Metformin-Mepha 500 mg Filmtabletten

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

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Metformin-Mepha Filmtabletten

Mepha Pharma AG

Was ist Metformin-Mepha und wann wird es angewendet?

Metformin-Mepha ist ein oral einzunehmendes Mittel gegen Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus), das

den Wirkstoff Metformin (ein Biguanid) enthält. Es senkt den Zuckergehalt des Blutes ohne Gefahr

einer Unterzuckerung (Hypoglykämie), indem es die Bildung von Glucose in der Leber hemmt, die

Aufnahme von Glucose in die Muskelzellen und den Glucoseverbrauch verbessert sowie die

Glucoseaufnahme im Darm verzögert. Metformin-Mepha trägt ausserdem dazu bei, den Gehalt des

Blutes an Cholesterin und Triglyceriden (Blutfetten) zu senken.

Metformin-Mepha wird zur Behandlung des nicht-insulinabhängigen Diabetes (Typ2-Diabetes)

verwendet, insbesondere bei übergewichtigen Patienten, bei denen der erhöhte Blutzucker durch Diät

und körperliche Aktivität allein nicht kontrolliert werden kann. Metformin-Mepha kann alleine oder in

Kombination mit anderen oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln oder mit Insulin angewendet

werden. Metformin-Mepha kann beim insulinabhängigen Diabetes (Typ1-Diabetes) als Ergänzung zur

Insulintherapie verwendet werden, wenn eine Behandlung mit Insulin nicht zu einer ausreichenden

Blutzuckerkontrolle führt.

Metformin-Mepha wird nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin und unter dessen bzw. deren

sorgfältiger Aufsicht angewendet.

Was sollte dazu beachtet werden?

Auch wenn Sie Metformin-Mepha einnehmen, ist es unerlässlich, dass Sie die Diätvorschriften befolgen

und die vom Arzt oder der Ärztin verordneten Kontrolltests konsequent durchführen. Diät ist die

wichtigste Massnahme gegen Zuckerkrankheit. Wenn Sie übergewichtig sind, sollten Sie Ihre

Kalorienzufuhr vermindern und Ihr Körpergewicht reduzieren. Es wäre ein Irrtum zu glauben, dass Sie

die Diät weniger streng befolgen müssten, weil Sie ein blutzuckersenkendes Mittel einnehmen.

Wann darf Metformin-Mepha nicht eingenommen werden?

·bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Metformin oder einem der Hilfsstoffe;

·Zuckerkrankheit mit Stoffwechselentgleisungen (metabolische Azidose, diabetisches Präkoma oder

Koma);

·schweren Störungen der Nierenfunktion;

·hohem Fieber, schweren Infektionskrankheiten (z.B. der Harnwege);

·Röntgenuntersuchungen mit iodhaltigen Kontrastmitteln (z.B. Urographie, Angiographie) bei Patienten

mit Nierenfunktionsstörungen: Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Ihnen gegebenenfalls eine vorübergehende

Einnahmepause verordnen;

·Störungen der Herz-Kreislauf-Funktion und der Atmung;

·schwere Herzerkrankungen, kürzlich erlittener Herzinfarkt;

·Entwässerung des Körpers infolge von anhaltendem Durchfall oder wiederholtem Erbrechen;

·Leberfunktionsstörungen;

·Alkoholvergiftung, akutem, übermässigem Alkoholkonsum oder Alkoholismus

Wann ist bei der Einnahme von Metformin-Mepha Vorsicht geboten?

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin über die Einnahme dieses Arzneimittels, wenn Sie sich im

Spital einer Untersuchung, einer Operation unter Narkose oder Rückenmarksanästhesie, oder der

Behandlung einer zusätzlichen Erkrankung (z.B. Herzkrankheit, Infektionskrankheit) unterziehen

müssen.

Laktatazidose

In sehr seltenen Fällen kann es während der Behandlung mit Metformin-Mepha zu einer sogenannten

Laktatazidose, einer schweren Stoffwechselentgleisung, kommen, die tödlich ausgehen kann, wenn sie

nicht unverzüglich behandelt wird. Beim Auftreten von Symptomen wie Erbrechen, Durchfall,

Bauchschmerzen, Muskelkrämpfen, allgemeinem Unwohlsein mit ausgeprägtem Schwächezustand oder

starker Beschleunigung der Atmung müssen Sie das Arzneimittel sofort absetzen und unverzüglich Ihren

Arzt oder Ihre Ärztin konsultieren.

