Topiramat HEXAL 50 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Topiramat
Verfügbar ab:
Hexal Aktiengesellschaft
ATC-Code:
N03AX11
INN (Internationale Bezeichnung):
Topiramate
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Topiramat 50.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
67663.00.00

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Topiramat HEXAL® 25 mg Filmtabletten

Topiramat HEXAL® 50 mg Filmtabletten

Topiramat HEXAL® 100 mg Filmtabletten

Topiramat HEXAL® 200 mg Filmtabletten

Topiramat

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels

beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen

Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Topiramat HEXAL und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Topiramat HEXAL beachten?

Wie ist Topiramat HEXAL einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Topiramat HEXAL aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

WAS IST TOPIRAMAT HEXAL UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Topiramat HEXAL gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die „Antiepileptika“ genannt werden. Es wird

angewendet

zur alleinigen Behandlung der Epilepsie bei Erwachsenen und Kindern über 6 Jahre

mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Epilepsie bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 2 Jahren

und darüber

um Migränekopfschmerzen bei Erwachsenen vorzubeugen.

2.

WAS SOLLTEN SIE VOR DER EINNAHME VON TOPIRAMAT HEXAL BEACHTEN?

Topiramat HEXAL darf nicht eingenommen werden

wenn Sie allergisch gegen Topiramat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses

Arzneimittels sind

zur Vorbeugung von Migräne: Wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, es

sei denn, Sie wenden eine wirksame Verhütungsmethode an (weitere Informationen finden Sie im

Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“). Besprechen Sie mit Ihrem Arzt, welche Verhütungsmethode

während der Einnahme von Topiramat HEXAL am besten geeignet ist.

Wenn Sie nicht sicher sind, ob einer der oben aufgeführten Zustände auf Sie zutrifft, sprechen Sie mit Ihrem Arzt

oder Apotheker, bevor Sie Topiramat HEXAL einnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Topiramat HEXAL einnehmen, wenn Sie

Nierenprobleme, besonders Nierensteine, haben, oder wenn Sie eine Nierendialyse erhalten

in der Vorgeschichte Blut- oder Körperflüssigkeitsanomalien (metabolische Azidose) haben

Leberprobleme haben

unter Augenproblemen, besonders unter einem Glaukom, leiden

ein Wachstumsproblem haben

eine fettreiche diätetische Ernährung (ketogene Diät) erhalten

Topiramat HEXAL zur Behandlung von Epilepsie einnehmen und schwanger oder eine Frau im gebärfähigen

Alter sind (siehe Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“ für weitere Informationen).

Wenn Sie nicht sicher sind, ob einer der oben aufgeführten Zustände auf Sie zutrifft, sprechen Sie mit Ihrem Arzt

oder Apotheker, bevor Sie Topiramat HEXAL einnehmen.

Es ist wichtig, dass Sie nicht aufhören, Ihre Arzneimittel einzunehmen, ohne vorher mit Ihrem Arzt gesprochen zu

haben.

Sprechen Sie auch mit Ihrem Arzt, bevor Sie andere Arzneimittel einnehmen, die Topiramat enthalten und Ihnen als

Alternative zu Topiramat HEXAL gegeben wurden.

Sie könnten Gewicht verlieren, wenn Sie Topiramat HEXAL einnehmen, weshalb Ihr Gewicht regelmäßig

kontrolliert werden sollte, wenn Sie dieses Arzneimittel einnehmen. Konsultieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie zu viel

Gewicht verlieren oder ein Kind, das dieses Arzneimittel einnimmt, nicht genug Gewicht zunimmt.

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Topiramat HEXAL behandelt wurden, hatten

Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche

Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Topiramat HEXAL kann in seltenen Fällen hohe Ammoniakspiegel im Blut verursachen (zu sehen in Bluttests), was

zu einer Veränderung der Hirnfunktion führen kann, insbesondere wenn Sie zusätzlich ein Arzneimittel mit

Valproinsäure oder Natriumvalproat einnehmen. Da dies ein ernst zu nehmender Gesundheitszustand sein kann,

informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn folgende Symptome auftreten (siehe auch Abschnitt 4):

Schwierigkeit zu denken, Informationen zu erinnern oder Probleme zu lösen

Verringerte Aufmerksamkeit und Wahrnehmung

Müdigkeitsgefühl und Gefühl der Energielosigkeit

Bei höheren Dosierungen von Topiramat HEXAL kann sich das Risiko, diese Symptome zu entwickeln, erhöhen.

Einnahme von Topiramat HEXAL zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Topiramat HEXAL und bestimmte andere Arzneimittel können sich gegenseitig beeinflussen. Manchmal muss die

Dosierung Ihrer anderen Arzneimittel oder die von Topiramat HEXAL angepasst werden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker vor allem, wenn Sie Folgendes einnehmen:

andere Arzneimittel, die Ihr Denken, Ihre Konzentration oder Ihre Muskelkoordination beeinträchtigen oder

verringern (z. B. Arzneimittel, die eine beruhigende Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben, wie z. B. zur

Muskelentspannung und Beruhigungsmittel)

Warfarin, das zur Blutverdünnung verwendet wird

Antibabypille. Topiramat HEXAL kann Ihre Antibabypille weniger wirksam machen. Besprechen Sie mit Ihrem

Arzt, welche Verhütungsmethode während der Einnahme von Topiramat HEXAL am besten geeignet ist.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn sich Ihre Menstruationsblutung verändert, während Sie die Antibabypille und

Topiramat HEXAL einnehmen.

Führen Sie eine Liste aller Arzneimittel, die Sie einnehmen/anwenden. Zeigen Sie diese Liste Ihrem Arzt oder

Apotheker, bevor Sie ein neues Arzneimittel einnehmen/anwenden.

Andere Arzneimittel, über die Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker sprechen sollten, schließen andere Antiepileptika,

Risperidon, Lithium, Hydrochlorothiazid, Metformin, Pioglitazon, Glibenclamid, Amitriptylin, Propranolol,

Diltiazem, Venlafaxin, Flunarizin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) (eine pflanzliche Zubereitung zur

Behandlung von Depressionen) ein.

Wenn Sie nicht sicher sind, ob einer der oben aufgeführten Zustände auf Sie zutrifft, sprechen Sie mit Ihrem Arzt

oder Apotheker, bevor Sie Topiramat HEXAL einnehmen.

Einnahme von Topiramat HEXAL zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken und Alkohol

Sie können Topiramat HEXAL zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon einnehmen. Trinken Sie reichlich

Flüssigkeit über den Tag, während Sie Topiramat HEXAL einnehmen, um Nierensteinen vorzubeugen.

Vermeiden Sie das Trinken von Alkohol, wenn Sie Topiramat HEXAL einnehmen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Vorbeugung von Migräne

Topiramat HEXAL kann das Kind im Mutterleib schädigen. Sie dürfen Topiramat HEXAL nicht einnehmen, wenn

Sie schwanger sind. Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, dürfen Sie Topiramat HEXAL nicht zur

Vorbeugung von Migräne einnehmen, es sei denn, Sie wenden eine wirksame Verhütungsmethode an. Besprechen

Sie mit Ihrem Arzt, welche Verhütungsmethode am besten geeignet ist und ob Topiramat HEXAL für Sie infrage

kommt. Vor dem Beginn der Behandlung mit Topiramat HEXAL muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt

werden.

Behandlung von Epilepsie

Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, welche anderen

Behandlungsmöglichkeiten anstelle von Topiramat HEXAL möglich sind. Wird entschieden, dass Sie Topiramat

HEXAL einnehmen sollen, müssen Sie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Besprechen Sie mit Ihrem

Arzt, welche Verhütungsmethode während der Einnahme von Topiramat HEXAL am besten geeignet ist. Vor dem

Beginn der Behandlung mit Topiramat HEXAL muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Wunsch haben, schwanger zu werden.

Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie Topiramat HEXAL einnehmen können. Wie bei anderen Antiepileptika besteht das

Risiko einer Schädigung des ungeborenen Kindes, wenn Topiramat HEXAL während der Schwangerschaft

angewendet wird. Stellen Sie sicher, dass Ihnen die Risiken und Vorteile einer Anwendung von Topiramat HEXAL

zur Behandlung von Epilepsie während der Schwangerschaft genau klar sind.

Wenn Sie Topiramat HEXAL während der Schwangerschaft einnehmen, besteht bei Ihrem Kind ein höheres

Risiko für Geburtsfehler, insbesondere für Lippenspalten (Spalte in der Oberlippe) und Gaumenspalten (Spalte

innerhalb des Munds im Gaumen). Bei neugeborenen Jungen kann außerdem eine Fehlbildung des Penis

(Hypospadie) vorliegen. Diese Fehlbildungen können sich im frühen Stadium der Schwangerschaft entwickeln,

sogar noch bevor Sie wissen, dass Sie schwanger sind.

Wenn Sie Topiramat HEXAL während der Schwangerschaft einnehmen, kann es sein, dass Ihr Kind bei der

Geburt kleiner ist, als erwartet. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie Fragen zu diesem Risiko während der

Schwangerschaft haben.

Möglicherweise gibt es andere Arzneimittel zur Behandlung Ihrer Erkrankung, die ein geringeres Risiko für

Geburtsfehler haben.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie während der Behandlung mit Topiramat HEXAL schwanger werden.

Sie und Ihr Arzt werden gemeinsam entscheiden, ob Sie die Behandlung mit Topiramat HEXAL während der

Schwangerschaft fortsetzen werden.

Stillzeit

Der Wirkstoff von Topiramat HEXAL (Topiramat) geht in die Muttermilch über. Zu den Auswirkungen, die bei

gestillten Kindern von behandelten Müttern beobachtet wurden, gehören Durchfall, Schläfrigkeit, Erregbarkeit und

geringe Gewichtszunahme. Aus diesem Grund wird Ihr Arzt mit Ihnen besprechen, ob Sie auf das Stillen oder auf

die Behandlung mit Topiramat HEXAL verzichten sollen. Ihr Arzt wird hierbei die Bedeutung des Arzneimittels für

die Mutter sowie das Risiko für das Kind berücksichtigen.

Stillende Mütter müssen bei der Einnahme von Topiramat HEXAL unverzüglich Ihren Arzt informieren, wenn das

Baby sich ungewöhnlich verhält.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Schwindel, Müdigkeit und Sehbehinderungen können während der Behandlung mit Topiramat HEXAL auftreten.

Sie dürfen sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Werkzeuge oder Maschinen bedienen, ohne

vorher Ihren Arzt zu fragen.

Topiramat HEXAL enthält Lactose und Natrium

Bitte nehmen Sie Topiramat HEXAL erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie

unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

3.

WIE IST TOPIRAMAT HEXAL EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder

Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Ihr Arzt wird gewöhnlich mit einer geringen Dosis von Topiramat HEXAL beginnen und steigert Ihre Dosis dann

langsam, bis die beste Dosierung für Sie gefunden wurde.

Topiramat HEXAL Filmtabletten müssen im Ganzen geschluckt werden. Vermeiden Sie es, die Filmtabletten zu

zerkauen, da sie einen bitteren Geschmack hinterlassen können.

Topiramat HEXAL kann vor, während oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Trinken Sie über den Tag

verteilt viel Flüssigkeit, um die Bildung von Nierensteinen zu verhindern, während Sie Topiramat HEXAL

einnehmen.

Wenn Sie eine größere Menge von Topiramat HEXAL eingenommen haben als Sie sollten

Suchen Sie sofort einen Arzt auf. Nehmen Sie die Arzneimittelpackung mit.

Sie fühlen sich möglicherweise schläfrig, müde oder weniger aufmerksam; beobachten mangelnde Koordination;

haben Schwierigkeiten zu sprechen oder sich zu konzentrieren; sehen doppelt oder verschwommen; fühlen sich

schwindelig aufgrund von zu niedrigem Blutdruck; fühlen sich niedergeschlagen oder aufgeregt oder haben

Bauchschmerzen oder Anfälle (Krampfanfälle).

Es kann zu einer Überdosierung kommen, wenn Sie andere Arzneimittel zusammen mit Topiramat HEXAL

anwenden.

