Valproat Orion 500 mg Retardtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Natriumvalproat
Verfügbar ab:
Orion Corporation Beiname: Orion Pharma
ATC-Code:
N03AG01
INN (Internationale Bezeichnung):
sodium valproate
Darreichungsform:
Retardtablette
Zusammensetzung:
Natriumvalproat 500.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
67034.00.00

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Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Valproat Orion 500 mg Retardtabletten

Natriumvalproat

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle

Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede

auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende

Abschnitt 4.

WARNHINWEIS

Wird

Valproat

Orion

(Valproat)

während

Schwangerschaft

eingenommen,

kann

beim

ungeborenen Kind zu schwerwiegenden Schädigungen führen. Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger

werden

könnte,

müssen

während

gesamten

Behandlung

Valproat

Orion

ohne

Unterbrechung eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption) anwenden.

Arzt

wird

dieses

Ihnen

besprechen,

müssen

aber

auch

Abschnitt 2

dieser

Packungsbeilage angegebenen Anweisungen folgen.

müssen

unverzüglich

einen

Termin

Ihrem

Arzt

vereinbaren,

wenn

beabsichtigen,

schwanger zu werden, oder vermuten, schwanger zu sein.

Sie dürfen die Einnahme von Valproat Orion nur dann beenden, wenn Ihr Arzt Sie dazu auffordert, da

sich ansonsten Ihr Zustand verschlechtern kann.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Valproat Orion und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat Orion beachten?

Wie ist Valproat Orion einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Valproat Orion aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Valproat Orion und wofür wird es angewendet?

Valproat Orion ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie (Antiepileptikum) und ein

Arzneimittel zur Behandlung von Manien (krankhaft gehobener Stimmung mit vermehrter Aktivität).

Valproat Orion wird angewendet zur Behandlung von:

Anfällen, die von beiden Gehirnhälften ausgehen (generalisierte Anfälle), z. B. Absencen,

myoklonische und tonisch-klonische Anfälle,

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Anfällen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen (fokale Anfälle) und sich

unter Umständen auf beide Gehirnhälften ausbreiten (sekundär generalisierte Anfälle).

Valproat Orion kann bei anderen Anfallsformen, z. B. Anfällen mit gemischter (komplexer)

Symptomatik, sowie bei Anfällen, die sich von einem umschriebenen Hirngebiet auf beide Hirnhälften

ausbreiten, zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden verabreicht werden, wenn diese

Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Manie , wenn Sie sich sehr aufgeregt, freudig erregt, aufgewühlt, enthusiastisch oder hyperaktiv

fühlen. Manie tritt bei einer Krankheit auf, die als „bipolare Störung“ bezeichnet wird. Valproat

Orion kann eingesetzt werden, wenn Lithium nicht verwendet werden kann.

Hinweis:

Bei der Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valproat Orion ist auf

ausreichende Serumspiegel von Valproinsäure zu achten.

Bei Kleinkindern ist Valproat Orion nur in Ausnahmefällen ein Mittel der ersten Wahl. Wenn es

eingesetzt wird, sollte Valproat Orion nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-

Abwägung angewendet und möglichst nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden

verabreicht werden.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat Orion beachten?

Valproat Orion darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Natriumvalproat, Erdnuss oder Soja oder einen der in Abschnitt 6.

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

wenn bei Ihnen oder jemandem aus Ihrer Familie früher schwerwiegende Störungen der

Leberfunktion bestanden haben oder bei Ihnen eine schwerwiegende Störung der Funktion von

Leber oder Bauchspeicheldrüse besteht

wenn bei Geschwistern eine Störung der Leberfunktion während einer Valproinsäurebehandlung

tödlich verlaufen ist

wenn bei Ihnen angeborene oder erworbene Störungen im Stoffwechsel des Blutfarbstoffes

(hepatische Porphyrie) bestehen

wenn Sie unter Störungen der Blutgerinnung leiden

wenn bei Ihnen eine Störung des Harnstoffzyklus (bestimmte Stoffwechselerkrankung) vorliegt

wenn Sie einen genetischen Defekt haben, der eine mitochondriale Erkrankung verursacht (z. B.

Alpers-Huttenlocher-Syndrom).

Bipolare Störungen

Wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie Valproat Orion nicht zur Behandlung von bipolaren

Störungen anwenden.

Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden könnte, dürfen Sie Valproat Orion nicht zur

Behandlung von bipolaren Störungen einnehmen, es sei denn, dass Sie während der gesamten

Behandlung mit Valproat Orion eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung

(Kontrazeption) anwenden. Sie dürfen weder die Einnahme von Valproat Orion noch Ihre

Empfängnisverhütung beenden, bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Ihr Arzt wird

Sie weiter beraten (siehe unter “Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit –

Wichtige Hinweise für Frauen“).

Epilepsie

Wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie Valproat Orion nicht zur Behandlung von Epilepsie

anwenden, es sei denn, es stehen keine anderen wirksamen Alternativen für Sie zur Verfügung.

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Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden könnte, dürfen Sie Valproat Orion nicht zur

Behandlung von Epilepsie einnehmen, es sei denn, dass Sie während der gesamten Behandlung

mit Valproat Orion eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption)

anwenden. Sie dürfen weder die Einnahme von Valproat Orion noch Ihre Empfängnisverhütung

beenden, bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Ihr Arzt wird Sie weiter beraten

(siehe unter “Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit – Wichtige Hinweise für

Frauen“).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bevor Sie Valproat Orion einnehmen.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat Orion ist erforderlich:

bei einer früheren Schädigung des Knochenmarks

bei systemischem Lupus erythematodes (eine Reaktion der körpereigenen Abwehr gegen eigenes

Bindegewebe)

bei Stoffwechselerkrankungen, insbesondere angeborenen Enzymmangelkrankheiten

unter der Behandlung mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg des

Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) kommen. Suchen Sie deshalb beim Auftreten von

Symptomen wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Erbrechen, erniedrigtem Blutdruck oder bei

Zunahme der Anfälle Ihren Arzt auf. Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und

Valproinsäure bestimmen; ggf. ist die Dosis von Valproat Orion zu verringern.

bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte der

Ammoniakserumspiegel bereits vor Beginn der Valproinsäuretherapie bestimmt werden (siehe

auch Abschnitt 2: „Valproat Orion darf nicht eingenommen werden“).

bei einer Stoffwechselerkrankung, die durch einen Mangel an dem Enzym Carnitin-Palmitoyl-

Transferase (CPT II) bedingt ist, ist unter der Behandlung mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln

das Risiko für das Auftreten eines schwerwiegenden Muskelabbaus (Rhabdomyolyse) erhöht

wenn Ihnen bekannt ist, dass es in Ihrer Familie eine durch einen genetischen Defekt verursachte

mitochondriale Erkrankung gibt

bei eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Eiweißmangel im Blut,

vor einem chirurgischen oder zahnärztlichen Eingriff (z. B. dem Ziehen eines Zahns) und im Fall

von Verletzungen oder spontanen Blutungen. Da eine erhöhte Blutungsneigung bestehen kann,

muss der behandelnde Arzt darüber informiert werden, dass Sie Valproat Orion einnehmen, damit

die Blutgerinnung überprüft werden kann.

bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen (z. B. Vitamin-K-

Antagonisten); es kann zu einer erhöhten Blutungsneigung kommen. Die Blutgerinnung muss

deshalb regelmäßig überprüft werden.

bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsäure („ASS“), da es zu einer Erhöhung der

Valproinsäurekonzentration (die Wirksubstanz von Valproat Orion) im Blut kommen kann.

bei einer Verschlimmerung Ihrer Krampfanfälle. Wie bei anderen Arzneimitteln zur Behandlung

von Epilepsie kann es auch unter der Behandlung mit Valproat Orion zu einer Zunahme der

Häufigkeit oder Schwere von Krampfanfällen kommen. Benachrichtigen Sie in diesem Fall

umgehend Ihren Arzt.

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Natriumvalproat behandelt wurden,

hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu

irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Achtung! Die Glasflasche enthält ein Trockenmittel. Nicht verschlucken.

Kinder und Jugendliche

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valproat Orion ist erforderlich bei

Kleinkindern, die gleichzeitig andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden einnehmen,

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mehrfachbehinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen.

Natriumvalproat sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren zur Behandlung von Manie

eingesetzt werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Valproat Orion und Acetylsalicylsäure sollte bei fieberhaften

Erkrankungen bei Säuglingen und Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf ausdrückliche

ärztliche Anweisung erfolgen.

Warnhinweis:

Gelegentlich sind schwere Schädigungen der Leber, selten Schädigungen der Bauchspeicheldrüse

beobachtet worden. Patienten, insbesondere Säuglinge, Kleinkinder und Kinder, müssen diesbe-

züglich, besonders in den ersten sechs Monaten der Behandlung, ärztlich engmaschig überwacht

werden.

Einer Leber- und/oder Bauchspeicheldrüsenschädigung können unspezifische Zeichen vorausgehen,

die meistens plötzlich auftreten, z. B. erneutes Auftreten von Anfällen, Zunahme der Häufigkeit bzw.

der Schwere von Anfällen, Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Unruhe, Bewegungsstörungen,

körperliches Unwohlsein und Schwächegefühl, Appetitverlust, Abneigung gegen gewohnte Speisen,

Abneigung gegen Valproinsäure, Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Teilnahmslosigkeit,

Schläfrigkeit, auffällig häufig Blutergüsse (Hämatome), Nasenbluten und/oder Wasseransammlung

(Ödeme) an einzelnen Körperteilen oder dem gesamten Körper. Sind diese Beschwerden anhaltend

oder schwerwiegend, müssen Sie Ihren Arzt benachrichtigen, damit entschieden werden kann, ob die

weitere Behandlung mit Valproat Orion fortgesetzt werden soll.

Maßnahmen zur Früherkennung einer Leber- und/oder Bauchspeicheldrüsenschädigung

Vor Behandlungsbeginn soll durch Ihren Arzt eine ausführliche Befragung, eine klinische

Untersuchung und eine laborchemische Bestimmung (insbesondere hinsichtlich

Stoffwechselstörungen, Erkrankung der Leber oder Bauchspeicheldrüse, Blutbild und

Gerinnungsstörungen) erfolgen.

Vier Wochen nach Behandlungsbeginn sollte eine erneute laborchemische Kontrolle durchgeführt

werden.

Bei klinisch unauffälligen Patienten mit krankhaft erhöhten 4-Wochen-Werten sollte eine Ver-

laufskontrolle drei Mal im Abstand von maximal 2 Wochen, dann ein Mal pro Monat bis zum

6. Behandlungsmonat durchgeführt werden.

Eltern/Bezugspersonen sollten bei klinischen Auffälligkeiten unabhängig von diesem Zeitplan sofort

den behandelnden Arzt informieren.

Jugendlichen

(etwa ab dem 15. Lebensjahr) und

Erwachsenen

sind im ersten Halbjahr monatliche

Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborwerte sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn zu

empfehlen.

Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffälligkeiten sind nur noch 2–3 ärztliche Kontrollen pro Jahr

erforderlich.

Hinweis:

Zu Beginn der Behandlung kann eine Gewichtszunahme auftreten. Kontrollieren Sie regelmäßig Ihr

Gewicht, und vereinbaren Sie erforderlichenfalls mit Ihrem Arzt geeignete Maßnahmen.

Valproat Orion darf nicht zur Migräneprophylaxe angewendet werden (siehe auch Abschnitt

„Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit“).

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Einnahme von Valproat Orion zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben, oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Valproat Orion werden verstärkt durch

Felbamat (Arzneimittel gegen Anfallsleiden)

Cimetidin (Arzneimittel gegen Magengeschwüre)

Erythromycin (Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen)

Acetylsalicylsäure (Arzneimittel gegen Fieber und Schmerzen): Acetylsalicylsäure vermindert die

Bindung der Valproinsäure an das Bluteiweiß. Dadurch kann es zu einer Erhöhung der

leberschädigenden Wirkung der Valproinsäure kommen. Siehe auch Kinder und Jugendliche unter

Abschnitt 2: „Was sollten Sie vor der Einnahme von Valproat Orion beachten?“.

Die Wirkung von Valproat Orion wird abgeschwächt durch

Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin (andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden)

Mefloquin (Arzneimittel gegen Malaria)

Rifampicin (Arzneimittel gegen Tuberkulose)

Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie z. B. Imipenem,

Panipenem und Meropenem).

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure und Carbapenemen sollte vermieden werden,

weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsäure vermindert werden kann.

Protease-Inhibitoren wie Lopinavir oder Ritonavir (Arzneimittel zur Behandlung von HIV-

Infektionen)

Colestyramin (Arzneimittel zur Senkung der Blutfette)

Östrogenhaltige Mittel (einschließlich bestimmter empfängnisverhütender Hormonpräparate.

Die Wirkung von Valproat Orion kann verstärkt oder abgeschwächt werden durch

eine gleichzeitige Gabe von Fluoxetin (Arzneimittel gegen Depressionen). Die Konzentration der

Valproinsäure (der Wirkstoff von Valproat Orion) im Serum kann erhöht werden; es sind jedoch

auch Fälle beschrieben, in denen sie erniedrigt wurde.

