Myleran 2 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Busulfan
Verfügbar ab:
Aspen Pharma Trading Limited
ATC-Code:
L01AB01
INN (Internationale Bezeichnung):
busulfan
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Busulfan 2.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
6101936.00.00

Gebrauchsinformation: Informationen für Anwender

Myleran 2 mg Filmtabletten

Busulfan

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben

wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Myleran und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Myleran beachten?

Wie ist Myleran einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Myleran aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Myleran und wofür wird es angewendet?

Myleran Tabletten enthalten den Wirkstoff Busulfan, der zu der Arzneimittelgruppe der

alkylierenden Substanzen (einer Art zytotoxischer Präparate oder Chemotherapie) zählt.

Dieses Arzneimittel wird als Behandlung entweder vor einer Knochenmarktransplantation

oder vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation und außerdem zur Behandlung

bestimmter Bluterkrankungen einschließlich einiger Krebsarten angewendet. Es wirkt, indem

es die Anzahl der neuen Blutkörperchen senkt, die das Knochenmark bildet.

Myleran kann in Kombination mit anderen zytotoxischen Präparaten wie Cyclophosphamid

eingesetzt werden.

Ihr Arzt kann Ihnen erklären, wie Myleran konkret bei Ihrer Erkrankung hilft.

Sie erhalten Myleran 2 mg Filmtabletten, wenn Sie an den folgenden krankhaften

Neubildungen von Zellen im Blut und in blutbildenden Organen leiden:

Chronische myeloische Leukämie

– eine Krebsart, die bestimmte blutbildende Zellen

des Knochenmarks (in dem die Blutkörperchen gebildet werden) befällt, was zu einer

Zunahme der Anzahl der weißen Blutkörperchen im Blut führt. Dies kann Infektionen

und Blutungen zur Folge haben.

Zur Vorbereitung auf eine

hämatopoetische Stammzelltransplantation

. Dabei

werden Blutkörperchen, die im Knochenmark eines gesunden Spenders heranwachsen,

in Ihr Knochenmark übertragen, damit Sie wieder gesunde Blutkörperchen bilden

können. Sie erhalten dieses Arzneimittel, wenn die Kombination aus hochdosiertem

Myleran und Cyclophosphamid als die am besten geeignete Behandlungsmöglichkeit

erachtet wird.

Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie diese Erkrankungen noch genauer erklärt bekommen

möchten.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Myleran beachten?

Myleran darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Busulfan oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie Myleran Tabletten bereits einmal eingenommen haben und sie nicht gewirkt

haben.

wenn Sie an einer verringerten Anzahl aller Blutkörperchen (Panzytopenie) leiden.

In der Stillzeit dürfen Sie Myleran nicht anwenden.

Wenn Sie sich nicht sicher sind, sprechen Sie vor der Einnahme von Myleran mit Ihrem Arzt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Myleran ist ein starkes zelltötendes (zytotoxisches) Arzneimittel, das die Anzahl der

Blutkörperchen stark verringert. In der empfohlenen Dosis ist dies der gewünschte Effekt.

Daher werden Sie sorgfältig überwacht. Es ist möglich, dass die Anwendung von Myleran

das Risiko erhöht, in Zukunft an einer anderen bösartigen Krankheit (Krebs) zu erkranken.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Myleran einnehmen,

wenn bei Ihnen gerade eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen durchgeführt wird.

Da Lebendimpfstoffe möglicherweise Infektionen bei Patienten mit geschwächtem

Immunsystem hervorrufen können, werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht

empfohlen.

wenn Sie Leber-, Nieren- oder Lungenprobleme haben. Myleran ist sofort abzusetzen,

wenn sich eine Schädigung der Lunge zeigt (siehe „Welche Nebenwirkungen sind

möglich?“).

falls eine Anästhesie erforderlich sein sollte, wird Ihr Arzt die Sauerstoffkonzentration

bei der Beatmung so niedrig wie möglich einstellen. Ihr Arzt wird Ihre Lungenfunktion

nach der Operation besonders sorgfältig überwachen.

wenn Sie gerade eine Strahlentherapie oder eine andere Chemotherapie haben oder

kürzlich hatten, oder wenn Sie schon einmal eine Stammzelltransplantation hatten. Dies

beruht darauf, dass Patienten, die Myleran einnehmen, schwere Leberprobleme

(Lebervenenverschluss) entwickeln können. Es besteht ein erhöhtes Risiko, einen

Lebervenenverschluss zu entwickeln, wenn Sie eine Strahlentherapie, mehr als drei

Zyklen Chemotherapie oder eine Stammzelltransplantation hatten

wenn Sie an chronischer myeloischer Leukämie leiden und bei Ihnen zu einem späteren

Zeitpunkt eine Knochenmarkübertragung unter Konditionierung durch Bestrahlung

vorgesehen ist. Ihr Arzt wird Ihre Dosis an Myleran so gering wie möglich bemessen. In

der akuten Phase (so genannte Blastenkrise) der CML ist Myleran nicht wirksam.

wenn Sie gleichzeitig mit Itraconazol (Mittel gegen Pilzinfektionen) oder Metronidazol

(Mittel gegen bakterielle Infektionen) und konventionellen Dosen Myleran behandelt

werden, sollten Sie engmaschig auf durch Myleran verursachte Nebenwirkungen

überwacht werden. Wöchentliche Bestimmungen des Blutbilds werden empfohlen, wenn

diese Arzneimittel zusammen verabreicht werden (siehe „Einnahme von Myleran

zusammen mit anderen Arzneimitteln“).

wenn Sie Myleran in hohen Dosen erhalten, da in diesem Falle eine vorbeugende

krampfhemmende Behandlung, vorzugsweise eher mit einem Benzodiazepin als mit

Phenytoin oder Fosphenytoin (Mittel gegen Krampfanfälle), erfolgen sollte (siehe auch

„Einnahme von Myleran zusammen mit anderen Arzneimitteln“).

wenn Sie Myleran in hohen Dosen zusammen mit Itraconazol oder Metronidazol

erhalten. Die gleichzeitige Verabreichung von Metronidazol und hohen Dosen Myleran

wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol und hohen

Dosen Myleran liegt im Ermessen des verschreibenden Arztes und sollte aufgrund einer

Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen.

bei Ihnen ein zu hoher Harnsäurespiegel im Blut bekannt ist oder Sie an Gicht leiden, die

zu Schmerzen in den Gelenken führt.

wenn der Ausgangswert für die Blutplättchenzahl im Blut niedrig ist oder wenn der Wert

während der Behandlung abfällt. Die Behandlung sollte sofort unterbrochen werden,

wenn die Blutplättchenzahlen sehr rasch abfallen oder wenn kleinfleckige Blutungen in

der Haut auftreten.

Zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen ist Myleran nicht geeignet.

Busulfan, der Wirkstoff in Myleran, kann möglicherweise krankhafte Zellveränderungen

auslösen. Ein Haut- oder Schleimhautkontakt mit dem Wirkstoff soll deshalb vermieden

werden. Daher sollen Myleran 2 mg Filmtabletten, die mit einem Film überzogen sind, nicht

geteilt oder zerkaut werden (siehe „Wie ist Myleran einzunehmen?“).

Myleran kann bei Männern und Frauen zur Sterilität führen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt

über eine Konservierung Ihres Spermas, bevor Sie mit der Behandlung beginnen.

Wenn Sie nicht sicher sind, ob einer oder mehrere der vorgenannten Punkte auf Sie zutreffen,

sprechen Sie vor der Einnahme von Myleran mit Ihrem Arzt oder Apotheker.

Empfängnisverhütende Maßnahmen

Geeignete empfängnisverhütende Maßnahmen sind zu ergreifen, wenn ein Partner mit

Myleran behandelt wird. Myleran kann Ihr Erbgut schädigen. Männern, die mit Myleran

behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach

kein Kind zu zeugen. Vor Behandlungsbeginn sollten Sie sich wegen der Möglichkeit einer

dauerhaften Unfruchtbarkeit durch die Behandlung mit Myleran über eine

Spermakonservierung beraten lassen. Frauen sollten während der Behandlung und bis 6

Monate nach Beendigung der Anwendung nicht schwanger werden.

Kinder und Jugendliche

Die chronische myeloische Leukämie tritt im Kindesalter selten auf. Myleran kann bei einer

bestimmten Form der CML bei Kindern angewendet werden (Philadelphia-positive (PH'-

positive) Leukämie, die juvenile PH'-negative Variante spricht dagegen nur schlecht an). Zur

Vorbereitung vor einer Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen siehe „Wie ist

Myleran einzunehmen?“.