Wenn Sie die Einnahme von Topiramat HEXAL vergessen haben

Falls Sie vergessen haben, eine Dosis einzunehmen, nehmen Sie diese ein, sobald Sie dies bemerken. Wenn

jedoch fast die Zeit für Ihre nächste Dosis gekommen ist, überspringen Sie die verpasste Dosis und fahren Sie

wie gewohnt fort. Falls Sie zwei oder mehrere Einnahmen verpassen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein (zwei Dosen gleichzeitig), um eine vergessene Dosis auszugleichen.

Wenn Sie die Einnahme von Topiramat HEXAL abbrechen

Brechen Sie die Einnahme dieses Arzneimittels nicht ab, es sei denn, Ihr Arzt hat Sie dazu aufgefordert. Ihre

Beschwerden können zurückkehren. Wenn Ihr Arzt entscheidet, dieses Arzneimittel abzusetzen, wird Ihre Dosis

schrittweise über einige Tage herabgesetzt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten

müssen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder begeben Sie sich unverzüglich in ärztliche Behandlung, wenn bei Ihnen

folgende Nebenwirkungen auftreten:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Depression (neu aufgetreten oder bestehende verschlechtert)

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Anfälle (Krampfanfälle)

Angst, Gereiztheit, Stimmungsschwankungen, Verwirrtheit, Orientierungslosigkeit

Konzentrationsprobleme, Langsamkeit im Denken, Gedächtnisverlust, Probleme mit dem Gedächtnis (neu

aufgetreten, plötzliche Veränderung oder zunehmende Verschlechterung)

Nierensteine, häufiges oder schmerzhaftes Urinieren

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

stoffwechselbedingte Übersäuerung des Blutes (kann eine gestörte Atmung verursachen, einschließlich

Kurzatmigkeit, Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, übermäßige Müdigkeit und schneller oder unregelmäßiger

Herzschlag)

vermindertes oder fehlendes Schwitzen (Oligohydrose)

Gedanken an gravierendes selbstverletzendes Verhalten, Versuch der erheblichen Selbstverletzung

Ausfall eines Teils des Gesichtsfelds

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Glaukom - eine Abflussstörung des Kammerwassers im Auge, die einen erhöhten Druck im Auge, Schmerzen

oder eine verminderte Sehfähigkeit verursacht

Schwierigkeit zu denken, Informationen zu erinnern oder Probleme zu lösen, verringerte Aufmerksamkeit und

Wahrnehmung, Müdigkeitsgefühl und Gefühl der Energielosigkeit – diese Symptome können Anzeichen eines

hohen Ammoniakspiegels im Blut sein (Hyperammonämie), der zu einer Veränderung der Hirnfunktion führen

kann (hyperammonämische Enzephalopathie).

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Augenentzündung (Uveitis) mit Symptomen wie Augenrötung, Schmerzen, Lichtempfindlichkeit, verstärktem

Tränenfluss, Punktesehen und Verschwommensehen

Andere Nebenwirkungen schließen die Folgenden ein; wenn diese schwerwiegend werden, informieren Sie

Ihren Arzt oder Apotheker:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

verstopfte, laufende Nase oder Halsschmerzen

Kribbeln, Schmerzen und/oder Taubheit verschiedener Körperteile

Schläfrigkeit, Müdigkeit

Schwindel

Übelkeit, Durchfall

Gewichtsverlust

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Anämie (geringe Anzahl an Blutzellen)

allergische Reaktion (wie Hautausschlag, Rötung, Jucken, Gesichtsschwellung, Nesselsucht)

Appetitverlust, verminderter Appetit

Aggression, übermäßige Rastlosigkeit, Wut

Schwierigkeiten beim Einschlafen oder Durchschlafen

Probleme beim Sprechen oder Sprachstörungen, undeutliche Sprache

Ungeschicklichkeit oder fehlende Koordination, Gefühl von Unsicherheit beim Gehen

verminderte Fähigkeit Routineaufgaben auszuführen

verminderter, Verlust oder fehlender Geschmackssinn

unwillkürliches Zittern oder Zucken, schnelle, unkontrollierbare Bewegungen der Augen

Sehstörung wie Doppelbilder, verschwommen Sehen, vermindertes Sehvermögen, Schwierigkeiten beim scharf

Sehen

das Gefühl haben, es dreht sich alles (Schwindel), klingelndes Geräusch in den Ohren, Ohrenschmerz

Kurzatmigkeit

Husten

Nasenbluten

Fieber, sich nicht gut fühlen, Schwäche

Erbrechen, Verstopfung, Bauchschmerzen oder Beschwerden im Bauchbereich, Verdauungsstörung, Infektion

des Magens oder des Darms

Mundtrockenheit

Haarausfall

Jucken

Gelenkschmerz oder Gelenkschwellung, Muskelkrämpfe oder Muskelzittern, Muskelschmerz oder

Muskelschwäche, Brustschmerz

Gewichtszunahme

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Abnahme der Anzahl an Blutplättchen (Blutplättchen sind an der Blutgerinnung beteiligt), Abnahme der Anzahl

an weißen Blutzellen, die einen Beitrag zum Schutz vor Infektionen leisten, Abnahme des Kaliumspiegels im

Blut

Anstieg der Leberenzyme, Anstieg der eosinophilen Zellen (bestimmte Art von weißen Blutzellen) im Blut

geschwollene Lymphknoten am Hals, in den Achseln oder der Leistengegend

erhöhter Appetit

gehobene Stimmung (Hochgefühl)

Hören, Sehen oder Fühlen von Dingen, die nicht vorhanden sind, schwere psychische Störung (Psychose)

keine Emotionen zeigen und/oder fühlen, ungewöhnliches Misstrauen, Panikattacken

Probleme beim Lesen, Sprachstörung, Probleme mit der Handschrift

Unruhe, Hyperaktivität

verlangsamtes Denken, verminderte Wachsamkeit oder Aufmerksamkeit

verringerte oder verlangsamte Körperbewegungen, unwillkürliche anormale oder sich wiederholende

Muskelbewegungen

Ohnmacht

anormaler Tastsinn, gestörter Tastsinn

beeinträchtigter, verfälschter oder fehlender Geruchssinn

ungewöhnliche Gefühle oder Empfindungen, die einer Migräne oder einer bestimmten Art von Anfällen

vorausgehen

trockene Augen, Lichtempfindlichkeit der Augen, Zucken der Augenlider, tränende Augen

Verringerung oder Verlust des Hörens, Hörverlust in einem Ohr

verlangsamter oder unregelmäßiger Herzschlag, das Herz in der Brust schlagen spüren

niedriger Blutdruck, niedriger Blutdruck nach dem Aufstehen (infolgedessen können sich einige Behandelte, die

Topiramat HEXAL einnehmen, schwach, schwindelig fühlen oder können ohnmächtig werden, wenn sie

plötzlich aufstehen oder sich plötzlich aufrichten)

Gesichtsrötung, sich warm fühlen

Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse)

übermäßiges Abgehen von Darmgasen und -winden, Sodbrennen, Völlegefühl oder Blähungen

Zahnfleischbluten, erhöhte Speichelproduktion, Sabbern, Mundgeruch

übermäßige Flüssigkeitsaufnahme, Durst

Hautverfärbung

Muskelsteifheit, Schmerzen in der Seite

Blut im Urin, Harninkontinenz (fehlende Kontrolle), dringendes Bedürfnis zu urinieren, Schmerzen in der Flanke

oder den Nieren

Schwierigkeiten, eine Erektion zu bekommen oder aufrecht zu erhalten, sexuelle Störung

grippeähnliche Symptome

kalte Finger und Zehen

sich betrunken fühlen

Lernschwierigkeiten

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

anormal gesteigerte Stimmung

Bewusstseinsverlust

Blindheit auf einem Auge, vorübergehende Blindheit, Nachtblindheit

Sehschwäche

Schwellungen im und um das Auge

Taubheit, Kribbeln und Farbänderung (weiß, blau, dann rot) in Fingern und Zehen bei Einwirkung von Kälte

Leberentzündung, Leberversagen

Stevens-Johnson-Syndrom, eine potentiell lebensbedrohliche Erkrankung, an der die Schleimhäute (wie Mund,

Nase und Augen) stark mitbeteiligt sind und die mit Hautausschlag und Blasenbildung einhergehen kann

anormaler Körpergeruch

Beschwerden in Armen und Beinen

Nierenerkrankung

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Makulopathie ist eine Erkrankung der Makula, dem Bereich des schärfsten Sehens im Auge. Sie sollen Ihren Arzt

benachrichtigen, wenn Sie eine Änderung oder eine Verminderung Ihrer Sehkraft bemerken.

toxische epidermale Nekrolyse, eine lebensbedrohliche Erkrankung, die verglichen mit dem Stevens-Johnson-

Syndrom weitaus schwerwiegender ist, charakterisiert durch stark ausgedehnte Blasenbildung und Ablösen der

oberen Hautschichten (siehe seltene Nebenwirkungen)

Kinder und Jugendliche

Die Nebenwirkungen bei Kindern entsprechen generell den bei Erwachsenen gesehenen Nebenwirkungen. Einige

Nebenwirkungen können jedoch entweder häufiger bei Kindern beobachtet werden und/oder bei Kindern schwerer

als bei Erwachsenen ausgeprägt sein.

Zu den Nebenwirkungen, die schwerer ausgeprägt sein können, gehören vermindertes oder fehlendes Schwitzen

(Oligohydrose) und stoffwechselbedingte Übersäuerung des Blutes.

Zu den Nebenwirkungen, die häufiger bei Kindern auftreten können, gehören:

Verminderter oder gesteigerter Appetit

Stoffwechselbedingte Übersäuerung des Blutes

Abnahme des Kaliumspiegels im Blut

Aggression, ungewöhnliches Verhalten

keine Emotionen zeigen und/oder fühlen

Schwierigkeiten beim Einschlafen oder Durchschlafen

Gedanken an schwere Selbstverletzung

Konzentrationsprobleme

Müdigkeit

tränende Augen

verlangsamter oder unregelmäßiger Herzschlag

sich nicht gut fühlen

Gefühl von Unsicherheit beim Gehen

Andere Nebenwirkungen, die bei Kindern auftreten können:

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

das Gefühl haben, es dreht sich alles (Schwindel)

Erbrechen

Fieber

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Anstieg der eosinophilen Zellen (bestimmte Art von weißen Blutzellen) im Blut

Hyperaktivität

sich warm fühlen

Lernschwierigkeiten

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

WIE IST TOPIRAMAT HEXAL AUFZUBEWAHREN?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung, dem Etikett und dem Umkarton nach „verwendbar

bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

HDPE-Behälter mit PP-Verschlusskappe

Nicht über 25 °C lagern. Behältnis gut verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Haltbarkeit nach Anbruch: 200 Tage

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z. B. nicht über die Toilette oder das Waschbecken). Fragen

Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit

zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden Sie unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6.

INHALT DER PACKUNG UND WEITERE INFORMATIONEN

Was Topiramat HEXAL enthält

Der Wirkstoff ist Topiramat.

Jede Filmtablette enthält 25 mg Topiramat.

Jede Filmtablette enthält 50 mg Topiramat.

Jede Filmtablette enthält 100 mg Topiramat.

Jede Filmtablette enthält 200 mg Topiramat.

Topiramat HEXAL 25 mg/- 100 mg

Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Stärke (Mais),

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich], Hypromellose,

Titandioxid (E 171), Macrogol 400, Polysorbat 80 [pflanzlich]

Topiramat HEXAL 50 mg/- 200 mg

Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Stärke (Mais),

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich], Hypromellose,

Titandioxid (E 171), Macrogol 400, Polysorbat 80 [pflanzlich], Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172)

Wie Topiramat HEXAL aussieht und Inhalt der Packung

Topiramat HEXAL 25 mg/- 100 mg sind weiße, runde, auf beiden Seiten glatte Filmtabletten.

Topiramat HEXAL 50 mg/- 200 mg sind gelbe, runde, auf beiden Seiten glatte Filmtabletten.

