Simvastatin-Actavis 10 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Simvastatin
Verfügbar ab:
Actavis Group PTC ehf.
INN (Internationale Bezeichnung):
simvastatin
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Simvastatin 10.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
76258.00.00

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Simvastatin-Actavis 10 mg Filmtabletten

Simvastatin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie

Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Simvastatin-Actavis und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Simvastatin-Actavis beachten?

Wie ist Simvastatin-Actavis einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Simvastatin-Actavis aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Simvastatin-Actavis und wofür wird es angewendet?

Simvastatin-Actavis gehört zur Arzneimittelgruppe der so genannten Statine. Diese wirken durch eine

Senkung des Gesamtcholesterins, des „schlechten“ Cholesterins (LDL-Cholesterin) und bestimmter

Fettsubstanzen – Triglyceride – in Ihrem Blut. Außerdem steigert Simvastatin die Spiegel des „guten“

Cholesterins (HDL-Cholesterins). Während der Behandlung mit diesem Arzneimittel sollten Sie eine

cholesterinsenkende Diät einhalten.

Cholesterin ist eine von verschiedenen Fettarten im Blut. Ihr Gesamtcholesterin besteht

hauptsächlich aus LDL- und HDL-Cholesterin.

LDL-Cholesterin wird häufig als „schlechtes“ Cholesterin bezeichnet, da es sich in den Gefäßwänden

von Adern (Arterien) ansammeln kann und dort Beläge (sogenannte Plaques) bildet. Diese Plaques

können letztendlich zu einer Verengung der Arterien führen. Diese Verengung kann zu einer

Durchblutungsstörung bis hin zum Gefäßverschluss von lebenswichtigen Organen wie Herz oder

Gehirn führen. Ein Gefäßverschluss kann einen Herzinfarkt oder Schlaganfall auslösen.

HDL-Cholesterin wird häufig als „gutes“ Cholesterin bezeichnet, da es dazu beiträgt, dass sich

„schlechtes“ Cholesterin nicht in den Arterien ansammeln kann, und Herzerkrankungen vorbeugt.

Triglyzeride sind andere Blutfette, die ebenfalls Ihr Risiko für Herzerkrankungen erhöhen können.

Simvastatin-Actavis wird angewendet:

zur Senkung von Cholesterin und Triglyceriden im Blut, wenn eine fettarme Diät oder andere

Maßnahmen (z. B. körperliches Training und Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen

(primäre Hypercholesterinämie oder gemischte Hyperlipidämie).

zur Senkung von angeborenen erhöhten Cholesterinspiegeln in Ihrem Blut (homozygote

familiäre Hypercholesterinämie), gleichzeitig mit einer Diät und anderen Maßnahmen (z. B.

LDL-Apherese), oder wenn diese Maßnahmen nicht geeignet sind.

um das Risiko einer koronaren Herzkrankheit zu senken, wenn Sie an einer Verhärtung der

Herzkranzgefäße (Arteriosklerose) oder an Diabetes leiden, auch dann wenn Ihre

Cholesterinwerte normal sind, zusammen mit einer Diät und anderen Maßnahmen.

Bei den meisten Menschen äußert sich ein hoher Cholesterinspiegel nicht unmittelbar durch

Symptome. Ihr Arzt kann Ihren Cholesterinspiegel mit einer einfachen Blutuntersuchung messen.

Gehen Sie regelmäßig zum Arzt, beobachten Sie Ihren Cholesterinspiegel und sprechen Sie mit

Ihrem Arzt über Ihren angestrebten Cholesterinspiegel.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Simvastatin-Actavis beachten?

Simvastatin-Actavis darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Simvastatin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie zurzeit eine Lebererkrankung oder eine andauernde Erhöhung bestimmter

Leberenzyme (Serumtransaminasen) haben.

wenn Sie schwanger sind oder stillen.

wenn Sie gleichzeitig eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel einnehmen:

Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol oder Voriconazol (bestimmte Arzneimittel zur

Behandlung von Pilzinfektionen),

HIV-Protease-Hemmstoffe, wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir

(bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von AIDS),

Boceprevir oder Telaprevir (Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen),

Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin (bestimmte Antibiotika),

Nefazodon (ein Antidepressivum),

Gemfibrozil (ein Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinspiegels),

Ciclosporin (ein Arzneimittel, das häufig nach einer Transplantation eingesetzt wird),

Danazol (ein künstliches Hormon, das zur Behandlung der Endometriose [Wucherungen der

Gebärmutterschleimhaut außerhalb der Gebärmutter] angewendet wird).

wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen mit dem Wirkstoff

Fusidinsäure einnehmen oder in den letzten 7 Tagen eingenommen haben oder Ihnen solche

Arzneimittel gegeben wurden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, bevor Sie Simvastatin-Actavis einnehmen,

über alle Ihre gesundheitlichen Probleme und über Allergien.

wenn Sie in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen.

wenn Sie eine Lebererkrankung in Ihrer Krankengeschichte haben. Simvastatin-Actavis ist

möglicherweise nicht für Sie geeignet.

wenn Ihnen eine Operation bevorsteht, denn es kann erforderlich sein, die Behandlung mit

Simvastatin-Actavis zeitweise zu unterbrechen.

Bevor Sie Simvastatin erhalten, sollte der Arzt Ihr Blut untersuchen lassen, um zu prüfen, wie gut Ihre

Leber funktioniert.

Möglicherweise wird der Arzt Ihnen auch Blut abnehmen, um zu prüfen, wie gut Ihre Leber arbeitet,

nachdem Sie mit der Simvastatin-Behandlung begonnen haben.

Während der Behandlung mit Simvastatin-Actavis wird Ihr Arzt Sie engmaschig überwachen, wenn

Sie eine Blutzuckererkrankung (Diabetes mellitus) haben oder das Risiko besteht, dass Sie eine

Blutzuckererkrankung entwickeln. Das Risiko, eine Blutzuckererkrankung zu entwickeln, besteht,

wenn Sie erhöhte Blutzucker- und Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und einen hohen Blutdruck

haben.

Sprechen Sie vor der Behandlung mit Simvastatin-Actavis mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie

an schwerwiegenden Atemproblemen leiden.

Informieren Sie ebenfalls Ihren Arzt oder Apotheker, wenn bei Ihnen anhaltende Muskelschwäche

auftritt. Zur Diagnose und Behandlung dieses Zustands sind möglicherweise weitere Untersuchungen

und Arzneimittel notwendig.

Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt, wenn Sie ohne ersichtliche Ursache an

Muskelschmerzen, Druckempfindlichkeit oder Muskelschwäche leiden, da diese

Muskelbeschwerden in seltenen Fällen einen schweren Verlauf nehmen können, bis hin zu

einem Muskelabbau, der zu Nierenschäden führt. Sehr selten sind sogar Todesfälle

aufgetreten.

Das Risiko einer Muskelzerstörung ist größer bei Einnahme hoher Dosen Simvastatin, insbesondere

bei einer Dosis von 80 mg. Auch bei bestimmten Patienten ist das Risiko für einen Muskelabbau

erhöht. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn einer der folgenden Punkte auf Sie zutrifft:

wenn Sie älter als 65 Jahre sind,

wenn Sie eine Nierenerkrankung haben,

wenn Sie eine Schilddrüsenerkrankung haben,

wenn bei Ihnen oder bei einem engen Familienmitglied eine erbliche Muskelerkrankung

vorliegt,

wenn Sie eine Frau sind,

wenn Sie schon einmal Muskelbeschwerden während einer Behandlung mit

cholesterinsenkenden Arzneimitteln aus der Gruppe der sog. Statine oder Fibrate hatten.

– wenn Sie große Mengen Alkohol konsumieren.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn eine der oben genannten Bedingungen auf Sie zutrifft oder in der

Vergangenheit zugetroffen hat.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei 10- bis 17-jährigen Jungen sowie bei Mädchen untersucht,

deren erste Menstruation (Regelblutung) mindestens 1 Jahr zurücklag (siehe Abschnitt 3. „Wie ist

Simvastatin-Actavis einzunehmen?“).

