SIMVASTATIN-Actavis 80 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Simvastatin
Verfügbar ab:
Actavis Group PTC ehf.
INN (Internationale Bezeichnung):
simvastatin
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Simvastatin 80.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
69030.00.00

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Simvastatin-Actavis 80 mg Filmtabletten

Simvastatin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Simvastatin-Actavis und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Simvastatin-Actavis beachten?

Wie ist Simvastatin-Actavis einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Simvastatin-Actavis aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Simvastatin-Actavis und wofür wird es angewendet?

Simvastatin-Actavis senkt das Gesamtcholesterin, die Werte von „schlechtem“ LDL-Cholesterin und

weiteren Fetten, den sog. Triglyzeriden, im Blut. Außerdem erhöht Simvastatin-Actavis die Werte von

„gutem“ Cholesterin (HDL-Cholesterin). Sie sollten Ihre cholesterinreduzierte Ernährung während der

Behandlung fortsetzen. Simvastatin-Actavis gehört zu der Klasse, der als „Statine“ bezeichneten

Arzneimittel.

Cholesterin ist eine von verschiedenen Fettarten im Blut. Ihr Gesamtcholesterin besteht hauptsächlich

aus LDL- und HDL-Cholesterin.

LDL-Cholesterin wird häufig als „schlechtes“ Cholesterin bezeichnet, da es sich in den Gefäßwänden

von Adern (Arterien) ansammeln kann und dort Beläge (sogenannte Plaques) bildet. Diese Plaques

können letztendlich zu einer Verengung der Arterien führen. Diese Verengung kann zu einer

Durchblutungsstörung bis hin zum Gefäßverschluss von lebenswichtigen Organen wie Herz oder

Gehirn führen. Ein Gefäßverschluss kann einen Herzinfarkt oder Schlaganfall auslösen.

HDL-Cholesterin wird häufig als „gutes“ Cholesterin bezeichnet, da es dazu beiträgt, dass sich

„schlechtes“ Cholesterin nicht in den Arterien ansammeln kann, und Herzerkrankungen vorbeugt.

Triglyzeride sind andere Blutfette, die ebenfalls Ihr Risiko für Herzerkrankungen erhöhen können.

Simvastatin-Actavis wird zusätzlich zu einer cholesterinreduzierten Diät angewendet, wenn Sie:

erhöhte Cholesterinwerte im Blut (primäre Hypercholesterinämie) oder erhöhte Fettwerte im Blut

(gemischte Hyperlipidämie) haben.

an einer Erbkrankheit (homozygote familiäre Hypercholesterinämie) leiden, welche zu erhöhten

Cholesterinwerten im Blut führt. Sie erhalten evtl. weitere Behandlungen.

eine Herz-Kreislauf-Erkrankung (KHK – koronare Herzkrankheit) oder ein hohes Risiko für eine

Herz-Kreislauf-Erkrankung haben (weil Sie an Zuckerkrankheit leiden, schon einmal einen

Schlaganfall hatten oder eine andere Gefäßkrankheit haben). Simvastatin-Actavis kann

lebensverlängernd wirken, indem es das Risiko für Herz-Kreislauf-Komplikationen vermindert,

ungeachtet der Höhe Ihrer Cholesterinwerte im Blut.

Meistens spürt man keine unmittelbaren Auswirkungen hoher Cholesterinwerte. Ihr Arzt kann die

Cholesterinwerte mit einem einfachen Bluttest messen. Gehen Sie regelmäßig zum Arzt, behalten

Sie Ihre Cholesterinwerte im Auge und besprechen Sie die Behandlungsziele mit Ihrem Arzt.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Simvastatin-Actavis beachten?

Simvastatin-Actavis darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Simvastatin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie gegenwärtig an einer Lebererkrankung leiden.

wenn Sie schwanger sind oder stillen.

wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel zeitgleich mit Simvastatin-Actavis

einnehmen:

Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol oder Voriconazol (Arzneimittel zur Behandlung

von Pilzinfektionen),

Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin (Antibiotika zur Behandlung von

Infektionen),

HIV-Protease-Hemmer wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Sasquinavir (HIV-

Protease-Hemmer zur Behandlung der Immunschwäche AIDS),

Boceprevir oder Telaprevir (Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis-C-

Virusinfektionen),

Nefazodon (Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen),

Gemfibrozil (Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin),

Ciclosporin (Arzneimittel, welche oft nach Organtransplationen eingesetzt werden),

Danazol (ein künstliches Hormon zur Behandlung von Wucherungen der

Gebärmutterschleimhaut (Endometriose).

wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen mit dem Wirkstoff

Fusidinsäure einnehmen oder in den letzten 7 Tagen eingenommen haben oder Ihnen solche

Arzneimittel gegeben wurden.

Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob eines Ihrer Arzneimittel zu dieser Liste

gehört.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, bevor Sie Simvastatin-Actavis einnehmen:

über alle Ihre gesundheitlichen Probleme und über Allergien,

wenn Sie in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen,

wenn Sie eine Lebererkrankung in Ihrer Krankengeschichte haben. Simvastatin-Actavis ist

möglicherweise nicht für Sie geeignet.

wenn Ihnen eine Operation bevorsteht, denn es kann erforderlich sein, die Behandlung mit

Simvastatin-Actavis zeitweise zu unterbrechen.

Ihr Arzt sollte Ihre Blutwerte vor Beginn der Behandlung untersuchen, um Ihre Leberfunktion zu

überprüfen.

Ihr Arzt wird eventuell Ihre Blutwerte auch während der Behandlung bestimmen, um Ihre

Leberfunktion weiterhin zu überwachen.

Während der Behandlung mit Simvastatin-Actavis wird Ihr Arzt Sie engmaschig überwachen, wenn

Sie eine Blutzuckererkrankung (Diabetes mellitus) haben oder das Risiko besteht, dass Sie eine

Blutzuckererkrankung entwickeln. Das Risiko, eine Blutzuckererkrankung zu entwickeln, besteht,

wenn Sie erhöhte Blutzucker- und Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck

haben.

Sprechen Sie vor der Behandlung mit Simvastatin-Actavis mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie an

schwerwiegenden Atemproblemen leiden.

Informieren Sie ebenfalls Ihren Arzt oder Apotheker, wenn bei Ihnen anhaltende Muskelschwäche

auftritt. Zur Diagnose und Behandlung dieses Zustands sind möglicherweise weitere Untersuchungen

und Arzneimittel notwendig.

Wenn Sie unklare Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskulatur

bemerken, wenden Sie sich bitte unverzüglich an Ihren Arzt. Dies ist erforderlich, da

Erkrankungen der Muskulatur in seltenen Fällen schwerwiegend sein können, was bis zu

einem Zerfall von Skelettmuskelzellen mit nachfolgendem Nierenversagen führen kann; dabei

kam es auch sehr selten zu Todesfällen.

