Retrovir 100mg Hartkapseln

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Zidovudin
Verfügbar ab:
ViiV Healthcare B.V.
ATC-Code:
J05AF01
INN (Internationale Bezeichnung):
zidovudine
Darreichungsform:
Hartkapsel
Zusammensetzung:
Zidovudin 100.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
24229.00.00

13.09.2018

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR PATIENTEN

Retrovir 100 mg Hartkapseln

Zidovudin

Informationen für Patienten

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

1. Was ist Retrovir und wofür wird es angewendet?

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Retrovir beachten?

3. Wie ist Retrovir einzunehmen?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Retrovir aufzubewahren?

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Retrovir und wofür wird es angewendet?

Retrovir wird zur Behandlung der HIV (humanen Immunschwäche-Virus)-Infektion eingesetzt.

Der Wirkstoff von Retrovir ist Zidovudin. Retrovir gehört zu einer Art von Arzneimitteln, die als

„antiretrovirale Mittel“ bezeichnet werden. Es gehört zu einer Substanzklasse, die

nukleosidanaloge

Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)

genannt wird.

Retrovir befreit Sie nicht von der HIV-Infektion; es senkt die HIV-Virusmenge und hält sie auf einem

niedrigen Niveau. Es steigert auch die

CD4-Zellzahl

in Ihrem Blut. Bei CD4-Zellen handelt es sich

um einen Typ weißer Blutkörperchen, der eine wichtige Rolle für Ihren Körper im Kampf gegen

Infektionen spielt.

Retrovir wird in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln (als ein Teil der

sogenannten Kombinationstherapie) zur Behandlung von HIV-Infektionen bei Erwachsenen und

Kindern eingesetzt. Um Ihre HIV-Infektion unter Kontrolle zu halten und eine Verschlechterung Ihrer

Erkrankung zu verhindern, müssen Sie unbedingt alle Ihre Arzneimittel zuverlässig einnehmen.

Wenn Sie schwanger sind, wird Ihr Arzt Ihnen möglicherweise dazu raten, Retrovir einzunehmen.

Damit soll eine Übertragung von HIV auf Ihr ungeborenes Kind verhindert werden. Nach der Geburt

kann auch Ihrem Säugling Retrovir gegeben werden, um eine Infektion mit HIV zu vermeiden.

HIV wird durch sexuellen Kontakt mit einer infizierten Person oder durch Kontakt mit infiziertem

Blut übertragen (beispielsweise durch eine gemeinsame Benutzung von Injektionsnadeln).

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Retrovir beachten?

Retrovir darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch

überempfindlich

) gegen Zidovudin oder einen der in Abschnitt 6 genannten

sonstigen Bestandteile von Retrovir sind.

wenn bei Ihnen die Zahl weißer Blutkörperchen

oder roter Blutkörperchen stark vermindert

ist

(Neutropenie/Anämie).

Anwendung von Retrovir bei Neugeborenen

Retrovir darf bei einigen Neugeborenen mit bestimmten Leberfunktionsstörungen nicht angewendet

werden. Dazu zählen:

einige Arten einer

Hyperbilirubinämie

(erhöhter Gehalt eines Stoffes namens Bilirubin im Blut,

der eine Gelbfärbung der Haut verursacht)

sonstige Erkrankungen, die deutlich erhöhte Leberenzymwerte im Blut verursachen.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Retrovir ist erforderlich

Einige Patienten, die Retrovir oder eine Kombinationstherapie gegen HIV einnehmen, haben ein

erhöhtes Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen.

Diese zusätzlichen Risiken liegen vor,

wenn Sie früher bereits eine Lebererkrankung hatten

(einschließlich Hepatitis B oder C)

wenn Sie starkes Übergewicht haben

(vor allem, wenn Sie eine Frau sind).

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn irgendeiner dieser Punkte auf Sie zutrifft.

Es sind

möglicherweise zusätzliche Kontrolluntersuchungen, einschließlich Blutuntersuchungen,

notwendig, solange Sie Ihr Arzneimittel einnehmen.

Siehe Abschnitt 4 für weiterführende

Informationen.

Achten Sie auf wichtige Symptome

Manche Patienten entwickeln während der Einnahme von Arzneimitteln gegen eine HIV-Infektion

andere, möglicherweise schwere Erkrankungen. Sie müssen über wichtige Anzeichen und Symptome

Bescheid wissen, um auf diese während der Retrovir-Einnahme achten zu können.

Lesen Sie bitte die Informationen im Abschnitt 4 dieser Packungsbeilage.

Wenn Sie

irgendwelche Fragen zu diesen Angaben oder zu den gegebenen Empfehlungen haben:

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

Einnahme von Retrovir zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden bzw. kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben

, auch

wenn es sich um pflanzliche Arzneimittel oder andere nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel

handelt.

Denken Sie daran, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie während der Behandlung mit Retrovir mit der

Einnahme eines neuen Arzneimittels beginnen.

Nehmen Sie diese Arzneimittel nicht mit Retrovir ein:

Stavudin

, das zur Behandlung einer

HIV-Infektion

angewendet wird

Ribavirin

oder

Injektionen von

Ganciclovir

zur Behandlung

viraler Infektionen

Rifampicin

, ein

Antibiotikum

Einige Arzneimittel können die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von

Nebenwirkungen erhöhen oder Nebenwirkungen verschlimmern

Zu diesen gehören:

Valproinsäure

zur Behandlung einer

Epilepsie

Aciclovir, Ganciclovir

oder

Interferon

zur Behandlung von

Virusinfektionen

Pyrimethamin

zur Behandlung einer

Malaria

und anderer parasitärer Infektionen

Dapson

zur Vermeidung von

Lungenentzündungen

und zur Behandlung von

Hautinfektionen

Fluconazol

oder

Flucytosin

zur Behandlung von

Pilzinfektionen

Soor

Pentamidin

oder

Atovaquon

zur Behandlung von

Parasiteninfektionen

PCP

(Lungenentzündung durch

Pneumocystis jirovecii

Amphotericin

oder

Cotrimoxazol

zur Behandlung von

Pilzinfektionen

bakteriellen

Infektionen

Probenecid

zur Behandlung von

Gicht

und ähnlichen Erkrankungen; Probenecid wird auch in der

Kombination mit einigen Antibiotika angewendet, um deren Wirksamkeit zu steigern

Methadon

, ein

Heroin-Ersatzstoff

Vincristin, Vinblastin

oder

Doxorubicin

zur Behandlung von

Krebs

Informieren Sie Ihren Arzt,

wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen.

Einige Arzneimittel haben Wechselwirkungen mit Retrovir

Zu diesen gehören:

Clarithromycin

, ein

Antibiotikum

Phenytoin

zur Behandlung einer

Epilepsie

Informieren Sie Ihren Arzt,

wenn Sie Clarithromycin oder Phenytoin einnehmen. Ihr Arzt muss

Sie gegebenenfalls während der Retrovir-Behandlung sorgfältig überwachen.

Schwangerschaft

Wenn Sie schwanger sind oder werden oder eine Schwangerschaft planen:

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt

über

die möglichen Risiken und den Nutzen Ihrer Behandlung mit

Retrovir.

Wenn schwangere HIV-positive Frauen Retrovir einnehmen, ist das Risiko der HIV-Übertragung auf

das ungeborene Kind geringer.

Retrovir und ähnliche Arzneimittel können Nebenwirkungen bei ungeborenen Kindern verursachen.

Wenn Sie Retrovir während der Schwangerschaft eingenommen haben, kann Ihr Arzt Sie zu

regelmäßigen Blutuntersuchungen und anderen Diagnoseverfahren einbestellen, um die Entwicklung

Ihres Kindes zu überwachen. Bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft NRTIs

eingenommen haben, überwog der Nutzen durch den Schutz vor HIV das Risiko des Auftretens von

Nebenwirkungen.

Stillzeit

HIV-infizierte Frauen dürfen nicht stillen

da die HIV-Infektion über die Muttermilch auf den

Säugling übertragen werden kann.

Die Inhaltsstoffe von Retrovir können in geringen Mengen ebenfalls in Ihre Muttermilch übergehen.

Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen:

Sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt darüber.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Retrovir kann bei Ihnen Schwindel verursachen

und andere Nebenwirkungen hervorrufen, die Ihre

Aufmerksamkeit verringern.

Führen Sie nur dann ein Fahrzeug und bedienen Sie eine Maschine,

wenn Sie sich gut fühlen.

Es werden regelmäßige Blutuntersuchungen durchgeführt

Ihr Arzt wird während der Behandlung mit Retrovir regelmäßige Blutuntersuchungen veranlassen, um

auf Nebenwirkungen zu prüfen. Weitere Informationen über diese Nebenwirkungen sind im

Abschnitt 4 dieser Packungsbeilage zu finden.

