Methotrexat Kohne 25mg/ml Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Methotrexat
Verfügbar ab:
KOHNE PHARMA GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
methotrexate
Darreichungsform:
Infusionslösung
Zusammensetzung:
Methotrexat 25.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
45907.00.00

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung45913.00.00

Erstellt:NicolaFlorian12.08.2008

Geprüft:CorinnaCreutz13.08.2008

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Angaben

Gebrauchsinformation:InformationfürdenAnwender

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung

Wirkstoff:Methotrexat

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WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichanIhrenArztoder

Apotheker.

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esnichtanDritteweiter.EskannanderenMenschenschaden,auch

wenndiesedieselbenSymptomehabenwieSie.

WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblich

beeinträchtigtoderSieNebenwirkungenbemerken,dienichtindieser

Gebrauchsinformationangegebensind,informierenSiebitteIhren

ArztoderApotheker.

WasistMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösungund

wofürwirdesangewendet?

WasmüssenSievorderAnwendungvonMethotrexatKohne

Pharma25mg/mlInfusionslösungbeachten?

WieistMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung

anzuwenden?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

WieistMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung

aufzubewahren?

6.WeitereInformationen

1 1.WASISTMETHOTREXATKOHNEPHARMA25MG/ML

INFUSIONSLÖSUNGUNDWOFÜRWIRDESANGEWENDET?

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösungistein

FolsäureanalogonmitfolgendenEigenschaften:

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung45913.00.00

Erstellt:NicolaFlorian12.08.2008

Geprüft:CorinnaCreutz13.08.2008

hemmtalsAntimetabolitdieVermehrungsichschnellteilender

Zellen

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung45913.00.00

unterdrücktbzw.schwächtalsImmunsupressivumunerwünschte

körpereigeneAbwehrreaktionenab

hatalsAntiphlogistikumentzündungshemmendeWirkungen

Anwendungsgebiete

I.OnkologischeIndikation

bösartigerGeschwulstinderGebärmutternacheinerGeburt

(Blasenmole)

alsMonochemotherapiebeiPatientinnenmitguterPrognose(“low

risk”)

inKombinationmitanderenzytostatischenArzneimittelnbei

PatientinnenmitschlechterPrognose(“highrisk”)

Brustkrebs

inKombinationmitanderenzytostatischenArzneimittelnzur

unterstützendenTherapienachOperationsowiezurpalliativen

TherapieimfortgeschrittenenStadium.

KrebsimKopf-undHalsbereich

zurpalliativenMonotherapieimmetastasiertenStadiumoderbei

Rezidiven.

Non-Hodgkin-Lymphome

vonmittlereroderhoherBösartigkeitimErwachsenenalterin

KombinationmitanderenzytostatischenArzneimitteln,

imKindesalterinKombinationmitanderenzytostatischen

Arzneimitteln.

AkutelymphatischeLeukämieninkl.Meningeosisleucaemica

(bestimmteArtvonBlutkrebs)

MethotrexatinniedrigerDosierungwirdangewendetbeiakuten

lymphatischenLeukämien(ALL)imKindes-undErwachsenenalterim

RahmenkomplexerTherapieprotokollezurremissionserhaltenden

Therapie(beisystemischerAnwendung)sowiezurProphylaxeund

TherapiederMeningeosisleucaemica(beiintrathekalerAnwendung–

PunktionindenLiquorraum).

II.DermatologischeIndikation

SchwereFormenderaktivenchronischenPolyarthritis/rheumatoiden

Arthritis(bestimmteFormderchronischenEntzündungmehrererGelenke)

a)wenneineTherapiemitanderenBasistherapeutikaodermit

nicht-steroidalenAntiphlogistikanichtausreichendwirksamistoder

nichtvertragenwird

b)wennessichumeinenvonAnfanganbesondersaggressiven

("malignen")Verlaufhandelt.

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SchwersteFormenderSchuppenflechte(Psoriasisvulgaris)undder

SchuppenflechtemitGelenkbeteiligung(Psoriasisarthropathica),diemit

einerüblichenTherapienichtausreichendbehandelbarsind.

EineparenteraleBehandlungderobenaufgeführtenKrankheitensolltenur

durchgeführtwerden,wennGründegegeneineTablettentherapiemit

Methotrexatsprechen.

2 2.WASMÜSSENSIEVORDERANWENDUNGVON

METHOTREXATKOHNEPHARMA25MG/ML

INFUSIONSLÖSUNGBEACHTEN?

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösungdarfnicht

angewendetwerdenbei

bekannterÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoffMethotrexatoder

einendersonstigenBestandteiledesArzneimittels;

eingeschränkterNierenfunktionsstörungen(Kreatinin-Clearancekleiner

60ml/min)

Leberschäden

ErkrankungendesblutbildendenSystems

erhöhtemAlkoholkonsum

schwerenInfektionen

eingeschränkterFunktiondeskörpereigenenAbwehrsystems

GeschwürenimMagen-Darm-Bereich

währenddergesamtenSchwangerschaft

währendderStillzeit.

MethotrexatkannaufgrundseinermöglichenWirkungaufdas

körpereigeneAbwehrsystemImpf-undTestergebnisse(immunologische

TestverfahrenzurErfassungderImmunreaktivität)verfälschen.

BesondereVorsichtbeiderAnwendungvonMethotrexatKohne

Pharma25mg/mlInfusionslösungisterforderlich:

SiesolltenMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösungnurmit

besondererVorsicht(z.B.inverminderterDosis)undunterengmaschiger

ärztlicherKontrolleanwendenbei:

hohemLebensalter

schlechtemAllgemeinzustand

FlüssigkeitsansammlungenimBauchraumoderzwischenden

Lungenblättern(Aszites,Pleuraerguss)

starkemÜbergewicht

Diabetesmellitus

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inaktiven,chronischenInfektionen(z.B.Tuberkulose,HepatitisBoder

C);Gürtelrose(Zoster)

frühererhochdosierterVitamin-A-TherapiebeiSchuppenflechte

EinschränkungderNierenfunktion(Kreatinin-Clearance60-80ml/min)

EinschränkungderLungenfunktion.

MethotrexatsolltenurvonÄrztenverordnetwerden,dieüber

ausreichendeErfahrungbeiderBehandlungderjeweiligenErkrankungmit

Methotrexatverfügen.

BeiFrauenimgebärfähigenAltermussvorBeginneinerBehandlungmit

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösungeinebestehende

Schwangerschaftsicherausgeschlossenwerden.

PatientenimgeschlechtsreifenAlter(FrauenundMänner)müssenunter

derBehandlungmitMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung

aufeinezuverlässigeEmpfängnisverhütungachten.

AuchwenndermännlichePartnerbehandeltwird,solleineEmpfängnis

währendderTherapiemitMethotrexatKohnePharma25mg/ml

InfusionslösungundindenfolgendendreiMonatenachBeendigungder

BehandlungmitMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung

sichervermiedenwerden.

SchwerwiegendeNebenwirkungenvonMethotrexattretengehäuftbei

PatientenmiteinemMangeldesVitaminsFolsäureauf.NachAusschluss

einesVitaminB12-MangelssolltedahervorBeginnderBehandlungmit

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösungeinbestehender

Folsäuremangelausgeglichenwerden.

DaMethotrexatLeberschädenverursachenkann,istwährendeiner

BehandlungmitMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösungdie

EinnahmeweitererleberschädigenderArzneimittelzuvermeiden.

AufAlkoholkonsumsollteganzverzichtetwerden.

DurchFlüssigkeitsmangelkönnendieNebenwirkungenvonMethotrexat

KohnePharma25mg/mlInfusionslösungverstärktwerden.Unter

BehandlungmitMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung

solltedeshalbaufeineausreichendeFlüssigkeitsaufnahmegeachtet

werden.

DurchdieTherapiemitMethotrexatkanneszueinerVerschlechterungder

Nierenfunktionkommen.VorallembeigleichzeitigerAnwendung

nicht-steroidalerAntiphlogistika(bestimmteschmerz-und

entzündungshemmendeArzneimittel,dieinderRheumabehandlung

eingesetztwerden)istdiesesRisikoerhöht.

WiebeianderenBehandlungen,dieaufdasImmunsystemwirken,kannes

inseltenenFällenzueinerLymphknotenwucherung(malignesLymphom)

kommen,diesichbeimAbsetzenvonMethotrexatKohnePharma25

mg/mlInfusionslösungzurückbildenkann.Wenndie

Lymphknotenvergrößerungnichtvonalleineabklingt,wirdIhrArzteine

geeigneteBehandlungeinleiten.

EmpfohleneKontrolluntersuchungen:

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AuchwennMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösungin

niedrigerDosierungverabreichtwird,könnenschwerwiegende

Nebenwirkungenauftreten.Umdieserechtzeitigzuerkennen,isteine

regelmäßigeÜberwachungdurchdenArztinkurzenzeitlichenAbständen

unerlässlich.

VorBeginnderBehandlung:

KomplettesBlutbildmitDifferenzialblutbildundAnzahlderBlutplättchen,

Leberwerte(ALT,AST,AP,Bilirubin),Bluteiweiß,Nierenwerte(Kreatinin

undHarnstoff,evtl.sog.Kreatinin-Clearance),HepatitisA-,B-,C-

Serologie,ggf.Tuberkulose-Ausschluss,ggf.Röntgenaufnahmedes

Brustkorbs.

WährendderTherapie:

ÄrztlicheUntersuchungderMundhöhleunddesRachensauf

Schleimhautveränderungen.

KontrollederleberbezogenenEnzymeimSerum.

VorübergehendeAnstiegederTransaminasen(ALT,AST)aufdas2-

bis3fachederNormwerdenineinerHäufigkeitvon13–20%der

Patientenangegeben.DieBlutuntersuchungerlaubtkeineverlässliche

VoraussagederEntwicklungeinersichtbarenLeberschädigung,d.h.,

auchbeinormalenTransaminasenkanneinenurfeingeweblich

nachweisbareLeberfibrose,selteneraucheineLeberzirrhosevorliegen.

ImFalleanhaltenderErhöhungderleberbezogenenEnzymesollten

Dosisreduktionbzw.weitereTherapiepausenerwogenwerden.

KontrollederNierenfunktion/Kreatinin-WerteimSerum:

BeiErhöhungdesSerum-KreatininssolltedieDosisreduziertwerden.

BeiSerum-Kreatinin-Wertenvonüber2mg/dlsolltekeineTherapie

mitMethotrexaterfolgen.BeigrenzwertigerNierenfunktionsleistung

(z.B.imhöherenAlter)solltedieÜberwachunghäufiger(engmaschig)

erfolgen.Diesgiltinsbesondere,wennzusätzlichArzneimittelgegeben

werden,diedieAusscheidungvonMethotrexatbeeinträchtigen,

Nierenschädigungenverursachen(z.B.nichtsteroidaleAntirheumatika)

oderzuBlutbildungsstörungenführenkönnen.

KomplettesBlutbildundDifferenzialblutbildsowieBlutplättchenzahl

wöchentlichindenerstenbeidenWochen,dannzweiwöchentlichfür

dennächstenMonatundweiterhin,abhängigvonderLeukozytenzahl

undderStabilitätdesPatienten,ca.monatlich.

