MTX Sandoz 7,5 mg Tabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Methotrexat-Dinatrium
Verfügbar ab:
Sandoz Pharmaceuticals GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
Methotrexate disodium
Darreichungsform:
Tablette
Zusammensetzung:
Methotrexat-Dinatrium 8.22mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
49751.00.00

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WortlautderfürdiePackungsbeilagevorgesehenenAngaben

WichtigerWarnhinweiszurDosierungvonMethotrexat:

MethotrexatzurTherapievonrheumatologischenErkrankungenoder

ErkrankungenderHautdarfnur1xwöchentlichangewendetwerden.

MethotrexatzurTherapievonKrebserkrankungenmusssorgfältigundabhängig

vonderKörperoberflächedosiertwerden.

FehlerhafteDosierungvonMethotrexatkannzuschwerwiegendenNebenwirkungen,

einschließlichtödlichverlaufender,führen.LesenSiedenAbschnitt3dieser

Gebrauchsinformationsehrsorgfältig.

SprechenSievorderEinnahme/AnwendungvonMethotrexatmitIhremArztoder

Apotheker,wennSienochirgendwelcheFragenhaben.

Gebrauchsinformation:InformationfürdenAnwender

MTXSandoz®7,5mgTabletten

Wirkstoff:Methotrexat-Dinatrium

LesenSiediegesamtePackungsbeilagesorgfältigdurch,bevorSiemitder

EinnahmediesesArzneimittelsbeginnen.

HebenSiediePackungsbeilageauf.VielleichtmöchtenSiediesespäter

nochmalslesen.

WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichanIhrenArztoder

Apotheker.

DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.GebenSieesnicht

anDritteweiter.EskannanderenMenschenschaden,auchwenndiese

dieselbenSymptomehabenwieSie.

WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigt

oderSieNebenwirkungenbemerken,dienichtindieserGebrauchsinformation

angegebensind,informierenSiebitteIhrenArztoderApotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1.WasistMTXSandoz7,5mgundwofürwirdesangewendet?

2.WasmüssenSievorderEinnahmevonMTXSandoz7,5mg beachten?

3.WieistMTXSandoz7,5mgeinzunehmen?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5.WieistMTXSandoz7,5mgaufzubewahren?

6.WeitereInformationen

1 1. WasistMTXSandoz7,5mgundwofürwirdesangewendet?

MethotrexatisteinFolsäureantagonistmitfolgendenEigenschaften:

- hemmtalsAntimetabolitdieVermehrungsichschnellteilenderZellen

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- unterdrücktbzw.schwächtalsImmunsupressivumunerwünschte

körpereigeneAbwehrreaktionenab

- hatalsAntiphlogistikumentzündungshemmendeWirkungen.

MTXSandoz7,5mgwirdangewendetbei

-Chorionepitheliom(Blasenmole)

-Mammakarzinomen

-malignenTumorenimKopf-undHalsbereichzurpalliativenMonotherapieim

metastasiertenStadiumoderbeiRezidiven

-akutenlymphatischenLeukämien

MethotrexatinniedrigerDosierungwirdangewendetbeiakutenlymphatischen

Leukämien(ALL)imKindes-undErwachsenenalterimRahmenkomplexer

TherapieprotokollezurremissionserhaltendenTherapie.

-schwerenFormenderaktivenchronischenPolyarthritis/rheumatoiden

Arthritis(bestimmteFormderchronischenEntzündungmehrererGelenke)

a)wenneineTherapiemitanderenBasistherapeutikaodermit

nichtsteroidalenAntiphlogistikanichtausreichendwirksamistodernicht

vertragenwird

b)wennessichumeinenvonAnfanganbesondersaggressiven

("malignen")Verlaufhandelt

-schwerstenFormenderSchuppenflechte(Psoriasisvulgaris)undder

SchuppenflechtemitGelenkbeteiligung(Psoriasisarthropathica),diemit

einerüblichenTherapienichtausreichendbehandelbarsind.

2 2. WasmüssenSievorderEinnahmevonMTXSandoz7,5mgbeachten?

MTXSandoz7,5mgdarfnichteingenommenwerden

–wennSieüberempfindlichgegenMethotrexatodereinendersonstigen

BestandteilevonMTXSandoz7,5mgsind

–beiNierenfunktionsstörungen(Kreatinin-Clearancekleiner60ml/min)

–beiLeberschäden

–beiFunktionsstörungendesblutbildendenSystems

–beierhöhtemAlkoholkonsum

beischwerenInfektionen

beieingeschränkterFunktiondeskörpereigenenAbwehrsystems

–beiGeschwürenimMagen-Darm-Bereich

–währenddergesamtenSchwangerschaft

–währendderStillzeit.

MethotrexatkannaufgrundseinermöglichenWirkungaufdaskörpereigene

AbwehrsystemImpf-undTestergebnisse(immunologischeTestverfahrenzur

ErfassungderImmunreaktivität)verfälschen.

BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonMTXSandoz7,5mgisterforderlich

SiesolltenMTXSandoz7,5mgnurmitbesondererVorsicht(z.B.in

verminderterDosis)undunterengmaschigerärztlicherKontrolleanwendenbei

- hohemLebensalter

- schlechtemAllgemeinzustand

- FlüssigkeitsansammlungenimBauchraumoderzwischenden

Lungenblättern(Aszites,Pleuraerguss)

- starkemÜbergewicht

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Diabetesmellitus

inaktiven,chronischenInfektionen(z.B.Tuberkulose,HepatitisBoderC);

Gürtelrose(Zoster)

frühererhochdosierterVitamin-A-TherapiebeiSchuppenflechte

EinschränkungderNierenfunktion(Kreatinin-Clearance60-80ml/min)

- EinschränkungderLungenfunktion.

WasistbeiälterenMenschenzubeachten?

ÄltereMenschensolltenunterBehandlungmitMTXSandoz7,5mgbesonders

engmaschigärztlichüberwachtwerden,ummöglicheNebenwirkungen

frühzeitigzuerkennen.

ZusätzlichbeirheumatoiderArthritis/Psoriasisvulgaris/Psoriasis

arthropathica

AltersbedingteEinschränkungvonLeber-undNierenfunktionundgeringe

körpereigeneReservendesVitaminsFolsäureimAltererforderneinerelativ

niedrigeDosierungvonMTXSandoz7,5mg.

WasistbeiKindernzubeachten?

ZuWirksamkeitundSicherheitbeiKindernliegenbisherkeineausreichenden

klinischenDatenundErfahrungenvor.

MethotrexatsolltenurvonÄrztenverordnetwerden,dieüberausreichende

ErfahrungbeiderBehandlungderjeweiligenErkrankungmitMethotrexat

verfügen.

BeiFrauenimgebärfähigenAltermussvorBeginneinerBehandlungmitMTX

Sandoz7,5mgeinebestehendeSchwangerschaftsicherausgeschlossen

werden.

PatientenimgeschlechtsreifenAlter(FrauenundMänner)müssenunterder

BehandlungmitMTXSandoz7,5mgaufeinezuverlässige

Empfängnisverhütungachten.

AuchwenndermännlichePartnerbehandeltwird,solleineEmpfängnis

währendderTherapiemitMTXSandoz7,5mgundindenfolgendendrei

MonatennachBeendigungderBehandlungmitMTXSandoz7,5mgsicher

vermiedenwerden.

SchwerwiegendeNebenwirkungenvonMethotrexattretengehäuftbeiPatienten

miteinemMangeldesVitaminsFolsäureauf.NachAusschlusseinesVitamin

B12-MangelssolltedahervorBeginnderBehandlungmitMTXSandoz7,5mg

einbestehenderFolsäuremangelausgeglichenwerden.

DaMethotrexatLeberschädenverursachenkann,istwährendeinerBehandlung

mitMTXSandoz7,5mgdieEinnahmeweitererleberschädigenderArzneimittel

zuvermeiden.

AufAlkoholkonsumsollteganzverzichtetwerden.

DurchFlüssigkeitsmangelkönnendieNebenwirkungenvonMTXSandoz7,5

mgverstärktwerden.UnterBehandlungmitMTXSandoz7,5mgsolltedeshalb

aufeineausreichendeFlüssigkeitsaufnahmegeachtetwerden.

DurchdieTherapiemitMethotrexatkanneszueinerVerschlechterungder

Nierenfunktionkommen.VorallembeigleichzeitigerAnwendung

nichtsteroidalerAntiphlogistika(bestimmteschmerz-undentzündungshemmen-

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deArzneimittel,dieinderRheumabehandlungeingesetztwerden)istdieses

Risikoerhöht.

WiebeianderenBehandlungen,dieaufdasImmunsystemwirken,kannesin

seltenenFällenzueinerLymphknotenwucherung(malignesLymphom)

kommen,diesichbeimAbsetzenvonMTXSandoz7,5mgzurückbildenkann.

WenndieLymphknotenvergrößerungnichtvonalleineabklingt,wirdIhrArzt

einegeeigneteBehandlungeinleiten.

ZusätzlichbeionkologischerIndikation

BesondereVorsichtistbeigleichzeitigerGabevonMethotrexatund

nichtsteroidalenAntiphlogistikageboten.IndiesemZusammenhangistüber

schwerwiegendeNebenwirkungeneinschließlichTodesfälle,gewöhnlichnach

hohenMethotrexat-Dosen,berichtetworden.

BeiAnwendungvonMethotrexatwährendeinerStrahlentherapiekanndasRisiko

fürdasAbsterbenvonWeichteil-oderKnochengewebeerhöhtsein.

UnterzytostatischerTherapieistnachImpfungmitLebendimpfstoffendasRisiko

einerInfektionerhöht.ImpfungenmitLebendimpfstoffensolltendaherbei

PatientenunterMethotrexat-Therapievermiedenwerden.

ZytostatikakönnendieAntikörperbildungnachInfluenzaimpfungenmindern.

EmpfohleneKontrolluntersuchungen

Tumor-Therapie

DieBehandlungmitMTXSandoz7,5mghatzurVoraussetzung,dassder

Methotrexat-Serumspiegelbestimmtwerdenkann.

DaMethotrexatvorwiegendrenaleliminiertwird,istbeieingeschränkter

Kreatinin-ClearancemiteinerverzögertenEliminationzurechnen,dieschwere

NebenwirkungenzurFolgehabenkann.DieentsprechendenDosierungsschemata

sinddaherbeieingeschränkterNierenfunktionentsprechendder

Kreatinin-ClearanceunddemVerlaufdesMethotrexat-Serumspiegelsabzuändern.

DurchdieAnwendungvonMethotrexatkannsichdieNierenfunktion

verschlechtern.

DiePlasmaeliminations-HalbwertszeitvonMethotrexatistbeiPatientenmit

pathologischenFlüssigkeitsansammlungeninKörperhöhlen(”thirdspace”)wie

AszitesoderPleuraergüssenverlängert.DiesesindvoreinerMethotrexat-Therapie

möglichstzuentfernen.

DieMethotrexat-DosierungsollteabhängigvomVerlaufdes

Methotrexat-Serumspiegelsreduziertwerden.

DieTherapiemitMethotrexatmussunterständigerKontrollederThrombozyten-

undLeukozytenzahl(täglichbiseinmalwöchentlich)sowiedesBlutstatus(einmal

wöchentlich)erfolgen.EbensosollteninregelmäßigenAbständenLeber-und

NierenfunktionsprüfungensowieUrinuntersuchungendurchgeführtwerden.

InsbesonderebeiderTherapiemitMethotrexatinhoherDosierungwirddie

KontrollevonKreatinin,HarnstoffundElektrolytenanTag2und3empfohlen,um

einedrohendeAusscheidungsstörungvonMethotrexatfrühzeitigzuerkennen.

TäglichsollteeineInspektionderMundhöhleunddesRachensauf

Schleimhautveränderungenerfolgen.

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InAbhängigkeitvonderDosierungbzw.demangewandtenTherapieprotokollsind

KontrollendesMethotrexatserumspiegelserforderlich(vgl.auchdieAbschnitte

Notfallmaßnahmen,SymptomeundGegenmittel).BeilängerdauernderTherapie

sindggf.Knochenmarkbiopsien

durchzuführen.Vorbereitungenfüreinemöglicherweisenotwendige

Bluttransfusionsolltengetroffenwerden.EinebesondersstrengeÜberwachung

desPatientenistbeieinervorangegangenenintensivenStrahlentherapie,bei

verminderterLeistungsfähigkeitdesKnochenmarks(z.B.vorausgegangener

Kombinations-Chemotherapie),reduziertemAllgemeinzustandsowiejugendlichem

undhohemAltergeboten.

RheumatoideArthritis/Psoriasisvulgaris/Psoriasisarthropathica

AuchwennMTXSandoz7,5mginniedrigerDosierungverabreichtwird,

könnenschwerwiegendeNebenwirkungenauftreten.Umdieserechtzeitigzu

erkennen,isteineregelmäßigeÜberwachungdurchdenArztinkurzen

zeitlichenAbständenunerlässlich.

VorBeginnderBehandlung

AnzahlderBlutplättchen,Leberwerte(ALT,AST,AP,Bilirubin),Bluteiweiß,

Nierenwerte(KreatininundHarnstoff,evtl.sog.Kreatinin-Clearance),Hepatitis

A-,B-,C-Serologie,ggf.Tuberkulose-Ausschluss,ggf.Röntgenaufnahmedes

Brustkorbs.