Valproat Orion verstärkt die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von

Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin, Felbamat (Arzneimittel gegen

Anfallsleiden)

Neuroleptika (Arzneimittel gegen seelische Erkrankungen), Benzodiazepinen (angst- und

spannungslösende Arzneimittel), Barbituraten (Beruhigungsmittel), MAO-Hemmern

(Arzneimittel gegen Depressionen) und anderen Arzneimitteln gegen Depressionen

Nimodipin (BlutgefäßeArzneimittel zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen)

Codein (Arzneimittel gegen Husten)

Zidovudin (Arzneimittel zur Behandlung von HIV-Infektionen)

Arzneimitteln mit gerinnungshemmender Wirkung (z. B. Vitamin-K-Antagonisten oder

Acetylsalicylsäure). Es kann zu einer erhöhten Blutungsneigung kommen.

Rufinamid (Arzneimittel gegen Anfallsleiden) (insbesondere bei Kindern ist Vorsicht geboten)

Propofol (Arzneimittel zur Narkose).

Bei Kindern kann der Serumspiegel von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Anfallsleiden) bei

gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam (Benzodiazepin, angst- und spannungslösendes

Arzneimittel sowie Arzneimittel gegen Anfallsleiden) und Valproinsäure erhöht werden.

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Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam (Arzneimittel

gegen Anfallsleiden) trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ (spezielle von beiden

Gehirnhälften ausgehende Anfallsform) in der Vorgeschichte ein Absence-Status (länger dauernder

Dämmerzustand) auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Störung (seelische Störung) trat bei gleichzeitiger Behandlung

mit Valproinsäure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie

(Zustand starren Verharrens, der durch Außenreize nicht zu beenden ist) auf.

Sonstige Wechselwirkungen

Valproat Orion hat keinen Effekt auf den Lithiumserumspiegel.

Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten („Pille“) wird nicht vermindert.

Bei Diabetikern kann eine Untersuchung auf Ketonkörper im Urin falsch positiv ausfallen, da

Valproinsäure selbst teilweise zu Ketonkörpern verstoffwechselt wird.

Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, können das Risiko der Entstehung von

Leberschäden erhöhen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsäure und Topiramat (Arzneimittel gegen Anfallsleiden) ist

über Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) und/oder einen Anstieg des

Ammoniakspiegels im Blut (Hyperammonämie) berichtet worden.

Wird Valproat Orion zusammen mit Acetazolamid (Arzneimittel zur Behandlung von grünem Star

[Glaukom]) angewendet, kann es zu einem Anstieg des Ammoniakspiegels im Blut mit dem

Risiko einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure und Phenobarbital oder Phenytoin kann der

Ammoniakspiegel im Blut ansteigen. Ihr Arzt wird Sie diesbezüglich sorgfältig überwachen.

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure und Quetiapin (ein Arzneimittel zur Behandlung

psychischer Störungen) kann das Risiko einer verminderten Anzahl an weißen Blutkörperchen

(Leukopenie, Neutropenie) erhöhen.

Valproat Orion kann die Plasmakonzentration von Olanzapin (ein Arzneimittel zur Behandlung

psychischer Störungen) erniedrigen.

Ihr Arzt wird feststellen, ob gleichzeitig angewendete Arzneimittel abgesetzt werden sollen oder die

Behandlung weitergeführt werden darf.

Einnahme von Valproat Orion zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken und Alkohol

Bei gleichzeitigem Alkoholkonsum kann die Wirkung von Valproat Orion abgeschwächt oder verstärkt

sowie die Nebenwirkungen können verstärkt werden. Meiden Sie deshalb den Genuss von Alkohol

während der Behandlung.

Die Bioverfügbarkeit von Valproat Orion wird durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht

entscheidend beeinflusst.

Treten zu Beginn oder im Verlauf der Behandlung Reizungen von Magen oder Darm auf, sollten die

Tabletten während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wichtige Hinweise für Frauen

Bipolare Störungen

Wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie Valproat Orion nicht zur Behandlung von bipolaren

Störungen anwenden.

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Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden könnte, dürfen Sie Valproat Orion nicht zur

Behandlung von bipolaren Störungen einnehmen, es sei denn, dass Sie während der gesamten

Behandlung mit Valproat Orion eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung

(Kontrazeption) anwenden. Sie dürfen weder die Einnahme von Valproat Orion noch Ihre

Empfängnisverhütung beenden, bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Ihr Arzt wird

Sie weiter beraten.

Epilepsie

Wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie Valproat Orion nicht zur Behandlung von Epilepsie

anwenden, es sei denn, es stehen keine anderen wirksamen Alternativen für Sie zur Verfügung.

Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden könnte, dürfen Sie Valproat Orion nicht zur

Behandlung von Epilepsie einnehmen, es sei denn, dass Sie während der gesamten Behandlung

mit Valproat Orion eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption)

anwenden. Sie dürfen weder die Einnahme von Valproat Orion noch Ihre Empfängnisverhütung

beenden, bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Ihr Arzt wird Sie weiter beraten.

Risiken von Valproat bei Einnahme während der Schwangerschaft (unabhängig von der Erkrankung,

wegen der Valproat angewendet wird)

Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt, wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu werden, oder

wenn Sie schwanger sind.

Valproat birgt ein Risiko, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Je höher die

Dosis, desto höher das Risiko, es sind jedoch alle Dosen risikobehaftet.

Das Arzneimittel kann schwerwiegende Geburtsfehler verursachen und die Entwicklung des

Kindes während des Wachstums beeinträchtigen. Zu den beobachteten Geburtsfehlern zählen

Spina bifida

(bei der die Knochen der Wirbelsäule nicht normal ausgebildet sind), Gesichts- und

Schädeldeformationen, Missbildungen des Herzens, der Nieren, der Harnwege, der Sexualorgane

sowie Gliedmaßendefekte.

Wenn Sie Valproat während der Schwangerschaft einnehmen, haben Sie ein höheres Risiko als

andere Frauen, ein Kind mit Geburtsfehlern zu bekommen, die eine medizinische Behandlung

erfordern. Da Valproat seit vielen Jahren angewendet wird, ist bekannt, dass bei Frauen, die

Valproat einnehmen, ungefähr 10 von 100 Neugeborenen mit Geburtsfehlern zur Welt kommen.

Im Vergleich dazu sind es 2-3 von 100 Neugeborenen bei Frauen ohne Epilepsie.

Schätzungen zufolge kann es bei bis zu 30-40 % der Kinder im Vorschulalter, deren Mütter

während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, zu Problemen in der frühkindlichen

Entwicklung kommen. Die betroffenen Kinder lernen langsamer laufen und sprechen, sind geistig

weniger leistungsfähig als andere Kinder und haben Sprach- und Gedächtnisprobleme.

Autistische Störungen werden häufiger bei Kindern diagnostiziert, die Valproat ausgesetzt waren,

und es gibt einige Hinweise, dass bei diesen Kindern das Risiko für die Entwicklung von

Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) erhöht ist.

Bevor Ihr Arzt Ihnen dieses Arzneimittel verschreibt, wird er Ihnen erklären, was Ihrem Baby

zustoßen kann, wenn Sie unter Einnahme von Valproat schwanger werden. Wenn Sie zu einem

späteren Zeitpunkt entscheiden, dass Sie ein Kind bekommen möchten, dürfen Sie die Einnahme

Ihres Arzneimittels oder Ihre Empfängnisverhütung nicht beenden,

bevor Sie darüber mit Ihrem

Arzt gesprochen haben.

Wenn Sie ein Elternteil oder eine Betreuungsperson eines Mädchens sind, das mit Valproat

behandelt wird, müssen Sie den Arzt informieren, sobald bei Ihrem Kind, das Valproat anwendet,

die erste Regelblutung einsetzt.

Einige empfängnisverhütende Hormonpräparate („Pille“, die Östrogene enthält) können Ihren

Valproatspiegel im Blut erniedrigen. Bitte klären Sie mit Ihrem Arzt, welche Methode zur

Empfängnisverhütung für Sie am geeignetsten ist.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Einnahme von Folsäure, wenn Sie versuchen, schwanger zu

werden. Folsäure kann das allgemeine Risiko für

Spina bifida

und eine frühe Fehlgeburt

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verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das

Risiko für Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Wenn Sie während der Schwangerschaft valproinsäurehaltige Arzneimittel eingenommen haben,

sollen beim Neugeborenen wegen möglicher Störungen der Blutgerinnung die Gerinnungswerte

(Blutplättchen, Fibrinogen) und Gerinnungsfaktoren untersucht und Gerinnungstests durchgeführt

werden.

Entzugserscheinungen (wie Unruhe, übermäßige Bewegungsaktivität, Zittern, Krämpfe und

Störungen bei der Nahrungsaufnahme) können bei Neugeborenen vorkommen, deren Mütter

während der letzten drei Monate der Schwangerschaft mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln

behandelt wurden.

Es wurden Fälle von zu niedrigen Zuckerspiegeln im Blut bei Neugeborenen berichtet, deren

Mütter in den drei letzten Monaten der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben.

Bei Neugeborenen, deren an Epilepsie leidende Mütter während der Schwangerschaft Valproat

eingenommen hatten, wurden Fälle von Unterfunktion der Schilddrüse beschrieben.

Bitte wählen Sie von den nachfolgend aufgeführten Situationen diejenigen aus, die auf Sie

zutreffen, und lesen Sie den entsprechenden Text durch:

ICH BEGINNE MIT DER BEHANDLUNG MIT VALPROAT ORION

ICH NEHME VALPROAT ORION EIN UND BEABSICHTIGE NICHT, SCHWANGER ZU

WERDEN

NEHME

VALPROAT

ORION

BEABSICHTIGE,

SCHWANGER

WERDEN

ICH BIN SCHWANGER UND NEHME VALPROAT ORION EIN

ICH BEGINNE MIT DER BEHANDLUNG MIT VALPROAT ORION

Wenn Ihnen Valproat Orion zum ersten Mal verschrieben wurde, hat Ihnen Ihr Arzt die Risiken für das

ungeborene Kind erklärt, falls Sie schwanger werden. Sobald Sie alt genug sind, um schwanger werden

zu können, müssen Sie sicherstellen, dass Sie während der gesamten Behandlung mit Valproat Orion

ohne Unterbrechung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Sprechen Sie mit

Ihrem Arzt

oder wenden Sie sich an eine Beratungsstelle zur Familienplanung, falls Sie eine Beratung

zur geeigneten Verhütungsmethode benötigen.

Kernbotschaften:

Vor Beginn der Behandlung mit Valproat Orion müssen Sie mit Hilfe eines

Schwangerschaftstests eine Schwangerschaft ausschließen, wobei Ihr Arzt dieses Ergebnis

bestätigen muss.

Während der gesamten Behandlung mit Valproat Orion müssen Sie eine wirksame Methode

zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption) anwenden.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über geeignete Methoden zur Schwangerschaftsverhütung

(Kontrazeption). Ihr Arzt wird Ihnen Informationen zur Verhütung einer Schwangerschaft

geben und Sie eventuell weiter an einen Spezialisten zur diesbezüglichen Beratung

verweisen.

Sie müssen regelmäßig (mindestens einmal im Jahr) einen Spezialisten aufsuchen, der auf die

Behandlung von bipolaren Störungen oder Epilepsie spezialisiert ist. Während dieses Besuchs

wird Ihr Arzt sich davon überzeugen, dass Sie alle Risiken und Ratschläge zur Anwendung

von Valproat während der Schwangerschaft kennen und diese verstanden haben.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu werden.

Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt, wenn Sie schwanger sind oder vermuten,

schwanger zu sein.

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ICH NEHME VALPROAT ORION EIN UND BEABSICHTIGE NICHT, SCHWANGER ZU

WERDEN

Wenn Sie die Behandlung mit Valproat fortsetzen und nicht beabsichtigen, schwanger zu werden,

müssen Sie sicherstellen, dass Sie während der gesamten Behandlung mit Valproat Orion ohne

Unterbrechung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem

Arzt oder wenden Sie sich an eine Beratungsstelle zur Familienplanung, falls Sie eine Beratung zur

geeigneten Verhütungsmethode benötigen.

Kernbotschaften:

Während der gesamten Behandlung mit Valproat Orion müssen Sie eine wirksame Methode

zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption) anwenden.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über Maßnahmen zur Empfängnisverhütung (Kontrazeption).

Ihr Arzt wird Ihnen Informationen zur Verhütung einer Schwangerschaft geben und Sie

eventuell weiter an einen Spezialisten zur diesbezüglichen Beratung verweisen.

Sie müssen regelmäßig (mindestens einmal im Jahr) einen Spezialisten aufsuchen, der auf die

Behandlung von bipolaren Störungen oder Epilepsie spezialisiert ist. Während dieses Besuchs

wird Ihr Arzt sich davon überzeugen, dass Sie alle Risiken und Ratschläge zur Anwendung

von Valproat während der Schwangerschaft kennen und diese verstanden haben.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu werden.

Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt, wenn Sie schwanger sind oder vermuten,

schwanger zu sein.

ICH NEHME VALPROAT ORION EIN UND BEABSICHTIGE, SCHWANGER ZU WERDEN

Wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu werden, müssen Sie zuerst einen Termin mit Ihrem Arzt

vereinbaren.