BefragungdesPatientenbezüglichetwaiger

Lungenfunktionsstörungen,ggf.Lungenfunktionsprüfung

HäufigereKontrolluntersuchungenkönnenerforderlichwerden

WährendderAnfangsphasederBehandlung

BeiDosiserhöhung

WährendEpisodeneinesgrößerenRisikosfürerhöhte

Methotrexat-Blutspiegel(z.B.Austrocknung,eingeschränkte

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Nierenfunktion,zusätzlicherodererhöhterDosisgleichzeitig

verabreichterMedikamentewiez.B.nichtsteroidaleAntirheumatika.)

WasistbeiälterenMenschenzubeachten?

ÄltereMenschensolltenunterBehandlungmitMethotrexatKohnePharma

25mg/mlInfusionslösungbesondersengmaschigärztlichüberwacht

werden,ummöglicheNebenwirkungenfrühzeitigzuerkennen.

AltersbedingteEinschränkungvonLeber-undNierenfunktionundgeringe

körpereigeneReservendesVitaminsFolsäureimAltererforderneine

relativniedrigeDosierungvonMethotrexatKohnePharma25mg/ml

Infusionslösung.

WasistbeiKindernzubeachten?

ZuWirksamkeitundSicherheitbeiKindernliegenbisherkeine

ausreichendenklinischenDatenundErfahrungenvor.

BeiAnwendungvonMethotrexatKohnePharma25mg/ml

InfusionslösungmitanderenArzneimitteln:

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandere

Arzneimitteleinnehmen/anwendenbzw.vorkurzem

eingenommen/angewendethaben,auchwennessichumnicht

verschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

DieWahrscheinlichkeiteinerLeberschädigungdurchMethotrexatwird

durchAlkoholkonsumunddieEinnahmeandererleberschädigender

Medikamenteerhöht.

Phenytoin,Barbiturate,Tranquilizer,oraleKontrazeptiva,Tetracyclineund

SulfonamideverdrängenMethotrexatvomSerumalbuminundsteigernso

diebiologischeVerfügbarkeit(indirekteDosiserhöhung).

PenicillinekönnendierenaleClearancevonMethotrexatimEinzelfall

reduzieren,sodasserhöhteSerumkonzentrationenvonMethotrexatmit

gleichzeitigerhämatologischerundgastrointestinalerToxizitätauftreten

können.

ProbenecidundschwacheorganischeSäurenkönnendieAusscheidung

vonMethotrexatherabsetzenunddamitebenfallseineindirekte

Dosiserhöhungbewirken.

Durcheine(Vor-)behandlungmitArzneimitteln,diemögliche

NebenwirkungenaufdasKnochenmarkaufweisen(z.B.Sulfonamide,

Trimethoprim-Sulfamethoxazol,Chloramphenicol,Pyrimethamin)istdie

MöglichkeitausgeprägterStörungenderBlutbildungzubeachten.

DiegleichzeitigeVerabreichungvonArzneimitteln,dieeinenFolatmangel

verursachen(z.B.Sulfonamide,Trimethoprim-Sulfamethoxazol)kannzu

erhöhterMethotrexat-Toxizitätführen.BesondereVorsichtistdeshalb

auchbeieinembereitsbestehendenFolsäuremangelgeboten.

AndererseitskanndiegleichzeitigeVerabreichungvonFolinsäurehaltigen

ArzneimittelndieWirksamkeitvonMethotrexatbeeinträchtigen.

BeigleichzeitigerGabevonMethotrexatKohnePharma25mg/ml

InfusionslösungundBasistherapeutika(z.B.Goldverbindungen,

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung45913.00.00

Penicillamin,Hydroxychloroquin,Sulfasalazin,Azathioprin,Cyclosporin)ist

miteinerVerstärkungdertoxischenWirkungenvonMethotrexatim

allgemeinennichtzurechnen.

ObwohldieKombinationvonMethotrexatundSulfasalazinwegender

HemmungderFolsäure-SynthesedurchSulfasalazineine

WirkungsverstärkungvonMethotrexatunddamitvermehrt

Nebenwirkungenverursachenkann,wurdensolcheinmehreren

UntersuchungenanPatientennurinseltenenEinzelfällenbeobachtet.

WährendeinerTherapiemitMethotrexatKohnePharma25mg/ml

InfusionslösungsollenkeineImpfungenmitLebendimpfstoffen

durchgeführtwerden.

BeiAnwendungvonMethotrexatKohnePharma25mg/ml

InfusionslösungzusammenmitNahrungsmittelnundGetränken

WährendderAnwendungvonMethotrexatKohnePharma25mg/ml

InfusionslösungsollteAlkoholgenussvermiedenwerden.

SchwangerschaftundStillzeit

MethotrexatdarfwährendderSchwangerschaftnichtangewendetwerden,

daHinweiseaufeinteratogenesRisikobeimMenschenvorliegen.Frauen

dürfenwährendeinerBehandlungmitMethotrexatnichtschwanger

werden.TrittwährendderBehandlungeineSchwangerschaftein,oderist

dieBehandlungeinerschwangerenPatientinunbedingterforderlich,sollte

einemedizinischeBeratungüberdasmitderBehandlungverbundene

RisikovonschädigendenWirkungenfürdasKinderfolgen.

DaMethotrexatindieMuttermilchübergeht,darfwährendderBehandlung

nichtgestilltwerden.

Hinweis

Methotrexatkannerbgutschädigendwirken.Männern,diemitMethotrexat

behandeltwerden,wirddaherempfohlen,währendderBehandlungund6

MonatedanachkeinKindzuzeugenundsichvorTherapiebeginnwegen

derMöglichkeitschwerwiegenderStörungenderSpermatogenesedurch

dieTherapieübereineSpermakonservierungberatenzulassen.Frauen

solltenwährendderTherapiemitMethotrexatnichtschwangerwerden.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen:

DabeiderAnwendungvonMethotrexatKohnePharma25mg/ml

InfusionslösungzentralnervöseNebenwirkungenwieMüdigkeit,Schwindel

undBenommenheitauftretenkönnen,kannimEinzelfalldieFähigkeitzum

FahreneinesKraftfahrzeugesund/oderzumBedienenvonWerkzeugen

oderMaschineneingeschränktsein.Siekönnendannaufunerwarteteund

plötzlicheEreignissenichtmehrschnellundgezieltgenugreagieren.

FahrenSieindiesenFällennichtselbstAutooderandereFahrzeuge!

BedienenSiekeineWerkzeugeoderMaschinen!ArbeitenSienichtohne

sicherenHalt!DiesgiltvorallemimZusammenwirkenmitAlkohol.

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3 3.WIEISTMETHOTREXATKOHNEPHARMA25MG/ML

INFUSIONSLÖSUNGANZUWENDEN?

WendenSieMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösungimmer

genaunachderAnweisungdesArztesan.BittefragenSiebeiIhremArzt

oderApothekernach,wennSiesichnichtganzsichersind.

I.OnkologischeIndikation

a)SystemischeAnwendung

Tumor-Therapie

Niedrigdosierte(Einzeldosis<100mg/m2KOF)undmittelhoch

dosierte(Einzeldosis100mg/m2KOF–1000mg/m2KOF)

Methotrexat-Therapie

DieApplikations-undDosierungsempfehlungenfürdieAnwendungvon

MethotrexatindenverschiedenenAnwendungsgebietenvariierenstark.

ImfolgendenwerdenexemplarischgebräuchlicheDosierungenbzw.

bewährteTherapieprotokolleangegeben,diesichinderTherapieder

jeweiligenErkrankungalswirksamerwiesenhaben.WeitereEinzelheiten

bittenwirderFachliteraturzuentnehmen,dieaufAnfragezurVerfügung

gestelltwird.

BösartigeGeschwulstderGebärmutternacheinerGeburt(Blasenmole)

–PatientinnenmitguterPrognose(“lowrisk”):

0,4mg/kgKörpergewicht(KG)Methotrexati.m.anTag1bis5;

Wiederholungnach7tägigerPause;oder

1mg/kgKGMethotrexati.m.anTag1,3,5und7;0,1mg/kgKG

Calciumfolinati.m.24hnachjederMethotrexat-Gabe;Wiederholungnach

7tägigerPause.

–PatientinnenmitschlechterPrognose

(“highrisk”):

Einzeldosenvon300mg/m2KOFMethotrexati.v.imRahmendes

EMA/CO-Protokolls(KombinationstherapieausEtoposid,

Methotrexat/CalciumfolinatundActinomycinDinKursAsowie

CyclophosphamidundVincristininKursB).KursAundBwerden

alternierendalle7Tageverabreicht(KursAanTag1,KursBanTag8,

KursAanTag15usw.).

Brustkrebs

40mg/m2KOFMethotrexati.v.anTag1und8inKombinationmit

Cyclophosphamidund5-Fluorouracil(CMF-Protokoll).

KrebsimKopf-Hals-Bereich

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40–60mg/m2KOFMethotrexatalsi.v.Bolusinjektioneinmal

wöchentlich.

Non-Hodgkin-Lymphome

MethotrexatwirdbeiNon-Hodgkin-LymphomenimKindes-und

ErwachsenenalterimRahmenkomplexerProtokollesystemischund

intrathekalangewendet.Krankheitsstadium,histologischerTypunddas

LebensaltersindbeiderAuswahleinergeeignetenundbewährten

Kombinationstherapiezuberücksichtigen.

InsbesonderebeilymphoblastischenLymphomenimKindes-und

ErwachsenenalterkanneineBehandlungnacheinemfürakute

lymphatischeLeukämienentwickeltenProtokollangezeigtsein.Indiesen

speziellenFällensinddieimentsprechendenAbschnittder

DosierungsanleitunggegebenenEmpfehlungenzubeachten.

–vonintermediäremundhohemMalignitätsgradimErwachsenenalter:

MethotrexatwirdimRahmendesProMACE-CytaBOM-Protokolls

(KombinationstherapiemitPrednison,Doxorubicin,Cyclophosphamid,

Etoposid,Cytarabin,Bleomycin,Vincristin,Methotrexat/Calciumfolinat)in

Einzeldosenvon120mg/m2KOFangewendet.

–imKindesalter:

Dosierungsbereich:Einzeldosenvon300mg/m2KOFbis5g/m2KOFals

i.v.-Infusion.

EinzelheitensindbewährtenTherapieprotokollen(z.B.BFM-Protokollefür

diejeweiligenhistologischenTypen)zuentnehmen.

AkutelymphatischeLeukämie,TherapieundProphylaxederMeningeosis

leucaemica

(sieheauchhochdosierteMethotrexat-Therapie)

MethotrexatinniedrigerDosierungwirdimRahmenkomplexer

TherapieprotokollezurRemissionserhaltungimKindes-und

Erwachsenenalterangewendet(z.B.ProtokollderGermanProspective

MulticenterStudyGroupfortheTreatmentofAdultALL).