Topiramat HEXAL 25 mg ist in Blisterpackungen mit 20, 28, 50, 100 und 200 Filmtabletten und in HDPE-

Behältnissen mit PP-Verschlusskappe mit Trockenmittel Silicagel mit 28, 50, 100 und 200 Filmtabletten erhältlich.

Topiramat HEXAL 50 mg/- 100 mg/- 200 mg ist in Blisterpackungen mit 50, 100 und 200 Filmtabletten und in

HDPE-Behältnissen mit PP-Verschlusskappe mit Trockenmittel Silicagel mit 28, 50, 100 und 200 Filmtabletten

erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: service@hexal.com

Hersteller

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

oder

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovskova 57

1526 Ljubljana

Slowenien

oder

Lek S.A.

Ul. Podlipie 16

95-010 Stryków

Polen

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den

folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Dänemark:

Topiramat “Hexal“

Deutschland:

Topiramat HEXAL 25 mg/- 50 mg/- 100 mg/- 200 mg Filmtabletten

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im September 2019.

Fachinformation

1.

BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Topiramat HEXAL® 25 mg Filmtabletten

Topiramat HEXAL® 50 mg Filmtabletten

Topiramat HEXAL® 100 mg Filmtabletten

Topiramat HEXAL® 200 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Topiramat HEXAL 25 mg

Jede Filmtablette enthält 25 mg Topiramat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 17,8 mg Lactose (als Monohydrat) und weniger

als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette.

Topiramat HEXAL 50 mg

Jede Filmtablette enthält 50 mg Topiramat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 35,6 mg Lactose (als Monohydrat) und weniger

als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette.

Topiramat HEXAL 100 mg

Jede Filmtablette enthält 100 mg Topiramat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 71,1 mg Lactose (als Monohydrat) und weniger

als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette.

Topiramat HEXAL 200 mg

Jede Filmtablette enthält 200 mg Topiramat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 142,2 mg Lactose (als Monohydrat) und

weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Topiramat HEXAL 25 mg/- 100 mg

Weiße, runde, auf beiden Seiten glatte Filmtabletten.

Topiramat HEXAL 50 mg/- 200 mg

Gelbe, runde, auf beiden Seiten glatte Filmtabletten.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Monotherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahre mit fokalen Krampfanfällen mit oder ohne

sekundär generalisierten Anfällen und primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.

Zusatztherapie bei Kindern ab 2 Jahre, Jugendlichen und Erwachsenen mit fokalen Anfällen mit oder ohne sekundärer

Generalisierung oder primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und zur Behandlung von Anfällen, die mit dem

Lennox-Gastaut-Syndrom assoziiert sind.

Topiramat ist indiziert bei Erwachsenen zur Prophylaxe von Migräne-Kopfschmerzen nach sorgfältiger Abwägung

möglicher alternativer Behandlungsmethoden. Topiramat ist nicht vorgesehen für die Akutbehandlung.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Es wird empfohlen die Therapie mit einer geringen Dosis zu beginnen, gefolgt von einer Titration bis zur wirksamen

Dosis. Dosis und Titrationsgeschwindigkeit sollten sich nach dem klinischen Ansprechen richten.

Es ist nicht notwendig die Topiramat-Plasmakonzentrationen zu überwachen, um die Therapie mit Topiramat HEXAL

zu optimieren. In seltenen Fällen kann die Ergänzung von Topiramat zu Phenytoin eine Anpassung der Phenytoin-Dosis

erfordern, um ein optimales klinisches Ergebnis zu erzielen. Die Ergänzung oder das Absetzen von Phenytoin und

Carbamazepin als Zusatztherapie mit Topiramat kann eine Anpassung der Dosis von Topiramat HEXAL erfordern.

Bei Patienten mit oder ohne Anfälle oder Epilepsie in der Anamnese sollten antiepileptische Arzneimittel einschließlich

Topiramat schrittweise abgesetzt werden, um das Potential für Krampfanfälle oder einen Anstieg der Anfallsfrequenz

zu minimieren. In klinischen Studien wurden die Tagesdosen bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen

Intervallen um 50-100 mg reduziert und um 25-50 mg bei Erwachsenen, die Topiramat in Dosen bis zu 100 mg/Tag zur

Migräne-Prophylaxe erhielten. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über eine Dauer von 2-

8 Wochen abgesetzt.

Monotherapie Epilepsie

Allgemein

Wenn begleitende Antiepileptika abgesetzt werden, um eine Monotherapie mit Topiramat zu erreichen, sind die

Auswirkungen, die dies auf die Anfallkontrolle haben kann, in Erwägung zu ziehen. Sofern nicht Sicherheitsbedenken

ein sofortiges Absetzen des begleitenden Antiepileptikums erfordern, wird ein schrittweises Ausschleichen in der Höhe

von etwa einem Drittel der bislang verabreichten Antiepileptika-Dosis alle 2 Wochen empfohlen.

Wenn enzyminduzierende Arzneimittel abgesetzt werden, wird der Topiramat-Spiegel ansteigen. Wenn klinisch

indiziert, kann eine Reduzierung der Topiramat-Dosis erforderlich sein.

Erwachsene

Die Dosierung und die Titration sollte sich nach dem klinischen Ansprechen richten. Die Titration sollte mit 25 mg

abends über 1 Woche beginnen. Die Dosis sollte dann in 1- oder 2-wöchentlichen Intervallen in Schritten von 25 oder

50 mg/Tag, verteilt auf 2 Dosen, erhöht werden. Wenn der Patient das Titrationsschema nicht tolerieren kann, können

kleinere Schritte oder längere Intervalle zwischen den Erhöhungen angewendet werden.

Die empfohlene initiale Zieldosis für die Topiramat-Monotherapie beträgt bei Erwachsenen 100-200 mg/Tag, verteilt

auf 2 Dosen. Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 500 mg/Tag verteilt auf 2 Dosen. Einige Patienten mit

refraktären Formen der Epilepsie haben eine Topiramat-Monotherapie bei Dosen von 1.000 mg/Tag toleriert. Diese

Dosisempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschließlich älterer Patienten bei Nicht-Vorliegen einer zugrunde

liegenden Nierenerkrankung.

Pädiatrische Patienten (Kinder über 6 Jahre)

Die Dosierung und die Titrationsrate sollte sich nach dem klinischen Erfolg richten. Die Behandlung von Kindern über

6 Jahre sollte in der 1. Woche mit 0,5-1 mg/kg abends beginnen. Die Dosis sollte dann in 1- oder 2-wöchentlichen

Intervallen in Schritten von 0,5-1 mg/kg/Tag, verteilt auf 2 Dosen, erhöht werden. Wenn das Kind das Titrationsschema

nicht tolerieren kann, können kleinere Schritte oder längere Intervalle zwischen den Erhöhungen angewendet werden.

Abhängig vom klinischen Ansprechen liegt die empfohlene initiale Zieldosis für die Topiramat-Monotherapie bei

Kindern über 6 Jahre im Bereich von 100 mg/Tag (dies entspricht 2,0 mg/kg/Tag bei 6-16-jährigen Kindern).

Zusatztherapie Epilepsie

(fokale epileptische Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung, primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle

oder epileptische Anfälle, die mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom assoziiert sind)

Erwachsene

Die Therapie sollte mit 25-50 mg abends über 1 Woche beginnen. Die Anwendung geringerer initialer Dosen wurde

berichtet, aber nicht systematisch untersucht. Anschließend sollte die Dosis in 1- oder 2-wöchentlichen Intervallen um

25-50 mg/Tag, verteilt auf 2 Dosen, gesteigert werden. Einige Patienten können eine Wirksamkeit bei 1-mal täglicher

Dosierung erreichen.

In klinischen Studien zur Zusatztherapie waren 200 mg die niedrigste wirksame Dosis. Die übliche Tagesdosis beträgt

200-400 mg verteilt auf 2 Dosen.

Diese Dosisempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschließlich älterer Patienten bei Nicht-Vorliegen einer

zugrunde liegenden Nierenerkrankung (siehe Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Patienten (Kinder ab 2 Jahre)

Die empfohlene Gesamttagesdosis von Topiramat als Zusatztherapie liegt ungefähr bei 5-9 mg/kg/Tag verteilt auf 2

Dosen. Die Titration sollte in der 1. Woche mit 25 mg (oder weniger, basierend auf einem Bereich von 1-3 mg/kg/Tag)

abends beginnen. Die Dosis sollte dann in 1- oder 2-wöchentlichen Intervallen in Schritten von 1-3 mg/kg/Tag (verteilt

auf 2 Dosen) erhöht werden, um ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen.

Tagesdosen bis zu 30 mg/kg/Tag wurden untersucht und im Allgemeinen gut toleriert.

Migräne

Erwachsene

Die empfohlene Gesamttagesdosis von Topiramat zur Prophylaxe von Migräne-Kopfschmerzen beträgt 100 mg/Tag,

verteilt auf 2 Dosen. Die Titration sollte mit 25 mg abends über 1 Woche beginnen. Die Dosis sollte in Schritten von

25 mg/Tag, verabreicht in 1-wöchentlichen Intervallen, erhöht werden. Wenn der Patient das Titrationsschema nicht

tolerieren kann, können längere Intervalle zwischen den Dosisanpassungen angewendet werden. Einige Patienten

können von einer Gesamttagesdosis von 50 mg/Tag profitieren. Patienten haben eine Gesamttagesdosis bis zu

200 mg/Tag erhalten. Diese Dosis kann für manche Patienten von Vorteil sein, dennoch wird wegen einer erhöhten

Inzidenz an Nebenwirkungen zur Vorsicht geraten.

Pädiatrische Patienten

Aufgrund unzureichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird Topiramat nicht für die Behandlung oder

Prävention von Migräne bei Kindern empfohlen.

Allgemeine Dosierungsempfehlungen für Topiramat bei speziellen Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (CL

≤ 70 ml/min) sollte Topiramat mit Vorsicht verabreicht werden, da die

Plasmaclearance und die renale Clearance von Topiramat reduziert sind.

Personen mit bekannter Nierenfunktionsstörung können bei jeder Dosis eine längere Zeit zum Erreichen des Steady

State benötigen. Eine Halbierung der üblichen Anfangs- und Erhaltungsdosis wird empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollte an Hämodialyse-Tagen eine Supplementärdosis von Topiramat,

die ungefähr der Hälfte der Tagesdosis entspricht, verabreicht werden, da Topiramat durch Hämodialyse aus dem

Plasma entfernt wird. Die Supplementärdosis sollte in Teildosen zu Beginn und nach Beendigung der Hämodialyse

verabreicht werden. Die Supplementärdosis kann, basierend auf den Eigenschaften des verwendeten Dialyse-

Equipments, variieren (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung sollte Topiramat mit Vorsicht verabreicht werden, da die

Clearance von Topiramat reduziert ist.

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich, vorausgesetzt, dass die Nierenfunktion intakt ist.

Art der Anwendung

Topiramat HEXAL ist in Form von Filmtabletten und einer Hartkapselformulierung zum Einnehmen verfügbar. Es wird

empfohlen, die Filmtabletten nicht zu teilen. Die Hartkapselformulierung ist für Patienten bestimmt, die Tabletten nicht

schlucken können, z. B. Kinder und Ältere.

Topiramat HEXAL kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Prophylaxe von Migräne-Kopfschmerzen in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine

hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In Situationen, in denen ein schnelles Absetzen von Topiramat medizinisch erforderlich ist, wird eine geeignete

Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei Behandlung mit Topiramat bei manchen Patienten zu einer erhöhten

Anfallshäufigkeit oder Auftreten neuer Arten von Krampfanfällen kommen. Dieses Phänomen kann die Folge von

Überdosierung, verringerten Plasmakonzentrationen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika, Fortschreiten der

Erkrankung oder ein paradoxer Effekt sein.

Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr während der Anwendung von Topiramat ist sehr wichtig. Die Flüssigkeitszufuhr kann

das Risiko einer Nephrolithiasis reduzieren (siehe unten). Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr vor und während

Aktivitäten, wie z. B. körperlichen Aktivitäten oder Wärmeexposition, kann das Risiko von hitzebezogenen

Nebenwirkungen reduzieren (siehe Abschnitt 4.8).