WährendderTherapie

·ÄrztlicheUntersuchungderMundhöhleunddesRachensauf

Schleimhautveränderungen

·KontrollederleberbezogenenEnzymeimSerum:

VorübergehendeAnstiegederTransaminasen(ALT,AST)aufdas2-bis

3fachederNormwerdenineinerHäufigkeitvon13–20%derPatienten

angegeben.DieBlutuntersuchungerlaubtkeineverlässlicheVoraussageder

EntwicklungeinersichtbarenLeberschädigung,d.h.,auchbeinormalen

TransaminasenkanneinenurfeingeweblichnachweisbareLeberfibrose,

selteneraucheineLeberzirrhosevorliegen.ImFalleanhaltenderErhöhung

derleberbezogenenEnzymesolltenDosisreduktionbzw.weitereTherapie-

pausenerwogenwerden.

·KontrollederNierenfunktion/Kreatinin-WerteimSerum:

BeiErhöhungdesSerum-KreatininssolltedieDosisreduziertwerden.Bei

Serum-Kreatinin-Wertenvonüber2mg/dlsolltekeineTherapiemitMethotrexat

erfolgen.

BeigrenzwertigerNierenfunktionsleistung(z.B.imhöherenAlter)solltedie

Überwachunghäufiger(engmaschig)erfolgen.Diesgiltinsbesondere,wenn

zusätzlichArzneimittelgegebenwerden,diedieAusscheidungvonMethotrexat

beeinträchtigen,Nierenschädigungenverursachen(z.B.nichtsteroidale

Antirheumatika)oderzuBlutbildungsstörungenführenkönnen.

·KomplettesBlutbildundDifferenzialblutbildsowieBlutplättchenzahlwöchentlich

indenerstenbeidenWochen,dannzweiwöchentlichfürdennächstenMonat

undweiterhin,abhängigvonderLeukozytenzahlundderStabilitätdes

Patienten,ca.monatlich.

·BefragungdesPatientenbezüglichetwaigerLungenfunktionsstörungen,ggf.

Lungenfunktionsprüfung.

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HäufigereKontrolluntersuchungenkönnenerforderlichwerden

·währendderAnfangsphasederBehandlung

·beiDosiserhöhung

·währendEpisodeneinesgrößerenRisikosfürerhöhteMethotrexat-Blutspiegel

(z.B.Austrocknung,eingeschränkteNierenfunktion,zusätzlicheodererhöhte

DosisgleichzeitigverabreichterMedikamentewiez.B.nichtsteroidale

Antirheumatika).

BeiEinnahmevonMTXSandoz7,5mgmitanderenArzneimitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimittel

einnehmen/anwendenbzw.vorKurzemeingenommen/angewendethaben,auch

wennessichumnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

DieWahrscheinlichkeiteinerLeberschädigungdurchMethotrexatwirddurch

AlkoholkonsumunddieEinnahmeandererleberschädigenderMedikamenteerhöht.

Phenytoin,Barbiturate,Tranquilizer,oraleKontrazeptiva,Tetracyclineund

SulfonamideverdrängenMethotrexatvomSerumalbuminundsteigernsodie

biologischeVerfügbarkeit(indirekteDosiserhöhung).

PenicillinekönnendierenaleClearancevonMethotrexatimEinzelfallreduzieren,so

dasserhöhteSerumkonzentrationenvonMethotrexatmitgleichzeitiger

hämatologischerundgastrointestinalerToxizitätauftretenkönnen.

ProbenecidundschwacheorganischeSäurenkönnendieAusscheidungvon

MethotrexatherabsetzenunddamitebenfallseineindirekteDosiserhöhung

bewirken.

Durcheine(Vor-)behandlungmitArzneimitteln,diemöglicheNebenwirkungenauf

dasKnochenmarkaufweisen(z.B.Sulfonamide,Trimethoprim/Sulfamethoxazol,

Chloramphenicol,Pyrimethamin,Zytostatika),istdieMöglichkeitausgeprägter

StörungenderBlutbildungzubeachten.

DiegleichzeitigeVerabreichungvonArzneimitteln,dieeinenFolatmangel

verursachen(z.B.Sulfonamide,Trimethoprim/Sulfamethoxazol)kannzuerhöhter

Methotrexat-Toxizitätführen.BesondereVorsichtistdeshalbauchbeieinembereits

bestehendenFolsäuremangelgeboten.Andererseitskanndiegleichzeitige

VerabreichungvonfolinsäurehaltigenArzneimittelndieWirksamkeitvonMethotrexat

beeinträchtigen.

WährendeinerTherapiemitMTXSandoz7,5mgsollenkeineImpfungenmit

Lebendimpfstoffdurchgeführtwerden.

ZusätzlichbeionkologischerIndikation

BeiPatientenmitakuterlymphatischerLeukämiewurdewährendderAnwendung

einerInduktionstherapie,dienebenPrednison,Vincristinund6-Mercaptopurinauch

MethotrexatinhoherDosierungmitCalciumfolinat-Rescuebeinhaltete,eine

VerminderungdesPhenytoin-Plasmaspiegelsbeobachtet.

DoxorubicinverdrängtMethotrexatausderPlasmaeiweißbindungundkanndessen

Toxizitätsteigern.

ColestyraminkanndienichtrenaleEliminationvonMethotrexatdurchUnterbrechung

desenterohepatischenKreislaufserhöhen.

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DieAnwendungvonProcarbazinwährendeinerhochdosierten

Methotrexat-TherapieerhöhtdasRisikoeinerEinschränkungderNierenfunktion.

GleichzeitigeAnwendungvonMercaptopurinundMethotrexatkanndie

BioverfügbarkeitvonMercaptopurinerhöhen,wahrscheinlichdurchHemmungder

MetabolisierungvonMercaptopurin.

BeiPatientenunterMethotrexat-Therapie,diewegeneineskutanenHerpeszoster

mitKortikosteroidenbehandeltwurden,tratinEinzelfällendisseminierterHerpes

zosterauf.

GleichzeitigeAnwendungvonMethotrexatundTheophyllinkanndie

Theophyllin-Clearancevermindern.DieTheophyllin-Plasmaspiegelsolltendeshalb

regelmäßigbestimmtwerden.

Vorsichtistgeboten,wennErythrozytenkonzentrateundMethotrexatgleichzeitig

gegebenwerden.Bei2von14Patienten,denenMethotrexatüber24Stunden

infundiertwurdeunddienachfolgendBluttransfusionenerhielten,wurdeverstärkte

Toxizitätbeobachtet,dieaufverlängertehoheSerumkonzentrationenvon

Methotrexatzurückzuführenist.

DieVerwendungvonAnästhetikaaufStickoxidbasisverstärtdieWirkungvon

MethotrexataufdenFolsäuremetabolismusundführtzuschwerer,nicht

voraussehbarerHemmungderKnochenmarkfunktionund

Mundschleimhautentzündung.DieskanndurchGabevonCalciumfolinatvermindert

werden.

DiegleichzeitigeVerabreichungvonL-AsparaginasehemmtdieWirkungenvon

Methotrexat.

BeiAnwendungvonMethotrexatwährendeinerStrahlentherapiekanndasRisiko

fürdasAuftreteneinerWeichteil-oderKnochennekroseerhöhtsein.

ZusätzlichbeirheumatoiderArthritis/Psoriasisvulgaris/Psoriasis

arthropathica

BeigleichzeitigerGabevonMTXSandoz7,5mgundBasistherapeutika(z.B.

Goldverbindungen,Penicillamin,Hydroxychloroquin,Sulfasalazin,Azathioprin,

Ciclosporin)istmiteinerVerstärkungdertoxischenWirkungenvonMethotrexat

imAllgemeinennichtzurechnen.

ObwohldieKombinationvonMethotrexatundSulfasalazinwegenderHemmung

derFolsäure-SynthesedurchSulfasalazineineWirkungsverstärkungvon

MethotrexatunddamitvermehrtNebenwirkungenverursachenkann,wurden

solcheinmehrerenUntersuchungenanPatientennurinseltenenEinzelfällen

beobachtet.

BeiEinnahmevonMTXSandoz7,5mgzusammenmitNahrungsmittelnund

Getränken

WährendderAnwendungvonMTXSandoz7,5mgsollteAlkoholgenuss

vermiedenwerden.

SchwangerschaftundStillzeit

MethotrexatdarfwährendderSchwangerschaftnichtangewendetwerden,da

HinweiseaufeinteratogenesRisikobeimMenschenvorliegen.Frauendürfen

währendeinerBehandlungmitMethotrexatnichtschwangerwerden.Trittwährend

derBehandlungeineSchwangerschafteinoderistdieBehandlungeiner

schwangerenPatientinunbedingterforderlich,sollteeinemedizinischeBeratung

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überdasmitderBehandlungverbundeneRisikovonschädigendenWirkungenfür

dasKinderfolgen.

DaMethotrexatindieMuttermilchübergeht,darfwährendderBehandlungnicht

gestilltwerden.

Hinweis

Methotrexatkannerbgutschädigendwirken.Männern,diemitMethotrexat

behandeltwerden,wirddaherempfohlen,währendderBehandlungund6

MonatedanachkeinKindzuzeugenundsichvorTherapiebeginnwegender

MöglichkeitschwerwiegenderStörungenderSpermatogenesedurchdie

TherapieübereineSpermakonservierungberatenzulassen.Frauensollten

währendderTherapiemitMethotrexatnichtschwangerwerden.

FragenSievorderEinnahme/AnwendungvonallenArzneimittelnIhrenArztoder

ApothekerumRat.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

DabeiderAnwendungvonMTXSandoz7,5mgzentralnervöseNebenwirkungen

wieMüdigkeit,SchwindelundBenommenheitauftretenkönnen,kannim

EinzelfalldieFähigkeitzumFahreneinesKraftfahrzeugesund/oderzum

BedienenvonWerkzeugenoderMaschineneingeschränktsein.Siekönnen

dannaufunerwarteteundplötzlicheEreignissenichtmehrschnellundgezielt

genugreagieren.FahrenSieindiesenFällennichtselbstAutooderandere

Fahrzeuge!BedienenSiekeineWerkzeugeoderMaschinen!ArbeitenSienicht

ohnesicherenHalt!DiesgiltvorallemimZusammenwirkenmitAlkohol.

WichtigeInformationenüberbestimmtesonstigeBestandteilevonMTXSandoz

7,5mg

DiesesArzneimittelenthältLactose.BittenehmenSieMTXSandoz7,5mgdaher

erstnachRücksprachemitIhremArztein,wennIhnenbekanntist,dassSieunter

einerUnverträglichkeitgegenüberbestimmtenZuckernleiden.

3 3. WieistMTXSandoz7,5mgeinzunehmen?

NehmenSieMTXSandoz7,5mgimmergenaunachderAnweisungdesArztesein.

BittefragenSiebeiIhremArztoderApothekernach,wennSiesichnichtganz

sichersind.

FallsvomArztnichtandersverordnet,istdieüblicheDosis:

Tumor-Therapie

DieDosierungsempfehlungenfürdieAnwendungvonMethotrexatinden

verschiedenenAnwendungsgebietenvariierenstark.ImFolgendenwerdennur

gebräuchlicheRichtwerteangegeben.

EmpfohleneEinzeldosis(meistinKombinationsbehandlung):

2,5mgbis30mgMethotrexat/m2Körperoberfläche

einmalwöchentlichoderam1.und8.Tagalle3–4Wochen.

EinzelheitenbittenwirderFachliteraturzuentnehmen,dieÄrztenaufAnfrage

zurVerfügunggestelltwird.

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RheumatoideArthritis/Psoriasisvulgaris/Psoriasisarthropathica

DieEinnahmevonMTXSandoz7,5mgerfolgteinmalwöchentlich.Esempfiehlt

sich,einenbestimmten,geeignetenWochentagalsTagderEinnahme

ausdrücklichfestzulegen.

RheumatoideArthritis:

DieempfohleneInitialdosisbeträgt7,5mgMethotrexateinmalwöchentlich.

MethotrexatwirdalsTablettealsEinmalgabeverabreicht.

DieoraleDosiskannauchaufdreiEinzelgabenverteiltwerden,dieeinmal

wöchentlichjeweilsimAbstandvon12Stundengenommenwerden.

BeinochunzureichenderWirkungkanndieDosisvonMTXSandoz7,5mgbei

guterVerträglichkeitschrittweiseum2,5mgerhöhtwerden.Jedochsollteeine

Wochendosisvon20mgMTXSandoz7,5mgimAllgemeinennichtüberschritten

werden.NachErreichendesgewünschtenBehandlungserfolgessolltesoweit

möglichdieDosisschrittweisebiszurniedrigstennochwirksamen

Erhaltungsdosisvermindertwerden.

SchwersteFormenderPsoriasis:

EmpfohleneAnfangsdosis(bezogenaufeinendurchschnittlichenErwachsenenvon

70kgKörpergewicht):

EswirdeineeinmaligeTestdosisvon2,5bis5mgzurAbschätzungdermöglichen

schädigendenWirkungenempfohlen.

