschaft mit Valproinsäurebehandelt wordenwaren. Dieses Syndromist auf

eineHypofibrinogenämie zurückzuführen.Auch vonTodesfällen durch völligesFehlen von Fibrin ist berichtet

worden.Die Hypofibrinogenämietritt möglicherweise gemeinsam mit einemAbfall der Gerinnungsfaktoren auf.

Dennochmuss dieses Syndromvon einemAbfall Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren, der durch

Enzyminduktion wiePhenobarbitalverursacht wird,unterschiedenwerden.Daher sollten Blutplättchen,

Fibrinogenspiegel und Gerinnungsfaktoren bei Neugeborenen untersuchtund Gerinnungstests durchgeführt

werden.

Entzugserscheinungen sind beiNeugeborenen, derenMütter während derSchwangerschaft

valproinsäurehaltigeArzneimittel erhielten,beschrieben worden.

Stillzeit

Valproinsäure tritt in geringerMenge (1-10 % des mütterlichen Serumspiegels) in dieMuttermilch über.Auf

Basis vonLiteraturdaten und klinischenErfahrungen kann das Stillen in Betracht gezogenwerden. Das

Sicherheitsprofil von ValproatWin®Retardtablettenund insbesonderemögliche hämatologischeRisiken

müssenjedoch berücksichtigt werden(siehe Nebenwirkungen).

4.7Auswirkungen auf dieVerkehrstüchtigkeit und das Bedienenvon Maschinen

Zu BeginneinerTherapiemit Valproat Win®Retardtabletten, beihöherer Dosierung und/oderin Kombination

mit am ZentralnervensystemwirkendenArzneimitteln können zentralnervöseWirkungen, wie z. B. Schläfrigkeit

und/oderVerwirrtheit, das Reaktionsvermögen so weit verändern,dass – unabhängigvon derAuswirkung des

behandelten Grundleidens– die Fähigkeit zur aktivenTeilnahme am Straßenverkehr oder zumBedienenvon

Maschinenbeeinträchtigt wird. Dies giltin verstärktemMaße bei gleichzeitigemAlkoholgenuss.

4.8 Nebenwirkungen

Bei derBewertungvon Nebenwirkungenwerden folgendeHäufigkeitsangabenzuGrunde gelegt:

Sehr häufig: >1/10

Häufig: >1/100- <1/10

Gelegentlich: >1/1.000- <1/100

Selten: >1/10.000- <1/1.000

Sehr selten: <1/10.000,einschließlich Einzelfälle

Störungender Blutgerinnungund des blutbildendenund lymphatischenSystems

Häufig:Thrombozytopenien.

Häufig: Leukopenien,die sich oft unter Beibehaltender Medikation, aberimmer nachAbsetzen von

Valproinsäure vollständigzurückbilden.

Gelegentlich: Periphere Ödeme undBlutungen.

Sehr seltenkann eine Beeinträchtigung derKnochenmarkfunktion zu Lymphopenien,Neutropenien,

PanzytopenienoderAnämie führen.

Valproinsäure kann zueiner erniedrigten Konzentrationvon Fibrinogenbzw.Faktor VIII führen sowie die

sekundärePhase der Plättchenaggregation hemmenund dadurch eine verlängerteBlutungszeit bedingen.

Störungender immunologischenReaktion

Selten: Lupus erythematodesund Vaskulitiden.

AllergischeReaktionen wurden berichtet(s. auch „DermatologischeStörungen“).

MetabolischeStörungen

Sehr häufigkann eine isolierteund mäßig ausgeprägteHyperammonämie ohneVeränderung der

Leberfunktionsparameter auftreten, die keinenTherapieabbruch erfordert. Zusätzlich sind jedochFälle berichtet,

bei denenneurologischeSymptome auftreten. In diesenFällen sollten weitere Untersuchungen erfolgen.

DosisabhängighäufigGewichtszunahme (Risikofaktor für polyzystisch-ovariellesSyndromsieheAbschnitt4.4)

oder-abnahme, erhöhterAppetitoder auchAppetitlosigkeit.

Seltenwurde über ein nachAbsetzen von valproinsäurehaltigenArzneimittelnreversibles Fanconi-Syndrom

(metabolischeAzidose, Phosphaturie,Aminoazidurie, Glucosurie) inder Literatur berichtet, derMechanismus ist

jedochbis jetztunklar.

Sehr selten:Hyponatriämie

PsychiatrischeStörungen

Gelegentlich: Reizbarkeit, Hyperaktivität, Verwirrtheit,besonders zu Beginnder Behandlung.