Einnahme von Myleran zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch

wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Myleran kann

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben und ist daher mit Vorsicht anzuwenden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker insbesondere, wenn Sie ein oder mehrere der

nachfolgend genannten Arzneimittel einnehmen:

Impfstoffe, die lebende Organismen enthalten (wie der orale Impfstoff gegen Polio,

Masern, Mumps und Röteln) - Myleran kann die Abwehrkräfte Ihres Körpers gegen

Infektionen schwächen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Narkosemittel bei einer Operation im Krankenhaus oder beim Zahnarzt. Ist eine Narkose

erforderlich, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Zahnarzt, dass Sie Myleran einnehmen.

Die Wirkung von Myleran auf das Knochenmark kann durch eine Strahlenbehandlung

verstärkt werden.

Eine bestrahlungsbedingte, nur geringe klinische Krankheitszeichen zeigende

Lungenschädigung kann durch Myleran verstärkt werden. Das Risiko einer

Lungenschädigung durch Myleran kann ebenfalls erhöht sein bei bestehender

Lungenerkrankung, durch eine gleichzeitige oder vorangegangene Strahlenbehandlung

des Brustkorbs oder durch eine hochdosierte Sauerstoffgabe.

Wenn kurz nach einer Behandlung mit hochdosiertem Myleran eine Strahlenbehandlung

durchgeführt wird, kann es zu einer verstärkten Strahlenreaktion der Haut kommen.

Daher ist bei kurz vorangegangener oder nachfolgender Strahlenbehandlung besondere

Vorsicht angezeigt (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Andere zytotoxische Präparate (Chemotherapie) - bei gleichzeitiger Anwendung mit

Myleran besteht eine größere Gefahr von Nebenwirkungen, die die Lunge betreffen.

Die gleichzeitige Anwendung von Myleran und Thioguanin (Mittel gegen bösartige

Neubildungen) kann zu knötchenförmigen Veränderungen der Leber, zu

Pfortaderhochdruck und Krampfadern in der Speiseröhre führen.

Nach gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol (Mittel gegen erhöhte Harnsäurewerte)

und Myleran wurden in Einzelfällen fleckförmige Hautrötungen und Bildung von

Hauterhebungen (Papeln) beobachtet, die auf Myleran zurückgeführt wurden.

Die Gabe von Phenytoin oder Fosphenytoin (Mittel gegen Krampfanfälle) an Patienten,

die hohe Dosen von Myleran erhalten, kann zu einer Minderung der hemmenden

(myeloablativen) Wirkung von Myleran auf das Knochenmark führen.

Itraconazol (gegen Pilzinfektionen) oder Metronidazol (gegen bakterielle Infektionen) -

sie können bei gleichzeitiger Anwendung mit Myleran schwere Nebenwirkungen

hervorrufen.

Fluconazol (Mittel gegen Pilzinfektionen) hatte keinen Einfluss auf die Ausscheidung

von Busulfan. In diesem Zusammenhang wurde berichtet, dass hohe Dosen Myleran in

Kombination mit Itraconazol oder Metronidazol mit einem erhöhten Risiko von

Busulfan-bedingten Nebenwirkungen verbunden sind.

Cyclophosphamid (eingesetzt zur Behandlung bestimmter Arten von Bluterkrankungen)

– bei gleichzeitiger Anwendung mit Myleran sollte die erste Cyclophosphamid-Dosis am

besten 24 Stunden oder länger nach der letzten Myleran-Dosis gegeben werden. Dadurch

verringert sich die Wahrscheinlichkeit möglicher Nebenwirkungen wie der Häufigkeit

des Auftretens der Lebervenenverschlusskrankheit.

Paracetamol soll innerhalb von 72 Stunden vor der Anwendung von Myleran oder

zusammen mit Myleran nur mit Vorsicht angewendet werden.

Einnahme von Myleran zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Nicht zutreffend.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Schwangerschaft

Myleran kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung Ihres ungeborenen Kindes

beeinträchtigen. Sie dürfen Myleran daher nicht während der Schwangerschaft anwenden.

Hält Ihr Arzt die Anwendung während der Schwangerschaft unbedingt für notwendig, so

sollten Sie über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für

Ihr Kind durch eine medizinische Beratung informiert werden. Sollten Sie während der

Behandlung mit Myleran schwanger werden, so informieren Sie umgehend Ihren

Arzt und nutzen Sie die Möglichkeit einer genetischen Beratung.

Stillzeit

Sie dürfen während der Behandlung mit Myleran nicht stillen. Vor Beginn einer Behandlung

müssen Sie abstillen.

Fortpflanzungsfähigkeit

Myleran kann Ihre Spermien bzw. Eizellen schädigen. Solange Sie oder Ihr Partner/Ihre

Partnerin diese Tabletten einnehmen, sind zuverlässige Vorsichtsmaßnahmen zur Verhütung

einer Schwangerschaft zu treffen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Myleran auf die Verkehrstüchtigkeit und

das Bedienen von Maschinen vor.

Myleran enthält Lactose

Myleran enthält Lactose, eine Zuckerart.

Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen

bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

3.

Wie ist Myleran einzunehmen?

Befolgen Sie die Anweisungen Ihres Arztes sehr genau und nehmen Sie dieses Arzneimittel

immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder

Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Myleran sollte Ihnen nur von einem Facharzt gegeben werden, der in der Behandlung von

Krebserkrankungen erfahren ist. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie viel des Arzneimittels Sie

wie häufig einnehmen müssen.

Die Tabletten dürfen nicht zerbrochen, zerstoßen oder zerkaut werden.

Art der Anwendung:

Die Filmtabletten sollen mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden, wobei die

Tagesdosis auf einmal eingenommen werden kann. Wenn Magen- oder Darmbeschwerden

auftreten, kann die Tagesdosis auf mehrere Einzeldosen verteilt werden. Die Filmtabletten

sollen nicht zerbrochen oder zerkaut werden (siehe „Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen“).

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche Dosis:

Ihr Arzt kann Ihre Dosis auch während der Behandlung noch nach Ihren Bedürfnissen

ändern.

Die Dosis kann bisweilen auch geändert werden, wenn Sie übergewichtig sind.

Wenn Sie hochdosiertes Myleran einnehmen, kann Ihnen Ihr Arzt auch ein anderes

Arzneimittel namens Benzodiazepin verschreiben. Dies verhindert, dass Sie einen

epileptischen Anfall bekommen.

Ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt dürfen Sie keine Behandlungs- oder

Dosisänderungen vornehmen, um den Behandlungserfolg nicht zu gefährden. Liegt die

verordnete Tagesdosis unterhalb des Wirkstoffgehalts einer Myleran Filmtablette,

können therapiefreie Tage in das Behandlungsschema eingefügt werden, um die

verordnete durchschnittliche Tagesdosis zu erreichen.

Während der Myleran-Therapie kann Ihr Arzt regelmäßige Bluttests durchführen, um

die Anzahl der Blutkörperchen in Ihrem Blut zu kontrollieren. Gegebenenfalls wird

dann Ihre Dosis entsprechend angepasst.

Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen stellen nur allgemeine Richtwerte dar.

Chronische myeloische Leukämie

Erwachsene:

Täglich 0,06 mg Busulfan pro kg Körpergewicht (KG), in der Regel nicht mehr als 4

mg Busulfan pro Tag. Die Folgedosen werden von Ihrem Arzt je nach Körpergewicht

angepasst.

Die Behandlung erfolgt normalerweise in einem Zyklus, der 12 bis 20 Wochen dauert.

Sie können mehr als einen Behandlungszyklus erhalten.

Einige Menschen müssen Myleran über längere Zeit einnehmen. Wenn Sie das

Arzneimittel langfristig einnehmen müssen, beträgt die übliche Dosis 0,5 mg bis 2 mg

täglich. Liegt Ihre Dosis bei weniger als 2 mg täglich, kann Ihr Arzt Sie bitten, nur an

bestimmten Tagen Tabletten einzunehmen. Befolgen Sie die Anweisungen Ihres Arztes

sehr genau.

Vorbereitung vor einer Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen

Erwachsene:

Die empfohlene Busulfan-Dosis beträgt für erwachsene Patienten 1 mg/kg KG alle 6

Stunden über 4 Tage, beginnend 7 Tage vor der Transplantation.

Üblicherweise werden 60 mg/kg KG Cyclophosphamid über 2 Tage 24 Stunden nach

der letzten Dosis Busulfan gegeben (siehe “Einnahme von Myleran zusammen mit

anderen Arzneimitteln)“.