Sie dürfen weder die Einnahme von Valproat Orion noch Ihre Empfängnisverhütung beenden, bevor

Sie darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Ihr Arzt wird Sie weiter beraten.

Bei Babys von Müttern, die mit Valproat behandelt wurden, besteht ein schwerwiegendes Risiko für

Geburtsfehler und Entwicklungsprobleme, die zu schwerwiegenden Behinderungen führen können. Ihr

Arzt wird Sie an einen Spezialisten überweisen, der auf die Behandlung von bipolaren Störungen oder

Epilepsie spezialisiert ist, damit dieser bereits frühzeitig alternative Behandlungsoptionen prüfen kann.

Ihr Spezialist kann einige Maßnahmen ergreifen, damit Ihre Schwangerschaft so reibungslos wie

möglich verläuft und die Risiken für Sie und Ihr ungeborenes Kind so weit wie möglich gesenkt

werden können.

Eventuell wird Ihr Spezialist, lange bevor Sie schwanger werden, die Dosis von Valproat Orion

verändern oder Sie auf ein anderes Arzneimittel umstellen oder die Behandlung mit Valproat Orion

beenden. Damit wird sichergestellt, dass Ihre Erkrankung stabil bleibt.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Einnahme von Folsäure, wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu

werden. Folsäure kann das allgemeine Risiko für

Spina bifida

und frühe Fehlgeburt verringern, das bei

allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko für Geburtsfehler

senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften:

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Sie dürfen die Einnahme von Valproat Orion nur dann beenden, wenn Ihr Arzt Sie dazu

auffordert.

Setzen Sie Ihre Methoden zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption) nicht ab, bevor

Sie mit Ihrem Arzt gesprochen haben und gemeinsam einen Plan erarbeitet haben, um

sicherzustellen, dass Ihre Erkrankung gut eingestellt ist und die Risiken für Ihr Baby

minimiert wurden.

Zuerst müssen Sie einen Termin mit Ihrem Arzt vereinbaren. Während dieses Besuchs wird

Ihr Arzt sich davon überzeugen, dass Sie alle Risiken und Ratschläge zur Anwendung von

Valproat während der Schwangerschaft kennen und diese verstanden haben.

Ihr Arzt wird, lange bevor Sie schwanger werden, versuchen, Sie auf ein anderes

Arzneimittel umzustellen, oder die Behandlung mit Valproat Orion beenden.

Sie müssen unverzüglich einen Termin mit Ihrem Arzt vereinbaren, wenn Sie schwanger sind

oder vermuten, schwanger zu sein.

ICH BIN SCHWANGER UND NEHME VALPROAT ORION EIN

Sie dürfen die Einnahme von Valproat Orion nur dann beenden, wenn Ihr Arzt Sie dazu auffordert, da

sich ansonsten Ihr Zustand verschlechtern kann. Sie müssen unverzüglich einen Termin mit Ihrem Arzt

vereinbaren, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein. Ihr Arzt wird Sie weiter

beraten.

Bei Babys von Müttern, die mit Valproat behandelt wurden, besteht ein schwerwiegendes Risiko für

Geburtsfehler und Entwicklungsprobleme, die zu schwerwiegenden Behinderungen führen können.

Sie werden an einen Spezialisten überwiesen, der auf die Behandlung von bipolaren Störungenoder

Epilepsie spezialisiert ist, damit dieser alternative Behandlungsoptionen prüfen kann.

Für den Ausnahmefall, dass Valproat Orion während der Schwangerschaft die einzig geeignete

Behandlungsoption darstellt, werden sowohl die Behandlung Ihrer Grunderkrankung als auch die

Entwicklung Ihres ungeborenen Kindes sehr engmaschig überwacht. Sie und Ihr Partner können

hinsichtlich einer Schwangerschaft unter Valproat beraten und unterstützt werden.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Einnahme von Folsäure. Folsäure kann das allgemeine Risiko für

Spina bifida

und eine frühe Fehlgeburt verringern, das bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist

jedoch unwahrscheinlich, dass sie das Risiko für Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von

Valproat verbunden ist.

Kernbotschaften:

Sie müssen unverzüglich einen Termin mit Ihrem Arzt vereinbaren, wenn Sie schwanger sind

oder vermuten, schwanger zu sein.

Sie dürfen die Einnahme von Valproat Orion nur dann beenden, wenn Ihr Arzt Sie dazu

auffordert.

Kümmern Sie sich darum, dass Sie an einen Spezialisten überwiesen werden, der auf die

Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen spezialisiert ist, damit dieser die

Notwendigkeit alternativer Behandlungsoptionen prüfen kann.

Sie müssen über die Risiken von Valproat Orion während der Schwangerschaft ausführlich

aufgeklärt werden, einschließlich der fruchtschädigenden Wirkungen (Teratogenität) und der

Auswirkungen auf die Entwicklung bei Kindern.

Kümmern Sie sich darum, dass Sie zur pränatalen Überwachung an einen Spezialisten

überwiesen werden, damit möglicherweise auftretende Missbildungen erkannt werden

können.

11

19

Lesen Sie sich bitte unbedingt den Leitfaden für Patienten durch, den Sie von Ihrem Arzt

erhalten werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung

der Risikoaufklärung besprechen und Sie bitten, es zu unterschreiben, und es dann behalten.

Von Ihrem Apotheker werden Sie zudem eine Patientenkarte erhalten, die Sie an die Risiken bei

Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft erinnern soll.

Stillzeit

Valproinsäure tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Wenn Sie stillen, fragen Sie vor der

Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Zeugungsfähigkeit

Dieses Arzneimittel kann Ihre Zeugungsfähigkeit beeinträchtigen. Einzelne Fallberichte zeigten

jedoch, dass diese Effekte nach dem Absetzen des Wirkstoffs reversibel sind.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie dürfen sich nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder

Maschinen bedienen.

Insbesondere zu Beginn einer Behandlung mit Valproat Orion und bei höherer Dosierung oder

gleichzeitiger Einnahme anderer ebenfalls am Zentralnervensystem angreifender Arzneimittel können

zentralnervöse Wirkungen, wie z. B. Schläfrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermögen so weit

verändern, dass – unabhängig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens – die Fähigkeit

zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen vermindert wird. Dies

gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Valproat Orion enthält Natrium und Sojalecithin

Eine Valproat Orion 500 mg Retardtablette enthält 69 mg Natrium (Hauptbestandteil von

Kochsalz/Speisesalz). Dies entspricht 3,5 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen

täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Eine Valproat Orion 500 mg Retardtablette enthält 2,9 mg Sojalecithin (E 322). Nehmen Sie dieses

Medikament nicht ein, wenn Sie allergisch auf Erdnuss oder Soja sind.

3.

Wie ist Valproat Orion einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihren Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind. Ohne vorherige

Rücksprache mit dem Arzt dürfen Sie keine Änderung der Behandlung oder Dosierung vornehmen.

Die Behandlung mit Valproat Orion muss von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der auf

die Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen spezialisiert ist.

Manien:

Die tägliche Dosis sollte individuell von Ihrem Arzt festgelegt und kontrolliert werden.

Anfangsdosis:

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 750 mg. Die Dosis sollte so rasch wie möglich bis zur

niedrigsten wirksamen Dosis, die den gewünschten klinischen Effekt bewirkt, gesteigert werden.

Durchschnittliche Tagesdosis:

12

19

Die empfohlene tägliche Dosis beträgt üblicherweise zwischen 1000 mg und 2000 mg. Die Dosis sollte

individuell Ihrem Krankheitsbild angepasst werden.

Eine Behandlung der Manie sollte individuell angepasst mit der niedrigsten wirksamen Dosis erfolgen.

Epilepsien

Die Dosierung wird individuell von Ihrem behandelnden Facharzt bestimmt und kontrolliert, wobei

Anfallsfreiheit bei möglichst niedriger Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt

werden sollte.

Dosierung:

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen

Dosis.

Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) von Valproinsäure beträgt die Anfangsdosis in der Regel 5-10 mg

Valproinsäure/kg Körpergewicht. Die Tagesdosis wird danach schrittweise alle 4-7 Tage um etwa 5 mg

Valproinsäure/kg Körpergewicht erhöht, bis die anfallskontrollierende Dosierung erreicht ist.

Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollten

deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis beträgt während der Langzeitbehandlung im Allgemeinen:

30 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht/Tag für Kinder,

25 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht/Tag für Jugendliche,

20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht/Tag für Erwachsene und ältere Patienten.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Lebensalter

Körpergewicht

(kg)

Durchschnittliche

Dosis* (mg/Tag)

Erwachsene

ab ca. 60

1200 - 2100

Jugendliche ab

14 Jahren

ca. 40 - 60

1000 - 1500

Kinder**

3 - 6 Monate

ca. 5,5 – 7,5

6 - 12 Monate

ca. 7,5 - 10

150 - 300

1 – 3 Jahre

ca. 10 - 15

300 - 450

3 – 6 Jahre

ca. 15 - 25

450 - 750

7 – 14 Jahre

ca. 25 - 40

750 – 1200

*Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat.

**

Hinweise:

Für Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfügung stehenden Darreichungsformen mit

niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung) verwendet werden.

Für Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfügung stehenden Darreichungsformen

mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung oder Tabletten zu 150 mg).

Besondere Patientengruppen

13

19

Wenn Sie an einer eingeschränkten Nierenfunktion oder einem Eiweißmangel im Blut leiden, kann der

Blutspiegel der Wirksubstanz (Valproinsäure) von Valproat Orion erhöht sein. Ihr Arzt muss die

Tagesdosis, die Sie erhalten, nötigenfalls durch eine niedrigere Dosierung anpassen.

Hinweise zur Umstellung einer Behandlung:

Falls Sie von einem anderen Arzneimittel mit dem gleichen Wirkstoff oder von einem Arzneimittel mit

einem anderen Wirkstoff gegen Anfallsleiden auf eine Behandlung mit Valproat Orion umgestellt

werden sollen, sollte diese Umstellung nur nach Anweisungen Ihres behandelnden Arztes erfolgen.

Bei den meisten Patienten, die mit nicht retardierten Darreichungsformen vorbehandelt wurden, kann

die Umstellung auf die retardierte Darreichungsform sofort oder innerhalb weniger Tage erfolgen.

Dabei sollte die vorher verabreichte Dosis in gleicher Höhe weiter eingenommen werden. Eine

Dosisreduzierung nach Anfallsabnahme ist möglich.

Wird Valproat Orion zusammen mit anderen Antiepileptika eingenommen, muss die Dosis der bis

dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders des Phenobarbitals, unverzüglich vermindert werden.

Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden beschleunigen den Abbau von Valproinsäure. Werden diese

Arzneimittel abgesetzt, steigt die Valproinsäurekonzentration im Blut langsam an, so dass die

Valproinsäurekonzentration im Serum über einen Zeitraum von 4-6 Wochen nach Absetzen der

Begleitmedikation kontrolliert werden muss. Die Tagesdosis von Valproat Orion ist gegebenenfalls zu

vermindern.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 mg/l nicht überschreiten. Der

Behandlungserfolg steht in keiner direkten Beziehung zur täglichen Dosis oder der

Wirkstoffkonzentration im Serum. Darum sollte die Dosierung im Wesentlichen nach Anfallskontrolle

erfolgen.

Die Tagesdosis von Valproat Orion kann auf 1-2 Einzelgaben verteilt werden.

Art der Anwendung

Valproat Orion ist zur oralen Einnahme bestimmt.

Die Tabletten sollten unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) vor oder nach einer

Mahlzeit eingenommen werden. Die Tabletten dürfen nicht gekaut oder zerkleinert werden. Wenn am

Anfang oder während der Behandlung Magen-Darm-Reizungen auftreten, sollten die Tabletten mit

oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden (aber immer auf die gleiche Weise).

Dauer der Anwendung

Die Behandlungen von Anfallsleiden und Manien sind gewöhnlich Langzeitbehandlungen.

Über die Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproat Orion sollte im Einzelfall ein Facharzt

entscheiden. Im Allgemeinen ist ein Herabsetzen der Dosis oder ein Absetzen des Arzneimittels bei der

Behandlung von Epilepsien frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen. Das

Herabsetzen bzw. Absetzen des Arzneimittels muss in schrittweiser Verringerung der täglichen

Einnahmemenge über ein bis zwei Jahre erfolgen.

Die Erfahrungen mit Valproat Orion in der Langzeitanwendung sind, insbesondere bei Kindern unter

6 Jahren, begrenzt.

Wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Valproat Orion zu stark oder zu schwach ist,

sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt darüber.

14

19

Wenn Sie eine größere Menge Valproat Orion eingenommen haben als Sie sollten

Wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt, Ihre Arztpraxis oder die Notfallabteilung Ihres

Krankenhauses, wenn Sie (oder jemand anders) eine größere Dosis als empfohlen eingenommen hat

damit nötigenfalls erforderliche Maßnahmen eingeleitetwerden können.

Die unter den „Nebenwirkungen“ genannten unerwünschten Erscheinungen können im verstärkten

Maße auftreten, so z. B. eine erhöhte Anfallsneigung sowie Verhaltensstörungen sowohl bei

Erwachsenen wie bei Kindern. Nach massiver Überdosierung sind vereinzelt Todesfälle aufgetreten.

Wenn Sie die Einnahme von Valproat Orion vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie es verordnet wurde.