Simvastatin wurde nicht bei Kindern unter 10 Jahren untersucht. Weitere Auskünfte hierzu erteilt

Ihnen Ihr Arzt.

Einnahme von Simvastatin-Actavis zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bitte beachten Sie, dass die folgenden Aussagen auch für Arzneimittel zutreffen, die Sie kürzlich

eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen einzunehmen/anzuwenden.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, insbesondere wenn Sie eines oder mehrere der folgenden

Arzneimittel einnehmen oder anwenden, denn die Einnahme von Simvastatin-Actavis mit diesen

Arzneimitteln kann das Risiko für Erkrankungen der Muskulatur erhöhen (einige dieser Arzneimittel

wurden bereits oben unter „Simvastatin-Actavis darf nicht eingenommen werden“ aufgezählt).

Fibrate (andere cholesterinsenkende Arzneimittel, wie z. B. Gemfibrozil, Bezafibrat),

Ciclosporin (ein Arzneimittel zur Unterdrückung des Immunsystems, oft von

organtransplantierten Patienten angewendet),

Arzneimittel wie Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol oder Voriconazol (gegen

Pilzinfektionen),

Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin (Antibiotika),

Bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von HIV-Infektionen (HIV-Protease-Hemmstoffe, wie

z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir),

Boceprevir oder Telaprevir (Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis-C-Virusinfektionen),

Danazol (ein Arzneimittel zur Behandlung von Endometriose und Brustzysten bei Frauen),

Nefazodon (Arzneimittel gegen Depressionen),

Amiodaron (ein Arzneimittel gegen Herzrhythmusstörungen),

Verapamil, Diltiazem oder Amlodipin (Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck, Angina

pectoris in Verbindung mit einer Herzleistungsstörung oder anderen Herzerkrankungen),

Fusidinsäure als Tabletten oder als Infusion (ein Arzneimittel zur Behandlung bakterieller

Infektionen). Nehmen Sie Fusidinsäure nicht zusammen mit diesem Arzneimittel ein. Siehe

auch Abschnitt 4. dieser Packungsbeilage.

Colchicin (ein Arzneimittel zur Behandlung von Gicht).

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen haben, die nicht in der Aufzählung genannt sind, auch wenn es sich um

nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, insbesondere wenn Sie eines oder mehrere der folgenden

Arzneimittel einnehmen oder anwenden: Arzneimittel zur Hemmung der Blutgerinnung

(Antikoagulantien, wie z. B. Phenprocoumon, Acenocoumarol und Warfarin). Simvastatin kann

die Wirkung dieser Arzneimittel verstärken.

Fenofibrat (ein weiteres Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinspiegels).

Niacin (auch ein weiteres Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinspiegels).

Rifampicin (ein Antibiotikum zur Behandlung von Tuberkulose).

Falls Sie chinesischer Abstammung sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie Niacin

(Nikotinsäure) oder ein niacinhaltiges Produkt einnehmen.

Einnahme von Simvastatin-Actavis zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Grapefruitsaft enthält einen oder mehrere Bestandteile, die die Menge an Simvastatin im Blut

erhöhen können. Sie sollten daher keinen Grapefruitsaft trinken, da dies das Risiko einer

Muskelschädigung erhöhen kann.

Schwangerschaft und Stillzeit

Sie dürfen Simvastatin-Actavis nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind, versuchen schwanger zu

werden oder vermuten schwanger zu sein, da die Sicherheit des Arzneimittels während der

Schwangerschaft nicht nachgewiesen wurde. Wenn Sie während der Einnahme von Simvastatin-

Actavis schwanger werden, müssen Sie die Einnahme sofort abbrechen und Ihren Arzt informieren.

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneistoffe in die

Muttermilch übergehen und Simvastatin zu schweren Nebenwirkungen bei Säuglingen führen kann,

dürfen Sie Simvastatin-Actavis während der Stillzeit nicht einnehmen.

Fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist nicht zu erwarten, dass Simvastatin Ihre Fähigkeit zum Autofahren oder Bedienen von

Maschinen beeinträchtigt. Es wurden jedoch seltene Fälle von Schwindel bei Patienten berichtet, die

Simvastatin-Tabletten einnahmen (siehe Abschnitt 4.). Fahren Sie keine Fahrzeuge oder Bedienen

Sie keine Maschinen, die Ihre Aufmerksamkeit erfordern, wenn Sie diese Nebenwirkung bemerken.

Simvastatin-Actavis enthält Lactose

Bitte nehmen Sie Simvastatin-Actavis daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen

bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

3.

Wie ist Simvastatin-Actavis einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Sie sollten auch während der Einnahme von Simvastatin eine Diät zur Senkung Ihres

Cholesterinspiegels einhalten.

Die empfohlene Dosis beträgt 5 – 80 mg Simvastatin täglich als Einzeldosis am Abend.

Die 80-mg-Dosis wird nur für erwachsene Patienten mit sehr hohem Cholesterinspiegel und mit

einem hohen Risiko für Herzerkrankungen empfohlen, wenn Sie den angestrebten Cholesterinwert

nicht mit niedrigeren Dosen erreicht haben.

Ihr Arzt bestimmt die geeignete Dosisstärke für Sie, die von Ihrer Erkrankung, Ihrer derzeitigen

Behandlung und Ihrem persönlichen Risikoprofil abhängt.

Nehmen Sie Simvastatin abends ein. Sie können es zu einer Mahlzeit oder zwischen den Mahlzeiten

nehmen. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg, 20 mg oder in manchen Fällen 40 mg täglich.

Nach jeweils mindestens vier Wochen kann Ihr Arzt Ihre Dosis bis zum Höchstwert von 80 mg täglich

erhöhen. Nehmen Sie nicht mehr als 80 mg am Tag ein. Es ist möglich, dass Ihr Arzt niedrigere

Dosen verordnet, insbesondere wenn Sie gleichzeitig eines der oben aufgeführten Arzneimittel

nehmen oder wenn Sie bestimmte Nierenerkrankungen haben. Nehmen Sie Simvastatin dauerhaft

ein, sofern nicht Ihr Arzt Ihnen rät, die Einnahme zu beenden.

Wenn Sie gleichzeitig einen Gallensäure bindenden Komplexbildner (ein anderes Arzneimittel zur

Senkung des Cholesterinspiegels, wie Colestyramin) zusammen mit Simvastatin einnehmen, sollten

Sie das Simvastatin mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Einnahme des Gallensäure

bindenden Komplexbildners einnehmen.

Kinder und Jugendliche

Die übliche empfohlene Dosis für Kinder (10 – 17 Jahre) mit der sogenannten erblichen (hereditären)

Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg Simvastatin pro Tag als Einzeldosis

am Abend. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg Simvastatin pro Tag.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Änderung der Dosierung notwendig.

Art der Anwendung

Die Simvastatin-Tabletten sollten mit Wasser eingenommen werden. Nehmen Sie die Tabletten

entweder auf leeren Magen oder zusammen mit einer Mahlzeit ein.

Dauer der Behandlung

Sie werden Simvastatin über einen längeren Zeitraum einnehmen müssen. Ihr Arzt wird Ihnen

mitteilen, wie lange dies der Fall ist.

Wenn Sie eine größere Menge von Simvastatin-Actavis eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie zu viele Tabletten eingenommen haben, informieren Sie bitte umgehend einen Arzt oder

Apotheker.

Wenn Sie die Einnahme von Simvastatin-Actavis vergessen haben

Wenn Sie kurz nach der normalen Einnahmezeit bemerken, dass Sie eine Dosis vergessen haben,

nehmen Sie diese so schnell wie möglich. Ist es jedoch schon bald Zeit für die nächste Dosis, lassen

Sie die vergessene Dosis aus und nehmen die nächste zum gewohnten Zeitpunkt ein. Sprechen Sie

mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis, um die vergessene nachzuholen.