Kinder:

Das übliche Dosierungsschema für die Konditionierung vor einer hämatopoetischen

Stammzelltransplantation beträgt 30 bis 37,5 mg/m

alle 6 Stunden über 4 Tage.

Wenn Sie eine größere Menge von Myleran eingenommen haben, als Sie sollten

Sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt oder gehen Sie sofort ins Krankenhaus. Nehmen Sie

unbedingt die Arzneimittelpackung mit, auch wenn sie keine Tabletten mehr enthält.

Wenn Sie zu viel Myleran eingenommen haben, sollten Sie sofort versuchen, den Magen

vollständig durch Erbrechen zu entleeren. Informieren Sie sofort den ärztlichen Notdienst, da

je nach Menge der zu viel eingenommenen Dosis eine rasche Klinikeinweisung erforderlich

sein kann.

Wenn Sie die Einnahme von Myleran vergessen haben

Informieren Sie Ihren Arzt. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis, wenn Sie die vorherige

Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Myleran abbrechen

Der Behandlungserfolg wird gefährdet. Setzen Sie das Arzneimittel daher nicht ohne

vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt ab! Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des

Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt und Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht

bei jedem auftreten müssen.

Wenn bei Ihnen eines oder mehrere der folgenden Symptome auftreten, sprechen Sie

sofort mit Ihrem Facharzt oder gehen Sie sofort ins Krankenhaus:

Anzeichen einer erhöhten Temperatur oder Infektion (Halsschmerzen, wunde Stellen

im Mund oder Probleme beim Wasserlassen). Die Behandlung mit Myleran kann zu

einer Verringerung der Anzahl der weißen Blutkörperchen führen. Weiße

Blutkörperchen bekämpfen Infektionen und wenn Sie zu wenige weiße Blutkörperchen

haben, können Infektionen auftreten,

Unerwartet

auftretende Blutergüsse oder Blutungen, da dies bedeuten kann, dass zu

wenige Blutkörperchen eines bestimmten Typs gebildet werden,

Plötzlich

auftretendes Unwohlsein (selbst bei normaler Körpertemperatur).

Sehr häufig (betrifft mehr als 1 von 10 Personen)

Schnupfen (Rhinitis), Rachenentzündung (Pharyngitis)

Verringerte Anzahl von Blutkörperchen und Blutplättchen (siehe „Gegenmaßnahmen“)

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Geschwüre im Mund – bei hohen Myleran-Dosen

Schwere Schleimhautentzündung, Schleimhautentzündung unter Hochdosis-Therapie

Gelbfärbung des weißen Teils der Augen oder der Haut (Gelbsucht), Leberschädigung

und Schädigung der Gallengänge – bei hohen Myleran-Dosen

bei Frauen: Ausbleiben der Periode, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit und vorzeitiges

Einsetzen der Menopause – bei hohen Myleran-Dosen

bei Mädchen: verzögerter Beginn oder Ausbleiben der Pubertät

bei Jungen und Männern: Verzögerung, Verminderung oder Einstellung der

Spermienproduktion und Verringerung der Hodengröße

Entzündung der Lunge ohne Anzeichen einer Infektion - bezeichnet als Pneumonie-

Syndrom – bei hohen Myleran-Dosen

Häufig (betrifft weniger als 1 von 10 Personen)

Unfähigkeit des Herzens, normal zu schlagen – insbesondere, wenn bei Ihnen eine

erblich bedingte Bluterkrankung namens Thalassämie vorliegt – bei hohen Myleran-

Dosen

Entzündung der Lunge, die zu Atemnot, Husten und erhöhter Temperatur führt –

bezeichnet als interstitielle Lungenerkrankung

Blutungen aus dem Lungenfell (alveoläre Hämorrhagie)

Haarausfall – bei hohen Myleran-Dosen

Auftreten von dunklen Flecken auf der Haut

Spuren von Blut im Urin und Schmerzen beim Wasserlassen (Blasenentzündung) – bei

hohen Myleran-Dosen, die gleichzeitig mit einem Arzneimittel namens

Cyclophosphamid gegeben werden

Leukämie

Erhöhte Harnsäurewerte im Blut, hervorgerufen durch die Zerstörung oder krankhafte

Zersetzung weißer Blutkörperchen, sind bei Patienten mit chronischer myeloischer

Leukämie nicht selten und sollten vor einer Behandlung mit Myleran normalisiert

werden (siehe „Gegenmaßnahmen“)

Gelegentlich (betrifft weniger als 1 von 100 Personen)

Sauerstoffmangel (Hypoxie)

bei Frauen: Ausbleiben der Periode, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit und vorzeitiges

Einsetzen der Menopause – bei üblichen Myleran-Dosen

Selten (betrifft weniger als 1 von 1.000 Personen)

Stark verringerte Anzahl der roten Blutkörperchen, was zu Müdigkeit, Schwäche,

Blutergüssen und erhöhter Infektionsanfälligkeit führen kann – bezeichnet als

aplastische Anämie

Epileptische Anfälle oder Krampfanfälle – bei hohen Myleran-Dosen

Grauer Star (Katarakt) oder andere Augenprobleme – nach einer

Knochenmarktransplantation und bei hohen Myleran-Dosen

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Geschwüre im Mund – bei üblichen Myleran-

Dosen. Dies ist möglicherweise durch Aufteilen der Tagesdosis auf mehrmalige Gaben

beherrschbar (siehe „Gegenmaßnahmen“)

Gelbsucht (Gelbfärbung des weißen Teils der Augen oder der Haut), Leberschädigung,

Gallenstauung (Cholestase) und Schädigung der Gallengänge – bei üblichen Myleran-

Dosen

Haarausfall – bei üblichen Myleran-Dosen

Entwicklungsstörung einiger Zellarten

Mund- und Lippentrockenheit oder andere Hautveränderungen einschließlich sehr

trockener Haut, Juckreiz oder Hautausschlag

Sehr selten (betrifft 1 von 10.000 Personen)

Muskelschwäche, die allgemein zu hängenden Augenlidern und Problemen beim

Sprechen oder Bewegen von Armen und Beinen führt – bezeichnet als Myasthenia

gravis

Verwandlung der inneren und äußeren Membranen des Herzens in ein

bindegewebsartiges Gewebe (perikardiale und endokardiale Fibrose)

Lungenschädigung, hervorgerufen durch Veränderungen am Lungengewebe

(interstitielle Lungenfibrose, Ossifikation) mit Verkalkung der Lunge

Vergrößerung der Brust bei Männern

Von einer Wiederherstellung der Funktion der Eierstöcke wurde unter fortgesetzter

Therapie berichtet

Schwäche, Gefühl großer Müdigkeit, Gewichtsabnahme, Übelkeit, Erbrechen und

Auftreten von dunklen Flecken auf der Haut – ähnlich der Erkrankung Morbus Addison

(jedoch mit normal funktionierender Nebenniere)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Unvollständige Zahnentwicklung

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt anzeigen bei:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Myleran aufzubewahren?

Bewahren Sie Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Flasche und dem Umkarton angegebenen

Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Nicht über 25 ºC lagern.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren

Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie

tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Myleran enthält

Der Wirkstoff ist Busulfan. Jede Filmtablette enthält 2 mg Busulfan.

Die sonstigen Bestandteile sind Lactose, gelatinierte Stärke, Magnesiumstearat,

Hypromellose, Titandioxid (E 171), Triacetin.

Wie Myleran aussieht und Inhalt der Packung

Myleran ist in Packungen zu 25 bzw. 100 Filmtabletten erhältlich. Myleran Tabletten sind

weiße, runde, mit einem Filmüberzug versehene, bikonvexe Tabletten. Auf einer

Tablettenseite tragen sie die Prägung „GX EF3”, auf der anderen Seite ein „M”.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24, Irland

Mitvertrieb

Aspen Germany GmbH

Montgelasstraße 14

81679 München

Deutschland

Hersteller

Excella GmbH & Co. KG, Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Deutschland

Anfragen über medizinische Informationen:

Wenn Sie medizinische Informationen zu diesem Arzneimittel wünschen, wenden Sie sich

bitte an:

Tel: 0049 3056796862

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im September 2019.

Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal

bestimmt:

Maßnahmen bei Überdosierung

Bei akuter Überdosierung stellt die Knochenmarksuppression die wesentliche toxische

Wirkung dar. Bei chronischer Überdosierung treten hauptsächlich Knochenmarksuppression

und Panzytopenie auf. Ein spezifisches Antidot zu Busulfan ist nicht bekannt. Bei der

Behandlung einer Überdosierung sollte eine Dialyse in Betracht gezogen werden, da ein

Bericht über eine erfolgreiche Dialyse für Busulfan vorliegt. Bei akuter Überdosierung ist

eine Magenspülung nur dann sinnvoll, wenn die Medikamenteneinnahme weniger als 2

Stunden zurückliegt. Das Blutbild muss über mindestens 4 Wochen engmaschig überwacht

werden, bis sich eine deutliche Erholung zeigt.

In der Phase der hämatologischen Toxizität sollte eine geeignete unterstützende Therapie

durchgeführt werden.

Handhabung und Entsorgung

Die Filmtabletten sollten nicht geteilt werden. Vorausgesetzt, der Filmüberzug ist intakt,

besteht kein Kontaminationsrisiko. Der Umgang mit Myleran 2 mg Filmtabletten sollte

gemäß den allgemeinen Richtlinien über den Gebrauch von Zytostatika erfolgen.

Nicht verbrauchte Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend der örtlichen

Vorschriften zur Entsorgung von gefährlichen Substanzen zu entsorgen.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Myleran 2 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 2 mg Busulfan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Enthält Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße, runde, mit einem Filmüberzug versehene, bikonvexe Filmtabletten. Auf einer

Tablettenseite tragen sie die Prägung „GX EF3“, auf der anderen Seite ein „M“.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Chronische myeloische Leukämie (CML)

Palliative Behandlung in der chronischen Phase der Erkrankung nach Versagen einer

Primärtherapie (üblicherweise mit Hydroxyurea).

Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation

Myleran ist zur Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation bei

Patienten angezeigt, wenn die Kombination aus hochdosiertem Busulfan und

Cyclophosphamid als die am besten geeignete Behandlungsmöglichkeit erachtet wird.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Busulfan wird in Therapiezyklen oder kontinuierlich verabreicht. Die Dosis muss individuell

für jeden Patienten unter enger klinischer und hämatologischer Kontrolle angepasst werden.

Besondere Aufmerksamkeit muss im Rahmen des Monitoring dem Blutbild gelten, um eine

überschießende Myelosuppression zu vermeiden und das Risiko irreversibler

Knochenmarkaplasien minimieren zu können.

Sollte dabei ein Patient eine durchschnittliche Tagesdosis benötigen, die unterhalb des

Gehalts der zur Verfügung stehenden Myleran 2 mg Filmtabletten liegt, kann dies durch das

Einlegen eines oder mehrerer Myleran-freier Tage zwischen den Behandlungstagen erreicht

werden. Die Filmtabletten sollten nicht geteilt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung

Weitere Hinweise zu Behandlungsschemata sollten der Literatur entnommen werden.

Chronische myeloische Leukämie

Induktion bei Erwachsenen

Die Therapie wird üblicherweise unmittelbar nach Diagnosestellung eingeleitet.

Für die Remissionseinleitung werden Tagesdosen von 0,06 mg/kg Körpergewicht (KG)

empfohlen. Dabei sollte die Tagesdosis 4 mg nicht überschreiten.

Das individuelle Ansprechen auf Busulfan kann sehr unterschiedlich sein. Bei einem kleinen

Teil der Patienten kann das Knochenmark sehr empfindlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Während der Induktionsphase sollte das Blutbild mindestens einmal wöchentlich kontrolliert

werden. Hilfreich kann eine Dokumentation der Werte auf semilogarithmischem

Millimeterpapier sein.

Eine Dosiserhöhung sollte erst dann durchgeführt werden, wenn nach 3 Wochen keine

ausreichende Wirkung eintritt.

Da der zytoreduktive Effekt einerseits erst nach 10 bis 15 Tagen einsetzt, andererseits aber

noch einige Wochen nach Absetzen anhält, muss Busulfan in der Remissionseinleitung der

chronischen myeloischen Leukämie bereits vor Erreichen normaler Leukozytenwerte, d. h.

bei Werten von 15.000 bis 25.000 Leukozyten/mm

(gewöhnlich nach 12 bis 20 Wochen),

abgesetzt werden. Während der folgenden 2 Wochen können die Leukozytenwerte weiter

abfallen. Wenn während dieser Phase mit der Anfangsdosis weiterbehandelt wird, besteht

unter Umständen ein signifikantes Risiko einer längeren und möglicherweise irreversiblen

Knochenmarkaplasie. Dies gilt auch, wenn nach einem Absinken der Thrombozytenwerte

unter 100.000/mm

mit Busulfan weiterbehandelt wird.

Erhaltungstherapie bei Erwachsenen

Bereits nach der Remissionseinleitung kann die Leukämie auch ohne weitere Busulfan-

Behandlung für längere Zeit unter Kontrolle gehalten werden. Weitere Behandlungskurse

werden üblicherweise durchgeführt, wenn die Leukozytenwerte auf 50.000/mm

angestiegen

sind oder wenn erneut Symptome der Erkrankung auftreten.

Einige onkologische Zentren bevorzugen die kontinuierliche Erhaltungstherapie. Diese ist

insbesondere dann praktikabler, wenn die Remissionsphasen ohne Erhaltungstherapie nur

kurz anhalten.

Angestrebt werden sollte, die Leukozytenzahlen im Bereich zwischen 10.000 und

15.000/mm

zu halten. Das Blutbild muss mindestens alle vier Wochen kontrolliert werden.

In der Erhaltungstherapie beträgt die durchschnittliche Tagesdosis 0,5 bis 2 mg Busulfan, sie

kann im Einzelfall auch niedriger sein. Sollte ein Patient eine durchschnittliche Tagesdosis

von weniger als 2 mg Busulfan (Gehalt einer Myleran 2 mg Filmtablette) benötigen, kann die

Erhaltungsdosis durch Einfügen eines oder mehrerer Myleran-freier Tage zwischen den

Behandlungstagen angepasst werden.

Hinweis:

Wenn gleichzeitig andere zytotoxische Substanzen angewendet werden, sollten

niedrigere Busulfan-Dosen verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die chronische myeloische Leukämie tritt in der pädiatrischen Altersgruppe sehr selten auf.

Busulfan kann zur Behandlung der Philadelphia-positiven (PH'-positiven) Leukämie

angewendet werden, doch die juvenile PH-negative Variante spricht nur schlecht an.

Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation

Erwachsene

Die empfohlene Busulfan-Dosis beträgt für erwachsene Patienten 1 mg/kg KG alle 6 Stunden

über 4 Tage, beginnend 7 Tage vor Transplantation. Üblicherweise werden 60 mg/kg KG

Cyclophosphamid über 2 Tage 24 Stunden nach der letzten Dosis Busulfan gegeben (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene Busulfan-Dosis für Kinder und Jugendliche ist eine kumulierte Dosis im

Bereich von 480 bis 600 mg/m² (siehe Abschnitt 5.2). Das konventionelle Dosierungsschema

für die Konditionierung vor einer hämatopoetischen

Stammzelltransplantation beträgt 30 bis

37,5 mg/m² alle 6 Stunden über 4 Tage, beginnend sieben Tage vor Transplantation. Die

Dosierung von Cyclophosphamid entspricht der für Erwachsene.

Nierenfunktionsstörung

Es werden keine Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Daher

sollte Busulfan nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet

werden.

Leberfunktionstörung

Es werden keine Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Daher sollte

Busulfan nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet

werden.

Übergewichtige Patienten

Bei übergewichtigen Patienten sollte eine Dosierung nach adjustiertem Idealgewicht (AIBW)

in Betracht gezogen werden.

Das Idealgewicht (IBW) wird wie folgt berechnet:

IBW Männer (kg) = 50 + 0,91x (Körperhöhe in cm – 152);

IBW Frauen (kg) = 45 + 0,91x (Körperhöhe in cm – 152).

Das adjustierte Idealgewicht (AIBW) wird wie folgt berechnet:

AIBW = IBW + 0,25x (tatsächliches Körpergewicht – IBW).

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile.

Myleran sollte nicht angewendet werden bei einer Resistenz der Erkrankung gegen busulfan.

Busulfan darf nicht angewendet werden bei Panzytopenie.

Die Anwendung von Myleran in der Stillzeit ist kontraindiziert.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Busulfan ist eine zytotoxische Substanz und sollte deshalb nur von einem in der Onkologie

erfahrenen Arzt eingesetzt werden.

Eine Immunisierung mit Lebendimpfstoffen kann potenziell Infektionen bei

immunsupprimierten Patienten hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen

nicht empfohlen.

Busulfan ist sofort abzusetzen, wenn sich eine Schädigung der Lunge zeigt (siehe Abschnitt

4.8).