BeiunverändertemBlutbildeineWochespäterFortführungmitca.7,5mg.Die

DosiskannunterÜberwachungdesBlutbildesschrittweise(inSchrittenvon5-7,5

mgproWoche)gesteigertwerden,biseinoptimalesTherapieergebniserreichtwird.

EinewöchentlicheDosisvon30mgsollteimAllgemeinennichtüberschritten

werden.

NachErreichendesgewünschtenTherapieergebnissessolltedieDosierung

wöchentlichverringertwerdenbiszurniedrigstenbeimeinzelnenPatientennoch

wirksamenErhaltungsdosis.

PatientenmiteingeschränkterNierenfunktion

BeidiesenPatientenmiteinerKreatinin-Clearancezwischen

60ml/minund80ml/mingeltenentsprechendeDosisreduktionen.

ArtundDauerderAnwendung

MTXSandoz7,5mgwirdunzerkautmitreichlichFlüssigkeit(Wasser,keine

Milchprodukte)möglichstnichtzudenMahlzeiteneingenommen.

ÜberdieDauerderAnwendungentscheidetderbehandelndeArzt.

ZusätzlichbeirheumatoiderArthritis/Psoriasisvulgaris/Psoriasis

arthropathica

DieEinnahmederDosiserfolgtvorzugsweiseamAbend.

DieBehandlungmitMTXSandoz7,5mgbeirheumatoiderArthritisisteine

längerfristigeTherapie.

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MiteinerBesserungderBeschwerdenistimAllgemeinennach4-8Wochenab

Behandlungsbeginnzurechnen.

NachAbsetzenvonMTXSandoz7,5mgkanneszueinemWiederauftretender

Beschwerdenkommen.

BeiderPsoriasisvulgaristrittimAllgemeineneinAnsprechenaufdieTherapie

nach2-6Wochenein.DanachwirddieTherapieentsprechendder

KrankheitsausprägungunddenLaborwertenweitergeführtoderabgesetzt.

BittesprechenSiemitIhremArztoderApotheker,wennSiedenEindruckhaben,

dassdieWirkungvonMTXSandoz7,5mgzustarkoderzuschwachist.

WennSieeinegrößereMengeMTXSandoz7,5mgeingenommenhaben,alsSie

sollten

NehmenSieMTXSandoz7,5mgnachdenAnweisungendesArztesbzw.nach

derinderPackungsbeilageangegebenenDosierungsanleitungein.

DieschädlichenWirkungenbeieinerÜberdosierungbetreffenhauptsächlichdas

blutbildendeSystem(vgl.Abschnitt4.“WelcheNebenwirkungensinfmöglich?“).

SpezifischesGegenmittelbeiÜberdosierungistCalciumfolinat.

RheumatoideArthritis/Psoriasisvulgaris/Psoriasisarthropathica

BeieinemstarkenAbfallderweißenBlutkörperchenoderanderenAnzeichenfür

eineÜberdosierungsolltenumgehend6-12mgCalciumfolinatintravenösoder

intramuskulärinjiziertwerden.DiegleicheDosisistanschließendmehrfach

(mindestens4-mal)in3-bis6-stündigenAbständenzuverabreichen.

BeiVerdachtaufeineÜberdosierungmitMTXSandoz7,5mgbenachrichtigenSie

bitteumgehendIhrenArzt.DieserkannentsprechendderSchwereeiner

VergiftungüberdieerforderlichenMaßnahmenentscheiden.

Tumor-Therapie

BehandlungderIntoxikationserscheinungeneinerniedrigdosierten

Methotrexat-Therapie(Einzeldosis<100mg/m2KOFMethotrexat),dieauf

Tetrahydrofolsäuremangelzurückgeführtwerdenkönnen:sofort6–12mg

Calciumfolinati.v.oderi.m.,danachmehrfach(mindestens4mal)diegleicheDosisin

3-bis6-stündigenAbständen.ZurintensiviertenCalciumfolinat-Rescuebei

verzögerterMethotrexat-AusscheidungunterTherapiemitMethotrexatinmittelhoher

undhoherDosierungwirdaufdiespezielleFachliteraturverwiesen.Solltedie

IntoxikationdurcheineerheblichverzögerteElimination(Methotrexat-Serumspiegel!)

z.B.infolgeeinerakutenNiereninsuffizienzverursachtsein,kanneineHämodialyse

und/oderHämoperfusioninErwägunggezogenwerden.BeiderHämodialysebeträgt

dieMethotrexat-ClearancenachIn-vitro-StudienabhängigvonGerätetyp,

Membrandickeund–oberfläche30–74ml/min.Einewirksame

Methotrexat-Clearancewurdedurcheineakute,intermittierendeHämodialysemit

einemHigh-flux-Dialysatorerreicht.

WennSiedieEinnahmevonMTXSandoz7,5mgvergessenhaben

ÄndernSienichtselbständigdieDosierung.FallsSiedieEinnahmeeinmalvergessen

haben,nehmenSiebeidernächstenGabenurdieüblicheempfohleneMengeein.

KeinesfallsdürfenSiedieDosisverdoppeln.

WennSiedieEinnahmevonMTXSandoz7,5mgabbrechen

SieheAbschnitt„ArtundDauerderAnwendung“

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WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,fragenSieIhren

ArztoderApotheker.

4 4. WelcheNebenwirkungensindmöglich?

WiealleArzneimittelkannMTXSandoz7,5mgNebenwirkungenhaben,dieabernicht

beijedemauftretenmüssen.

Nebenwirkungensindu.a.abhängigvonderDosierung,Anwendungsartund-dauer

vonMTXSandoz7,5mg.

Tumor-Therapie

BeiAuftretenvonNebenwirkungenist—jenachderenSchweregradundIntensität—

eineUnterbrechungderTherapieerforderlichbzw.inErwägungzuziehen.

Myelosuppression(HemmungderKnochenmarkfunktion)undMukositis(Entzündung

derMund-undRachenschleimhaut)stellenimAllgemeinendiedosisbegrenzenden

toxischenWirkungendar.IhreSchwereistabhängigvonderDosierung,

Anwendungsartund-dauervonMethotrexat.MukositistrittimAllgemeinenca.3–7

TagenachMethotrexat-Anwendungauf,Leuko-undThrombopenie(Verminderungder

AnzahlvonweißenBlutkörperchenundBlutplättchen)folgeneinigeTagespäter.

MyelosuppressionundMukositissindbeiPatientenmitungestörtenEliminations-

mechanismenimAllgemeineninnerhalbvon14Tagenreversibel.

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

HemmungderKnochenmarkfunktioninVerbindungmiteinemMangelanweißen

BlutkörperchenbishinzurAbwesenheitvonweißenBlutkörperchen,Mangelan

Blutplättchen,BlutarmutbiszurAbwesenheitvonBlutzellen,Verminderungder

AntikörperimBlut(Hypogammaglobulinämie),

Blutungen,Blutvergiftung.

Bei(Vor-)BehandlungmitArzneimittelnmitkumulativerMyelotoxizitätsowiebei

BestrahlungenunterEinbeziehungdesKnochenmarksistaufeineeingeschränkte

Knochenmarkreservezuachten.DiesekanneineerhöhteEmpfindlichkeitdes

KnochenmarksgegenübereinerMethotrexat-TherapiemitverstärkterHemmungder

FunktionblutbildenderOrganezurFolgehaben.EinMangelanweißenBlutkörperchen

undBlutplättchentrittimAllgemeinen4bis14TagenachGabevonMethotrexatauf.

Seltenkommtes12bis21TagenachAnwendungvonMethotrexatzueinem

wiederholtenMangelanweißenBlutkörperchen.Vorallemwährendder

LangzeittherapiebeiälterenPatientenwurdeübermegaloblastäreAnämien

(bestimmteArtderBlutarmut)berichtet.

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

EntzündungderMund-undRachenschleimhäute,Ulzerationen(Geschwüre).

Appetitlosigkeit,Übelkeit,Erbrechen,Durchfall,blutendeSchleimhautentzündungdes

MagensunddesDünndarms,GeschwüremitMagen-Darm-BlutungenundGefahr

einesDurchbruchs.BeimAuftretenvonGeschwürenimMund-undRachenbereich

oderDurchfallsolltedieTherapiewegenderGefahreinerblutendenDarmentzündung

odereinesMagen-Darm-Durchbruchsunterbrochenwerden.BeimAuftretenanderer

NebenwirkungenistjenachderenSchweregraddasAbsetzenderTherapie

erforderlichoderinErwägungzuziehen.

ErkrankungenderNierenundHarnwege

Nierenfunktionsstörungen,vermindertebisextremgeringeHarnausscheidung,erhöhte

HarnsäurekonzentrationimBlut,erhöhteKonzentrationanStickstoffverbindungenim

Blut,HarnblasenentzündungenmitGeschwürenundBlutimUrin.Insbesonderedie

TherapiemitMethotrexatinhoherDosierungkanneinNierenversagenmit

palde-methotrexat-s-7-5mg-tbl-0909n.rtf 12/17

verminderter/extremgeringerHarnausscheidungundeinenAnstiegdes

KreatininwerteszurFolgehaben.DiesistwahrscheinlichdurchAusfällungvon

MethotrexatundseinerAbbauprodukteindenNierenkanälchenbedingt.Bei

ausreichenderFlüssigkeitszufuhrundAlkalisierungdesUrinstritteinNierenversagen

unterderTherapiemitMethotrexatinhoherDosierungseltenauf.

ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse

StörungenderKeimzellenbildungunddesMenstruationszyklus.

Leber-undGallenerkrankungen

AnstiegderleberbezogenenEnzyme(Transaminasen,alkalischePhosphataseund

Bilirubin),akuteLebernekrose,Leberverfettung,portaleFibrose,Leberzirrhose.

EndokrineErkrankungen

EskanneineEntzündungderBauchspeicheldrüseauftreten.

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

EskanneinediabetischeStoffwechsellageauftreten.

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Husten,Atembeschleunigung,Atemnot,Lungenfibrose.

MethotrexatkanneinemitHustenundFieberundbeieinemTeilderPatientenmit

einerEosinophilie(VermehrungderEosinophilen[eineSubgruppederweißen

Blutkörperchen]imBlut)einhergehende,nichtdurchKrankheitserregerhervorgerufene

Lungenentzündung(interstitiellePneumonitis)verursachen.Lungenbiopsien

erbrachtenunterschiedlicheBefunde(z.B.inKörpergewebeeingedrungenesWasser

oderandereSubstanzen,knötchenförmigeNeubildungvonGewebe).InEinzelfällen

verliefeninterstitiellePneumonitidentödlich.

BeiVerdachtaufeinedurchMethotrexatundnichtdurchKrankheitserreger

hervorgerufeneLungenentzündungistdieAbgrenzunggegenüberInfektionenund

Tumorenerforderlich.WährendderakutenPhaseeinerinterstitiellenPneumonitisist

Methotrexatabzusetzen.

WeiterhintrateninEinzelfällenfolgendepulmonaleNebenwirkungenauf:

Pneumocystis-carinii-Pneumonie,Asthmabronchiale-ähnlicheReaktionmitHusten,

AtemnotundkrankhaftemBefundimLungenfunktionstest.

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Exantheme(Hautausschläge),Erytheme(Hautrötungen),Juckreiz,

LichtüberempfindlichkeitderHaut,Hyperpigmentierung,Erweiterungoberflächlicher

Adern,Akne,Furunkulosis,punktförmigebzw.flächenhafteHautblutungen,plötzliche

EntzündungderHautmitgroßflächigerAbschuppung,Haarausfall.Schuppenartige

SchädigungenkönnensichbeigleichzeitigerUV-Bestrahlungverschlechtern.

HyperpigmentationderNägel,EntzündungdesNagelumlaufs,Ablösungder

Nagelplatte.

AlsschweretoxischeErscheinungen:Vaskulitiden(Gefäßentzündungen),

ausgedehnteherpetiformeHauteruptionen;selten:ZunahmevonRheumaknoten,

Herpeszoster,schmerzhafteAbschürfungenvonpsoriatischerPlaque;inEinzelfällen:

Stevens-Johnson-Syndrom,toxischeepidermaleNekrolyse(Lyell-Syndrom).

ErkrankungendesNervensystems

Nervenschädigungwirdbesondersnachintrathekaler

AnwendungundnachsystemischerAnwendungvonhochdosiertemMethotrexat

beobachtet.Kopfschmerzen,Benommenheit,Sprachstörungen,Schwindel,Erbrechen,

Krampfanfälle,Schmerzen,Lähmungen,KribbelnindenExtremitätenkönnen

auftreten.

palde-methotrexat-s-7-5mg-tbl-0909n.rtf 13/17

PsychiatrischeErkrankungen

Verhaltensauffälligkeiten,Psychosenkönnenauftreten.

Augenerkrankungen

PeriorbitalesÖdem,EntzündungderLidränder,Augenbindehautentzündung,

Tränenträufeln,LichtempfindlichkeitderAugen,Sehstörungen.

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen

Muskelschwäche,Gelenkschmerzen,MuskelschmerzenundKalkverlustausden

Knochen.