Oligohidrose

Oligohidrose (vermindertes Schwitzen) wurde in Verbindung mit der Anwendung von Topiramat berichtet.

Vermindertes Schwitzen und Hyperthermie (Anstieg der Körpertemperatur) können insbesondere bei kleinen Kindern,

die hohen Umgebungstemperaturen ausgesetzt sind, auftreten.

Frauen im gebärfähigen Alter

Wird Topiramat bei schwangeren Frauen angewendet, kann dies möglicherweise zu einer Schädigung des Fetus und

einer fetalen Wachstumsrestriktion (zu klein für das Gestationsalter und geringes Geburtsgewicht) führen. Das

Nordamerikanische (North American Antiepileptic Drug) Schwangerschaftsregister zeigte für die Monotherapie mit

Topiramat eine ungefähr 3-fach höhere Prävalenz für schwerwiegende kongenitale Fehlbildungen (4,3%) im Vergleich

zu einer Referenzgruppe, die keine Antiepileptika eingenommen hat (1,4%). Die Daten aus anderen Studien weisen

zusätzlich darauf hin, dass, verglichen mit der Monotherapie, die Anwendung von Antiepileptika in einer

Kombinationstherapie mit einem erhöhten Risiko für teratogene Effekte verbunden ist.

Vor dem Beginn der Behandlung mit Topiramat ist bei Frauen im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest

durchzuführen. Darüber hinaus ist die Patientin in Hinblick auf eine hochwirksame Verhütungsmethode zu beraten

(siehe Abschnitt 4.5). Die Patientin muss in vollem Umfang über die Risiken in Zusammenhang mit der Anwendung

von Topiramat während der Schwangerschaft aufgeklärt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Stimmungsschwankungen/Depression

Eine erhöhte Inzidenz von Stimmungsschwankungen und Depression wurde während der Topiramat-Behandlung

beobachtet.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen

Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit

Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten.

Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die

Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Topiramat nicht aus.

In doppelblinden klinischen Studien traten suizidbezogene Ereignisse (Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizide)

bei mit Topiramat behandelten Patienten mit einer Häufigkeit von 0,5 % (46 von 8.652 behandelten Patienten) und einer

nahezu 3-mal höheren Inzidenz als bei den mit Placebo behandelten Patienten (0,2 %; 8 von 4.045 behandelten

Patienten) auf.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und

eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden

medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Nephrolithiasis

Einige Patienten, besonders diejenigen mit einer Prädisposition zur Nephrolithiasis, können ein erhöhtes Risiko für

Nierensteine und damit assoziierten Zeichen und Symptomen, wie z. B. Nierenkolik, Nierenschmerzen oder

Flankenschmerzen, aufweisen.

Risikofaktoren für eine Nephrolithiasis schließen vorherige Nierensteine sowie Nephrolithiasis und Hyperkalzurie in

der Familienanamnese ein. Keiner dieser Risikofaktoren kann verlässlich Nierensteine während der Topiramat-

Behandlung prognostizieren. Des Weiteren können Patienten, die andere mit Nephrolithiasis assoziierte Arzneimittel

einnehmen, ein erhöhtes Risiko aufweisen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CL

≤ 70 ml/min) sollte Topiramat mit Vorsicht verabreicht

werden, da die Plasmaclearance und renale Clearance von Topiramat herabgesetzt ist. Für spezielle

Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, siehe Abschnitt 4.2.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei hepatisch eingeschränkten Patienten sollte Topiramat mit Vorsicht verabreicht werden, da die Clearance von

Topiramat reduziert sein kann.

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Über ein Syndrom bestehend aus akuter Myopie assoziiert mit sekundärem Engwinkelglaukom wurde bei Patienten, die

Topiramat erhielten, berichtet. Die Symptome beinhalten das akute Auftreten einer verminderten Sehschärfe und/oder

Augenschmerzen. Ophthalmologische Befunde können Myopie, eine Einengung der vorderen Augenkammer, okuläre

Hyperämie (Rötung) und einen erhöhten intraokulären Druck einschließen. Mydriasis kann oder kann nicht vorliegen.

Dieses Syndrom kann mit einem supraziliären Erguss assoziiert sein, der in einer Vorverlagerung der Linse und der Iris

mit einem sekundären Engwinkelglaukom resultiert. Die Symptome treten üblicherweise im 1. Monat nach Beginn der

Topiramat-Therapie auf. Im Gegensatz zu dem primären Engwinkelglaukom, das selten in einem Alter unter 40 Jahren

auftritt, wurde das sekundäre, mit Topiramat assoziierte Engwinkelglaukom sowohl bei pädiatrischen Patienten als auch

bei Erwachsenen berichtet. Die Behandlung umfasst das nach Ermessen des behandelnden Arztes schnellstmögliche

Absetzen von Topiramat und geeignete Maßnahmen, um den intraokulären Druck zu reduzieren. Im Allgemeinen

resultieren diese Maßnahmen in einem Abfall des intraokulären Druckes.

Erhöhter intraokulärer Druck jeglicher Ätiologie kann, falls unbehandelt geblieben, zu schweren Folgekrankheiten

einschließlich einem dauerhaften Sehverlust führen.

Es ist eine Entscheidung zu treffen, ob Patienten mit Augenerkrankungen in der Anamnese mit Topiramat behandelt

werden sollen.

Gesichtsfeld-Ausfälle

Bei Patienten, die Topiramat erhielten, wurde über Gesichtsfeld-Ausfälle berichtet, die von einem erhöhten

intraokulären Druck unabhängig waren. In klinischen Studien waren die meisten dieser Fälle nach Absetzen von

Topiramat reversibel. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt der Behandlung mit Topiramat Gesichtsfeld-Ausfälle auftreten,

soll in Erwägung gezogen werden, das Arzneimittel abzusetzen.

Metabolische Azidose

Die hyperchlorämische, metabolische Azidose ohne Anionenlücke (d. h. das Absinken des Serum-Bikarbonats unter

den normalen Referenzbereich in Abwesenheit einer respiratorischen Alkalose) wird mit einer Topiramat-Behandlung

in Verbindung gebracht. Dieses Absinken des Serum-Bikarbonats beruht auf der inhibitorischen Wirkung von

Topiramat auf die renale Carboanhydrase. Im Allgemeinen tritt dieser Abfall des Bikarbonats zu Beginn der

Behandlung auf, obwohl er zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten kann. Dieser Abfall ist in der Regel gering bis

mäßig (durchschnittliches Absinken von 4 mmol/l bei Dosen von 100 mg/Tag oder darüber bei Erwachsenen bzw. von

durchschnittlich 6 mg/kg/Tag bei pädiatrischen Patienten). Selten erlebten Patienten Abfälle auf Werte unter 10 mmol/l.

Umstände oder Therapien, die eine Azidose prädisponieren (wie z. B. Nierenerkrankungen, schwere respiratorische

Erkrankungen, Status epilepticus, Diarrhö, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel) können

additiv zu dem Bikarbonat-senkenden Effekt von Topiramat wirken.

Chronische metabolische Azidose erhöht das Risiko von Nierensteinbildung und kann möglicherweise zu Osteopenie

führen.

Chronische metabolische Azidose bei pädiatrischen Patienten kann die Wachstumsraten reduzieren. Die Auswirkungen

von Topiramat auf knochenbezogene Folgeerkrankungen wurden nicht systematisch bei pädiatrischen oder

erwachsenen Patienten untersucht.

Abhängig von den zugrunde liegenden Umständen, wird unter der Topiramat-Behandlung eine geeignete Bewertung

einschließlich des Serum-Bikarbonat-Spiegels empfohlen. Wenn Anzeichen oder Symptome auftreten (z. B. Kussmaul-

Atmung, Dyspnoe, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, übermäßige Müdigkeit, Tachykardie oder Arrhythmie), die auf eine

metabolische Azidose hinweisen, wird die Bestimmung des Serum-Bikarbonat-Spiegels empfohlen. Wenn sich eine

metabolische Azidose entwickelt und persistiert, sollte in Erwägung gezogen werden, die Dosis zu reduzieren oder

Topiramat abzusetzen (durch schrittweise Dosisreduktion).

Bei Patienten mit Voraussetzungen oder Behandlungen, die ein Risiko für das Auftreten einer metabolischen Azidose

darstellen, sollte Topiramat mit Vorsicht angewandt werden.

Beeinträchtigung der kognitiven Funktion

Eine kognitive Beeinträchtigung bei einer Epilepsie ist multifaktoriell und kann durch die zugrunde liegende

Krankheitsursache, durch die Epilepsie oder durch die antiepileptische Behandlung verursacht werden. Es gab Berichte

in der Literatur über die Beeinträchtigung der kognitiven Funktion bei Erwachsenen unter einer Topiramat-Behandlung,

die eine Reduktion der Dosierung oder eine Beendigung der Behandlung erforderte. Studien hinsichtlich der

Auswirkung auf die Kognition bei Kindern, die mit Topiramat behandelt wurden, sind jedoch unzureichend und der

Einfluss des Wirkstoffes diesbezüglich muss noch geklärt werden.

Hyperammonämie und Enzephalopathie

Über Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie wurde im Zusammenhang mit einer Topiramat-Behandung

berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko für eine Hyperammonämie unter Topiramat scheint dosisabhängig zu sein.

Über eine Hyperammonämie wurde häufiger berichtet, wenn Topiramat zusammen mit Valproinsäure eingenommen

wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die eine nicht zu erklärende Lethargie oder Veränderungen des mentalen Zustands im Zusammenhang

mit einer Topiramat-Monotherapie oder -Zusatztherapie entwickeln, wird empfohlen, eine hyperammonämische

Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und die Ammoniakspiegel zu messen.

Nahrungsergänzung

Manche Patienten können während der Behandlung mit Topiramat einen Gewichtsverlust erleiden. Es wird empfohlen,

dass Patienten unter der Behandlung mit Topiramat auf Gewichtsverlust kontrolliert werden sollten. Eine diätetische

Ergänzung oder gesteigerte Nahrungsaufnahme können erwogen werden, wenn der Patient unter Topiramat Gewicht

verliert.

Lactose-Intoleranz

Topiramat HEXAL enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-

Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen von Topiramat auf andere Antiepileptika

Der Zusatz von Topiramat zu anderen Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital,

Primidon) hat keine Auswirkung auf deren Steady-State-Plasmakonzentrationen, außer bei vereinzelten Patienten, bei

denen der Zusatz von Topiramat zu Phenytoin in einem Anstieg der Plasmakonzentration von Phenytoin resultieren

kann. Dies ist möglicherweise auf die Inhibition eines spezifischen polymorphen Isoenzyms zurückzuführen

(CYP2C19). Als Konsequenz sollen die Phenytoin-Spiegel bei jedem Patienten unter Phenytoin, der klinische Zeichen

oder Symptome von Toxizität aufweist, überwacht werden.

Eine pharmakokinetische Wechselwirkungsstudie bei Patienten mit Epilepsie deutet darauf hin, dass die Zugabe von

Topiramat zu Lamotrigin bei Topiramat-Dosen von 100-400 mg/Tag keine Auswirkung auf die Steady-State-

Plasmakonzentrationen von Lamotrigin hat. Des Weiteren gab es keine Änderung in der Steady-State-

Plasmakonzentration von Topiramat während oder nach Absetzen der Lamotrigin Behandlung (mittlere Dosis von

327 mg/Tag).

Topiramat hemmt das Enzym CYP2C19 und kann mit anderen Substanzen interferieren, die durch dieses Enzym

metabolisiert werden (z. B. Diazepam, Imipramin, Moclobemid, Proguanil, Omeprazol).

Auswirkungen anderer Antiepileptika auf Topiramat

Phenytoin und Carbamazepin reduzieren die Plasmakonzentration von Topiramat. Die Zugabe oder das Absetzen von

Phenytoin oder Carbamazepin zur Topiramat-Therapie kann eine Anpassung der Dosierung der Letzteren erfordern.