Suchen Sie regelmäßig Ihren Arzt auf

Retrovir hilft, Ihre HIV-Infektion unter Kontrolle zu halten, heilt diese aber nicht. Sie werden daher

Retrovir jeden Tag einnehmen müssen, um eine Verschlechterung Ihrer Erkrankung zu vermeiden. Es

können auch weiterhin andere Infektionen oder Komplikationen im Zusammenhang mit der HIV-

Infektion auftreten.

Bleiben Sie mit Ihrem Arzt in Kontakt. Beenden Sie die Einnahme von Retrovir nicht

ohne

Empfehlung Ihres Arztes.

Schützen Sie andere Menschen

Die HIV-Infektion wird durch Sexualkontakt mit einem Infizierten oder durch Übertragung von

infiziertem Blut (z. B. durch gemeinsame Verwendung von Injektionsnadeln) verbreitet. Auch

während der Einnahme dieses Arzneimittels können Sie HIV auf andere übertragen, obwohl das

Risiko durch eine effektive antiretrovirale Therapie verringert ist.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Vorsichtsmaßnahmen, die notwendig sind, um die Infizierung

anderer Menschen zu verhindern.

3.

Wie ist Retrovir einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein.

Fragen Sie

bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Nehmen Sie die Kapseln im Ganzen mit etwas Wasser ein.

Retrovir ist auch in flüssiger Form erhältlich.

Wieviel Retrovir müssen Sie einnehmen?

Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg:

Die empfohlene Dosierung für Retrovir beträgt 300 mg zweimal täglich. Nehmen Sie jede Dosis im

Abstand von 12 Stunden ein.

Kinder mit einem Körpergewicht von mehr als 21 kg und weniger als 30 kg:

Die empfohlene Dosierung für Retrovir beträgt zwei 100 mg Kapseln zweimal täglich.

Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 14 kg bis einschließlich 21 kg:

Die empfohlene Dosierung für Retrovir beträgt eine 100 mg Kapsel morgens und zwei 100 mg

Kapseln abends.

Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 8 kg bis weniger als 14 kg:

Die empfohlene Dosierung für Retrovir beträgt eine 100 mg Kapsel zweimal täglich.

Die Hartkapseln sind für Kinder, die weniger als 8 kg wiegen, nicht geeignet. Es steht eine Retrovir-

Lösung zum Einnehmen oder Retrovir zur Injektion zur Verfügung, für die sich Ihr Arzt stattdessen

entscheiden kann.

Schwangerschaft, Geburt und Neugeborene:

Sie sollten Retrovir normalerweise nicht während der ersten 14 Wochen Ihrer Schwangerschaft

einnehmen. Nach der 14. Schwangerschaftswoche beträgt die übliche Dosis bis zum Einsetzen der

Wehen 500 mg Zidovudin pro Tag, die in Form einer 100 mg-Kapsel fünfmal täglich gegeben werden.

Während der Entbindung wird Ihnen Ihr Arzt bis zum Durchtrennen der Nabelschnur Retrovir

intravenös verabreichen. Nach der Geburt kann Retrovir auch Ihrem Neugeborenen gegeben werden,

um eine HIV-Infektion zu vermeiden.

Patienten mit einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung:

Wenn Sie eine schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörung haben, kann eine niedrigere Dosis

Retrovir abhängig von der Funktion Ihrer Nieren oder Leber erforderlich sein. Folgen Sie den

Empfehlungen Ihres Arztes.

Wenn Sie eine größere Menge von Retrovir eingenommen haben als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich eine höhere Dosis als Ihnen verschrieben wurde eingenommen haben, sind

schwerwiegende gesundheitliche Probleme unwahrscheinlich. Die häufigsten Nebenwirkungen einer

Überdosis Retrovir sind Müdigkeit, Kopfschmerzen und Übelkeit (Erbrechen). Falls Sie sich unwohl

fühlen:

Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Wenn Sie die Einnahme von Retrovir vergessen haben

Wenn Sie einmal die Einnahme von Retrovir vergessen haben, können Sie Ihre nächste Dosis

einnehmen, sobald Sie sich daran erinnern. Wenn Ihre nächste Dosis innerhalb von 2 Stunden

einzunehmen ist, dann lassen Sie die vergessene Dosis ausfallen und nehmen die nächste Dosis zur

üblichen Zeit ein. Setzen Sie dann die Einnahme wie gehabt fort.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Beenden Sie die Einnahme von Retrovir nicht ohne Empfehlung Ihres Arztes.

Setzen Sie die Einnahme von Retrovir so lange fort, wie es Ihr Arzt empfiehlt.

Brechen Sie die

Einnahme nicht ab, es sei denn, Ihr Arzt empfiehlt es Ihnen.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Während einer HIV-Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutfett- und

Blutzuckerwerte auftreten. Dies hängt teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem

Lebensstil zusammen; bei den Blutfetten manchmal mit den HIV-Arzneimitteln selbst. Ihr Arzt wird

Sie auf diese Veränderungen hin untersuchen.

Die Behandlung mit Zidovudin (Retrovir) verursacht oft einen Verlust von Fettgewebe an den Beinen,

Armen und im Gesicht (Lipoatrophie). Es hat sich gezeigt, dass dieser Verlust an Körperfett nach dem

Absetzen von Zidovudin nicht vollständig reversibel ist. Ihr Arzt sollte Sie auf Anzeichen einer

Lipoatrophie untersuchen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie einen Verlust von Fettgewebe an

Ihren Beinen, Armen und im Gesicht bemerken. Wenn diese Anzeichen auftreten, sollte Retrovir

abgesetzt und Ihre HIV-Behandlung geändert werden.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen. Einige Nebenwirkungen können in Ihren Blutuntersuchungen auffallen. Diese

Laborwertveränderungen treten normalerweise nicht vor 4 bis 6 Wochen nach Beginn der Behandlung

auf. Falls sich bei Ihnen Nebenwirkungen zeigen, die von schwerer Ausprägung sind, kann Ihr Arzt

Ihnen anraten, die Einnahme von Retrovir abzubrechen.

Neben den nachfolgend gelisteten Nebenwirkungen

können sich auch andere gesundheitliche

Beeinträchtigungen während der HIV-Kombinationstherapie entwickeln.

Es ist wichtig, dass Sie die Informationen im Abschnitt „Andere mögliche Nebenwirkungen der

HIV-Kombinationstherapie“ sorgfältig lesen.

Sehr häufige Nebenwirkungen

Diese können

mehr als 1 von 10

mit Retrovir Behandelte betreffen:

Kopfschmerzen

Übelkeit

Häufige Nebenwirkungen

Diese können

bis zu 1 von 10

mit Retrovir Behandelte betreffen:

Erbrechen

Durchfall

Bauchschmerzen

Schwindelgefühl

Muskelschmerzen

allgemeines Unwohlsein

Häufige Nebenwirkungen, die in Ihren Blutuntersuchungen auffallen können:

Verminderung der Anzahl roter Blutkörperchen (

Anämie

) oder weißer Blutkörperchen

Neutropenie oder Leukopenie

erhöhte Werte von Leberenzymen

erhöhte Blutwerte von

Bilirubin

(eine Substanz, die in der Leber produziert wird), das eine

Gelbfärbung Ihrer Haut verursachen kann.

Gelegentliche Nebenwirkungen

Diese können

bis zu 1 von 100

mit Retrovir Behandelte betreffen:

Rötung, Schwellung, Juckreiz

Atembeschwerden

Fieber (erhöhte Körpertemperatur)

allgemeine Schmerzen

Blähungen

Schwäche

Gelegentliche Nebenwirkungen, die in Ihren Blutuntersuchungen auffallen können:

Verminderung der Anzahl der Blutplättchen (

Thrombozytopenie

) oder aller Blutzellen

Panzytopenie

Seltene Nebenwirkungen

Diese können

bis zu 1 von 1.000

mit Retrovir Behandelte betreffen:

Laktatazidose (erhöhte Milchsäurewerte im Blut; siehe im nächsten Abschnitt „Andere mögliche

Nebenwirkungen der HIV-Kombinationstherapie“)

Lebererkrankungen wie Gelbsucht, Lebervergrößerung oder Leberverfettung

Entzündung der Bauchspeicheldrüse

Brustschmerzen; Erkrankung des Herzmuskels

Krämpfe (Krampfanfälle)

Depression oder Angst; Schlaflosigkeit; Konzentrationsschwäche; Schläfrigkeit

Verdauungsbeschwerden; Appetitlosigkeit; Geschmacksstörungen

Pigmentierung der Nägel, Haut oder der Mundschleimhaut

grippeähnliches Syndrom – Schüttelfrost, Schwitzen und Husten

Empfindungsstörungen der Haut (Kribbeln und Taubheitsgefühl)

häufiges Wasserlassen

Vergrößerung der männlichen Brustdrüsen

Eine seltene Nebenwirkung, die in Ihren Blutuntersuchungen auffallen kann:

Verminderung bestimmter roter Blutkörperchen (

Erythroblastopenie

Sehr seltene Nebenwirkungen

Eine sehr seltene Nebenwirkung kann

bis zu 1 von 10.000

mit Retrovir Behandelte betreffen und

kann in Ihrem Blutbild auffallen:

Versagen des Knochenmarks, neue Blutzellen zu produzieren (

aplastische Anämie

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken

Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker

. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in

dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Andere mögliche Nebenwirkungen der HIV-Kombinationstherapie

Während der HIV-Behandlung können sich einige andere gesundheitliche Beschwerden entwickeln.