Das Risiko für einen Zerfall von Skelettmuskelzellen erhöht sich mit steigender Dosis von Simvastatin-

Actavis, insbesondere bei der 80-mg-Dosierung. Darüber hinaus besteht dieses erhöhte Risiko bei

Patienten:

die in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen.

mit Nierenfunktionsstörungen.

mit Schilddrüsenerkrankungen.

über 65 Jahre.

weiblichen Geschlechts.

die bereits einmal eine Muskelerkrankung unter Behandlung mit cholesterinsenkenden

Arzneimitteln, die man als Statine bezeichnet, oder unter Fibraten hatten.

mit einer erblichen Muskelerkrankung oder mit einer erblichen Muskelerkrankung in der Familie.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei 10- bis 17-jährigen Jungen sowie bei Mädchen untersucht,

deren erste Menstruation (Regelblutung) mindestens 1 Jahr zurücklag (siehe Abschnitt 3. „Wie ist

Simvastatin-Actavis einzunehmen?“).

Simvastatin wurde nicht bei Kindern unter 10 Jahren untersucht. Weitere Auskünfte hierzu erteilt

Ihnen Ihr Arzt.

Einnahme von Simvastatin-Actavis zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere

Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, insbesondere wenn Sie eines oder mehrere der folgenden

Arzneimittel einnehmen oder anwenden, denn die Einnahme von Simvastatin-Actavis mit diesen

Arzneimitteln kann das Risiko für Erkrankungen der Muskulatur erhöhen (einige dieser Arzneimittel

wurden bereits oben unter „Simvastatin-Actavis darf nicht eingenommen werden“ aufgezählt).

Ciclosporin (Arzneimittel, welche oft nach Organtransplationen eingesetzt werden),

Danazol (ein künstliches Hormon zur Behandlung von Wucherungen der

Gebärmutterschleimhaut (Endometriose),

Arzneimittel mit Wirkstoffen wie Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol oder

Voriconazol (Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen),

Wirkstoffe aus der Klasse der Fibrate wie Gemfibrozil und Bezafibrat (Arzneimittel zur Senkung

von Cholesterin),

Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin oder Fusidinsäure (Arzneimittel zur Behandlung von

bakteriellen Infektionen). Nehmen Sie Fusidinsäure nicht zusammen mit diesem Arzneimittel ein.

Siehe auch Abschnitt 4. dieser Packungsbeilage.

HIV-Protease-Hemmer wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Sasquinavir (HIV-Protease-

Hemmer zur Behandlung der Immunschwäche AIDS),

Boceprevir oder Telaprevir (Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen),

Nefazodon (Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen),

Amiodaron (Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen),

Verapamil, Diltiazem oder Amlodipin (Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck,

Schmerzen im Brustkorb bei Herzkrankheit oder von anderen Herzerkrankungen),

Colchicin (Arzneimittel zur Behandlung von Gicht).

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen haben, die nicht in der Aufzählung genannt sind, auch wenn es sich um

nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, insbesondere wenn Sie eines oder mehrere der folgenden

Arzneimittel einnehmen oder anwenden:

Arzneimittel zur Hemmung der Blutgerinnung mit Wirkstoffen wie Warfarin, Phenprocoumon oder

Acenocoumarol (Antikoagulantien),

Fenofibrat (ein weiteres Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin),

Niacin (ein weiteres Arzneimittel zur Senkung von Cholesterin),

Rimfampicin (Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose).

Chinesische Patienten informieren bitte ihren Arzt, wenn sie Niacin (Nicotinsäure) oder ein

niacinhaltiges Arzneimittel (z. B. zur Cholesterinsenkung) einnehmen.

Teilen Sie ebenfalls Ihren behandelnden Ärzten bei der Verschreibung eines neuen Arzneimittels

mit, dass Sie Simvastatin-Actavis einnehmen.

Einnahme von Simvastatin-Actavis zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Grapefruitsaft enthält einen oder mehrere Bestandteile, welche die Verstoffwechselung einiger

Arzneimittel einschließlich Simvastatin-Actavis verändern. Sie sollten den Genuss von

Grapefruitsaft vermeiden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt

oder Apotheker um Rat.

Sie dürfen Simvastatin-Actavis nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind, eine Schwangerschaft

planen, oder vermuten schwanger zu sein. Wenn Sie während der Behandlung mit Simvastatin-

Actavis schwanger werden, unterbrechen Sie die Behandlung sofort und teilen Sie dies Ihrem Arzt

mit.

Sie dürfen Simvastatin-Actavis nicht einnehmen, wenn Sie stillen, da nicht bekannt ist, ob das

Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin-Actavis wurden bei 10- bis 17-jährigen Jungen sowie

bei Mädchen untersucht, deren erste Regelblutung (Menstruation) mindestens 1 Jahr zurücklag (siehe

Abschnitt 3. „Wie ist Simvastatin-Actavis einzunehmen?“).

Simvastatin-Actavis wurde nicht bei Kindern unter 10 Jahren untersucht. Weitere Auskünfte hierzu

erteilt Ihnen Ihr Arzt.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wird nicht erwartet, dass Simvastatin-Actavis die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass manchen Personen

nach der Einnahme von Simvastatin-Actavis schwindlig wird.

Simvastatin-Actavis enthält Lactose

Bitte nehmen Sie Simvastatin-Actavis daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen

bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

3.

Wie ist Simvastatin-Actavis einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Während der Behandlung mit Simvastatin-Actavis sollten Sie eine geeignete cholesterinreduzierte

Ernährung einhalten.

Die Dosis ist 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg Simvastatin zur einmal täglichen Einnahme.

Die Dosis von 80 mg wird nur für erwachsene Patienten mit stark erhöhten Blutfettwerten und

hohem Risiko für Komplikationen im Zusammenhang mit einer Herzerkrankung empfohlen, die ihre

Cholesterin-Zielwerte mit einer niedrigen Dosis nicht erreicht haben.

Ihr Arzt kann auch in Abhängigkeit von Ihrem Allgemeinbefinden, Ihrer derzeitigen Behandlung und

Ihrem persönlichen Risikozustand, niedrigere Dosierungen verordnen.