Halluzinationenwurden beobachtet.

Störungendes zentralen Nervensystems

Dosisabhängighäufig: Schläfrigkeit,Tremor oder Parästhesien.

Gelegentlich: Kopfschmerzen, SpastizitätundAtaxie, besonders zuBeginn der Behandlung.

EbenfallsgelegentlichFälle vonStupor bis hin zumtransientenKoma, die zumTeilmit einer erhöhten

Anfallsfrequenz verbunden warenund deren Symptomatiksich bei Reduktion der Dosis oderAbsetzen des

Arzneimittelszurückbildete. Die Mehrzahl dieserFälle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesonderemit

Phenobarbital)oder nach einerraschen Dosiserhöhungauf.

Gelegentlichwurde kurznachAnwendungvon valproinsäurehaltigenArzneimitteln eineEnzephalopathie

beobachtet,deren Pathogenesenicht geklärt ist unddie nachAbsetzen desArzneimittels reversibel ist. Dabei

wurdenin einigen Fällen erhöhteAmmoniakspiegel sowiebei Kombinationstherapiemit Phenobarbital ein

Anstiegdes Phenobarbitalspiegelsbeschrieben.

Seltenwurden, vor allem beihöherer Dosierung oderin Kombinationstherapiemit anderenAntiepileptika, auch

überchronische Enzephalopathienmit neurologischerSymptomatiksowieStörungen höhererkortikaler

Funktionenberichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht ausreichend geklärt wurde.

Einzelfällevon Demenz, vergesellschaftet mit zerebralerAtrophie, dienachAbsetzen der Medikation reversibel

waren,wurdenebenfalls berichtet.Über dasAuftreten einesreversiblen Parkinson-Syndroms unter

Valproinsäure wurde berichtet.

Bei einerLangzeittherapiemit ValproatWin®Retardtablettenzusammen mit anderenAntiepileptika,

insbesonderePhenytoin, kann es zuZeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie)kommen: vermehrte

Krampfanfälle,Antriebslosigkeit, Stupor,Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie),Bewegungsstörungen

(choreatiforme Dyskinesien) und schwereAllgemeinveränderungenimEEG.

Otologische/Vestibuläre Störungen

ÜberTinnituswurdeberichtet. Es gibt Berichteüber reversiblen oderirreversiblen Hörverlust, wobeiein

kausalerZusammenhang mit valproinsäurehaltigenArzneimittelnjedoch nicht gesichert ist.

StörungenimGastrointestinaltrakt

HäufigDiarrhö undgelegentlichHypersalivation, besonderszuBeginn der Behandlung, sowiehäufigÜbelkeit

undMagenschmerzen, die sich gewöhnlichtrotz BeibehaltensderTherapienach wenigenTagen

zurückbildeten.

Seltenist über eine Schädigungder Bauchspeicheldrüse,teilweise mit tödlichem Verlauf, berichtet worden

(sieheAbschnitt 4.4).

HepatobiliäreStörungen

Gelegentlichkommen dosisunabhängigauftretende,schwerwiegende (bis tödlichverlaufende)

Leberfunktionsstörungen vor.Bei Kindern, besonders inder Kombinationstherapiemit anderenAntiepileptika,

ist das Risiko der Leberschädigungdeutlich erhöht (sieheAbschnitt 4.4).

DermatologischeStörungen

Dosisabhängighäufigvorübergehender Haarausfall.

Selten: Erythema multiforme.

Von allergischenReaktionen wurdeberichtet. DanebenwurdeneinzelneAusnahmefälle von schweren

Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndromund toxische epidermale Nekrolyse bzw.Lyell-Syndrom) berichtet

(sieheAbschnitt 4.4). Siehe auch unter„Störungen der immunologischen Reaktion“.

StörungenimBereich der Gynäkologieund Sexualhormone

SeltenAmenorrhö und/oderDysmenorrhö, erhöhteTestosteronspiegelund polyzystische Ovarien.

SonstigeNebenwirkungen

Bei Kindernwurdevon Enuresis berichtet.

4.9 Überdosierung

Bei jederBeurteilung einer Intoxikation sollte an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikationz.B. durch

Einnahme mehrererArzneimittel, beispielsweisein suizidalerAbsicht, gedachtwerden.

Valproinsäure besitzt beitherapeutischen Serumspiegeln(Bereich 40–100mg/l) eine relativ geringeToxizität.