Früher aufgetretene Infektionen können wieder aufflammen

Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) haben ein geschwächtes Immunsystem und die

Wahrscheinlichkeit, dass sich bei ihnen schwerwiegende Infektionen (opportunistische Infektionen)

entwickeln, ist höher. Wenn diese Patienten mit der Therapie beginnen, können länger bestehende,

verborgene Infektionen wieder auftreten und Anzeichen und Symptome einer Entzündung

hervorrufen. Es wird angenommen, dass diese Symptome auf eine Verbesserung der körpereigenen

Immunantwort zurückzuführen sind, die es dem Körper ermöglicht diese Infektionen zu bekämpfen.

Zusätzlich zu den Begleitinfektionen können nach Beginn der Einnahme von Arzneimitteln zur

Behandlung Ihrer HIV-Infektion auch Autoimmunerkrankungen auftreten (ein Zustand, bei dem das

Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift). Autoimmunerkrankungen können auch erst viele

Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion

oder andere Symptome, wie z. B. Muskelschwäche, eine Schwäche, die in den Händen und Füßen

beginnt und sich in Richtung Rumpf fortsetzt, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität bemerken,

informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt, um die notwendige Behandlung zu erhalten.

Wenn Sie während der Einnahme von Retrovir irgendwelche Anzeichen einer Infektion bemerken:

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.

Nehmen Sie keine anderen Arzneimittel gegen die

Infektion ohne Empfehlung Ihres Arztes ein.

Laktatazidose ist eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung

Einige Patienten, die Retrovir einnehmen, können eine sogenannte Laktatazidose entwickeln, die in

der Regel von einer Lebervergrößerung begleitet wird. Dies ist selten der Fall; wenn sie auftritt,

entwickelt sich die Nebenwirkung gewöhnlich erst nach einigen Behandlungsmonaten. Eine

Laktatazidose wird verursacht durch eine Erhöhung der Milchsäure im Körper. Sie kann

lebensbedrohlich sein und ein Versagen von inneren Organen verursachen.

Die Entstehung einer Laktatazidose ist bei Patienten mit einer Lebererkrankung oder bei

übergewichtigen Patienten, vor allem bei Frauen, wahrscheinlicher.

Anzeichen einer Laktatazidose umfassen:

Tiefes, beschleunigtes Atmen, Atemprobleme

Schläfrigkeit

Taubheit oder Schwäche

in den Gliedmaßen

Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme

Unwohlsein

(Übelkeit),

Krankheitsgefühl

(Erbrechen)

Magenschmerzen

Ihr Arzt wird Ihren Gesundheitszustand während Ihrer Behandlung regelmäßig auf Anzeichen einer

sich entwickelnden Laktatazidose hin kontrollieren. Wenn Sie irgendeines der oben genannten

Symptome an sich bemerken oder andere Symptome, die Sie beunruhigen:

Suchen Sie so schnell wie möglich Ihren Arzt auf.

Möglicherweise auftretende Probleme mit Ihren Knochen

Einige Patienten, die eine Kombinationstherapie gegen HIV erhalten, entwickeln eine sogenannte

Osteonekrose

. Hierbei sterben Teile des Knochengewebes infolge einer unzureichenden

Blutversorgung des Knochens ab.

Bei Patienten kann die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Knochenerkrankung erhöht sein,

wenn sie bereits seit langem eine Kombinationstherapie erhalten

wenn sie zusätzlich Kortikosteroide (entzündungshemmende Arzneimittel) einnehmen

wenn sie regelmäßig oder übermäßig Alkohol trinken

wenn sie ein sehr schwaches Immunsystem haben

wenn sie Übergewicht haben.

Anzeichen einer Osteonekrose umfassen:

Gelenksteife

Gelenkschmerzen

(insbesondere in Hüfte, Knie und Schulter)

Schwierigkeiten bei Bewegungen

Wenn Sie irgendeines dieser Symptome bemerken:

Informieren Sie Ihren Arzt.

Andere Nebenwirkungen, die mittels Blutuntersuchung erkannt werden können

Eine HIV-Kombinationstherapie kann außerdem folgendes verursachen:

Anstieg der Milchsäurewerte (Laktat) im Blut

, der im seltenen Fall zu einer Laktatazidose

führen kann.

Diese Nebenwirkung kann in Ihren Blutuntersuchungen auffallen, die bei Ihnen während der Retrovir-

Behandlung durchgeführt werden.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch

direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden,

können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung

gestellt werden.

5.

Wie ist Retrovir aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ angegebenen

Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz

der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Retrovir enthält

Der Wirkstoff ist Zidovudin. Jede Hartkapsel enthält 100 mg Zidovudin.

Die sonstigen Bestandteile sind: Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Poly(

O

carboxymethyl)stärke-Natriumsalz, Magnesiumstearat, Titandioxid (E171), Gelatine, schwarze

Drucktinte Opacode 10A1 oder 10A2 (Schellack, schwarzes Eisen(II, III)-oxid (E172),

Propylenglycol, 28 %ige Ammoniaklösung (nur in schwarzer Drucktinte Opacode 10A1),

konzentrierte Ammoniaklösung (nur in schwarzer Drucktinte Opacode 10A2), Kaliumhydroxid (nur

in schwarzer Drucktinte Opacode 10A2)).

Wie Retrovir aussieht und Inhalt der Packung

Retrovir 100 mg Hartkapseln

sind weiße Kapseln, die mit dem Code "GSYJU" gekennzeichnet

sind. Die Hartkapseln sind in Flaschen mit 100 Kapseln oder in Folien-Blisterpackungen mit 100

Kapseln erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

ViiV Healthcare BV

Huis ter Heideweg 62

3705 LZ Zeist

Niederlande

Mitvertrieb:

ViiV Healthcare GmbH

Prinzregentenplatz 9

81675 München

Service-Tel.: 0800 452 9622

Service-Fax: 0800 452 9623

viiv.med.info@viivhealthcare.com

Hersteller

S.C. Europharm S.A.

2 Panselelor St.

Brasov

Kreis Brasov

500419

Rumänien

oder

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.

ul. Grunwaldzka 189

60-322 Poznan

Polen

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im September 2018.

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Retrovir 100 mg Hartkapseln

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Zidovudin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Hartkapseln

Hartgelatine-Kapseln mit opak-weißem Kapselober- und -unterteil, die mit dem Code GSYJU versehen

sind.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Retrovir zur oralen Anwendung ist angezeigt in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur

Behandlung von Erwachsenen und Kindern, die mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV)

infiziert sind.

Die Chemoprophylaxe mit Retrovir ist angezeigt bei HIV-positiven Schwangeren (nach der

14. Schwangerschaftswoche) zur Prävention der materno-fetalen HIV-Transmission und zur

Primärprophylaxe einer HIV-Infektion bei Neugeborenen.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Retrovir sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt,

verschrieben werden.

Retrovir ist auch als Lösung zum Einnehmen erhältlich.

Dosierung bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg:

empfohlene Dosierung für Retrovir in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen beträgt

normalerweise 250 mg oder 300 mg zweimal täglich.

Dosierung bei Kindern:

Kinder mit einem Körpergewicht von mehr als 21 kg bis weniger als 30 kg:

Die empfohlene Dosierung

von Retrovir in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen beträgt zwei 100 mg Kapseln

zweimal täglich.

Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 14 kg bis 21 kg:

Die empfohlene Dosierung von

Retrovir beträgt eine 100 mg Kapsel morgens und zwei 100 mg Kapseln abends.

Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 8 kg bis weniger als 14 kg:

Die empfohlene

Dosierung von Retrovir beträgt eine 100 mg Kapsel zweimal täglich.