Bei Patienten mit einer möglichen Lungenschädigung sollte, falls eine Anästhesie erforderlich

wird, die Sauerstoffkonzentration bei der Beatmung so niedrig wie möglich eingestellt

werden. Besondere Sorgfalt ist auf die Überwachung der Lungenfunktion nach der Operation

zu legen.

Bei Patienten mit CML sollte die Busulfan-Dosis immer dann so gering wie möglich

bemessen werden, wenn eine Knochenmarktransplantation unter Konditionierung durch

Bestrahlung zu einem späteren Zeitpunkt vorgesehen ist.

Busulfan sollte im Allgemeinen nicht zusammen mit oder kurz nach einer Radiotherapie

gegeben werden.

Busulfan ist nach erfolgter Blastentransformation nicht mehr wirksam.

Als Immunsuppressivum zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten ist Busulfan nicht

geeignet.

Hyperurikämie und/oder Hyperurikosurie sind bei Patienten mit chronischer myeloischer

Leukämie nicht ungewöhnlich und sollten vor Beginn einer Therapie mit Myleran korrigiert

werden. Bei der Ersttherapie oder generell bei Vorliegen sehr hoher Leukozytenzahlen sollte

prophylaktisch Allopurinol gegeben werden, um bei massivem Zellzerfall einer übermäßigen

Harnsäureanflutung mit der Folge einer Nierenschädigung vorzubeugen.

Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden bisher nicht durchgeführt, doch da

Busulfan in moderatem Maße über den Urin ausgeschieden wird, wird bei diesen Patienten

eine Dosisanpassung nicht empfohlen. Allerdings wird ein vorsichtiges Vorgehen empfohlen.

Myleran wurde bisher nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht. Da

Busulfan hauptsächlich über die Leber metabolisiert wird, ist bei der Anwendung von

Busulfan bei Patienten mit bereits bestehenden Leberfunktionsstörungen und insbesondere bei

Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten.

Das Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Myleran nicht einnehmen.

Therapie mit konventioneller Dosis

Patienten, die gleichzeitig mit der üblichen Dosis Busulfan und Itraconazol oder Metronidazol

behandelt werden, sollten engmaschig auf Anzeichen einer Busulfan-Toxizität beobachtet

werden. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Wirkstoffe mit Busulfan wird empfohlen,

wöchentlich eine Blutbild-Untersuchung durchzuführen (siehe Abschnitt 4.5).

Hochdosis-Therapie (für hämatopoetische Stammzelltransplantation)

Wenn Busulfan in hohen Dosen verschrieben wird, sollte eine vorbeugende antikonvulsive

Behandlung vorzugsweise eher mit einem Benzodiazepin als mit Phenytoin oder dessen

Vorstufe Fosphenytoin erfolgen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Es liegen Berichte vor, dass die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol oder

Metronidazol mit hohen Dosen Busulfan mit einem erhöhten Risiko einer Busulfan-

Intoxikation verbunden ist (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Verabreichung von

Metronidazol und hohen Dosen Busulfan wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige

Verabreichung von Itraconazol und hohen Dosen Busulfan sollte im Ermessen des

verschreibenden Arztes liegen und aufgrund einer Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen.

Die Lebervenenverschlusskrankheit ist eine schwere Komplikation, die während der

Behandlung mit Busulfan auftreten kann. Ein erhöhtes Risiko besteht für Patienten, die

vorausgehend eine Strahlentherapie, drei oder mehr Zyklen Chemotherapie oder eine

Stammzelltransplantation erhalten haben (siehe Abschnitt 4.8).

Eine verringerte Inzidenz der Lebervenenverschlusskrankheit und anderer im Zusammenhang

mit dem Behandlungsschema stehender Toxizitäten wurde bei mit hochdosiertem Busulfan

und Cyclophosphamid behandelten Patienten beobachtet, wenn die erste Dosis von

Cyclophosphamid um mehr als 24 Stunden nach der letzten Busulfan-Dosis verzögert

gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Überwachung

Besondere Aufmerksamkeit muss im Rahmen des Monitoring dem Blutbild gelten, um eine

überschießende Myelosuppression und das Risiko irreversibler Knochenmarkaplasien zu

vermeiden (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Vorsicht ist erforderlich, wenn die Ausgangswerte für die Thrombozyten niedrig

sind oder während der Behandlung abfallen. Die Behandlung sollte sofort unterbrochen

werden, wenn die Thrombozytenzahlen sehr rasch absinken oder wenn eine Purpura auftritt.

In Übereinstimmung mit der klinischen Praxis werden eine regelmäßige Überprüfung der

Serumtransaminasen sowie, falls erforderlich, Transfusionen, eine Infektionsprophylaxe oder

eine Gabe von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren empfohlen.

Sichere Handhabung von Myleran Tabletten

Siehe Abschnitt 6.6.

Mutagenität

In Zellen von Patienten, die mit Busulfan behandelt wurden, konnten verschiedene

Chromosomenaberrationen festgestellt werden.

Kanzerogenität

Basierend auf Kurzzeittests ist Busulfan von der IARC als eine potenziell karzinogene

Substanz eingestuft worden. Die WHO ist der Auffassung, dass ein kausaler Zusammenhang

zwischen der Behandlung mit Busulfan und dem Auftreten von Krebs besteht.

Verschiedenste epitheliale Dysplasien wurden bei Patienten nach einer Langzeittherapie

beobachtet, wobei manche Veränderungen präkanzerösen Läsionen ähnelten.

Es liegen Berichte einer Reihe von malignen Tumoren bei Patienten unter Busulfan-Therapie

vor.Es wurden verschiedene histologische und zytologische Veränderungen bei mit Busulfan

behandelten Patienten beobachtet, darunter ausgedehnte zervikale, bronchiale und andere

epitheliale Dysplasien, zum Teil mit präkanzerösen Läsionen. Die Mehrzahl dieser Berichte

betrifft Langzeittherapien, es wurden jedoch auch temporäre epitheliale Veränderungen nach

hochdosierten Kurzzeittherapien beschrieben.

Es gibt Hinweise, dass Busulfan - wie andere alkylierende Substanzen auch - leukämogen ist.

In einer kontrollierten prospektiven Studie über eine 2-jährige Behandlung mit Busulfan, das

als Adjuvans zur chirurgischen Intervention bei Lungenkrebs eingesetzt wurde, wurde bei den

Langzeit-Nachuntersuchungen eine zunehmende Inzidenz an akuten Leukämien gegenüber

der Placebo-Gruppe festgestellt. Die Inzidenz an soliden Tumoren war nicht erhöht.

Obgleich die akute Leukämie sehr wahrscheinlich auch im Verlauf einer unbehandelten

Polycythaemia vera auftreten kann, ist anzunehmen, dass die Langzeitbehandlung mit

alkylierenden Substanzen die Inzidenz erhöht.

Sehr sorgfältig sollte die Anwendung von Busulfan zur Behandlung der Polycythaemia vera

und der essentiellen Thrombozythämie im Hinblick auf das kanzerogene Potenzial des

Wirkstoffs abgewogen werden (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Busulfan bei

diesen Indikationen sollte bei jüngeren oder asymptomatischen Patienten vermieden werden.

Wird das Arzneimittel als notwendig erachtet, sollten die Behandlungszyklen möglichst kurz

gehalten werden.

Reproduktionstoxizität

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitte 4.6

und 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Empfängnisverhütende Maßnahmen

Geeignete kontrazeptive Maßnahmen sind zu ergreifen, wenn ein Partner mit Myleran

behandelt wird. Busulfan kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Busulfan

behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach

kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen

Infertilität durch die Therapie mit Busulfan über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Frauen sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach nicht schwanger werden.

Oogenese und Spermatogenese

Busulfan hat Auswirkungen auf die Oogenese und Spermatogenese. Es kann bei beiden

Geschlechtern zur Sterilität führen. Männer, die mit Busulfan behandelt werden, sollten vor

Behandlungsbeginn über eine Spermakonservierung beraten werden (siehe Abschnitt 4.6 und

4.8).

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Immunisierung immunsupprimierter Patienten mit Lebendimpfstoffen wird nicht

empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine mögliche kumulative Knochenmarktoxizität durch Busulfan und andere myelotoxische

Therapiemodalitäten ist zu beachten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Kindern und Jugendlichen wurde für das Busulfan-Melphalan-Schema (BuMel) berichtet,

dass die Gabe von Melphalan innerhalb von 24 Stunden nach der letzten oralen Busulfan-

Gabe einen Einfluss auf die Entstehung von Toxizitäten haben kann.