Wenn Sie die Einnahme von Simvastatin-Actavis abbrechen

Wenn Sie die Einnahme dieses Arzneimittels plötzlich beenden, kann Ihr Cholesterinspiegel wieder

ansteigen. Es ist daher wichtig, dass Sie vor Beendigung der Behandlung mit Ihrem Arzt sprechen,

auch wenn Sie körperliche Beschwerden haben. Er wird Ihnen mitteilen, ob Sie die Behandlung

beenden können und wie dies zu tun ist.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen. Die meisten Nebenwirkungen sind leicht und vorübergehend.

Beenden Sie sofort die Einnahme und suchen Sie Ihren Arzt oder die nächstgelegene

Notfallambulanz auf, wenn eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen auftritt:

Muskelschmerzen, -spannung, -schwäche oder -krämpfe, da Muskelbeschwerden in seltenen

Fällen einen schweren Verlauf nehmen können, bis hin zu Muskelzerstörung, die zu

Nierenschäden führt. Sehr selten sind sogar Todesfälle aufgetreten (siehe Abschnitt 2.

„Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit) einschließlich:

Schwellung von Gesicht, Zunge und Rachen, die zu Atemnot führen kann,

starke Muskelschmerzen, meistens in Schulter und Hüfte,

Hautausschlag zusammen mit Schwäche der Gliedmaßen und der Nackenmuskeln,

Schmerzen oder Entzündung der Gelenke (Polymyalgia rheumatica),

Entzündung der Blutgefäße (Vaskulitis),

ungewöhnliche Blutergüsse, Ausschläge und Schwellung der Haut (Dermatomyositis),

Nesselsucht,

Überempfindlichkeit der Haut gegen Sonnenlicht, Fieber, Hitzewallungen,

Atemnot (Dyspnoe) und Unwohlsein,

ein lupusartiges Krankheitsbild (das Hautausschlag, Gelenkbeschwerden und

Wirkungen auf die Blutkörperchen beinhaltet).

Entzündung der Leber mit Gelbfärbung von Haut und Augen, Juckreiz, dunkel gefärbtem Urin

oder hell gefärbtem Stuhl, Leberversagen (sehr selten).

Entzündung der Bauchspeicheldrüse (starke Bauchschmerzen, die in den Rücken ausstrahlen,

Übelkeit und Erbrechen).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden selten berichtet (können bis zu 1 von 1.000 Behandelten

betreffen):

niedrige Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie),

Magenbeschwerden (wie z. B. Übelkeit, Verstopfung, Bauchschmerzen, Blähungen, Brechreiz,

Verdauungsstörungen, Durchfall, Erbrechen),

Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Kribbelgefühl, Schwäche, Taubheitsgefühl oder

Empfindungsstörungen in Armen und Beinen,

Haarausfall, Hautausschlag, Juckreiz,

Leberfunktionsstörung (die sich evtl. durch Gelbfärbung von Augen und/oder Haut äußert),

erhöhte Leberenzymspiegel im Blut,

Verwirrtheit,

Gedächtnisverlust.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden sehr selten berichtet (können bis zu 1 von 10.000

Behandelten betreffen):

Schlafstörungen,

Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens.

Weiterhin wurden die folgenden Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit berichtet (Häufigkeit

auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Erektionsstörungen,

Depression,

Lungenentzündung, die Atmungsbeschwerden einschließlich anhaltendem Husten und/oder

Atemnot oder Fieber verursacht,

Sehnenbeschwerden, gelegentlich bis hin zum Sehnenriss,

anhaltende Muskelschwäche.

Mögliche Nebenwirkungen, die bei einigen Statinen (Arzneimittel des gleichen Typs) berichtet wurden:

Schlafstörungen, einschließlich Alpträume,

Störungen der Sexualfunktion,

Blutzuckererkrankung (Diabetes): Das Risiko für die Entwicklung einer Blutzuckererkrankung

wird größer, wenn Sie erhöhte Blutzucker- und Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und

einen hohen Blutdruck haben. Ihr Arzt wird Sie während der Behandlung mit Simvastatin-

Actavis überwachen.

Laborwerte

Manchmal wurden bei Labortests erhöhte Blutwerte für die Leberfunktion und ein Muskelenzym

(Kreatinkinase) beobachtet.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Simvastatin-Actavis aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Nicht über 30 °C lagern.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung, dem Umkarton und Tablettenbehältnis

nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht

sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz

der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Simvastatin-Actavis enthält

Der Wirkstoff ist Simvastatin. Jede Filmtablette enthält 10 mg Simvastatin.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Stärke (Mais),

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.), Ascorbinsäure (E 300), Citronensäure (E330), hochdisperses

Siliciumdioxid, Talkum, Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

Filmüberzug: Hypromellose, Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E172),

Triethylcitrat, Titandioxid (E171), Talkum, Povidon K 30.

Wie Simvastatin-Actavis aussieht und Inhalt der Packung

Simvastatin-Actavis sind pfirsichfarbene, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchrille auf einer

Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Die Filmtabletten sind in Blisterpackungen oder im HDPE-Tablettenbehältnis erhältlich.

Packungsgrößen:

Blisterpackung:

10, 20, 28, 30, 50, 60, 98 und 100 Filmtabletten

Tablettenbehältnis:

100, 250 und 500 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 - 0

Telefax: 089/558909 - 240

Hersteller

Farmaprojects S.A.

Santa Eulalia, 240 – 242

08902 L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona

Spanien

Actavis Nordic A/S

Ørnegårdsvej 16

2820 Gentofte

Dänemark

Balkanpharma-Dupnitsa AD

3, Samokovsko Shosse Str.

2600 Dupnitsa

Bulgarien

Actavis UK Limited

Whiddon Valley, Barnstaple

North Devon, EX32 8NS

Vereinigtes Königreich

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Bulgarien:

Actalipid

Dänemark:

Simvastatin Actavis

Deutschland:

Simvastatin-Actavis 10 mg Filmtabletten

Finnland:

Simvastatin Actavis

Griechenland:

Simvastatin/Actavis

Irland:

Simvastatin Actavis 10 mg, Film-coated Tablets

Island:

Simvastatin Actavis

Italien:

Simvastatina Actavis PTC 10 mg compresse rivestite con film

Malta:

Sivacor

Niederlande:

Simvastatine Actavis 10 mg filmomhulde tabletten

Norwegen:

Simidon

Österreich:

Simvastatin Actavis 10 mg Filmtabletten

Polen:

Simcovas

Portugal:

Sinvastatina Aurovitas

Rumänien:

Simvastatin Actavis 10 mg comprimate filmate

Schweden:

Simidon

Slowenien:

Actalipid 10 mg filmsko obložene tablete

Vereinigtes

Königreich:

Simvastatin 10 mg Tablets

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Mai 2015.

Fachinformation

Simvastatin-Actavis 10 mg Filmtabletten

Simvastatin-Actavis 20 mg Filmtabletten

Simvastatin-Actavis 40 mg Filmtabletten

1.

BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Simvastatin-Actavis 10 mg Filmtabletten

Simvastatin-Actavis 20 mg Filmtabletten

Simvastatin-Actavis 40 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Simvastatin-Actavis 10 mg Filmtabletten:

Eine Filmtablette enthält 10 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Filmtablette enthält 65,73 mg Lactose-

Monohydrat.

Simvastatin-Actavis 20 mg Filmtabletten:

Eine Filmtablette enthält 20 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Filmtablette enthält 131,46 mg Lactose-

Monohydrat.

Simvastatin-Actavis 40 mg Filmtabletten:

Eine Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Filmtablette enthält 262,92 mg Lactose-

Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Simvastatin-Actavis 10 mg Filmtabletten:

Pfirsichfarbene, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchrille auf einer Seite. Die Tablette kann

in gleiche Dosen geteilt werden.