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

AllergischeReaktionenbishinzumanaphylaktischenSchock,Fieber,Eosinophilie,

Immunsuppression(Infektionsbegünstigung),Stoffwechselstörungen,Gynäkomastie;in

EinzelfällenPerikarditis(Herzbeutelentzündung),Perikarderguß

(FlüssigkeitsansammlungzwischendenHerzbeutelblättern),Perikardtamponade.Bei

AuftretenvonFiebersollteimmereineInfektionmitBakterienoderPilzenalsUrsache

ausgeschlossenwerden.

BeiderakutenlymphatischenLeukämiekannMethotrexateinenSchmerzimlinken

Oberbauchbewirken(EntzündungderMilzkapseldurchZerstörungderleukämischen

Zellen).

InEinzelfällenwurdeüberdasAuftretenvonLymphknotenvergrößerungen

(Lymphomen)berichtet,diesichineinigenFällennachdemAbsetzenderTherapiemit

Methotrexatzurückgebildethaben.EineerhöhteInzidenz(Quote)fürdasAuftretenvon

LymphomenbeieinerMethotrexat-Behandlung

konnteineinerneuerenUntersuchungnichtfestgestelltwerden.

RheumatoideArthritis/Psoriasisvulgaris/Psoriasisarthropathica

AuchbeiniedrigerDosierungkönnenschwerwiegendeNebenwirkungenauftreten,

diezurUnterbrechungbzw.BeendigungderBehandlungzwingen.Nebenwirkungen

könnenwährenddergesamtenBehandlungsdauerauftreten,sindaberinden

ersten6MonatenderTherapieamhäufigsten.

BeidenHäufigkeitsangabenzuNebenwirkungenwerdenfolgendeKategorienzugrunde

gelegt:

Sehrhäufig:mehrals1Behandeltervon10

Häufig: 1bis10Behandeltevon100

Gelegentlich:1bis10Behandeltevon1000

Selten: 1bis10Behandeltevon10000

Sehrselten: wenigerals1Behandeltervon10000

Nichtbekannt:HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennicht

abschätzbar

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

Häufig:MTXSandoz7,5mgkannStörungenderBlutzellbildungmiteiner

krankhaftenVerminderungderweißenund/oderrotenBlutkörperchenund/oderder

Blutplättchen(Leukozytopenie,Anämie,Thrombozytopenie)verursachen.

Gelegentlich:EskannzuSchädigungendesKnochenmarkskommen,diezueinem

starkenAbfallderweißenBlutkörperchen(Agranulozytose)oderallerBlutzellen

(Panzytopenie)führen.

palde-methotrexat-s-7-5mg-tbl-0909n.rtf 14/17

Sehrselten:schwereVerläufevonKnochenmarkdepression.Blutarmutin

VerbindungmiteinerVergrößerungderrotenBlutkörperchen(megaloblastäreAnä-

mien).

ErsteAnzeichenfürdieselebensbedrohlichenKomplikationenkönnensein:Fieber,

Halsschmerzen,oberflächlicheWundenimMund,grippeartigeBeschwerden,starke

Abgeschlagenheit,NasenblutenundHautblutungen.IndiesenFällensollMTX

Sandoz7,5mgnichtmehreingenommenundumgehendderArztaufgesucht

werden.

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Sehrhäufig:Voralleminnerhalbderersten24-48StundennachGabevonMTX

Sandoz7,5mgkönnenEntzündungenundGeschwüreimMund-undRachenraum,

Appetitlosigkeit,Übelkeit,Erbrechen,BauchschmerzenundhäufigDurchfall

auftreten.

Gelegentlich:GeschwüredesMagen-Darm-Traktes.

SolltenstärkereSchmerzenimOberbauch,Bluterbrechen,BlutimStuhlund/oder

eineSchwarzfärbungdesStuhlsauftreten,müssenSieMTXSandoz7,5mg

absetzenundsofortdenArztinformieren.

ErkrankungenderNierenundHarnwege

DaMTXSandoz7,5mgvorwiegendüberdieNierenausgeschiedenwird,istbei

eingeschränkterNierenfunktionmiterhöhten,längeranhaltenden

Methotrexat-KonzentrationenimBlutzurechnen,dieschwereNebenwirkungenzur

Folgehabenkönnen.

UntereinerTherapiemitMTXSandoz7,5mgkannsichgelegentlicheineVer-

schlechterungderNierenleistungmiteinemAnstiegbestimmterLaborwerte

(Kreatinin,HarnstoffundHarnsäureimSerum)entwickeln.

Gelegentlich:EntzündungenundGeschwüreimBereichvonHarnblase(evtl.mit

BlutimUrin)undScheide,Blasenentleerungsstörungen.

EinakutesNierenversagenistsehrseltenmöglich.

ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse

Sehrselten:VerlustdessexuellenInteresses,Impotenz,StörungenderEntwicklung

derEizellen(weiblicheKeimzellen)bzw.derSpermien(männlicheSamenzellen)mit

VerminderungderSpermienzahl,StörungendesweiblichenZyklusundder

Monatsblutung.

Leber-undGallenerkrankungen

Sehrhäufig:EinAnstiegderLeberwerteALAT,ASAT(GOT,GPT)undder

alkalischenPhosphatasewirdsehrhäufigbeobachtet.

Gelegentlich:Leberverfettung,Leberfibrose,Leberzirrhose(bindegewebigebzw.

narbig-bindegewebigeUmwandlungvonLebergewebe),AbfalldesSerumalbumins.

DasRisikofürdasAuftretenvonLeberschädenistvorallembeieiner

Langzeitanwendung(über2Jahre)miteinerGesamtdosisüber1,5gMethotrexat

erhöht.

(BesondersgefährdetsindPatientenmitvorgeschädigterLeber,Diabetesmellitus,

massivemÜbergewicht,erhöhtemAlkoholkonsumundbeigleichzeitigerEinnahmevon

Medikamenten,dieebenfallsleberschädigendwirkenkönnen.)

palde-methotrexat-s-7-5mg-tbl-0909n.rtf 15/17

FeingeweblicheUntersuchungvonLebergewebe(Leberbiopsie)

BeiderlängerfristigenBehandlungschwersterFormenderPsoriasismitMTX

Sandoz7,5mgsolltenaufgrunddermöglichenleberschädigendenWirkung

feingeweblicheUntersuchungentnommenenLebergewebes(Leberbiopsien)

durchgeführtwerden.

Eshatsichalssinnvollerwiesen,zwischenPatientenmitnormalemunderhöhtem

RisikofürLeberschädenzuunterscheiden.

a) PatientenohneerhöhtesRisiko:

EineLeberbiopsievordemErreicheneinerGesamtdosisvon1,0–1,5gistnach

gegenwärtigemmedizinischenWissensstandnichterforderlich.

b) PatientenmiterhöhtemRisiko:

DazugehöreninersterLinie:

·Alkoholkrankheit,auchinderVorgeschichte

·dauerndeErhöhungbestimmterLeberwerteimBlut

LebererkrankunginderVorgeschichte,einschließlichchronischeHepatitis

BoderC

·FamilienvorgeschichteeinererblichenLebererkrankung

undinzweiterLinie(mitwahrscheinlichgeringererBedeutung):

·Diabetesmellitus(Zuckerkrankheit)

·Adipositas(krankhafteFettsucht)

VorgeschichtemitEinnahmeleberschädigenderArzneimitteloderKontaktmit

leberschädigendenChemikalien.

FürdiesePatientenwirdeineLeberbiopsiebeibzw.kurznachdemBeginneiner

TherapiemitMTXempfohlen.DaeinkleinerProzentsatzderPatientenaus

verschiedenenGründendieTherapienach2-4Monatenabbricht,kanndieerste

ProbenentnahmevonLebergewebeunterUmständenbiszueinem

ZeitpunktnachdiesemZeitraumaufgeschobenwerden.Siesolltedannerfolgen,wenn

einelängerfristigeTherapieangenommenwerdenkann.

WiederholteLeberbiopsiennachErreicheneinerGesamtdosisvonjeweilsweiteren

1,0-1,5gwerdenempfohlen.

IndenfolgendenFällenkannvoneinerLeberbiopsieabgesehenwerden:

·älterePatienten

·PatientenmiteinerakutenErkrankung

PatientenmitGegenanzeigefüreineLeberbiopsie(z.B.bestimmte

Herzerkrankungen,erhöhteBlutungsneigung)

·PatientenmitgeringerLebenserwartung.

Sehrselten:akuteLeberentzündung,Reaktivierungeinerchronischen

Leberentzündung,akuterLeberzerfall.

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

Gelegentlich:diabetischeStoffwechsellage(AnstiegderBlutzuckerwerte).

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

palde-methotrexat-s-7-5mg-tbl-0909n.rtf 16/17

Häufig:UnabhängigvonDosisundDauerderBehandlungmitMethotrexatkann

sicheineallergischbedingteEntzündungdesLungengerüstesundderLungen-

bläschen(interstitiellePneumonitis/Alveolitis)entwickeln.

ErsteAnzeichen,dieVeränderungenimRöntgenbildvorausgehenkönnen,sind

allgemeinesKrankheitsgefühl,trockenerReizhusten,KurzatmigkeitbishinzurLuft-

not,Brustschmerzenundevtl.erhöhteKörpertemperatur.

BereitsbeimVerdachtaufeineMethotrexat-PneumonitismussdieBehandlungmit

MTXSandoz7,5mgabgebrochenundumgehendderArztaufgesuchtwerden.

Gelegentlich:bindegewebigeUmwandlungdesLungengerüstes(Lungenfibrose)

Sehrselten:Lungenentzündung,diedurchdenErregerPneumocystis-carinii

verursachtwird;LuftnotunderschwerteAusatmungwiebeiAsthmabronchiale.

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Häufig:Hautrötung,Hautausschlag,Juckreiz

Gelegentlich:Quaddelbildung(Urtikaria),erhöhteEmpfindlichkeitderHautbei

Sonneneinstrahlung(Photosensibilität),verstärktePigmentierungderHaut,

Haarausfall,Gürtelrose(Zoster)

Sehrselten:verstärktePigmentierungderNägel,Nagelumlauf(akuteParonychie).

LebensbedrohlicheallergischeHautreaktionen,diemiteinerschwerenStörungdes

AllgemeinbefindensundFiebereinhergehen(Stevens-Johnson-Syndrom,toxisch

epidermaleNekrolyse/Lyell-Syndrom,Erythemamultiforme)wurdenbeschrieben.

DurchSchuppenflechtebedingteHautveränderungenkönnensichunter

BehandlungmitMTXSandoz7,5mgbeigleichzeitigerBestrahlungmitUV-Licht

verschlechtern.

SehrseltenkanneszueinerZunahmevonAnzahlundGrößevonRheumaknoten

kommen.

ErkrankungendesNervensystems

Häufig:Kopfschmerzen,MüdigkeitundBenommenheittretenvorallemamTag

nachderAnwendungvonMTXSandoz7,5mgauf.

Gelegentlich:Schwindel,Verwirrtheit,Depressionen

Sehrselten:SchmerzenundMissempfindungenwieKribbelninArmenundBeinen,

metallischerGeschmackimMund.

Krampfanfälle,ZeicheneinerHirnhautentzündung(starkeKopfschmerzen,Übelkeit,

Erbrechen,NackensteifigkeitundBewusstseinstrübung).

Augenerkrankungen

Sehrselten:Sehstörungen(Verschwommen-,Schleiersehen).

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen

Gelegentlich:Gelenkschmerzen,Muskelschmerzen,Verminderungder

Knochenmasse(Osteoporose)

Sehrselten:Muskelschwäche.

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

Gelegentlich:SchwereallergischeReaktionenmitHaut-und

Schleimhautschwellungen,Luftnot,HerzjagenundBlutdruckabfallbishinzum

Kreislaufversagensindmöglich(anaphylaktischerSchock).

Sehrselten:

palde-methotrexat-s-7-5mg-tbl-0909n.rtf 17/17

- allergischbedingteVaskulitis

- Fieber

- BegünstigungvonInfektionen(Immunsuppression)

- Wundheilungsstörungen,Blutvergiftung(Sepsis)

- FlüssigkeitsansammlungenzwischendenLungenblättern(Pleuraerguss),

FlüssigkeitsansammlungzwischendenHerzbeutelblättern(Perikarderguss),

evtl.mitBehinderungderFüllungderHerzkammern(Perikardtamponade)

- VerminderungderAntikörperimBlut(Hypogammaglobulinämie).

SehrseltenwurdeüberdasAuftretenvonLymphknotenvergrößerungen

(Lymphomen)berichtet,diesichineinigenFällennachAbsetzenderTherapiemit

Methotrexatzurückgebildethaben.EinvermehrtesAuftretenvonLymphomenunter

einerBehandlungmitMethotrexatkonntebishernichtbestätigtwerden.

InformierenSiebitteIhrenArztoderApotheker,wenneinederaufgeführten

NebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungenbemerken,

dienichtindieserGebrauchsinformationaufgeführtsind.

5 5. WieistMTXSandoz7,5mgaufzubewahren?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

SiedürfendasArzneimittelnachdemaufderFaltschachtelundderBlisterpackung

nach„verwendbarbis“angegebenenVerfalldatumnichtmehrverwenden.

Nichtüber30°Clagern!

