TACRO-cell 0,5 mg Hartkapseln

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Wirkstoff:
Tacrolimus
Verfügbar ab:
STADAPHARM, Gesellschaft mit beschränkter Haftung
ATC-Code:
L04AD02
INN (Internationale Bezeichnung):
Tacrolimus
Darreichungsform:
Hartkapsel
Zusammensetzung:
Tacrolimus 0.5mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
76343.00.00

Dokumenten

Packungsbeilage Packungsbeilage - Englisch

GEBRAUCHSINFORMATION: Information für den Anwender

TACRO-cell

®

0,5 mg Hartkapseln

Tacrolimus

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige

Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals

lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an

Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist TACRO-cell

und wofür wird es angewendet?

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von TACRO-cell

beachten?

3. Wie ist TACRO-cell

einzunehmen?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist TACRO-cell

aufzubewahren?

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist TACRO-cell

®

und wofür wird es angewendet?

TACRO-cell

ist ein Immunsuppressivum. Nach erfolgter Organtransplantation

(z.B. Leber-, Nieren- oder Herztransplantation) versucht Ihr Immunsystem, das

neue Organ abzustoßen. TACRO-cell

soll Ihr Immunsystem unter Kontrolle

halten und Ihrem Körper die Annahme des transplantierten Organs

ermöglichen.

TACRO-cell

wird oft in Verbindung mit anderen Arzneimitteln verwendet, die

das Immunsystem ebenfalls unterdrücken.

Vielleicht erhalten Sie TACRO-cell

auch zur Behandlung einer Abstoßung

Ihres Leber-, Nieren- oder Herztransplantats oder eines anderen

transplantierten Organs, weil die Immunreaktion Ihres Körpers durch eine

vorausgehende Therapie nicht beherrscht werden konnte.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von TACRO-cell

®

beachten?

TACRO-cell

®

darf NICHT eingenommen werden

wenn Sie allergisch gegen Tacrolimus oder einen der in Abschnitt 6.

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

wenn Sie allergisch gegen Sirolimus oder Makrolidantibiotika (z.B.

Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin) sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie TACRO-cell

®

einnehmen:

wenn Sie eines der unter „Einnahme von TACRO-cell

zusammen mit

anderen Arzneimitteln“ genannten Arzneimittel nehmen,

wenn Sie Leberprobleme haben oder gehabt haben,

wenn Sie Durchfall für mehr als einen Tag haben,

wenn eine Impfung erforderlich ist

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn bei Ihnen während der

Behandlung Folgendes auftritt:

Probleme mit Ihrem Sehvermögen, wie z.B. verschwommenes Sehen,

Veränderungen des Farbsehens, Schwierigkeiten beim Erkennen von

Einzelheiten oder Einschränkungen Ihres Gesichtsfeldes.

Ihr Arzt kann es für erforderlich halten, die Dosis von TACRO-cell

anzupassen.

Sie sollten in regelmäßigen Kontakt mit Ihrem Arzt bleiben.

Von Zeit zu Zeit möchte Ihr Arzt vielleicht Blut-, Harn-, Herz-,

Augenuntersuchungen durchführen, um die Dosis von TACRO-cell

richtig

einzustellen.

Sie sollten während der Behandlung mit TACRO-cell

die Einwirkung von

Sonne und UV(ultraviolettem)-Licht beschränken, da Immunsuppressiva das

Risiko für Hautkrebs erhöhen könnten. Tragen Sie geeignete Kleidung und

verwenden Sie Sonnenschutzmittel mit einem hohen Schutzfaktor.

Einnahme von TACRO-cell

®

zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

anwenden, kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen,

andere Arzneimittel anzuwenden.

TACRO-cell

darf nicht zusammen mit Ciclosporin eingenommen werden.

Andere Arzneimittel können die Konzentration von Tacrolimus im Blut

beeinflussen, wie TACRO-cell

die Blutkonzentration anderer Arzneimittel

verändern kann. Möglicherweise muss die Dosierung von TACRO-cell

dann

erhöht oder herabgesetzt werden. Insbesondere müssen Sie Ihren Arzt

verständigen, wenn Sie folgende Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem

eingenommen haben:

Antimykotika und Antibiotika, vor allem sogenannte Makrolid-Antibiotika zur

Behandlung von Infektionen, z.B. Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol,

Voriconazol, Clotrimazol und Isavuconazol, Erythromycin, Clarithromycin,

Josamycin und Rifampicin.

HIV-Protease-Hemmer (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), den

Wirkungsverstärker Cobicistat und Kombinationstabletten, die zur

Behandlung von HIV-Infektionen eingesetzt werden.

HCV-Protease-Inhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir und die Kombination

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir), die zur

Behandlung von Hepatitis-C-Infektionen angewendet werden,

Nilotinib und Imatinib, die zur Behandlung von bestimmten

Krebserkrankungen eingesetzt werden

Mycophenolsäure, angewendet zur Unterdrückung des Immunsystems, um

eine Transplantatabstoßung zu verhindern

Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren und Reflux von

Magensäure (z.B. Omeprazol, Lansoprazol oder Cimetidin).

Antiemetika angewendet zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen (z.B.

Metoclopramid).

Cisaprid oder das Antazidum Magnesium-Aluminium-Hydroxid, angewendet

zur Behandlung von Sodbrennen.

die Pille oder andere Hormonbehandlungen mit Ethinylestradiol,

Hormonbehandlungen mit Danazol.

Arzneimittel, die zur Behandlung von Bluthochdruck oder Herzbeschwerden

angewendet werden (z.B. Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem und Verapamil).

Arzneimittel, sogenannte "Statine", die zur Behandlung erhöhter

Cholesterin- und Triglyceridspiegel angewendet werden.

Phenytoin oder Phenobarbital, angewendet zur Behandlung der Epilepsie.

Die Kortikosteroide Prednisolon und Methylprednisolon, die zur Gruppe der

Kortikosteroide gehören und zur Behandlung von Entzündungen oder zur

Unterdrückung des Immunsystems eingesetzt werden (z.B.

Transplantatabstoßung).

Nefazodon, angewendet zur Behandlung von Depressionen.

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum)

enthalten.

Verständigen Sie bitte Ihren Arzt, falls Sie Ibuprofen, Amphotericin B oder

antivirale Verbindungen (z.B. Aciclovir) nehmen oder nehmen müssen. Diese

können bei gemeinsamer Einnahme mit TACRO-cell

zu einer

Verschlechterung von Nierenerkrankungen oder Erkrankungen des

Nervensystems beitragen.

Ihr Arzt muss auch wissen, ob Sie während einer Behandlung mit TACRO-cell

kaliumhaltige Nahrungsergänzungsmittel oder bestimmte Diuretika, die zur

Behandlung von Herzinsuffizienz, Bluthochdruck und Nierenerkrankungen (z.B.

Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) eingesetzt werden, nichtsteroidale

entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs bzw. NSARs wie Ibuprofen), die

gegen Fieber, Entzündung und Schmerz eingesetzt werden, Antikoagulanzien

(Blutverdünnungsmittel) oder orale Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes

mellitus einnehmen.

Wenn Sie Impfungen benötigen, sprechen Sie bitte vorher mit Ihrem Arzt.

Einnahme von TACRO-cell

®

zusammen mit Nahrungsmitteln und

Getränken

Nehmen Sie TACRO-cell

auf den leeren Magen oder 2 bis 3 Stunden nach der

Mahlzeit ein. Warten Sie mindestens eine Stunde bis Sie die nächste Mahlzeit

zu sich nehmen. Vermeiden Sie Grapefruit (auch als Saft) während Sie mit

TACRO-cell

behandelt werden, da es den Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen

kann.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu

sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung

dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

TACRO-cell

geht in die Muttermilch über. Deshalb sollten Sie während der

Behandlung mit TACRO-cell

nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie dürfen sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Werkzeuge

oder Maschinen bedienen, wenn Sie sich nach Einnahme von TACRO-cell

schwindelig oder schläfrig fühlen oder verschwommen sehen. Diese Wirkungen

sind bei Konsum von Alkohol häufiger zu beobachten.

TACRO-cell

®

enthält Lactose und Natrium

Bitte nehmen Sie TACRO-cell

Kapseln daher erst nach Rücksprache mit Ihrem

Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit

gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel,

d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

3. Wie ist TACRO-cell

®

einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt

oder Apotheker ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn

Sie sich nicht sicher sind.