Simvastatin-Actavis 20 mg Filmtabletten:

Braun gefärbte, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchrille auf einer Seite. Die Tablette kann

in gleiche Dosen geteilt werden.

Simvastatin-Actavis 40 mg Filmtabletten:

Ziegelstein-rot gefärbte, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchrille auf einer Seite. Die

Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären oder kombinierten Hyperlipidämie begleitend zu Diät, wenn Diät und

andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z. B. körperliches Training und Gewichtsabnahme)

allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie. Simvastatin wird begleitend zu

Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) angewandt oder wenn solche

Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester

atherosklerotischer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus, deren Cholesterinwerte normal oder

erhöht sind. Begleitend zur Korrektur anderer Risikofaktoren und kardioprotektiver Therapie (siehe

Abschnitt 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Der Dosierungsbereich ist 5 mg – 80 mg Simvastatin pro Tag, oral als Einzeldosis am Abend.

Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt

werden, bis zu einem Maximum von 80 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Die

80-mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko für

kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, die das Behandlungsziel unter niedrigeren Dosen nicht

erreicht haben, und sie wird nur empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass die Vorteile der Behandlung

gegenüber den potenziellen Risiken überwiegen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit

Simvastatin fortsetzen sollte. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg bis 20 mg Simvastatin einmal

täglich als Einzeldosis am Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden soll (mehr

als 45 %), können mit einer Dosis von 20 mg bis 40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am

Abend beginnen. Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten wie oben beschrieben durchgeführt

werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Auf der Grundlage von Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie wird eine initiale Tagesdosis

von 40 mg (als abendliche Einzeldosis) empfohlen. Simvastatin sollte bei diesen Patienten begleitend

zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese), oder wenn solche Maßnahmen nicht

zur Verfügung stehen, angewendet werden.

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin für Patienten mit hohem Risiko für eine koronare Herzerkrankung

(KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 mg bis 40 mg Simvastatin pro Tag als Einzeldosis

am Abend. Die medikamentöse Therapie kann gleichzeitig mit Diät und körperlichem Training

begonnen werden. Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten wie oben beschrieben

durchgeführt werden.

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

Simvastatin ist allein oder zusammen mit Anionenaustauschern wirksam. Die Einnahme von

Simvastatin sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines

Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die Simvastatin gleichzeitig mit Fibraten mit Ausnahme von Gemfibrozil (siehe

Abschnitt 4.3) oder Fenofibrat einnehmen, sollte die Simvastatin-Dosis 10 mg/Tag nicht

überschreiten. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem

sollte die Simvastatin-Dosis 20 mg/Tag nicht überschreiten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Anwendung bei Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) sollten

Dosen über 10 mg pro Tag sorgfältig erwogen und, falls erforderlich, mit Vorsicht verordnet werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und

darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren)

mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro

Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie mit

Simvastatin eine cholesterinsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit

Simvastatin fortgesetzt werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10 – 40 mg Simvastatin pro Tag; die empfohlene

Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist individuell gemäß den Empfehlungen

zur Behandlung von Kindern dem jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1). Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen

durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive Lebererkrankung oder unklare andauernde Erhöhung der Serum-Transaminasen.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC

mindestens um ca. das 5fache erhöhen) (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol,

Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren

z. B. Nelfinavir

, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol (siehe Abschnitte 4.4 und

4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die

sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der

Kreatinkinase (CK) (> das 10fache des oberen Normwertes) äußert. Bisweilen manifestiert sich die

Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie,

sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-

Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse

dosisabhängig. Der Datenbestand aus den klinischen Studien mit insgesamt 41.413 mit Simvastatin

behandelten Patienten, von denen etwa 60% (24.747 Patienten) an Studien mit einer medianen

Nachbeobachtungsdauer von mindestens 4 Jahren teilgenommen hatten, zeigt eine Myopathie-

Inzidenz von etwa 0,03% unter einer Dosis von 20 mg, 0,08% bei 40 mg und 0,61% bei 80 mg

Simvastatin pro Tag. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige

interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, bei der Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Anamnese mit

Simvastatin behandelt wurden (mittlere Nachbeobachtungsdauer 6,7 Jahre), betrug die Myopathie-

Inzidenz unter einer Dosis von 80 mg/Tag ca. 1,0%, verglichen mit 0,02% unter 20 mg täglich.

Ungefähr die Hälfte der Myopathiefälle ereignete sich im Verlauf des ersten Behandlungsjahres. Die

Myopathieinzidenz in den folgenden Behandlungsjahren betrug jeweils etwa 0,1% (siehe Abschnitte

4.8 und 5.1).

Das Myopathierisiko ist bei Patienten unter 80 mg Simvastatin höher als bei anderen Statin-basierten

Therapien mit vergleichbarer Wirksamkeit bezüglich der Senkung des LDL-Cholesterin-Spiegels.

Daher sollte die 80-mg-Dosis nur bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem

kardiovaskulären Komplikationsrisiko angewendet werden, die das Behandlungsziel unter niedrigeren

Dosen nicht erreicht haben, und wenn der zu erwartende Nutzen die potenziellen Risiken übersteigt.

Bei Patienten, die Simvastatin in einer Dosis von 80 mg einnehmen, sollte, wenn eine Therapie mit

einem wechselwirkenden Wirkstoff erforderlich wird, eine niedrigere Simvastatin-Dosis oder ein

alternatives Statin-basiertes Therapieregime mit einem geringeren Wechselwirkungspotenzial

angewendet werden (s.u. „Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von

Arzneimittelwechselwirkungen“ sowie Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer

plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte

erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das 5fache des oberen

Normwertes), sollte die Messung nach 5 – 7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu

bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden oder deren Simvastatin-Dosis erhöht wird,

sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare

Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. Um einen

Ausgangswert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn

Bestimmungen der CK durchgeführt werden:

ältere Patienten (> 65 Jahre alt),

weibliche Patienten,

Nierenfunktionsstörung,

unbehandelte Hypothyreose,

hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese,

muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese,

Alkoholmissbrauch.

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung empfohlen. Die

betroffenen Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bereits eine

Myopathie unter Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit

einer anderen Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Werte

signifikant höher als der Ausgangswert sind (> das 5fache des oberen Normwertes), sollte nicht mit

der Therapie begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe

auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung

signifikant erhöht sind (> das 5fache des oberen Normwertes), ist die Therapie abzusetzen. Sollte die

muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und Beeinträchtigungen verursachen, sollte ein

Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte weniger als auf

das 5fache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose einer Myopathie anderer

Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den Ausgangswert zurückgehen, kann die

erneute Behandlung mit diesem Statin oder mit einem alternativen Statin in der jeweils niedrigsten

Dosis und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten, deren Dosis bis zu 80 mg auftitriert wurde, wurde eine höhere Myopathierate

beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Regelmäßige Messungen der Kreatinkinase werden empfohlen, da

sie zur Erfassung subklinischer Myopathiefälle dienen können. Es ist jedoch nicht gesichert, dass

diese Überwachung Myopathien verhindert.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei

Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen

vorübergehend unterbrochen werden.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine

immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM)

berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche

und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen

fortbestehen.

Reduzierte Funktion von Transportproteinen

Die verminderte Funktion des hepatischen OATP-Transportproteins kann die systemische Exposition

von Simvastatin sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte

Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z. B. Ciclosporin)

entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLC01B1 c.521T>C-Genotyps sind.

Patienten, die das Allel c.521T>C des SLC01B1-Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1-

Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Simvastatinexposition sowie ein erhöhtes

Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt

ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit

80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15%iges Risiko für eine

Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allel (CT)

bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3%

(siehe Abschnitt 5.2). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-

Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von

Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-

Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schließt

allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.

Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen

(siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwendung

von Simvastatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol,

Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren

z. B. Nelfinavir

, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon) sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol.

Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung

von Amiodaron, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem mit bestimmten Simvastatin-Dosen (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5). Auch bei Kombination von Diltiazem und 80 mg Simvastatin besteht ein

leicht erhöhtes Risiko. Bei gleichzeitiger Anwendung von Statinen und Fusidinsäure besteht ebenfalls

ein erhöhtes Myopathierisiko (einschl. Rhabdomyolyse) (siehe Abschnitt 4.5).

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit

Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir),

Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon kontraindiziert

(siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Falls eine Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens

um ca. das 5fache erhöhen) unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der

Behandlungsdauer unterbrochen werden (und die Anwendung eines alternativen Statins in Erwägung

gezogen werden).. Außerdem ist Vorsicht angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen

weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil und Diltiazem (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5). Genuß von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Simvastatin

vermieden werden.

Die Anwendung von Simvastatin zusammen mit Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3),

Bei Patienten, die Simvastatin zusammen mit anderen Fibraten (mit Ausnahme von Fenofibrat)

erhalten, sollte die Simvastatin-Dosis wegen des erhöhten Myopathie- und Rhabdomyolyse-Risikos

10 mg/Tag nicht übersteigen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht angebracht, da jedes dieser

Arzneimittel bei Monotherapie eine Myopathie verursachen kann.

Simvastatin darf nicht zusammen mit Fusidinsäure gegeben werden. Es wurde über das Auftreten

von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese

Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Sofern die systemische Gabe von Fusidinsäure bei

Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten

Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden,

sich umgehend an einen Arzt zu wenden wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen

oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. Sofern in

Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig ist, wie z. B. zur

Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von Simvastatin mit

Fusidinsäure nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen

werden.

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 20 mg pro Tag mit Amiodaron, Amlodipin,

Verapamil oder Diltiazem sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Patienten, die andere, als mittelstarke CYP3A4-Hemmer deklarierte Arzneimittel gleichzeitig mit

Simvastatin (insbesondere mit höheren Simvastatin-Dosen) einnehmen, haben möglicherweise ein

erhöhtes Myopathierisiko. Sofern Simvastatin gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4 Inhibitor

(Substanzen, welche die AUC um ca. das 2- bis 5fache erhöhen) gegeben wird, kann eine

Dosisanpassung erforderlich sein. Bei bestimmten moderaten CYP3A4 Inhibitoren wie z. B. Diltiazem

wird empfohlen eine Tageshöchstdosis von 20 mg Simvastatin nicht zu überschreiten (siehe

Abschnitt 4.2).

Selten wurden Fälle einer Myopathie/Rhabdomyolyse mit gemeinsamer Anwendung von HMG-CoA-

Reduktasehemmern und Lipid-modifizierenden Dosen (

1 g/Tag) Niacin (Nikotinsäure) in

Verbindung gebracht. Jede dieser Substanzen kann auch bei alleiniger Verabreichung Myopathien

auslösen.

Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Simvastatin und Lipid-modifizierenden Dosen (

1 g/Tag)

von Niacin (Nikotinsäure) oder Niacin-haltigen Arzneimitteln in Erwägung ziehen, sollten die

potenziellen Vorteile und Risiken sorgfältig abwägen und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen und

Symptome von Muskelschmerzen, -druckempfindlichkeit oder -schwäche überwachen. Dies gilt

insbesondere während der ersten Behandlungsmonate oder wenn die Dosis eines der beiden

Arzneimittel erhöht wird.

Bei der Zwischenanalyse einer laufenden Studie zu klinischen Parametern stellte ein unabhängiger

Sicherheitsüberwachungsausschuss fest, dass die Myopathieinzidenz bei chinesischen Patienten, die

40 mg Simvastatin und 2000 mg Nikotinsäure/40 mg Laropiprant erhalten hatten, höher als erwartet

ausfiel. Bei der Behandlung chinesisch stämmiger Patienten mit Simvastatin (insbesondere Dosen ab

40 mg) gemeinsam mit Lipid-modifizierenden Dosen (

1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) oder

Niacin-haltigen Arzneimitteln ist daher Vorsicht angebracht. Da das Myopathierisiko unter

Statintherapie dosisabhängig ist, wird die Anwendung von 80 mg Simvastatin zusammen mit Lipid-

modifizierenden Dosen (

1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) oder Niacin-haltigen Arzneimitteln bei

chinesischen Patienten nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob auch bei Patienten aus anderen

asiatischen Ländern ein erhöhtes Myopathierisiko bei Komedikation mit Simvastatin und Lipid-

modifizierenden Dosen (

1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) oder Niacin-haltigen Arzneimitteln

besteht.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei

manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus

haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert.

Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und

sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen

Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m

erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten

Laborwerte überwacht werden.

Wirkungen auf die Leber

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, wurden in klinischen Studien

persistierende Erhöhungen (auf mehr als den 3fachen oberen Normwert) der Serum-Transaminasen

beobachtet. Nach Unterbrechung oder Beendigung der Therapie fielen die Transaminasenwerte

gewöhnlich wieder langsam auf die Ausgangswerte ab.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und danach, wenn klinisch

angezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche

Bestimmung vor der Dosiserhöhung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf 80 mg und danach

regelmäßig (z. B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte

denjenigen Patienten gelten, die erhöhte Transaminasen entwickeln; bei diesen Patienten sollten die

Bestimmungen umgehend wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden.

Wenn die Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum 3fachen

der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte Simvastatin abgesetzt werden.

Es ist zu beachten, dass ALT vom Muskel ausgehen kann, daher kann eine ALT-Erhöhung

zusammen mit einer CK-Erhöhung auf eine Myopathie hinweisen (siehe unter Abschnitt

„Myopathie/Rhabdomyolyse).

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Statine einschließlich Simvastatin einnahmen, selten

über Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang berichtet. Sofern während der Behandlung mit

Simvastatin schwerwiegende Beeinträchtigungen der Leber mit entsprechender klinischer

Symptomatik und/oder Hyperbilirubinämie oder Ikterus auftreten, muss die Behandlung unverzüglich

abgebrochen werden. Wenn keine andere Ursache feststellbar ist, darf die Behandlung mit

Simvastatin nicht fortgesetzt werden.

Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße Alkohol

zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige Erhöhungen der

Serum-Transaminasen beobachtet (auf weniger als den 3fachen oberen Normwert). Diese

Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig

vorübergehend und nicht von irgendwelchen Symptomen begleitet; ein Abbruch der Therapie war

nicht erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer

Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten klinischen

Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei Mädchen,

mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht. Die mit Simvastatin behandelten Patienten

wiesen ein Nebenwirkungsprofil auf, das im Allgemeinen dem Profil der mit Plazebo behandelten

Patienten entsprach. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht untersucht. In

dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen für Auswirkungen auf das

Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei heranwachsenden Jungen und Mädchen,

ebenso wenig wurden Veränderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei Mädchen

beobachtet (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer

der Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht

über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die

physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde

weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der

Menarche untersucht.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle

Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei

Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung,

Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle

Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie

verursachen können

Das Risiko einer Myopathie (einschließlich einer Rhabdomyolyse) ist während gemeinsamer Gabe

mit Fibraten erhöht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem eine pharmakokinetische Interaktion, die zu

erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führt (siehe unter Abschnitte „Pharmakokinetische

Wechselwirkungen“ sowie 4.3 und 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt

es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen

Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten Daten zu

Pharmakovigilanz oder Pharmakokinetik zur Verfügung. Selten wurden Fälle von

Myopathie/Rhabdomyolyse mit gemeinsamer Verabreichung von Simvastatin und Lipid-

modifizierenden Dosen (

1 g/Tag) Niacin in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der untenstehenden Tabelle

(siehe Tabelle 1) zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert; siehe auch Abschnitte

4.2, 4.3, und 4.4).

Tabelle 1: Arzneimittelwechselwirkungen mit erhöhtem Myopathie/Rhabdomyolyse-Risiko

Wirkstoff

Verschreibungsempfehlung

Potente CYP3A4 Inhibitoren, wie z. B.