ÜblicheEinzeldosenliegenimBereichvon20bis40mg/m2KOF

Methotrexat.

b)IntrathekaleAnwendung(InjektionindenLiquorraum)

DieintrathekaleMethotrexat-AnwendunghatsichzurProphylaxeund

TherapiederMeningeosisleucaemicabzw.derZNS-Beteiligungbei

Non-Hodgkin-Lymphomenalswirksamerwiesen.Einzelheiten,z.B.zur

KombinationderintrathekalenMethotrexat-Applikationmitweiteren

intrathekalodersystemischangewandtenArzneimittelnodermit

Radiotherapie,sindderspeziellenFachliteraturzuentnehmen.

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung45913.00.00

BeiintrathekalerAnwendungistMethotrexatnachdemAlterzudosieren,

dadasLiquorvolumenengermitdem—altersabhängigen—Volumendes

GehirnsalsmitderKörperoberflächeoderdemGewichtkorreliert.

KinderuntereinemJahr:

6mgMethotrexatintrathekal,

KinderimAltervoneinemJahr:

8mgMethotrexatintrathekal,

KinderimAltervon2Jahren:

10mgMethotrexatintrathekal,

KinderimAltervon3bis8Jahren:

12mgMethotrexatintrathekal,

Patientenälterals8Jahre:

12(bismaximal15)mgMethotrexatintrathekal.

Zeitpunkt,HäufigkeitundAnwendungsdauerderintrathekalen

Methotrexat-InjektionenbestimmtderbehandelndeArztunter

BerücksichtigungvonbewährtenBehandlungsprotokollenundder

individuellenTherapiesituation.

DamitderintrathekalenInjektionhochkonzentrierter

Methotrexat-Lösungen(z.B.25mg/ml)nochwenigErfahrungvorliegt,

solltevorersteineVerdünnungmitWasserfürInjektionszwecke,Laktat-

(1/6molar)bzw.Ringer-Laktat-Lösung,bevorzugtElliot-B-Lösung

vorgenommenwerden.EmpfohleneKonzentration:nichtmehrals5mg

Methotrexat/mlLösungsmittel.

II.DermatologischeIndikation

DieInjektionvonMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung

erfolgteinmalwöchentlich.Esempfiehltsich,einenbestimmten,

geeignetenWochentagalsTagderInjektionausdrücklichfestzulegen.

RheumatoideArthritis:

DieempfohleneInitialdosisbeträgt7,5mgMethotrexateinmal

wöchentlich.MethotrexatwirdalsTabletteoderalsInjektion(Spritzein

einenMuskeloderineineVene)alsEinmalgabeverabreicht.

DieoraleDosiskannauchaufdreiEinzelgabenverteiltwerden,dieeinmal

wöchentlichjeweilsimAbstandvon12Stundengenommenwerden.

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung45913.00.00

BeinochunzureichenderWirkungkanndieDosisvonMethotrexatKohne

Pharma25mg/mlInfusionslösungbeiguterVerträglichkeitschrittweise

um2,5mgerhöhtwerden.JedochsollteeineWochendosisvon20mg

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösungimAllgemeinen

nichtüberschrittenwerden.NachErreichendesgewünschten

BehandlungserfolgessolltesoweitmöglichdieDosisschrittweisebiszur

niedrigstennochwirksamenErhaltungsdosisvermindertwerden.

SchwersteFormenderPsoriasis:

EmpfohleneAnfangsdosis(bezogenaufeinendurchschnittlichen

Erwachsenenvon70kgKörpergewicht):

EswirdeineeinmaligeTestdosisvon2,5bis5mgzurAbschätzungder

möglichenschädigendenWirkungenempfohlen.

BeiunverändertemBlutbildeineWochespäterFortführungmitca.7,5

mg.DieDosiskannunterÜberwachungdesBlutbildesschrittweise(in

Schrittenvon5-7,5mgproWoche)gesteigertwerdenbiseinoptimales

Therapieergebniserreichtwird.EinewöchentlicheDosisvon30mgsollte

imallgemeinennichtüberschrittenwerden.

NachErreichendesgewünschtenTherapieergebnissessolltedieDosierung

wöchentlichverringertwerdenbiszurniedrigstenbeimeinzelnen

PatientennochwirksamenErhaltungsdosis.

PatientenmiteingeschränkterNierenfunktion

BeidiesenPatientenmiteinerKreatinin-Clearancezwischen60ml/min

und80ml/mingeltenentsprechendeDosisreduktionen.

WieundwannsolltenSieMethotrexatKohnePharma25mg/ml

Infusionslösunganwenden?

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösungkannals

intravenöse,intramuskuläreoderintrathekaleInjektionsowieals

intravenöseInfusionangewendetwerden.DieArtderAnwendung,die

zwischendeneinzelnenBehandlungszykleneinzuhaltendenIntervalle

sowieweitereEinzelheitensinddenjeweiligenTherapieprotokollenzu

entnehmen.

ÜberdieDauerderAnwendungentscheidetderbehandelndeArzt.

DieBehandlungmitMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung

beirheumatoiderArthritisisteinelängerfristigeTherapie.

MiteinerBesserungderBeschwerdenistimallgemeinennach4-8

WochenabBehandlungsbeginnzurechnen.

NachAbsetzenvonMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung

kanneszueinemWiederauftretenderBeschwerdenkommen.

BeiderPsoriasistrittimallgemeineneinAnsprechenaufdieTherapienach

2-6Wochenein.

DanachwirddieTherapieentsprechendderKrankheitsausprägungund

denLaborwertenweitergeführtoderabgesetzt.

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung45913.00.00

BesondererHinweis:

Haut-undSchleimhautkontaktemitMethotrexatsindzuvermeiden!Im

FalleeinerKontaminationdiebetroffenenStellensofortmitreichlich

Wasserabspülen!

WennSieeinegrößereMengeMethotrexatKohnePharma25

mg/mlInfusionslösungangewendethabenalsSiesollten

DieschädlichenWirkungenbeieinerÜberdosierungbetreffen

hauptsächlichdasblutbildendeSystem(vgl.AbschnittNebenwirkungen).

SpezifischesGegenmittelbeiÜberdosierungistCalciumfolinat

(Leukovorin).

BeieinemstarkenAbfallderweißenBlutkörperchenoderanderen

AnzeichenfüreineÜberdosierungsolltenumgehend6-12mg

Calciumfolinatintravenösoderintramuskulärinjiziertwerden.Diegleiche

Dosisistanschließendmehrfach(mindestens4mal)indrei-bis

sechsstündigenAbständenzuverabreichen.

BeiVerdachtaufeineÜberdosierungmitMethotrexatKohnePharma25

mg/mlInfusionslösungbenachrichtigenSiebitteumgehendIhrenArzt.

DieserkannentsprechendderSchwereeineVergiftungüberdie

erforderlichenMaßnahmenentscheiden.

WennSiedieAnwendungvonMethotrexatKohnePharma25

mg/mlInfusionslösungvergessenhaben

WendenSienichtdiedoppelteDosisan,wennSiedievorherige

Anwendungvergessenhaben,sondernführenSiedieAnwendungwie

verordnetfort.

WennSiedieAnwendungvonMethotrexatKohnePharma25

mg/mlInfusionslösungabbrechen

UnterbrechenoderbeendenSiedieBehandlungmitMethotrexatKohne

Pharma25mg/mlInfusionslösungnichtohneRücksprachemitIhrem

behandelndenArzt!

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,fragen

SieIhrenArztoderApotheker.

4 4.WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannMethotrexatKohnePharma25mg/ml

InfusionslösungNebenwirkungenhaben,dieabernichtbeijedem

auftretenmüssen.

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgende

Häufigkeitsangabenzugrundegelegt:

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung45913.00.00

Sehrhäufig:mehrals1von10Behandelten

Häufig: wenigerals1von10,abermehrals1von100

Behandelten

Gelegentlich:wenigerals1von100,abermehrals1von1000

Behandelten

Selten: wenigerals1von1000,abermehrals1von10000

Behandelten

Sehrselten: wenigerals1von10000Behandelten,oderunbekannt

Nebenwirkungensindu.a.abhängigvonderDosierung,Anwendungsart

und-dauervonMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung.

AuchbeiniedrigerDosierungkönnenschwerwiegendeNebenwirkungen

auftreten,diezurUnterbrechungbzw.BeendigungderBehandlung

zwingen.

NebenwirkungenkönnenwährenddergesamtenBehandlungsdauer

auftreten,

BlutbildendesSystem:

HäufigMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösungkann

StörungenderBlutzellbildungmiteinerkrankhaftenVerminderungder

weißenund/oderrotenBlutkörperchenund/oderderBlutplättchen

(Leukozytopenie,Anämie,Thrombozytopenie)verursachen.

Gelegentlich:GelegentlichkanneszuSchädigungendesKnochenmarks

kommen,diezueinemstarkenAbfallderweißenBlutkörperchen

(Agranulozytose)oderallerBlutzellen(Panzytopenie)führen.Sehrselten

schwereVerläufevonKnochenmarksdepression.

Sehrselten:BlutarmutinVerbindungmiteinerVergrößerungderroten

Blutkörperchen(megaloblastäreAnämien)

ErsteAnzeichenfürdieselebensbedrohlichenKomplikationenkönnensein:

Fieber,Halsschmerzen,oberflächlicheWundenimMund,grippeartige

Beschwerden,starkeAbgeschlagenheit,NasenblutenundHautblutungen.

IndiesenFällensollumgehendderArztaufgesuchtwerden.

Verdauungstrakt:

Sehrhäufig:Voralleminnerhalbderersten24-48StundennachGabe

vonMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösungkönnen

EntzündungenundGeschwüreimMund-undRachenraum,

Appetitlosigkeit,Übelkeit,Erbrechen,Bauchschmerzenundhäufig

Durchfallauftreten.

Gelegentlich:GeschwüredesMagen-Darm-Traktes

SolltenstärkereSchmerzenimOberbauch,Bluterbrechen,BlutimStuhl

und/odereineSchwarzfärbungdesStuhlsauftreten,müssenSie

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösungabsetzenundsofort

denArztinformieren.

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung45913.00.00

Harn-undGeschlechtsorgane:

DaMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösungvorwiegendüber

dieNierenausgeschiedenwird,istbeieingeschränkterNierenfunktionmit

erhöhten,längeranhaltendenMethotrexat-KonzentrationenimBlutzu

rechnen,dieschwereNebenwirkungenzurFolgehabenkönnen.

UntereinerTherapiemitMethotrexatKohnePharma25mg/ml

InfusionslösungkannsichgelegentlicheineVerschlechterungder

NierenleistungmiteinemAnstiegbestimmterLaborwerte(Kreatinin,

HarnstoffundHarnsäureimSerum)entwickeln.

GelegentlichEntzündungenundGeschwüreimBereichvonHarnblase

(evtl.mitBlutimUrin)undScheide,Blasenentleerungsstörungen.

SehrseltenVerlustdessexuellenInteresses,Impotenz,Störungender

EntwicklungderEizellen(weiblicheKeimzelle)bzw.derSpermien

(männlicheSamenzellen)mitVerminderungderSpermienzahl,Störungen

desweiblichenZyklusundderMonatsblutung.