Nehmen Sie die Tablette am Abend ein. Die Einnahme kann unabhängig von der

Nahrungsaufnahme erfolgen. Die empfohlene Dosis beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg, 20

mg oder in einigen Fällen auch 40 mg pro Tag. Ihr Arzt kann die Dosis nach mindestens 4 Wochen

bis auf eine Höchstdosis von 80 mg pro Tag erhöhen. Nehmen Sie nicht mehr als 80 mg

Simvastatin pro Tag ein. Ihr Arzt kann auch niedrigere Dosierungen verordnen, insbesondere wenn

Sie bestimmte Arzneimittel (siehe Abschnitt 2. „Einnahme von Simvastatin-Actavis zusammen mit

anderen Arzneimitteln“) einnehmen oder wenn Sie an Erkrankungen der Nieren leiden. Nehmen

Sie Simvastatin-Actavis so lange wie vom Arzt verordnet ein.

Wenn Ihnen Ihr Arzt Simvastatin-Actavis zusammen mit einem Anionenaustauscher (Arzneimittel

zur Senkung von Cholesterin) verordnet hat, nehmen Sie Simvastatin-Actavis mindestens 2

Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach dem Anionenaustauscher ein.

Kinder und Jugendliche

Die übliche empfohlene Dosis für Kinder (10 – 17 Jahre) beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg

Simvastatin pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg

Simvastatin pro Tag.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden. Mit Simvastatin-Actavis 80 mg Filmtabletten

können Dosen von 80 mg und 40 mg (= eine halbe Tablette) erreicht werden. Für niedrige

Dosierungen stehen Tabletten mit 5, 10 oder 20 mg zur Verfügung.

Wenn Sie eine größere Menge Simvastatin-Actavis eingenommen haben, als Sie sollten

Wenden Sie sich an einen Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie die Einnahme von Simvastatin-Actavis vergessen haben

Holen Sie die Einnahme nicht nach, sondern setzen Sie die Behandlung am nächsten Tag mit der

Einnahme der verordneten Dosis fort.

Wenn Sie die Einnahme von Simvastatin-Actavis abbrechen

Besprechen Sie das weitere Vorgehen mit Ihrem Arzt, denn Ihre Cholesterinwerte können wieder

ansteigen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Die folgenden seltenen Nebenwirkungen wurden berichtet (können bis zu 1 von 1.000 Behandelten

betreffen):

Wenn eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen auftritt, nehmen Sie dieses

Arzneimittel nicht weiter ein, sondern wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt oder begeben

Sie sich in die Notaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses.

Muskelschmerzen, -spannung, -schwäche oder -krämpfe. Diese Muskelbeschwerden können in

seltenen Fällen schwerwiegend sein, einschließlich einer Muskelschädigung, die zu einer

Schädigung der Nieren führen kann; sehr selten traten Todesfälle auf.

Überempfindlichkeitsreaktionen (allergische Reaktionen) mit:

Schwellung von Gesicht, Zunge oder Rachen, die starke Atembeschwerden verursachen

können,

starken Muskelschmerzen, normalerweise in den Schultern und Hüften,

Hautausschlag einschließlich Schwäche der Extremitäten und der Nackenmuskulatur,

Schmerzen oder Entzündung der Gelenke (Polymyalgia rheumatica),

Entzündung der Blutgefäße (Vaskulitis) ,

ungewöhnlichen Blutergüssen, Ausschlägen und Schwellungen der Haut

(Dermatomyositis), Nesselsucht, Sonnenlichtempfindlichkeit der Haut, erhöhter

Temperatur, Hitzewallungen,

Atembeschwerden (Dyspnoe) und Unwohlsein,

einer bestimmten Hauterkrankung (Lupus-ähnliches Syndrom) einschließlich

Hautausschlag, Gelenkschmerzen und Auswirkungen auf die Blutzellen.

Leberentzündung oder Gelbsucht mit Gelbfärbung von Haut und Augen, Juckreiz, dunklem Urin

oder hellem Stuhl.

Entzündung der Bauchspeicheldrüse, oft in Verbindung mit starken Bauchschmerzen.

Die folgende sehr seltene Nebenwirkung wurde berichtet (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten

betreffen):

Wenn die folgende schwerwiegende Nebenwirkung auftritt, nehmen Sie dieses Arzneimittel

nicht weiter ein, sondern wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt oder begeben Sie sich in die

Notaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses.

Leberversagen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden ebenfalls selten berichtet (können bis zu 1 von 1.000

Behandelten betreffen):

erniedrigte Anzahl der roten Blutkörperchen (Anämie),

Taubheitsgefühl oder Schwäche in Armen und Beinen,

Kopfschmerzen, Missempfindungen, Schwindel,

Verdauungsstörungen (Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen, Magenverstimmung,

Durchfall, Übelkeit, Erbrechen),

Hautausschlag, Juckreiz, Haarausfall,

Schwäche,

Gedächtnisverlust, Verwirrtheit.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden sehr selten berichtet (können bis zu 1 von 1.000 Behandelten

betreffen):

Schlaflosigkeit,

Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens.

Weiterhin wurden die folgenden Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit berichtet (Häufigkeit

auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Erektionsstörung,

Depression,

Entzündung der Lungen, die Atemprobleme, einschließlich lange andauerndem Husten und/oder

Kurzatmigkeit oder Fieber, verursacht,

Sehnenerkrankung, manchmal bis hin zu einem Sehnenriss,

Anhaltende Muskelschwäche.

Mögliche Nebenwirkungen, die bei einigen Statinen (Arzneimittel des gleichen Typs) berichtet wurden:

Schlafstörungen, einschließlich Alpträume,

Störungen der Sexualfunktion,

Blutzuckererkrankung (Diabetes mellitus): Das Risiko für die Entwicklung einer

Blutzuckererkrankung wird größer, wenn Sie erhöhte Blutzucker- und Blutfettwerte haben,

übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck haben. Ihr Arzt wird Sie während der Behandlung

mit Simvastatin-Actavis überwachen.

Laboruntersuchungen

Erhöhte Ergebnisse einiger Blutuntersuchungen zur Feststellung der Leberfunktion und eines

Muskelenzyms (Kreatin-Kinase) wurden beobachtet.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Simvastatin-Actavis aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Nicht über 30 °C lagern.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung und dem Umkarton nach

„Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich

auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker,

wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum

Schutz der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Simvastatin-Actavis enthält

Der Wirkstoff ist Simvastatin; eine Filmtablette enthält 80 mg Simvastatin.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Stärke (Mais),

Butylhydroxyanisol (E 320), Ascorbinsäure (E 300), Citronensäure (E 330), hochdisperses

Siliciumdioxid, Talkum, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich].

Filmüberzug: Hypromellose, Eisen(III)-oxid (E 172), Triethylcitrat, Titandioxid (E 171), Talkum,

Povidon K 30.

Wie Simvastatin-Actavis aussieht und Inhalt der Packung

Simvastatin-Actavis sind dunkelrosafarbene, längliche Filmtabletten mit einer Bruchrille auf einer

Seite.