Für Kinder mit einem Körpergewicht unter 4 kg sind die verfügbaren Daten für eine spezifische

Dosierungsempfehlung nicht ausreichend (siehe weiter unten Dosierung zur Prävention der materno-

fetalen HIV-Transmission und Abschnitt 5.2).

Körpergewicht

(kg)

Am Morgen

Am Abend

Tagesdosis

(mg)

8-13

eine 100 mg Kapsel

eine 100 mg Kapsel

14-21

eine 100 mg Kapsel

zwei 100 mg Kapseln

22-30

zwei 100 mg Kapseln

zwei 100 mg Kapseln

Alternativ können für Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 28 kg bis einschließlich

30 kg auch folgende Einnahmeempfehlungen angewendet werden:

28-30

eine 250 mg Kapsel

eine 250 mg Kapsel

Für Kinder mit einem Körpergewicht unter 8 kg und für Kinder über 8 kg, die keine Kapseln

schlucken können, ist eine Lösung zum Einnehmen verfügbar (siehe Fachinformation der Lösung zum

Einnehmen).

Dosierung zur Prävention der materno-fetalen HIV-Transmission:

Schwangere (nach der 14.

Schwangerschaftswoche) sollten bis zum Einsetzen der Wehen 500 mg/Tag (aufgeteilt in 5

Einzeldosen zu 100 mg) einnehmen. Während der Wehen und der Entbindung sollte Retrovir in einer

Initialdosis von 2 mg/kg Körpergewicht über 1 Stunde intravenös infundiert werden, gefolgt von einer

kontinuierlichen Infusion von 1 mg/kg Körpergewicht/h, bis die Nabelschnur durchtrennt ist.

Neugeborene sollten alle 6 Stunden oral 0,2 ml/kg (2 mg/kg) Körpergewicht der Lösung zum

Einnehmen erhalten, beginnend innerhalb von 12 Stunden nach der Geburt und bis zum Alter von

6 Wochen.

Bei der Berechnung der Dosierungen für Neugeborene ist aufgrund der erforderlichen geringen

Volumina der Lösung zum Einnehmen Vorsicht geboten.

Um die Dosiergenauigkeit zu

gewährleisten, sollte eine Dosierspritze mit 0,1 ml-Skalierung in entsprechender Größe verwendet

werden, sodass eine exakte orale Dosierung bei Neugeborenen sichergestellt werden kann (siehe

Fachinformation der Lösung zum Einnehmen).

Wenn eine orale Gabe nicht möglich ist, wird Retrovir intravenös infundiert. Hierbei wird eine

Einzeldosis von 1,5 mg/kg Körpergewicht (infundiert über 30 Minuten) alle 6 Stunden verabreicht.

Bei geplantem Kaiserschnitt soll die Infusion 4 Stunden vor der Operation beginnen. Beim Vorliegen

von Senkwehen sollte die Retrovir-Infusion abgebrochen und die Behandlung mit einer oralen

Darreichungsform fortgesetzt werden.

Dosisanpassung bei Patienten mit hämatologischen Nebenwirkungen:

Bei Patienten, deren

Hämoglobin oder deren neutrophile Granulozyten auf klinisch bedeutsame Werte abgefallen sind,

sollte eine Substitution von Zidovudin in Betracht gezogen werden. Andere mögliche Ursachen für

eine Anämie oder Neutropenie sollten ausgeschlossen werden. Bei Fehlen von

Behandlungsalternativen sollte eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung mit

Retrovir in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Dosierung bei älteren Patienten:

Die Pharmakokinetik von Zidovudin bei Patienten über 65 Jahren

wurde nicht untersucht und es liegen keine spezifischen Daten vor. Wegen altersbedingter

Veränderungen wie z. B. einer Einschränkung der Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer

Parameter ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht angezeigt, eine angemessene Überwachung der

Patienten vor und während der Behandlung mit Retrovir wird empfohlen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Für Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) und für Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz, die mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse behandelt werden, beträgt die

empfohlene Dosis 100 mg alle 6 bis 8 Stunden (300 mg bis 400 mg täglich). Die hämatologischen

Werte und der klinische Befund sollen als Parameter bei der Entscheidung über eine eventuell

notwendige Dosisanpassung herangezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Die vorliegenden Daten über Patienten

mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass Zidovudin infolge der verringerten Glucuronidierung bei

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion akkumulieren kann. Eine Dosisreduktion kann

erforderlich sein, jedoch kann eine genaue Dosierungsempfehlung aufgrund der großen Variabilität

hinsichtlich der Zidovudin-Exposition bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Lebererkrankung

nicht gegeben werden. Falls eine Überwachung der Zidovudin-Spiegel im Plasma nicht möglich ist,

soll der behandelnde Arzt den Patienten auf Anzeichen von Unverträglichkeit wie die Entwicklung von

hämatologischen Nebenwirkungen (Anämie, Leukopenie, Neutropenie) überwachen, die Dosis

reduzieren und/oder die Dosierungsintervalle angemessen vergrößern (siehe Abschnitt 4.4).

4.3

Gegenanzeigen

Retrovir zur oralen Anwendung ist kontraindiziert bei Patienten mit einer bekannten

Überempfindlichkeit gegen Zidovudin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Retrovir zur oralen Anwendung darf nicht bei Patienten mit abnorm niedrigen Werten an neutrophilen

Granulozyten (weniger als 0,75 x 10

/l) oder abnorm niedrigen Hämoglobinwerten (weniger als 7,5

g/dl oder 4,65 mmol/l) angewendet werden.

Retrovir ist kontraindiziert bei Neugeborenen mit behandlungsbedürftiger Hyperbilirubinämie

(Lichttherapie ausgenommen) oder mit erhöhten Transaminasespiegeln, die den oberen Grenzwert des

Normalbereiches um mehr als das Fünffache überschreiten.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie

das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen

werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien

getroffen werden.

Retrovir stellt keine Heilungsmöglichkeit für eine HIV-Infektion oder für AIDS dar. Die Patienten

können unter Retrovir oder einer anderen antiretroviralen Therapie auch weiterhin opportunistische

Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Zidovudin und Rifampicin oder Stavudin sollte vermieden werden

(siehe Abschnitt 4.5).

Hämatologische Nebenwirkungen:

Bei Patienten unter Retrovir-Behandlung ist mit dem Auftreten von

Anämie (normalerweise nicht vor 6 Wochen nach Beginn der Retrovir-Therapie zu beobachten,

gelegentlich aber auch früher auftretend), Neutropenie (normalerweise nicht vor 4 Wochen nach

Behandlungsbeginn zu beobachten, gelegentlich aber auch früher auftretend) und Leukopenie

(gewöhnlich als Folge einer Neutropenie) zu rechnen. Sie treten vermehrt bei hohen Dosierungen

(1200 bis 1500 mg/Tag) auf sowie bei Patienten, deren Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn

vermindert ist, vor allem bei fortgeschrittener HIV-Erkrankung (siehe Abschnitt 4.8).

Die hämatologischen Parameter sollten sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit

fortgeschrittener symptomatischer HIV-Erkrankung wird generell empfohlen, innerhalb der ersten drei

Monate der Therapie mindestens alle zwei Wochen und danach mindestens einmal im Monat eine

Blutuntersuchung durchzuführen. Abhängig vom Gesamtzustand des Patienten können die

Blutuntersuchungen weniger häufig, z. B. alle 1 bis 3 Monate, durchgeführt werden.

Wenn das Hämoglobin auf Werte zwischen 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) und 9 g/dl (5,59 mmol/l) oder die

neutrophilen Granulozytenzahlen auf Werte zwischen 0,75 x 10

/l und 1,0 x 10

/l fallen, kann die

tägliche Dosis bis zur Erholung des Knochenmarks reduziert werden. Alternativ kann eine Erholung

des Knochenmarks durch kurze (2- bis 4-wöchige) Behandlungsunterbrechungen gefördert werden.

Eine Erholung des Knochenmarks wird gewöhnlich innerhalb von zwei Wochen beobachtet, danach

kann die Retrovir-Behandlung mit einer reduzierten Dosis weitergeführt werden. Bei einer

ausgeprägten Anämie können zusätzlich zu einer Dosisanpassung Bluttransfusionen erforderlich sein

(siehe Abschnitt 4.3).

Laktatazidose:

Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und

Hepatosteatose assoziiert waren, wurde unter Behandlung mit Zidovudin berichtet. Frühe Anzeichen

(symptomatische Hyperlaktatämie) beinhalten Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und

Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, respiratorische

Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder neurologische Symptome (einschließlich

motorischer Schwäche).

Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis, Leberversagen

oder Nierenversagen assoziiert sein.

Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.

Die Behandlung mit Zidovudin soll bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer

Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigender Transaminasespiegel

beendet werden.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Zidovudin bei jedem Patienten (vor allem bei adipösen

Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen

und Hepatosteatose (einschließlich bestimmter Arzneimittel und Alkohol). Patienten mit einer

Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon alpha und Ribavirin behandelt werden, können besonders

gefährdet sein.

Patienten mit einem erhöhten Risiko sollen engmaschig überwacht werden.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero:

Nukleosid- und Nukleotidanaloga können die

mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin,

Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale

Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die

in

utero

und/oder postnatal gegenüber

Nukleosidanaloga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit

Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische

Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-

Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende

neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche

neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese

Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das

in

utero

gegenüber Nukleosid- und Nukleotidanaloga

exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie

aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen

Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention

einer vertikalen HIV-Transmission.

Lipoatrophie:

Die Behandlung mit Zidovudin wird mit einem Verlust von subkutanem Fettgewebe in

Verbindung gebracht, wobei ein Zusammenhang mit mitochondrialer Toxizität gesehen wird. Die

Inzidenz und der Schweregrad der Lipoatrophie hängen mit der kumulativen Exposition zusammen.

Dieser Verlust an Fettgewebe, der sich insbesondere im Gesicht, an den Extremitäten und dem Gesäß

zeigt, ist beim Wechsel zu einem Zidovudin-freien Regime möglicherweise nicht reversibel. Während

der Therapie mit Zidovudin oder Zidovudin-haltigen Arzneimitteln (Combivir und Trizivir) sollten

Patienten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie untersucht werden. Die Behandlung sollte auf

ein anderes Regime umgestellt werden, wenn der Verdacht auf Entwicklung einer Lipoatrophie

besteht.

Gewicht und metabolische Parameter:

Während einer antiretroviralen Therapie können eine

Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese

Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil

zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen,

während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer

bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die

anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach

klinischem Ermessen erfolgen.

Lebererkrankungen:

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ohne Leberzirrhose [Child-Pugh-

Klassifikation 5-6] weist die Clearance von Zidovudin ähnliche Werte auf wie bei gesunden Probanden;

deshalb ist hier keine Anpassung der Zidovudin-Dosis erforderlich. Bei Patienten mit mittelgradiger bis

schwerer Leberfunktionsstörung [Child-Pugh-Klassifikation 7-15] können aufgrund der beobachteten

großen Variabilität hinsichtlich der Zidovudin-Exposition keine spezifischen Dosierungsempfehlungen

gegeben werden; deshalb wird die Anwendung von Zidovudin bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie

behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell

tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C lesen

Sie bitte die betreffenden Produktinformationen dieser Arzneimittel.

Bei Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven

Hepatitis treten Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger auf.

Diese Patienten sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen für eine

Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch

der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom:

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich

zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche

Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu

schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden

solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet.

Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle

Infektionen und

Pneumocystis

carinii

-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls

notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen

(wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung

auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele

Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Die Patienten sollten auf die Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln in der

Selbstmedikation hingewiesen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei älteren Patienten und Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen:

siehe

Abschnitt 4.2.

Osteonekrose:

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind

darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Hepatitis-C-Virus-Koinfektion:

Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin mit Zidovudin wird

wegen des erhöhten Risikos einer Anämie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es liegen begrenzte Daten vor, die vermuten lassen, dass die gleichzeitige Gabe von Zidovudin und

Rifampicin die AUC (Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve) von Zidovudin um 48 %

34 % senkt. Dies kann zu einem teilweisen oder vollständigen Verlust der Wirksamkeit von

Zidovudin führen. Eine gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit Zidovudin soll daher vermieden

werden (siehe Abschnitt 4.4).

Stavudin antagonisiert

in vitro

die antivirale Wirkung von Zidovudin. Eine gleichzeitige Anwendung

von Stavudin mit Zidovudin soll daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Probenecid erhöht die AUC von Zidovudin um 106 % (Streubreite 100 bis 170 %). Patienten, die beide

Arzneimittel erhalten, müssen sorgfältig auf Anzeichen einer hämatologischen Toxizität überwacht

werden.

Es wurde ein mäßiger Anstieg (28 %) der maximalen Serumkonzentration (C

) von Zidovudin

beobachtet, wenn Zidovudin zusammen mit Lamivudin angewendet wurde. Insgesamt wurde der AUC-

Wert jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik

von Lamivudin.

Über erniedrigte Phenytoinblutspiegel wurde bei einigen Patienten, die Retrovir erhalten haben,

berichtet, in einem Fall wurde dagegen ein erhöhter Blutspiegel beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe

von Phenytoin und Retrovir sollen daher die Phenytoinspiegel sorgfältig überwacht werden.

Atovaquon

: Zidovudin zeigt keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Atovaquon.

Pharmakokinetische Daten haben jedoch gezeigt, dass Atovaquon die Metabolisierungsrate von

Zidovudin in seinen Glucuronid-Metaboliten senkt (die Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-

Kurve (AUC) von Zidovudin im Steady State wurde um 33 % erhöht und die maximale

Plasmakonzentration des Glucuronids um 19 % gesenkt). Bei Zidovudin-Dosen von 500 oder

600 mg/Tag erscheint es unwahrscheinlich, dass eine dreiwöchige gleichzeitige Anwendung von

Atovaquon zur Behandlung einer akuten PCP zu häufigerem Auftreten von Nebenwirkungen führt, die

einer höheren Plasma-Konzentration von Zidovudin zuzuordnen sind. Patienten mit einer länger

andauernden Atovaquon-Therapie sollten besonders überwacht werden.

Die gleichzeitige Gabe von Valproinsäure, Fluconazol oder Methadon mit Zidovudin führte zu einem

Anstieg der AUC und einer korrespondierenden Abnahme der Clearance von Zidovudin. Da nur

begrenzte Daten zur Verfügung stehen, ist die klinische Relevanz dieser Befunde unklar. Wenn

Zidovudin zusammen mit Valproinsäure, Fluconazol oder Methadon angewendet wird, sollen die

Patienten engmaschig auf eine mögliche Zidovudin-bedingte Toxizität überwacht werden.

Über die Exazerbation einer Ribavirin-induzierten Anämie wurde berichtet, wenn Zidovudin Teil eines

HIV-Therapieschemas war. Der genaue Mechanismus dafür ist noch ungeklärt. Die gleichzeitige

Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird wegen des erhöhten Anämierisikos nicht empfohlen

(siehe Abschnitt 4.4). Wenn Zidovudin bereits in einem antiretroviralen Kombinationsschema

verwendet wird, sollte sein Austausch in Betracht gezogen werden. Dies ist besonders wichtig bei

Patienten mit bekannter Zidovudin-induzierter Anämie in der Vorgeschichte.

Das Risiko von Nebenwirkungen durch Zidovudin kann erhöht sein, wenn gleichzeitig potenziell

nephrotoxische oder knochenmarkschädigende Mittel, insbesondere in einer Akuttherapie, angewendet

werden. Dazu gehören u. a. systemisch angewendetes Pentamidin, Dapson, Pyrimethamin,

Cotrimoxazol, Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon, Vincristin, Vinblastin und

Doxorubicin. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollen

die Nierenfunktion und die hämatologischen Parameter besonders sorgfältig überwacht werden und,

falls nötig, die Dosierung eines oder mehrerer Arzneimittel verringert werden.

Aus begrenzten Daten klinischer Studien ergibt sich für Cotrimoxazol, Pentamidin als Aerosol,

Pyrimethamin und Aciclovir in den für die Prophylaxe verwendeten Dosierungen kein Hinweis auf ein

signifikant erhöhtes Nebenwirkungsrisiko durch Zidovudin.

Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin-haltigen Tabletten kann die Resorption von Zidovudin

verringert sein. Dies kann verhindert werden, indem die Einnahme von Zidovudin und Clarithromycin

getrennt in einem Abstand von mindestens zwei Stunden erfolgt.

4.6

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einer

vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die

Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den

Tierstudien (siehe Abschnitt 5.3) sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen

werden. Im vorliegenden Fall hat sich gezeigt, dass durch die Anwendung von Zidovudin bei

Schwangeren mit anschließender Behandlung der Neugeborenen die Rate der maternofetalen HIV-

Übertragung gesenkt wird.

Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 3.000 Schwangerschaftsausgänge nach

Exposition im ersten Trimester und mehr als 3.000 Schwangerschaftsausgänge nach Exposition im

zweiten und dritten Trimester) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko hin. Sofern klinisch indiziert,

kann Retrovir während der Schwangerschaft angewendet werden. Auf Grundlage der genannten

umfangreichen Daten ist ein Fehlbildungsrisiko beim Menschen unwahrscheinlich.