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Voriconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir)

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodon

Ciclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin ist

kontraindiziert.

Andere Fibrate (außer Fenofibrat)

Eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht

überschreiten.

Fusidinsäure

Anwendung mit Simvastatin nicht empfohlen

Amiodaron

Amlodipin

Verapamil

Diltiazem

Eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht

überschreiten.

Grapefruitsaft

Während der Behandlung mit Simvastatin

Grapefruitsaft vermeiden.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4

erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Konzentration

der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit

Simvastatin. Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol,

Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir,

Telaprevir und Nefazodon. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als

10fachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatin (aktiver Betahydroxysäure-Metabolit).

Telithromycin führte zu einer 11fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol,

Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon ist kontraindiziert, ebenso die Kombination mit

Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol (siehe Abschnitt 4.3). Falls eine Behandlung mit potenten

CYP3A4 Inhibitoren (Substanzen, welche die AUC mindestens um ca. das 5fache erhöhen)

unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen

werden (und die Anwendung eines alternativen Statins in Erwägung gezogen werden). Vorsicht ist

angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren

kombiniert wird: Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Fluconazol

Selten wurden Fälle von Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von

Simvastatin und Fluconazol berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von

Ciclosporin mit Simvastatin erhöht, daher ist die gemeinsame Anwendung mit Ciclosporin

kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig

geklärt ist, vergrößert Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. Die Erhöhung der

AUC von Simvastatin ist vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen

Danazol

Das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol

mit Simvastatin erhöht, daher ist die gemeinsame Anwendung mit Danazol kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9fache, möglicherweise aufgrund einer

Hemmung des Glukuronidierungsweges (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die gleichzeitige Anwendung

mit Gemfibrozil ist daher kontraindiziert.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe

von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Die gleichzeitige Gabe dieser Kombination kann zu

erhöhten Plasmaspiegeln beider Substanzen führen. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende

Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist

derzeit noch nicht geklärt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger

mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche diese Kombination erhielten. Sofern die Behandlung

mit Fusidinsäure notwendig ist, ist Simvastatin während der Behandlung mit Fusidinsäure abzusetzen

(siehe Abschnitt 4.4).

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und

Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6% der Patienten, die

Simvastatin 80 mg und Amiodaron erhielten, eine Myopathie beobachtet. Die Simvastatin-Dosis sollte

daher bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron erhalten, 20 mg pro Tag nicht überschreiten.

Calciumantagonisten

Verapamil

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von

Verapamil mit 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer

pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zum 2,3fachen

Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition; dies beruht vermutlich zum Teil auf der Hemmung

des Isoenzyms CYP3A4. Die Simvastatin-Dosis sollte daher bei Patienten, die gleichzeitig

Verapamil erhalten, 20 mg pro Tag nicht überschreiten.

Diltiazem

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem

und Simvastatin 80 mg erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte

die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zum 2,7fachen Anstieg der Simvastatinsäure-

Exposition; dies beruht vermutlich auf der Hemmung des Isoenzyms CYP3A4. Die Simvastatin-

Dosis sollte daher bei Patienten, die gleichzeitig Diltiazem erhalten, 20 mg pro Tag nicht

überschreiten.

Amlodipin

Patienten, die Amlodipin erhalten und gleichzeitig mit Simvastatin behandelt werden, haben ein

erhöhtes Myopathierisiko. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige

Anwendung mit Amlodipin zu einem 1,6fachen Anstieg der Simvastatinsäure-Exposition. Die

Simvastatin-Dosis sollte daher bei Patienten, die gleichzeitig Amlodipin erhalten, 20 mg pro Tag

nicht überschreiten

Mittelstarke Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4

Patienten, die andere, als mittelstarke CYP3A4-Hemmer deklarierte Arzneimittel gleichzeitig mit

Simvastatin (insbesondere mit höheren Simvastatin-Dosen) einnehmen, haben ein erhöhtes

Myopathierisiko (siehe Abschnitt 4).

Niacin (Nikotinsäure)

Selten wurden Fälle einer Myopathie/Rhabdomyolyse mit gemeinsamer Anwendung von Simvastatin

und Lipid-modifizierenden Dosen (

1 g/Tag) Niacin (Nikotinsäure) in Verbindung gebracht. In einer

pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 2 g

Nikotinsäure in Retardform mit 20 mg Simvastatin zu einem mäßiggradigen Anstieg der AUC von

Simvastatin und Simvastatinsäure sowie der C

der Simvastatinsäure-Plasmakonzentrationen.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuß großer Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter

pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der

Exposition mit der Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die

Einnahme von Simvastatin am Abend führten ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von

Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Colchicin

Myopathien und Rhabdomyolysen wurden bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Colchicin an

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen beobachtet. Eine engmaschige klinische Überwachung der

Patienten, die diese Kombination erhalten, wird empfohlen.

Rifampicin

Da Rifampicin ein starker CYP3A4 Induktor ist, kann bei Patienten, die sich einer Langzeitbehandlung

mit Rifampicin (z. B. zur Tuberkulose-Behandlung) unterziehen, die Wirksamkeit von Simvastatin

abnehmen. In einer Studie zur Pharmakokinetik bei gesunden Probanden war die Fläche unter der

Konzentrations-Zeitkurve (AUC) von Simvastatin bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin um 93

% erhöht.

Wirkung von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin hat keine hemmende Wirkung auf Cytochrom P450 3A4. Es ist daher nicht zu erwarten,

dass die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über Cytochrom P450 3A4 metabolisiert

werden, durch Simvastatin beeinflusst werden.

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit

Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20-40 mg/Tag zu einer moderaten

Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit,

angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf

1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR

berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn

einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante

Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die

Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten

unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder

Simastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit

Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die

keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

4.6

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft ist Simvastatin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht nachgewiesen. An schwangeren Frauen wurden

keine kontrollierten klinischen Studien mit Simvastatin durchgeführt. Seltene Berichte von

kongenitalen Anomalien nach der intrauterinen Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-

Inhibitoren liegen vor. In einer Analyse von etwa 200 prospektiv untersuchten Schwangerschaften,

die im ersten Trimester gegenüber Simvastatin oder einem anderen eng verwandten HMG-CoA-

Reduktase-Inhibitor exponiert waren, war die Inzidenz von kongenitalen Anomalien jedoch

vergleichbar der der allgemeinen Bevölkerung. Diese Zahl von Schwangerschaften war statistisch

ausreichend,

um eine Risikoerhöhung um das 2,5fache oder mehr im Vergleich zu der für eine

Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.

Auch wenn keine Anhaltspunkte dafür vorliegen, dass sich die Inzidenz von kongenitalen Anomalien

bei den Nachkommen von Patienten, die Simvastatin oder einen anderen eng verwandten

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor einnehmen, von den bei der allgemeinen Bevölkerung beobachteten

kongenitalen Anomalien unterscheidet, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin die fetalen

Spiegel von Mevalonat, eine Vorstufe in der Cholesterinbiosynthese, verringern. Arteriosklerose ist

ein chronischer Prozess und die Einstellung von lipidsenkenden Arzneimitteln während der

Schwangerschaft sollte im Normalfall nur geringe Auswirkungen auf das langfristige Risiko haben,

das mit primärer Hypercholesterinämie in Verbindung steht. Aus diesen Gründen darf Simvastatin bei

Frauen, die schwanger sind, die schwanger werden wollen oder die den Verdacht haben, sie seien

schwanger, nicht angewendet werden. Die Behandlung mit Simvastatin muss während der

Schwangerschaft bzw. bis zum Ausschluss der Schwangerschaft ausgesetzt werden (siehe

Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden

werden. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und das Potenzial von schweren

Nebenwirkungen besteht, dürfen Frauen, die Simvastatin einnehmen, ihre Kinder nicht stillen (siehe

Abschnitt 4.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Simvastatin hat keine oder zu vernachlässigende Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen

von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über Schwindel

berichtet wurde.