EinakutesNierenversagenistsehrseltenmöglich.

Leber,Bauchspeicheldrüse:

Sehrhäufig:EinAnstiegderLeberwerteALAT,ASAT(GOT,GPT)undder

alkalischenPhosphatasewirdsehrhäufigbeobachtet.

Gelegentlich:Leberverfettung,Leberfibrose,Leberzirrhose(bindegewebige

bzw.narbig-bindegewebigeUmwandlungvonLebergewebe),Abfalldes

Serumalbumins,diabetischeStoffwechsellage(Anstiegder

Blutzuckerwerte).

DasRisikofürdasAuftretenvonLeberschädenistvorallembeieiner

Langzeitanwendung(über2Jahre)miteinerGesamtdosisüber1,5g

Methotrexaterhöht.

(BesondersgefährdetsindPatientenmitvorgeschädigterLeber,Diabetes

mellitus,massivemÜbergewicht,erhöhtemAlkoholkonsumundbei

gleichzeitigerEinnahmevonMedikamenten,dieebenfallsleberschädigend

wirkenkönnen.)

FeingeweblicheUntersuchungvonLebergewebe(Leberbiopsie):

BeiderlängerfristigenBehandlungschwersterFormenderPsoriasismit

MTXsolltenaufgrunddermöglichenleberschädigendenWirkung

feingeweblicheUntersuchungentnommenenLebergewebes

(Leberbiopsien)durchgeführtwerden.

Eshatsichalssinnvollerwiesen,zwischenPatientenmitnormalemund

erhöhtemRisikofürLeberschädenzuunterscheiden.

a)PatientenohneerhöhtesRisiko:

EineLeberbiopsievordemErreicheneinerGesamtdosisvon1.0-1.5gist

nachgegenwärtigemmedizinischenWissensstandnichterforderlich.

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung45913.00.00

b)PatientenmiterhöhtemRisiko:

DazugehöreninersterLinie:

Alkoholkrankheit,auchinderVorgeschichte

DauerndeErhöhungbestimmterLeberwerteimBlut

LebererkrankunginderVorgeschichte,einschließlichchronische

HepatitisBoderC

FamilienvorgeschichteeinererblichenLebererkrankung

undinzweiterLinie(mitwahrscheinlichgeringererBedeutung):

Diabetesmellitus(Zuckerkrankheit)

Adipositas(krankhafteFettsucht)

VorgeschichtemitEinnahmeleberschädigenderArzneimitteloder

KontaktmitleberschädigendenChemikalien

FürdiesePatientenwirdeineLeberbiopsiebeibzw.kurznachdemBeginn

einerTherapiemitMTXempfohlen.DaeinkleinerProzentsatzder

PatientenausverschiedenenGründendieTherapienach2-4Monaten

abbricht,kanndieersteProbenentnahmevonLebergewebeunter

UmständenbiszueinemZeitpunktnachdiesemZeitraumaufgeschoben

werden.Siesolltedannerfolgen,wenneinelängerfristigeTherapie

angenommenwerdenkann.

WiederholteLeberbiopsiennachErreicheneinerGesamtdosisvonjeweils

weiteren1,0-1,5gwerdenempfohlen.

IndenfolgendenFällenkannvoneinerLeberbiopsieabgesehenwerden:

ÄlterePatienten

PatientenmiteinerakutenErkrankung

PatientenmitGegenanzeigefüreineLeberbiopsie(z.B.bestimmte

Herzerkrankungen,erhöhteBlutungsneigung)

PatientenmitgeringerLebenserwartung

Sehrselten:akuteLeberentzündung,Reaktivierungeinerchronischen

Leberentzündung,akuterLeberzerfall.

Lunge:

häufig:UnabhängigvonDosisundDauerderBehandlungmitMethotrexat

kannsicheineallergischbedingteEntzündungdesLungengerüstesund

derLungenbläschen(interstitiellePneumonitis/Alveolitis)entwickeln.

ErsteAnzeichen,dieVeränderungenimRöntgenbildvorausgehenkönnen,

sindallgemeinesKrankheitsgefühl,trockenerReizhusten,Kurzatmigkeit

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung45913.00.00

bishinzurLuftnot,Brustschmerzenundevtl.erhöhte

Körpertemperaturen.

BereitsbeimVerdachtaufeineMethotrexat-Pneumonitismussdie

BehandlungmitMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung

abgebrochenundumgehendderArztaufgesuchtwerden.

gelegentlich:bindegewebigeUmwandlungdesLungengerüstes

(Lungenfibrose).

Sehrselten:Lungenentzündung,diedurchdenErreger

Pneumocystis-cariniiverursachtwird;LuftnotunderschwerteAusatmung

wiebeiAsthmabronchiale.

Haut-undHautanhangsgebilde:

häufig:Hautrötung,Hautausschlag,Juckreiz.

gelegentlich:Quaddelbildung(Urtikaria),erhöhteEmpfindlichkeitderHaut

beiSonneneinstrahlung(Photosensibilität),verstärktePigmentierungder

Haut,Haarausfall,Gürtelrose(Zoster).

Sehrselten:verstärktePigmentierungderNägel,Nagelumlauf(akute

Paronychie).

Sehrselten:

LebensbedrohlicheallergischeHautreaktionen,diemiteinerschweren

StörungdesAllgemeinbefindensundFiebereinhergehen

(Stevens-Johnson-Syndrom,toxischepidermaleNekrolyse/Lyell-Syndrom,

Erythemamultiforme)wurdenbeschrieben.

DurchSchuppenflechtebedingteHautveränderungenkönnensichunter

BehandlungmitMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösungbei

gleichzeitigerBestrahlungmitUV-Lichtverschlechtern.

SehrseltenkanneszueinerZunahmevonAnzahlundGrößevon

Rheumaknotenkommen.

Nervensystem:

häufig:Kopfschmerzen,MüdigkeitundBenommenheittretenvorallemam

TagnachderAnwendungvonMethotrexatKohnePharma25mg/ml

Infusionslösungauf.

gelegentlich:Schwindel,Verwirrtheit,Depressionen.

Sehrselten:Sehstörungen(Verschwommen-,Schleiersehen),

Muskelschwäche,SchmerzenundMissempfindungenwieKribbelnin

ArmenundBeinen,metallischerGeschmackimMund.

Krampfanfälle,ZeicheneinerHirnhautentzündung(StarkeKopfschmerzen,

Übelkeit,Erbrechen,NackensteifigkeitundBewusstseinstrübung).

NachintrathekalerAnwendung:akuteaseptischeHirnhautentzündungmit

Meningismus,Kopfschmerzen,Übelkeit,Erbrechen,Fieberund

ZellvermehrungimLiquor;seltenMyelopathie(Erkrankungdes

RückenmarksnachlumbalerApplikation).

NachintrathekalerAnwendung,meistinKombinationmiteiner

vorausgegangenenSchädelbestrahlungodernachhochdosierter

parenteralerAnwendungmitoderohnevorausgegangene

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung45913.00.00

Schädelbestrahlung:nekrotisierendedemyelinisierende

LeukenzephalopathiemitfortschreitendenneurologischenStörungen,z.B.

Demenz,Dysarthrie,AtaxieundLähmungen;Ventrikelerweiterungen;in

EinzelfälleneinhergehendmitKrampfanfällenundKoma,inEinzelfällen

tödlichverlaufen.

NachintrathekalerAnwendungwurdeauchDruckerhöhungdesLiquor

cerebrospinalisbeobachtet.

Bewegungsapparat:

gelegentlich:Gelenkschmerzen,Muskelschmerzen,Verminderungder

Knochenmasse(Osteoporose).

Auge:

PeriorbitalesÖdem,Blepharitis,Konjunktivitis,Epiphora,Photophobie,

Sehstörungen.

SonstigeNebenwirkungen:

gelegentlich:SchwereallergischeReaktionenmitHaut-und

Schleimhautschwellungen,Luftnot,HerzjagenundBlutdruckabfallbishin

zumKreislaufversagensindmöglich(anaphylaktischerSchock).

Sehrselten:

allergischbedingteVaskulitis

Fieber

BegünstigungvonInfektionen(Immunsuppression)

Wundheilungsstörungen,Blutvergiftung(Sepsis)

FlüssigkeitsansammlungenzwischendenLungenblättern

(Pleuraerguss),Flüssigkeitsansammlungzwischenden

Herzbeutelblättern(Perikarderguss),evtl.mitBehinderungderFüllung

derHerzkammern(Perikardtamponade)

VerminderungderAntikörperimBlut(Hypogammaglobulinämie)

SehrseltenwurdeüberdasAuftretenvonLymphknotenvergrößerungen

(Lymphomen)berichtet,diesichineinigenFällennachAbsetzender

TherapiemitMethotrexatzurückgebildethaben.EinvermehrtesAuftreten

vonLymphomenuntereinerBehandlungmitMethotrexatkonntebisher

nichtbestätigtwerden.

SehrseltenwurdeeinTumorlyse-SyndromnachintrathekalerAnwendung

vonMethotrexatbeobachtet.

BeiderakutenlymphatischenLeukämiekannMethotrexateinenSchmerz

imlinkenOberbauchbewirken(EntzündungderMilzkapseldurch

ZerstörungderleukämischenZellen).

BeiintramuskulärerAnwendungkanneshäufigzuNebenwirkungenander

Injektionsstelle(brennendesGefühl)oderGewebeschäden(sterile

Abszessbildung,UntergangvonFettgewebe)kommen.

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung45913.00.00

InformierenSiebitteIhrenArztoderApotheker,wenneinerder

aufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSie

Nebenwirkungenbemerken,dienichtindieserGebrauchsinformation

angegebensind.

5 5.WIEISTMETHOTREXATKOHNEPHARMA25MG/ML

INFUSIONSLÖSUNGAUFZUBEWAHREN?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

SiedürfendasArzneimittelnachdemaufdemUmkartonunddemEtikett

nach„Verwendbarbis“angegebenenVerfalldatumnichtmehrverwenden.

DasVerfalldatumbeziehtsichaufdenletztenTagdesMonats.

FürdiesesArzneimittelsindkeinebesonderenLagerungsbedingungen

erforderlich

HaltbarkeitnachÖffnendesBehältnissesodernachHerstellungder

gebrauchsfertigenZubereitung:

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösungistzur

Einmalentnahmebestimmt.NachAnbruchRestverwerfen.

Diechemische,physikalischeundmikrobiologischeStabilitätder

gebrauchsfertigenZubereitungnachaseptischerHerstellungmit

physiologischerKochsalzlösungund5%-igerGlucoselösungwurdefür24

StundenbeiRaumtemperaturnachgewiesen.

DasArzneimitteldarfnichtimAbwasseroderHaushaltsabfallentsorgt

werden.FragenSieIhrenApothekerwiedasArzneimittelzuentsorgenist,

wennSieesnichtmehrbenötigen.DieseMaßnahmehilftdieUmweltzu

schützen.

6 6.WEITEREINFORMATIONEN

WasMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung

enthält:

DerWirkstoffist:Methotrexat

1Durchstechflaschemit1mlInfusionslösungenthält25mgMethotrexat.