In tierexperimentellen Studien wurde Zidovudin mit reproduktionstoxischen Befunden assoziiert

(siehe Abschnitt 5.3). Die Wirkstoffe von Retrovir können die zelluläre DNA-Replikation hemmen,

und Zidovudin wirkte in einer Tierstudie als ein transplazentales Karzinogen. Die klinische Relevanz

dieser Beobachtung ist nicht bekannt. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Zidovudin die Planzenta

passiert.

Mitochondriale Funktionsstörung:

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde

in vitro

in vivo

nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es

liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die

in

utero

und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Anhang 4.4).

Fertilität:

In Studien bei Ratten wurde bei oralen Dosen von bis zu 450 mg/kg/Tag keine Beeinflussung der

männlichen oder weiblichen Fertilität beobachtet. Über die Auswirkung von Retrovir auf die Fertilität

von Frauen liegen keine Erkenntnisse vor. Bei Männern wird die Zahl der Spermien, ihre Morphologie

und Motilität nicht beeinträchtigt.

Stillzeit:

Bei HIV-infizierten Frauen war nach Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg Zidovudin die mittlere

Zidovudin-Konzentration in der Muttermilch und im Serum vergleichbar. Es wird empfohlen, dass

HIV-infizierte Mütter ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu

vermeiden.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien über den Einfluss von Retrovir auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen

von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften des Wirkstoffs ist ein

nachteiliger Effekt nicht anzunehmen. Jedoch sollten der klinische Zustand des Patienten und das

Nebenwirkungsprofil von Retrovir bei der Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit des

Patienten, Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

4.8

Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil scheint bei Kindern und Erwachsenen ähnlich zu sein. Zu den

schwerwiegendsten Nebenwirkungen gehören Anämie (bei der Bluttransfusionen erforderlich sein

können), Neutropenie und Leukopenie. Diese treten vermehrt bei hohen Dosierungen (1200 bis

1500 mg/Tag), bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung (besonders bei verminderter

Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn) sowie insbesondere bei Patienten mit CD4-Zellwerten

von unter 100/mm³ auf. Eine Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung kann erforderlich sein (siehe

Abschnitt 4.4).

Neutropenien sind häufiger bei Patienten mit verminderter Neutrophilen-Konzentration, niedrigen

Hämoglobinwerten sowie niedrigen Vitamin-B

-Serumwerten zu Beginn der Retrovir-Therapie.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter der Behandlung mit Retrovir berichtet.

Die unerwünschten Ereignisse, die zumindest als möglicherweise mit der Behandlung im

Zusammenhang stehend (unerwünschte Arzneimittelwirkungen, UAW) eingestuft wurden, sind weiter

unten nach Organsystem, Organklasse und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie

folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten

(≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Anämie, Neutropenie und Leukopenie.

Gelegentlich:

Panzytopenie mit Knochenmarkhypoplasie, Thrombozytopenie.

Selten:

Erythroblastopenie.

Sehr selten:

aplastische Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten:

Laktatazidose in Abwesenheit von Hypoxämie, Anorexie.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten:

Angst und Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Kopfschmerzen.

Häufig:

Schwindel.

Selten:

Konvulsionen, Konzentrationsschwäche, Schlaflosigkeit, Parästhesie, Schläfrigkeit.

Herzerkrankungen

Selten:

Kardiomyopathie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:

Dyspnoe.

Selten:

Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Übelkeit.

Häufig:

Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen.

Gelegentlich:

Flatulenz.

Selten:

Pankreatitis, Pigmentierung der Mundschleimhaut, Geschmacksstörungen und Dyspepsie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

erhöhte Werte von Leberenzymen und Bilirubin im Blut.

Selten:

Lebererkrankungen wie schwere Hepatomegalie mit Steatose.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:

Exanthem und Juckreiz.

Selten:

Nesselsucht, Pigmentierung der Nägel und der Haut, Schwitzen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:

Myalgie.

Gelegentlich:

Myopathie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten:

häufiges Wasserlassen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten:

Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Unwohlsein.

Gelegentlich:

Asthenie, Fieber und allgemeines Schmerzgefühl.

Selten:

Brustschmerzen und ein grippeähnliches Syndrom, Schüttelfrost.

Die vorliegenden Daten aus Placebo-kontrollierten und offenen Studien zeigen, dass die Häufigkeit der

Übelkeit und anderer häufig berichteter klinischer Nebenwirkungen durchweg während der ersten

Wochen der Therapie mit Retrovir abnimmt.

Nebenwirkungen bei der Prävention der materno-fetalen HIV-Transmission:

In einer Placebo-kontrollierten Studie waren klinische Nebenwirkungen und Laborwertveränderungen

bei den Frauen in der Retrovir- und der Placebo-Gruppe insgesamt ähnlich. Jedoch war ein Trend zu

häufigerem Auftreten leichter bis mittelschwerer Anämien bei den mit Retrovir behandelten Frauen

vor der Entbindung zu beobachten.

In derselben Studie lagen die Hämoglobinwerte bei den mit Retrovir behandelten Kindern geringgradig

niedriger als in der Placebo-Gruppe. Transfusionen waren jedoch nicht erforderlich. Die Anämien

bildeten sich innerhalb von 6 Wochen nach Abschluss der Retrovir-Therapie zurück. Andere klinische

Nebenwirkungen und Laborwertveränderungen waren in der Retrovir- und der Placebo-Gruppe

ähnlich. Langzeitauswirkungen der Exposition von Kindern mit Retrovir

in

utero

und nach der Geburt

sind nicht bekannt.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Zidovudin wurde über das Auftreten von Laktatazidosen,

die in manchen Fällen tödlich verliefen und die in der Regel mit schwerer Hepatomegalie und

Hepatosteatose assoziiert waren, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit Zidovudin wurde mit einem Verlust von subkutanem Fettgewebe in

Zusammenhang gebracht. Dieser zeigt sich insbesondere im Gesicht, an den Extremitäten und dem

Gesäß. Patienten, die Retrovir anwenden, sollten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie befragt

und untersucht werden. Wenn sich eine solche Entwicklung zeigt, sollte die Behandlung mit Retrovir

nicht fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-

und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung

einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische

oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,

fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit hierfür ist jedoch nicht bekannt (siehe

Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Anzeichen und Symptome:

Nach akuter Überdosierung mit Zidovudin konnten keine anderen spezifischen Symptome oder

Anzeichen als die, die unter Nebenwirkungen genannt sind, identifiziert werden; dazu gehören

Müdigkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen und gelegentlich berichtete hämatologische Störungen. Nach

einem Bericht über einen Patienten, der eine nicht näher spezifizierte Menge an Zidovudin

eingenommen hatte und dessen Serum-Spiegel auf eine Überdosierung von mehr als 17 g hinwies,

konnten keine kurzzeitigen klinischen, biochemischen oder hämatologischen Folgen festgestellt

werden.

Behandlung:

Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) beobachtet werden und

die notwendige unterstützende Therapie erhalten.

Durch Hämodialyse und Peritonealdialyse wird Zidovudin nur geringfügig, der Glucuronid-Metabolit

jedoch beschleunigt eliminiert.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleosidanalogon, ATC-Code: J05A F01

Wirkungsweise:

Zidovudin ist eine antivirale Substanz mit hoher

In-vitro-

Aktivität gegen Retroviren einschließlich des

humanen Immundefizienz-Virus (HIV).

Zidovudin wird sowohl in infizierten wie auch in nicht infizierten Zellen durch die zelluläre

Thymidinkinase zum Monophosphat (MP) phosphoryliert. Es folgt eine weitere schrittweise

Phosphorylierung zum Diphosphat (DP) und dann zum Triphosphat (TP), die durch die zelluläre

Thymidylatkinase und nicht-spezifische Kinasen katalysiert wird. Zidovudin-TP wirkt als Hemmstoff

und Substrat der viralen reversen Transkriptase. Die Synthese weiterer pro-viraler DNA wird durch

Inkorporation von Zidovudin-MP in die DNA-Kette mit anschließendem Kettenabbruch geblockt. Die

Kompetition des Zidovudin-TP ist für die reverse HIV-Transkriptase ca. 100fach stärker als für die

zelluläre DNA-Polymerase

Klinische Virologie:

Der Zusammenhang zwischen der

In-vitro-

Empfindlichkeit des HI-Virus gegenüber Zidovudin und

dem klinischen Ansprechen auf die Therapie wird noch untersucht.