Simvastatin-Actavis ist in Packungen mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Filmtabletten erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 - 0

Telefax: 089/558909 - 240

Hersteller

Actavis Nordic A/S

Ørnegårdsvej 16

2820 Gentofte

Dänemark

Actavis UK Limited

Whiddon Valley

EX32 8NS

Barnstaple, North Devon

Vereinigtes Königreich

Balkanpharma-Dupnitsa AD

3, Samokovsko Shosse Str.

2600 Dupnitsa

Bulgarien

Atlantic Pharma – Producoues Farmaceuticas. S.A.

Rua da Tapada Grande No. 2

2710-089 Sintra

Portugal

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Dänemark:

Simvastatin Actavis

Deutschland:

Simvastatin-Actavis 80 mg Filmtabletten

Finnland:

Simvastatin Actavis 80 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Italien:

Simvastatina Actavis Italy

Malta:

Sivacor

Niederlande:

Simvastatine Actavis 80 mg, filmomhulde tabletten

Norwegen:

Actalipid

Österreich:

Simvastatin Actavis 80 mg Filmtabletten

Schweden:

Simidon

Slowenien:

Actalipid 80 mg tablets

Vereinigtes Königreich: Simvastatin 80 mg Tablets

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im März 2015.

FACHINFORMATION

Simvastatin-Actavis 80 mg Filmtabletten

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Simvastatin-Actavis 80 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 80 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Filmtablette enthält 525,84 mg Lactose-

Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Dunkelrosafarbene, längliche Filmtabletten mit einer Bruchrille auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären oder kombinierten Hyperlipidämie begleitend zu Diät, wenn Diät und

andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z. B. körperliches Training und Gewichtsabnahme)

allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie. Simvastatin wird begleitend zu

Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) angewandt oder wenn solche

Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester

atherosklerotischer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus, deren Cholesterinwerte normal oder

erhöht sind. Begleitend zur Korrektur anderer Risikofaktoren und kardioprotektiver Therapie (siehe

Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Der Dosierungsbereich ist 5 mg – 80 mg Simvastatin pro Tag, oral als Einzeldosis am Abend.

Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt

werden, bis zu einem Maximum von 80 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Die

80-mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko für

kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit einer niedrigeren Dosis nicht

erreicht haben, und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken

überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit

Simvastatin fortsetzen sollte. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg – 20 mg Simvastatin einmal

täglich als Einzeldosis am Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden soll (mehr

als 45 %), können mit einer Dosis von 20 mg bis 40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am

Abend beginnen. Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten wie oben beschrieben durchgeführt

werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Auf der Grundlage von Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie wird eine initiale Tagesdosis

von 40 mg (als abendliche Einzeldosis) empfohlen. Simvastatin sollte bei diesen Patienten begleitend

zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese), oder wenn solche Maßnahmen nicht

zur Verfügung stehen, angewendet werden.

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin für Patienten mit hohem Risiko für eine koronare Herzerkrankung

(KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 mg bis 40 mg Simvastatin pro Tag als Einzeldosis am

Abend. Die medikamentöse Therapie kann gleichzeitig mit Diät und körperlichem Training begonnen

werden. Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

Simvastatin ist allein oder zusammen mit Anionenaustauschern wirksam. Die Einnahme von

Simvastatin sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines

Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die Simvastatin gleichzeitig mit Fibraten mit Ausnahme von Gemfibrozil (siehe

Abschnitt 4.3) oder Fenofibrat einnehmen, sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht

überschritten werden. Bei Patienten, die Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem gleichzeitig

mit Simvastatin einnehmen, sollte eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten

werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.).

Anwendung bei Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) sollten

Dosen über 10 mg pro Tag sorgfältig erwogen und, falls erforderlich, mit Vorsicht verordnet werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und

darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren)

mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro

Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie mit

Simvastatin eine cholesterinsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit

Simvastatin fortgesetzt werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10 – 40 mg Simvastin pro Tag; die empfohlene

Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist individuell gemäß den Empfehlungen

zur Behandlung von Kindern dem jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1). Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen

durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.

Mit Simvastatin-Actavis 80 mg Filmtabletten können Dosen von 80 mg und 40 mg (= eine halbe

Tablette) erreicht werden. Für niedrige Dosierungen stehen Tabletten mit 5, 10 oder 20 mg zur

Verfügung.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive Lebererkrankung oder unklare andauernde Erhöhung der Serum-Transaminasen.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC

mindestens um ca. da 5fache erhöhen) (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol,

Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren

z. B. Nelfinavir

, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe Abschnitte 4.4 und

4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die

sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der

Kreatinkinase (CK) (> das 10fache des oberen Normwertes) äußert. Bisweilen manifestiert sich die

Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie,

sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-

Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist wie für andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

dosisabhängig. In einer Datenbank für klinische Studien wurden 41.413 Patienten erfasst, die mit

Simvastatin behandelt wurden, darunter 24.747 (ca. 60 %) in Studien mit einer medianen

Beobachtungsdauer von mindestens 4 Jahren. Die Myopathiehäufigkeit lag annähernd bei 0,03 %

unter 20 mg, bei 0,08 % unter 40 mg und bei 0,61 % unter 80 mg Simvastatin pro Tag. In diesen

Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden

ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte 80 mg

Simvastatin pro Tag (mittlere Beobachtungsdauer 6,7 Jahre). Die Myopathiehäufigkeit lag bei ca.

1,0 % im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten unter 20 mg pro Tag. Etwa die Hälfte dieser

Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den

folgenden Jahren lag jeweils bei ca. 0,1 % (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Das Myopathierisiko ist für Patienten unter 80 mg Simvastatin Tagesdosierung im Vergleich zu

anderen Statin-basierten Therapien mit ähnlicher LDL-senkender Wirksamkeit größer. Demzufolge

sollte die 80-mg-Simvastatin-Tagesdosierung nur Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und

mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen gegeben werden, die ihr Behandlungsziel mit

niedrigeren Dosierungen nicht erreicht haben, und wenn der zu erwartende Nutzen die potenziellen

Risiken übersteigt. Patienten, die 80 mg Simvastatin als Tagesdosis einnehmen und zusätzlich ein

anderes, damit wechselwirkendes Arzneimittel benötigen, sollten auf eine niedrigere

Simvastatin-Dosis oder auf eine alternative Statintherapie eingestellt werden, welche ein geringeres

Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen hat (siehe nachfolgend unter „Maßnahmen zur

Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen“ sowie die

Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer

plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte

erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das 5fache des oberen

Normwertes), sollte die Messung nach 5 – 7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu

bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden oder deren Simvastatin-Dosis erhöht wird,

sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare

Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. Um einen

Ausgangswert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn

Bestimmungen der CK durchgeführt werden:

ältere Patienten (> 65 Jahre alt),

weibliche Patienten,

Nierenfunktionsstörung,

unbehandelte Hypothyreose,

hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese,

muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese,

Alkoholmissbrauch.