Dies sollte durch Titration bis zur klinischen Wirksamkeit erfolgen. Die Zugabe oder das Absetzen von Valproinsäure

bewirkt keine signifikanten klinischen Änderungen in den Plasmakonzentrationen von Topiramat und rechtfertigt daher

keine Anpassung der Dosierung von Topiramat. Diese Wechselwirkungen sind nachfolgend zusammengefasst.

begleitend verabreichtes AED

AED-Konzentration

Topiramat-Konzentration

Phenytoin

↔**

Carbamazepin

Valproinsäure

Lamotrigin

Phenobarbital

n.u.

Primidon

n.u.

↔ = keine Auswirkung auf die Plasmakonzentration (≤ 15 % Änderung)

** = Plasmakonzentration erhöht bei einzelnen Patienten

↓ = Abnahme der Plasmakonzentration

n.u. = nicht untersucht

AED = Antiepileptikum

Andere Arzneimittelwechselwirkungen

Digoxin

In einer Einzeldosisstudie sank die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) des Serumdigoxins um 12 %

aufgrund der begleitenden Verabreichung von Topiramat. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung konnte nicht

festgestellt werden. Wenn Topiramat bei Patienten unter einer Digoxin-Therapie hinzugegeben oder abgesetzt wird,

sollte die routinemäßige Überwachung des Serum-Digoxins sorgfältig durchgeführt werden.

Zentraldämpfende Arzneimittel

Die gleichzeitige Verabreichung von Topiramat und Alkohol oder anderen zentraldämpfenden (ZNS) Arzneimitteln

wurde nicht in klinischen Studien bewertet. Es wird empfohlen, dass Topiramat nicht gleichzeitig mit Alkohol oder

anderen ZNS-dämpfenden Arzneimitteln angewendet wird.

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Bei der gleichzeitigen Einnahme von Topiramat und Johanniskraut besteht die Gefahr von reduzierten Plasmaspiegeln

und folglich einer verringerten Wirksamkeit. Diese mögliche Wechselwirkung wurde bisher in keiner klinischen Studie

untersucht.

Orale Kontrazeptiva

In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden bei gleichzeitiger Gabe eines oralen

kontrazeptiven Kombinationspräparates, das 1 mg Norethisteron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, wurde

Topiramat, in einer Dosierung von 50-200 mg/Tag, und keiner Verabreichung anderer Arzneimittel, nicht in

Zusammenhang mit einer statistisch signifikanten Änderung der mittleren Exposition (AUC) für beide Inhaltsstoffe des

oralen Kontrazeptivums gebracht. In einer anderen Studie, war die Exposition von EE bei Dosen von 200, 400 und

800 mg/Tag statistisch signifikant vermindert (18 %, 21 % bzw. 30 %), wenn Topiramat als Zusatztherapie bei

Patienten, die Valproinsäure einnehmen, gegeben wurde. In beiden Studien beeinflusste Topiramat (50-200 mg/Tag bei

gesunden Probanden und 200-800 mg/Tag bei Epilepsiepatienten) die Exposition von NET nicht signifikant. Obwohl

eine dosisabhängige Verminderung der EE-Exposition bei Dosen zwischen 200-800 mg/Tag (bei Epilepsiepatienten)

auftrat, gab es keine dosisabhängige signifikante Änderung in der EE-Exposition bei Dosen von 50-200 mg/Tag bei

gesunden Probanden. Die klinische Signifikanz dieser beobachteten Änderungen ist nicht bekannt. Die Möglichkeit

einer verminderten kontrazeptiven Wirksamkeit und vermehrter Durchbruchblutungen sollte bei Patienten, die orale

kontrazeptive Kombinationsprodukte mit Topiramat einnehmen, berücksichtigt werden. Patienten, die östrogenhaltige

Kontrazeptiva einnehmen, sollten aufgefordert werden, jede Änderung ihrer Menstruationsblutung zu berichten. Die

kontrazeptive Wirksamkeit kann auch bei Abwesenheit von Durchbruchblutungen vermindert sein.

Lithium

Bei gesunden Probanden wurde eine Reduktion der systemischen Lithium-Exposition (18 % der AUC) während der

gleichzeitigen Verabreichung von Topiramat 200 mg/Tag beobachtet. Bei Patienten mit bipolaren Störungen, wurde die

Pharmakokinetik von Lithium während der Behandlung mit Topiramat bei Dosen von 200 mg/Tag nicht beeinflusst;

jedoch wurde ein Anstieg in der systemischen Exposition (26 % der AUC) nach Topiramat-Dosen bis zu 600 mg/Tag

beobachtet. Die Lithium-Spiegel sollten bei gleichzeitiger Gabe mit Topiramat überwacht werden.

Risperidon

Arzneimittelwechselwirkungsstudien, die unter Einzeldosisbedingungen bei gesunden Probanden und unter

Mehrfachdosisbedingungen bei Patienten mit bipolaren Störungen durchgeführt wurden, führten zu ähnlichen

Ergebnissen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Topiramat bei ansteigenden Dosen von 100, 250 und 400 mg/Tag,

ergab sich eine Reduktion der systemischen Exposition (16 % und 33 % der Steady-State-AUC bei Dosen von jeweils

250 und 400 mg/Tag) von Risperidon (verabreicht bei Dosen im Bereich von 1-6 mg/Tag). Die Unterschiede in der

AUC der aktiven Gesamtfraktion zwischen der Behandlung mit Risperidon allein und der Kombinationsbehandlung mit

Topiramat waren jedoch statistisch nicht signifikant. Minimale Änderungen wurden in der Pharmakokinetik der

gesamten aktiven Fraktion (Risperidon plus 9-Hydroxyrisperidon) und keine Änderungen für 9-Hydroxyrisperidon

beobachtet. Es gab keine signifikanten Änderungen in der systemischen Exposition der gesamten aktiven Fraktion von

Risperidon oder von Topiramat. Wenn zu einer bestehenden Behandlung mit Risperidon (1-6 mg/Tag) zusätzlich

Topiramat gegeben wurde, wurde häufiger über unerwünschte Ereignisse berichtet als vor der Topiramat-Einleitung

(250-400 mg/Tag) (entsprechend 90 % und 54 %). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse nach

Topiramat-Einleitung, wenn es zusätzlich zu einer Risperidon-Behandlung gegeben wurde, waren: Somnolenz (27 %

und 12 %), Parästhesie (22 % und 0 %) und Übelkeit (18 % und 9 %).

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

Eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie, die bei gesunden Probanden durchgeführt wurde, bewertete die Steady-State-

Pharmakokinetik von HCTZ (25 mg alle 24 h) und Topiramat (96 mg alle 12 h), wenn diese alleine oder gemeinsam

verabreicht wurden. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Topiramat-C

um 27 % anstieg und die -AUC um

29 % anstieg, wenn HCTZ zu Topiramat gegeben wurde. Die klinische Bedeutung dieser Änderung ist unbekannt. Die

Zugabe von HCTZ zur Topiramat-Therapie kann eine Anpassung der Topiramat-Dosis erfordern. Die Pharmakokinetik

von HCTZ im Steady State wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Topiramat nicht signifikant beeinflusst.

Klinische Laborergebnisse zeigen einen Abfall des Serumkaliums nach Topiramat- oder HCTZ-Verabreichung, der

höher war, wenn HCTZ und Topiramat in Kombination verabreicht wurden.

Metformin

Eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie, die bei gesunden Probanden durchgeführt wurde, bewertete die Steady-State-

Pharmakokinetik von Metformin und Topiramat im Plasma, wenn Metformin allein gegeben wurde und wenn

Metformin und Topiramat gleichzeitig gegeben wurden. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die mittlere C

die mittlere AUC

0-12 h

von Metformin um 18 % bzw. 25 % anstiegen, während die mittlere CL/F um 20 % abfiel, wenn

Metformin mit Topiramat verabreicht wurde. Topiramat beeinflusste nicht die t

von Metformin. Die klinische

Bedeutung des Effektes von Topiramat auf die Pharmakokinetik von Metformin ist unklar. Die orale Plasmaclearance

von Topiramat scheint reduziert zu sein, wenn es mit Metformin verabreicht wird. Das Ausmaß der Änderung der

Clearance ist nicht bekannt. Die klinische Bedeutung des Effektes von Metformin auf die Pharmakokinetik von

Topiramat ist unklar.

Wenn Topiramat bei Patienten unter einer Metformin-Therapie hinzugegeben oder abgesetzt wird, sollte besonderes

Augenmerk auf die Routineüberwachung für eine adäquate Kontrolle von deren diabetischer Erkrankung gelegt werden.

Pioglitazon

Eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie, die bei gesunden Probanden durchgeführt wurde, bewertete die Steady-State-

Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon, wenn diese alleine oder gemeinsam verabreicht wurden. Eine 15 %

Verminderung der AUC

τ,ss

von Pioglitazon mit keiner Änderung der C

max,ss

wurde beobachtet. Dieses Ergebnis war

statistisch nicht signifikant. Des Weiteren wurde eine 13 % und 16 % Verminderung der C

max,ss

bzw. der AUC

τ,ss

sowohl des aktiven Hydroxy-Metaboliten als auch eine 60 % Verminderung der C

max,ss

und der AUC

τ,ss

des aktiven

Keto-Metaboliten beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Wenn Topiramat zur Pioglitazon-Therapie hinzugegeben oder Pioglitazon zur Topiramat-Therapie hinzugegeben wird,

sollte besonderes Augenmerk auf die Routineüberwachung von Patienten zur adäquaten Kontrolle ihrer diabetischen

Erkrankung gelegt werden.

Glibenclamid

Eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie, die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt wurde, bewertete die

Steady-State-Pharmakokinetik von Glibenclamid (5 mg/Tag) allein und gemeinsam mit Topiramat (150 mg/Tag). Es

ergab sich eine 25 % Reduktion der Glibenclamid-AUC

während der Topiramat-Verabreichung. Die systemische

Exposition der aktiven Metaboliten, 4-trans-Hydroxy-Glibenclamid (M1) und 3-cis-Hydroxy-Glibenclamid (M2),

wurde um 13 % bzw. 15 % reduziert. Die Pharmakokinetik von Topiramat im Steady State wurde bei gleichzeitiger

Verabreichung von Glibenclamid nicht beeinflusst.

Wenn Topiramat zur Glibenclamid-Therapie hinzugegeben oder Glibenclamid zur Topiramat-Therapie hinzugegeben

wird, sollte besonderes Augenmerk auf die Routineüberwachung von Patienten zur adäquaten Kontrolle ihrer

diabetischen Erkrankung gelegt werden.

Weitere Arten von Wechselwirkungen

Arzneimittel, die für eine Nephrolithiasis prädisponieren

Topiramat kann das Risiko für eine Nephrolithiasis erhöhen, wenn es begleitend mit anderen Substanzen angewendet

wird, die eine Nephrolithiasis prädisponieren. Während der Einnahme von Topiramat sollten solche Substanzen

vermieden werden, da sie eine physiologische Umgebung erzeugen können, die das Risiko der Bildung von

Nierensteinen erhöht.

Valproinsäure

Die gleichzeitige Anwendung von Topiramat und Valproinsäure wurde mit einer Hyperammonämie mit oder ohne

Enzephalopathie bei Patienten, die eines der beiden Arzneimittel alleine toleriert haben, in Verbindung gebracht. In den

meisten Fällen klingen die Symptome und Anzeichen mit dem Absetzen eines der beiden Arzneimittel ab (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8). Diese Nebenwirkung beruht nicht auf einer pharmakokinetischen Interaktion.

Hypothermie, definiert als ein unwillkürliches Sinken der Körpertemperatur auf < 35 °C, wurde im Zusammenhang mit

der gleichzeitigen Anwendung von Topiramat und Valproinsäure, sowohl in Verbindung mit als auch ohne

Hyperammonämie, berichtet. Dieses unerwünschte Ereignis bei Patienten, die gleichzeitig Topiramat und Valproinsäure

einnehmen, kann nach Beginn der Behandlung mit Topiramat oder nach Erhöhung der Tagesdosis von Topiramat

auftreten.

Warfarin

Bei mit Topiramat in Kombination mit Warfarin behandelten Patienten wurde eine verkürzte Prothrombinzeit

(PT)/International Normalized Ratio (INR) berichtet. Daher sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Topiramat und

Warfarin behandelt werden, die INR sorgfältig überwacht werden.