In-vitro-

Tests zur Empfindlichkeit

sind nicht standardisiert. Daher können die Ergebnisse abhängig von der Methodik voneinander

abweichen. Bei HIV-Isolaten von Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit Retrovir behandelt

worden waren, zeigte sich eine verringerte

In-vitro-

Empfindlichkeit gegen Zidovudin. Die bisherigen

Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Häufigkeit und Ausmaß der Verringerung der

In-vitro-

Empfindlichkeit im frühen Stadium der HIV-Erkrankung beträchtlich geringer sind als bei

fortgeschrittener Krankheit.

Durch die Verringerung der Empfindlichkeit mit dem Auftreten Zidovudin-resistenter Stämme wird

der klinische Nutzen von Zidovudin in der Monotherapie begrenzt. Klinische Endpunktdaten zeigen,

dass Zidovudin, vor allem in Kombination mit Lamivudin, aber auch in Kombination mit Didanosin

oder Zalcitabin das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung und der Sterblichkeit signifikant

reduziert. Die Gabe eines Proteasehemmers zu einer Kombination aus Zidovudin und Lamivudin zeigt

im Vergleich zur Kombinationsbehandlung mit den beiden Substanzen allein einen zusätzlichen

Nutzen durch die Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung und die Verlängerung der

Überlebensdauer.

Die antivirale Wirksamkeit

in vitro

von Kombinationen aus antiretroviralen Substanzen wird weiterhin

untersucht. Klinische und

In-vitro-

Studien mit Zidovudin in Kombination mit Lamivudin zeigen, dass

Zidovudin-resistente Virusisolate auf Zidovudin wieder empfindlich reagieren, wenn sie simultan eine

Resistenz gegenüber Lamivudin erwerben. Weiterhin hat sich in der Klinik gezeigt, dass Lamivudin in

Kombination mit Zidovudin das Auftreten von Zidovudin-resistenten Isolaten bei Patienten ohne

vorherige antiretrovirale Therapie verzögert.

Für Zidovudin und andere antiretrovirale Wirkstoffe (getestete Wirkstoffe: Abacavir, Didanosin,

Lamivudin und Interferon-alpha) wurden

in vitro

keine antagonistischen Effekte beobachtet.

Die Resistenz gegenüber Thymidinanaloga (zu denen Zidovudin gehört) ist gut charakterisiert und

wird durch die schrittweise Akkumulation von bis zu 6 spezifischen Mutationen der reversen

Transkriptase des HIV an den Codons 41, 67, 70, 210, 215 und 219 verursacht. Die Viren erwerben

eine phänotypische Resistenz gegenüber Thymidinanaloga durch Kombination der Mutationen an

Codon 41 und 215 oder durch Akkumulation von mindestens 4 der 6 genannten Mutationen. Diese

Thymidinanaloga-Mutationen allein führen nicht zu einer starken Kreuzresistenz gegenüber den

anderen Nukleosidanaloga, was die nachfolgende Anwendung anderer zugelassener Reverse-

Transkriptase-Hemmer ermöglicht.

Zwei Wege führen zur Entstehung einer Multi-Drug-Resistenz und damit zu einer phänotypischen

Resistenz gegenüber Zidovudin und allen anderen zugelassenen nukleosidalen Reverse-Transkriptase-

Hemmern. Der erste Fall ist durch Mutationen an den Codons 62, 75, 77, 116 und 151 der reversen

Transkriptase des HIV charakterisiert, der zweite Fall beinhaltet eine T69S-Mutation sowie eine

Insertion von 6 zusätzlichen Basenpaaren an derselben Position. Liegt eines von beiden

Mutationsmustern, die zur Multi-Drug-Resistenz führen, vor, sind zukünftige therapeutische Optionen

stark eingeschränkt.

In der Studie US ACTG076 hat sich gezeigt, dass Retrovir die materno-fetale Transmissionsrate von

HIV wirkungsvoll senkt (23%ige Infektionsrate unter Placebobehandlung gegenüber einer 8%igen

Infektionsrate unter Zidovudin-Behandlung), wenn es bei schwangeren HIV-positiven Frauen (ab der

14. bis 34. Schwangerschaftswoche 100 mg 5-mal täglich) und ihren Neugeborenen (2 mg/kg alle 6

Stunden) bis zu einem Alter von 6 Wochen angewendet wird. In der thailändischen CDC-Studie mit

kürzerer Behandlungsdauer aus dem Jahre 1998 verringerte die alleinige orale Behandlung mit

Retrovir (300 mg zweimal täglich) ab der 36. Schwangerschaftswoche bis zur Entbindung ebenfalls die

materno-fetale Transmissionsrate von HIV (Infektionsraten von 19 % unter Placebo gegenüber 9 %

unter Zidovudin). Diese Daten zusammen mit Daten aus einer publizierten Studie, die einen Vergleich

Zidovudin-haltiger Behandlungsschemata in der Prävention materno-fetaler HIV-Transmission

beinhaltete, haben gezeigt, dass kurzzeitigere maternale Behandlungsschemata (von der 36.

Schwangerschaftswoche an) weniger wirksam in der Reduktion einer perinatalen HIV-Transmission

sind als längerdauernde (ab der 14. bis 34. Schwangerschaftswoche).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Erwachsene:

Resorption

Zidovudin wird aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt nach oraler

Gabe 60 bis 70 %. In einer Bioäquivalenzstudie bei 16 Patienten, die zweimal täglich Tabletten mit

300 mg Zidovudin erhielten, betrugen im Steady State (CV%) die Werte für C

SSmax

SSmin

und AUC

8,57 (54 %) µM (2,29 µg/ml), 0,08 (96 %) µM (0,02 µg/ml) bzw. 8,39 (40 %) h

µM (2,24 h

µg/ml).

Verteilung

Nach intravenöser Gabe von Retrovir wurde eine mittlere terminale Plasmahalbwertszeit von ca.

1,1 Stunden gemessen. Die mittlere totale Clearance betrug 27,1 ml/min/kg und das scheinbare

Verteilungsvolumen 1,6 l/kg.

Der Quotient aus den durchschnittlichen Zidovudin-Konzentrationen in Zerebrospinalflüssigkeit und

im Plasma betrug 2 bis 4 Stunden nach Verabreichung ungefähr 0,5 beim Erwachsenen. Zidovudin ist

plazentagängig und tritt im Fruchtwasser und im fetalen Blut auf. Zidovudin konnte außerdem in der

Samenflüssigkeit und in der Muttermilch nachgewiesen werden.

Die Plasmaproteinbindung ist mit 34 bis 38 % relativ gering, was auf ein geringes Potenzial an

Plasmabindungsinteraktionen schließen lässt.

Biotransformation

Zidovudin wird vorwiegend in der Leber durch Konjugation zu einem inaktiven glucuronidierten

Metaboliten eliminiert. Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das

5'-Glucuronid. 50 bis 80 % der verabreichten Dosis werden als 5'-Glucuronid mit dem Urin

ausgeschieden. 3'-Amino-3'-desoxythymidin (AMT) wurde als weiterer Metabolit von Zidovudin nach

intravenöser Verabreichung identifiziert.

Elimination

Da die renale Clearance von Zidovudin deutlich die Kreatinin-Clearance übersteigt, ist eine

signifikante tubuläre Sekretion anzunehmen.

Kinder:

Resorption

Bei Kindern über 5 bis 6 Monaten gleicht das pharmakokinetische Profil von Zidovudin dem von

Erwachsenen. Zidovudin wird aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Bei allen untersuchten

Dosierungen lag die Bioverfügbarkeit zwischen 60 und 74 % mit einem Durchschnittswert von 65 %.

Nach Anwendung von Retrovir in Form einer Lösung zum Einnehmen in Dosen von 120 bzw. 180

mg/m

Körperoberfläche wurden maximale Plasma-Konzentrationen von 4,45 µmol/l (1,19 µg/ml)

bzw. 7,7 µmol/l (2,06 µg/ml) ermittelt. Mit einer Tagesdosis von 4-mal 180 mg/m

Körperoberfläche

erreichte man bei Kindern eine vergleichbare systemische Verfügbarkeit wie bei Erwachsenen mit 200

mg 6-mal täglich (AUC

bei Kindern 40,0 h

µmol/l bzw. 10,7 h

µg/ml, bei Erwachsenen 40,7

µmol/l bzw. 10,9 h

µg/ml).

Verteilung

Nach intravenöser Gabe betrug die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit ca. 1,5 Stunden und die

totale Clearance 30,9 ml/min/kg.