DasArzneimitteldarfnichtimAbwasseroderHaushaltsabfallentsorgtwerden.Fragen

SieIhrenApotheker,wiedasArzneimittelzuentsorgenist,wennSieesnichtmehr

benötigen.DieseMaßnahmehilft,dieUmweltzuschützen.

1

6. WeitereInformationen

WasMTXSandoz7,5mgenthält

DerWirkstoffistMethotrexat-Dinatrium.

1Tabletteenthält8,22mgMethotrexat-Dinatrium,entsprechend7,5mgMethotrexat.

DiesonstigenBestandteilesind:

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Magnesiumstearat(Ph.Eur.)

Diabetikerhinweis:

EineTabletteenthält<0,01Broteinheiten.

WieMTXSandoz7,5mgaussiehtundInhaltderPackung

MTXSandoz7,5mgTablettensindrunde,gelbeTablettenmiteinerKerbeaufeiner

Seite.

Originalpackungenmit10(N1)und30(N3)Tabletten

PharmazeutischerUnternehmer

SandozPharmaceuticalsGmbH

palde-methotrexat-s-7-5mg-tbl-0909n.rtf 18/17

Raiffeisenstraße11

83607Holzkirchen

E-Mail:info@sandoz.de

Hersteller

SalutasPharmaGmbH

Otto-von-Guericke-Allee1

39179Barleben

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztüberarbeitetimSeptember2009.

Fachinformation

WichtigerWarnhinweis zurDosierungvonMethotrexat:

MethotrexatzurTherapievonrheumatologischenoderdermatologischen

Erkrankungendarfnur1xwöchentlicheingenommen/angewendetwerden.

MethotrexatzurTherapievononkologischenErkrankungenmusssorgfältigund

abhängigvonderKörperoberflächedosiertwerden.

FehlerhafteDosierungvonMethotrexatkannzuschwerwiegendenNebenwirkungen,

einschließlichtödlichverlaufender,führen.DasmedizinischePersonalunddiePatienten

sindentsprechendzuunterweisen.

1. BezeichnungdesArzneimittels

MTXSandoz ® 7,5mgTabletten

2.QualitativeundquantitativeZusammensetzung

Wirkstoff:Methotrexat-Dinatrium

1Tabletteenthält8,22mgMethotrexat-Dinatriumentsprechend7,5mgMethotrexat.

SonstigerBestandteil:Lactose-Monohydrat

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3.Darreichungsform

Tablette

Gelbe,rundeTablettemiteinerKerbeaufeinerSeite.

4.KlinischeAngaben

4.1. Anwendungsgebiete

Chorionepitheliom(Blasenmole)

Mammakarzinome

MaligneTumorenimKopf-undHalsbereichzurpalliativenMonotherapieim

metastasiertenStadiumoderbeiRezidiven

AkutelymphatischeLeukämien

MethotrexatinniedrigerDosierungwirdangewendetbeiakuten

lymphatischenLeukämien(ALL)imKindes-undErwachsenenalterim

RahmenkomplexerTherapieprotokollezurremissionserhaltendenTherapie

SchwereFormenderaktivenchronischenPolyarthritis(rheumatoiden

Arthritis)

de_1332821/21 September2009

a)wenneineTherapiemitanderenBasistherapeutikaodermitNSAIDs

nichtausreichendwirksamistodernichtvertragenwird

beiprimärbesondersaggressivverlaufenden("malignen")Formen

derchronischenPolyarthritis(rheumatoidenArthritis).

SchwersteFormenderPsoriasisvulgaris,insbesonderevomPlaque-Typ,die

miteinerkonventionellenTherapienichtausreichendbehandelbarsind,und

derPsoriasisarthropathica.

4.2.Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

MTXSandoz7,5mgsolltenurvonÄrztenverordnetwerden,dieüber

ausreichendeErfahrunginderBehandlungderbetreffendenKrankheitmit

Methotrexatverfügen.

Tumor-Therapie

DieDosierungsempfehlungenfürdieAnwendungvonMethotrexatinden

verschiedenenAnwendungsgebietenvariierenstark.Imfolgendenwerdennur

gebräuchliche Richtwerteangegeben.

EmpfohleneEinzeldosis(meistinKombinationsbehandlung):

2,5mgbis30mgMethotrexat/m 2 Körperoberfläche

einmalwöchentlichoderam1.und8.Tagalle3–4Wochen.

WeitereEinzelheitenbittenwirderFachliteratur

zuentnehmen,dieaufAnfragezurVerfügunggestelltwird.

RheumatoideArthritis/Psoriasisvulgaris/Arthritispsoriatica

DieEinnahmevonMTXSandoz7,5mgerfolgteinmalwöchentlich.Aufdie

BesonderheitdereinmalwöchentlichenGabeistderPatient/diePatientinaus-

drücklichhinzuweisen!Esempfiehltsich,einenbestimmten,geeigneten

WochentagalsTagderEinnahmeausdrücklichfestzulegen.

AufgrundderimAltervermindertenLeber-undNierenfunktionsleistungenund

niedrigerFolatreservensolleninhöheremLebensalterrelativniedrige

Dosierungenangewandtwerden.

RheumatoideArthritis

DieempfohleneInitialdosisbeträgt7,5mgMethotrexateinmalwöchentlich

oral.

DieoraleDosiskannauchaufdreiEinzelgabenzuje2,5mgMethotrexatver-

teiltwerden,dieeinmalwöchentlichjeweilsimAbstandvon12Stunden

genommenwerden.

JenachKrankheitsaktivitätkannbeiguterVerträglichkeitdieInitialdosis

schrittweiseum2,5mggesteigertwerden.EineWochendosisvon20mg

MethotrexatsollteimAllgemeinennichtüberschrittenwerden.NachErreichen

desgewünschtenTherapieergebnissessollte-soweitmöglich-dieDosierung

schrittweisereduziertwerdenbiszurniedrigstennochwirksamen

Erhaltungsdosis.

SchwersteFormenderPsoriasis

EmpfohleneInitialdosis(bezogenaufeinendurchschnittlichenErwachsenen

von70kgKörpergewicht):EswirdeineeinmaligeTestdosisvon2,5bis5mg

zurAbschätzungderToxizitätempfohlen.

BeiunverändertenLaborparameterneineWochespäterFortführungmitca.

7,5mg.DieDosiswirdunterÜberwachungderLaborparameterschrittweise

(inSchrittenvon5-7,5mgproWoche)gesteigert,biseinoptimales

Therapieergebniserreichtwird.EineWochendosisvon30mgMethotrexat

sollteimAllgemeinennichtüberschrittenwerden.

NachErreichendesgewünschtenTherapieergebnissessollte,soweitmöglich,

dieDosierungschrittweisereduziertwerdenbiszurniedrigstenbeimeinzelnen

PatientennochwirksamenErhaltungsdosis.

DosierungbeiPatientenmiteingeschränkterNierenfunktion:

BeiverminderterNierenfunktionsleistungsolltedieMethotrexat-Dosiswiefolgt

angepasstwerden:

Kreatinin-Clearance>80ml/min angegebene

Standarddosis

Kreatinin-Clearance=80ml/min 75%der

angegebenen

Standarddosis

Kreatinin-Clearance=60ml/min 63%der

angegebenen

Standarddosis

de_1332823/21 September2009

Kreatinin-Clearance<60ml/min Verwendungeiner

Alternativtherapie

ArtundDauerderAnwendung

MTXSandoz7,5mgwirdunzerkautmitreichlichFlüssigkeit(Wasser,keine

Milchprodukte)möglichstnichtzudenMahlzeiteneingenommen.

ZusätzlichbeirheumatoiderArthritis/Psoriasisvulgaris/Arthritispsoriatica

DieEinnahmederDosiserfolgtvorzugsweiseamAbend.

DieoraleDosiskannauchaufdreiEinzelgabenverteiltwerden,dieeinmal

wöchentlichjeweilsimAbstandvon12Stundengenommenwerden.

Tumor-Therapie

DieDauerderBehandlungbestimmtderbehandelndeArztunter

BerücksichtigungdesBehandlungsprotokollsundderindividuellen

Therapiesituation.

RheumatoideArthritis/Psoriasisvulgaris/Arthritispsoriatica

DieMTXSandoz7,5mg-BehandlungderchronischenPolyarthritisundder

schwerstenFormenderPsoriasisstelleneinelängerfristigeBehandlungdar.

ChronischePolyarthritis

MiteinemAnsprechenaufdieTherapiebeichronischerPolyarthritisistetwa

nach4–8Wochenzurechnen.NachAbsetzenderBehandlungkanneszu

einemWiederauftretenderSymptomekommen.

SchwersteFormenderPsoriasis

EinAnsprechenderTherapietrittimAllgemeinennach2–6Wochenein.

DanachwirddieTherapieentsprechenddemklinischenBildundden

Laborparameterveränderungenweitergeführtoderabgesetzt.

4.3. Gegenanzeigen

ÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoffMethotrexatodereinender

sonstigenBestandteile

Nierenfunktionsstörungen(Kreatinin-Clearancekleiner60ml/min)

Leberschäden

ErkrankungendesblutbildendenSystems

erhöhterAlkoholkonsum

Immundefizienz

schwereInfektionen

Ulzera(Geschwüre)desMagen-Darm-Traktes

Schwangerschaft,Stillzeit(s.a.Abschnitt4.6Schwangerschaftund

Stillzeit).

4.4. BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

WegenseinerpotenzielllebertoxischenWirkungwirdempfohlen,währendder

Methotrexat-TherapiekeinezusätzlichleberschädigendenArzneimittel

einzunehmenundaufAlkoholzuverzichtenbzw.denAlkoholkonsumdeutlich

einzuschränken.

AuchZustände(Erbrechen,Diarrhö,Stomatitis),diezuDehydratationführen,

könnendieToxizitätvonMethotrexataufgrunderhöhterWirkstoffspiegel

steigern.

InsolchenFällensolltedieAnwendungmitMethotrexatbiszumSistierender

Symptomeunterbrochenwerden.

BesondereVorsichtistgebotenbeibestehendeminsulinpflichtigenDiabetes

mellitussowiebeieinerEinschränkungderLungenfunktion.

MethotrexatkannaufgrundseinermöglichenWirkungaufdasImmunsystem

Impf-undTestergebnisse(immunologischeTestverfahrenzurErfassungder

Immunreaktivität)verfälschen.

WährendeinerTherapiemitMTXSandoz7,5mgsolltenkeineImpfungenmit

Lebendimpfstoffendurchgeführtwerden.

WeiterhinistbeiVorliegeneinerinaktiven,chronischenInfektion(z.B.Herpes

zoster,Tuberkulose,HepatitisBoderC)besondereVorsichtaufgrundeiner

möglichenAktivierunggeboten.

FernersolleninsbesondereälterePatienteninkurzenzeitlichenAbständenauf

früheZeicheneinerToxizitätuntersuchtwerden.

Methotrexatkannerbgutschädigendwirken.Männern,diemitMethotrexat

behandeltwerden,wirddaherempfohlen,währendderBehandlungund6Monate

danachkeinKindzuzeugenundsichvorTherapiebeginnwegenderMöglichkeit

schwerwiegenderStörungenderSpermatogenesedurchdieTherapieübereine

Spermakonservierungberatenzulassen.FrauensolltenwährendderTherapie

mitMethotrexatnichtschwangerwerden.

ZusätzlichbeionkologischerIndikation

BesondereVorsichtistbeigleichzeitigerGabevonMethotrexatund

nichtsteroidalenAntiphlogistikageboten.IndiesemZusammenhangistüber

schwerwiegendeNebenwirkungeneinschließlichTodesfällen,gewöhnlichnach

hohenMethotrexat-Dosen,berichtetworden.

BeiAnwendungvonMethotrexatwährendeinerStrahlentherapiekanndasRisiko

fürdasAuftreteneinerWeichteil-oderKnochennekroseerhöhtsein.

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UnterzytostatischerTherapieistnachImpfungmitLebendimpfstoffendasRisiko

einerInfektionerhöht.ImpfungenmitLebendvakzinensolltendaherbeiPatienten

unterMethotrexat-Therapievermiedenwerden.

ZytostatikakönnendieAntikörperbildungnachInfluenzaimpfungenmindern.

ZusätzlichbeirheumatoiderArthritis/Psoriasisvulgaris/Arthritispsoriatica

BeiVorliegenvonRisikofaktorenwiez.B.einer—auchgrenzwertig—

eingeschränktenNierenfunktionwirdvondergleichzeitigenGabe

nichtsteroidalerAntirheumatikaabgeraten(VerstärkungderToxizitätmöglich).

PsoriatischeLäsionenkönnensichdurchgleichzeitigeUV-Bestrahlung

verschlimmern.DurchBestrahlunghervorgerufeneDermatitisund

SonnenbrandkönnenbeiAnwendungvonMethotrexatwiederauftreten(sog.

”Recall”-Reaktionen).

DiePatientensolltenüberdenmöglichenNutzenunddieRisiken(einschl.der

frühenAnzeichenundSymptomevonToxizität)einerMethotrexat-Therapie

aufgeklärtwerden.FernersindsieüberdieNotwendigkeit,beimAuftretenvon

VergiftungserscheinungenunmittelbardenArztaufzusuchen,sowieüberdie

nachfolgendnotwendigeÜberwachungderVergiftungserscheinungen(inkl.

regelmäßigerLabortests)zuunterrichten.EinmöglicherEinflussaufdie

Fortpflanzungsfähigkeitsolltesowohlmitmännlichenalsauchmitweiblichen

Patienten,diemitMethotrexatbehandeltwerden,besprochenwerden.