Bei einer Hochdosistherapie kann die Gabe von Phenytoin oder dessen Vorstufe

Fosphenytoin die myeloablative Wirkung von Busulfan verringern.

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol bei Patienten, die

hohe Dosen Busulfan erhielten, zu einer ca. 20 %igen Abnahme der Clearance von Busulfan

und einem korrespondierenden Anstieg der Busulfan-Plasmaspiegel führte.

In Kombination

mit Metronidazol (1 200 mg, angewendet als 400 mg dreimal täglich) steigen die Busulfan-

Werte um annähernd 80 % (siehe Abschnitt 4.4). Fluconazol hatte keinen Einfluss auf die

Busulfan-Clearance. In diesem Zusammenhang wurde berichtet, dass hohe Dosen Busulfan in

Kombination mit Itraconazol oder Metronidazol mit einem erhöhten Risiko einer Busulfan-

Intoxikation verbunden sind (siehe Abschnitt 4.4).

Durch eine nachfolgende Radiotherapie kann möglicherweise eine durch Busulfan

hervorgerufene subklinische Lungenschädigung verstärkt werden. Das Risiko einer

pulmonalen Toxizität durch Busulfan kann ebenfalls erhöht sein bei vorbestehender

Lungenkrankheit, bei einer gleichzeitigen oder vorangegangenen Radiotherapie des Thorax

oder bei einer hochdosierten Sauerstoffgabe.

Die Behandlung mit anderen Zytostatika kann zu einer additiven Lungentoxizität führen

(siehe Abschnitt 4.8).

Die gleichzeitige Behandlung mit Thioguanin kann zu nodulärer regenerativer Hyperplasie,

portaler Hypertension und Ösophagusvarizen führen.

Nach Busulfan-Therapie mit gleichzeitiger Allopurinolgabe kam es in Einzelfällen zu einer

makulopapulösen Hautreaktion, die auf Busulfan zurückgeführt wurde.

Eine verringerte Inzidenz der Lebervenenverschlusskrankheit und anderer im Zusammenhang

mit dem Behandlungsschema stehender Toxizitäten wurde bei mit hochdosiertem Busulfan

und Cyclophosphamid behandelten Patienten beobachtet, wenn die erste Dosis von

Cyclophosphamid um mehr als 24 Stunden nach der letzten Busulfan-Dosis verzögert

gegeben wurde.

Weiterhin wurde beschrieben, dass Paracetamol die Glutathion-Spiegel im Blut und im

Gewebe vermindert und daher bei einer Kombination mit Busulfan auch die Busulfan-

Clearance vermindert werden kann.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Allgemeine Anwendungsprinzipien

Busulfan sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler

Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin muss eine medizinische Beratung

über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind

erfolgen.

Fertilität

Myleran kann bei Frauen zu einer Suppression der Ovarialfunktion und Amenorrhoe und bei

Männern zu einer Suppression der Spermatogenese führen. Es kann bei beiden Geschlechtern

zur Sterilität führen. Bei Frauen kann Busulfan eine schwere und persistierende

Ovarialinsuffizienz verursachen, einschließlich der Verhinderung des Einsetzens der Pubertät

bei jungen und vorpubertären Mädchen nach Hochdosisgaben. Bei männlichen Patienten, die

Busulfan erhalten, kann es männliche Infertilität, Azoospermie und Hodenatrophie

verursachen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Schwangerschaft

Frauen sollten während der Behandlung und bis 6 Monate danach nicht schwanger werden.

Geeignete kontrazeptive Maßnahmen sind zu ergreifen, wenn ein Partner mit Busulfan

behandelt wird (siehe Abschnitt 4.4). Tritt während der Behandlung mit Busulfan eine

Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Männlichen Patienten werden im Falle einer Busulfan-Therapie kontrazeptive Maßnahmen

und Spermakonservierung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Busulfan ist im Tierversuch embryotoxisch und teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Bei

Anwendung von Busulfan im letzten Schwangerschaftsdrittel gibt es Hinweise auf ein

verzögertes fetales Wachstum. Busulfan sollte daher nicht während der Schwangerschaft

angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Busulfan oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch

übergehen. Daher ist die Anwendung von Busulfan kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls

eine Anwendung von Busulfan in der Stillzeit erforderlich wird, muss abgestillt werden.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Myleran auf die Verkehrstüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen vor.

4.8

Nebenwirkungen

Für dieses Arzneimittel existiert nach heutigen Maßstäben keine klinische Dokumentation,

die eine exakte Häufigkeitsbeschreibung der Nebenwirkungen begründen würde.

Nebenwirkungen können je nach Dosierung oder Kombination mit anderen Therapeutika

unterschiedlich häufig auftreten.

Die nachfolgend genannte Konvention wurde für die Häufigkeitsbeschreibungen der

Nebenwirkungen verwendet: Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100, <1/10); Gelegentlich

(≥1/1.000, < 1/100); Selten (≥1/10.000, ≤1/1.000); Sehr selten (<1/10.000); Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen durch die Verabreichung von Busulfan

allein oder in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeführt

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Sehr häufig

Pharyngitis, Rhinitis

Gutartige, bösartige und

unspezifische Neubildungen

(einschl. Zysten und Polypen)

Häufig

Leukämie infolge onkologischer

Chemotherapie (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Sehr häufig

Dosis-bezogenes Knochenmarkversagen,

das sich als Leukopenie und insbesondere

als Thrombozytopenie manifestiert

Selten

Aplastische Anämie

Erkrankungen des Nervensystems

Selten

Bei hoher Dosis: Krampfanfall (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5)

Sehr selten

Myasthenia gravis

Augenerkrankungen

Selten

Linsenveränderungen und Katarakt (auch

bilateral), Abnahme der Hornhautdicke

(nach Knochenmarktransplantation mit

vorausgehender hochdosierter Busulfan-

Therapie berichtet)

Herzerkrankungen

Häufig

Bei hoher Dosis: Herztamponade bei

Patienten mit Thalassämie

Sehr selten

Perikardiale und endokardiale Fibrose

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Bei hoher Dosis: idiopathisches

Pneumonie-Syndrom Syndrom, Pulmonale

Toxizität.

Häufig

Interstitielle Lungenerkrankung nach

Langzeitanwendung konventioneller

Dosen, nicht-produktiver Husten, Dyspnoe,

Anzeichen einer abnormalen

Lungenphysiologie, Lungenfibrose,

alveoläre Hämorrhagien.

Gelegentlich

Hypoxie

Sehr selten

Ossifikation, Gewebedystrophie,

Kalzifikation der Lunge

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Bei hoher Dosis: Übelkeit, Erbrechen,

Diarrhoe, Geschwürbildung im Mund,

Mucositis

Selten

Bei konventioneller Dosis: Übelkeit,

Erbrechen, Diarrhoe, Geschwürbildung im

Mund, die durch Dosisaufteilung evtl.

gebessert werden kann. Mundtrockenheit

Nicht bekannt

Hypoplasie der Zähne

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig

Bei hoher Dosis: Hyperbilirubinämie,

Ikterus, Lebervenenverschlusskrankheit

(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) und biliäre

Fibrose mit hepatozellulärer Atrophie und

Lebernekrose

Selten

Ikterus und Leberfunktion abnormal bei

konventioneller Dosis. Biliäre Fibrose,

Cholestase

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Häufig

Alopezie bei hoher Dosis.

Hyperpigmentierung der Haut (siehe auch

„Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort“)

Selten

Alopezie bei konventioneller Dosis,

Hautreaktionen einschließlich Urtikaria,

Erythema multiforme, Erythema nodosum,

nichtakute Porphyrie, Hautausschlag,

Trockenheit und Hautfragilität mit totalem

Sistieren der Schweißabsonderung,

Cheilosis,

Pigmentationsstörungen der Haut.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-

und Knochenerkrankungen

Selten

Sjögren-Syndrom.

Verletzung, Vergiftung und durch

Eingriffe bedingte Komplikationen

Selten

Verstärkte kutane Strahlenreaktion bei

Patienten, die kurz nach einer

hochdosierten Busulfan-Behandlung eine

Radiotherapie erhielten,

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Häufig

Bei hoher Dosis: Hämorrhagische Zystitis

in Verbindung mit Cyclophosphamid.