Sehr seltensind akute Intoxikationenmit Valproinsäurebei Serumspiegeln über100 mg/l bei Erwachsenenals

auchbei Kindern vorgekommen.Einzelfälle akuter und chronischerÜberdosierungenmit tödlichemAusgang

sind ausder Literatur bekannt.

Symptome der Intoxikation

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnetdurch Verwirrtheitszustände,Sedation bis hin zumKoma,

Muskelschwächeund Hypo- bzw.Areflexie.In Einzelfällen wurden Hypotension,Miosis, kardiovaskulärewie

respiratorischeStörungen, metabolischeAzidose und Hypernatriämie beobachtet.

HoheSerumspiegel riefen bei Erwachsenenwiebei Kindernabnorme neurologischeStörungen, wie z. B.

erhöhteAnfallsneigung undVerhaltensänderungen, hervor. Fälle vonintrakranieller Drucksteigerungverbunden

mit zerebralemÖdemwurden berichtet.

Therapiebei Überdosierung

Ein spezifischesAntidot ist nicht bekannt.Die klinischen Maßnahmen richtensich nach der Symptomatik. Die

GabevonAktivkohle oder eine Magenspülung bis zu 12Stunden nach Überdosierungist sinnvoll. Die

Vitalfunktionen sollen überwachtund ggf. unterstütztwerden.

Hämodialyseund forcierte Diurese können wirksamsein, um die nichtan Protein gebundeneValproinsäureim

Blut zu entfernen. Die Peritonealdialyseist wenigwirksam. Über die Wirksamkeit derhämatogenen

Kohleperfusion sowie der komplettenPlasmasubstitution und-transfusion liegen keineausreichenden

Erfahrungenvor.Aus diesem Grundwirdeine intensive internistischeTherapie ohnespezielle

Detoxikationsverfahren, besondersbei Kindern, aber mit Kontrolleder Serumkonzentrationempfohlen.

Die intravenöseGabe von NaloxonzurAufhellung der Bewusstseinseintrübung ist in einigenFällen als wirksam

beschriebenworden.

5. PharmakologischeEigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antiepileptika/ Fettsäure-Derivate

ATC-Code: N03AG01

Valproinsäure ist einAntiepileptikum, das keine strukturelleÄhnlichkeit mit anderen antikonvulsiven Wirkstoffen

zeigt.Als Wirkmechanismen von Valproinsäure werden eineErhöhung der GABA-mediierten Inhibition durch

einenpräsynaptischen Effekt aufden GABA-Metabolismus und/oder eine direktepostsynaptische Wirkung auf

die Ionenkanälchen der neuronalen Membran angenommen.

Studienergebnisse zeigen, dassValproat Win®Retardtabletten bei derBehandlung von akuten manischen

Episodenoder manischen Erregungszuständen im Rahmen bipolarer affektiver Störungen wirksam sein kann,

wennes als Monotherapeutikumoder in Kombination mit Neuroleptika, LithiumoderAntidepressivagegeben

wird.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Nach oralerGabe werden die Valproinsäure undihr Natriumsalz imGastrointestinaltrakt schnell und nahezu

vollständigresorbiert.

Der Zeitpunkt dermaximalen Serumkonzentrationhängt von der galenischen Darreichungsformab:

DiemaximaleSerumkonzentrationnachEinnahme einer RetardtabletteValproat Win®500 mgRetardtabletten

wird innerhalbvon 6,3 ±0,95 Stunden erreicht.

Es bestehteine annäherndlineare Beziehung zwischender Dosis von ValproatWin®Retardtablettenund der

Serumkonzentration.

Der mittleretherapeutische Bereichder Serumkonzentrationwirdmit 50–100 mg/l angegeben. Oberhalbvon

100mg/l ist vermehrt mit Nebenwirkungenbis hin zurIntoxikation zu rechnen.Steady-State-Serumspiegel

werdenin der Regel innerhalbvon 2 Wochen erreicht.

In derZerebrospinalflüssigkeitliegen die Valproinsäurekonzentrationenbei 10 % der jeweiligen

Serumkonzentration.

DasVerteilungsvolumenist altersabhängig und beträgtin der Regel 0,13–0,23l/kg, bei Jüngeren 0,13–0,19

l/kg.