EmpfohleneKontrolluntersuchungenundSicherheitsmaß nahmen

Tumor-Therapie:

DieBehandlungmitMethotrexathatzurVoraussetzung,dassderMethotrexat-

Serumspiegelbestimmtwerdenkann.

DaMethotrexatvorwiegendrenaleliminiertwird,istbeieingeschränkterKreatinin-

ClearancemiteinerverzögertenEliminationzurechnen,dieschwere

NebenwirkungenzurFolgehabenkann.Dieentsprechenden

DosierungsschematasinddaherbeieingeschränkterNierenfunktion

entsprechendderKreatinin-ClearanceunddemVerlaufdesMethotrexat-

Serumspiegelsabzuändern.DurchdieAnwendungvonMethotrexatkannsichdie

Nierenfunktionverschlechtern.

DiePlasmaeliminations-HalbwertszeitvonMethotrexatistbeiPatientenmit

pathologischenFlüssigkeitsansammlungeninKörperhöhlen(”thirdspace”)wie

AscitesoderPleuraergüssenverlängert.DiesesindvoreinerMethotrexat-

Therapiemöglichstzuentfernen.

DieMethotrexat-DosierungsollteabhängigvomVerlaufdesMethotrexat-

Serumspiegelsreduziertwerden.

DieTherapiemitMethotrexatmussunterständigerKontrollederThrombozyten-

undLeukozytenzahl(täglichbiseinmalwöchentlich)sowiedesBlutstatus(einmal

wöchentlich)erfolgen.EbensosollteninregelmäßigenAbständenLeber-und

NierenfunktionsprüfungensowieUrinuntersuchungendurchgeführtwerden.

InsbesonderebeiderTherapiemitMethotrexatinhoherDosierungwirddie

KontrollevonKreatinin,HarnstoffundElektrolytenanTag2und3empfohlen,um

einedrohendeAusscheidungsstörungvonMethotrexatfrühzeitigzuerkennen.

TäglichsollteeineInspektionderMundhöhleunddesRachensauf

Schleimhautveränderungenerfolgen.

InAbhängigkeitvonderDosierungbzw.demangewandtenTherapieprotokollsind

KontrollendesMethotrexatserumspiegelserforderlich(vgl.auchdieAbschnitte

Notfallmaßnahmen,SymptomeundGegenmittel).BeilängerdauernderTherapie

sindggf.Knochenmarkbiopsiendurchzuführen.Vorbereitungenfüreine

möglicherweisenotwendigeBluttransfusionsolltengetroffenwerden.Eine

besondersstrengeÜberwachungdesPatientenistbeieinervorangegangenen

intensivenStrahlentherapie,beiverminderterLeistungsfähigkeitdes

Knochenmarks(z.B.vorausgegangenerKombinations-Chemotherapie),

reduziertemAllgemeinzustandsowiejugendlichemundhohemAltergeboten.

RheumatoideArthritis/Psoriasisvulgaris/Arthritispsoriatica

VorTherapiebeginn

KomplettesBlutbildmitDifferenzialblutbildundThrombozyten,Leberenzyme

(ALT[GPT],AST[GOT],AP),Bilirubin,Serumalbuminund

Nierenretentionsparameter(ggf.mitKreatinin-Clearance).Hepatitis-Serologie

(A,B,C),ggf.Tuberkulose-Ausschluss,ggf.Thorax-Röntgen.

WährendderTherapie:indenerstenbeidenWochenwöchentlich,dann

zweiwöchentlichfürdennächstenMonat.Danach,abhängigvonder

LeukozytenzahlundderStabilitätdesPatienten,ca.monatlich.

BeiDosierungsänderungoderaufgrunderhöhterWirkstoffspiegel(z.B.durch

Dehydratation),gesteigerterToxizitätvonMethotrexatkannaucheine

häufigereUntersuchungerforderlichsein:

1.InspektionenderMundhöhleunddesRachensauf

Schleimhautveränderungen.

2.KomplettesBlutbildmitDifferenzialblutbildundThrombozyten.

3.KontrollederleberbezogenenEnzymeimSerum:VorübergehendeAnstiege

derTransaminasenaufdas2-bis3fachederNormwerdenineinerHäufigkeit

von13–20%derPatientenangegeben.DieEnzymbestimmungerlaubtkeine

verlässlicheVoraussagederEntwicklungeinermorphologischfassbaren

Leberschädigung,d.h.,auchbeinormalenTransaminasenkanneinenur

histologischnachweisbareLeberfibrose,selteneraucheineLeberzirrhose

vorliegen.ImFalleanhaltenderErhöhungderleberbezogenenEnzymesollten

Dosisreduktionbzw.weitereTherapiepausenerwogenwerden.Fürschwerste

FormenderPsoriasiss.a.6.Leberbiopsie.

4.KontrollederNierenfunktion/Kreatinin-WerteimSerum:

BeiErhöhungdesSerum-KreatininssolltedieDosisreduziertwerden.Bei

Serum-Kreatinin-Wertenvonüber2mg/dlsolltekeineTherapiemit

Methotrexaterfolgen.

BeigrenzwertigerNierenfunktionsleistung(z.B.imhöherenAlter)solltedie

de_1332827/21 September2009

Überwachunghäufiger(engmaschig)erfolgen.Diesgiltinsbesondere,wenn

zusätzlichArzneimittelgegebenwerden,diedieAusscheidungvon

Methotrexatbeeinträchtigen,Nierenschädigungenverursachen(z.B.

nichtsteroidaleAntirheumatika)oderpotenziellzuBlutbildungsstörungen

führenkönnen.

5.BefragungbezüglichetwaigerLungenfunktionsstörungen,ggf.

Lungenfunktionsprüfung.

BeiderlängerfristigenBehandlungschwersterFormenderPsoriasismitMTX

Sandoz7,5mgsolltenaufgrunddeshepatotoxischenPotenzials

Leberbiopsiendurchgeführtwerden.

Eshatsichalssinnvollerwiesen,zwischenPatientenmitnormalemund

erhöhtemRisikofürLeberschädenzuunterscheiden.

a)PatientenohneRisikofaktoren:

EineLeberbiopsievordemErreicheneinerKumulativdosisvon1,0–1,5gist

nachgegenwärtigemmedizinischenWissensstandnichterforderlich.

b)PatientenmitRisikofaktoren:

Dazugehörenprimär:

AnamnestischerAlkoholabusus

PersistierendeErhöhungderLeberenzyme

AnamnestischeLebererkrankungeinschließlichchronischeHepatitisBoderC

FamilienanamneseeinererblichenLebererkrankung

undinzweiterLinie(mitwahrscheinlichgeringererRelevanz):

Diabetesmellitus

Adipositas

AnamnestischeExpositiongegenüberhepatotoxischenArzneimittelnoder

Chemikalien.

FürdiesePatientenwirdeineLeberbiopsiebeibzw.kurznachderInitiierungeiner

TherapiemitMTXSandoz7,5mgempfohlen.DaeinkleinerProzentsatzder

PatientenausverschiedenenGründendieTherapienach2-4Monatenabbricht,

kanndieersteBiopsiebiszueinemZeitpunktnachdieserInitialphase

aufgeschobenwerden.Siesolltedannerfolgen,wenneinelängerfristigeTherapie

angenommenwerdenkann.

WiederholteLeberbiopsiennachErreicheneinerKumulativdosisvonjeweils1,0-

1,5gwerdenempfohlen.

IndenfolgendenFällenkannvoneinerLeberbiopsieabgesehenwerden:

ÄlterePatienten

PatientenmiteinerakutenErkrankung

PatientenmitKontraindikationfüreineLeberbiopsie(z.B.kardialeInstabilität,

VeränderungderBlutgerinnungsparameter)

PatientenmitgeringerLebenserwartung.

HäufigereKontrolluntersuchungenkönnenerforderlichwerden:

WährendderInitialphasederBehandlung

BeiDosiserhöhung

WährendEpisodeneinesgrößerenRisikosfürerhöhteMethotrexat-Blutspiegel(z.B.

Dehydratation,eingeschränkterNierenfunktion,zusätzlicherodererhöhterDosis

gleichzeitigverabreichterMedikamentewiez.B.nichtsteroidaleAntirheumatika).

AnwendungbeiKindern

ZuWirksamkeitundSicherheitbeiKindernliegenbisherkeineausreichenden

klinischenDatenundErfahrungenvor.

PatientenmitderseltenenhereditärenGalactose-Intoleranz,Lactase-Mangel

oderGlucose-Galactose-MalabsorptionsolltenMTXSandoz7,5mgnicht

einnehmen.

4.5. WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstige

Wechselwirkungen

DieWahrscheinlichkeiteinerlebertoxischenWirkungvonMethotrexatwird

durchregelmäßigenAlkoholkonsumunddieEinnahmeanderer

leberschädigenderMittelerhöht.

Phenytoin,Barbiturate,Tranquilizer,oraleKontrazeptiva,Tetracyclineund

SulfonamideverdrängenMethotrexatvomSerumalbuminundsteigernsodie

biologischeVerfügbarkeit(indirekteDosiserhöhung).

PenicillinekönnendierenaleClearancevonMethotrexatimEinzelfall

reduzieren,sodasserhöhteSerumkonzentrationenvonMethotrexatmit

gleichzeitigerhämatologischerundgastrointestinalerToxizitätauftreten

können.

ProbenecidundschwacheorganischeSäurenkönnendieAusscheidungvon

MethotrexatherabsetzenunddamitebenfallseineindirekteDosiserhöhung

bewirken.

Beieiner(Vor-)behandlungmitArzneimitteln,diemöglicheNebenwirkungen

aufdasKnochenmarkaufweisen(z.B.Sulfonamide,Trimethoprim-

Sulfamethoxazol,Chloramphenicol,Pyrimethamin,Zytostatika)istdie

MöglichkeitausgeprägterStörungenderBlutbildungzubeachten.

DiegleichzeitigeVerabreichungvonArzneimitteln,dieeinenFolatmangel

verursachen(z.B.Sulfonamide,Trimethoprim-Sulfamethoxazol),kannzu

erhöhterMethotrexat-Toxizitätführen.BesondereVorsichtistdeshalbauchbei

de_1332829/21 September2009

einembereitsbestehendenFolsäuremangelgeboten.Andererseitskanndie

gleichzeitigeVerabreichungvonfolinsäurehaltigenArzneimittelndieWirk-

samkeitvonMethotrexatbeeinträchtigen.

WährendeinerTherapiemitMTXSandoz7,5mgsollenkeineImpfungenmit

Lebendimpfstoffendurchgeführtwerden.

ZusätzlichbeionkologischerIndikation

BeiPatientenmitakuterlymphatischerLeukämiewurdewährendderAnwendung

einerInduktionstherapie,dienebenPrednison,Vincristinund6-Mercaptopurin

auchMethotrexatinhoherDosierungmitCalciumfolinat-Rescuebeinhaltete,eine

VerminderungdesPhenytoin-Plasmaspiegelsbeobachtet.

DoxorubicinverdrängtMethotrexatausderPlasmaeiweißbindungundkann

dessenToxizitätsteigern.

ColestyraminkanndienichtrenaleEliminationvonMethotrexatdurch

UnterbrechungdesenterohepatischenKreislaufserhöhen.

DieAnwendungvonProcarbazinwährendeinerhochdosiertenMethotrexat-

TherapieerhöhtdasRisikoeinerEinschränkungderNierenfunktion.

GleichzeitigeAnwendungvonMercaptopurinundMethotrexatkanndie

BioverfügbarkeitvonMercaptopurinerhöhen,wahrscheinlichdurchHemmungder

Metabolisie-rungvonMercaptopurin.

BeiPatientenunterMethotrexat-Therapie,diewegeneineskutanenHerpes

zostermitKortikosteroidenbehandeltwurden,tratinEinzelfällendisseminierter

Herpeszosterauf.

GleichzeitigeAnwendungvonMethotrexatundTheophyllinkanndieTheophyllin-

Clearancevermindern.DieTheophyllin-Plasmaspiegelsolltendeshalb

regelmäßigbestimmtwerden.

Vorsichtistgeboten,wennErythrozytenkonzentrateundMethotrexatgleichzeitig

gegebenwerden.Bei2von14Patienten,denenMethotrexatüber24Stunden

infundiertwurdeunddienachfolgendBluttransfusionenerhielten,wurde

verstärkteToxizitätbeobachtet,dieaufverlängertehoheSerumkonzentrationen

vonMethotrexatzurückzuführenist.

DieVerwendungvonAnästhetikaaufStickoxidbasispotenziertdieWirkungvon

MethotrexataufdenFolsäuremetabolismusundführtzuschwerer,nicht

voraussehbarerMyelosuppressionundStomatitis.Dies

kanndurchGabevonCalciumfolinatvermindertwerden.

DiegleichzeitigeVerabreichungvonL-Asparaginase

antagonisiertdieWirkungenvonMethotrexat.

BeiAnwendungvonMethotrexatwährendeinerStrahlentherapiekanndasRisiko

fürdasAuftreteneinerWeichteil-oderKnochennekroseerhöhtsein.