Stellen Sie sicher, dass Sie immer dasselbe Tacrolimus Arzneimittel erhalten,

wenn Sie Ihr Rezept einlösen, es sei denn Ihr Facharzt hat ausdrücklich einem

Wechsel des Tacrolimus Präparates zugestimmt. Das vorliegende Arzneimittel

soll zweimal am Tag eingenommen werden. Wenn Sie ein Arzneimittel erhalten,

dessen Aussehen vom gewohnten abweicht oder die Dosierungsanweisungen

verändert sind, sprechen Sie bitte so schnell wie möglich mit Ihrem

behandelnden Arzt oder Apotheker, damit gewährleistet ist, dass Sie das

richtige Arzneimittel bekommen haben.

Die Anfangsdosis zur Verhinderung einer Abstoßung Ihres Transplantats wird

von Ihrem Arzt unter Berücksichtigung Ihres Körpergewichts berechnet. Die

Anfangsdosen unmittelbar nach der Transplantation liegen je nach dem

transplantierten Organ gewöhnlich im Bereich von 0,075 - 0,3 mg/kg

Körpergewicht/Tag.

Die Dosierung von TACRO-cell

hängt von Ihrem Allgemeinzustand und von

der Art der gleichzeitig verabreichten anderen Immunsuppressiva ab. Damit Ihr

Arzt die richtige Dosis ermitteln und von Zeit zu Zeit einstellen kann, muss er

regelmäßig Blutuntersuchungen durchführen. Sobald sich Ihr Zustand

stabilisiert hat, wird Ihr Arzt gewöhnlich die Tacrolimus-Dosierung herabsetzen.

Ihr Arzt sagt Ihnen genau, wie viele Kapseln Sie schlucken müssen und wie oft

Sie TACRO-cell

einnehmen müssen.

TACRO-cell

ist täglich zweimal einzunehmen, gewöhnlich morgens und

abends. Sie sollten TACRO-cell

generell auf nüchternen Magen oder

wenigstens 1 Stunde vor oder 2-3 Stunden nach einer Mahlzeit einnehmen. Die

Kapseln sind unzerkaut mit einem Glas Wasser zu schlucken. Vermeiden Sie

den Genuss von Grapefruits und Grapefruitsaft, wenn Sie mit TACRO-cell

behandelt werden. Das in dem Beutel vorhandene Trocknungsmittel darf nicht

geschluckt werden.

Wenn Sie eine größere Menge von TACRO-cell

®

eingenommen

haben, als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich eine größere Menge TACRO-cell

eingenommen

haben, suchen Sie sofort Ihren Arzt oder die Notfallabteilung des

nächstgelegenen Krankenhauses auf.

Wenn Sie die Einnahme von TACRO-cell

®

vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme

vergessen haben. Wenn Sie vergessen haben, die Kapseln einzunehmen,

warten Sie bis zu dem für die nächste Einnahme vorgesehenen Zeitpunkt und

setzen Sie die Behandlung ganz normal fort.

Wenn Sie die Einnahme von TACRO-cell

®

abbrechen

Bei Beendigung der Behandlung mit TACRO-cell

kann sich das Risiko einer

Abstoßung Ihres Transplantats erhöhen. Die Behandlung darf nur auf

Anweisung Ihres Arztes abgebrochen werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden

Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die

aber nicht bei jedem auftreten müssen.

TACRO-cell

reduziert Ihre körpereigene Abwehrkraft, um eine Abstoßung

Ihres transplantierten Organes zu verhindern. Daran liegt es, dass Ihr Körper

nicht so gut wie sonst gegen mögliche Infektionen ankämpfen kann. Wenn Sie

also TACRO-cell

einnehmen, können Sie sich mehr Infektionen als sonst

zuziehen, z.B. Haut-, Mund-, Magen-, Darm-, Lungen- und Harnwegs-

Infektionen.

Schwere Komplikationen wurden berichtet, einschließlich allergischer und

anaphylaktischer Reaktionen. Gutartige und bösartige Tumore wurden nach

einer TACRO-cell

-Behandlung als Folge der Immunsuppression berichtet.

Es wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (eine sehr ausgeprägte

Erniedrigung der Anzahl der roten Blutkörperchen), Agranulozytose (eine sehr

ausgeprägte Erniedrigung der Anzahl der weißen Blutkörperchen) und

haemolytische Anämie (verminderte Anzahl der roten Blutkörperchen durch zu

frühes Absterben) berichtet.

Sehr häufige Nebenwirkungen (können mehr als 1 von 10

Behandelten betreffen):

erhöhte Blutzuckerwerte, Diabetes mellitus, erhöhte Kaliumkonzentrationen

im Blut

Schlafstörungen

Zittern, Kopfschmerzen

erhöhter Blutdruck

Durchfall, Übelkeit

Nierenbeschwerden

Häufige Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 10 Behandelten

betreffen):

geringere Anzahl von Blutkörperchen (Blutplättchen, rote und weiße

Blutkörperchen), erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen, Veränderungen der

Anzahl roter Blutkörperchen

verringerte Konzentrationen von Magnesium, Phosphat, Kalium, Calcium

oder Natrium im Blut, Flüssigkeitsüberbelastung, erhöhte Harnsäure- oder

Fettspiegel im Blut, verringerter Appetit, erhöhte Säurewerte des Blutes,

andere Veränderungen der Blutsalze (in Blutuntersuchungen)

Angsterscheinungen, Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression,

Stimmungsschwankungen, Alpträume, Halluzinationen, Geisteskrankheiten

Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Prickeln und Taubsein (manchmal

schmerzhaft) von Händen und Füßen, Schwindelgefühle, Schreibstörungen,

Störungen des Nervensystems

verschwommenes Sehen, verstärkte Lichtempfindlichkeit,

Augenerkrankungen

Ohrensausen

verringerte Durchblutung der Herzgefäße, beschleunigter Herzschlag

Blutungen, teilweise oder vollständige Verstopfung von Blutgefäßen,

herabgesetzter Blutdruck

Kurzatmigkeit, Veränderungen des Lungengewebes,

Flüssigkeitsansammlung um die Lunge, Rachenentzündungen, Husten,

grippeartige Symptome

Entzündungen oder Geschwüre in Verbindung mit Bauchschmerzen oder

Durchfall, Magenblutungen, Entzündungen oder Geschwüre im Mund,

Flüssigkeitsansammlung im Bauch, Erbrechen, Bauchschmerzen,

Verdauungsstörungen, Verstopfung, Darmgase, Blähungen, lockere Stühle,

Magenprobleme

Veränderungen der Leberenzyme und Leberfunktion, Gelbfärbung der Haut

infolge von Lebererkrankungen, Schädigung des Lebergewebes und

Leberentzündungen

Juckreiz, Ausschlag, Haarausfall, Akne, starkes Schwitzen

Gelenkschmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen und im Rücken,

Muskelkrämpfe

beeinträchtigte Nierenfunktion, verringerte Harnbildung, eingeschränktes

oder schmerzhaftes Harnlassen

allgemeine Schwäche, Fieber, Flüssigkeitsansammlung im Körper,

Schmerzen und Beschwerden, erhöhte Blutkonzentrationen des Enzyms

alkalische Phosphatase, Gewichtszunahme, gestörtes

Temperaturempfinden

unzureichende Funktion des transplantierten Organs

Gelegentliche Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 100

Behandelten betreffen):

Veränderungen der Blutgerinnung, Verringerung der Anzahl aller

Blutkörperchen

Dehydrierung, verringerte Eiweiß- oder Zuckerwerte im Blut, erhöhte

Phosphatspiegel im Blut

Koma, Hirnblutungen, Schlaganfall, Lähmung, Störungen im Gehirn,

Sprachstörungen, Gedächtnisausfall

Linsentrübung

vermindertes Hörvermögen

unregelmäßiger Herzschlag, Herzstillstand, verminderte Herzleistung,

Herzmuskelerkrankungen, Herzmuskelvergrößerung, starkes Herzklopfen,

auffälliges EKG, auffällige Herz- und Pulsfrequenz

Blutgerinnsel in einer Arm- oder Beinvene, Schock

Atembeschwerden, Erkrankungen der Atemwege, Asthma

Darmverschluss, erhöhte Blutkonzentrationen des Enzyms Amylase,

Rückfluss des Mageninhalts in den Rachen, verlangsamte Magenentleerung

Dermatitis, brennendes Gefühl unter Sonneneinwirkung

Gelenkerkrankungen

Unfähigkeit zur Harnausscheidung, Menstruationsschmerz und auffällige

Regelblutungen

Versagen mehrerer Organe, grippeartige Erkrankung, erhöhte

Empfindlichkeit gegen Wärme und Kälte, Druckgefühl auf der Brust,

Zitterigkeit oder Krankheitsgefühl, Erhöhung der Konzentration des Enzyms

Lactatdehydrogenase im Blut, Gewichtsverlust

Seltene Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 1.000 Behandelten

betreffen):

geringfügige Hautblutungen durch Blutgerinnsel

starke Muskelsteifigkeit

Blindheit

Taubheit

Flüssigkeitsansammlung um das Herz

akute Atemlosigkeit

Zystenbildung in der Bauchspeicheldrüse

Durchblutungsstörungen in der Leber

schwere Erkrankung mit Blasenbildung auf der Haut, im Mund, an den

Augen und Geschlechtsorganen, verstärkter Haarwuchs

Durst, Stürzen, Beklemmung im Brustbereich, verringerte Beweglichkeit,

Geschwüre

Sehr seltene Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 10.000

Behandelten betreffen):