Wenn Sie die Einnahme von Valproat Orion abbrechen

Sie dürfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valproat Orion eigenmächtig verändern, unterbrechen

oder vorzeitig beenden. Sprechen Sie vorher mit Ihrem behandelnden Arzt, wenn Unverträglichkeiten

oder eine Änderung in Ihrem Krankheitsbild eintreten. Andernfalls könnte der Behandlungserfolg

gefährdet sein und es können erneut Anfälle auftreten.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,

Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

Sehr häufig:

mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig:

1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich:

1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten:

1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten:

weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Selten: Fehlbildung der Vorläuferzellen für Blutzellen im Rückenmark (myelodysplastisches

Syndrom).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: verminderte Zahl der roten Blutkörperchen (Anämie), der Blutplättchen (Thrombozytopenie)

oder der weißen Blutkörperchen (Leukopenie).

Gelegentlich: verminderte Zahl aller Blutzellen (Panzytopenien).

Selten: Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion mit herabgesetzter Zahl der weißen Blutzellen

(Lymphopenien, Neutropenien), mit starker Verminderung bestimmter weißer Blutkörperchen

(Agranulozytose), mit fehlender Bildung (Aplasie) der roten Blutkörperchen oder mit der Bildung

vergrößerter roter Blutkörperchen in normaler (Makrozytose) oder verminderter Zahl (makrozytäre

Anämie).

Endokrine Erkrankungen

15

19

Gelegentlich: erhöhte Spiegel des antidiuretischen Hormons (Syndrom der inadäquaten ADH-

Sekretion, SIADH), vermehrte Behaarung bei Frauen, Vermännlichung, Akne, Haarausfall mit dem bei

Männern typischen Erscheinungsbild und/oder erhöhte Androgenspiegel.

Selten: Unterfunktion der Schilddrüse.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: allein auftretender und mäßig ausgeprägter Anstieg des Ammoniakspiegels im Blut

(Hyperammonämie) ohne Veränderung der Leberfunktionswerte, jedoch vereinzelt mit Symptomen des

Zentralnervensystems (siehe auch Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Häufig: Gewichtszunahme (ein Gefährdungsgrund für das Auftreten von zystischen Veränderungen der

Eierstöcke) oder Gewichtsabnahme, erhöhter Appetit oder auch Appetitlosigkeit; erniedrigte

Natriumkonzentration im Blut (Hyponatriämie), die zu Verwirrtheit führen kann.

Selten: Fettleibigkeit.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Aggression*, Unruhe*, Aufmerksamkeits-störungen*.

Gelegentlich: Reizbarkeit, Überaktivität.

Selten: abnormales Verhalten*, Lernschwäche*, geistige und körperliche (psychomotorische)

Überaktivität*.

*Diese Nebenwirkungen wurden hauptsächlich bei Kindern beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Zittern (Tremor).

Häufig: extrapyramidale Störungen (Bewegungsstörungen, die die Steuerung der Muskeltätigkeit durch

das Gehirn betreffen, z. T. bleibende Störungen), Zustand der Erstarrung (Stupor)*, Schläfrigkeit,

Krämpfe (Konvulsionen)*, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Kopfschmerzen, unwillkürliche

Augenbewegungen (Nystagmus), Schwindelgefühl und Kribbeln/Missempfinden (Parästhesien).

Gelegentlich: Koma*, Hirnschädigung* (Enzephalopathie), Teilnahmslosigkeit* (Lethargie),

Parkinson-Syndrom, das sich nach Absetzen von Valproinsäure zurückbildet, erhöhte Muskelspannung

(Spastizität), gestörte Bewegungskoordination (Ataxie), Verschlimmerung von Krampfanfällen (siehe

auch Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Kurz nach Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln wurden Zeichen einer Hirnschädigung

(Enzephalopathie) beschrieben, die sich nach Absetzen des Arzneimittels zurückbildeten. In einigen

Fällen waren diese mit erhöhten Ammoniakspiegeln sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital

mit einem Anstieg des Phenobarbitalspiegels verbunden.

Selten: Doppeltsehen; ausgeprägte Abnahme der geistigen Leistungsfähigkeit (Demenz), die sich nach

Absetzen der Behandlung zurückbildet, teilweise mit Schwund von Hirngewebe; leichte Abnahme der

geistigen Leistungsfähigkeit (kognitive Störung).

Selten wurde über Erkrankungen des Gehirns (chronische Enzephalopathien) mit Störungen der

Gehirnfunktion sowie Störungen der geistigen Leistungsfähigkeit, vor allem bei höherer Dosierung

oder gleichzeitiger Einnahme von anderen Mitteln gegen Anfallsleiden, berichtet.

Häufigkeit nicht bekannt: Benommenheit.

* Es wurden Fälle beschrieben, in denen ein Zustand der Erstarrung (Stupor) und Teilnahmslosigkeit

bis hin zu flüchtigen, komatösen Bewusstseinsstörungen oder Hirnschädigungen (Enzephalopathie)

auftraten, teils zusammen mit einer erhöhten Anfallshäufigkeit und insbesondere bei gleichzeitiger

Gabe von Phenobarbital oder Topiramat oder einer raschen Erhöhung der Dosierung. Nach

Verringerung der Dosierung oder nach Absetzen des Arzneimittels bildeten sich diese Symptome

zurück.

16

19

Bei einer

Langzeitbehandlung

mit Valproat Orion, insbesondere bei einer gleichzeitigen Einnahme

von Phenytoin (anderes Arzneimittel gegen Epilepsie), kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung

(Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Erstarrung (Stupor),

herabgesetzte Muskelspannung (muskuläre Hypotonie) und schwere Allgemeinveränderungen in den

Aufzeichnungen der Hirnströme (EEG).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Gehörverlust (z. T. bleibend).

Häufigkeit nicht bekannt: Tinnitus (Ohrgeräusche).

Gefäßerkrankungen

Häufig: Blutungen (siehe auch Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ und

„Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit“).

Gelegentlich: Blutgefäßentzündung (Vaskulitis).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Ansammlung von Flüssigkeit zwischen Lunge und Brustkorb (Pleuraerguss).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (Magen-Darm-Trakt)

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankung (hauptsächlich Zahnfleischwucherung), Entzündung der

Mundschleimhaut, Durchfall, besonders zu Beginn der Behandlung, sowie Oberbauchbeschwerden, die

sich gewöhnlich ohne Absetzen nach wenigen Tagen zurückbilden.

Gelegentlich: Schädigung der Bauchspeicheldrüse, teilweise mit tödlichem Verlauf (siehe auch

„Warnhinweis“ unter Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“), vermehrter

Speichelfluss (besonders zu Beginn der Behandlung).

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: dosisunabhängig auftretende schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberschädigungen

(siehe auch „Warnhinweis“ unter Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Überempfindlichkeit, vorübergehender und/oder dosisabhängiger Haarausfall, Nagel- und

Nagelbetterkrankungen.

Gelegentlich: Schwellung (Angioödem) mit schmerzhaften, juckenden Quaddeln, meistens im Bereich

der Augen, Lippen, des Rachens und des Kehlkopfes und manchmal an Händen, Füßen und im

Genitalbereich, Hautausschlag, Veränderungen der Haare (wie z. B. veränderte Haarstruktur, Wechsel

der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).

Selten: schwere Reaktionen der Haut (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische

epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom), Syndrom mit durch Medikamente ausgelöstem

Hautausschlag, Fieber und Lymphknotenschwellung sowie mit einem Anstieg bestimmter weißer

Blutkörperchen (Eosinophilie) und möglicher Beeinträchtigung anderer Organe (DRESS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es wurden Fälle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin zu Knochenbrüchen)

berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie Antiepileptika über eine

lange Zeit anwenden, wenn bei Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig

Kortison oder andere Steroidhormone einnehmen.

Selten: Reaktionen der körpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe (Lupus erythematodes,

siehe auch Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“), schwerwiegender Muskelabbau

(Rhabdomyolyse).

17

19

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harninkontinenz (ungewolltes Wasserlassen).

Gelegentlich: Nierenversagen.

Selten: Einnässen, entzündliche Nierenerkrankung (tubulointerstitielle Nephritis), Störungen der

Nierenfunktion (Fanconi-Syndrom) mit Ausscheidung von Phosphat, Zucker und Eiweißbestandteilen

sowie Übersäuerung (metabolische Azidose).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: schmerzhafte Regelblutung (Dysmenorrhö).

Gelegentlich: Ausbleiben der Regelblutung (Amenorrhö).

Selten: Unfruchtbarkeit bei Männern, erhöhte Mengen des Geschlechtshormons Testosteron im Blut

und zystische Veränderungen der Eierstöcke (polyzystische Ovarien).

Kongenitale (angeborene), familiäre und genetische Störungen

(siehe Abschnitt „Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit“).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: verminderte Körpertemperatur (Hypothermie), Wassereinlagerungen in den Armen

und/oder Beinen (periphere Ödeme).

Untersuchungen

Selten: herabgesetzte Konzentration mindestens eines Gerinnungsfaktors und Störung der

Plättchenfunktion mit veränderten Laborwerten in Bezug auf die Blutgerinnung (siehe auch Abschnitt

2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ und „Schwangerschaft, Stillzeit und

Fortpflanzungsfähigkeit“). Vitamin-B-Mangel (Biotin-Mangel).

Sonstiges

Beim Auftreten

nicht dosisabhängiger

Nebenwirkungen sowie möglicher Zeichen einer Leber- oder

Bauchspeicheldrüsenschädigung (siehe auch Warnhinweis unter Abschnitt 2: „Was sollten Sie vor der

Einnahme von Valproat Orion beachten?“) benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt, der über die

Fortführung der Behandlung mit Valproat Orion entscheiden wird.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Valproat Orion aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett, dem Umkarton sowie dem Behältnis nach

„verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf

den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht über 25 °C lagern.

Die Tabletten können bei unter 25 °C für eine Woche in einem Dispenser aufbewahrt werden.

18

19

Die Glasflasche gut verschlossen halten um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Valproat Orion enthält:

Der Wirkstoff ist Natriumvalproat. Eine Tablette enthält 500 mg Natriumvalproat.

Die sonstigen Bestandteile des Tablettenkerns sind: Copovidon, Hypromellose, Hochdisperses

Siliciumdioxid und Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

Die sonstigen Bestandteile des Filmüberzugs sind: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E 171),

Talkum, Soja-Lecithin (E 322) und Xanthangummi.

Wie Valproat Orion aussieht und Inhalt der Packung:

Weiße oder fast weiße, kapselförmige Retardtabletten; Größe 9,8 mm x 20,7 mm.

Packungsgröße: 100 Tabletten.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finnland

Örtlicher Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers:

Orion Pharma GmbH

Notkestraße 9

22607 Hamburg

Hersteller

Orion Corporation, Orion Pharma

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finnland

oder

Orion Corporation Orion Pharma

Joensuunkatu 7

FI-24100 Salo

Finnland

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

19

19

Litauen, Lettland, Polen: Absenor

Deutschland: Valproat Orion 500 mg Retardtabletten

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im März 2019.

1 von 24

FACHINFORMATION (ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES

ARZNEIMITTELS)

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle

Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind

aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von

Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.

NAME DES ARZNEIMITTELS

Valproat Orion 300 mg, Retardtabletten

Valproat Orion 500 mg, Retardtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Retardtablette enthält 300 mg oder 500 mg Natriumvalproat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Natrium und Sojalecithin (E 322)

Eine Valproat Orion 300 mg Retardtablette enthält 42 mg Natrium und 2,1 mg Sojalecithin.

Eine Valproat Orion 500 mg Retardtablette enthält 69 mg Natrium und 2,9 mg Sojalecithin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

PHARMAZEUTISCHE FORM

Retardtabletten

300 mg Tablette: Weiße oder fast weiße, runde, konvexe, filmbeschichtete Retardtablette;

Durchmesser 12,5 mm.

500 mg Tablette: Weiße oder fast weiße, kapselförmige, filmbeschichtete Retardtablette; Größe

9,8 mm x 20,7 mm.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Behandlung von:

generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-

klonischen Anfällen,

fokalen und sekundär generalisierten Anfällen

und zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher

und komplexer Symptomatologie, sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese

Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Behandlung von manischen Episoden bei einer bipolaren Störung, wenn Lithium

kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Die weiterführende Behandlung nach einer

manischen Episode kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die auf Valproat Orion

bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben.

Hinweis

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Valproat Orion ist auf

ausreichende Serumspiegel von Valproinsäure zu achten.

2 von 24

Bei Kleinkindern sind valproinsäurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefällen Mittel der ersten

Wahl. Valproat Orion sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung

und möglichst als Monotherapie angewendet werden.

Zur Anwendung während der Schwangerschaft siehe Abschnitte 4.4 und 4.6.

4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Durch Retardierung werden Spitzenkonzentrationen der Valproinsäure im Blut vermieden und es wird

für einen gleichmäßigeren Wirkstoffspiegel im Blut über den ganzen Tag gesorgt.