Bei Kindern lag der Quotient aus den durchschnittlichen Zidovudin-Konzentrationen in Zerebrospinal-

flüssigkeit und Plasma zwischen 0,52 und 0,85, wenn die Spiegelbestimmungen 0,5 bis 4 Stunden nach

vorangegangener oraler Anwendung vorgenommen wurden. Innerhalb von 1 bis 5 Stunden nach einer

1-stündigen Infusion wurde der Quotient mit 0,87 bestimmt. Während einer kontinuierlichen Infusion

betrug der Quotient 0,24 im Steady State.

Biotransformation

Der Hauptmetabolit ist das 5'-Glucuronid. Nach intravenöser Verabreichung wurden 29 % der

verabreichten Dosis unverändert und 45 % als Glucuronid über den Urin ausgeschieden.

Elimination

Da die renale Clearance von Zidovudin deutlich die Kreatinin-Clearance übersteigt, ist eine

signifikante tubuläre Sekretion anzunehmen.

Die Daten zur Pharmakokinetik bei Neugeborenen und Säuglingen zeigen, dass bei Säuglingen bis zum

Alter von 14 Tagen die Glucuronidierung von Zidovudin verringert ist, mit der Folge einer erhöhten

Bioverfügbarkeit, einer Verringerung der Clearance und einer längeren Halbwertszeit. Danach scheint

die Pharmakokinetik der von Erwachsenen zu gleichen.

Schwangerschaft:

Die Pharmakokinetik von Zidovudin wurde in einer klinischen Studie bei 8 Frauen während der letzten

3 Monate der Schwangerschaft untersucht. Eine Akkumulation wurde mit fortschreitender

Schwangerschaft nicht festgestellt. Die Pharmakokinetik von Zidovudin war ähnlich der bei nicht

schwangeren Frauen. Entsprechend der passiven Transmission des Arzneistoffs durch die Plazenta

entsprachen die Zidovudin-Konzentrationen im Plasma von Neugeborenen nach der Geburt im

Wesentlichen denen im mütterlichen Plasma nach der Entbindung.

Ältere Patienten:

Es liegen keine spezifischen Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten vor.

Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt die Zidovudin-Clearance nach oraler

Einnahme von Zidovudin im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion nur ca.

50 %. Hämodialyse und Peritonealdialyse beeinflussen die Elimination von Zidovudin nur in geringem

Maße; die Ausscheidung des inaktiven Glucuronids wird jedoch beschleunigt (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktionsstörung:

Zur Pharmakokinetik von Zidovudin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen begrenzte

Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenität:

Im Ames-Test zeigte Zidovudin keine mutagenen Eigenschaften. Im Maus-Lymphom-Test wirkte

Retrovir dagegen schwach positiv und war ebenfalls positiv in einem

In-vitro

-Zelltransformationstest.

In menschlichen Lymphozytenkulturen

in vitro

rief Zidovudin klastogene Wirkungen

(Chromosomenveränderungen) hervor, ebenso

in vivo

im Mikronukleustest an Ratten und Mäusen

nach wiederholter oraler Verabreichung. In einem zytogenetischen Test an Ratten

in vivo

wurden keine

Chromosomenschäden beobachtet. In einer Untersuchung von Lymphozyten aus peripherem Blut von

11 AIDS-Patienten zeigten sich mehr Chromosomenbrüche bei den mit Retrovir behandelten im

Vergleich zu den unbehandelten Patienten. Eine Pilotstudie hat gezeigt, dass Zidovudin in die nukleäre

Leukozyten-DNA von Erwachsenen einschließlich Schwangeren inkorporiert wird, die Zidovudin zur

Behandlung der HIV-1-Infektion oder zur Vorbeugung einer Übertragung des Virus von der Mutter auf

das Kind einnahmen. Zidovudin wurde ebenso in die DNA von Leukozyten aus Nabelschnurblut von

Säuglingen von mit Zidovudin behandelten Müttern inkorporiert. In einer Studie zur transplazentaren

Genotoxizität bei Affen wurde Zidovudin allein mit der Kombination aus Zidovudin und Lamivudin in

Dosen, die der Dosierung beim Menschen entsprechen, verglichen. Diese Studie zeigte, dass Feten, die

in utero

der Kombination ausgesetzt waren, eine höhere Rate an nukleosidanaloger DNA, inkorporiert

in verschiedenen fetalen Organen, aufwiesen und verkürzte Telomere häufiger als bei allein Zidovudin

ausgesetzten Feten auftraten. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Kanzerogenität:

In Studien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung bei Mäusen und Ratten wurden spät auftretende

vaginale Epitheltumore beobachtet. In einer später durchgeführten Studie zur intravaginalen

Karzinogenität wurde die Hypothese bestätigt, dass die Vaginaltumore das Ergebnis der lang

andauernden lokalen Einwirkung des hoch konzentrierten, unmetabolisierten Zidovudins im Urin auf

das vaginale Epithel der Nager sind. Unabhängig vom Geschlecht oder der Spezies wurden keine

weiteren substanzbedingten Tumore beobachtet.

Zusätzlich wurden zwei transplazentale Karzinogenitätsstudien bei Mäusen durchgeführt. In einer

Studie, die vom National Cancer Institute der USA durchgeführt wurde, wurde Zidovudin in maximal

tolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom 12. bis 18. Tag der Schwangerschaft verabreicht. Ein Jahr

nach der Geburt wurde ein Anstieg der Tumorrate in der Lunge, der Leber und im weiblichen

Genitaltrakt der Nachkommenschaft, die der höchsten Dosierung (420 mg/kg Körpergewicht)

ausgesetzt war, festgestellt.

In einer zweiten Studie wurde Zidovudin 24 Monate lang in Dosen bis zu 40 mg/kg an Mäuse

verabreicht, wobei die Verabreichung am 10. Schwangerschaftstag begann. Die durch die Behandlung

bedingten Befunde waren auf spät auftretende vaginale Epitheltumore begrenzt. Diese wurden in einer

ähnlichen Rate und zu einem ähnlichen Zeitpunkt beobachtet wie in der oralen Standardstudie zur

Karzinogenität. Die zweite Studie lieferte daher keinen Beweis, dass Zidovudin als ein

transplazentales Karzinogen wirkt.

Daraus wird geschlossen, dass die transplazentalen Karzinogenitätsdaten aus der ersten Studie ein

hypothetisches Risiko darstellen, während die Reduzierung des Risikos der materno-fetalen

Transfektion von HIV auf das nicht infizierte Kind durch die Anwendung von Zidovudin während der

Schwangerschaft gut dokumentiert ist.

Reproduktionstoxizität:

In Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen, denen während der Hauptphase der Organogenese

Zidovudin oral in Dosierungen bis zu 450 bzw. 500 mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurden keine

teratogenen Wirkungen nachgewiesen. Jedoch zeigte sich ein statistisch signifikanter Anstieg an

fetaler Resorption bei Ratten, denen 150 bis 450 mg/kg/Tag, und bei Kaninchen, denen 500 mg/kg/Tag

verabreicht wurden.

In einer weiteren Studie mit Ratten wurden nach einer Dosierung von 3.000 mg/kg/Tag, die sehr nahe

an der medianen letalen Dosis (3.683 mg/kg) nach oraler Verabreichung liegt, eine ausgeprägte

maternale Toxizität und ein Ansteigen fetaler Missbildungen gefunden. In Dosierungen bis zu

600 mg/kg/Tag wurden in dieser Studie keine Anhaltspunkte für teratogene Wirkungen gefunden.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Maisstärke

mikrokristalline Cellulose

Poly(

O

-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Magnesiumstearat

Kapselhülle:

Titandioxid (E171)

Gelatine

Drucktinte (schwarze Drucktinte Opacode 10A1 oder 10A2):

Schellack

schwarzes Eisen(II, III)-oxid (E172)

Propylenglycol

28%ige Ammoniaklösung (nur in schwarzer Drucktinte Opacode 10A1)

konzentrierte Ammoniaklösung (nur in schwarzer Drucktinte Opacode 10A2)

Kaliumhydroxid (nur in schwarzer Drucktinte 10A2)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE- oder Glasflaschen mit 100 Kapseln.

Durchdrückpackungen aus PVC/Aluminiumfolie, Packungen mit 100 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

ViiV Healthcare BV

Huis ter Heideweg 62

3705 LZ Zeist

Niederlande

Mitvertrieb:

ViiV Healthcare GmbH

Prinzregentenplatz 9

81675 München

Service-Tel.: 0800 452 9622

Service-Fax: 0800 452 9623

viiv.med.info@viivhealthcare.com

8.

ZULASSUNGSNUMMER

Zul.-Nr. 24229.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. August 1990

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. Februar 2007

10.

STAND DER INFORMATION

Januar 2019

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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