Muskelschwäche

auffällige Ultraschallbefunde des Herzens

Leberversagen, Verengung der Gallengefäße

schmerzhaftes Harnlassen mit Blut im Urin

Zunahme des Fettgewebes

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten

nicht abschätzbar):

Störungen des Sehnervs (Neuropathie des Nervus opticus)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt

werden.

5. Wie ist TACRO-cell

®

aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung (Aluminiumbeutel)

aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Sie dürfen TACRO-cell

nach dem, auf dem Umkarton, dem Aluminiumbeutel

und der Durchdrückpackung nach „verwendbar bis:“ angegebenen,

Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den

letzten Tag des angegebenen Monats. Nach Öffnen des Beutels, sollten die

Kapseln innerhalb eines Jahres verbraucht werden.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die

Toilette oder das Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das

Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen

damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden Sie unter

www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6. Inhalt der Packung weitere Informationen

Was TACRO-cell

®

0,5 mg Hartkapseln enthält

Der Wirkstoff ist: Tacrolimus.

1 Hartkapsel enthält 0,5 mg Tacrolimus.

Die sonstigen Bestandteile sind

Kapselinhalt: Croscarmellose-Natrium, Lactose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

[pflanzlich], Povidon K30.

Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

(E172).

Wie TACRO-cell

®

0,5 mg Hartkapseln aussieht und Inhalt der

Packung

Hellgelbe Kapsel, gefüllt mit weißem Pulver.

TACRO-cell

0,5 mg Hartkapseln werden in Durchdrückpackungen mit 10

Kapseln in einem schützenden Beutel mit Trocknungsmittel, das die Kapseln

vor Feuchtigkeit schützen soll, geliefert. Das Trocknungsmittel darf nicht

geschluckt werden.

TACRO-cell

0,5 mg Hartkapseln ist in Durchdrückpackungen mit jeweils 10

Kapseln in Packungen zu 50 und 100 Kapseln erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

STADAPHARM GmbH, Stadastraße 2–18, 61118 Bad Vilbel

Telefon: 06101 603-0, Telefax: 06101 603-3888

Hersteller

STADAPHARM GmbH, Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel

oder

STADA Arzneimittel AG, Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel

oder

Centrafarm Services B.V., Nieuwe Donk 9, 4879 AC Etten-Leurs, Niederlande

oder

PharmaCoDane ApS, Marielundvej 46 A, 2730 Herlev, Dänemark

oder

Laboratorios Cinfa S.A., Olaz-Chipi, 10-Políg Areta, 31620 Huarte-Pamplona,

Navarra, Spanien

oder

Eurogenerics NV/SA, Heizel Esplanade b22, 1020 Brüssel, Belgien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen

Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen

zugelassen:

Deutschland

TACRO-cell

0,5 mg Hartkapseln

Spanien

TACROLIMUS STADA 0,5 mg cápsulas

duras EFG

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juni 2019.

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

TACRO-cell

0,5 mg Hartkapseln

TACRO-cell

1 mg Hartkapseln

TACRO-cell

5 mg Hartkapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

TACRO-cell

0,5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 0,5 mg Tacrolimus.

TACRO-cell

1 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 1 mg Tacrolimus.

TACRO-cell

5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 5 mg Tacrolimus.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

TACRO-cell

0,5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 109,1 mg Lactose und 2,25 mg Natrium.

TACRO-cell

1 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 108,6 mg Lactose und 2,25 mg Natrium.

TACRO-cell

5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 104,6 mg Lactose und 2,25 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel

TACRO-cell

0,5 mg Hartkapseln

Hellgelbe Kapsel, gefüllt mit weißem Pulver.

TACRO-cell

1 mg Hartkapseln

Weiße Kapsel, gefüllt mit weißem Pulver.

TACRO-cell

5 mg Hartkapseln

Rote Kapsel, gefüllt mit weißem Pulver.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei Leber-, Nieren- oder

Herztransplantatempfängern.

Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen

Immunsuppressiva als therapieresistent erweist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Tacrolimus erfordert eine sorgfältige Überwachung des

Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur

Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von

Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen

oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.

Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen

Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung ist

gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen

Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstoßungen oder zu einer

erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschließlich Unter- oder

Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-

Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten;

Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der

engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners

vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Infolge einer Umstellung

auf eine alternative Formulierung muss eine therapeutische

Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassung durchgeführt

werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus

erhalten bleibt.

Allgemeines

Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Die

Dosierung von Tacrolimus sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung

von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf

Blutspiegelbestimmungen beruhen (vgl. untenstehend „Therapeutische

Arzneimittelüberwachung“). Wenn klinische Zeichen einer

Transplantatabstoßung auftreten, ist eine Umstellung der immunsuppressiven

Therapie in Betracht zu ziehen.

Tacrolimus kann intravenös oder oral verabreicht werden. In der Regel beginnt

man mit einer oralen Behandlung. Erforderlichenfalls kann der Kapselinhalt in

Wasser suspendiert und über eine Magensonde zugeführt werden.

Tacrolimus wird normalerweise in Verbindung mit anderen Immunsuppressiva

in der ersten postoperativen Phase verabreicht. Die Dosierung richtet sich dabei

nach der gewählten immunsuppressiven Medikation.

Art der Anwendung

Es empfiehlt sich, die Tagesdosis in zwei Gaben oral zu verabreichen (z.B.

morgens und abends). Die Kapseln müssen nach der Entnahme aus der

Durchdrückpackung sofort mit etwas Flüssigkeit (am besten mit Wasser)

eingenommen werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, das Trocknungsmittel nicht zu

schlucken.

Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption sind die Kapseln im

Nüchternzustand oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2-3 Stunden nach der

Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Dauer der Anwendung

Zur Unterdrückung der Transplantatabstoßung muss die Immunsuppression

aufrechterhalten werden. Konsequenterweise kann daher eine maximale Dauer

der oralen Therapie nicht angegeben werden.

Dosierungsempfehlungen – Lebertransplantation

Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Erwachsene

Die orale Behandlung mit Tacrolimus sollte mit einer Initialdosis von 0,1-0,2

mg/kg/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, z.B. morgens und abends)

erfolgen. Die Einnahme der Kapseln sollte ca. 12 Stunden nach Abschluss der

Operation beginnen.

Falls jedoch der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme der Kapseln

erlaubt, muss Tacrolimus intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in

Dosen von 0,01-0,05 mg/kg/Tag gegeben werden.

Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Kinder

Als orale Initialdosis sind 0,3 mg/kg/Tag (einzunehmen in zwei getrennten

Dosen, z.B. morgens und abends) zu verabreichen. Falls jedoch der klinische

Zustand des Patienten keine Einnahme der Kapseln erlaubt, muss Tacrolimus

intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in einer Initialdosis von 0,05

mg/kg/Tag gegeben werden.

Dosisanpassung nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern

Die Dosierung von Tacrolimus wird nach der Transplantation normalerweise

reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig verabreichte

immunsuppressive Medikamente abgesetzt werden, so dass der Patient

Tacrolimus als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später

erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der

Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.

Behandlung der Transplantatabstoßung – Erwachsene und Kinder

Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-

Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben

monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen einer

Vergiftung (z.B. stark ausgeprägte Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8) muss

die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.

Bei einer Umstellung auf Tacrolimus muss die Behandlung mit der für die

primäre Immunsuppression empfohlenen oralen Initialdosis beginnen.

Der Abschnitt „Dosisanpassungen in speziellen Patientengruppen“ enthält

nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus.