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung empfohlen. Die

betroffenen Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bereits eine

Myopathie unter Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit

einer anderen Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Werte

signifikant höher als der Ausgangswert sind (> das 5fache des oberen Normwertes), sollte nicht mit

der Therapie begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe

auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung

signifikant erhöht sind (> das 5fache des oberen Normwertes), ist die Therapie abzusetzen. Sollte die

muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und Beeinträchtigungen verursachen, sollte ein

Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte weniger als auf

das 5fache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose einer Myopathie anderer

Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

Wenn die Symptome verschwinden und die CK- Werte auf den Ausgangswert zurückgehen, kann die

erneute Behandlung mit diesem Statin oder mit einem alternativen Statin in der jeweils niedrigsten

Dosis und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Eine erhöhte Myopathierate wurde bei Patienten beobachtet, die auf die 80-mg-Dosis eingestellt

wurden (siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen, die CK-Werte regelmäßig zu überwachen, was bei

der Identifizierung von Myopathien ohne klinische Symptome von Nutzen sein könnte. Eine derartige

Überwachung kann jedoch eine Myopathie nicht mit Gewissheit verhindern.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei

Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen

vorübergehend unterbrochen werden.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine

immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM)

berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche

und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen

fortbestehen.

Reduzierte Funktion von Transportproteinen

Die verminderte Funktion des hepatischen OATP-Transportproteins kann die systemische Exposition

von Simvastatin sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte

Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z. B. Ciclosporin)

entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLC01B1 c.521T>C-Genotyps sind. Patienten,

die das Allel c.521T>C des SLC01B1-Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1-Protein kodiert,

haben eine erhöhte systemische Simvastatinexposition sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das

Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im

Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg

behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges Risiko für eine

Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allels (CT)

1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3%

(siehe Abschnitt 5.2). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-

Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von

Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-

Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schließt

allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen

(siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwendung

von Simvastatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol,

Posaconazol, Voriconazol. Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren

B. Nelfinavir

, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon) sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol. Die

gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit diesen Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt

4.3).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung

von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit bestimmten Simvastatin-Dosen (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, kann durch

die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und Statinen erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-lnhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit

Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir),

Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon kontraindiziert

(siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren (Substanzen,

welche die AUC mindestens um ca. das 5fache erhöhen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit

Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines

alternativen Statins in Erwägung gezogen werden). Außerdem ist Vorsicht angebracht, wenn

Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-lnhibitoren kombiniert wird:

Fluconazol, Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Genuss von Grapefruitsaft sollte

während der Behandlung mit Simvastatin vermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Myopathie und Rhabdomyolyse sollte eine Dosis von 10 mg

Simvastatin pro Tag bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Fibraten mit Ausnahme von Fenofibrat

nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht angebracht, da jedes dieser

Arzneimittel bei Monotherapie eine Myopathie verursachen kann.

Simvastatin darf nicht zusammen mit Fusidinsäure gegeben werden. Es wurde über das Auftreten von

Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese

Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Sofern die systemische Gabe von Fusidinsäure bei

Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Behandlungsdauer

mit Fusidinsäure abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich umgehend an

einen Arzt zu wenden wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit

bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. Sofern in

Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig ist, wie z. B. zur

Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von Simvastatin mit

Fusidinsäure nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen

werden.

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 20 mg pro Tag mit Amiodaron, Amlodipin,

Verapamil oder Diltiazem sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosierungen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln

einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4-Inhibitoren sind, könnten ein

erhöhtes Myopathierisiko haben. Sofern Simvastatin gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4-

Inhibitor (Substanzen, welche die AUC um ca. das 2- bis 5fache erhöhen) gegeben wird, kann eine

Dosisanpassung erforderlich sein. Bei bestimmten moderaten CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Diltiazem

wird empfohlen eine Tageshöchstdosis von 20 mg Simvastatin nicht zu überschreiten (siehe Abschnitt

4.2).

Die Kombination von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden

Dosen (≥ 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung

gebracht; die alleinige Gabe jeder dieser Einzelsubstanzen kann bereits eine Myopathie auslösen.

Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden

Dosen (≥ 1 g/Tag) in Erwägung ziehen, sollten eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse durchführen

und die Patienten sorgfältig auf jegliche Anzeichen und Symptome von Schmerzen, Empfindlichkeit

oder Schwäche der Muskulatur überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung

sowie bei Dosiserhöhung.

In einer laufenden klinischen Endpunktstudie zeigte eine Zwischenanalyse einer unabhängigen

Sicherheitskommission, dass die Myopathiehäufigkeit bei chinesischen Patienten unter Simvastatin

40 mg zusammen mit Nicotinsäure/Laropiprant 2.000 mg/40 mg höher als erwartet war. Daher ist

Vorsicht geboten, wenn chinesische Patienten mit Simvastatin (insbesondere mit Dosen ab 40 mg)

zusammen mit Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) oder niacinhaltigen

Präparaten behandelt werden. Da das Myopathierisiko unter Statinen dosisabhängig ist, wird die

Anwendung von Simvastatin 80 mg zusammen mit Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen

(≥ 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten nicht für chinesische Patienten empfohlen. Es ist nicht

bekannt, ob ein erhöhtes Myopathierisiko bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin zusammen

mit Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten für

andere asiatische Patienten besteht.

Wirkungen auf die Leber

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, wurden in klinischen Studien

persistierende Erhöhungen (auf mehr als den 3fachen oberen Normwert) der Serum-Transaminasen

beobachtet. Nach Unterbrechung oder Beendigung der Therapie fielen die Transaminasenwerte

gewöhnlich wieder langsam auf die Ausgangswerte ab.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und danach, wenn klinisch

angezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche

Bestimmung vor der Dosiserhöhung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf 80 mg und danach

regeImäßig (z. B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte

denjenigen Patienten gelten, die erhöhte Transaminasen entwickeln; bei diesen Patienten sollten die

Bestimmungen umgehend wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn die

Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum 3fachen der oberen

Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte Simvastatin abgesetzt werden. Es sollte beachtet

werden, dass ALT aus dem Muskelgewebe freigesetzt werden kann. Daher kann ein Anstieg von ALT

mit CK ein Hinweis auf eine Myopathie sein (siehe unter Abschnitt „Myopathie/Rhabdomyolyse“).