Weitere pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Es wurden klinische Studien durchgeführt, um das Potential pharmakokinetischer Wechselwirkungen zwischen

Topiramat und anderen Substanzen abzuschätzen. Die Änderungen der C

oder AUC sind als ein Ergebnis dieser

Wechselwirkungen nachfolgend zusammengefasst. Die 2. Spalte (Konzentration der Begleitmedikation) beschreibt, was

mit der Konzentration der Begleitmedikation, die in der 1. Spalte aufgelistet ist, passiert, wenn Topiramat hinzugegeben

wird. Die 3. Spalte (Topiramat-Konzentration) beschreibt, wie die gleichzeitige Verabreichung des Wirkstoffes, der in

der 1. Spalte aufgelistet ist, die Konzentration von Topiramat verändert.

Zusammenfassung der Ergebnisse zusätzlicher klinischer pharmakokinetischer Wechselwirkungsstudien

Begleitmedikation

Konzentration der Begleitmedikation

a

Topiramat-Konzentration

a

Amitriptylin

↔ 20 % Erhöhung der C

und der AUC

des Nortriptylin-Metaboliten

n.u.

Dihydroergotamin (oral

und subkutan)

Haloperidol

↔ 31 % Erhöhung der AUC des reduzierten

Metaboliten

n.u.

Propranolol

↔ 17 % Erhöhung der C

von 4-OH

Propranolol (TPM 50 mg alle 12 Stunden)

9 % und 16 % Erhöhung der C

, 9 % und 17 %

Erhöhung der AUC (40 und 80 mg Propranolol

entsprechend alle 12 Stunden)

Sumatriptan (oral und

subkutan)

n.u.

Pizotifen

Diltiazem

25 % Verminderung der AUC von

Diltiazem, 18 % Verminderung von DEA*

und ↔ von DEM*

20 % Erhöhung der AUC

Venlafaxin

Flunarizin

16 % Erhöhung der AUC

(TPM 50 mg alle 12 Stunden)

= Die %-Werte sind die Änderungen in der mittleren C

oder AUC unter der Behandlung in Bezug auf Monotherapie

↔= kein Effekt auf die C

und AUC (≤ 15 % Änderung) der Vorgängersubstanz

n.u.= nicht untersucht

*DEA= Desacetyldiltiazem, DEM = N-Demethyl-Diltiazem

= Die Flunarizin AUC stieg um 14 % bei Personen, die Flunarizin allein einnahmen. Die Erhöhung in der Exposition

kann einer Akkumulation während des Erreichens des Steady State zugeschrieben werden.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Allgemeines Risiko im Zusammenhang mit Epilepsie und Antiepileptika

Frauen im gebärfähigen Alter sollen eine fachkundige Beratung erhalten. Sobald eine Frau eine Schwangerschaft plant,

soll die Notwendigkeit einer Behandlung mit Antiepileptika überprüft werden. Bei Frauen, die wegen einer Epilepsie

behandelt werden, soll ein plötzliches Absetzen der Antiepileptika-Therapie vermieden werden, da dies zu

Durchbruchsanfällen führen und schwerwiegende Folgen für die Mutter und das ungeborene Kind haben kann.

Wann immer es möglich ist, soll eine Monotherapie bevorzugt werden, da die Therapie mit verschiedenen

Antiepileptika gegenüber einer Monotherapie mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen in

Zusammenhang gebracht werden kann, abhängig von den angewendeten Antiepileptika.

Risiko im Zusammenhang mit Topiramat

Topiramat war bei Mäusen, Ratten und Kaninchen teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Bei Ratten passiert Topiramat die

Plazentaschranke.

Beim Menschen passiert Topiramat die Plazenta; im Nabelschnurblut und im Maternalblut wurden vergleichbare

Konzentrationen beschrieben.

Klinische Daten aus Schwangerschaftsregistern weisen darauf hin, dass für Säuglinge, die einer Monotherapie mit

Topiramat ausgesetzt waren:

ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen (vor allem für Lippenspalte/Gaumenspalte, Hypospadien und

Anomalien, die verschiedene Körpersysteme einschließen) in Folge der Exposition während des ersten Trimesters

besteht. Das Nordamerikanische (North American Antiepileptic Drug) Schwangerschaftsregister zeigte für die

Monotherapie mit Topiramat eine ungefähr 3-fach höhere Prävalenz für schwerwiegende kongenitale Fehlbildungen

(4,3 %) im Vergleich zu einer Referenzgruppe, die keine Antiepileptika eingenommen hat (1,4 %). Des Weiteren

weisen die Daten aus anderen Studien darauf hin, dass, verglichen mit der Monotherapie, die Anwendung von

Antiepileptika in einer Kombinationstherapie mit einem erhöhten Risiko für teratogene Effekte verbunden ist.

Berichten zufolge ist das Risiko dosisabhängig; die Effekte wurden bei allen Dosen beobachtet. Bei mit Topiramat

behandelten Frauen, die ein Kind mit einer kongenitalen Fehlbildung zur Welt gebracht haben, scheint das Risiko

für Fehlbildungen in späteren Schwangerschaften bei Topiramat-Exposition erhöht zu sein.

eine höhere Prävalenz für ein geringes Geburtsgewicht (< 2500 Gramm) verglichen mit der Referenzgruppe besteht.

eine erhöhte Prävalenz für ihr Gestationsalter zu kleine oder zu leichte Neugeborene (SGA, Small for Gestational

Age; definiert als Geburtsgewicht unter dem 10. Perzentil nach Berichtigung gemäß des Gestationsalters und

stratifiziert nach Geschlecht) besteht. Die Langzeitauswirkungen der SGA-Befunde konnten nicht bestimmt werden.

Indikation Epilepsie

Es wird empfohlen, bei Frauen im gebärfähigen Alter alternative therapeutische Optionen in Betracht zu ziehen. Wenn

Topiramat von Frauen im gebärfähigen Alter eingenommen wird, wird die Anwendung einer hochwirksamen

Verhütungsmethode (siehe Abschnitt 4.5) und eine vollständige Aufklärung über die bekannten Risiken einer

unbehandelten Epilepsie für die Schwangerschaft und das potentielle Risiko des Arzneimittels für den Fötus empfohlen.

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant, wird vorab eine Untersuchung zur Neubewertung der Behandlung und zur

Berücksichtigung anderer therapeutischer Optionen empfohlen. Im Falle einer Einnahme während des ersten Trimesters

soll eine sorgfältige pränantale Überwachung erfolgen.

Indikation Migräne-Prophylaxe

Topiramat ist während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame

Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien haben eine Exkretion von Topiramat in die Milch gezeigt. Die Exkretion von Topiramat in

die humane Milch wurde in kontrollierten Studien nicht untersucht. Begrenzte Beobachtungen bei Patientinnen weisen

auf eine erhebliche Exkretion von Topiramat in die Muttermilch hin. Zu den Auswirkungen, die bei gestillten

Neugeborenen/Kindern von behandelten Frauen beobachtet wurden, gehören Diarrhö, Schläfrigkeit, Erregbarkeit und

unzureichende Gewichtszunahme. Aus diesem Grund muss unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das

Kind und des Nutzens einer Topiramat-Behandlung für die Mutter eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen

eingestellt wird oder (auf) die Topiramat-Therapie abgebrochen/verzichtet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Topiramat (siehe Abschnitt 5.3). Ein

Einfluss von Topiramat auf die humane Fertilität wurde nicht nachgewiesen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Topiramat hat einen geringfügigen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen. Topiramat wirkt auf das zentrale Nervensystem und kann zu Benommenheit, Schwindel und anderen

verwandten Symptomen führen. Es kann auch Sehstörungen und/oder Verschwommensehen verursachen. Diese

Nebenwirkungen können bei Patienten, die ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, potentiell gefährlich sein,

besonders bis zu dem Zeitpunkt, an dem der einzelne Patient Erfahrung mit dem Arzneimittel gesammelt hat.

4.8

Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Topiramat wurde aus einer Datenbank mit klinischen Studien evaluiert, die sich aus 4.111 Patienten

(3.182 unter Topiramat und 929 unter Placebo), die an 20 doppelblinden Studien bzw. 2.847 Patienten, die an 34

offenen Studien teilgenommen haben, zusammensetzt, für Topiramat als Zusatztherapie bei primär generalisierten

tonisch-klonischen Anfällen, bei fokalen, epileptischen Anfällen, bei epileptischen Anfällen beim Lennox-Gastaut-

Syndrom, bei der Monotherapie der neu oder vor kurzem diagnostizierten Epilepsie oder bei der Migräne-Prophylaxe.

Die Mehrheit der Nebenwirkungen waren in der Schwere leicht bis mäßig. Nebenwirkungen, die in klinischen Studien

und während der Erfahrung nach Markteinführung (gekennzeichnet durch „*“) identifiziert wurden, sind nach ihrer

Inzidenz in den klinischen Studien in Tabelle 1 aufgelistet.

Die festgesetzten Häufigkeiten sind wie folgt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die häufigsten Nebenwirkungen (jene mit einer Inzidenz von > 5 % und höher, als die unter Placebo beobachteten, bei

mindestens einer Indikation in kontrollierten doppelblinden Studien mit Topiramat) umfassen: Anorexie, verminderter

Appetit, Bradyphrenie, Depression, Beeinträchtigung des sprachlichen Ausdrucksvermögens, Insomnie, anomale

Koordination, Aufmerksamkeitsstörung, Schwindel, Dysarthrie, Dysgeusie, Hypästhesie, Lethargie, Gedächtnisstörung,

Nystagmus, Parästhesie, Somnolenz, Tremor, Diplopie, Verschwommensehen, Diarrhö, Übelkeit, Fatigue, Reizbarkeit

und Gewichtsabnahme.