DiesonstigenBestandteilesind:

Natriumhydroxid,Natriumchlorid,WasserfürInjektionszwecke,Salzsäure

36%

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung45913.00.00

WieMethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung

aussiehtundInhaltderPackung:

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösungisteineklaregelbe

Lösung.

Originalpackungmit1,6bzw.10Durchstechflaschenzuje1ml

Infusionslösung(entspr.25mgMethotrexat)

Originalpackungmit1,6bzw.10Durchstechflaschenzuje2ml

Infusionslösung(entspr.50mgMethotrexat)

Originalpackungmit1,6bzw.10Durchstechflaschenzuje4ml

Infusionslösung(entspr.100mgMethotrexat)

Originalpackungmit1,6bzw.10Durchstechflaschenzuje20ml

Infusionslösung(entspr.500mgMethotrexat)

Originalpackungmit1,bzw.6Durchstechflaschenzuje40ml

Infusionslösung(entspr.1000mgMethotrexat)

Originalpackungmit1,bzw.6Durchstechflaschenzuje200ml

Infusionslösung(entspr.5000mgMethotrexat)

PharmazeutischenUnternehmerundHersteller:

KohnePharmaGmbH

Schallbruch1

42781Haan

Tel.:02129/530155

Fax:02129/53010

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztüberarbeitetim08/2008.

KP-MEKP-IL-25-BP-1.0

MethotrexatKohnePharma25mg/mlInfusionslösung45913.00.00

12.08.2008 AnpassungTextan14.AMG-Novelle

Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung 45913.00.00

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Methotrexat

1 ml Infusionslösung enthält 25 mg Methotrexat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Infusionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

I. Onkologische Indikation

Chorionepitheliom (Blasenmole)

als Monochemotherapie bei Patientinnen mit guter Prognose (“low risk”),

in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln bei Patientinnen mit schlechter 

Prognose (“high risk”).

Mammakarzinome

in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln zur adjuvanten Therapie nach 

Resektion des Tumors oder Mastektomie sowie zur palliativen Therapie im 

fortgeschrittenen Stadium.

Karzinomen im Kopf­ und Halsbereich

zur palliativen Monotherapie im metastasierten Stadium oder bei Rezidiven.

Non­Hodgkin­Lymphome

von intermediärem oder hohem Malignitätsgrad im Erwachsenenalter in Kombination mit 

anderen zytostatischen Arzneimitteln,

im Kindesalter in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln.

Erstellt: Nicola Florian 12.08.2008

Geprüft: Corinna Creutz 13.08.2008

Freigabe: Seite 1

Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung 45913.00.00

Akute lymphatische Leukämien inkl. Meningeosis leucaemica

Methotrexat in niedriger Dosierung wird angewendet bei akuten lymphatischen Leukämien 

(ALL) im Kindes­ und Erwachsenenalter im Rahmen komplexer Therapieprotokolle zur 

remissionserhaltenden Therapie (bei systemischer Anwendung) sowie zur Prophylaxe und 

Therapie der Meningeosis leucaemica (bei intrathekaler Anwendung).

II. Dermatologische Indikation

Schwere Formen der aktiven chronischen Polyarthritis (rheumatoiden Arthritis)

wenn eine Therapie mit anderen Basistherapeutika oder mit NSAIDs nicht ausreichend 

wirksam ist oder nicht vertragen wird

bei primär besonders aggressiv verlaufenden ("malignen") Formen der chronischen 

Polyarthritis (rheumatoiden Arthritis).

Schwerste Formen der Psoriasis vulgaris, insbesondere vom Plaque­Typ, die mit einer 

konventionellen Therapie nicht ausreichend behandelbar sind, und der Psoriasis 

arthropathica.

Eine parenterale Behandlung der oben aufgeführten Krankheiten sollte nur durchgeführt 

werden, wenn Gründe gegen eine orale Behandlung mit Methotrexat sprechen.

4.2Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung soll nur von Ärzten mit 

ausreichender Erfahrung in der Behandlung der betreffenden Krankheit angewendet 

werden.

Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat­

Serumspiegel bestimmt werden kann.

Es hat sich bewährt, die Behandlung mit Methotrexat in niedrig­, mittelhoch­ und 

hochdosierte Therapie einzuteilen.

Bei Methotrexat­Dosierungen ab etwa 100 mg/m 2  KOF als Einzeldosis muss der 

Methotrexat­Behandlung eine Gabe von Calciumfolinat folgen.

Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei eingeschränkter Kreatinin­

Clearance mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur 

Folge haben kann. Die entsprechenden Dosierungsschemata sind daher bei 

eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der Kreatinin­Clearance und dem Verlauf des 

Methotrexat­Serumspiegels abzuändern.

Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern. 

Eine besonders strenge Überwachung des Patienten ist weiterhin bei einer 

vorangegangenen intensiven Strahlentherapie, reduziertem Allgemeinzustand sowie 

hohem Alter geboten.

Die Plasmaeliminations­Halbwertszeit von Methotrexat ist bei Patienten mit pathologischen 

Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen (“third space‘”) wie Ascites oder 

Pleuraergüssen verlängert. Diese sind vor einer Methotrexat­Therapie möglichst zu 

entfernen.

Seite 2

Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung 45913.00.00

Die Methotrexat­Dosierung sollte abhängig vom Verlauf des Methotrexat­Serumspiegels 

reduziert werden.

Die Therapie mit Methotrexat muss unter ständiger Kontrolle der Thrombozyten­ und 

Leukozytenzahl (täglich bis einmal wöchentlich) sowie des Blutstatus (einmal wöchentlich) 

erfolgen. Ebenso sollten in regelmäßigen Abständen Leber­ und Nierenfunktionsprüfungen 

sowie Urinuntersuchungen durchgeführt werden. Insbesondere bei der Therapie mit 

Methotrexat in hoher Dosierung wird die Kontrolle von Kreatinin, Harnstoff und Elektrolyten 

an Tag 2 und 3 empfohlen, um eine drohende Ausscheidungsstörung von Methotrexat 

frühzeitig zu erkennen. Täglich sollte eine Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf 

Schleimhautveränderungen erfolgen. In Abhängigkeit von der Dosierung bzw. dem 

angewandten Therapieprotokoll sind Kontrollen des Methotrexatserumspiegels erforderlich 

(vgl. auch die Abschnitte Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel). Bei 

längerdauernder Therapie sind ggf. Knochenmarksbiopsien durchzuführen. Vorbereitungen 

für eine möglicherweise notwendige Bluttransfusion sollten getroffen werden.

Eine besonders strenge Überwachung des Patienten ist bei einer vorangegangenen 

intensiven Strahlentherapie, bei verminderter Leistungsfähigkeit des Knochenmarks (z. B. 

vorausgegangener Kombinations­Chemotherapie), reduziertem Allgemeinzustand sowie 

jugendlichem und hohem Alter geboten.

I. Onkologische Indikation

a) Systemische Anwendung

Tumor­Therapie

Niedrig dosierte (Einzeldosis < 100 mg/m 2  KOF) und mittelhoch dosierte (Einzeldosis 100 mg/m 2  KOF – 

1000 mg/m 2  KOF) Methotrexat­Therapie

Die Applikations­ und Dosierungsempfehlungen für die Anwendung von Methotrexat in den 

verschiedenen Anwendungsgebieten variieren stark. Im folgenden werden exemplarisch 

gebräuchliche Dosierungen bzw. bewährte Therapieprotokolle angegeben, die sich in der 

Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben. Weitere Einzelheiten 

bitten wir der Fachliteratur zu entnehmen, die auf Anfrage zur Verfügung gestellt wird.

Chorionepitheliom (Blasenmole)

– Patientinnen mit guter Prognose (“low risk”):

0,4 mg/kg Körpergewicht (KG) Methotrexat i.m. an Tag 1 bis 5; Wiederholung nach 7tägiger 

Pause; oder

1 mg/kg KG Methotrexat i.m. an Tag 1, 3, 5 und 7; 0,1 mg/kg KG Calciumfolinat i.m. 24 h 

nach jeder Methotrexat­Gabe; Wiederholung nach 7tägiger Pause.

– Patientinnen mit schlechter Prognose(“high risk”):

Einzeldosen von 300 mg/m 2  KOF Methotrexat i.v. im Rahmen des EMA/CO­Protokolls 

(Kombinationstherapie aus Etoposid, Methotrexat/Calciumfolinat und Actinomycin D in Kurs 

A sowie Cyclophosphamid und Vincristin in Kurs B). Kurs A und B werden alternierend alle 

7 Tage verabreicht (Kurs A an Tag 1, Kurs B an Tag 8, Kurs A an Tag 15 usw.).

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Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung 45913.00.00

Mammakarzinome

40 mg/m 2  KOF Methotrexat i.v. an Tag 1 und 8 in Kombination mit Cyclophosphamid und 5­

Fluorouracil (CMF­Protokoll).

Karzinome im Kopf­Hals­Bereich

40 – 60 mg/m 2  KOF Methotrexat als i.v. Bolusinjektion einmal wöchentlich.

Non­Hodgkin­Lymphome

Methotrexat wird bei Non­Hodgkin­Lymphomen im Kindes­ und Erwachsenenalter im 

Rahmen komplexer Protokolle systemisch und intrathekal angewendet. Krankheitsstadium, 

histologischer Typ und das Lebensalter sind bei der Auswahl einer geeigneten und 

bewährten Kombinationstherapie zu berücksichtigen.

Insbesondere bei lymphoblastischen Lymphomen im Kindes­ und Erwachsenenalter kann 

eine Behandlung nach einem für akute lymphatische Leukämien entwickelten Protokoll 

angezeigt sein. In diesen speziellen Fällen sind die im entsprechenden Abschnitt der 

Dosierungsanleitung gegebenen Empfehlungen zu beachten.

– von intermediärem und hohem Malignitätsgrad im Erwachsenenalter:

Methotrexat wird im Rahmen des ProMACE­CytaBOM­Protokolls (Kombinationstherapie 

mit Prednison, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid, Cytarabin, Bleomycin, Vincristin, 

Methotrexat/Calciumfolinat) in Einzeldosen von 120 mg/m 2  KOF angewendet.

– im Kindesalter:

Dosierungsbereich: Einzeldosen von 300 mg/m 2  KOF bis 5 g/m 2  KOF als i.v.­Infu­sion.

Einzelheiten sind bewährten Therapieprotokollen (z. B. BFM­Protokolle für die jeweiligen 

histologischen Typen) zu entnehmen.

Akute lymphatische Leukämie, Therapie und Prophylaxe der Meningeosis leucaemica (siehe auch 

hochdosierte Methotrexat­Therapie)

Methotrexat in niedriger Dosierung wird im Rahmen komplexer Therapieprotokolle zur 

Remissionserhaltung im Kindes­ und Erwachsenenalter angewendet (z.B. Protokoll der 

German Prospective Multicenter Study Group for the Treatment of Adult ALL).

Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von 20 bis 40 mg/m 2  KOF Methotrexat.

b) Intrathekale Anwendung

Die intrathekale Methotrexat­Anwendung hat sich zur Prophylaxe und Therapie der 

Meningeosis leucaemica bzw. der ZNS­Beteiligung bei Non­Hodgkin­Lymphomen als 

wirksam erwiesen. Einzelheiten, z. B. zur Kombination der intrathekalen Methotrexat­

Applikation mit weiteren intrathekal oder systemisch angewandten Arzneimitteln oder mit 

Radiotherapie, sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.

Bei intrathekaler Anwendung ist Methotrexat nach dem Alter zu dosieren, da das 

Liquorvolumen enger mit dem — altersabhängigen — Volumen des Gehirns als mit der 

Körperoberfläche oder dem Gewicht korreliert.

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Kinder unter einem Jahr:

6 mg Methotrexat intrathekal,

Kinder im Alter von einem Jahr:

8 mg Methotrexat intrathekal,

Kinder im Alter von 2 Jahren:

10 mg Methotrexat intrathekal,

Kinder im Alter von 3 bis 8 Jahren:

12 mg Methotrexat intrathekal,

Patienten älter als 8 Jahre:

12 (bis maximal 15) mg Methotrexat intrathekal.

Zeitpunkt, Häufigkeit und Anwendungsdauer der intrathekalen Methotrexat­Injektionen 

bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung von bewährten 

Behandlungsprotokollen und der individuellen Therapiesituation.

Da mit der intrathekalen Injektion hochkonzentrierter Methotrexat­Lösungen (z.B. 25 mg/ml) 

noch wenig Erfahrung vorliegt, sollte vorerst eine Verdünnung mit Wasser für 

Injektionszwecke, Laktat­ (1/6molar) bzw. Ringer­Laktat­Lösung, bevorzugt Elliot­B­Lösung 

vorgenommen werden. Empfohlene Konzentration: nicht mehr als 5 mg Methotrexat/ml 

Lösungsmittel.

II. Dermatologische Indikation

Die Injektion von Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung erfolgt einmal 

wöchentlich. Auf die Besonderheit der einmal wöchentlichen Gabe ist der Patient/die 

Patientin ausdrücklich hinzuweisen! Es empfiehlt sich, einen bestimmten, geeigneten 

Wochentag als Tag der Injektion ausdrücklich festzulegen.

Aufgrund der im Alter verminderten Leber­ und Nierenfunktionsleistungen und niedriger 

Folatreserven sollen in höherem Lebensalter relativ niedrige Dosierungen angewandt 

werden.

Rheumatoide Arthritis:

Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich oral, als 

intramuskuläre oder intravenöse Applikation.

Die orale Dosis kann auch auf drei Einzelgaben zu je 2,5 mg Methotrexat verteilt werden, 

die einmal wöchentlich jeweils im Abstand von 12 Stunden genommen werden. 

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Je nach Krankheitsaktivität kann bei guter Verträglichkeit die Initialdosis schrittweise um 

2,5 mg gesteigert werden. Eine Wochendosis von 20 mg Methotrexat sollte im Allgemeinen 

nicht überschritten werden. Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte ­ 

soweit möglich ­ die Dosierung schrittweise reduziert werden bis zur niedrigsten noch 

wirksamen Erhaltungsdosis.

Schwerste Formen der Psoriasis :

Empfohlene Initialdosis (bezogen auf einen durchschnittlichen Erwachsenen von 70 kg 

Körpergewicht): Es wird eine einmalige Testdosis von 2,5 bis 5 mg zur Abschätzung der 

Toxizität empfohlen.

Bei unveränderten Laborparametern eine Woche später Fortführung mit ca. 7,5 mg. Die 

Dosis wird unter Überwachung der Laborparameter schrittweise (in Schritten von 5 ­ 7,5 mg 

pro Woche) gesteigert, bis ein optimales Therapieergebnis erreicht wird. Eine Wochendosis 

von 30 mg Methotrexat sollte im allgemeinen nicht überschritten werden.

Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte, soweit möglich, die 

Dosierung schrittweise reduziert werden bis zur niedrigsten beim einzelnen Patienten noch 

wirksamen Erhaltungsdosis.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei verminderter Nierenfunktionsleistung sollte die Methotrexat­Dosis wie folgt angepasst 

werden:

Kreatinin­Clearance > 80 ml / minangegebene Standarddosis

Kreatinin­Clearance = 80 ml / min75 % der angegebenen Standarddosis

Kreatinin­Clearance = 60 ml / min63 % der angegebene Standarddosis

Kreatinin­Clearance < 60 ml / minVerwendung einer Alternativtherapie

Art der Anwendung 

Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung kann als intravenöse, intramuskuläre 

oder intrathekale Injektion sowie als intravenöse Infusion angewendet werden. Die Art der 

Anwendung, die zwischen den einzelnen Behandlungszyklen einzuhaltenden Intervalle 

sowie weitere Einzelheiten sind den jeweiligen Therapieprotokollen zu entnehmen.

Dauer der Anwendung

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Die Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung­Behandlung der chronischen 

Polyarthritis und der schwersten Formen der Psoriasis stellen eine längerfristige 

Behandlung dar.

Chronische Polyarthritis:

Mit einem Ansprechen auf die Therapie bei chronischer Polyarthritis ist etwa nach 4 – 8 

Wochen zu rechnen. Nach Absetzen der Behandlung kann es zu einem Wiederauftreten 

der Symptome kommen.

Schwerste Formen der Psoriasis:

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Ein Ansprechen der Therapie tritt im allgemeinen nach 2 – 6 Wochen ein. Danach wird die 

Therapie entsprechend des klinischen Bildes und den Laborparameterveränderungen 

weitergeführt oder abgesetzt.

4.3Gegenanzeigen

Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung darf nicht angewendet werden bei:

bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Methotrexat oder einen der 

sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin­Clearance kleiner 60 ml/min)

Leberschäden

Erkrankungen des blutbildenden Systems

erhöhtem Alkoholkonsum

Immundefizienz

Schweren Infektionen

Ulzera (Geschwüre) des Magen­Darm­Traktes

Schwangerschaft, Stillzeit (s. a. Abschnitt Schwangerschaft und Stillzeit)

Wegen seiner potenziell lebertoxischen Wirkung wird empfohlen, während der Methotrexat­

Therapie keine zusätzlich leberschädigenden Arzneimittel einzunehmen und auf Alkohol zu 

verzichten bzw. den Alkoholkonsum deutlich einzuschränken.

Bei Vorliegen von Risikofaktoren wie z.B. einer — auch grenzwertig — eingeschränkten 

Nierenfunktion wird von der gleichzeitigen Gabe nichtsteroidaler Antirheumatika abgeraten 

(Verstärkung der Toxizität möglich). Auch Zustände (Erbrechen, Diarrhöe, Stomatitis), die 

zu Dehydratation führen, können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter 

Wirkstoffspiegel steigern.

In solchen Fällen sollte die Anwendung mit Methotrexat bis zum Sistieren der Symptome 

unterbrochen werden.

Besondere Vorsicht ist geboten bei bestehendem insulinpflichtigen Diabetes mellitus sowie 

bei einer Einschränkung der Lungenfunktion.

Methotrexat kann aufgrund seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf­ und 

Testergebnisse (immunologische Testverfahren zur Erfassung der Immunreaktivität) 

verfälschen. 

Während einer Therapie mit Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung sollten 

keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen durchgeführt werden. 

Weiterhin ist bei Vorliegen einer inaktiven, chronischen Infektion (z.B. Herpes zoster, 

Tuberkulose, Hepatitis B oder C) besondere Vorsicht aufgrund einer möglichen Aktivierung 

geboten. 

Psoriatische Läsionen können sich durch gleichzeitige UV­Bestrahlung verschlimmern. 

Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung 

von Methotrexat wieder auftreten (sog. ”Recall”­Reaktionen).

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Ferner sollen insbesondere ältere Patienten in kurzen zeitlichen Abständen auf frühe 

Zeichen einer Toxizität untersucht werden.

Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschl. der frühen 

Anzeichen und Symptome von Toxizität) einer Methotrexat­Therapie aufgeklärt werden. 

Ferner sind sie über die Notwendigkeit beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen 

unmittelbar den Arzt aufzusuchen sowie über die nachfolgend notwendige Überwachung 

der Vergiftungserscheinungen (inkl. regelmäßiger Labortests) zu unterrichten. Ein 

möglicher Einfluss auf die Fortpflanzungsfähigkeit sollte sowohl mit männlichen als auch 

mit weiblichen Patienten, die mit Methotrexat behandelt werden, besprochen werden.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen:

Vor Therapiebeginn:

Komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten, Leberenzyme (ALT [GPT], 

AST [GOT], AP), Bilirubin, Serumalbumin und Nierenretentionsparameter (ggf. mit 

Kreatinin­Clearance). Hepatitis­Serologie (A, B, C). ggf. Tuberkulose­Ausschluss, ggf. 

Thorax­Röntgen.

Während der Therapie:(in den ersten beiden Wochen wöchentlich, dann zweiwöchentlich 

für den nächsten Monat. Danach, abhängig von der Leukozytenzahl und der Stabilität des 

Patienten, ca. monatlich.

Bei Dosierungsänderung oder aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel (z.B. durch 

Dehydratation) oder gesteigerter Toxizität von Methotrexat kann auch eine häufigere 

Untersuchung erforderlich sein:

1. Inspektionen der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.

2. Komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten.

3. Kontrolle der leberbezogenen Enzyme im Serum: Vorübergehende Anstiege der 

Transaminasen auf das 2­ bis 3fache der Norm werden in einer Häufigkeit von 13 – 20 

% der Patienten angegeben. Die Enzymbestimmung erlaubt keine verlässliche 

Voraussage der Entwicklung einer morphologisch fassbaren Leberschädigung, d. h., 

auch bei normalen Transaminasen kann eine nur histologisch nachweisbare 

Leberfibrose, seltener auch eine Leberzirrhose vorliegen. Im Falle anhaltender 

Erhöhung der leberbezogenen Enzyme sollten Dosisreduktion bzw. weitere 

Therapiepausen erwogen werden. Für schwerste Formen der Psoriasis s.a. 6. 

Leberbiopsie.

4. Kontrolle der Nierenfunktion/Kreatinin­Werte im Serum:

Bei Erhöhung des Serum­Kreatinins sollte die Dosis reduziert werden. Bei Serum­

Kreatinin­Werten von über 2 mg/dl sollte keine Therapie mit Methotrexat erfolgen. Bei 

grenzwertiger Nierenfunktionsleistung (z.B. im höheren Alter) sollte die Überwachung 

häufiger (engmaschig) erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimittel 

gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, 

Nierenschädigungen verursachen (z.B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder potenziell 

zu Blutbildungsstörungen führen können.

5. Befragung bezüglich etwaiger Lungenfunktionsstörungen, ggf. Lungenfunktionsprüfung.

6. Bei der längerfristigen Behandlung schwerster Formen der Psoriasis mit Methotrexat 

Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung sollten aufgrund des hepatotoxischen 

Potenzials Leberbiopsien durchgeführt werden.