ZusätzlichbeirheumatoiderArthritis/Psoriasisvulgaris/Arthritispsoriatica

BeigleichzeitigerGabevonMTXSandoz7,5mgundBasistherapeutika(z.B.

Goldverbindungen,Penicillamin,Hydroxychloroquin,Sulfasalazin,Azathioprin,

Ciclosporin)istmiteinerVerstärkungdertoxischenWirkungenvon

MethotrexatimAllgemeinennichtzurechnen.

ObwohldieKombinationvonMethotrexatundSulfasalazinwegender

HemmungderFolsäure-SynthesedurchSulfasalazineine

WirkungsverstärkungvonMethotrexatunddamitvermehrtNebenwirkungen

verursachenkann,wurdensolcheinmehrerenUntersuchungenanPatienten

nurinseltenenEinzelfällenbeobachtet.

4.6. SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

MethotrexatdarfwährendderSchwangerschaftnicht

angewendetwerden,daHinweiseaufeinteratogenesRisikobeimMenschen

vorliegen.FrauendürfenwährendeinerBehandlungmitMethotrexatnicht

schwangerwerden.TrittwährendderBehandlungeineSchwangerschafteinoder

istdieBehandlungeinerschwangerenPatientinunbedingterforderlich,sollteeine

medizinischeBeratungüberdasmitderBehandlungverbundeneRisikovon

schädigendenWirkungenfürdasKinderfolgen.

Stillzeit

DaMethotrexatindieMuttermilchübergeht,darfwährendderBehandlung

nichtgestilltwerden.

4.7.AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienen

vonMaschinen

DabeiderAnwendungvonMTXSandoz7,5mgzentralnervöseNeben-

wirkungenwieMüdigkeitundSchwindelauftretenkönnen,kannimEinzelfall

dieFähigkeitzumFahreneinesKraftfahrzeugesund/oderzumBedienenvon

Maschineneingeschränktsein.DiesgiltinverstärktemMaßeim

ZusammenwirkenmitAlkohol.

4.8.Nebenwirkungen

Inzidenz,HäufigkeitundSchwerevonNebenwirkungensindinderRegel

abhängigvonDosierung,Anwendungsartund-dauerderMethotrexat-

Behandlung.JedochkönnenauchunterniedrigerDosierungschwerwiegende

Nebenwirkungenauftreten.

Tumor-Therapie

BeiAuftretenvonNebenwirkungenist—jenachderenSchweregradund

Intensität—eineUnterbrechungderTherapieerforderlichbzw.inErwägungzu

ziehen.MyelosuppressionundMukositisstellenimAllgemeinendie

dosisbegrenzendentoxischenWirkungendar.IhreSchwereistabhängigvonder

Dosierung,Anwendungsartund-dauervonMethotrexat.Mukositistrittim

de_13328211/21 September2009

Allgemeinenca.3–7TagenachMethotrexat-Anwendungauf,Leuko-und

ThrombopeniefolgeneinigeTagespäter.MyelosuppressionundMukositissind

beiPatientenmitungestörtenEliminationsmechanismenimAllgemeinen

innerhalbvon14Tagenreversibel.

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

MyelosuppressionmitLeukopeniebishinzurAgranulozytose,Thrombopenie,

AnämiebishinzurPanzytopenie,Hypogammaglobulinämie,Hämorrhagien,

Septikämie.

Bei(Vor-)BehandlungmitArzneimittelnmitkumulativerMyelotoxizitätsowiebei

BestrahlungenunterEinbeziehungdesKnochenmarksistaufeine

eingeschränkteKnochenmarkreservezuachten.Diesekanneineerhöhte

EmpfindlichkeitdesKnochenmarksgegenübereinerMethotrexat-Therapiemit

verstärkterSuppressiondeshämatopoetischenSystemszurFolgehaben.

LeukopenieundThrombopenietretenimAllgemeinen4bis14TagenachGabe

vonMethotrexatauf.Seltenkommtes12bis21TagenachAnwendungvon

MethotrexatzueinerzweitenleukopenischenPhase.Vorallemwährendder

LangzeittherapiebeiälterenPatientenwurdeübermegaloblastäreAnämien

berichtet.

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

EntzündungderMund-undRachenschleimhäute,

Ulzerationen.

Anorexie,Nausea,Emesis,Diarrhöe,hämorrhagische

Gastroenteritis,UlzerationenmitgastrointestinalenBlutungenund

Perforationsgefahr.BeimAuftretenvonStomatitidenoderDiarrhöensolltedie

TherapiewegenderGefahreinerhämorrhagischenEnteritisoderPerforation

unterbrochenwerden.BeimAuftretenandererNebenwirkungenistjenachderen

SchweregraddasAbsetzenderTherapieerforderlichoderinErwägungzu

ziehen.

ErkrankungenderNierenundHarnwege

Nierenfunktionsstörungen,Azotämie,Oligurie,Anurie,Hyperurikämie,Zystitiden

mitUlzerationenundHämaturie.InsbesonderedieTherapiemitMethotrexatin

hoherDosierungkanneinNierenversagenmitOligurie/AnurieundAnstiegdes

KreatininwerteszurFolgehaben.DiesistwahrscheinlichdurchPräzipitationvon

MethotrexatundseinerMetabolitenindenrenalenTubulibedingt.Bei

ausreichenderFlüssigkeitszufuhrundAlkalisierungdesUrinstrittein

NierenversagenunterderTherapiemitMethotrexatinhoherDosierungselten

auf.

ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse

StörungenderKeimzellenbildungunddesMenstruationszyklus.

Leber-undGallenerkrankungen

AnstiegderTransaminasen,deralkalischenPhosphataseunddesBilirubins,

akuteLebernekrose,Leberverfettung,portaleFibrose,Leberzirrhose.

EndokrineErkrankungen

EskanneinePankreatitisauftreten.

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

EskanneinediabetischeStoffwechsellageauftreten.

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Husten,Tachypnoe,Dyspnoe,Lungenfibrose.

MethotrexatkanneinemitHustenundFieberundbeieinemTeilderPatientenmit

einerEosinophilieeinhergehendeinterstitiellePneumonitisverursachen.

LungenbiopsienerbrachtenunterschiedlicheBefunde

(z.B.interstitiellesÖdem,mononukleäreInfiltrate

odernicht-verkäsendeGranulome).InEinzelfällenverliefeninterstitielle

Pneumonitidenletal.

BeiVerdachtaufeinedurchMethotrexatinduzierte

interstitiellePneumonitisistdieAbgrenzunggegenüberInfektionenundTumoren

erforderlich.WährendderakutenEpisodeeinerinterstitiellenPneumonitisist

Methotrexatabzusetzen.

WeiterhintrateninEinzelfällenfolgendepulmonale

Nebenwirkungenauf:Pneumocystis-carinii-Pneumonie,Asthmabronchiale-

ähnlicheReaktionmitHusten,DyspnoeundpathologischemBefundim

Lungenfunktionstest.

ErkankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Exantheme,Erytheme,Pruritus,Photosensibilität,

Hyperpigmentierung,Teleangiektasie,Akne,Furunkulosis,Petechien,

Ekchymosen,akutedesquamativeDermatitis,Alopezie.PsoriatischeLäsionen

könnensichbeigleichzeitigerUV-Bestrahlungverschlechtern.

HyperpigmentationderNägel,akuteParonychie,Onycholyse.

AlsschweretoxischeErscheinungen:Vaskulitiden,

ausgedehnteherpetiformeHauteruptionen;

selten:ZunahmevonRheumaknoten,Herpeszoster,schmerzhafteErosionen

vonpsoriatischerPlaque;inEinzelfällen:Stevens-Johnson-Syndrom,toxische

epidermaleNekrolyse(Lyell-Syndrom).

ErkrankungendesNervensystems

Neurotoxizitätwirdbesondersnachintrathekaler

AnwendungundnachsystemischerAnwendungvonhochdosiertemMethotrexat

beobachtet.Kopfschmerzen,Benommenheit,Aphasie,Schwindel,Emesis,

Krampfanfälle,Verhaltensauffälligkeiten,Psychosen,Schmerzen,Lähmungen,

Parästhesien

könnenauftreten.

PsychiatrischeErkrankungen

Verhaltensauffälligkeiten,Psychosenkönnenauftreten.

Augenerkrankungen

PeriorbitalesÖdem,Blepharitis,Konjunktivitis,

Epiphora,Photophobie,Sehstörungen.

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungenMuskelschwäche,

Arthralgie,MyalgieundosteoporotischeErscheinungen.

de_13328213/21 September2009

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsortAllergische

Reaktionenbishinzumanaphylaktischen

Schock,FieberohneErregernachweis(bedarfAbklärunggegenüberbakterieller

odermykotischerSeptikämie!),Eosinophilie,Immunsuppression,

Stoffwechselstörungen,Gynäkomastie;inEinzelfällenPerikarditis,Perikarderguß,

Perikardtamponade.BeiderakutenlymphatischenLeukämiekannMethotrexat

einenSchmerzimlinkenOberbauchbewirken(EntzündungderMilzkapseldurch

ZerstörungderleukämischenZellen).

InEinzelfällenwurdeüberdasAuftretenvonLymphomenberichtet,diesichin

einigenFällennachdemAbsetzenderTherapiemitMethotrexatzurückgebildet

haben.EineerhöhteInzidenzfürdasAuftretenvonLymphomenbeieiner

Methotrexat-BehandlungkonnteineinerneuerenUntersuchungnichtfestgestellt

werden.

RheumatoideArthritis/Psoriasisvulgaris/Arthritispsoriatica

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

HäufigLeukozytopenieThrombozytopenie,gelegentlich:Panzytopenie,

Agranulozytose,sehrseltenschwereVerläufevonKnochenmarksdepression.

SeltenmegaloblastäreAnämie.

ErsteAnzeichenfürdieselebensbedrohlichenKomplikationenkönnensein:

Fieber,Halsschmerzen,UlzerationenderMundschleimhaut,grippeartige

Beschwerden,starkeAbgeschlagenheit,NasenblutenundHautblutungen.

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Sehrhäufigvoralleminnerhalbderersten24-48StundennachGabevon

MTXSandoz7,5mgtretenAppetitlosigkeit,Übelkeit,Erbrechen,

Bauchschmerzen,häufigDurchfallauf.

Häufigsindzuerwarten:EntzündungenundUlcerationen(Geschwüre)der

Mundschleimhaut,gelegentlichUlcerationendesMagen-Darm-Traktes.

ErkrankungenderNierenundHarnwege

DaMethotrexatvorwiegendüberdieNierenausgeschiedenwird,istbei

Niereninsuffizienzmiterhöhten,längeranhaltendenSerumkonzentrationenzu

rechnen,dieschwereNebenwirkungenzurFolgehabenkönnenwie

StörungenderNierenfunktionbiszumakutenNierenversagen.

GelegentlichkommteszuEntzündungenundUlcerationen(Geschwüren)im

BereichvonHarnblaseoderScheide.

ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse

SehrseltenLibidoverlust,Impotenz,mangelhafteOvogeneseoder

Spermatogenese,Oligospermie(StörungenderSamenbildung)sowie

Menstruationsstörungensindseltenmöglich,bildensichjedochnachEndeder

Behandlungzurück.

Leber-undGallenerkrankungen

SehrhäufigistzurechnenmiteinemAnstiegderleberbezogenenEnzyme.

ÜberdieEntwicklungvonLeberverfettung,-fibrosenund-zirrhosenwurde

gelegentlichberichtet(häufigtrotzregelmäßigüberwachter,normalerWerte

derleberbezogenenEnzyme).SehrseltenistüberakuteHepatitis,

ReaktivierungeinerchronischenHepatitissowieüberakutenLeberzerfall

berichtetworden.

SieheauchHinweisezurLeberbiopsieimAbschnitt4.3Gegenanzeigen.

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

GelegentlichkanneinediabetischeStoffwechsellageauftreten.

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

HäufigkannesunabhängigvonDosisundDauerderBehandlungmitMTX

Sandoz7,5mgzuLungenkomplikationenaufderGrundlageeiner

interstitiellenAlveolitis/Pneumonitiskommen.TypischeSymptomekönnen

sein:trockenerReizhusten,KurzatmigkeitbishinzurRuhedyspnoe,Fieber.

BeiVerdachtaufdieseKomplikationenistdieBehandlungmitMTXsofort

abzubrechen.GelegentlichwurdeüberdasAuftreteneinerLungenfibroseund

sehrseltenübereinePneumocystis-carinii-Pneumonie,LuftnotundAsthma

bronchialeberichtet.

ErkankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Häufigsindzuerwarten:Exantheme(Hautausschläge),Erytheme

(Hautrötungen),Juckreiz,gelegentlichPhotosensibilität

(LichtüberempfindlichkeitderHaut);Haarausfall;Zunahmevon

Rheumaknoten;Zoster;alsschweretoxischeErscheinungen:Vaskulitisoder

herpetiformeHauteruptionen;gelegentlich:Urtikaria,verstärktePigmentierung

derHaut;sehrselten:Stevens-Johnson-Syndrom,toxischeepidermale

Nekrolyse(Lyell-Syndrom),verstärktePigmentierungderNägel,akute

Paronychie.