Tabelle 1: Topiramat-Nebenwirkungen

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Nasopharyngitis*

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Anämie

Leukopenie,

Thrombozytopenie,

Lymphadenopathie,

Eosinophilie

Neutropenie*

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität

allergisches Ödem*

Stoffwechsel- und

Ernährungsstö-

rungen

Anorexie,

verminderter

Appetit

metabolische

Azidose,

Hypokaliämie,

erhöhter Appetit,

Polydipsie

hyperchlorämische

Azidose,

Hyperammonämie*,

hyperammonämisch

e Enzephalopathie*

Psychiatrische

Erkrankungen

Depression

Bradyphrenie,

Insomnie,

Beeinträchtigung

des sprachlichen

Ausdrucksver-

mögens, Angst,

Verwirrtheit,

Desorientierung,

Aggression,

veränderte

Stimmung,

Agitiertheit,

Stimmungs-

schwankungen,

depressive

Stimmung, Wut,

anomales Verhalten

Suizidgedanken,

Suizidversuch,

Halluzination,

psychotische

Störung, akustische

Halluzination,

visuelle

Halluzination,

Apathie, Verlust der

Spontansprache,

Schlafstörung,

Affektlabilität,

verminderte Libido,

Ruhelosigkeit,

Weinen,

Dysphemie,

euphorische

Stimmung,

Paranoia,

Perseveration,

Panikattacken,

Traurigkeit,

Leseschwäche,

Einschlafstörung,

Affektverflachung,

anomales Denken,

Verlust der Libido,

Teilnahmslosigkeit,

Durchschlafstörung,

Ablenkbarkeit,

frühes

morgendliches

Erwachen,

Panikreaktion,

gehobene Stimmung

Manie,

Panikstörung,

Gefühl von

Hoffnungslosigkeit*

, Hypomanie

Erkrankungen des

Nervensystems

Parästhesie,

Somnolenz,

Schwindel

Aufmerksamkeits-

störung,

Gedächtnisstörung,

Amnesie, kognitive

Störung,

Beeinträchtigung

der geistigen

Leistungsfähigkeit,

eingeschränkte

psychomotorische

Fähigkeiten,

Konvulsion,

anomale

Bewusstseinseinschr

änkung, Grand-mal-

Anfall,

Gesichtsfeldausfall,

komplex fokale

Anfälle,

Sprachstörung,

psychomotorische

Hyperaktivität,

Synkope,

sensorische Störung,

Sabbern,

Hypersomnie,

Apraxie, Störung

des zirkadianen

Schlafrhythmus,

Hyperästhesie,

verminderter

Geruchssinn,

Verlust des

Geruchssinns,

essentieller Tremor,

Akinesie,

Nichtansprechen auf

Reize

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Koordination,

Tremor, Lethargie,

Hypästhesie,

Nystagmus,

Dysgeusie, Gleich-

gewichtsstörung,

Dysarthrie,

Intentionstremor,

Sedierung

Aphasie, repetitive

Sprache,

Hypokinesie,

Dyskinesie,

Haltungsschwindel,

schlechte

Schlafqualität,

brennendes Gefühl,

Verlust des

Empfindungsvermö

gens, verändertes

Geruchsempfinden,

zerebellares

Syndrom,

Dysästhesie,

Hypogeusie, Stupor,

Ungeschicklichkeit,

Aura, Ageusie,

Schreibstörung,

Dysphasie,

periphere

Neuropathie,

Präsynkope,

Dystonie,

Formicatio

Augenerkrank-

ungen

Verschwommen-

sehen, Diplopie,

Sehstörung

verminderte

Sehschärfe, Skotom,

Myopie*,

Fremdkörpergefühl

im Auge*, trockenes

Auge, Photophobie,

Blepharospasmus,

erhöhter

Tränenfluss,

Photopsie,

Mydriasis,

Presbyopie

unilaterale

Blindheit, transiente

Blindheit, Glaukom,

Akkommodations-

störung, veränderte

visuelle Tiefenwahr-

nehmung,

Flimmerskotom,

Augenlidödem*,

Nachtblindheit,

Amblyopie

Engwinkelglaukom

*, Makulopathie*,

Störung der

Augenbewegung*,

konjunktivales

Ödem*, Uveitis

Erkrankungen des

Ohrs und des

Labyrinths

Vertigo, Tinnitus,

Ohrenschmerzen

Taubheit, unilaterale

Taubheit,

neurosensorische

Taubheit,

Ohrenbeschwerden,

eingeschränktes

Hören

Herzerkrankungen

Bradykardie,

Sinusbradykardie,

Palpitationen

Gefäßerkrank-

ungen

Hypotension,

orthostatische

Hypotension, Flush,

Hitzewallungen

Raynaud-Phänomen

Erkrankungen der

Atemwege des

Brustraums und

Mediastinums

Dyspnoe, Epistaxis,

verstopfte Nase,

Rhinorrhö, Husten*

Belastungsdyspnoe,

paranasale

Sinushypersekretion

, Dysphonie

Erkrankungen des

Gastrointestinal-

trakts

Nausea, Diarrhö

Erbrechen,

Obstipation,

Oberbauchschmerz,

Dyspepsie,

abdominaler

Schmerz,

Mundtrockenheit,

Magenbeschwerden,

orale Parästhesie,

Pankreatitis,

Flatulenz,

gastroösophageale

Refluxkrankheit,

Unterbauchschmerz,

orale Hypästhesie,

Zahnfleischbluten,

geblähter Bauch,

epigastrische

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Gastritis,

abdominale

Beschwerden

Beschwerden,

schmerzhafte

Bauchspannung,

vermehrter

Speichelfluss, oraler

Schmerz,

Mundgeruch,

Glossodynie

Leber- und

Gallenerkrank-

ungen

Hepatitis,

Leberversagen

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzell-

gewebes

Alopezie,

Hautausschlag,

Pruritus

Anhidrose, faziale

Hypästhesie,

Urtikaria, Erythem,

generalisierter

Pruritus, makulärer

Hautausschlag,

Hautverfärbung,

allergische

Dermatitis,

Gesichtsschwellung

Stevens-Johnson-

Syndrom*,

Erythema

multiforme*,

anomaler

Hautgeruch,

periorbitales

Ödem*, lokalisierte

Urtikaria

toxische epidermale

Nekrolyse*

Skelettmuskulatur-

, Bindegewebs- und

Knochenerkrank-

ungen

Arthralgie,

Muskelspasmen,

Myalgie,

Muskelzittern,

Muskelschwäche,

muskuloskelettaler

Brustschmerz

Gelenkschwellung*,

muskuloskelettale

Steifheit,

Flankenschmerz,

Muskelermüdung

Beschwerden in den

Extremitäten*

Erkrankungen der

Nieren und

Harnwege

Nephrolithiasis,

Pollakisurie,

Dysurie

Harnstein,

Harninkontinenz,

Hämaturie,

Harndrang,

Nierenkolik,

Nierenschmerz

Harnleiterstein,

renale tubuläre

Azidose*

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane

und der

Brustdrüse

erektile

Dysfunktion,

sexuelle

Dysfunktion

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Fatigue

Pyrexie, Asthenie,

Gereiztheit,

Gangstörung,

anomales Gefühl,

Malaise

Hyperthermie,

Durst, Influenza-

ähnliche

Krankheit*,

Trägheit, periphere

Kälte, Gefühl der

Trunkenheit,

nervöses Gefühl

Gesichtsödem,

Kalzinose

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

Gewichtszunahme*

Kristalle im Urin

präsent, anomaler

Zehen-Fersen-

Gehtest,

verminderte Zahl

weißer Blutzellen,

Anstieg der

Leberenzyme

verminderte

Bikarbonatwerte im

Serum

Soziale Umstände

Lernschwäche

Kongenitale Fehlbildungen und fetale Wachstumsrestriktionen (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.6).

* identifiziert als eine Nebenwirkung aus Spontanberichten nach Markteinführung. Die Häufigkeit wurde basierend auf

der Inzidenz in den klinischen Studien kalkuliert oder abgeschätzt, falls die Nebenwirkung nicht in klinischen

Studien aufgetreten ist.

Pädiatrische Patienten

Nebenwirkungen, die häufiger (≥ 2-fach) bei Kindern als bei Erwachsenen in kontrollierten doppelblinden Studien

berichtet wurden, umfassen:

verminderten Appetit

erhöhten Appetit

hyperchlorämische Azidose

Hypokaliämie

anormales Verhalten

Aggression

Apathie

Einschlafstörung

Suizidgedanken

Aufmerksamkeitsstörung

Lethargie

Störung des zirkadianen Schlafrhythmus

schlechte Schlafqualität

erhöhter Tränenfluss

Sinusbradykardie

anormales Gefühl

Gangstörung

Nebenwirkungen, die bei Kindern, aber nicht bei Erwachsenen in kontrollierten doppelblinden Studien berichtet

wurden, umfassen:

Eosinophilie

psychomotorische Hyperaktivität

Vertigo

Erbrechen

Hyperthermie

Pyrexie

Lernschwierigkeiten

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine

kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen

sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Überdosierungen von Topiramat wurden berichtet. Anzeichen und Symptome umfassen Krämpfe, Benommenheit,

Sprachstörungen, Verschwommensehen, Diplopie, Störung der geistigen Aktivität, Lethargie, anomale Koordination,

Stupor, Hypotension, abdominaler Schmerz, Agitiertheit, Schwindel und Depression. Die klinischen Konsequenzen

waren in den meisten Fällen nicht schwerwiegend, allerdings wurden Todesfälle nach Überdosierung mit mehreren

Arzneimitteln, einschließlich Topiramat, berichtet.

Eine Topiramat-Überdosierung kann in einer schweren metabolischen Azidose resultieren (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung

Bei einer akuten Topiramat-Überdosierung sollte bei kürzlich zurückliegender Einnahme unverzüglich eine

Magenentleerung durch Magenspülung oder Induktion von Erbrechen herbeigeführt werden. In vitro erwies sich

Aktivkohle als Adsorbens von Topiramat. Es sollte eine adäquate supportive Behandlung erfolgen und der Patient sollte

gut hydratisiert werden. Hämodialyse stellt ein effektives Mittel dar, um Topiramat aus dem Körper zu entfernen.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika, Migränemittel

ATC-Code: N03AX11

Topiramat ist als sulfamat-substitutiertes Monosaccharid klassifiziert. Der genaue Mechanismus, durch den Topiramat

seine antiepileptischen und Migräne prophylaktischen Eigenschaften ausübt, ist unbekannt. Elektrophysiologische und

biochemische Studien an kultivierten Neuronen haben 3 Eigenschaften identifiziert, die möglicherweise zur

antiepileptischen Wirksamkeit von Topiramat beitragen.

Aktionspotentiale, die durch anhaltende Depolarisation der Neuronen ausgelöst wurden, wurden durch Topiramat in

einer zeitabhängigen Art geblockt, was auf eine zustandsabhängige Blockade des Natriumkanals hinweist. Topiramat

erhöhte die Häufigkeit, mit der γ-Aminobutyrat (GABA) GABA

-Rezeptoren aktivierte, und erhöhte die Fähigkeit von

GABA, den Fluss von Chloridionen in die Neuronen zu induzieren, was darauf hinweist, dass Topiramat die Aktivität

dieses inhibitorischen Neurotransmitters erhöht.

Dieser Effekt wurde nicht durch Flumazenil, einem Benzodiazepin-Antagonisten, blockiert, noch erhöhte Topiramat die

Dauer der Kanal-Öffnungszeit, was Topiramat von Barbituraten, die ebenfalls GABA

-Rezeptoren modulieren,

differenziert.

Da sich das antiepileptische Profil von Topiramat deutlich von dem der Benzodiazepine unterscheidet, kann es einen für

Benzodiazepine nicht sensitiven Subtyp des GABA

-Rezeptors modulieren. Topiramat antagonisierte die Fähigkeit von

Kainat, den Kainat/AMPA (α-Amino-3-Hydroxy-5-Methylisoxazol-4-Propionsäure) Subtyp des exzitatorischen

Aminosäure-(Glutamat)-Rezeptors zu aktivieren, aber hatte keinen ersichtlichen Effekt auf die Aktivität des N-Methyl-

D-Aspartats (NMDA) am NMDA Rezeptor Subtyp. Diese Effekte von Topiramat waren konzentrationsabhängig über

einen Bereich von 1-200 µM, mit einer minimalen beobachteten Aktivität bei 1-10 µM.

Des Weiteren inhibiert Topiramat einige Isoenzyme der Carboanhydrase. Dieser pharmakologische Effekt ist deutlich

schwächer als der von Acetazolamid, einem bekannten Carboanhydrase-Inhibitor und wird nicht als Hauptkomponente

der antiepileptischen Aktivität von Topiramat angesehen.

Topiramat zeigt in tierexperimentellen Studien eine antikonvulsive Aktivität an Ratten und Mäusen im Test mit

maximalem Elektroschock (MES) und ist effektiv im Epilepsie-Model bei Nagern, das tonische und Absencen-ähnliche

Anfälle in der spontan epileptischen Ratte (SER) umfasst sowie tonische und klonische Anfälle, die bei Ratten durch

Erregung der Amygdala oder durch globale Ischämie induziert werden. Topiramat ist nur schwach effektiv in der

Blockade klonischer Anfälle, induziert durch den GABA

-Rezeptorantagonisten Pentylentetrazol.

Studien an Mäusen, die gleichzeitig Topiramat und Carbamazepin oder Phenobarbital erhielten, zeigten eine

synergistische antikonvulsive Aktivität, während die Kombination mit Phenytoin eine additive antikonvulsive Aktivität

zeigte. In gut kontrollierten Add-on-Studien, wurde keine Korrelation zwischen Tal-Plasmakonzentrationen von

Topiramat und dessen klinischer Wirksamkeit nachgewiesen. Kein Beleg für Toleranzentwicklung bei Menschen wurde

dargestellt.

Absence-Anfälle

2 kleine 1-armige Studien (CAPSS-326 und TOPAMAT-ABS-001) wurden bei Kindern zwischen 4 und 11 Jahren

durchgeführt. Eine Studie schloss 5 Kinder, die andere schloss 12 Kinder ein, bevor sie aufgrund des fehlenden

therapeutischen Ansprechens vorzeitig geschlossen wurden. Die Dosierungen in diesen Studien betrugen bis zu

annähernd 12 mg/kg in Studie TOPAMAT-ABS-001 und maximal 9 mg/kg/Tag oder 400 mg/Tag in Studie CAPSS-

326. Diese Studien lieferten keine ausreichende Evidenz für eine Schlussfolgerung hinsichtlich Wirksamkeit und

Sicherheit bei pädiatrischen Patienten.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Formulierungen Filmtabletten und Hartkapseln sind bioäquivalent.