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Es hat sich als sinnvoll erwiesen, zwischen Patienten mit normalem und erhöhtem 

Risiko für Leberschäden zu unterscheiden.

a) Patienten ohne Risikofaktoren:

Eine Leberbiopsie vor dem Erreichen einer Kumulativdosis von 1.0 ­ 1.5 g ist nach 

gegenwärtigem medizinischen Wissensstand nicht erforderlich.

b) Patienten mit Risikofaktoren:

Dazu gehören primär:

Anamnestischer Alkoholabusus

Persistierende Erhöhung der Leberenzyme

Anamnestische Lebererkrankung einschließlich chronische Hepatitis B oder C

Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung

und in zweiter Linie (mit wahrscheinlich geringerer Relevanz):

Diabetes mellitus

Adipositas

Anamnestisch Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder 

Chemikalien

Für diese Patienten wird eine Leberbiopsie bei bzw. kurz nach der Initiierung einer 

Therapie mit Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung empfohlen. Da ein 

kleiner Prozentsatz der Patienten aus verschiedenen Gründen die Therapie nach 2 ­ 4 

Monaten abbricht, kann die erste Biopsie bis zu einem Zeitpunkt nach dieser Initialphase 

aufgeschoben werden. Sie sollte dann erfolgen, wenn eine längerfristige Therapie 

angenommen werden kann.

Wiederholte Leberbiopsien nach Erreichen einer Kumulativdosis von jeweils 1,0­1,5 g 

werden empfohlen.

In den folgenden Fällen kann von einer Leberbiopsie abgesehen werden:

Ältere Patienten

Patienten mit einer akuten Erkrankung

Patienten mit Kontraindikation für eine Leberbiopsie (z.B. kardiale Instabilität, 

Veränderung der Blutgerinnungsparameter)

Patienten mit geringer Lebenserwartung

Häufigere Kontrolluntersuchungen können erforderlich werden

Während der Initialphase der Behandlung

Bei Dosiserhöhung

Während Episoden eines größeren Risikos für erhöhte Methotrexat­Blutspiegel (z.B. 

Dehydratation, eingeschränkte Nierenfunktion, zusätzlicher oder erhöhter Dosis 

gleichzeitig verabreichter Medikamente wie z.B. nichtsteroidale Antirheumatika)

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Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung sollte nur von Ärzten verordnet 

werden, die über ausreichende Erfahrung in der Behandlung der betreffenden Krankheit 

mit Methotrexat verfügen.

Anwendung bei Kindern:

Zu Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern liegen bisher keine ausreichenden klinischen 

Daten und Erfahrungen vor.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Methotrexat kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Methotrexat behandelt 

werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und 6 Monate danach kein Kind 

zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit schwerwiegender 

Störungen der Spermatogenese durch die Therapie über eine Spermakonservierung 

beraten zu lassen. Frauen sollten während der Therapie mit Methotrexat nicht schwanger 

werden.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wahrscheinlichkeit einer lebertoxischen Wirkung von Methotrexat wird durch 

regelmäßigen Alkoholkonsum und die Einnahme anderer leberschädigender Mittel erhöht.

Phenytoin, Barbiturate, Tranquilizer, orale Kontrazeptiva, Tetracycline und Sulfonamide 

verdrängen Methotrexat vom Serumalbumin und steigern so die biologische Verfügbarkeit 

(indirekte Dosiserhöhung).

Penicilline können die renale Clearance von Methotrexat im Einzelfall reduzieren, so dass 

erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und 

gastrointestinaler Toxizität auftreten können.

Probenecid und schwache organische Säuren können die Ausscheidung von Methotrexat 

herabsetzen und damit ebenfalls eine indirekte Dosiserhöhung bewirken.

Bei einer (Vor­)behandlung mit Arzneimitteln, die mögliche Nebenwirkungen auf das 

Knochenmark aufweisen (z.B. Sulfonamide, Trimethoprim­Sulfamethoxazol, 

Chloramphenicol, Pyrimethamin) ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der 

Blutbildung zu beachten.

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die einen Folatmangel verursachen (z.B. 

Sulfonamide, Trimethoprim­Sulfamethoxazol) kann zu erhöhter Methotrexat­Toxizität führen. 

Besondere Vorsicht ist deshalb auch bei einem bereits bestehenden Folsäuremangel 

geboten. Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von Folinsäurehaltigen 

Arzneimitteln die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung und 

Basistherapeutika (z.B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, 

Azathioprin, Cyclosporin) ist mit einer Verstärkung der toxischen Wirkungen von 

Methotrexat im allgemeinen nicht zu rechnen.

Obwohl die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin wegen der Hemmung der 

Folsäure­Synthese durch Sulfasalazin eine Wirkungsverstärkung von Methotrexat und 

damit vermehrt Nebenwirkungen verursachen kann, wurden solche in mehreren 

Untersuchungen an Patienten nur in seltenen Einzelfällen beobachtet.

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Während einer Therapie mit Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung sollen 

keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen durchgeführt werden.

4.6Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Methotrexat darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da Hinweise auf 

ein teratogenes Risiko beim Menschen vorliegen. Frauen dürfen während einer 

Behandlung mit Methotrexat nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine 

Schwangerschaft ein, oder ist die Behandlung einer schwangeren Patientin unbedingt 

erforderlich, sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene 

Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Stillzeit

Da Methotrexat in die Muttermilch übergeht, darf während der Behandlung nicht gestillt 

werden.

4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da bei der Anwendung von Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung 

zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel auftreten können, kann im 

Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines Kraftfahrzeuges und/oder zum Bedienen von 

Maschinen eingeschränkt sein. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit 

Alkohol.

4.8Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 10 %)

Häufig (> 1 % ­ < 10 %)

Gelegentlich (> 0,1 % ­ < 1 %)

Selten (> 0,01 % ­ < 0,1 %)

Sehr selten (<0,01 % oder unbekannt)

Hämatopoetisches (blutbildendes) System

Häufig Leukozytopenie Thrombozytopenie, gelegentlich: Panzytopenie, Agranulozytose, 

sehr selten schwere Verläufe von Knochenmarksdepression, selten megaloblastäre 

Anämie.

Erste Anzeichen für diese lebensbedrohlichen Komplikationen können sein: Fieber, 

Halsschmerzen, Ulcerationen der Mundschleimhaut, grippeartige Beschwerden, starke 

Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen.

Bei (Vor­)Behandlung mit Arzneimitteln mit kumulativer Myelotoxizität sowie bei Be­

strahlungen unter Einbeziehung des Knochenmarks ist auf eine eingeschränkte Kno­

chenmarkreserve zu achten. Diese kann eine erhöhte Empfindlichkeit des Knochen­marks 

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gegenüber einer Methotrexat­Therapie mit verstärkter Suppression des hämatopoetischen 

Systems zur Folge haben.

Leukopenie und Thrombopenie treten im allgemeinen 4 bis 14 Tage nach Gabe von 

Methotrexat auf. Selten kommt es 12 bis 21 Tage nach Anwendung von Methotrexat zu 

einer zweiten leukopenischen Phase.

Magen­Darm­Trakt

Sehr häufig vor allem innerhalb der ersten 24 ­ 48 Stunden nach Gabe von Methotrexat 

Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung treten Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, 

Bauchschmerzen, häufig Durchfall auf.

Häufig sind zu erwarten: Entzündungen und Ulcerationen (Geschwüre) der 

Mundschleimhaut, gelegentlich Ulcerationen des Magen­Darm­Traktes.

Urogenital­Trakt

Da Methotrexat vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei Niereninsuffizienz 

mit erhöhten, länger anhaltenden Serumkonzentrationen zu rechnen, die schwere 

Nebenwirkungen zur Folge haben können., wie Störungen der Nierenfunktion bis zum 

akuten Nierenversagen.

Gelegentlich kommt es zu Entzündungen und Ulcerationen (Geschwüren) im Bereich von 

Harnblase oder Scheide.

Sehr selten Libidoverlust, Impotenz, mangelhafte Ovogenese oder Spermatogenese, 

Oligospermie (Störungen der Samenbildung) sowie Menstruationsstörungen sind selten 

möglich, bilden sich jedoch nach Ende der Behandlung zurück.

Leber, Bauchspeicheldrüse

Sehr häufig ist zu rechnen mit einem Anstieg der leberbezogenen Enzyme. Über die 

Entwicklung von Leberverfettung, ­fibrosen und ­zirrhosen wurde gelegentlich berichtet 

(häufig trotz regelmäßig überwachter, normaler Werte der leberbezogenen Enzyme). Sehr 

selten ist über akute Hepatitis, Reaktivierung einer chronischen Hepatitis sowie über akuten 

Leberzerfall berichtet worden. Gelegentlich kann eine diabetische Stoffwechsellage 

auftreten.

Siehe auch Hinweise zur Leberbiopsie im Abschnitt "Gegenanzeigen".

Lunge

Häufig kann es unabhängig von Dosis und Dauer der Behandlung mit Methotrexat Kohne 

Pharma 25 mg/ml Infusionslösung zu Lungenkomplikationen auf der Grundlage einer 

interstitiellen Alveolitis/Pneumonitis kommen. Typische Symptome können sein: trockener 

Reizhusten, Kurzatmigkeit bis hin zur Ruhedyspnoe, Fieber. Bei Verdacht auf diese 

Komplikationen ist die Behandlung mit MTX sofort abzubrechen. Gelegentlich wurde über 

das Auftreten einer Lungenfibrose und sehr selten über eine Pneumocystis­carinii­

Pneumonie, Luftnot und Asthma bronchiale berichtet.

Haut und Hautanhangsgebilde

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Häufig sind zu erwarten: Exantheme (Hautausschläge), Erytheme (Hautrötungen), 

Juckreiz, gelegentlich Photosensibilität (Lichtüberempfindlichkeit der Haut); Haarausfall; 

Zunahme von Rheumaknoten; Zoster; als schwere toxische Erscheinungen: Vaskulitis oder 

herpetiforme Hauteruptionen; 

gelegentlich: Urtikaria, verstärkte Pigmentierung der Haut; 

sehr selten: Stevens­Johnson­Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell­Syndrom); 

sehr selten verstärkte Pigmentierung der Nägel, akute Paronychie.

Zentral­Nervensystem

Häufig können auftreten: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit; gelegentlich: 

Schwindel, Verwirrtheit, Depressionen; 

sehr selten: Sehstörungen; Schmerzen, Muskelschwäche oder Parästhesien (Kribbeln) in 

den Extremitäten; 

sehr selten: Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack) Krampfanfälle, 

Meningismus, Lähmungen, Erbrechen.

Nach intrathekaler Anwendung: akute aseptische Meningitis mit Meningismus, 

Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Fieber und Pleozytose im Liquor; selten Myelopathie 

(nach lumbaler Applikation).

Nach intrathekaler Anwendung, meist in Kombination mit einer vorausgegangenen 

Schädelbestrahlung oder nach hochdosierter parenteraler Anwendung mit oder ohne 

vorausgegangene Schädelbestrahlung: nekrotisierende demyelinisierende 

Leukenzephalopathie mit fortschreitenden neurologischen Störungen, z.B. Demenz, 

Dysarthrie, Ataxie und Lähmungen; Ventrikelerweiterungen; in Einzelfällen einhergehend 

mit Krampfanfällen und Koma, in Einzelfällen tödlich verlaufen.