Manische Episoden bei bipolaren Störungen

Erwachsene

Die tägliche Dosis sollte individuell vom behandelnden Arzt festgelegt und kontrolliert werden. Die

initial empfohlene tägliche Dosis beträgt 750 mg. Zudem zeigte in klinischen Studien eine

Anfangsdosis von 20 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht ebenfalls ein akzeptables

Sicherheitsprofil. Die Retardzubereitungen können ein- oder zweimal täglich gegeben werden. Die

Dosis sollte so schnell wie möglich gesteigert werden, um die niedrigste therapeutische Dosis zu

erreichen, die den gewünschten klinischen Effekt erzielt. Die tägliche Dosis sollte an das klinische

Ansprechen angepasst werden, um die niedrigste wirksame Dosis für den Patienten individuell zu

ermitteln.

Die durchschnittliche tägliche Dosis beträgt üblicherweise zwischen 1000 und 2000 mg

Natriumvalproat. Patienten, die tägliche Dosierungen über 45 mg/kg Körpergewicht/Tag erhalten,

sollten sorgfältig überwacht werden.

Die weiterführende Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung sollte unter

Verwendung der niedrigsten effektiven Dosis individuell angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Valproat Orion bei der Behandlung einer manischen

Episode bei einer bipolaren Störung wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Epilepsien

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei

Anfallsfreiheit bei niedrigster Dosierung, besonders auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden

soll. Die tägliche Dosierung sollte dem Alter und Körpergewicht entsprechend festgelegt werden.

Eine enge Korrelation zwischen der täglichen Dosis, der Serumkonzentration und der therapeutischen

Wirkung ist nicht nachgewiesen worden. Die optimale Dosierung sollte daher im Wesentlichen

anhand des klinischen Ansprechens festgelegt werden. Die Bestimmung des

Valproinsäureserumspiegels kann zusätzlich zur klinischen Überwachung in Betracht gezogen

werden, wenn eine angemessene Kontrolle der Anfälle nicht erzielt wird oder unerwünschte

Wirkungen vermutet werden. Der Wirkungsbereich liegt im Allgemeinen zwischen 40-100 mg/l (300-

700 μmol/l).

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal

wirksamen Dosis.

Bei den meisten Patienten, die mit nicht retardierten Darreichungsformen vorbehandelt wurden, kann

die Umstellung auf die retardierte Darreichungsform sofort oder innerhalb weniger Tage erfolgen.

Dabei sollte die vorher verabreichte Dosis in gleicher Höhe weiter eingenommen werden. Eine

Dosisreduzierung nach Anfallsabnahme ist möglich.

Dosierung

In der Monotherapie beträgt die Initialdosis in der Regel 5-10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht.

Die Tagesdosis wird danach schrittweise alle 4 bis 7 Tage um etwa 5 mg Valproinsäure/kg

Körpergewicht erhöht, bis die anfallskontrollierende Dosierung erreicht ist.

3 von 24

Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten. Die Tagesdosen sollen

deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis beträgt (während der Langzeitbehandlung) für:

Erwachsene und ältere Patienten im Allgemeinen 20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht,

Jugendliche 25 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht,

Kinder 30 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht.

Ältere Patienten

Obwohl die Pharmakokinetik von Valproat Orion modifiziert ist, ist dies von begrenzter klinischer

Bedeutung, und die Dosierung sollte anhand der Anfallskontrolle ermittelt werden.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Lebensalter

Körpergewicht

(kg)

Durchschnittliche

Dosis*

(mg/Tag)

Erwachsene

ab ca. 60

1200 - 2100

Jugendliche ab

14 Jahren

ca. 40 - 60

1000 - 1500

Kinder**

3 - 6 Monate

ca. 5,5 – 7,5

6 - 12 Monate

ca. 7,5 - 10

150 - 300

1 – 3 Jahre

ca. 10 - 15

300 - 450

3 – 6 Jahre

ca. 15 - 25

450 - 750

7 – 14 Jahre

ca. 25 - 40

750 – 1200

*Angaben bezogen auf mg Natriumvalproat.

**Hinweise:

Für Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfügung stehenden Darreichungsformen

mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung) verwendet werden.

Für Kinder bis zu 6 Jahren eignen sich besonders die zur Verfügung stehenden Darreichungsformen

mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Lösung oder Tabletten zu 150 mg).

Die Tagesdosis kann auf 1–2 Einzelgaben verteilt werden.

Kombinationstherapie

Wird Valproat Orion in Kombination oder als Substitutionstherapie zu einer früheren Medikation

gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders die des

Phenobarbitals, unverzüglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt

wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Andere Arzneimittel gegen Anfallsleiden beschleunigen den Abbau von Valproinsäure. Werden diese

Arzneimittel abgesetzt, steigt die Valproinsäurekonzentration im Blut langsam an, so dass die

Valproinsäurekonzentration im Serum über einen Zeitraum von 4-6 Wochen nach Absetzen der

Begleitmedikation kontrolliert werden muss. Die Tagesdosis von Valproat Orion ist gegebenenfalls zu

vermindern.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der ersten Tagesdosis) sollte 100 mg Valproinsäure/l nicht

überschreiten.

4 von 24

Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinämie

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure

im Serum in Betracht gezogen und die Dosis gegebenenfalls reduziert werden. Entscheidend für eine

Dosisanpassung sollte jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der

Valproinsäuregesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen führen kann (siehe

Abschnitt 5.2).

Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter

Die Behandlung mit Valproat muss von einem in der Therapie von Epilepsie oder bipolaren

Störungen erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht werden. Valproat darf nur dann bei

Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, wenn andere Behandlungen nicht

wirksam sind oder nicht vertragen werden.

Valproat wird entsprechend dem Valproat-Schwangerschaftsverhütungsprogramm verschrieben und

abgegeben (Abschnitte 4.3 und 4.4).

Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis ver-schrieben

werden, wenn möglich als Retardformulierung. Die tägliche Dosis sollte in mindestens zwei

Einzeldosen aufgeteilt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Art der Anwendung

Valproat Orion 300 mg/500 mg Retardtabletten sollten möglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten

(morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser, jedoch nicht mit

kohlensäurehaltigem Mineralwasser) eingenommen werden.

Dauer der Anwendung

Die antiepileptische Therapie und die Therapie manischer Episoden bei bipolaren Störungen sind

grundsätzlich Langzeittherapien.

Über die Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproat sollte im Einzelfall ein Facharzt

entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation bei der

Behandlung von Epilepsien frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen, wobei sich der

EEG-Befund nicht verschlechtern sollte. Bei Kindern kann bei der Dosisreduktion das Entwachsen

der Dosis pro kg Körpergewicht berücksichtigt werden.

Die Erfahrungen mit Valproat Orion in der Langzeitanwendung sind, besonders bei Kindern unter

6 Jahren, begrenzt.

4.3

Gegenanzeigen

Valproat Orion ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Erdnuss or Soja oder einen der in Abschnitt 6.1

genannten sonstigen Bestandteile,

Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie manifesten schwerwiegenden

Leber- und Pankreasfunktionsstörungen,

Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäuretherapie bei

Geschwistern,

hepatischer Porphyrie,

Blutgerinnungsstörungen,

mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym

Polymerase-Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das

Alpers-Huttenlocher-Syndrom, sowie bei Kindern im Alter unter zwei Jahren, bei denen der

Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung besteht (siehe Abschnitt 4.4)

bekannten Störungen des Harnstoffzyklus (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung von Epilepsie

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während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen

Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des

Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Behandlung von bipolaren Störungen

während der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des

Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

6 von 24

Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Valproat hat ein hohes teratogenes Potenzial, und bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt

sind, besteht ein hohes Risiko für angeborene Missbildungen und neurologische

Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitt 4.6).

Valproat Orion ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

Behandlung von Epilepsie

während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen

Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des

Schwangerschaftsverhütungsprogramms s werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Behandlung von bipolaren Störungen

während der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des

Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms:

Der verordnende Arzt muss sicherstellen,

dass die jeweils individuellen Umstände der Patientin berücksichtigt werden, wobei sie in

diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung sicherzustellen, und dass

Therapieoptionen besprochen werden und gewährleistet ist, dass sie sich der Risiken bewusst ist

und die Maßnahmen verstanden hat, die zur Minimierung der Risiken erforderlich sind.

dass alle Patientinnen hinsichtlich ihrer Gebärfähigkeit eingeschätzt werden.

dass die Patientin die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer

Entwicklungsstörungen verstanden und bestätigt hat, einschließlich des Ausmaßes dieser

Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.

dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, sich vor Beginn und (soweit erforderlich)

während der Behandlung Schwangerschaftstests zu unterziehen.

dass die Patientin bezüglich Empfängnisverhütung beraten wird und dass die Patientin in der

Lage ist, während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen

zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden (weitere Informationen sind im Unterabschnitt

„Empfängnisverhütung“ in diesem eingerahmten Warnhinweis zu finden).

dass die Patientin die Notwendigkeit einer regelmäßigen (mindestens jährlichen) Überprüfung

der Behandlung versteht, die von einem in der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren

Störungen erfahrenen Spezialisten durchzuführen ist.

dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine

Schwangerschaft plant, um eine rechtzeitige Diskussion und Umstellung auf alternative

Behandlungsoptionen, noch vor der Empfängnis und vor Beendigung der Empfängnisverhütung,

sicherzustellen.

dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich

ihren Arzt aufzusuchen.

dass die Patientin den Leitfaden für Patienten erhalten hat.

dass die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen im

Zusammenhang mit der Anwendung von Valproat verstanden hat (jährlich auszufüllendes

Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung).

Diese Bedingungen treffen auch auf Frauen zu, die zurzeit nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dem

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verordnenden Arzt liegen triftige Gründe vor, die eine mögliche Schwangerschaft ausschließen.

Mädchen

Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen die

Notwendigkeit verstehen, den Spezialisten zu informieren, sobald beim Mädchen, das Valproat

anwendet, die erste Regelblutung einsetzt.

Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen, bei denen die

erste Regelblutung eingesetzt hat, umfassend über die Risiken hinsichtlich angeborener

Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen informiert werden, einschließlich

des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.

Bei Patientinnen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, muss der verordnende

Spezialist die Notwendigkeit der Therapie mit Valproat jährlich neu beurteilen und alternative

Behandlungsoptionen in Erwägung ziehen. Stellt Valproat die einzige geeignete

Behandlungsoption dar, müssen die notwendige Anwendung zuverlässiger

Verhütungsmethoden und alle anderen Bedingungen des

Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Spezialist sollte alles daran

setzen, Mädchen auf alternative Behandlungen umzustellen, bevor sie das Erwachsenenalter

erreichen.

Schwangerschaftstest

Vor Beginn der Behandlung mit Valproat muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Um

eine unbeabsichtigte Anwendung während einer Schwangerschaft auszuschließen, darf mit der

Behandlung mit Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter erst begonnen werden, wenn ein zuvor

durchgeführter Schwangerschaftstest (Blutplasma-basierter Schwangerschaftstest) negativ

ausgefallen ist und das Ergebnis durch medizinisches Fachpersonal bestätigt wurde.

Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter, denen Valproat verschrieben wird, müssen während der gesamten

Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Diese Patientinnen müssen umfassend über schwangerschaftsverhütende Maßnahmen informiert

werden und sollten an eine Beratungsstelle zur Empfängnisverhütung verwiesen werden, wenn sie

keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden. Mindestens eine zuverlässige

Verhütungsmethode (vorzugsweise eine anwenderunabhängige Form der Verhütung wie etwa ein

Intrauterinpessar oder Implantat) oder zwei einander ergänzende Formen der Empfängnisverhütung,

einschließlich einer Barrieremethode, sind anzuwenden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sind

die jeweils individuellen Umstände der Patientin zu berücksichtigen, wobei sie in diesen Prozess mit

einzubinden ist, um ihre Mitwirkung und Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen.

Selbst bei einer vorliegenden Amenorrhö muss die Patientin sämtliche Empfehlungen für eine

zuverlässige Verhütung befolgen.

Östrogenhaltige Mittel

Die gleichzeitige Anwendung mit östrogenhaltigen Mitteln, einschließlich östrogenhaltiger

hormoneller Kontrazeptiva, kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe

Abschnitt 4.5). Der verordnende Arzt sollte zu Beginn bzw. beim Beenden der Anwendung von

östrogenhaltigen Mitteln das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle bzw. Kontrolle der

Stimmungslage) überwachen. Auf der anderen Seite kommt es durch Valproat nicht zu einer

verminderten Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva.

Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Spezialisten

Der Spezialist hat mindestens einmal jährlich eine Beurteilung vorzunehmen, ob Valproat die

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geeignete Behandlung für die Patientin darstellt. Der Spezialist sollte das jährlich auszufüllende

Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen

Beurteilung mit der Patientin besprechen und sicherstellen, dass sie den Inhalt verstanden hat.

Schwangerschaftsplanung

Für die Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden,

ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut

beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles daran gesetzt werden, vor

der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative

Behandlung umzustellen(siehe Abschnitt 4.6). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter

zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der

fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

Für die Indikation bipolare Störungen muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu

werden, ein in der Behandlung von bipolaren Störungen erfahrener Spezialist hinzugezogen und die

Behandlung mit Valproat beendet werden sowie bei Bedarf vor der Empfängnis und bevor die

Empfängnisverhütung beendet wird auf eine alternative Behandlung umgestellt werden.