ErkrankungendesNervensystems

Häufigkönnenauftreten:Kopfschmerzen,Müdigkeit,Benommenheit;

gelegentlich:Schwindel,Verwirrtheit,Depressionen;

Sehrselten:SchmerzenoderParästhesien(Kribbeln)indenExtremitäten;

sehrselten:Geschmacksveränderungen(metallischerGeschmack)

Krampfanfälle,Meningismus,Lähmungen,Erbrechen.

Augenerkrankungen

Sehrselten:Sehstörungen.

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungenGelegentlich

Arthralgie,MyalgieundOsteoporose.

Sehrselten:Muskelschwäche.

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

GelegentlichallergischeReaktionenbishinzumanaphylaktischenSchock;

allergischeVaskulitis,Fieber;Immunsuppression(Infektionsbegünstigung),

Sepsis,Wundheilungsstörungen,Pleuraerguss,Perikarderguss,Perikardtam-

ponade,Hypogammaglogulinämie.

de_13328215/21 September2009

SehrseltenwurdeüberdasAuftretenvonLymphomenberichtet,diesichin

einigenFällennachdemAbsetzenderTherapiemitMethotrexat

zurückgebildethaben.EineerhöhteInzidenzfürdasAuftretenvonLymphomen

beieinerMethotrexatbehandlungkonnteineinerneuerenUntersuchungnicht

festgestelltwerden.

DasAuftretenundderSchweregradvonunerwünschtenArzneimittelwirkungen

hängenabvonderHöhederDosierungundderHäufigkeitderAnwendung

vonMTXSandoz7,5mg.DaesjedochauchbeiniedrigerDosierungzu

schwerwiegendenNebenwirkungenkommenkann,isteineregelmäßige

ÜberwachungdurchdenArztinkurzenzeitlichenAbständenunerlässlich.

4.9.Überdosierung

a)SymptomeeinerÜberdosierung

Vgl.Abschnitt4.8Nebenwirkungen

RheumatoideArthritis/Psoriasisvulgaris/Arthritispsoriatica

DieErfahrungseitMarkteinführungzeigte,dasseineMethotrexat-

ÜberdosierungimAllgemeinennachoralerAnwendung,aberauchnach

intravenöseroderintramuskulärerAnwendungauftraten.IndenBerichtenzur

oralenÜberdosierungwurdeversehentlichdieWochendosistäglich

eingenommen(alsGesamtdosisoderinmehrerenEinzelgabenunterteilt).Die

eineroralenÜberdosierungfolgendenSymptomebetreffenhauptsächlichdas

hämatopoetischeundgastrointestinaleSystem.Estratenz.B.Leukopenie,

Thrombozytopenie,Anämie,Panzytopenie,Knochenmarkdepression,

Mukositis,Stomatitis,Mundgeschwüre,Übelkeit,Erbrechen,gastrointestinale

UlzerationenundgastrointestinaleBlutungenauf.IneinigenFällengabes

keineAnzeicheneinerIntoxikation.EsgibtBerichteüberTodesfälleaufgrund

einerÜberdosierung.IndiesenFällenwurdeauchüberSepsis,septischen

Schock,NierenversagenundaplastischeAnämieberichtet.

b)TherapiemaßnahmenbeiÜberdosierung

AlsspezifischesAntidotzurNeutralisationtoxischerNebenwirkungenvon

MethotrexatstehtCalciumfolinatzurVerfügung.

Tumor-Therapie

a)Prävention:

BeieinerMethotrexatdosierungabetwa100mg/m 2 KOFmußdieserBehandlung

dieGabevonCalciumfolinatfolgen.FürdieDosierungundAnwendungsdauer

vonCalciumfolinatalsAntidotwirdaufdiespezielleFachliteraturverwiesen.

b)Therapie:

BehandlungderIntoxikationserscheinungeneinerniedrigdosiertenMethotrexat-

Therapie(Einzeldosis<100mg/m 2 KOFMethotrexat),dieauf

Tetrahydrofolsäuremangelzurückgeführtwerdenkönnen:Sofort6–12mg

Calciumfolinati.v.oderi.m.Danachmehrfach(mindestens4mal)diegleiche

Dosisin3-bis6-stündigenAbständen.ZumintensiviertenCalciumfolinat-Rescue

beiverzögerterMethotrexat-AusscheidungunterTherapiemitMethotrexatin

mittelhoherundhoherDosierungwirdaufdiespezielleFachliteraturverwiesen.

SolltedieIntoxikationdurcheineerheb-lichverzögerteElimination(Methotrexat-

Serumspiegel!)

z.B.infolgeeinerakutenNiereninsuffizienzverursachtsein,kanneine

Hämodialyseund/oderHämoperfusioninErwägunggezogenwerden.Beider

HämodialysebeträgtdieMethotrexat-ClearancenachIn-vitro-Studienabhängig

vonGerätetyp,Membrandickeund–oberfläche30–74ml/min.Einewirksame

Methotrexat-Clearancewurdedurcheineakute,intermittierende

HämodialysemiteinemHigh-flux-Dialysatorerreicht.

RheumatoideArthritis/Psoriasisvulgaris/Arthritispsoriatica

BeieinemAbfallderLeukozytenunterniedrigerMethotrexat-Dosierung

könnensobaldalsmöglichz.B.6–12mgCalciumfolinati.v.oderi.m.injiziert

werden,anschließendmehrfach(mindestens4mal)diegleicheDosisin3-bis

6stündigenAbständen.

5. PharmakologischeEigenschaften

5.1. PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:FolsäureantagonistausderGruppeder

Antimetabolite;Basistherapeutikumchronischentzündlicherrheumatischer

Erkrankungen

ATC-Code:L01BA01

MethotrexatgehörtalsFolsäureantagonistindieReihederAntimetaboliten.Es

hemmtkompetitivdasEnzymDihydrofolat-ReduktaseundinhibiertdieDNS-

undRNS-Synthese.Bisheristnichtgeklärt,obdieWirksamkeitvon

MethotrexatbeiderchronischenPolyarthritisaufeinemantiphlogistischenoder

immunsuppressivenEffektberuht.

5.2. PharmakokinetischeEigenschaften

NachoralerApplikationwirdMethotrexatausdemMagen-Darm-Trakt

resorbiert.BeiniedrigdosierterGabe(Dosierungenzwischen7,5mg/m 2 und80

mg/m 2 Körperoberfläche)beträgtdiemittlereBioverfügbarkeitca.70%,jedoch

sindinter-undintraindividuellerheblicheSchwankungenmöglich(25-100%).

MaximaleSerumkonzentrationenwerdennach1-2Stundenerreicht.

DieBioverfügbarkeitderintravenösenundderintramuskulärenApplikationist

gleich.

DiePlasmaproteinbindungvonMethotrexatbeträgtca.50%.

BeiderVerteilungerfolgteineAnreicherungvoralleminLeber,NiereundMilz

inFormvonPolyglutamaten,diezumTeilwochen-bismonatelangretiniert

werdenkönnen.MethotrexattrittinniedrigerDosierungnurinminimalen

MengenindenLiquorüber,beihoherDosierung(300mg/kg)wurdenim

LiquorKonzentrationenzwischen4und7mg/mlgemessen.Methotrexat

passiertbeiRattenundAffendiePlazentaschranke.

de_13328217/21 September2009

DieterminaleHalbwertszeitbeträgtimMittel6-7Stunden,sieweisteine

erheblicheSchwankungsbreite(3-17Stunden)auf.

BeiPatientenmiteinemdrittenVerteilungsraum(Pleuraerguß,Aszites)kann

dieHalbwertszeitbisumdasVierfacheverlängertsein.

Ca.10%derverabreichtenMethotrexat-Dosiswerdenintrahepatisch

metabolisiert.DerHauptmetabolitist7-Hydroxymethotrexat.

DieAusscheidungerfolgtüberwiegendunverändertrenaldurchFiltrationund

aktiveSekretionimproximalenTubulus.

Ca.5-20%Methotrexatund1-5%7-Hydroxymethotrexatwerdenbiliär

eliminiert.EsbestehteinausgeprägterenterohepatischerKreislauf.

DieEliminationbeieingeschränkterNierenfunktionverläuftdeutlichverzögert.

EinschränkungenderAusscheidungbeieingeschränkterLeberfunktionsind

derzeitnichtbekannt.

AngabenzurBioverfügbarkeit

BV-StudievonMethotrexat7,5mgTabletten

EineimJahr1998durchgeführtevergleichendeBioverfügbarkeitsuntersuchung

(offen,cross-over,randomisiert)an24gesundenmännlichenProbanden(18-43

Jahre)ergabnachEinzelgabeimVergleichzumReferenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

[ng/ml] 211,456,1 215,864,3

max.Plasma

konzentration

[h] 1,080,39 1,070,41

Zeitpunktdermax.

Plasmakonzentration

[ng/ml*h] 703,9166,0 704,7193,6

Flächeunterder

Konzentrations-

Zeit-Kurve

[ng/ml*h] 727,7164,7 726,9179,7

Flächeunterder

Konzentrations-

Zeit-Kurve

AngabederWertealsMittelwerteundStreubreite(Standardabweichung).

MittlerePlasmaspiegelverläufevonMethotrexatimVergleichzueinem

ReferenzpräparatineinemKonzentrations-Zeit-Diagramm

Zeit[h] K o n ze n tr at io n [ n g /m l] Testpräparat

Referenzpräparat

5.3. PräklinischeDatenzurSicherheit

AkuteToxizität

DieLD50beträgt:

OraleGabe:Ratte:317mg/kgKörpergewicht,

Hund:120mg/kgKörpergewicht,

Maus:65-70mg/kgKörpergewicht.

IntravenöseGabe:

Maus:65–70mg/kgKörpergewicht,

Hund:15–60mg/kgKörpergewicht.

IntraperitonealeGabe:

Maus:36–90mg/kgKörpergewicht,

Ratte:80–100mg/kgKörpergewicht.

SubcutaneGabe:Ratte:58mg/kgKörpergewicht.

SubakuteundchronischeToxizität

InUntersuchungenzurchronischenToxizitätanMaus,RatteundHundzeigten

sichtoxischeEffekteinFormvongastrointestinalenLäsionen,Knochen-

markdepressionundHepatotoxizität.

de_13328219/21 September2009

MutagenesundtumorerzeugendesPotential

InLangzeituntersuchungenanRatten,MäusenundHamsternergabensich

keineHinweiseaufeintumorerzeugendesPotentialvonMethotrexat.

MethotrexatinduziertinvitroundinvivoGen-undChromosomenmutationen.

EsbestehtderVerdachteinermutagenenWirkungbeimMenschen.

Reproduktionstoxikologie

MethotrexathatnachVerabreichungimerstenTrimesterderSchwangerschaft

beimMenschenteratogeneWirkungen(kraniofasziale,kardiovaskuläreund

Extremitäten-Fehlbildungen)gezeigt.Ausdenbisherbekanntenexponierten

42SchwangerschaftenergibtsicheinFehlbildungsrisikovonca.1:14.Bei

BeendigungderMethotrexat-TherapievorderKonzeptionsindnormale

Schwangerschaftenbeschriebenworden.

TeratogeneWirkungensindbeivierSpezies(Ratte,Maus,Kaninchen,Katze)

festgestelltworden.BeiRhesusaffentratenkeinedemMenschenvergleich-

bareFehlbildungenauf.

MethotrexatgehtingeringenMengenindieMuttermilchüber.NachGaben

von22,5mg/TagwurdeeinMilch/Plasma-Konzentrationsverhältnisvon0,08

gefunden.SollteeineAnwendungwährendderStillzeiterforderlichwerden,ist

abzustillen.

PharmazeutischeAngaben

6.1 ListedersonstigenBestandteile

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Magnesiumstearat(Ph.Eur.)

Diabetikerhinweis:

EineTabletteenthält<0,01Broteinheiten(BE).

6.2. Inkompatibilitäten

Inkompatibilitätensindbishernichtbekannt.

6.3. DauerderHaltbarkeit

DieDauerderHaltbarkeitinBraunglasflaschenbeträgt5Jahre.

DieDauerderHaltbarkeitinBlisterpackungenbeträgt4Jahre.

DasArzneimittelsollnachAblaufdesaufderPackungangegebenen

Verfalldatumsnichtmehrangewendetwerden.

6.4. BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

Nichtüber30°Clagern.

6.5. ArtundInhaltdesBehältnisses

DieTablettensindinBraunglasflaschenoderinBlisterpackungenverpackt.

Originalpackungenmit

10(N1)und30(N3)Tabletten

6.6. BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigung undsonstige

HinweisezurHandhabung

Haut-undSchleimhautkontaktemitMethotrexatsindzuvermeiden.ImFalle

einerKontaminationdiebetroffenenStellensofortmitreichlichWasserabspülen.

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechendden

nationalenAnforderungenzuentsorgen.

7.InhaberderZulassung

SandozPharmaceuticalsGmbH

Raiffeisenstraße11

83607Holzkirchen

E-Mail:info@sandoz.de

8.Zulassungsnummer

49751.00.00

DatumderErteilungderZulassung/VerlängerungderZulassung

10.August2004

10.StandderInformation

September2009

11.Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

de_13328221/21 September2009

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