4.8

Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten unerwünschten Ereignisse, die im Rahmen klinischer

Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden anhand einer Bewertung der

Inzidenzraten in großangelegten, plazebokontrollierten, klinischen Langzeitstudien wie HPS und 4S

mit 20.536 bzw. 4.444 Patienten zugeordnet (siehe Abschnitt 5.1). In HPS wurden nur Myalgie und

Anstiege der Serum-Transaminasen und des CK-Wertes sowie schwerwiegende Nebenwirkungen

dokumentiert. In 4S wurden alle unten aufgelisteten Ereignisse berichtet. Inzidenzraten, die für

Simvastatin in diesen Studien denen von Plazebo entsprachen oder darunter lagen, und ähnliche

Spontanberichte über Ereignisse mit möglichem Kausalzusammenhang zur Therapie wurden unter

"selten" eingeordnet.

In HPS (siehe Abschnitt 5.1) erhielten 20.536 Patienten entweder 40 mg Simvastatin/Tag (n =

10.269) oder Plazebo (n = 10.267). Das Sicherheitsprofil der mit 40 mg Simvastatin behandelten

Patienten war über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren mit dem der Plazebo-Gruppe vergleichbar.

Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar

(Simvastatin-Gruppe 4,8 % vs. Plazebo-Gruppe 5,1 %). Myopathie trat bei weniger als 0,1 % der mit

40 mg Simvastatin behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit der Transaminasenerhöhungen (auf

mehr als den 3fachen oberen Normwert; bestätigt durch eine Wiederholung des Tests) betrug 0,21 %

(n = 21) bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten und 0,09 % (n = 9) bei den mit

Plazebo behandelten Patienten.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Ereignisse sind wie folgt angegeben:

Sehr häufig (> 1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100), selten (>

1/10.000 bis < 1/1,000), sehr selten (> 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Anämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Schlaflosigkeit.

Nicht bekannt: Depression.

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie.

Sehr selten: Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Interstitielle Pneumopathie (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen,

Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatitis/Ikterus.

Sehr selten: Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Selten: Myopathie* (einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen

(siehe Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe.

* In einer klinischen Studie traten Myopathien häufiger (1,0%) bei Patienten auf, die mit 80 mg/Tag Simvastatin

behandelt wurden, als bei Patienten, die mit 20 mg/Tag behandelt wurden (0,02%) (siehe Abschnitte 4.4 und

4.5).

Nicht bekannt: Tendinopathie, gelegentlich bis hin zur Sehnenruptur, immunvermittelte

nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt 4.4) .

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt: Erektile Dysfunktion.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten: Asthenie.

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder

mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, lupusähnliches Syndrom,

Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie,

Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria,

Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Untersuchungen:

Selten: Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT, AST, y-GT) (siehe Abschnitt 4.4 „Wirkungen

auf die Leber“), Erhöhungen der alkalischen Phosphatase und der CK-Werte im Serum (siehe

Abschnitt 4.4).

Erhöhungen von HbA1c und Nüchternglucosespiegel wurden im Zusammenhang mit Statinen,

einschließlich Simvastatin, berichtet.

Selten wurde nach Markteinführung im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen, einschließlich

Simvastatin, über kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie,

Gedächtnisstörungen, Verwirrung) berichtet. Diese sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und

nach Absetzen der Statine reversibel, mit unterschiedlichen Zeitspannen bis zum Auftreten (von 1 Tag

bis zu Jahren) und Abklingen (3 Wochen im Median) der Symptome.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

Schlafstörungen, einschließlich Alpträume,

Störung der Sexualfunktion,

Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von

Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m

, erhöhte Triglyeridwerte,

bestehende Hypertonie).

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und

darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit

heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) war das Sicherheits- und

Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der

Plazebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle

Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine

ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug

3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen. Spezifische

Erfahrungen zur Behandlung einer Überdosierung mit Simvastatin liegen nicht vor. Im Fall einer

Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktasehemmer

ATC-Code: C10A A01

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden

Betahydroxysäure hydrolysiert. Dieser Hauptmetabolit ist ein potenter Inhibitor der 3-Hydroxy-3-

methylglutaryl-Coenzym A(HMG-CoA)-Reduktase; hierbei handelt es sich um ein Enzym, das die

Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einen frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt

in der Biosynthese des Cholesterins katalysiert.

Sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten führt Simvastatin zu einer Senkung des

LDL-Cholesterinspiegels. LDL entsteht aus VLDL und wird überwiegend über spezifische LDL-

Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht wahrscheinlich

sowohl auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von

LDL-Rezeptoren, also sowohl auf einer verminderten Produktion als auch auf einem verstärkten

Abbau von LDL-Cholesterin.

Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich

ab. Simvastatin bewirkt zudem einen mäßigen Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme

der Triglyzeride im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen Veränderungen eine Abnahme des

Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin.

Hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare Herzkrankheit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Effekte einer Therapie mit Simvastatin an 20.536

Patienten (40-80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie, mit KHK, anderen Gefäßverschlußkrankheiten

oder Diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie erhielten über eine mittlere Studiendauer von 5

Jahren 10.269 Patienten 40 mg Simvastatin pro Tag und 10.267 Patienten Plazebo. Bei

Studienbeginn hatten 6.793 (33 %) Patienten LDL-Cholesterinwerte unter 116 mg/dl; 5.063 (25 %)

hatten Werte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl; und 8.680 (42 %) hatten Werte über 135 mg/dl.

Die Therapie mit 40 mg Simvastatin/Tag reduzierte im Vergleich zu Plazebo das

Gesamtmortalitätsrisiko signifikant (1.328 [12,9 %] mit Simvastatin behandelte Patienten vs. 1.507

[14,7 %] Patienten unter Plazebo; p = 0,0003), was auf einer Reduktion der KHK-Mortalität um 18 %

beruht (587 [5,7 %] vs. 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolute Risikoreduktion 1,2 %). Die Senkung der

Mortalitätsrate nicht kardiovaskulärer Ursache war nicht statistisch signifikant. Simvastatin senkte

ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse (kombinierter Endpunkt aus nicht letalem

Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27 % (p <0,0001). Simvastatin reduzierte erforderliche

gefäßchirurgische Eingriffe am Herzen (einschließlich Bypass-OP oder perkutaner transluminaler

koronarer Angioplastie) um 30 % (p < 0,0001) sowie erforderliche periphere und andere nicht

koronare revaskularisierende Eingriffe um 16 % (p = 0,006). Simvastatin senkte das Risiko für

Schlaganfälle um 25 % (p <0,0001), was auf einer Senkung des Risikos für ischämische

Schlaganfälle um 30 % (p <0,0001) beruht. Zusätzlich senkte Simvastatin in der Subgruppe der

Diabetiker das Risiko für die Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen einschließlich peripherer

revaskularisierender Eingriffe (chirurgischer Eingriff oder Angioplastie), Amputation der unteren

Extremitäten oder Geschwüre an den Beinen um 21 % (p = 0,0293). Die Risikoreduktion durch

Simvastatin war für alle Subgruppen von Patienten vergleichbar, einschließlich Patienten ohne KHK,

aber mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, Frauen und Männern,

älteren oder jüngeren Patienten als 70 Jahre bei Studienbeginn, mit und ohne Hypertonie, und auch

besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-Cholesterin unter 3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie mit Simvastatin

auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) sowie

Gesamtcholesterinausgangswerten von 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l) untersucht. In dieser

multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie wurden Patienten mit

Angina pectoris oder vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) über eine mittlere Behandlungsdauer

von 5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie entweder Simvastatin 20-40 mg/Tag (n = 2.221)

oder Plazebo (n = 2.223) therapiert. Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute

Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42 % (absolute Risikoreduktion 3,5

%) reduziert. Ebenfalls verminderte Simvastatin das Risiko, ein schwerwiegendes koronares Ereignis

(KHK-Mortalität oder im Krankenhaus bestätigter und stummer nicht tödlicher MI) zu erleiden um 34

Des Weiteren reduzierte Simvastatin das Risiko für tödliche oder nicht tödliche zerebrovaskuläre

Ereignisse (Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken) um 28 %. Hinsichtlich der nicht

kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den beiden Gruppen keinen statistisch signifikanten

Unterschied.