Schwangerschaft

Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an

einen Spezialisten überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat erneut beurteilt und

alternative Optionen erwogen werden können. Patientinnen, die während der Schwangerschaft

Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung

in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der

Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann (siehe

Abschnitt 4.6).

Apotheker müssen sicherstellen,

dass die Patientenkarte bei jeder Abgabe von Valproat ausgehändigt wird und dass die

Patientinnen deren Inhalt verstehen.

dass Patientinnen darüber informiert sind, die Anwendung von Valproat nicht abzubrechen und

im Falle einer geplanten oder vermuteten Schwangerschaft unverzüglich einen Spezialisten

aufzusuchen.

Schulungsmaterial

Um Angehörigen von Gesundheitsberufen und Patientinnen dabei zu helfen, eine Valproat-

Exposition während der Schwangerschaft zu vermeiden, stellt der Zulassungsinhaber

Schulungsmaterial zur Verfügung, das entsprechende Warnhinweise enthält sowie Leitlinien zur

Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter und Einzelheiten zum

Schwangerschaftsverhütungsprogramm. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat

anwenden, ist ein Leitfaden für Patienten und eine Patientenkarte auszuhändigen.

Ein jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung ist vom Spezialisten zu

Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung der Behandlung mit Valproat zu

verwenden.

Leber- und/oder Pankreasschädigung

Gelegentlich sind schwere Schädigungen der Leber, selten Schädigungen des Pankreas beobachtet

worden. Am häufigsten betroffen sind Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren

epileptischen Anfällen leiden. Das Risiko einer Leber- oder Pankreasschädigung ist insbesondere bei

Kombinationsbehandlung mit mehreren Antiepileptika oder wenn zusätzlich eine Hirnschädigung,

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mentale Retardierung und/oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung oder degenerative

Erkrankung vorliegen, erhöht. Bei diesen Patienten sollte die Anwendung der Valproinsäure mit

besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen.

Leberschäden wurden in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie

beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche. Bei Kindern über 3 Jahre und vor allem

jenseits des 10. Lebensjahres nimmt die Häufigkeit der Erkrankungen beträchtlich ab.

Der Verlauf dieser Erkrankungen kann letal sein. Ein gemeinsames Auftreten von Hepatitis und

Pankreatitis erhöht das Risiko eines letalen Verlaufs.

Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung

Schwerwiegenden oder tödlichen Leber- und/oder Pankreasschädigungen können unspezifische

Symptome vorausgehen, die meistens plötzlich auftreten, wie erneutes Auftreten oder Zunahme der

Häufigkeit bzw. der Schwere von epileptischen Anfällen, Bewusstseinsstörungen mit Ver-wirrtheit,

Unruhe, Bewegungsstörungen, körperlichem Unwohlsein und Schwächegefühl, Appetitverlust,

Abneigung gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsäure, Übelkeit, Erbrechen,

Oberbauchbeschwerden, Lethargie, Schläfrigkeit und, insbesondere bei Leberschädigung, auffällig

häufig Hämatome, Nasenbluten sowie unterschiedlich lokalisierte oder generalisierte Ödeme.

Hinsichtlich dieser Anzeichen sollten Patienten, vor allem Säuglinge und Kleinkinder, ärztlich

engmaschig überwacht werden.

Sind die oben erwähnten Beschwerden anhaltend oder schwerwiegend, so sind neben einer

gründlichen Untersuchung auch entsprechende Laboruntersuchungen (siehe unten „Maßnahmen zur

Früherkennung“) vorzunehmen. Da jedoch die Blutwerte bei Erkrankung nicht in allen Fällen

auffällig sein müssen, sollte der behandelnde Arzt sich nicht ausschließlich auf veränderte Blutwerte

verlassen. Insbesondere zu Beginn der Behandlung können in Einzelfällen Werte der Leberenzyme

auch unabhängig von einer Leberfunktionsstörung vorübergehend erhöht sein. Deshalb sind stets

Anamnese und klinisches Bild von entscheidender Bedeutung für die Beurteilung.

Falls zusätzlich begleitend Salicylate eingenommen werden, sollten diese als Vorsichtsmaßnahme

abgesetzt werden, da sie über denselben Weg wie Valproinsäure metabolisiert werden.

Maßnahmen zur Früherkennung einer Leberschädigung und/oder Pankreasschädigung

Vor Behandlungsbeginn sind eine ausführliche Anamnese, insbesondere hinsichtlich

Stoffwechselstörungen, Hepatopathien, Pankreasaffektionen und Gerinnungsstörungen beim Patienten

und in der Familie, klinische und laborchemische Untersuchungen (z. B. PTT, Fibrinogen,

Gerinnungsfaktoren, INR, Gesamteiweiß, Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin,

SGOT, SGPT, Gamma-GT, Lipase, Alpha-Amylase im Blut, Blutzucker) durchzuführen.

Vier Wochen nach Behandlungsbeginn sollte eine laborchemische Kontrolle mit Bestimmung der

Gerinnungsparameter wie INR und PTT, SGOT, SGPT, Bilirubin und Amylase durchgeführt werden.

Bei klinisch unauffälligen Kindern sollten das Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT, bei

jeder zweiten ärztlichen Untersuchung außerdem die Gerinnungsparameter bestimmt werden.

Bei klinisch unauffälligen Patienten mit krankhaft erhöhten 4-Wochen-Werten sollte eine

Verlaufskontrolle drei Mal im Abstand von maximal 2 Wochen, dann ein Mal pro Monat bis zum 6.

Behandlungsmonat durchgeführt werden.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen sind im ersten Halbjahr monatliche

Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter sowie in jedem Fall vor Therapiebeginn

anzuraten.

Nach 12-monatiger Therapie ohne Auffälligkeiten sind nur noch 2–3 ärztliche Kontrollen pro Jahr

erforderlich.

Eltern sind auf mögliche Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung hinzuweisen (siehe

„Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung“) und angehalten, bei klinischen Auffälligkeiten

unabhängig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren.

10 von 24

Ein sofortiger Therapieabbruch ist zu erwägen bei:

nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbefindens, klinischen Zeichen einer Leber- oder

Pankreasaffektion oder Blutungsneigung, mehr als 2- bis 3-facher Erhöhung der Lebertransaminasen

auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken), leichter

(eineinhalb- bis zweifacher) Erhöhung der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem, akut fieberhaftem

Infekt, ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in

verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter,

placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das

Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser

Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten

Risikos bei der Einnahme von Valproinsäure nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen

Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten

(und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für

Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Carbapeneme

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht

empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Während der Behandlung mit Valproat sollte Alkohol vermieden werden.

Valproat Orion darf nicht zur Migräneprophylaxe angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.6).

Metabolische Erkrankungen, insbesondere angeborene Enzymopathien

Unter der Behandlung mit valproinsäurehaltigen Präparaten kann es zu einem Anstieg des

Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) kommen. Deshalb sind beim Auftreten von Symptomen

wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotension sowie bei der Zunahme der Anfallsfrequenz die

Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsäure zu bestimmen; ggf. ist die Dosis des Präparates zu

reduzieren.

Bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte bereits vor

Beginn einer Valproinsäuretherapie eine genaue Abklärung eventueller Stoffwechselabweichungen

erfolgen, um das Auftreten einer Hyperammonämie zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine

mitochondriale Erkrankung

Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die

durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht

werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen

Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma

(POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, eine höhere Rate

an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen

gemeldet.

POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer

Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschließlich

nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei

Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer

Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit

okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen

11 von 24

klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Abschnitt

4.3).

Patienten mit einem bestehenden Carnitin-Palmitoyl-Transferase-(CPT-)II-Mangel sollten auf das

erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse unter der Behandlung mit Valproinsäure hingewiesen werden.

Verschlimmerung von Krampfanfällen

Wie bei anderen Antiepileptika, kann es unter Valproat bei einigen Patienten anstelle

einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlimmerung der Häufigkeit und Schwere von

Krampfanfällen kommen (einschließlich Status epilepticus) oder es können neue Arten von

Krampfanfällen auftreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, im Falle einer

Verschlimmerung der Krampfanfälle umgehend Ihren Arzt zu kontaktieren.

Knochenmarkschädigung

Patienten mit einer vorausgegangenen Knochenmarkschädigung müssen streng überwacht werden.

Reaktionen des Immunsystems

Obwohl Störungen des Immunsystems während der Anwendung von valproinsäurehaltigen

Arzneimitteln nur selten beobachtet wurden, sollen diese bei Patienten mit einem systemischen Lupus

erythematodes nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure

im Serum in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend reduziert werden (siehe auch Abschnitt

4.2). Da die Überwachung der Plasmakonzentration allein irreführend sein kann, sollte die

Dosisanpassung entsprechend dem klinischen Bild erfolgen.

Untersuchungen

Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Valproinsäurebehandlung, ähnlich wie bei anderen

Antiepileptika, eine passagere Transaminasenerhöhung ohne klinische Symptome auftreten kann. In

diesen Fällen werden weiter gehende Laboruntersuchungen (inkl. INR) empfohlen. Selten kann auch

eine harmlose, meist vorübergehende Übelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit,

auftreten, die sich von selbst oder bei einer Verminderung der Dosis wieder zurückbildet.

Vor einem operativen Eingriff und im Fall von Verletzungen oder spontanen Blutungen ist der

Gerinnungsstatus (inkl. Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsparametern) zu

überprüfen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle des INR-

Wertes empfohlen.

Patienten sollen auf eine mögliche Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung hingewiesen werden.

Geeignete Maßnahmen zur Gewichtskontrolle sind zu ergreifen.

Sonstiger Hinweis:

Bei der Beobachtung nicht dosisabhängiger Nebenwirkungen ist das Absetzen des Arzneimittels

angezeigt.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern unter 3 Jahren wird im Falle einer Behandlung mit Valproat Orion eine Monotherapie

empfohlen. Dabei ist vor Beginn der Therapie der potenzielle Nutzen gegenüber den möglichen

Risiken wie Leberschädigungen oder Pankreatitis abzuwägen (siehe oben unter „Leber- und/oder

Pankreasschädigung“).

Auf Grund des Risikos von Leberschädigungen sollte die gleichzeitige Einnahme mit Salicylaten bei

Kindern unter 12 Jahren unterbleiben (siehe auch Abschnitt 4.5).

12 von 24

Valproat Orion enthält Natrium und Sojalecithin

Eine Valproat Orion 300 mg Retardtablette enthält 42 mg Natrium, entsprechend 2,1% der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung

von 2 g. Dies ist bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät zu

berücksichtigen.

Eine Valproat Orion 500 mg Retardtablette enthält 69 mg Natrium, entsprechend 3,5% der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung

von 2 g. Dies ist bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät zu

berücksichtigen.

Valproat Orion enthält

Sojalecithin

(E 322). Patienten, die auf Erdnuss oder Soja allergisch sind,

dürfen dieses Medikament nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsäure

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Carbamazepin

erniedrigen die Valproinsäureserumspiegel und vermindern dadurch die Wirkung. Im Falle einer

kombinierten Therapie sollte die Dosierung unter Berücksichtigung der klinischen Wirksamkeit und

des Serumspiegels angepasst werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin oder Phenobarbital kann die Menge an Metaboliten von

Valproinsäure zunehmen. Daher sollten Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden,

sorgfältig hinsichtlich der Symptome einer Hyperammonämie überwacht werden.

Mefloquin

verstärkt den Abbau von Valproinsäure und besitzt außerdem potenziell krampfauslösende

Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann daher zu epileptischen Anfällen führen.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsäure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig

Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60- bis 100%igen Senkung der Valproinsäurespiegel

in etwa 2 Tagen führte. Auf Grund des raschen Eintritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die

Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil

auf Valproinsäure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige

Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die Behandlung mit diesen

Antibiotika nicht vermieden werden kann, sollte der Blutspiegel von Valproinsäure engmaschig

überwacht werden.

Die Valproinsäurekonzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von

Cimetidin

oder

Erythromycin

, als Folge einer verminderten Verstoffwechslung in der Leber, erhöht werden.

Durch gleichzeitige Gabe von

Fluoxetin

kann die Valproinsäurekonzentration im Serum ebenfalls

erhöht werden; es sind jedoch auch Fälle beschrieben, in denen sie erniedrigt wurde.

Felbamat

erniedrigt die Ausscheidung von Valproinsäure um 22 % bis 50 % und erhöht demzufolge

dosisabhängig die Serumkonzentration der Valproinsäure. Der Valproatspiegel sollte überwacht

werden.

Arzneimittel mit einer hohen Bindung an Plasmaproteine, wie z. B.

Acetylsalicylsäure

, können die

Valproinsäure kompetitiv aus ihrer Proteinbindung verdrängen und die Konzentration freier

Valproinsäure im Serum erhöhen.

Die gleichzeitige Gabe von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Acetylsalicylsäure sollte bei

fieberhaften Erkrankungen bei Säuglingen und Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur auf

ausdrückliche ärztliche Anweisung erfolgen.

13 von 24

Bei gleichzeitiger Einnahme von

Vitamin-K-Antagonisten

wird eine engmaschige Kontrolle des

INR-Wertes empfohlen.

Rifampicin

kann den Valproinsäureserumspiegel erniedrigen, was zu einem fehlenden

therapeutischen Effekt führt. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin eine Dosisanpassung

von Valproinsäure notwendig sein.