Dosierungsempfehlungen – Nierentransplantation

Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Erwachsene

Die orale Behandlung mit Tacrolimus sollte mit einer Initialdosis von 0,2 – 0,3

mg/kg/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, z.B. morgens und abends)

erfolgen. Die Einnahme der Kapseln sollte ca. 24 Stunden nach Abschluss der

Operation beginnen.

Falls jedoch der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme der Kapseln

erlaubt, muss Tacrolimus intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in

Dosen von 0,05 – 0,1 mg/kg/Tag gegeben werden.

Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Kinder

Als orale Initialdosis sind 0,3 mg/kg/Tag (einzunehmen in zwei getrennten

Dosen, z.B. morgens und abends) zu verabreichen. Falls jedoch der klinische

Zustand des Patienten keine Einnahme der Kapseln erlaubt, muss Tacrolimus

intravenös in Form einer 24-Stunden- Dauerinfusion in einer Initialdosis von

0,075-0,1 mg/kg/Tag gegeben werden.

Dosisanpassung nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern

Die Dosierung von Tacrolimus wird nach der Transplantation normalerweise

reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig verabreichte

immunsuppressive Medikamente abgesetzt werden, so dass der Patient

Tacrolimus als Dualtherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später

erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der

Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.

Behandlung der Transplantatabstoßung – Erwachsene und Kinder

Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-

Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben

monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen einer

Vergiftung (z.B. stark ausgeprägte Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8) muss

die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.

Bei einer Umstellung auf Tacrolimus muss die Behandlung mit der für die

primäre Immunsuppression empfohlenen oralen Initialdosis beginnen.

Der Abschnitt „Dosisanpassungen in speziellen Patientengruppen“ enthält

nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus.

Dosierungsempfehlungen – Herztransplantation

Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Erwachsene

Tacrolimus kann in Verbindung mit Antikörperinduktion (ermöglicht einen

späteren Beginn der Behandlung mit Tacrolimus) oder alternativ bei klinisch

stabilen Patienten ohne Antikörperinduktion verwendet werden.

Nach Antikörperinduktion ist die orale Tacrolimus Therapie mit 0,075 mg/kg/Tag

(einzunehmen in zwei getrennten Dosen, z.B. morgens und abends)

einzuleiten. Die Einnahme sollte innerhalb von 5 Tagen nach der

Transplantation beginnen, wenn sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat.

Falls der klinische Zustand des Patienten keine Einnahme der Kapseln erlaubt,

muss Tacrolimus intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in Dosen

von 0,01-0,02 mg/kg/Tag gegeben werden.

Veröffentlichten Daten zufolge wurde die orale Therapie mit Tacrolimus

innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation aufgenommen. Dieses

alternative Verfahren kam nur bei Patienten ohne Organversagen (z.B. ohne

eingeschränkte Nierenfunktion) zur Anwendung. In solchen Fällen wurde die

orale Anfangsdosis von 2 – 4 mg/Tag in Verbindung mit Mycophenolatmofetil

und Kortikosteroiden oder mit Sirolimus und Kortikosteroiden gegeben.

Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Kinder

Bei Herztransplantationen im Kindesalter wurde Tacrolimus mit oder ohne

Antikörperinduktion eingesetzt. Bei Patienten ohne Antikörperinduktion, die

Tacrolimus zunächst intravenös erhalten, sind Initialdosen von 0,03 – 0,05

mg/kg/Tag als 24–Stunden-Dauerinfusion zu verabreichen. Dabei sollen

Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus zwischen 15 und 25 ng/ml erreicht

werden. Die Umstellung auf eine orale Therapie sollte erfolgen, sobald die

klinischen Umstände dies erlauben. Die orale Therapie ist 8 bis 12 Stunden

nach dem Absetzen der intravenösen Infusion mit 0,3 mg/kg/Tag aufzunehmen.

Im Anschluss an eine Antikörperinduktion und bei oraler Anfangsbehandlung

mit Tacrolimus empfiehlt sich eine Dosierung von 0,1-0,3 mg/kg/Tag

(einzunehmen in zwei getrennten Dosen, z.B. morgens und abends).

Dosisanpassung nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern

Die Dosierung von Tacrolimus wird nach der Transplantation normalerweise

reduziert. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich

die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten

nach der Transplantation verändern kann.

Behandlung der Transplantatabstoßung – Erwachsene und Kinder

Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-

Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben

monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt.

Bei erwachsenen Patienten, die auf Tacrolimus umgestellt wurden, ist die orale

Initialdosis von 0,15 mg/kg/Tag in zwei getrennten Gaben (z.B. morgens und

abends) zu verabreichen.

Bei Kindern, die auf Tacrolimus umgestellt wurden, sollen 0,2-0,3 mg/kg/Tag in

zwei getrennten Gaben (z.B. morgens und abends) als orale Initialdosis

verabreicht werden.

Der Abschnitt „Dosisanpassungen in speziellen Patientengruppen“ enthält

nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus.

Dosierungsempfehlungen – Behandlung der Transplantatabstoßung,

andere Organe

Die Dosierungsempfehlungen für Lungen-, Pankreas- und

Darmtransplantationen beruhen auf einer begrenzten Zahl von Ergebnissen

prospektiver klinischer Untersuchungen. Bei lungentransplantierten Patienten

wurde die orale Tacrolimus-Therapie mit 0,1-0,15 mg/kg/Tag aufgenommen.

Nach Pankreastransplantationen wurden 0,2 mg/kg/Tag und nach

Darmtransplantationen 0,3 mg/kg/Tag als orale Initialdosis gegeben.

Dosisanpassungen in speziellen Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Zur Aufrechterhaltung von Tacrolimus-Bluttalspiegeln im angestrebten Bereich

kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung

der Dosis erforderlich sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus

hat (siehe Abschnitt 5.2), ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund des

nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige

Überwachung der Nierenfunktion einschließlich einer regelmäßigen

Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer Berechnung der

Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens empfohlen.

Ethnische Zugehörigkeit

Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe

möglicherweise höhere Tacrolimus-Dosierungen, um die gleichen Bluttalspiegel

zu erreichen.

Geschlecht

Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten

verschiedene Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Kinder und Jugendliche

In der Regel werden bei Kindern vergleichbare Blutspiegel erst nach Gabe von

1½- bis 2-mal höheren Dosen erreicht.

Ältere Patienten

Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine

Dosisanpassung erforderlich ist.

Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus

Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus ist Vorsicht geboten (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5). Die kombinierte Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus

wird nicht empfohlen. Die Behandlung mit Tacrolimus darf erst nach Prüfung

der Ciclosporin-Blutspiegel und der klinischen Situation des Patienten

aufgenommen werden. Solange hohe Ciclosporinspiegel vorliegen, darf

Tacrolimus nicht verabreicht werden. In der Praxis wurde die Behandlung mit

Tacrolimus 12 bis 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin begonnen.

Wegen einer möglichen Beeinträchtigung der Ciclosporinclearance sind die

Ciclosporinspiegel im Blut auch nach der Umstellung auf Tacrolimus zu

überwachen.

Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut

Die Dosierung sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von

Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus

Talspiegel-Kontrollen im Vollblut beruhen.

Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der

Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays wie der

halbautomatische Mikropartikel-Enzym-Immunassay (MEIA) herangezogen

werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter

Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit individuellen Werten

zu vergleichen. In der klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen heute

mit Immunassay-Methoden überwacht.

Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus

geboten. Bei oraler Behandlung soll die Bestimmung der Talspiegel ca. 12

Stunden nach Verabreichung des Präparates, unmittelbar vor der nächsten

Gabe, erfolgen. Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach

den klinischen Umständen. Da Tacrolimus ein Arzneimittel mit einer langsamen

Clearance ist, können Veränderungen der Blutspiegel erst mehrere Tage nach

Anpassung der Dosierung in Erscheinung treten. In der ersten Zeit nach der

Transplantation sind die Talspiegel etwa zweimal wöchentlich zu kontrollieren.

Im Verlauf der Erhaltungstherapie ist eine regelmäßige Bestimmung zu

empfehlen. Die Bluttalspiegel von Tacrolimus sind auch nach

Dosisanpassungen, Veränderungen der immunsuppressiven Medikation oder

nach gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen, welche die

Vollblutkonzentration von Tacrolimus verändern können, zu überwachen (siehe

Abschnitt 4.5).

Die Angaben in klinischen Studien lassen darauf schließen, dass eine

erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Blutspiegel

20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist der

klinische Zustand des Patienten zu berücksichtigen.