Die Studie SEARCH zur Wirksamkeit einer weitergehenden Senkung von Cholesterin und

Homocystein (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine)

untersuchte die Wirkung einer Behandlung mit 80 mg vs. 20 mg Simvastatin (mediane

Nachbeobachtungsdauer 6,7 Jahre) auf schwerwiegende vaskuläre Ereignisse (major vascular

events [MVEs], definiert als tödlich verlaufende KHK, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, koronare

Revaskularisation, nicht-tödlicher oder tödlicher Schlaganfall oder periphere Revaskularisation) an

12.064 Patienten nach Myokardinfarkt. Es gab keinen signifikanten Unterschied bezüglich der

Inzidenz von MVEs zwischen beiden Gruppen: RR 0,94 (95 % KI: 0,88 bis 1,01) für den Vergleich

von 20 mg Simvastatin (n = 1553; 25,7 %) vs. 80 mg Simvastatin (n = 1477; 24,5 %). Der absolute

Unterschied des LDL-Cholesterins zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ±

0,01 mmol/l. Die Sicherheitsprofile der beiden Gruppen waren bis auf die Myopathieinzidenz (ca.

1,0% bei Patienten unter 80 mg Simvastatin vs. 0,02% unter 20 mg Simvastatin) vergleichbar. Etwa

die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Behandlungsjahr. Die Myopathieinzidenz

während der folgenden Behandlungsjahre lag bei ca. 0,1% pro Jahr.

Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Hypercholesterinämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin an Patienten mit

Hypercholesterinämie führte eine Behandlung mit 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg Simvastatin pro

Tag zu mittleren Senkungen von LDL-Cholesterin um 30 %, 38 %, 41 % und 47 %. In Studien zur

gemischten Hypercholesterinämie führte die Behandlung von 40 mg und 80 mg Simvastatin zu

mittleren Senkungen der Triglyzeride um 28 % bzw. 33 % (Plazebo 2 %) und zu mittleren Anstiegen

von HDL-Cholesterin um 13 % bzw. 16 % (Plazebo 3 %).

Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten (99 Jungen: Tanner-

Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10

und 17 Jahren (Durchschnittsalter: 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

(heFH) über einen Zeitraum von 24 Wochen (Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Plazebo.

Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-Ausgangswert zwischen

160 und 400 mg/dl sowie mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterinwert > 189 mg/dl. Die

Dosierung von Simvastatin (täglich als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen 10

mg, in den nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer 24-wöchigen

Studienerweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie ausgewählt. Diese

erhielten 40 mg Simvastatin oder Plazebo.

Simvastatin verringerte die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin, Triglyzeriden und Apo B

signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung nach der 48. Woche waren vergleichbar mit den

Ergebnissen der Basisstudie. Nach 24-wöchiger Behandlung lag der mittlere LDL-Cholesterinwert

in der Gruppe, die Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl

(Schwankungsbereich: 64,0 – 289,0 mg/dl), im Vergleich dazu in der Plazebo-Gruppe bei 207,8

mg/dl (Schwankungsbereich: 128,0 – 334,0 mg/dl).

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit im 8-wöchigen Abstand ansteigenden

Dosierungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die Einnahme von Simvastatin zu einer

Senkung des mittleren LDL-Cholesterinwertes um 36,8 % (Plazebo: 1,1 % Anstieg im Vergleich

zum Ausgangswert), des Apo B um 32,4 % (Plazebo: 0,5 %) und der mittleren Triglyzeridwerte um

7,9 % (Plazebo: 3,2 %) sowie zu einer Erhöhung der HDL-Cholesterinwerte um 8,3 % (Plazebo:

3,6 %). Die positiven Langzeitauswirkungen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei

Kindern mit heFH sind nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern mit heterozygoter

familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Es liegen auch keine Daten zur

Langzeitwirkung der Simvastatin-Therapie im Kindesalter auf die Reduzierung von Morbidität und

Mortalität im Erwachsenenalter vor.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure, einem

potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber

statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an Erwachsenen durchgeführt.

Für Kinder und Jungendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt

in der Leber – abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven

Form. Die Verfügbarkeit der Betahydroxysäure nach einer oralen Simvastatin-Dosis betrug im

systemischen Kreislauf weniger als 5 % der Dosis. Die maximalen Inhibitorkonzentrationen im

Plasma traten ca. 1-2 Stunden nach der Einnahme auf. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hatte

keinen Einfluss auf die Resorption.

Die Pharmakokinetik bei einmaliger und mehrfacher Gabe von Simvastatin zeigte, dass die

wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind beim Menschen zu mehr als 95 % an Plasmaproteine

gebunden.

Elimination

Simvastatin wird durch den Transporter OATP1B1 aktiv in die Hepatozyten aufgenommen.

Simvastatin ist ein Substrat von CYP 3A4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die im menschlichen

Plasma vorhandenen Hauptmetaboliten von Simvastatin umfassen die Betahydroxysäure sowie vier

weitere wirksame Metaboliten. Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden

wurden innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den Fäzes

wiedergefunden. Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle

ausgeschieden werden, als auch für nicht resorbierte Substanz. Nach intravenöser Injektion des

Betahydroxysäure-Metaboliten betrug seine Halbwertszeit ca. 1,9 Stunden; nur durchschnittlich 0,3 %

der i.v. Dosis wurden im Urin als Inhibitoren ausgeschieden.

Besondere Zielgruppen

Träger des c.521T>C-Allels des SLC01B1-Gens haben eine niedrigere OAT1B1-Aktivität. Die

durchschnittliche Bioverfügbarkeit (AUC) des wichtigsten aktiven Metaboliten, Simvastatinsäure,

beträgt 120% bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allel und 221% bei homozygoten Trägern (CC),

bezogen auf die von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT). Das C-Allel hat eine Häufigkeit von

18% in der europäischen Bevölkerung. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht ein

Risiko für eine verstärkte Simvastatinexposition, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko

führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen tierexperimentellen Studien zu Pharmakodynamik, Toxizität bei

wiederholter Gabe, Genotoxiztät und zur Kanzerogenität, gibt es keine anderen Risiken für den

Patienten, als aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. In den höchsten

von Ratte und Kaninchen vertragenen Dosen rief Simvastatin keine fetalen Missbildungen hervor und

hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.)

Ascorbinsäure

Citronensäure

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid x H

O (E 172)

Triethylcitrat

Titandioxid (E 171)

Talkum

Povidon K 30

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC-PVDC-Al-Blisterpackung

HDPE (High-Density-Polyethylen)-Tablettenbehältnis mit PP (Polypropylen)-Verschluss

Packungsgrössen:

Blisterpackung:

Simvastatin-Actavis 10 mg Filmtabletten: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 98 und 100 Filmtabletten

Simvastatin-Actavis 20 mg Filmtabletten: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 98 und 100 Filmtabletten

Simvastatin-Actavis 40 mg Filmtabletten: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 98 und 100 Filmtabletten

Tablettenbehältnis:

Simvastatin-Actavis 10 mg Filmtabletten: 100, 250 und 500 Filmtabletten

Simvastatin-Actavis 20 mg Filmtabletten: 100, 250 und 500 Filmtabletten

Simvastatin-Actavis 40 mg Filmtabletten: 100 und 250 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu entsorgen.

7.

INHABER DER ZULASSUNGEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 - 0

Telefax: 089/558909 - 240

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

76258.00.00

76259.00.00

76260.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen:

29. Juli 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen:

24. September 2012

10.

STAND DER INFORMATION

März 2015

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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