Valproinsäure wird zu 90–95% an Plasmaproteinegebunden, vornehmlich anAlbumin. Bei höhererDosierung

nimmt dieEiweißbindung ab. DiePlasmaproteinbindungist bei älterenPatienten sowie beiPatienten mit

Nieren-oder Leberfunktionsstörungenniedriger. In einerStudie wurden erhöhteWerte freien Wirkstoffs (8,5 bis

über20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktionbeobachtet. Die

Valproinsäuregesamtkonzentration, bestehendaus freiemund proteingebundenemAnteil, kann bei Vorliegen

einerHypoproteinämie jedochimWesentlichenunverändert sein, sie kann aber auch auf Grundder vermehrten

Metabolisierungdes freienAnteilsvermindert sein.

Metabolismus,Ausscheidung

DieBiotransformationerfolgt über Glukuronidierung sowieβ- (Beta)-, ω- (Omega)- und ω-1 (Omega-1)-

Oxidation.Etwa20 % der appliziertenDosis treten nach renaler Exkretionals Ester-Glukuronid im Harn auf. Es

existierenmehr als 20 Metaboliten,wobeidie der Omega-Oxidationals hepatotoxischangesehen werden.

Weniger als 5 % der appliziertenDosis Valproinsäureerscheinen unverändertimUrin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsäure, die zu 3–60% imHarn auftritt. Dieser Metabolitist bei der Maus

antikonvulsiv wirksam, beimMenschen ist dieWirkung noch nicht geklärt.

Plasmaclearance,Plasmahalbwertszeit

DiePlasmaclearancebetrug in einer Studie12,7 ml/min bei Patientenmit Epilepsie, bei Gesundenliegt sie bei

5–10ml/min, bei Einnahme enzyminduzierenderAntiepileptika erhöht sie sich.

DiePlasmahalbwertszeitvon Valproinsäureliegt bei gesundenProbanden bei17,26 ±1,72Stunden.

Bei Kombination mit anderenArzneimitteln (z.B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin)sinkt

die HalbwertszeitaufWerte zwischen4 und 9 Stunden, inAbhängigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene

undKinder bis zu18 MonatenzeigenPlasmahalbwertszeitenzwischen10 und 67 Stunden.Die längsten

Halbwertszeitenwurden unmittelbarnach der Geburt beobachtet,oberhalb von 2Monaten nähern sich die

Werte denen von Erwachsenen.

BeiLeberkrankenist die Halbwertszeit verlängert.ImFalle von ÜberdosierungwurdenHalbwertszeiten vonbis

zu 30Stunden beobachtet.

In derSchwangerschaftnimmt beiZunahme des Verteilungsvolumens imdrittenTrimenon diehepatische und

renaleClearance zu, mit einem möglichenAbfall der Serumkonzentrationbei gleich hoherDosierung.

Fernerist zubeachten, dass im Verlaufder Schwangerschaft sich diePlasmaproteinbindungverändern und der

freie (therapeutisch wirkende)Anteilder Valproinsäurezunehmen kann.

Übergangin die Muttermilch

Valproinsäure geht indie Muttermilch über. Im SteadyStatebeträgt die Konzentrationin der Muttermilch bis ca.

10 % derSerumkonzentration.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr1985 durchgeführteBioverfügbarkeitsuntersuchungan 12 gesundenProbanden (20–45Jahre, m)

ergabnach Einnahme von 2Retardtabletten ValproatWin®500 mg Retardtabletten morgensgegenüber der

Einnahme von je 1 Filmtablette Ergenyl500 morgens und abendsimSteadyState (Tag 10):

Valproat Win®500 mg

Retardtabletten

(1mal 1000 mg/d) Ergenyl500, magen-

saftresistenteFilmtabletten

(2mal 500mg/d)

MinimalePlasmakonzentration (C

44,7 9,6 µg/ml 54,316,0 µg/ml

MaximalePlasmakonzentration (C

81,6 15,8 µg/ml 95,215,8 µg/ml

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration

6,58 2,23 h 3,08 0,5 h

Flächeunter der Konzentrations-Zeit-Kurve

(AUC): 1486 249 µg .

h/ml 1572286 µg .

h/ml

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

5.3 PräklinischeDaten zur Sicherheit

Akute Toxizität

UntersuchungenzurakutenToxizität vonNatriumvalproat an verschiedenenTierarten habenLD

-Werte

zwischen1200 und 1600 mg/kg Körpergewicht nach oralerGabe und zwischen 750und 950 mg/kg

Körpergewichtnach i.v. Gabeergeben.

ChronischeToxizität

In UntersuchungenzurchronischenToxizitätwurden bei Dosierungenab 250 mg/kg KG beiRatten und ab 90

mg/kg KG beiHunden eineAtrophieder Hoden (Degenerationdes Ductus deferensund eine insuffiziente

Spermatogenese) und Lungen-und Prostataveränderungen festgestellt.