In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut in der

ersten Zeit nach Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich von 5 – 20

ng/ml und bei nieren- und herztransplantierten Patienten bei 10 – 20 ng/ml.

Generell wurden während der Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und

Herztransplantatempfängern Konzentrationen zwischen 5 und 15 ng/ml

verwendet.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Makrolide oder einen der

in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder

unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit

unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Das hat zu

schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen geführt, einschließlich

Transplantatabstoßungen oder anderen Nebenwirkungen, welche infolge von

Tacrolimus Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets

dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung

beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur

unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen

Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter

routinemäßig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status,

Sehvermögen, Blutzuckerspiegel (Nüchternwerte), Elektrolyte (insbesondere

Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blutgerinnung

und Plasmaproteine. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine

Anpassung der immunsuppressiven Medikation zu erwägen.

Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial (siehe Abschnitt 4.5) –

besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Ketoconazol, Voriconazol,

Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie

z.B. Rifampin, Ribabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die

Tacrolimus Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus

Dosis angepasst werden kann, um die entsprechende Exposition von

Tacrolimus zu erhalten.

Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der

Tacrolimusspiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von

Tacrolimus führen können, ist die Einnahme pflanzlicher Präparate, die

Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, während einer Behandlung

mit Tacrolimus zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei

Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung

erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Eine hohe Kaliumeinnahme oder Kalium-sparende Diuretika sollten vermieden

werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekannte

nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des

Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt

werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte

Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von

Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der

Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel

unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein

können.

Augenerkrankungen

Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen

berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach

Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem

Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sollten angewiesen

werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes

Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine

sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen

Ophthalmologen empfohlen.

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen war eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder

Septumhypertrophie bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, zu

beobachten. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat

hauptsächlich bei Kindern in Erscheinung, deren Tacrolimustalspiegel im

Vollblut weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren,

die das Risiko solcher klinischer Störungen erhöhen, sind ein bereits

bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck,

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung

und Ödem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten, besonders

kleinere Kinder und Patienten unter einer massiven Immunsuppression z.B.

mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu

überwachen (z.B. nach 3 Monaten und nach 9 – 12 Monaten). Bei auffälligen

Befunden kommt eine Herabsetzung der Tacrolimus-Dosis oder eine

Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht. Tacrolimus kann

die QT-Zeit verlängern. Zur Zeit liegt kein eindeutiger Nachweis dafür vor, dass

Tacrolimus Torsade de pointes hervorruft. Bei Patienten mit einem kongenitalen

Long QT-Syndrom oder mit Verdacht auf diese Anomalie ist Vorsicht geboten.

Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome

Es liegen Berichte über Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, vor,

die EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben.

Patienten, die auf Tacrolimus umgestellt werden, sollten begleitend keine

antilymphozytäre Behandlung erhalten. Es gibt Berichte, dass sehr junge (< 2

Jahre) EBV-VCA-negative Kinder ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von

lymphoproliferativen Erkrankungen haben. Aus diesem Grund sollte bei dieser

Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Tacrolimus die EBV-VCA-

Serologie untersucht werden. Während der Behandlung ist eine sorgfältige

Kontrolle mittels EBV-PCR zu empfehlen. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR

kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit

einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.

Wie bei anderen immunsuppressiven Verbindungen ist nicht bekannt, wie groß

das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist (siehe Abschnitt

4.8).

Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder

UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch

geeignete Kleidung oder Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem

hohen Schutzfaktor eingeschränkt werden.

Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen

Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit

Tacrolimus, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschließlich

opportunistischer Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen, wie

z.B. BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive

multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Zudem haben die Patienten ein

erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen (z.B. Reaktivierung und Neuinfektion

mit Hepatitis B und C sowie Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden

können). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-

Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder

lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose

bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Leber- oder

Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.

Prävention und Behandlung sollten mit den entsprechenden klinischen Leitlinien

in Einklang stehen.

Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines

posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn

Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie

Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und

Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRT)

durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate

therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges

Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten

Patienten erholen sich vollständig nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen

wurden.

Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure

Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für

eine PRCA wie Parvovirus B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder

Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind.

Spezielle Patientenpopulationen

Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und bei

Patienten mit erhöhtem immunologischen Risiko (z.B.: nach Retransplantation,

Nachweis Panel-reaktiver Antikörper (PRA)).

Eine Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere

Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) aufweisen, erforderlich sein.

Sonstige Bestandteile

TACRO-cell

enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären

Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption

sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel,

d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Metabolische Wechselwirkungen

Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber

metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale

Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige

Anwendung von Substanzen, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4

bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und folglich

die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken. Es empfiehlt sich, die

Tacrolimus-Blutspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen, die

den CYP3A-Stoffwechsel verändern können oder einen anderen Einfluss auf

den Tacrolimus-Blutspiegel haben können, zu überwachen und die Tacrolimus-

Dosis zur Aufrechterhaltung gleichmäßiger Konzentrationen entsprechend

einzustellen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

CYP3A4 Inhibitoren, die potentiell zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegeln führen

Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter

folgenden Substanzen nachgewiesen werden: Eine stark ausgeprägte

Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol,

Itraconazol, Voriconazol und Isavuconazol sowie mit dem Macrolid-Antibiotikum

Erythromycin und HIV–Proteasehemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir)

oder HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir und der Kombination

von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir [bei Anwendung mit oder ohne

Dasabuvir]), dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und den

Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib beobachtet. Bei gleichzeitiger

Verwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis in nahezu allen

Fällen herabgesetzt werden. Pharmakokinetikstudien ergaben, dass der

Anstieg der Blutspiegel hauptsächlich aus der erhöhten oralen Bioverfügbarkeit

von Tacrolimus, bedingt durch die Hemmung der gastrointestinalen

Verstoffwechselung, resultiert. Die Auswirkung auf die Leber-Clearance ist

weniger ausgeprägt.

Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol,

Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Danazol,

Ethinylestradiol, Omeprazol und Nefazodon zu verzeichnen.

In vitro konnte gezeigt werden, dass folgende Substanzen potentielle

Hemmstoffe des Tacrolimus-Stoffwechsels sind: Bromocriptin, Kortison,

Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam,

Nilvadipin, Norethisteron, Chinidin, Tamoxifen und Troleandomycin.

Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel erhöht.

Daher sollte Grapefruitsaft vermieden werden. Lansoprazol und Cyclosporin

können potentiell den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel von Tacrolimus

hemmenund somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen.

Andere Interaktionen, die potentiell zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegeln führen

Tacrolimus wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden. Mögliche

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen

aufweisen (z.B. nichtsteroidale Antiphlogistika, orale Antikoagulantien, orale

Antidiabetika), sind zu berücksichtigen. Andere mögliche Wechselwirkungen,

die zu erhöhter systemischer Exposition von Tacrolimus führen können, sind mit

Prokinetika wie Metoclopramid und Cisaprid, Cimetidin, Magnesium-

Aluminiumhydroxid.

CYP3A4-Induktoren, die potentiell zu reduzierten Tacrolimus-Blutspiegeln

führen

Eine Herabsetzung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter

folgenden Substanzen nachgewiesen werden: Eine stark ausgeprägte

Wechselwirkung wurde mit Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut

(Hypericum perforatum) festgestellt. Hier sind in fast allen Fällen höhere

Tacrolimus-Dosen erforderlich. Auch mit Phenobarbital wurden klinisch

bedeutsame Wechselwirkungen beobachtet. Unter Erhaltungsdosen von

Kortikosteroiden war eine Herabsetzung der Tacrolimus-Blutspiegel zu

verzeichnen.

Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, das bei akuten

Abstoßungsreaktionen eingesetzt wird, kann die Konzentration von Tacrolimus

im Blut erhöhen oder senken.

Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Tacrolimuskonzentrationen

im Blut herabsetzen.

Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel

Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt. Die gleichzeitige Anwendung von

Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, kann

deren Stoffwechsel beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin

verlängert. Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven

nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige

Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei Patienten,

die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist

ebenfalls Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut

erhöht.

Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit

die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über

empfängnisverhütende Maßnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.

Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine

beschränkte Anzahl von Daten vor, die darauf schließen lassen, dass die

Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum

beeinflusst wird.

Die Ergebnisse von Tierversuchen lassen darauf schließen, dass Tacrolimus

die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und die Halbwertzeit

dieser Substanzen verlängern kann.

Mycophenolsäure

Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationstherapie mit

Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf der Mycophenolsäure

beeinflusst, auf Tacrolimus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu

Veränderungen der Exposition gegenüber Mycophenolsäure kommen kann.

Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure

beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von

Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung

von Mycophenolsäure kann bei einer Umstellung von Ciclosporin auf

Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.

Andere Wechselwirkungen, die zu klinisch ungünstigen Effekten führen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und anderen Arzneimitteln mit

nephrotoxischen oder neurotoxischen Wirkungen können diese Effekte

verstärkt werden (z.B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin,

Sulfamethoxazol+Trimethoprim, nichtsteroidale Antiphlogistika, Ganciclovir oder

Aciclovir).

Eine Verstärkung der Nephrotoxizität konnte nach Gabe von Amphotericin B

und Ibuprofen in Verbindung mit Tacrolimus beobachtet werden.

Da es unter Tacrolimus zu einer Hyperkaliämie oder zur Verstärkung einer

bereits bestehenden Hyperkaliämie kommen kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr

oder die Verwendung kaliumsparender Diuretika (z.B. Amilorid, Triamteren oder

Spironolacton) zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wirksamkeit von Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt

werden. Eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung

kann sich als weniger wirksam erweisen. Lebendimpfstoffe sollen nicht

gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass

Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer geringen Zahl

von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis

darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein

erhöhtes Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen auf den Verlauf und das

Ergebnis der Schwangerschaft besteht. Jedoch wurden einige Fälle von

spontanen Fehlgeburten berichtet. Bisher sind keine anderen einschlägigen

epidemiologischen Daten verfügbar.

Die Verabreichung von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn

keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potentielle Risiko

für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung

gerechtfertigt ist. Bei Belastung in utero empfiehlt sich eine Überwachung des

Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus

(insbesondere hinsichtlich der Wirkung auf die Nieren). Es besteht das Risiko

einer Frühgeburt (< Woche 37) (Inzidenz von 66 von 123 Geburten, d.h. 53,7%;

jedoch zeigten die Daten, dass die Mehrheit der Neugeborenen ein normales

Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter hatten) und einer

Hyperkaliämie des Neugeborenen (Inzidenz 8 von 111 Neugeborenen, d.h.

7,2%), die sich allerdings spontan wieder normalisiert.

Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das

Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass

Tacrolimus in die Muttermilch übergeht. Da eine Schädigung des Säuglings

nicht ausgeschlossen werden kann, sollte während der Einnahme von

Tacrolimus nicht gestillt werden.

Fertilität

In Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität,

in Form reduzierter Spermienanzahl und –motilität beobachtet (siehe Abschnitt

5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche

Effekte können im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt in Erscheinung

treten. Es wurden keine Studien bezüglich der Wirkung von Tacrolimus auf die

Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der

Grunderkrankung des Patienten und der Behandlung mit einer Vielzahl anderer

Arzneimittel nicht genau feststellen.

Viele der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen sind reversibel und/oder

sprechen auf eine Herabsetzung der Dosis an. Bei einer oralen Behandlung

dürfte die Häufigkeit von Nebenwirkungen geringer sein als bei intravenöser

Verabreichung. Nachfolgend werden die Nebenwirkungen von Tacrolimus nach

ihrer Häufigkeit in absteigender Reihenfolge aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10),

häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, <

1/1.000), sehr selten (< 1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe

werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Wie bekanntermaßen bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei

Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen

(virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende

Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder

systemisch manifestieren.

Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter

progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten

unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Tacrolimus

berichtet.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen einschließlich Zysten und

Polypen

Bei Patienten, welche mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich

das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde sowohl über gutartige als auch

bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierte lymphoproliferative

Erkrankungen und Hauttumoren in Verbindung mit der Behandlung mit

Tacrolimus berichtet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose,

abnorme Erythrozytenwerte.

Gelegentlich: Blutgerinnungsstörungen, abnorme Gerinnungs- und

Blutungswerte, Panzytopenie, Neutropenie.

Selten:

Thrombotische thrombozytopenische Purpura,

Hypoprothrombinämie, thrombotische Mikroangiopathie.

Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia(Erythroblastopenie)

Erkrankungen des Immunsystems

Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide

Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Endokrine Erkrankungen

Selten:

Hirsutismus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie.

Häufig:

Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie,

Hypokalzämie, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberbelastung,

Hyperurikämie, Appetitverminderung, Anorexie, metabolische

Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie,

Hypertriglyceridämie, andere Elektrolytstörungen.

Gelegentlich: Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie,

Hypoglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit.

Häufig:

Angsterscheinungen, Verwirrtheit und Desorientiertheit,

Depression, depressive Verstimmung, Affektstörungen,

Albträume, Halluzinationen, Geisteskrankheiten.

Gelegentlich: Psychotische Störung.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Kopfschmerzen, Tremor

Häufig:

Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und

Dysästhesien, Periphere Neuropathien, Schwindelgefühl,

Schreibstörung, Störungen des Nervensystems

Gelegentlich:

Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie,

Paralyse und Parese, Enzephalopathie, Sprachstörungen,

Amnesie

Selten:

Erhöhter Tonus

Sehr selten:

Myasthenie

Augenerkrankungen

Häufig:

Verschwommenes Sehen, Photophobie, Augenerkrankungen

Gelegentlich:

Katarakt

Selten:

Blindheit

Nicht bekannt: Neuropathie des Nervus opticus.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig:

Tinnitus

Gelegentlich:

Hörschwäche

Selten:

Neurosensorische Taubheit

Sehr selten:

Eingeschränktes Hörvermögen

Herzerkrankungen

Häufig:

Ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie.

Gelegentlich: Kammerarrhythmie und Herzstillstand, Herzinsuffizienz,

Kardiomyopathie, Kammerhypertrophie, supraventrikuläre

Arrhythmien, Palpitationen, abnormales EKG, abnormale Herz-

und Pulsfrequenz.

Selten:

Perikarderguss.

Sehr selten: Abnormales Echokardiogramm.

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie.

Häufig:

Blutungen, thromboembolische und ischämische Störungen,

periphere Gefäßerkrankungen, hypotensive Gefäßerkrankungen.

Gelegentlich: Infarkt, tiefe Venenthrombose, Schock.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig:

Dyspnoe, Erkrankungen des Lungenparenchyms,

Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, Anschwellen und

Entzündung der Nasenschleimhaut

Gelegentlich:

Ateminsuffizienz, Erkrankungen der Atemwege, Asthma

Selten:

Akutes Atemnotsyndrom

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Durchfall, Übelkeit

Häufig:

Gastrointestinaler Entzündungszustand, Magen-Darm-

Geschwür und -Perforation, Blutungen aus dem Magen-

Darm-Trakt, Stomatitis und Ulzeration, Aszites, Erbrechen,

Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen,

dyspeptische Zeichen und Symptome, Obstipation,

Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer Stuhl,

Zeichen und Symptome im Magen-Darm-Bereich

Gelegentlich:

Ileus paralyticus, Peritonitis, akute und chronische

Pankreatitis, erhöhte Blutamylasewerte, gastroösophagealer

Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung

Selten:

Subileus, Pankreaspseudozyste

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Veränderungen der Leberenzymwerte und Leberfunktion,

Cholestase und Ikterus, Leberzellschaden und Hepatitis,

Cholangitis.

Selten:

Thrombose der Leberarterie, mit Venenverschluss einhergehende

Lebererkrankung.

Sehr selten: Leberversagen, Gallengangstenose.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

Pruritus, Exanthem, Alopezie, Akne, starkes Schwitzen.

Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität.

Selten:

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:

Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen,

Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Gelenkerkrankungen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:

Nierenfunktionsstörung

Häufig:

Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz, Oligurie,

Tubulusnekrose, toxische Nephropathie, Veränderungen des

Harns, Störungen von Harnblase und Harnröhre

Gelegentlich:

Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom

Sehr selten:

Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Dysmenorrhö und Uterusblutungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Asthenische Zustände, fieberhafte Störungen, Ödem, Schmerzen

und Beschwerden, erhöhte Blutspiegel der alkalischen

Phosphatase, Gewichtszunahme, gestörtes Empfinden der

Körpertemperatur.

Gelegentlich: Multiples Organversagen, grippeartige Erkrankung,

Temperaturunverträglichkeit, Druckgefühl in der Brust, Zitterigkeit,

Krankheitsgefühl, erhöhte Laktatdehydrogenase-Konzentrationen

im Blut, Gewichtsverlust.

Selten:

Durst, Sturz, Ulkus, Beklemmung in der Brust, beeinträchtigte

Beweglichkeit.

Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig:

Primäre Funktionsstörung des Transplantats

Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder

unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit

unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Eine Reihe

von damit zusammenhängenden Transplantatabstoßungen ist berichtet worden

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von

großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des

Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von

Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Es wurde über

mehrere Fälle berichtet, in denen das Präparat versehentlich in zu hohen

Dosen eingenommen wurde. Dabei wurden unter anderem folgende Symptome

beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen,

Urtikaria, Lethargie, Anstieg des Blutharnstickstoffs, erhöhte Serumkreatinin

und Alaninaminotransferasespiegel.

Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer

Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen und eine

symptomatische Behandlung angezeigt.

Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit

und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann

angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Hingegen liegen

vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-

Konzentrationen im Plasma vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw.

Hämodiafiltration toxische Tacrolimusspiegel senken konnte. Im Falle einer

oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von

absorbierenden Mitteln (z.B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach

der Überdosierung zum Einsatz kommen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calcineurin-Inhibitoren;

ATC-Code: L04A D02

Wirkmechanismus

Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine

Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die

Anreicherung der Substanz im Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus

FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin eine spezifische und kompetitive

Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies führt zu einer calciumabhängigen

Hemmung von Signaltransduktionswegen in der T-Zelle und verhindert damit

die Transkription einer bestimmten Reihe von Lymphokin-Genen.

Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl

in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.

Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die

Transplantatabstoßung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus

unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die von den T-Helferzellen

abhängige Proliferation der B-Zellen, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie

Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) sowie die Expression des

Interleukin-2-Rezeptors.

Veröffentlichte Ergebnisse der Basisimmunsuppression nach anderen

Organtransplantationen

Tacrolimus hat sich zu einem anerkannten Basisimmunsuppressivum nach

Pankreas-, Lungen- und Darmtransplantationen entwickelt. In veröffentlichten,

prospektiven Studien wurde Tacrolimus bei ca. 175 lungentransplantierten

Patienten, bei 475 Patienten, die sich einer Pankreastransplantation unterzogen

hatten und in 630 Fällen nach einer Darmtransplantation als

Basisimmunsuppressivum eingesetzt. Insgesamt entsprach das

Sicherheitsprofil von Tacrolimus in diesen veröffentlichten Studien den

Beobachtungen in den großen Studien, in denen die Substanz bei Leber-,

Nieren- und Herztransplantatempfängern zur Basisimmunsuppression

verwendet wurde. Über die Wirksamkeit dieser Behandlung in den größten

Studien wird im Folgenden berichtet.

Lungentransplantation

In einer Zwischenanalyse über eine kürzlich durchgeführte, multizentrische

Studie wird über 110 Patienten berichtet, die im Rahmen einer 1 : 1-

Randomisierung entweder Tacrolimus oder Ciclosporin erhielten. Tacrolimus

wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung von 0,01 – 0,03 mg/kg/Tag als

Dauerinfusion verabreicht. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,05 – 0,3

mg/kg/Tag gegeben. Im ersten Jahr nach der Transplantation waren akute

Abstoßungsreaktionen bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten weniger

häufig zu beobachten als unter Ciclosporin (11,5% vs. 22,6%). Auch eine

chronische Transplantatabstoßung (Bronchiolitis obliterans-Syndrom) trat im

ersten Jahr nach der Transplantation unter Tacrolimus nicht so häufig auf

(2,86% vs. 8,57%). Die Überlebensrate nach einem Jahr betrug 80,8% in der

Tacrolimus- Gruppe und 83% bei den mit Ciclosporin behandelten Patienten.

In einer anderen randomisierten Studie wurden 66 Patienten mit Tacrolimus

und 67 mit Ciclosporin behandelt. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in

einer Dosierung von 0,025 mg/kg/Tag als Dauerinfusion verabreicht. Orales

Tacrolimus wurde in Dosen von 0,15 mg/kg/Tag gegeben. Danach wurde die

Dosierung zum Erreichen der angestrebten Talspiegel (10 – 20 ng/ml)

entsprechend eingestellt. Die Überlebensrate betrug nach 1 Jahr unter

Tacrolimus 83% und in der Ciclosporin-Gruppe 71% und nach 2 Jahren 76%

bzw. 66%. Die Anzahl akuter Abstoßungsreaktionen pro 100 Patiententage war

in der Tacrolimus- Gruppe geringer als unter Ciclosporin (0,85 bzw. 1,09). Bei

den mit Tacrolimus behandelten Patienten kam es in 21,7% der Fälle zur

Entstehung einer Bronchiolitis obliterans im Vergleich zu 38,0% unter

Ciclosporin (p = 0,025). Die Anzahl von Fällen, in denen von Ciclosporin auf

Tacrolimus umgestellt werden musste (n = 13), war signifikant größer (p = 0,02)

als die Zahl der Patienten, die von Tacrolimus auf Ciclosporin umgestellt

wurden (n = 2).

In einer weiteren, in zwei Kliniken durchgeführten randomisierten Studie

erhielten 26 Patienten Tacrolimus und 24 Ciclosporin. Tacrolimus wurde zu

Behandlungsbeginn in einer Dosierung von 0,05 mg/kg/Tag als Dauerinfusion

verabreicht. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,1 – 0,3 mg/kg/Tag

gegeben. Danach wurde die Dosierung zum Erreichen der angestrebten

Talspiegel (12 - 15 ng/ml) entsprechend eingestellt. Die Überlebensrate betrug

nach 1 Jahr unter Tacrolimus 73,1% und in der Ciclosporin-Gruppe 79,2%. Die

Anzahl der Fälle, in denen es zu keiner akuten Transplantatabstoßung kam,

war nach 6 Monaten (57,7% vs. 45,8%) und nach 1 Jahr (50% vs. 33,3%) in der

Tacrolimus-Gruppe größer.

In allen drei Studien waren vergleichbare Überlebensraten zu verzeichnen. Die

Häufigkeit akuter Abstoßungsreaktionen war in allen drei Studien unter

Tacrolimus zahlenmäßig geringer als in der Ciclosporin-Gruppe. In einer Studie

war die Häufigkeit der Entstehung eines Bronchiolitis obliterans-Syndroms bei

den mit Tacrolimus behandelten Patienten signifikant geringer.

Pankreastransplantation

Eine multizentrische Studie wurde an 205 Patienten durchgeführt, die sich

gleichzeitig einer Pankreas- und Nierentransplantation unterzogen. Nach einem

randomisierten Verfahren erhielten 103 Patienten Tacrolimus und 102

Ciclosporin. Die orale Initialdosis (per Protokoll) von Tacrolimus betrug 0,2

mg/kg/Tag und wurde zum Erreichen der angestrebten Talspiegel am 5. Tag

nach der Transplantation (8 - 15 ng/ml) und nach 6 Monaten (5 - 10 ng/ml)

entsprechend eingestellt. Unter Tacrolimus war nach 1 Jahr eine signifikant

höhere Pankreasüberlebensrate zu verzeichnen als unter Ciclosporin (91,3%

vs. 74,5%, p < 0,0005). Die Überlebensrate des Nierentransplantats war in

beiden Gruppen etwa gleich. Insgesamt wurden 34 Patienten von Ciclosporin

auf Tacrolimus umgestellt, während nur sechs Tacrolimus-Patienten eine

andere Therapie benötigten.

Darmtransplantation

Die veröffentlichten klinischen Ergebnisse einer monozentrischen Studie über

Tacrolimus als Basisimmunsuppressivum nach Darmtransplantationen zeigen

bei 155 Patienten (65 Darmtransplantationen, 75 Transplantationen von Leber

und Darm und 25 multiviszerale Transplantationen) unter Tacrolimus und

Prednison folgende aktuarielle Überlebensraten: 75% nach 1 Jahr, 54% nach 5

Jahren und 42% nach 10 Jahren. In den ersten Jahren wurde orales Tacrolimus

zu Behandlungsbeginn in einer Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag gegeben. Mit

zunehmender Erfahrung wurden im Verlauf von 11 Jahren immer bessere

Ergebnisse erzielt.

Die bei dieser Indikation in diesem Zeitraum erzielten Verbesserungen werden

einer Reihe neuer Verfahren zugeschrieben: z.B. Methoden zur Früherkennung

von EBV- und CMV -Infektionen, Knochenmarkvergrößerung, zusätzliche Gabe

des Interleukin-2-Antagonisten Daclizumab, niedrigere Anfangsdosen von

Tacrolimus, die zu Talspiegeln zwischen 10 und 15 ng/ml führen und

neuerdings Transplantatbestrahlung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus aus dem gesamten

Magendarmtrakt resorbiert wird. Nach oraler Gabe von Tacrolimus Kapseln

werden innerhalb von ca. 1 – 3 Stunden maximale Blutspiegel (C

) erreicht. In

manchen Fällen wird Tacrolimus anscheinend über einen längeren Zeitraum

kontinuierlich resorbiert, so dass ein relativ flaches Resorptionsprofil entsteht.

Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Tacrolimus liegt

in der Größenordnung von 20 - 25%.

Bei Lebertransplantatempfängern kam es nach oraler Verabreichung von 0,3

mg/kg/Tag bei den meisten Patienten innerhalb von 3 Tagen zu Steady-state-

Konzentrationen von Tacrolimus.

An gesunden Probanden konnte nachgewiesen werden, dass äquivalente

Dosen von Tacrolimus 0,5 mg, Tacrolimus 1 mg und Tacrolimus 5 mg

Hartkapseln bioäquivalent sind.

Geschwindigkeit und Umfang der Resorption von Tacrolimus erreichen im

Nüchternzustand die höchsten Werte. In Anwesenheit von Nahrung werden

diese beiden Parameter verringert. Dieser Effekt kommt im Anschluss an eine

Mahlzeit mit hohem Fettgehalt am stärksten zur Geltung. Nach einer Mahlzeit

mit hohem Kohlenhydratgehalt ist er hingegen weniger stark ausgeprägt.

Bei stabilen Lebertransplantatempfängern verringerte sich die Bioverfügbarkeit

von oral verabreichtem Tacrolimus im Anschluss an eine Mahlzeit mit

mittelgradigem Fettgehalt (34% Kalorien). Dabei kam es im Vollblut zu einer

Herabsetzung von AUC (27%) und C

(50%) sowie zu einer Erhöhung von

(173%).

Bei stabilen Nierentransplantatempfängern, die Tacrolimus unmittelbar nach

einem normalen mitteleuropäischen Frühstück erhielten, trat die Wirkung auf

die orale Bioverfügbarkeit weniger stark in Erscheinung. Demgegenüber waren

im Vollblut eine Herabsetzung der AUC (2 - 12%) und C

(15 - 38%) sowie

eine Erhöhung von t

(38 - 80%) zu verzeichnen.

Der Gallefluss hat keinen Einfluss auf die Resorption von Tacrolimus.

Im Steady state ist eine stark ausgeprägte Korrelation zwischen AUC und den

Talspiegeln im Vollblut zu beobachten. Aus diesem Grund liefert die

Überwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die systemische

Exposition.

Verteilung

Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen

Infusion durch ein 2-Phasenmodell beschrieben werden. Im systemischen

Kreislauf wird Tacrolimus in hohem Maße an die Erythrozyten gebunden, so

dass das Vollblut- zu Plasma-Konzentrationsverhältnis ca. 20:1 beträgt. Im

Plasma wird Tacrolimus größtenteils (>98,8%) an Plasmaproteine gebunden,

hauptsächlich an Serumalbumin und

-1-saures Glykoprotein.

Tacrolimus wird im Organismus weitgehend verteilt. Im Steady state beträgt das

auf die Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen bei gesunden Probanden

ca. 1300l. Das auf der Grundlage von Vollblutkonzentrationen berechnete

Verteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt 47,6l.

Metabolisierung und Biotransformation

Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch das

Cytochrom P450-3A4. Ferner unterliegt die Substanz in der Darmwand einer

erheblichen Metabolisierung. Es konnten mehrere Metabolite nachgewiesen

werden, von denen in vitro nur einer eine mit dem Effekt von Tacrolimus

vergleichbare, immunsuppressive Aktivität aufweist. Die anderen Metabolite

verursachen nur eine schwache oder überhaupt keine Immunsuppression. Im

systemischen Kreislauf liegt nur einer der inaktiven Metabolite in geringen

Konzentrationen vor. Demnach leisten die Metabolite keinen Beitrag zur

pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus.

Ausscheidung

Tacrolimus ist eine Substanz mit einer niedrigen Clearance. Die

durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über Vollblutkonzentrationen

ermittelt wurde, beträgt bei gesunden Probanden 2,25 l/h. Bei erwachsenen

Leber-, Nieren- und Herztransplantationspatienten wurden Clearance-Werte

von 4,1, 6,7 bzw. 3,9 l/h ermittelt. Bei Lebertransplantationspatienten im

Kindesalter ist die Gesamtkörper-Clearance etwa doppelt so hoch wie bei

erwachsenen Lebertransplantatempfängern. Faktoren wie ein niedriger

Hämatokritwert und geringe Proteinkonzentrationen, die zu einer Zunahme der

ungebundenen Fraktion von Tacrolimus führen, oder eine durch Behandlung

mit Kortikosteroiden herbeigeführte Verstärkung des Metabolismus sollen für

die nach der Transplantation beobachteten höheren Clearance-Raten

verantwortlich sein.

Tacrolimus hat eine lange und von Fall zu Fall unterschiedliche Halbwertzeit

aufzuweisen. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche

Halbwertzeit im Vollblut ca. 43 Stunden. Bei erwachsenen

Lebertransplantationspatienten und bei Lebertransplantatempfängern im

Kindesalter lag sie im Mittel bei 11,7 bzw. 12,4 Stunden, im Vergleich zu 15,6

Stunden bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten. Die kürzere

Halbwertzeit bei Transplantatempfängern ist zum Teil auf eine höhere

Clearance-Rate zurückzuführen.

Sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Verabreichung von

markiertem Tacrolimus wurde der größte Teil der Radioaktivität im Kot

ausgeschieden. Ca. 2% der Radioaktivität wurden im Urin eliminiert. Der Anteil

von unverändertem Tacrolimus im Urin und im Kot lag unter 1%. Dies lässt

darauf schließen, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig

metabolisiert wird, wobei die Ausscheidung hauptsächlich über die Galle erfolgt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei der Ratte und beim Pavian konnte in Toxizitätsstudien nachgewiesen

werden, dass Nieren und Pankreas die wichtigsten toxikologischen Zielorgane

von Tacrolimus sind. Bei der Ratte verursachte Tacrolimus toxische Wirkungen

auf das Nervensystem und die Augen. Beim Kaninchen kam es nach

intravenöser Verabreichung der Substanz zu reversiblen kardiotoxischen

Erscheinungen.

Bei Ratte und Kaninchen war nur nach Gabe von Dosen, die beim Muttertier

eine signifikante Toxizität aufweisen, eine embryofetale Toxizität zu

beobachten. Bei der Ratte wurde die Fortpflanzungsfunktion der weiblichen

Tiere einschließlich der Geburt nach Gabe toxischer Dosen beeinträchtigt.

Geburtsgewicht, Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungen war nach Gabe

toxischer Dosen verringert.

Bei der Ratte beeinträchtigte Tacrolimus die Fertilität männlicher Tiere (Anzahl

und Motilität des Spermas).

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

TACRO-cell

0,5 mg Hartkapseln

Kapselinhalt:

Croscarmellose-Natrium

Lactose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Povidon K30

Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E172)

TACRO-cell

1 mg Hartkapseln

Kapselinhalt:

Croscarmellose-Natrium

Lactose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Povidon K30,

Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E171)

TACRO-cell

5 mg Hartkapseln

Kapselinhalt:

Croscarmellose-Natrium

Lactose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Povidon K30,

Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC. Schläuche, Spritzen und alle weiteren

Materialien, die zur Herstellung oder Verabreichung einer Suspension von

TACRO-cell

Kapseln verwendet werden, sollten kein PVC enthalten.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Öffnen des Aluminiumbeutels 1 Jahr.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt

vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC /Aluminium-Durchdrückpackungen.

Eine Durchdrückpackung enthält jeweils 10 Kapseln. Die Durchdrückpackungen

sind jeweils in einem Aluminiumbeutel mit Trocknungsmittel abgepackt.

Originalpackungen mit 50 oder 100 Hartkapseln.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige

Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den

nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

STADAPHARM GmbH

Stadastraße 2–18

61118 Bad Vilbel

Telefon: 06101 603-0

Telefax: 06101 603-3888

8. Zulassungsnummern

TACRO-cell

0,5 mg Hartkapseln

76343.00.00

TACRO-cell

1 mg Hartkapseln

76344.00.00

TACRO-cell

5 mg Hartkapseln

76345.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung:

17.01.2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23.01.2019

10. Stand der Information

Juni 2019

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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