Der Plasmaspiegel von Valproat wird bei gleichzeitiger Anwendung von Protease-Inhibitoren wie

Lopinavir

oder

Ritonavir

erniedrigt.

Die gleichzeitige Anwendung von

Colestyramin

kann den Plasmaspiegel von Valproat erniedrigen.

Östrogenhaltige Mittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva

Östrogene sind Induktoren von UDP-Glukuronosyltransferase-(UGT-)Isoenzymen, die an der

Glukuronidierung von Valproat beteiligt sind. Sie können die Clearance von Valproat erhöhen mit der

Folge erniedrigter Valproat-Serumkonzentrationen und somit einer möglicherweise verminderten

Wirksamkeit von Valproat (siehe Abschnitt 4.4). Eine Kontrolle der Valproatserumspiegel sollte in

Erwägung gezogen werden.

Auf der anderen Seite besitzt Valproat keinen enzyminduzierenden Effekt; demzufolge vermindert

Valproat nicht die Wirksamkeit von Östrogenen bzw. Gestagenen bei Frauen, die hormonelle

Kontrazeptiva erhalten.

Auswirkungen von Valproinsäure auf andere Arzneimittel

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhöhung der

Phenobarbital

konzentration durch

Valproinsäure, was sich in einer starken Sedierung (besonders bei Kindern) äußern kann. Falls diese

auftritt, muss die Phenobarbital- bzw. Primidondosis erniedrigt werden (Primidon wird z.T. zu

Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist insbesondere innerhalb der ersten 15 Tage einer

Kombinationstherapie eine sorgfältige Überwachung empfehlenswert.

Bei bestehender Therapie mit

Phenytoin

kann durch die zusätzliche Gabe oder eine Dosiserhöhung

von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln die Menge von freiem Phenytoin ansteigen (Konzentration

des nicht eiweißgebundenen wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des Gesamtphenytoins

erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer

Hirnschädigung, erhöht werden (siehe Abschnitt 4.8). Daher wird ein klinisches Monitoring

empfohlen; wenn Phenytoinplasmakonzentrationen erhoben werden, sollte die freie Form bestimmt

werden.

In der Kombinationstherapie

Carbamazepin

und Valproinsäure wurden Symptome beschrieben, die

möglicherweise auf die Verstärkung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsäure

zurückzuführen sind. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie

angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.

Valproinsäure hemmt den Metabolismus von

Lamotrigin

und erhöht dessen durchschnittliche

Halbwertszeit auf fast das Doppelte. Bei einer Kombination von Lamotrigin und

valproinsäurehaltigen Arzneimitteln kann das Risiko von Hautreaktionen erhöht sein, einzelne Fälle

schwerer Hautreaktionen wurden berichtet, die innerhalb von 6 Wochen nach Beginn einer

Kombinationstherapie auftraten und sich teilweise nach Absetzen der Medikation oder erst nach

entsprechender Behandlung zurückbildeten. Es wird daher eine klinische Überwachung empfohlen,

und die Dosierung von Lamotrigin sollte gegebenenfalls angepasst werden (Reduktion der

Lamotrigindosierung).

Valproinsäure kann die durchschnittliche

Felbamat

clearance um bis zu 16 % reduzieren.

In Kombination mit

Benzodiazepinen, Barbituraten

sowie

Neuroleptika, MAO-Hemmern

Antidepressiva

kann Valproinsäure die zentraldämpfende Wirkung dieser Arzneimittel verstärken.

14 von 24

Bei entsprechenden Kombinationen sollten die Patienten sorgfältig beobachtet und die Dosierungen

ggf. angepasst werden.

Valproinsäure hat keinen Effekt auf den

Lithium

serumspiegel.

Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie

Codein

werden

beeinflusst.

Valproinsäure erhöht möglicherweise die Serumkonzentration von

Zidovudin

, was zu einem

Ansteigen der Toxizität von Zidovudin führen kann.

Bei gleichzeitiger Einnahme von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und

Antikoagulanzien

oder

Antiaggreganzien

kann es zu erhöhter Blutungsneigung kommen. Deshalb werden bei gleichzeitiger

Anwendung regelmäßige Kontrollen der Blutgerinnungswerte (siehe Abschnitt 4.4) empfohlen.

Valproat verdrängt bei gesunden Probanden

Diazepam

aus der Plasmaalbuminbindung und hemmt

seinen Metabolismus. Bei einer Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenem

Diazepam erhöht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien

Diazepamfraktion (um 25 %; 20 %) reduziert sein. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverändert.

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der

Plasmaclearance von

Lorazepam

um bis 40 % zur Folge.

Der Serumspiegel von

Phenytoin

bei Kindern kann nach gleichzeitiger Verabreichung von

Clonazepam und Valproinsäure erhöht werden.

Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von

Olanzapin

erniedrigen.

Valproinsäure kann den Plasmaspiegel von

Rufinamid

erhöhen. Dieser Anstieg ist von der

Valproinsäurekonzentration abhängig. Insbesondere bei Kindern ist Vorsicht geboten, da der Effekt

bei diesen stärker ist.

Valproinsäure kann zu einem erhöhten Blutspiegel von

Propofol

führen. Bei gleichzeitiger

Anwendung mit Valproat sollte eine Dosisreduktion von Propofol in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Valproinsäure und

Nimodipin

behandelt werden, kann die

Exposition gegenüber Nimodipin um 50 % ansteigen. Daher sollte im Falle einer Hypotonie die

Nimodipin-Dosis reduziert werden.

Sonstige Wechselwirkungen

Es wird darauf hingewiesen, dass potenziell hepatotoxische Arzneimittel sowie auch Alkohol die

Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken können.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure und

Topiramat

ist über Enzephalopathie und/oder

einen Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) berichtet worden.

Zu einer Hyperammonämie kann es auch bei Anwendung von Valproinsäure zusammen mit

Acetazolamid

kommen, wodurch das Risiko für eine Enzephalopathie erhöht sein kann.

Patienten, die mit diesen beiden Arzneistoffen behandelt werden, sollten sorgfältig hinsichtlich

Anzeichen für eine hyperammonämische Enzephalopathie überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure und

Quetiapin

kann das Risiko einer

Neutropenie/Leukopenie erhöht sein.

Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten („Pille“) wird durch Valproinsäure

nicht vermindert, da Valproinsäure keine enzyminduzierende Wirkung besitzt.

15 von 24

Da Valproinsäure teilweise zu Ketonkörpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht

auf Ketoazidose eine mögliche falsch positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörperausscheidung

berücksichtigt werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und

Clonazepam

trat bei

Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Störung trat bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure,

Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie auf.

Die Bioverfügbarkeit von Natriumvalproat/Valproinsäure in der Retardformulierung wird durch die

gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinflusst.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Valproat ist zur Behandlung von bipolaren Störungen während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Valproat ist zur Behandlung von Epilepsie während der Schwangerschaft kontraindiziert, es sei denn,

es stehen keine geeigneten Alternativen zur Behandlung der Epilepsie zur Verfügung. Die

Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter ist kontraindiziert, es sei denn, die

Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3

und 4.4).

Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung

Risiko einer Exposition gegenüber Valproat während der Schwangerschaft

Valproat ist sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln

mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfügbaren Daten legen nahe, dass bei der

Behandlung von Epilepsie die Anwendung von Valproat zusammen mit anderen Arzneimitteln zu

einem höheren Risiko für angeborene Missbildungen führt, als eine Valproat-Monotherapie.

Angeborene Missbildungen

Daten aus einer Metaanalyse (einschließlich Registern und Kohortenstudien) haben gezeigt, dass es

bei 10,73 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Schwangerschaft eine

Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu angeborenen Missbildungen gekommen ist (95 % KI:

8,16 - 13,29). Dies stellt ein höheres Risiko für schwerwiegende Missbildungen als in der

Allgemeinbevölkerung dar, in der das Risiko bei ca. 2 - 3 % liegt. Das Risiko ist dosisabhängig, doch

es lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.

Die verfügbaren Daten zeigen eine erhöhte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen

Missbildungen. Zu den häufigsten Arten von Missbildungen zählen Neuralrohrdefekte, faziale

Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schädigungen des Herzens, der Nieren,

des Urogenitaltraktes, der Extremitäten (einschließlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie

zahlreiche Anomalien verschiedener Körpersysteme.

Entwicklungsstörungen

Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu

unerwünschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und körperliche Entwicklung kommen kann.

Das Risiko scheint dosisabhängig zu sein, doch anhand der verfügbaren Daten lässt sich keine

Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Über den genauen

Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko für diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten

Erkenntnisse, und die Möglichkeit, dass das Risiko während der gesamten Schwangerschaft besteht,

kann nicht ausgeschlossen werden.

16 von 24

Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zeigen, dass es bei bis zu

30–40 % zu Verzögerungen in der frühkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel

später an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fähigkeiten, eine geringe

Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedächtnisproblemen.

Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenüber

Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7 - 10 Punkte niedriger als bei

Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Störfaktoren nicht

ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeinträchtigung

bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhängig vom IQ der Mutter erhöht sein kann.

Über die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfügbaren Daten zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im

Vergleich zur allgemeinen Studienpopulation ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen

Formenkreises (ca. 3-fach erhöht) und frühkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhöht) aufweisen.

Begrenzte Daten legen nahe, dass bei Kindern, die Valproat im Mutterleib ausgesetzt waren, eine

höhere Wahrscheinlichkeit vorliegt, dass bei ihnen die Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-

/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) auftreten.

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant

Bei der Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein

in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und

alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles daran gesetzt werden, vor der Empfängnis

und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative Behandlung

umzustellen (siehe Abschnitt 4.4). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von

Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind

aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu

unterstützen.

Für die Indikation bipolare Störungen muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu

werden, ein in der Behandlung von bipolaren Störungen erfahrener Spezialist hinzugezogen und die

Behandlung mit Valproat beendet werden sowie bei Bedarf vor der Empfängnis und bevor die

Empfängnisverhütung beendet wird auf eine alternative Behandlung umgestellt werden.

Schwangere

Während der Schwangerschaft ist die Anwendung von Valproat zur Behandlung von bipolaren

Störungen kontraindiziert. Valproat ist während der Schwangerschaft zur Behandlung von Epilepsie

kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung

(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an

einen Spezialisten überwiesen werden, damit dieser alternative Behandlungsoptionen erwägen kann.

Während der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfälle und Status

epilepticus verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des

ungeborenen Kindes führen kann.

Wenn trotz der bekannten Risiken von Valproat während der Schwangerschaft und nach sorgfältiger

Erwägung alternativer Behandlungen der Ausnahmefall eintritt, dass eine Schwangere Valproat zur

Behandlung von Epilepsie erhalten muss, wird Folgendes empfohlen:

Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der täglichen Valproat-Dosis in

mehrere kleine Dosen, die über den Tag verteilt einzunehmen sind. Es kann ratsam sein, die

Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe

Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

17 von 24

Alle Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit

ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin

überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft

beurteilen und entsprechend aufklären kann. Eine spezielle pränatale Überwachung ist einzuleiten, um

möglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Missbildungen zu erkennen. Eine

Folsäure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko für Neuralrohrdefekte, das bei

allen Schwangerschaften besteht, möglicherweise senken. Jedoch lassen verfügbare Daten nicht

darauf schließen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Missbildungen, die durch

eine Exposition gegenüber Valproat bedingt sind, verhindert.

Frauen im gebährfähigen Alter

Östrogenhaltige Mittel

Östrogenhaltige Mittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, können die

Clearance von Valproat erhöhen mit der Folge erniedrigter Valproat-Serumkonzentrationen und somit

einer möglicherweise verminderten Wirksamkeit von Valproat (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Risiken für Neugeborene

In sehr seltenen Fällen wurde bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft

Valproat eingenommen haben, über das Auftreten eines hämorrhagischen Syndroms berichtet.

Dieses hämorrhagische Syndrom geht mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenämie und/oder

einer Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren einher. Es wurde darüber hinaus über

Afibrinogenämie berichtet, die zum Tod führen kann. Dieses Syndrom muss jedoch von einer

durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren hervorgerufene Abnahme der Vitamin-K-

abhängigen Gerinnungsfaktoren unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen

Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie

Gerinnungstests durchgeführt werden.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons ihrer Schwangerschaft

Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypoglykämie berichtet.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben,

wurde über Fälle von Hypothyreose berichtet.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft

Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen (insbesondere zu Agitiertheit,

Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Nervosität, Hyperkinesie, Tonusstörungen, Tremor, Krämpfe

und Störungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Stillzeit

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mütterlichen

Serumspiegels über. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Müttern wurden

hämatologische Störungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf

die Behandlung mit Valproat Orion verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Valproat Orion

zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der

Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde über Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhöhte

Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Valproat kann auch die

Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8). Aus Fallberichten geht hervor, dass

die Fertilitätsstörungen nach dem Absetzen der Behandlung reversibel sind.

18 von 24

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Insbesondere zu Beginn einer Therapie mit Valproat Orion, bei höherer Dosierung und/oder in

Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln können zentralnervöse

Wirkungen, wie z. B. Schläfrigkeit und/oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermögen so weit verändern,

dass – unabhängig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens – die Fähigkeit zur aktiven

Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in

verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8

Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: myelodysplastisches Syndrom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4) oder Leukopenie, die sich oft unter

Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsäure vollständig zurückbildet.