Mutagenes undTumor erzeugendesPotenzial

Mutagenitätstests anBakterien sowie an Ratten undMäusen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen wurden anRatten und Mäusen durchgeführt. Bei sehr hohenDosen wurden vermehrt

subkutane Fibrosarkome bei denmännlichen Ratten beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Valproinsäureexposition im ersten undfrühen zweitenTrimenonder Schwangerschaft ist ursächlichassoziiert

mit einemerhöhten Risiko für Neuralrohrdefekte (Spina bifida, Meningomyelozele u. a.), anderen„midline"-

DefektenwieHypospadie bei männlichen Kindern, Skelettmissbildungenund Herzmissbildungen.Diese

Missbildungentreten in ähnlicherHäufigkeit auch bei anderenAntiepileptika auf. BilateraleAplasie des Radius

scheintein seltener, aber spezifischerEffekt von Valproinsäure zu sein. Gleichzeitigist die Einnahme von

Valproinsäure in der Schwangerschaft mit der Zunahme vonAnomalien wie fazialenDysmorphien assoziiert

auchin Verbindung mit mentalerRetardierung, Finger-, Zehen-und Nagelanomalien.

HIV-Replikation

In einzelnenStudien hat sich invitro ein stimulierender Effekt von Natriumvalproataufdie Replikation vonHI-

Virengezeigt. Dieser In-vitro-Effekt ist gering ausgeprägtund abhängigvon den eingesetztenexperimentellen

Modellenund/oder individuellen Reaktionen gegenüber Valproinsäure auf zellulärerEbene. Klinische

Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht bekannt. Unabhängigdavon sollten diese Ergebnisse bei HIV-

positivenPatienten, die Natriumvalproaterhalten, in die Bewertungvon Ergebnissender routinemäßigen

BestimmungzurVirusbelastungeinbezogen werden.

6. PharmazeutischeAngaben

6.1 Hilfsstoffe

ValproatWin®300mg Retardtabletten:

Hypromellose,Ethylcellulose, Saccharin-Natrium, Siliciumdioxid-Hydrat, Polyacrylat-Dispersion30 %,

Magcrogol6000,Talkum,Titandioxid (E 171).

ValproatWin®500mg Retardtabletten:

Hypromellose,Ethylcellulose, Saccharin-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid,Siliciumdioxid-Hydrat,

Polyacrylat-Dispersion 30 %, Magcrogol 6000,Talkum,Titandioxid(E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Es wird empfohlen, keine kohlensäurehaltigen Getränke wieMineralwasseroder ÄhnlicheszumEinnehmen

von Valproat Win®300mg / 500 mgRetardtablettenzuverwenden.

6.3 Dauerder Haltbarkeit

Die Dauerder Haltbarkeit beträgt für die Retardtabletten Valproat Win®300mg / 500 mg Retardtablettendrei

Jahre.

6.4 BesondereLagerungshinweise

Vor Feuchtigkeit schützen!

Nicht über+25 °C lagern!

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

ValproatWin®300mg Retardtabletten Packungenmit

50 teilbarenRetardtablettenzu300 mg (N1)

100teilbaren Retardtablettenzu300 mg (N2)

200teilbaren Retardtablettenzu300 mg (N3)

KPmit 500 (10 x 50) teilbarenRetardtabletten zu 300mg

ValproatWin®500mg Retardtabletten Packungenmit

50 teilbarenRetardtablettenzu500 mg (N1)

100teilbaren Retardtablettenzu500 mg (N2)

200teilbaren Retardtablettenzu500 mg (N3)

KPmit 500 (10 x 50) teilbarenRetardtabletten zu 500mg

6.6 Hinweisefür die Handhabung und Entsorgung

Keine besonderenHinweiseerforderlich.

7. PharmazeutischerUnternehmer

WinthropArzneimittelGmbH

Urmitzer Str. 5

56218Mülheim-Kärlich

Tel.: 0180/ 20 200 10*

Fax: 0180/ 20 200 11*

8. Zulassungsnummer

ValproatWin®300mg Retardtabletten 27118.00.00

ValproatWin®500mg Retardtabletten 27118.01.00

9. Datum der Verlängerungder Zulassung

ValproatWin®300mg Retardtabletten 23.01.2001

ValproatWin®500mg Retardtabletten 23.01.2001

10.Stand der Information

März2009

11.Verschreibungspflicht

Verschreibungspflichtig

*0,06€/Anruf

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