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Statine einschließlich Simvastatin einnahmen, selten

über Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang berichtet. Sofern während der Behandlung mit

Simvastatin-Actavis schwerwiegende Beeinträchtigungen der Leber mit entsprechender klinischer

Symptomatik und/oder Hyperbilirubinämie oder Ikterus auftreten, muss die Behandlung unverzüglich

abgebrochen werden. Wenn keine andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit

Simvastatin-Actavis nicht fortgesetzt werden.

Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße Alkohol

zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige Erhöhungen der

Serum-Transaminasen beobachtet (auf weniger als den 3fachen oberen Normwert). Diese

Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig

vorübergehend und nicht von irgendwelchen Symptomen begleitet; ein Abbruch der Therapie war

nicht erforderlich.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen, inklusive Simvastatin, wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen

eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden

können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung,

Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle

Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei

manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus

haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert.

Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und

sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen

Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m

erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten

Laborwerte überwacht werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer

Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten klinischen

Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei Mädchen,

mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht. Die mit Simvastatin behandelten Patienten

wiesen ein Nebenwirkungsprofil auf, das im Allgemeinen dem Profil der mit Plazebo behandelten

Patienten entsprach. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht untersucht.

In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen für Auswirkungen auf das

Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei heranwachsenden Jungen und Mädchen,

ebenso wenig wurden Veränderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei Mädchen

beobachtet (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer

der Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht

über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die

physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde

weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der

Menarche untersucht.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie

verursachen können

Das Risiko einer Myopathie (einschließlich einer Rhabdomyolyse) ist während gemeinsamer Gabe mit

Fibraten erhöht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem eine pharmakokinetische Interaktion, die zu

erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führt (siehe unter Abschnitten „Pharmakokinetische

Wechselwirkungen sowie 4.3 und 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es

keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen

Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten Daten zu Pharmakovigilanz

oder Pharmakokinetik zur Verfügung.

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag)

wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht (siehe

Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

In der folgenden Tabelle sind Verschreibungsempfehlungen für wechselwirkende Arzneimittel

zusammengefasst (weitere Einzelheiten im Text; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Arzneimittelwechselwirkungen mit erhöhtem Myopathie/Rhabdomyolyse-Risiko

Wirkstoff

Verschreibungsempfehlung

Potente CYP3A4-Inhibitoren, wie z. B.

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Voriconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir)

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodon

Ciclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Gleichzeitige Anwendung mit

Simvastatin ist kontraindiziert.

Andere Fibrate (außer Fenofibrat)

Eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag

nicht überschreiten.

Fusidinsäure

Anwendung mit Simvastatin nicht empfohlen.

Amiodaron

Amlodipin

Verapamil

Diltiazem

Eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag

nicht überschreiten.

Grapefruitsaft

Während der Behandlung mit Simvastatin

Grapefruitsaft vermeiden.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4

erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Konzentration

der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit

Simvastatin.

Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-lnhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir und

Nefazodon. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als 10fachen Erhöhung

der Exposition mit Simvastatin (aktiver Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin führte zu einer

11fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol,

Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon sowie Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol ist daher

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren

(Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5fache erhöhen) unabdingbar ist, muss die

Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung

eines alternativen Statins in Erwägung gezogen werden). Vorsicht ist angebracht, wenn Simvastatin

mit bestimmten anderen, weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol,

Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Fluconazol

Bei der kombinierten Anwendung von Simvastatin und Fluconazol wurden selten Fälle von

Rhabdomyolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von

Ciclosporin mit Simvastatin erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin kontraindiziert

(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, vergrößert

Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. Die Erhöhung der AUC von Simvastatin ist

vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen.

Danazol

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol mit

Simvastatin erhöht. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Danazol kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3

und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9fache, möglicherweise aufgrund einer

Hemmung des Glukuronidierungsweges (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige Gabe von

Gemfibrozil ist daher kontraindiziert.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe

von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Die gleichzeitige Gabe dieser Kombination kann zu

erhöhten Plasmaspiegeln beider Substanzen führen. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende

Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist

derzeit noch nicht geklärt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger

mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten. Sofern die Behandlung

mit Fusidinsäure notwendig ist, ist Simvastatin während der Behandlung mit Fusidinsäure abzusetzen

(siehe Abschnitt 4.4).

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und

Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die

80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von

Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.

Calciumkanalblocker

Verapamil

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von

Verapamil mit 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer

pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer

2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine

CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag

bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.

Diltiazem

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem

und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte

die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der

Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die

Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht

überschreiten.

Amlodipin

Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig Simvastatin erhalten, besteht ein erhöhtes

Myopathierisiko. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit

Amlodipin zu einer ca. 1,6fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis

von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

Patienten, die Simvastatin vor allem in hohen Dosierungen gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln

einnehmen, die bei therapeutischer Dosierung moderate CYP3A4-Inhibitoren sind, könnten ein

erhöhtes Myopathierisiko haben siehe Abschnitt 4.).

Niacin (Nicotinsäure)

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag)

wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. In einer

pharmakokinetischen Studie führte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 2 g

Nicotinsäure als Retardpräparat mit 20 mg Simvastatin zu einer mäßigen Erhöhung der AUC von

Simvastatin und der Simvastatinsäure sowie der C

der Simvastatinsäure-Plasmakonzentration.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss großer Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter

pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der

Exposition mit der Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die

Einnahme von Simvastatin am Abend führten ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von

Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Colchicin

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse unter

gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin berichtet. Eine engmaschige klinische

Überwachung betroffener Patienten, die diese Kombination einnehmen, wird angeraten.

Rifampicin

Da Rifampicin ein starker CYP3A4-Induktor ist, kann es bei Patienten unter Dauertherapie mit

Rifampicin (z. B. bei Behandlung einer Tuberkulose) zu einer Verringerung der Wirksamkeit von

Simvastatin kommen. In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden war unter

gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für

Simvastatinsäure um 93 % erniedrigt.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine

Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von über CYP3A4 metabolisierten

Substanzen erwartet.

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit

Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20 – 40 mg/Tag zu einer moderaten

Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit,

angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf

1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR

berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn

einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante

Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die

Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten

unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder

Simastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit

Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die

keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit Simvastatin

wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen

seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-

Inhibitoren vor. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Simvastatin

oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der

Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien

gegenüber der Gesamtpopulation. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine

Risikoerhöhung um das 2,5fache oder mehr im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten

Häufigkeit ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren

Mütter Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen

hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter

mit Simvastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vorstufe der

Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine

Unterbrechung lipidsenkender Therapien während einer Schwangerschaft im Allgemeinen kaum

Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben.

Simvastatin darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine

Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin muss

unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe

Abschnitte 4.3 und 5.3.).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metabolite in die menschliche Muttermilch übergehen.

Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende

unerwünschte Wirkungen bei Säuglingen, darf Simvastatin von stillenden Frauen nicht angewendet

werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Simvastatin hat keine oder zu vernachlässigende Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen

von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über Schwindel

berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten unerwünschten Ereignisse, die im Rahmen klinischer

Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden anhand einer Bewertung der

Inzidenzraten in groß angelegten, plazebokontrollierten, klinischen Langzeitstudien wie HPS und 4S

mit 20.536 bzw. 4.444 Patienten zugeordnet (siehe Abschnitt 5.1). In HPS wurden nur Myalgie und

Anstiege der Serum-Transaminasen und des CK-Wertes sowie schwerwiegende Nebenwirkungen

dokumentiert. In 4S wurden alle unten aufgelisteten Ereignisse berichtet. Inzidenzraten, die für

Simvastatin in diesen Studien denen von Plazebo entsprachen oder darunter lagen, und ähnliche

Spontanberichte über Ereignisse mit möglichem Kausalzusammenhang zur Therapie wurden unter

"selten" eingeordnet.

In HPS (siehe Abschnitt 5.1) erhielten 20.536 Patienten entweder 40 mg Simvastatin/Tag (n = 10.269)

oder Plazebo (n = 10.267). Das Sicherheitsprofil der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten war

über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren mit dem der Plazebo-Gruppe vergleichbar. Die

Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (Simvastatin-

Gruppe 4,8 % vs. Plazebo-Gruppe 5,1 %). Myopathie trat bei weniger als 0,1 % der mit 40 mg

Simvastatin behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit der Transaminasenerhöhungen (auf mehr als

den 3fachen oberen Normwert; bestätigt durch eine Wiederholung des Tests) betrug 0,21 % (n = 21)

bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten und 0,09 % (n = 9) bei den mit Plazebo

behandelten Patienten.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Ereignisse sind wie folgt angegeben:

Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥

1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Anämie.

Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr selten: Schlaflosigkeit.

Nicht bekannt: Depression.

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie.

Sehr selten: Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Nicht bekannt: Interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen,

Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatitis/Ikterus.

Sehr selten: Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Selten: Myopathie* (einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen

(siehe Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe.

Nicht bekannt: Tendinopathie, gelegentlich bis hin zur Sehnenruptur, immunvermittelte

nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt 4.4).

* Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag auf

(1,0 %), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag (0,02 %) (siehe Abschnitte 4.4

und 4.5).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Nicht bekannt: Erektile Dysfunktion.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten: Asthenie.

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder

mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, lupusähnliches Syndrom,

Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie,

Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität,

Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Untersuchungen

Selten: Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT, AST, γ-GT) (siehe Abschnitt 4.4 „Wirkungen auf

die Leber“), der alkalischen Phosphatase und der CK-Werte im Serum (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhungen von HbA1c und Nüchternglucosespiegel wurden im Zusammenhang mit Statinen,

einschließlich Simvastatin-Actavis, berichtet.

Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen, einschließlich

Simvastatin, über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie,

Gedächtnisstörungen, Verwirrung) berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und

nach Absetzen der Statine reversibel, mit unterschiedlichen Zeitspannen bis zum Auftreten (von 1 Tag

bis zu Jahren) und Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

Schlafstörungen, einschließlich Alpträume,

Störungen der Sexualfunktion,

Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von

Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m

, erhöhte Triglyeridwerte,

bestehende Hypertonie).

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und

darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit

heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) war das Sicherheits- und

Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der

Plazebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle

Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine

ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug 3,6

g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen. Spezifische Erfahrungen zur

Behandlung einer Überdosierung mit Simvastatin liegen nicht vor.

Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen

werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer,

ATC-Code: C10A A01

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden

Betahydroxysäure hydrolysiert. Dieser Hauptmetabolit ist ein potenter Inhibitor der 3-Hydroxy-3-

methylglutaryl-Coenzym A(HMG-CoA)-Reduktase; hierbei handelt es sich um ein Enzym, das die

Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einen frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt

in der Biosynthese des Cholesterins, katalysiert.

Sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten führt Simvastatin zu einer Senkung des

LDL-Cholesterinspiegels. LDL entsteht aus VLDL und wird überwiegend über spezifische LDL-

Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht wahrscheinlich

sowohl auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von

LDL-Rezeptoren, also sowohl auf einer verminderten Produktion als auch auf einem verstärkten

Abbau von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei der Behandlung mit

Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt zudem einen mäßigen Anstieg des HDL-

Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyzeride im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen

Veränderungen eine Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-

Cholesterin.

Hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare Herzkrankheit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Effekte einer Therapie mit Simvastatin an 20.536

Patienten (40 – 80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie, mit KHK, anderen

Gefäßverschlusskrankheiten oder Diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie erhielten über eine

mittlere Studiendauer von 5 Jahren 10.269 Patienten 40 mg Simvastatin pro Tag und 10.267

Patienten Plazebo. Bei Studienbeginn hatten 6.793 (33 %) Patienten LDL-Cholesterinwerte unter 116

mg/dl; 5.063 (25 %) hatten Werte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl; und 8.680 (42 %) hatten Werte

über 135 mg/dl.

Die Therapie mit 40 mg Simvastatin/Tag reduzierte im Vergleich zu Plazebo das

Gesamtmortalitätsrisiko signifikant (1.328 [12,9 %] mit Simvastatin behandelte Patienten vs. 1.507

[14,7 %] Patienten unter Plazebo; p = 0,0003), was auf einer Reduktion der KHK-Mortalität um 18 %

beruht (587 [5,7 %] vs. 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolute Risikoreduktion 1,2 %). Die Senkung der

Mortalitätsrate nicht kardiovaskulärer Ursache war nicht statistisch signifikant.

Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse (kombinierter Endpunkt aus

nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27 % (p < 0,0001). Simvastatin reduzierte

erforderliche gefäßchirurgische Eingriffe am Herzen (einschließlich Bypass-OP oder perkutaner

transluminaler koronarer Angioplastie) um 30 % (p < 0,0001) sowie erforderliche periphere und andere

nicht koronare revaskularisierende Eingriffe um 16 % (p = 0,006). Simvastatin senkte das Risiko für

Schlaganfälle um 25 % (p < 0,0001), was auf einer Senkung des Risikos für ischämische

Schlaganfälle um 30 % (p < 0,0001) beruht. Zusätzlich senkte Simvastatin in der Subgruppe der

Diabetiker das Risiko für die Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen einschließlich peripherer

revaskularisierender Eingriffe (chirurgischer Eingriff oder Angioplastie), Amputation der unteren

Extremitäten oder Geschwüre an den Beinen um 21 % (p = 0,0293). Die Risikoreduktion durch

Simvastatin war für alle Subgruppen von Patienten vergleichbar, einschließlich Patienten ohne KHK,

aber mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, Frauen und Männern,

älteren oder jüngeren Patienten als 70 Jahre bei Studienbeginn, mit und ohne Hypertonie, und auch

besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-Cholesterin unter 3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie mit Simvastatin

auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) sowie

Gesamtcholesterinausgangswerten von 212 – 309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l) untersucht. In dieser

multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie wurden Patienten mit

Angina pectoris oder vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) über eine mittlere Behandlungsdauer von

5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie entweder Simvastatin 20 – 40 mg/Tag (n = 2.221)

oder Plazebo (n = 2.223) therapiert. Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute

Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42 % (absolute Risikoreduktion 3,5

%) reduziert. Ebenfalls verminderte Simvastatin das Risiko, ein schwerwiegendes koronares Ereignis

(KHK-Mortalität oder im Krankenhaus bestätigter und stummer nicht tödlicher MI) zu erleiden um 34

%. Des Weiteren reduzierte Simvastatin das Risiko für tödliche oder nicht tödliche zerebrovaskuläre

Ereignisse (Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken) um 28 %. Hinsichtlich der nicht

kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den beiden Gruppen keinen statistisch signifikanten

Unterschied.

Die Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine

(SEARCH) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg

Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wichtige vaskuläre Ereignisse (MVE,

major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare

Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere

Revaskularisierungseingriffe) bei 12.064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der

Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen

hinsichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvastatin (n = 1.553; 25,7 %) vs. 80 mg Simvastatin

(n = 1.477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % KI: 0,88 - 1,01. Der absolute Unterschied der LDL-

Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das

Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der

Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0 % und im Vergleich dazu bei

Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02 % betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich

im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca.

0,1 %.

Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Hypercholesterinämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin an Patienten mit

Hypercholesterinämie führte eine Behandlung mit 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg Simvastatin pro

Tag zu mittleren Senkungen von LDL-Cholesterin um 30 %, 38 %, 41% und 47 %. In Studien zur

gemischten Hypercholesterinämie führte die Behandlung von 40 mg und 80 mg Simvastatin zu

mittleren Senkungen der Triglyzeride um 28 % bzw. 33 % (Plazebo 2 %) und zu mittleren Anstiegen

von HDL-Cholesterin um 13 % bzw. 16 % (Plazebo 3 %).

Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten (99 Jungen: Tanner-

Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10

und 17 Jahren (Durchschnittsalter: 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

(heFH) über einen Zeitraum von 24 Wochen (Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Plazebo.

Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-Ausgangswert zwischen

160 und 400 mg/dl sowie mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterinwert > 189 mg/dl. Die

Dosierung von Simvastatin (täglich als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen 10

mg, in den nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer 24-wöchigen

Studienerweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie ausgewählt. Diese

erhielten 40 mg Simvastatin oder Plazebo.

Simvastatin verringerte die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin, Triglyzeriden und Apo B

signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung nach der 48. Woche waren vergleichbar mit den

Ergebnissen der Basisstudie. Nach 24-wöchiger Behandlung lag der mittlere LDL-Cholesterinwert

in der Gruppe, die Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl

(Schwankungsbereich: 64,0 – 289,0 mg/dl), im Vergleich dazu in der Plazebo-Gruppe bei 207,8

mg/dl (Schwankungsbereich: 128,0 – 334,0 mg/dl).

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit im 8-wöchigen Abstand ansteigenden

Dosierungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die Einnahme von Simvastatin zu einer

Senkung des mittleren LDL-Cholesterinwertes um 36,8 % (Plazebo: 1,1 % Anstieg im Vergleich

zum Ausgangswert), des Apo B um 32,4 % (Plazebo: 0,5 %) und der mittleren Triglyzeridwerte um

7,9 % (Plazebo: 3,2 %) sowie zu einer Erhöhung der HDL-Cholesterinwerte um 8,3 % (Plazebo:

3,6 %). Die positiven Langzeitauswirkungen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei

Kindern mit heFH sind nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern mit heterozygoter

familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Es liegen auch keine Daten zur

Langzeitwirkung der Simvastatin-Therapie im Kindesalter auf die Reduzierung von Morbidität und

Mortalität im Erwachsenenalter vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure, einem

potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber

statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an Erwachsenen durchgeführt.

Für Kinder und Jugendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt in

der Leber – abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form.

Die Verfügbarkeit der Betahydroxysäure nach einer oralen Simvastatin-Dosis betrug im systemischen

Kreislauf weniger als 5 % der Dosis. Die maximalen Inhibitorkonzentrationen im Plasma traten ca. 1 –

2 Stunden nach der Einnahme auf. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf

die Resorption.

Die Pharmakokinetik bei einmaliger und mehrfacher Gabe von Simvastatin zeigte, dass die

wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind beim Menschen zu mehr als 95 % an Plasmaproteine

gebunden.

Elimination

Simvastatin wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten aufgenommen.

Simvastatin ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die im menschlichen Plasma

vorhandenen Hauptmetaboliten von Simvastatin umfassen die Betahydroxysäure sowie vier weitere

wirksame Metaboliten. Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden wurden

innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den Fäzes wiedergefunden.

Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als

auch für nicht resorbierte Substanz. Nach intravenöser Injektion des Betahydroxysäure-Metaboliten

betrug seine Halbwertszeit ca. 1,9 Stunden; nur durchschnittlich 0,3 % der i. v. Dosis wurden im Urin

als Inhibitoren ausgeschieden.

Besondere Zielgruppen

Träger des c.521T>C-Allels des SLC01B1-Gens haben eine niedrigere OAT1B1-Aktivität. Die

durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure,

beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels und 221% bei homozygoten Trägern (CC),

bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat eine Häufigkeit von

18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht ein

Risiko für eine verstärkte Simvastatinexposition, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko

führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Tierstudien zu Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholt

verabreichten Dosen, Genotoxiztät und Kanzerogenität lassen sich keine Risiken für den Patienten

ableiten, die nicht aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. In den

höchsten von Ratte und Kaninchen vertragenen Dosen rief Simvastatin keine fetalen Missbildungen

hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.)

Ascorbinsäure (E 300)

Citronensäure (E 330)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose

Eisen(III)-oxid (E 172)

Triethylcitrat

Titandioxid (E 171)

Talkum

Povidon K 30

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Al-Blisterpackungen mit 30 (N1), 50 (N2), 100 (N3) Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 - 0

Telefax: 089/558909 - 240

8.

ZULASSUNGSNUMMER

69030.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

25. September 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

15. Februar 2013

10. STAND DER INFORMATION

März 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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