Gelegentlich: Panzytopenie.

Selten: Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion einschließlich Aplasie der roten Zelllinie,

Agranulozytose, makrozytärer Anämie, Makrozytose, Lymphopenie, Neutropenie.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), Hyperandrogenismus

(Hirsutismus, Virilismus, Akne, Haarausfall mit dem bei Männern typischen Erscheinungsbild

und/oder erhöhte Androgenspiegel).

Selten: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperammonämie (siehe Abschnitt 4.4).

Es kann eine isolierte und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne Veränderung der

Leberfunktionsparameter auftreten, die keinen Therapieabbruch erfordert. Zusätzlich sind jedoch

Fälle berichtet, bei denen neurologische Symptome auftreten. In diesen Fällen sollten weitere

Untersuchungen erfolgen.

Häufig: Gewichtszunahme (Risikofaktor für polyzystisch-ovarielles Syndrom, daher sorgfältige

Überwachung nötig, siehe Abschnitt 4.4) oder -abnahme, erhöhter Appetit oder auch Appetitlosigkeit,

Hyponatriämie.

Selten: Adipositas.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Aggression*, Agitiertheit*,

Aufmerksamkeitsstörungen*.

Gelegentlich: Reizbarkeit, Hyperaktivität.

Selten: abnormales Verhalten*, psychomotorische Hyperaktivität*, Lernschwäche*.

*Diese Nebenwirkungen wurden hauptsächlich bei Kindern beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems

19 von 24

Sehr häufig: Tremor.

Häufig: extrapyramidale Störungen (z. T. irreversibel), Stupor*, Schläfrigkeit, Parästhesien,

Konvulsionen*, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Kopfschmerzen, Nystagmus und

Schwindelgefühl.

Gelegentlich: Koma*, Enzephalopathie*, Lethargie* (siehe unten), reversibles Parkinson-Syndrom,

Spastizität, Ataxie, Verschlimmerung von Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich wurde kurz nach Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln eine

Enzephalopathie beobachtet. Die Pathogenese ist nicht geklärt, aber die Enzephalopathie ist nach

Absetzen des Arzneimittels reversibel. Dabei wurden in einigen Fällen erhöhte Ammoniakspiegel

sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels

beschrieben.

Selten: reversible Demenz, in Verbindung mit reversibler zerebraler Atrophie, kognitive Störungen,

Doppeltsehen.

Selten wurde, vor allem bei höherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen

Antiepileptika, über chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie Störungen

höherer kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht ausreichend geklärt wurde.

Nicht bekannt: Sedierung.

*Es wurden Fälle von Stupor und Lethargie bis hin zum transienten Koma/Hirnschädigung

(Enzephalopathie) berichtet, die manchmal mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden waren und

deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zurückbildete. Die

Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital oder

Topiramat) oder nach einer raschen Dosiserhöhung auf.

Bei einer Langzeittherapie mit Natriumvalproat chrono zusammen mit anderen Antiepileptika,

insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen:

vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie) und

schwere Allgemeinveränderungen im EEG.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Taubheit (teilweise irreversibel).

Nicht bekannt: Tinnitus.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Blutungen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

Gelegentlich: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Pleuraerguss.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankung (hauptsächlich Gingivahyperplasie), Stomatitis, Diarrhö,

besonders zu Beginn der Behandlung, Oberbauchbeschwerden, die sich gewöhnlich trotz Beibehaltens

der Therapie nach wenigen Tagen zurückbildeten.

Gelegentlich: Schädigung der Bauchspeicheldrüse, teilweise mit tödlichem Verlauf (siehe

Abschnitt 4.4), Hypersalivation (besonders zu Beginn der Behandlung).

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: dosisunabhängig auftretende, schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberschädigungen.

Bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko der

Leberschädigung deutlich erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Überempfindlichkeit, vorübergehender und/oder dosisabhängiger Haarausfall, Nagel- und

Nagelbetterkrankungen.

20 von 24

Gelegentlich: Angioödem, Hautausschlag, Veränderungen der Haare (wie z. B. veränderte

Haarstruktur, Wechsel der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).

Selten: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme,

Medikamentenausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu

pathologischen Frakturen bei Patienten, die Valproinsäure über eine lange Zeit angewendet haben.

Der Mechanismus, über den Valproinsäure den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Selten: systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Häufig: Harninkontinenz.

Gelegentlich: Nierenversagen.

Selten: Enuresis, tubulointerstitielle Nephritis, reversibles Fanconi-Syndrom (metabolische Azidose,

Phosphaturie, Aminoazidurie, Glukosurie), der Mechanismus ist jedoch bis jetzt unklar.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Dysmenorrhö.

Gelegentlich: Amenorrhö.

Selten: Unfruchtbarkeit bei Männern, erhöhte Testosteronspiegel und polyzystische Ovarien.

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Angeborene Missbildungen und Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Hypothermie, minderschwere periphere Ödeme.

Untersuchungen

Selten: Valproinsäure kann zu einer erniedrigten Konzentration von mindestens einem

Gerinnungsfaktor führen sowie die sekundäre Phase der Plättchenaggregation hemmen und dadurch

eine verlängerte Blutungszeit bedingen. Dies kann sich in veränderten Resultaten in Koagulationstests

(wie verlängerte Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Thrombinzeit oder INR,

siehe Abschnitt 4.4 und 4.6) zeigen. Es kann zu einem Biotin/Biotinidase-Mangel kommen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation, z. B.

durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Valproinsäure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 40–100 mg/l) eine relativ geringe

Toxizität. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit Valproinsäure bei Serumspiegeln über 100 mg/l

bei Erwachsenen sowie bei Kindern vorgekommen. Einzelfälle akuter und chronischer

Überdosierungen mit tödlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.

Symptome der Intoxikation

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustände, Sedierung bis hin zum Koma,

Muskelschwäche und Hypo- bzw. Areflexie. Es wurden Miosis, respiratorische Störungen,

metabolische Azidose, Hypoglykämie, kardiovaskuläre Störungen, Hypotension und

21 von 24

Kreislaufkollaps/Schock beobachtet. Nach massiver Überdosierung sind vereinzelt Todesfälle

aufgetreten.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Störungen, wie z.

B. erhöhte Anfallsneigung und Verhaltensänderungen, hervor. Fälle von intrakranieller

Drucksteigerung, verbunden mit zerebralem Ödem, wurden berichtet.

Aufgrund des in der Valproatformulierung enthaltenen Natriumgehalts kann es bei Überdosierung zu

einer Hypernatriämie kommen.

Therapie bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die klinischen Maßnahmen richten sich nach der

Symptomatik. Die Gabe von Aktivkohle oder eine Magenspülung kann bis zu 12 Stunden nach

Überdosierung sinnvoll sein. Die Vitalfunktionen sollen überwacht und ggf. unterstützt werden.

Hämodialyse und forcierte Diurese können wirksam sein, um die nicht an Protein gebundene

Valproinsäure im Blut zu entfernen. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam. Über die Wirksamkeit

der kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus

diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren,

besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenöse Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinstrübung ist in einigen Fällen als

wirksam beschrieben worden. Im Falle von massiver Überdosierung wurden Hämodialyse und

Hämoperfusion erfolgreich eingesetzt.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, Fettsäurederivate, ATC-Code: N03AG01

Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ähnlichkeit mit anderen antikonvulsiven

Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von Valproinsäure werden eine Erhöhung der GABA-

mediierten Inhibition durch einen präsynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine

direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanälchen der neuronalen Membran angenommen.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe werden die Valproinsäure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und

nahezu vollständig resorbiert.

Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration hängt von der galenischen Darreichungsform ab:

Nach einer Einzeldosis Valproat Orion Retardtabletten beträgt die Zeit bis zur höchsten

Wirkstoffkonzentration 8,6

2,0 Stunden (statistisches Mittel

Streubreite). Nahrung kann die

Geschwindigkeit, jedoch nicht das Ausmaß der Resorption erhöhen.

Verteilung

Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50–100 mg/l angegeben.

Oberhalb von 100 mg/l ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Steady-

State-Serumspiegel werden in der Regel innerhalb von 3-4 Tagen erreicht.

In der Zerebrospinalflüssigkeit liegen die Valproinsäurekonzentrationen bei 10 % der jeweiligen

Serumkonzentration.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhängig und beträgt in der Regel 0,13-0,23 l/kg KG, bei Jüngeren

0,13-0,19 l/kg KG.

22 von 24

Valproinsäure wird zu 90–95 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Bei höherer

Dosierung nimmt die Eiweißbindung ab. Die Plasmaproteinbindung ist bei älteren Patienten sowie bei

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen niedriger. In einer Studie wurden erhöhte Werte

freien Wirkstoffs (8,5 bis über 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion

beobachtet. Die Valproinsäuregesamtkonzentration, bestehend aus freiem und proteingebundenem

Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinämie jedoch im Wesentlichen unverändert sein; sie kann

aber auch auf Grund der vermehrten Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.

Biotransformation

Die Biotransformation erfolgt über Glukuronidierung sowie β-(Beta-), ω-(Omega-) und ω-1-(Omega-

1-)Oxidation. Den Hauptabbauweg bei der Biotransformation von Valproat stellt die

Glukuronidierung dar (ungefähr 40 %), hauptsächlich über UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7. Etwa

20 % der applizierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es

existieren mehr als 20 Metaboliten, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen

werden. Weniger als 5 % der applizierten Dosis Valproinsäure erscheinen unverändert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsäure, die zu 3-60 % im Harn auftritt. Dieser Metabolit ist bei

der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die Wirkung noch nicht geklärt.

Im Unterschied zu anderen Antiepileptika besitzt die Valproinsäure keinen Leberenzyme

induzierenden Effekt und fördert somit die eigene Metabolisierung nicht.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit von Valproinsäure liegt bei gesunden Probanden am häufigsten bei 12 bis

16 Stunden.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. B. Primidon, Phenytoin, Phenobarbital und

Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden, in Abhängigkeit von der

Enzyminduktion. Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten

zwischen 10 und 67 Stunden. Die längsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt

beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nähern sich die Werte denen von Erwachsenen. Die Plasma-

Clearance nimmt mit der Einnahme von enzyminduzierenden Antiepileptika zu.

Linearität/Nichtlinearität

Es besteht eine annähernd lineare Beziehung zwischen der Dosis von Valproat Orion und der

Serumkonzentration.

Bestimmte Patientengruppen

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit verlängert. Im Falle von Überdosierung wurden

Halbwertszeiten von bis zu 30 Stunden beobachtet.

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die

hepatische und renale Clearance zu, mit einem möglichen Abfall der Serumkonzentration bei gleich

hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass sich im Verlauf der Schwangerschaft die Plasmaproteinbindung verändert

und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsäure zunehmen kann.

Plazentagängigkeit/Übergang in die Muttermilch

Valproinsäure passiert die Plazenta und erreicht im fötalen Serum höhere Konzentrationen als im

maternalen Serum.

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mütterlichen

Serumspiegels über.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

23 von 24

Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität von Natriumvalproat an verschiedenen Tierarten haben LD

Werte zwischen 1.200 und 1.600 mg/kg Körpergewicht nach oraler Gabe und zwischen 750 und

950 mg/kg Körpergewicht nach i. v. Gabe ergeben.

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden bei Dosierungen ab 250 mg/kg bei Ratten und

ab 90 mg/kg bei Hunden eine Atrophie der Hoden (Degeneration des Ductus deferens und eine

insuffiziente Spermatogenese) und Lungen- und Prostataveränderungen festgestellt.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Mutagenitätstests an Bakterien sowie an Ratten und Mäusen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei sehr hohen Dosen wurden

vermehrt subkutane Fibrosarkome bei den männlichen Ratten beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Teratogene Effekte wurden in Mäusen, Ratten und Kaninchen gezeigt.

HIV-Replikation

In einzelnen Studien hat sich

in vitro

ein stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf die

Replikation von HI-Viren gezeigt. Dieser

In-vitro

-Effekt ist gering ausgeprägt und abhängig von den

eingesetzten experimentellen Modellen und/oder individuellen Reaktionen gegenüber Valproinsäure

auf zellulärer Ebene. Klinische Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht bekannt. Unabhängig

davon sollten diese Ergebnisse bei HIV-positiven Patienten, die Natriumvalproat erhalten, in die

Bewertung von Ergebnissen der routinemäßigen Bestimmung zur Virusbelastung einbezogen werden.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Copovidon

Hypromellose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E 171)

Talkum

(3-sn-Phosphatidyl)cholin

(E 322)

Xanthangummi

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern.

24 von 24

Die Tabletten können bei unter 25 °C für eine Woche in einem Dispenser aufbewahrt werden.

Glasflasche gut verschlossen halten um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflasche (Typ III). Die Glasflasche ist mit einem Schraubverschluss, der Manipulation

erkennen lässt, verschlossen. In der Flasche befindet sich ein rundes, flaches, Siliciumdioxid-Gel

enthaltendes Trockenmittel.

Packungsgröße 100 Tabletten [N2].

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finnland

Örtlicher Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers:

Orion Pharma GmbH

Notkestraße 9

22607 Hamburg

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

67033.00.00

67034.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 9.2.2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24.07.2013

10.

STAND DER INFORMATION

März 2019

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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