Das pharmakokinetische Profil von Topiramat zeigt, verglichen mit anderen Antiepileptika, eine lange

Plasmahalbwertszeit, eine lineare Pharmakokinetik, eine prädominante renale Clearance, das Fehlen einer signifikanten

Proteinbindung und das Fehlen von klinisch relevanten aktiven Metaboliten.

Topiramat ist kein potenter Induktor arzneimittelmetabolisierender Enzyme und kann unabhängig von den Mahlzeiten

verabreicht werden; eine Routineüberwachung der Topiramat-Plasmakonzentrationen ist nicht notwendig. In klinischen

Studien gab es keine konsistente Beziehung zwischen den Plasmakonzentrationen und der Wirksamkeit oder

unerwünschten Ereignissen.

Resorption

Topiramat wird schnell und gut resorbiert. Nach der Einnahme von 100 mg Topiramat von Probanden wurde eine

mittlere Peak-Plasmakonzentration (C

) von 1,5 µg/ml innerhalb von 2-3 Stunden (T

) erreicht.

Auf Basis des Radioaktivitätsnachweises im Urin war das mittlere Ausmaß der Resorption einer oralen 100 mg Dosis

C-Topiramat mindestens 81 %. Es gab keine klinisch signifikante Auswirkung von Nahrung auf die

Bioverfügbarkeit von Topiramat.

Verteilung

Im Allgemeinen sind 13-17 % des Topiramats an Plasmaproteine gebunden. In/an Erythrozyten wurde eine

Bindungsstelle mit niedriger Kapazität für Topiramat beobachtet, die bei Plasmakonzentrationen über 4 µg/ml sättigbar

ist. Das Verteilungsvolumen verändert sich umgekehrt mit der Dosierung. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen

betrug 0,80-0,55 l/kg für eine Einzeldosis im Bereich von 100-1200 mg. Ein Effekt des Geschlechts auf das

Verteilungsvolumen wurde mit Werten für Frauen von ca 50 % von denjenigen für Männer ermittelt. Dies wurde dem

prozentual höheren Körperfett bei weiblichen Patienten zugeschrieben und ist ohne klinische Konsequenz.

Biotransformation

Topiramat wird bei Probanden nicht extensiv metabolisiert (~ 20 %). Es wird bis zu 50 % bei Patienten metabolisiert,

die gleichzeitig eine antiepileptische Therapie mit bekannten Induktoren wirkstoffmetabolisierender Enzyme erhalten. 6

Metaboliten, die durch Hydroxylierung, Hydrolyse und Glucuronidierung gebildet werden, wurden vom Plasma, Urin

und Fäzes des Menschen isoliert, charakterisiert und identifiziert. Jeder Metabolit repräsentiert weniger als 3 % der

gesamten Radioaktivität, die nach Verabreichung von

C-Topiramat ausgeschieden wurde. 2 Metaboliten, die am

meisten von der Struktur von Topiramat beibehalten hatten, wurden untersucht und zeigten wenig oder keine

antikonvulsive Aktivität.

Elimination

Bei Menschen ist der Hauptweg der Elimination von unverändertem Topiramat und seinen Metaboliten die Niere

(mindestens 81 % der Dosis). Ungefähr 66 % einer Dosis von

C-Topiramat wurden innerhalb von 4 Tagen

unverändert im Urin ausgeschieden. Nach 2-mal täglicher Dosierung von 50 mg und 100 mg Topiramat betrug die

mittlere renale Clearance ungefähr 18 ml/min und 17 ml/min. Es gibt Hinweise für eine renale tubuläre Reabsorption

von Topiramat. Dies wird durch Studien an Ratten unterstützt, in denen Topiramat mit Probenecid verabreicht wurde

und ein signifikanter Anstieg der renalen Clearance von Topiramat beobachtet wurde. Insgesamt beträgt die

Plasmaclearance nach Einnahme beim Menschen ungefähr 20-30 ml/min.

Linearität/Nicht-Linearität

Topiramat besitzt eine geringe interindividuelle Variabilität der Plasmakonzentration und daher eine vorhersagbare

Pharmakokinetik. Die Pharmakokinetik von Topiramat ist linear mit einer konstant bleibenden Plasmaclearance und

einer Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve, die nach oraler Einmaldosis bei Probanden sich dosis-proportional

verhaltend über einen Bereich 100-400 mg ansteigt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann es 4-8 Tage

dauern bis Steady-State-Plasmakonzentrationen erreicht sind. Die mittlere C

nach multiplen, 2-mal täglichen oralen

Dosen von 100 mg betrug bei gesunden Personen 6,76 µg/ml. Nach Verabreichung von multiplen Dosen von 50 mg und

100 mg Topiramat 2-mal täglich, betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit im Plasma ungefähr 21 Stunden.

Anwendung zusammen mit anderen Antiepileptika

Die gleichzeitige Verabreichung multipler Dosen von Topiramat, 100-400 mg 2-mal täglich, mit Phenytoin oder

Carbamazepin zeigt dosisproportionale Anstiege in der Plasmakonzentration von Topiramat.

Nierenfunktionsstörung

Die Plasma- und die renale Clearance von Topiramat sind bei Patienten mit mäßig und schwer eingeschränkter

Nierenfunktion (CL

≤ 70 ml/min) vermindert. Als ein Ergebnis werden höhere Topiramat-Steady-State-

Plasmakonzentrationen für eine gegebene Dosis bei renal eingeschränkten Patienten erwartet verglichen mit denen mit

normaler Nierenfunktion. Darüber hinaus brauchen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in jeder Dosierung

einen längeren Zeitraum zum Erreichen des Steady State. Bei Patienten mit mäßig oder schwer eingeschränkter

Nierenfunktion wird eine Halbierung der üblichen Anfangs- und Erhaltungsdosis empfohlen.

Topiramat wird effektiv durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt. Hämodialyse über einen verlängerten Zeitraum

kann das Absinken der Topiramat-Konzentration unter die zur Erhaltung des antikonvulsiven Effektes erforderlichen

Spiegel verursachen. Um einen rapiden Abfall der Topiramat-Plasmakonzentration während der Hämodialyse zu

vermeiden, kann eine zusätzliche Dosis Topiramat erforderlich sein. Bei der jeweiligen Dosisanpassung soll 1) die

Dauer der Dialysebehandlung, 2) die Clearance-Rate des verwendeten Dialysesystems und 3) die tatsächliche renale

Clearance von Topiramat beim Patienten, der dialysiert wird, berücksichtigt werden.

Leberfunktionsstörung

Die Plasmaclearance von Topiramat ist bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung um

durchschnittlich 26 % erniedrigt. Daher soll Topiramat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht

verabreicht werden.

Ältere Patienten

Die Plasmaclearance von Topiramat ist bei älteren Personen bei Abwesenheit zugrunde liegender Nierenerkrankungen

unverändert.

Pädiatrische Population (Pharmakokinetik, bis zu einem Alter von 12 Jahren)

Die Pharmakokinetik von Topiramat bei Kindern ist wie bei Erwachsenen, die eine Add-on-Therapie erhalten, linear

mit einer von der Dosis unabhängigen Clearance und Steady-State-Plasmakonzentrationen, die proportional zur Dosis

ansteigen. Kinder haben jedoch eine höhere Clearance und eine kürzere Eliminationshalbwertszeit. Als Konsequenz

können die Plasmakonzentrationen von Topiramat bei derselben mg/kg-Dosis bei Kindern niedriger sein verglichen mit

Erwachsenen. Wie bei Erwachsenen vermindern leberenzyminduzierende antiepileptische Arzneimittel die Steady-

State-Plasmakonzentrationen.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Trotz maternaler und paternaler Toxizität bereits ab 8 mg/kg/Tag wurden in nicht-klinischen Studien zur Fertilität bei

männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Topiramat teratogene Effekte in den untersuchten Spezies (Mäuse, Ratten

und Kaninchen) hat. Bei Mäusen waren die fetalen Gewichte und die skelettale Ossifikation in Verbindung mit der

maternalen Toxizität bei 500 mg/kg/Tag reduziert. Die Gesamtzahl der fetalen Fehlbildungen bei Mäusen war bei allen

arzneimittelbehandelten Gruppen (20, 100 und 500 mg/kg/Tag) erhöht.

Bei Ratten wurden dosisabhängig maternale und embryonale/fetale Toxizität (reduzierte fetale Gewichte und/oder

skelettale Ossifikation) bis herunter auf 20 mg/kg/Tag beobachtet, verbunden mit teratogenen Effekten (Defekte an

Extremitäten und Zehen) bei 400 mg/kg/Tag und darüber. Bei Kaninchen wurde eine dosisabhängige maternale

Toxizität bis herab auf 10 mg/kg/Tag beobachtet, mit embryonaler/fetaler Toxizität (gesteigerte Letalität) bis herunter

auf 35 mg/kg/Tag und teratogenen Effekten (Fehlbildungen der Rippen und vertebrale Fehlbildungen) bei

120 mg/kg/Tag.

Die beobachteten teratogenen Effekte bei Ratten und Kaninchen waren ähnlich zu den Effekten, die mit

Carboanhydrase-Inhibitoren beobachtet wurden, die nicht mit Fehlbildungen beim Menschen assoziiert waren.

Auswirkungen auf das Wachstum zeigten sich ebenso durch geringere Gewichte bei der Geburt und während der

Laktation bei Jungtieren von weiblichen Ratten, die während der Gestation und Laktation mit 20 oder 100 mg/kg/Tag

behandelt wurden. Bei Ratten passiert Topiramat die Plazentaschranke.

Bei juvenilen Ratten führte die tägliche orale Gabe von Topiramat in Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag während der

Entwicklungsphase entsprechend dem Säuglingsalter, der Kindheit und dem Jugendalter zu Toxizitäten ähnlich zu

denen bei erwachsenen Tieren (verminderte Futteraufnahme mit verminderter Zunahme des Körpergewichtes,

zentrolobuläre hepatozelluläre Hypertrophie). Es gab keine relevanten Effekte auf das Wachstum der Röhrenknochen

(Tibia) oder die Knochenmineraldichte (Femur), auf die Phase vor der Entwöhnung und die Reproduktionsentwicklung,

auf die neurologische Entwicklung (einschließlich Beurteilung des Gedächtnisses und des Lernvermögens), auf Paarung

und Fertilität oder Hysterotomie-Parameter.

In einer Serie von in vitro und in vivo Mutagenitätsuntersuchungen zeigte Topiramat kein genotoxisches Potential.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

mikrokristalline Cellulose

vorverkleisterte Stärke (Mais)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Polysorbat 80 [pflanzlich]

Zusätzlich für Topiramat HEXAL 50 mg/- 200 mg

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung

3 Jahre

HDPE-Behälter mit PP-Verschlusskappe

2 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch: 200 Tage

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

HDPE-Behälter mit PP-Verschlusskappe

Nicht über 25 °C lagern. Behältnis gut verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Topiramat HEXAL 25 mg

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen: 20, 28, 50, 100 und 200 Filmtabletten

HDPE-Behälter mit PP-Verschlusskappe mit Trockenmittel Silicagel: 28, 50, 100 und 200 Filmtabletten

Topiramat HEXAL 50 mg/- 100 mg/- 200 mg

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen: 50, 100 und 200 Filmtabletten

HDPE-Behälter mit PP-Verschlusskappe mit Trockenmittel Silicagel: 28, 50, 100 und 200 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7.

INHABER DER ZULASSUNGEN

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Topiramat HEXAL 25 mg

67662.00.00

Topiramat HEXAL 50 mg

67663.00.00

Topiramat HEXAL 100 mg

67664.00.00

Topiramat HEXAL 200 mg

67665.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen: 01.04.2009

Datum der Verlängerung der Zulassung: 29.08.2013

10.

STAND DER INFORMATION

September 2019

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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