Hyperurikämie

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Sehr häufig

Störung der Ovarialfunktion und

Amenorrhoe mit klimakterischen

Beschwerden bei prämenopausalen

Patientinnen bei hoher Dosis; schwere und

anhaltende Ovarien-Insuffizienz,

einschließlich Pubertätsausfall nach

Verabreichung an junge Mädchen und

Präadoleszenten in hoher Dosis. Sterilität,

Azoospermie und Hodenatrophie bei

männlichen Patienten unter Busulfan-

Therapie

Gelegentlich

Störung der Ovarialfunktion und

Amenorrhoe mit klimakterischen

Beschwerden bei prämenopausalen

Patientinnen bei konventioneller Dosis.

Sehr selten

Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Selten

Dysplasie, Temporäre epitheliale

Veränderungen, zervikale Dysplasien,

bronchiale Dysplasien, epitheliale

Dysplasien, präkanzeröse Läsionen.

Sehr selten

Schwäche, ausgeprägte Fatigue, Anorexie,

Gewichtsabnahme, Übelkeit, Erbrechen

und Hypotonie, Fieber, Schüttelfrost,

Hyperpigmentierung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten wurde aplastische Anämie berichtet (die sich vereinzelt als irreversibel erwies),

typischerweise nach Langzeitgabe konventioneller Busulfan-Dosen, jedoch auch nach hohen

Busulfan-Dosen.

Herzerkrankungen

Herzbeuteltamponade bei Patienten mit Thalassämie unter Hochdosis-Therapie mit Busulfan,

die oftmals letal verläuft.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Pulmonale Toxizität nach Hochdosis-Therapie oder konventioneller Dosierung stellt sich in

der Regel in Form von unspezifischem, unproduktivem Husten, Dyspnoe und Hypoxie mit

Anzeichen einer abnormen Lungenphysiologie dar. Andere Zytostatika können zu einer

additiven Lungentoxizität führen (siehe Abschnitt 4.5). Durch eine nachfolgende

Radiotherapie kann eine durch Busulfan hervorgerufene subklinische Lungenschädigung

möglicherweise verstärkt werden. Wenn eine pulmonale Toxizität etabliert ist, besteht auch

bei sofortigem Absetzen von Busulfan eine schlechte Prognose. Es gibt praktisch keine

Hinweise dafür, dass Kortikosteroide hier hilfreich sein könnten.

Das idiopathische Pneumonie-Syndrom ist eine nicht-infektiöse diffuse Pneumonie, die

üblicherweise innerhalb von drei Monaten unter einer Hochdosis-Therapie mit Busulfan zur

Konditionierung vor einer allogenen oder autologen hämatopoetischen

Stammzelltransplantation auftritt. In einigen Fällen sind nach einer Broncholavage auch

diffuse alveoläre Hämorrhagien erkennbar. In Röntgen- oder CT-Aufnahmen des Thorax

können diffuse oder unspezifische fokale Infiltrate sichtbar sein. Biopsien können interstitielle

Pneumonitis und diffuse alveoläre Schädigungen, manchmal auch Fibrosen zeigen.

Eine interstitielle Pneumonitis kann nach konventioneller Dosierung auftreten und zu

Lungenfibrose führen. Dies tritt üblicherweise nach einer über mehrere Jahre geführten

Langzeittherapie ein. Pulmonale Toxizität kann entweder akut auftreten oder schleichend

beginnen. Aus histologischer Sicht treten atypische Veränderungen des Alveolar- und

Bronchialepithels sowie Riesenzellen mit großen hyperchromatischen Zellkernen auf.

Pathologische Veränderungen der Lunge können sich durch überlagerte Infektionen

verschlimmern. Es wurden ebenfalls Ossifikationen und dystrophische Kalzifikationen der

Lunge berichtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Bei konventionellen Dosierungen wird Busulfan nicht als signifikant hepatotoxisch eingestuft.

In einer retrospektiven Prüfung von Post-Mortem-Untersuchungen an Patienten mit CML, die

über mindestens 2 Jahre mit niedrigen Busulfan-Dosen behandelt worden waren, wurden

jedoch Hinweise auf zentrilobuläre sinusoidale Fibrose gefunden.

Ferner wurden mehrere Fälle der lebensbedrohlichen Lebervenenverschlusskrankheit (mit

teilweise tödlichem Verlauf) berichtet, wobei gleichzeitig Cyclophosphamid mit oder ohne

Ganzkörperbestrahlung angewendet worden war (siehe auch Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hyperpigmentierung tritt besonders bei Patienten mit dunklem Teint auf und ist im Nacken,

am oberen Körperstamm, an den Brustwarzen, am Abdomen und in den Handflächenfalten

am stärksten ausgeprägt. Vereinzelt können nach längerer Busulfan-Therapie

Pigmentierungsstörungen der Haut als Teil eines Morbus Addison-ähnlichen Syndroms

auftreten (siehe auch „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Erhöhte Harnsäurewerte in Blut und Urin sind bei Patienten mit CML häufig und sollten vor

einer Behandlung mit Busulfan normalisiert werden. Hyperurikämie mit dem Risiko einer

Harnsäurenephropathie kann ebenfalls unter der Behandlung auftreten. Vorbeugend sollte auf

ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet sowie Allopurinol gegeben werden.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Schwere und persistierende Ovarien-Insuffizienz, einschließlich des Ausbleibens der Pubertät

bei jungen Mädchen und Präadoleszenten.

Studien einer Busulfan-Therapie an Tieren zeigten Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt

5.3).

In sehr seltenen Fällen wurde über eine Wiederherstellung der Ovarialfunktion unter

fortgesetzter Therapie berichtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Syndrome ähnlich Morbus Addison (Schwäche, ausgeprägte Müdigkeit, Anorexie,

Gewichtsabnahme, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie, Hyperpigmentierung), jedoch ohne

die biochemischen Anzeichen einer Nebennierenrindensuppression, Schleimhaut-

Hyperpigmentierung oder Alopezie (siehe „Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes“) traten in Einzelfällen nach längerer Behandlung mit Busulfan auf.

Die genannten Erscheinungen klangen in einigen Fällen wieder ab, wenn Busulfan abgesetzt

wurde.

Es wurden verschiedene histologische und zytologische Veränderungen bei mit Busulfan

behandelten

Patienten

beobachtet,

darunter

ausgedehnte

Dysplasien

Gebärmutterhals,

Bronchien und anderem Epithelgewebe,, zum Teil mit präkanzerösen Läsionen. Die Mehrzahl

dieser Berichte betrifft Langzeittherapien, es wurden jedoch auch temporäre epitheliale

Anomalien nach hochdosierten Kurzzeittherapien beschrieben.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden

Verdachtsfall einer Nebenwirkung anzuzeigen bei:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9

Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Bei akuter Überdosierung stellt die Myelosuppression die wesentliche toxische Wirkung dar.

Hauptwirkungen einer chronischen Überdosierung sind Knochenmarkdepression und

Panzytopenie.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot zu Busulfan ist nicht bekannt. Bei der Behandlung einer

Überdosierung sollte eine Dialyse in Betracht gezogen werden, da ein Bericht über eine

erfolgreiche Dialyse für Busulfan vorliegt.

Bei akuter Überdosierung ist eine Magenspülung nur dann sinnvoll, wenn die

Medikamenteneinnahme weniger als 2 Stunden zurückliegt. Das Blutbild muss engmaschig

über mindestens 4 Wochen überwacht werden, bis sich eine deutliche Erholung zeigt.

In der Phase der hämatologischen Toxizität sollte eine geeignete unterstützende Therapie

durchgeführt werden.

Da Busulfan durch Konjugation mit Glutathion metabolisiert wird, könnte auch die Gabe von

Glutathion in Betracht gezogen werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alkylsulfonate; ATC-Code: L01AB01

Wirkmechanismus

Busulfan (1,4-Butandiol-Dimethansulfonat) ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der

bifunktionellen Alkylanzien. Der Wirkungsmechanismus der Substanz beruht auf einer

Interaktion mit der zellulären DNA. Hierbei werden durch kovalente Bindung von

Alkylgruppen die DNA-Einzelstränge alkyliert. Eine Vernetzung der DNS-Stränge (Cross-

Linking) konnte nicht schlüssig nachgewiesen werden. Außerdem erfolgt eine Alkylierung

der RNA.

Ein Teil der DNA-Schäden kann durch Reparaturvorgänge wieder beseitigt werden. Der

während der Synthesephase einer Zelle noch vorhandene Grad an DNA-Schädigung führt zu

einer Behinderung der Replikation und entscheidet darüber, ob nur eine

Wachstumsverzögerung oder eine Zellabtötung herbeigeführt wird. Proliferierende Zellen, die

unmittelbar vor der Synthesephase gegenüber einem alkylierenden Agens exponiert sind,

werden daher stärker geschädigt als solche, die sich in der Ruhephase (G

) befinden. Seine

zytostatische Wirkung entfaltet Busulfan besonders intensiv auf proliferierendes

Knochenmark unter Einschluss der Knochenmarkstammzellen. Zusätzlich zur DNA- und

RNA-Alkylierung scheint bei Busulfan auch die Alkylierung von Strukturproteinen und

Enzymen eine Rolle für den Grad und das Spektrum der zytostatischen Wirkung zu spielen.