Nach intrathekaler Anwendung wurde auch Druckerhöhung des Liquor cerebrospinalis 

beobachtet.

Bewegungsapparat

Gelegentlich Arthralgie, Myalgie und Osteoporose.

Auge

Periorbitales Ödem, Blepharitis, Konjunktivitis, Epiphora, Photophobie, Sehstörungen.

Sonstige Nebenwirkungen

Gelegentlich allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock; allergische 

Vaskulitis, Fieber; Immunsuppression (Infektionsbegünstigung), Sepsis, 

Wundheilungsstörungen, Pleuraerguss, Perikarderguss, Perikardtamponade, 

Hypogammaglogulinämie.

In Einzelfällen wurde ein Tumorlyse­Syndrom nach intrathekaler Anwendung von 

Methotrexat beobachtet.

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Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung 45913.00.00

Bei der akuten lymphatischen Leukämie kann Methotrexat einen Schmerz im linken 

Oberbauch bewirken (Entzündung der Milzkapsel durch Zerstörung der leukämischen 

Zellen).

Sehr selten wurde über das Auftreten von Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen 

nach dem Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben. Eine erhöhte 

Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexatbehandlung konnte in 

einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.

Das Auftreten und der Schweregrad von unerwünschten Arzneimittelwirkungen hängen ab 

von der Höhe der Dosierung und der Häufigkeit der Anwendung von Methotrexat Kohne 

Pharma 25 mg/ml Infusionslösung. Da es jedoch auch bei niedriger Dosierung zu 

schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung 

durch den Arzt in kurzen  zeitlichen Abständen unerlässlich.

Bei intramuskulärer Anwendung kann es an der Injektionsstelle häufig zu lokalen 

Nebenwirkungen (brennendes Gefühl) oder Schäden (sterile Abszessbildung, Untergang 

von Fettgewebe) kommen.

4.9Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Die Erfahrung seit Markteinführung zeigte, dass eine Methotrexat­Überdosierung im 

allgemeinen nach oraler Anwendung, aber auch nach intravenöser oder intramuskulärer 

Anwendung auftraten. In den Berichten zur oralen Überdosierung wurde versehentlich die 

Wochendosis täglich eingenommen (als Gesamtdosis oder in mehreren Einzelgaben 

unterteilt). Die einer oralen Überdosierung folgenden Symptome betreffen hauptsächlich 

das hämatopoetische und gastrointestinale System. Es traten z.B. Leukopenie, 

thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, stomatitis, 

Mundgeschwüre, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und gastrointestinale 

Blutungen auf. In einigen Fällen gab es keine Anzeichen einer Intoxikation. Es gibt Berichte 

über Todesfälle aufgrund einer Überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, 

septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Als spezifisches Antidot zur Neutralisation toxischer Nebenwirkungen von Methotrexat steht 

Calciumfolinat (Leukovorin®) zur Verfügung. So können bei einem Abfall der Leukozyten 

unter niedriger Methotrexat­Dosierung sobald als möglich z.B. 6 – 12 mg Calciumfolinat i.v. 

oder i.m. injiziert werden, anschließend mehrfach (mindestens 4mal) die gleiche Dosis in 3­ 

bis 6stündigen Abständen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Folsäureanalogon aus der Gruppe der Antimetaboliten

Basistherapeutikum chronisch entzündlicher rheumatischer Erkrankungen

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Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung 45913.00.00

ATC-Code:V03AF03

Methotrexat gehört als Folsäureanalogon in die Reihe der Antimetaboliten. Es hemmt 

kompetitiv das Enzym Dihydrofolat­Reduktase und inhibiert die DNS­ und RNS­Synthese. 

Bisher ist nicht geklärt, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der chronischen 

Polyarthritis auf einem antiphlogistischen oder immunsuppressiven Effekt beruht.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Methotrexat aus dem Magen­Darm­Trakt resorbiert. Bei 

niedrigdosierter Gabe (Dosierungen zwischen 7,5 mg/m 2  und 80 mg/m 2  Körperoberfläche) 

beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit ca. 70 %, jedoch sind inter­ und intraindividuell 

erhebliche Schwankungen möglich (25 ­ 100%). Maximale Serumkonzentationen werden 

nach 1 ­ 2 Stunden erreicht. 

Die Bioverfügbarkeit der intravenösen und der intramuskulären Applikation ist gleich.

Die Plasmaproteinbindung von Methotrexat beträgt ca. 50 %. Bei der Verteilung erfolgt eine 

Anreicherung vor allem in Leber, Niere und Milz in Form von Polyglutamaten, die zum Teil 

wochen­ bis monatelang retiniert werden können. Methotrexat tritt in niedriger Dosierung 

nur in minimalen Mengen in den Liquor über, bei hoher Dosierung (300 mg/kg) wurden im 

Liquor Konzentrationen zwischen 4 und 7 mg/ml gemessen. Methotrexat passiert bei 

Ratten und Affen die Plazentaschranke. 

Die terminale Halbwertzeit beträgt im Mittel 6 ­ 7 Stunden, sie weist eine erhebliche 

Schwankungsbreite (3 ­ 17 Stunden) auf. Bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum 

(Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertzeit bis um das Vierfache verlängert sein.

Ca. 10 % der verabreichten Methotrexat­Dosis werden intrahepatisch metabolisiert. Der 

Hauptmetabolit ist 7­Hydroxymethotrexat.

Die Ausscheidung erfolgt überwiegend unverändert renal durch Filtration und aktive 

Sekretion im proximalen Tubulus. 

Ca. 5 ­ 20 % Methotrexat und 1 ­ 5 % 7­Hydroxymethotrexat werden biliär eliminiert. Es 

besteht ein ausgeprägter enterohepatischer Kreislauf.

Die Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion verläuft deutlich verzögert. 

Einschränkungen der Ausscheidung bei eingeschränkter Leberfunktion sind derzeit nicht 

bekannt.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die LD 50 beträgt: 

Orale Gabe: Ratte: 317 mg/kg Körpergewicht; 

Hund: 120 mg/kg Körpergewicht;

Maus: 65 ­ 70 mg/kg Körpergewicht. 

Intravenöse Gabe:

Maus: 65 – 70 mg/kg Körpergewicht, 

Hund: 15 – 60 mg/kg Körpergewicht; 

Intraperitoneale Gabe: 

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Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung 45913.00.00

Maus: 36 – 90 mg/kg Körpergewicht; 

Ratte: 80 – 100 mg/kg Körpergewicht; 

Subcutane Gabe: Ratte: 58 mg/kg Körpergewicht; 

Subakute und chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Maus, Ratte und Hund zeigten sich 

toxische Effekte in Form von gastrointestinalen Läsionen, Knochenmarkdepression und 

Hepatotoxizität.

In Langzeituntersuchungen an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben sich keine Hinweise 

auf ein tumorerzeugendes Potential von Methotrexat. Methotrexat induziert in vitro und in 

vivo Gen­ und Chromosomenmutationen. Es besteht der Verdacht einer mutagenen 

Wirkung beim Menschen.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

In Langzeituntersuchungen an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben sich keine Hinweise 

auf ein tumorerzeugendes Potential von Methotrexat. Methotrexat induziert in vitro und in 

vivo Gen­ und Chromosomenmutationen. Es besteht der Verdacht einer mutagenen 

Wirkung beim Menschen.

Reproduktionstoxikologie

Methotrexat hat nach Verabreichung im ersten Trimester der Schwangerschaft beim 

Menschen teratogene Wirkungen (kraniofasziale, kardiovaskuläre und Extremitäten­

Fehlbildungen) gezeigt. Aus den bisher bekannten exponierten 42 Schwangerschaften 

ergibt sich ein Fehlbildungsrisiko von ca. 1: 14. Bei Beendigung der Methotrexat­Therapie 

vor der Konzeption sind normale Schwangerschaften beschrieben worden. Teratogene 

Wirkungen sind bei vier Spezies (Ratte, Maus, Kaninchen, Katze) festgestellt worden. Bei 

Rhesusaffen traten keine dem Menschen vergleichbaren Fehlbildungen auf. Methotrexat 

geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Nach Gaben von 22,5 mg/ Tag wurde ein 

Milch/Plasma­Konzentrationsverhältnis von 0,08 gefunden. Sollte eine Anwendung 

während der Stillzeit erforderlich werden, ist abzustillen. In Untersuchungen zur 

chronischen Toxizität an Maus, Ratte und Hund zeigten sich toxische Effekte in Form von 

gastrointestinalen Läsionen, Knochenmarkdepression und Hepatotoxizität.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke, Salzsäure 36 %

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

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6.3Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Dauer der Haltbarkeit nach Zubereitung:

Die chemische, physikalische und mikrobiologische Stabilität der gebrauchsfertigen 

Zubereitung nach aseptischer Herstellung mit physiologischer Kochsalzlösung und 5%­iger 

Glucoselösung wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Während der Infusion ist kein besonderer Lichtschutz notwendig. Direkte 

Sonneneinstrahlung sollte jedoch vermieden werden.

Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung ist zur Einmalentnahme bestimmt. 

Nach Anbruch Rest verwerfen.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackung mit 1, 6 bzw. 10 Durchstechflaschen zu je 1 ml Infusionslösung (entspr. 25 

mg Methotrexat)

Originalpackung mit 1, 6 bzw. 10 Durchstechflaschen zu je 2 ml Infusionslösung (entspr. 50 

mg Methotrexat)

Originalpackung mit 1, 6 bzw. 10 Durchstechflaschen zu je 4 ml Infusionslösung (entspr. 

100 mg Methotrexat)

Originalpackung mit 1, 6 bzw. 10 Durchstechflaschen zu je 20 ml Infusionslösung (entspr. 

500 mg Methotrexat)

Originalpackung mit 1, bzw. 6 Durchstechflaschen zu je 40 ml Infusionslösung (entspr. 1000 

mg Methotrexat)

Originalpackung mit 1, bzw. 6 Durchstechflaschen zu je 200 ml Infusionslösung (entspr. 

5000 mg Methotrexat)

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zur fachgerechten Entsorgung von nicht verwendeten Arzneimitteln wird auf die Broschüre 

"Sichere Handhabung von Zytostatika" der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst 

und Wohlfahrtspflege, in der aktuellen Fassung, verwiesen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen 

Anforderungen zu entsorgen.

Sonstige Hinweise:

Haut­ und Schleimhautkontakte mit Methotrexat sind zu vermeiden. Im Falle einer 

Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abspülen.

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7. Inhaber der Zulassung

Kohne Pharma GmbH

Schallbruch 1

42781 Haan

Tel.: 0 21 29 / 53 01 55

Fax: 0 21 29 / 53 01 0

8. Zulassungsnummer

45913.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

17.03.2005

10.Stand der Information

08/2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

KP­MEKP­IL­25­FI­1.0

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Methotrexat Kohne Pharma 25 mg/ml Infusionslösung 45913.00.00

12.08.2008 Anpassung Text an 14. AMG­Novelle

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