Die besondere Wirkungsweise des selektiven Effekts von Busulfan auf die Granulozytopoese

ist noch nicht vollständig geklärt.

Obgleich Busulfan nicht kurativ wirksam ist, erreicht man doch eine effektive Verringerung

der gesamten Granulozytenmasse und eine deutliche Verbesserung der Symptomatik und des

klinischen Zustands des Patienten. Bei der Beurteilung der Überlebenszeiten und der

Aufrechterhaltung der Hämoglobinwerte hat sich die Busulfan-Behandlung gegenüber einer

Bestrahlung der Milz überlegen gezeigt. Bei der Beeinflussung der Milzgröße sind beide

Therapieformen gleichwertig.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Bioverfügbarkeit von Busulfan nach oraler Verabreichung zeigt große intra-individuelle

Schwankungen im Bereich von 47 % bis 103 % (im Mittel 80 %) bei Erwachsenen.

Die Flächen unter der Kurve (AUC) und die maximalen Plasmakonzentrationen (C

) von

Busulfan haben sich als linear dosisabhängig erwiesen. Nach Verabreichung einer oralen

Einzeldosis von 2 mg Busulfan betrugen die AUC- und die C

-Werte von Busulfan 125 ±

17 ngꞏh/ml bzw. 28 ± 5 ng/ml.

Über eine zeitliche Verzögerung von bis zu zwei Stunden zwischen der Gabe von Busulfan

und dem Nachweis im Plasma wurde berichtet.

Hochdosis-Therapie

Die Wirkstoffanalyse erfolgte entweder mittels Gasflüssigkeitschromatographie (GLC) und

Elektroneneinfangdetektion oder mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC).

Nach oraler Verabreichung von hochdosiertem Busulfan (1 mg/kg KG alle 6 Stunden über

4 Tage) an Erwachsene waren die Werte für AUC und C

hochvariabel und wurden mit

8260 ngꞏh/ml (Bereich: 2484 bis 21090) und 1047 ng/ml (Bereich: 295 bis 2558) bei

Messung mittels HPLC bzw. mit 6135 ngꞏh/ml (Bereich: 3978 bis 12304) und 1980 ng/ml

(Bereich: 894 bis 3800) bei Messung mittels Gaschromatographie berichtet.

Verteilung

Für Busulfan wurde ein Verteilungsvolumen von 0,64 ± 0,12 l/kg KG bei Erwachsenen

berichtet.

Nach Verabreichung in hohen Dosen konnte Busulfan in der Zerebrospinalflüssigkeit in

Konzentrationen vergleichbar denen im Plasma nachgewiesen werden, das mittlere

CSF:Plasma-Verhältnis betrug 1,3:1. Der Speichel:Plasma-Verteilungskoeffizient betrug

1,1:1.

Der Anteil des an Plasmaeiweiß gebundenen Busulfans wird als variabel berichtet, von "nicht

messbar" bis 55%. Der Anteil von irreversibel an Plasmaeiweiß oder Blutzellen gebundenem

Busulfan wurde mit 47 % bzw. 32 % angegeben.

Biotransformation

Die Verstoffwechselung von Busulfan beinhaltet eine Reaktion mit Glutathion, die in der

Leber abläuft und durch Glutathion-S-Transferase vermittelt wird.

Im Urin von Patienten unter Hochdosis-Therapie wurden als Metaboliten 3-Hydroxysulfolan,

Tetrahydrothiophen-1-oxid und Sulfolan nachgewiesen.

Elimination

Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Busulfan beträgt zwischen 2,3 und 2,8 Stunden.

Bei erwachsenen Patienten wurde eine Busulfan-Clearance von 2,4 bis 2,6 ml/min/kg KG

gefunden. Über eine Verkürzung der Eliminations-Halbwertszeit von Busulfan nach

wiederholter Gabe wurde berichtet, möglicherweise durch Autoinduktion der Metabolisierung

durch Busulfan.

Nur ein sehr geringer Teil (1 bis 2 %) der Busulfan-Dosis wird unverändert über die Nieren

ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen unterliegt die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem

Busulfan starken intra-individuellen Schwankungen, von 22 % bis 120 % (Mittelwert 68 %)

reichend.

Nach Gabe von 1 mg/kg KG alle 6 Stunden über 4 Tage an Kinder und Jugendliche wurde

über eine 2- bis 4-fach höhere Plasma-Clearance als bei Erwachsenen berichtet. Wenn Kinder

und Jugendliche die Dosis nach Körperoberfläche erhielten, wurden AUC- und C

-Werte

vergleichbar zu denen bei Erwachsenen gefunden. Es konnte gezeigt werden, dass die Fläche

unter der Kurve bei Kindern unter 15 Jahren die Hälfte und bei Kindern unter 3 Jahren ein

Viertel der bei Erwachsenen beträgt.

Für Busulfan wurde ein Verteilungsvolumen von 1,15 ± 0,52 l/kg KG bei Kindern und

Jugendlichen berichtet. Wenn Busulfan in einer Dosis von 1 mg/kg KG alle 6 Stunden über

4 Tage verabreicht wird, beträgt das mittlere CSF:Plasma-Verhältnis 1,02:1. Wenn jedoch

eine Dosis von 37,5 mg/m² alle 6 Stunden über 4 Tage verabreicht wird, beträgt das

Verhältnis 1,39:1.

Übergewichtige Patienten

Über ein Ansteigen der Busulfan-Clearance wurde bei Übergewichtigen berichtet. Bei

übergewichtigen Patienten sollte eine Dosierung nach adjustiertem Idealgewicht in Betracht

gezogen werden.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Kanzerogenität, Mutagenese

In verschiedenen experimentellen Testsystemen einschließlich Salmonella spp. (Ames-Test),

Hefepilzen, Drosophila und Säugerzellen (mouse lymphoma assay) hat sich Busulfan als

mutagen erwiesen.

In-vivo-

Mutagenitätsstudien an Nagern wurde nach Busulfan-Therapie eine erhöhte

Inzidenz von Chromosomenaberrationen sowohl in Keimzellen als auch in somatischen

Zellen beobachtet.

Busulfan gehört zu einer Substanzklasse, die aufgrund ihres Wirkmechanismus potenziell

kanzerogen ist (siehe Abschnitt 4.4). Vorliegende tierexperimentelle Daten unterstützen die

kanzerogene Potenz von Busulfan. Nach intravenöser Verabreichung von Busulfan an

Mäusen wurden vermehrt Tumore des Thymus und der Ovarien gefunden.

Reproduktionstoxikologie

Busulfan ist teratogen bei Ratten, Mäusen und Kaninchen. Aus Tierstudien geht hervor, dass

Busulfan zu fötalen Anomalien und unerwünschten Wirkungen auf die Nachkommen

einschließlich Defekten am Muskel-Skelett-System, verringertem Körpergewicht und

verringerter Körpergröße, Beeinträchtigung der Entwicklung der weiblichen und männlichen

Gonaden sowie Wirkungen auf die Fertilität führt. Die Zerstörung der Keimzellen führt bei

männlichen und weiblichen Nachkommen behandelter schwangerer Ratten zur Sterilität

(siehe Abschnitt 4.8).

Busulfan beeinträchtigt bei Versuchstieren die Spermatogenese. Begrenzte Studien an

weiblichen Tieren weisen darauf hin, dass Busulfan über eine Oozyten-Depletion eine

deutliche und irreversible Wirkung auf die Fertilität ausübt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose

Quellstärke

Magnesiumstearat

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Triacetin

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflaschen mit einem kindergesicherten Verschluss zu

25 Filmtabletten (N1)

100 Filmtabletten (N2)

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Die Filmtabletten sollten nicht geteilt werden. Vorausgesetzt der Filmüberzug ist intakt,

besteht kein Kontaminationsrisiko. Der Umgang mit Myleran 2 mg Filmtabletten sollte

gemäß allgemeinen Richtlinien über den Gebrauch von Zytostatika erfolgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zur Entsorgung von gefährlichen Substanzen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24, Irland

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

6101936.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

19. April 2005

10.

STAND DER INFORMATION

Juni 2019

11.

DOSIMETRIE

Verschreibungspflichtig

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