Die meisten Patienten, bei denen eine Laktatazidose aufgetreten ist, litten an einem schweren

Nierenversagen oder hatten eine sich rasch verschlechternde Nierenfunktion. Das Risiko dafür nimmt

z.B. mit zunehmendem Alter oder mit der Einnahme von gewissen Arzneimitteln gegen einen zu hohen

Blutdruck (Antihypertensiva), zur Wasserausschwemmung (Diuretika) oder gegen Schmerzen und

Rheuma (sogenannte nicht-steroidale Entzündungshemmer) zu. Weitere Risikofaktoren für das

Auftreten einer Laktatazidose sind: komplizierte oder schlecht eingestellte Zuckerkrankheit, längeres

Fasten, schwerer Durchfall oder wiederholtes Erbrechen, Alkoholismus, eingeschränkte Leberfunktion,

Störungen der Blutzirkulation, Herzinfarkt oder andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Unausgeglichener, unstabiler Diabetes

Gewisse Krankheiten oder die Einnahme von bestimmten Arzneimitteln können den Diabetes mehr oder

weniger stark aus dem Gleichgewicht bringen, sodass die vorübergehende Anwendung von Insulin

notwendig sein kann. Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin über jede Begleitbehandlung sowie

über Infektionskrankheiten wie z.B. Grippe, Infektionen der Lunge und Harnwege. Besondere Vorsicht

ist in Situationen geboten, in denen eine Einschränkung der Nierenfunktion auftreten kann, z.B. zu

Beginn einer Behandlung gegen Bluthochdruck, einer Behandlung mit wasserausschwemmenden

Mitteln (Diuretika) oder mit gewissen Schmerz- und Rheumamitteln, z.B. nicht-steroidalen

Entzündungshemmern.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird in regelmässigen Abständen mittels Stoffwechselkontrollen die

Nierenfunktion, den Blutzucker und andere Blutwerte überprüfen. Die Nierenfunktion muss ausreichend

sein, weil die Ausscheidung des Wirkstoffes von Metformin-Mepha zum grössten Teil über die Nieren

erfolgt.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Zahlreiche andere Arzneimittel sowie Alkohol können bei gleichzeitiger Einnahme mit Metformin-

Mepha die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin-Mepha verstärken oder abschwächen bzw.

unerwünschte Wirkungen auslösen oder verstärken.

Zu diesen Arzneimitteln gehören gewisse Antibiotika, Schmerz- und Rheumamittel, Hormone,

wasserausschwemmende Mittel, Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen,

Arzneimittel zur Regulierung der Blutfettwerte, Mittel gegen psychische Erkrankungen und

Depressionen, Arzneimittel gegen Epilepsie, Asthmamittel, Mittel gegen übermässige Säureproduktion

im Magen, Krebsmittel, Arzneimittel zur Behandlung von Viruserkrankungen (z.B. HIV, Hepatitis C),

iodhaltige Kontrastmittel (siehe «Wann darf Metformin-Mepha nicht eingenommen werden?»),

Arzneimittel zur Behandlung von Blutgerinnungsstörungen.

Gewisse blutdrucksenkende Arzneimittel (z.B. Betablocker, Clonidin, Reserpin) können die

Wahrnehmung der Warnzeichen einer Unterzuckerung beeinträchtigen.

Metformin-Mepha allein führt nicht zur Unterzuckerung; wenn Sie das Arzneimittel jedoch in

Kombination mit Insulin oder anderen blutzuckersenkenden Mitteln (z.B. Sulfonylharnstoffen) nehmen,

sollten Sie beachten, dass die Wirkung dieser anderen Präparate verstärkt werden kann.

Falls Sie eines oder mehrere solcher Arzneimittel einnehmen müssen, wird Ihr Arzt bzw. ihre Ärztin

möglicherweise die Dosis von Metformin-Mepha anpassen. Auf jeden Fall muss der Blutzucker häufiger

kontrolliert werden.

Vermeiden Sie den Konsum alkoholischer Getränke; Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung

von Metformin verstärken, übermässiger Alkoholkonsum kann die Gefahr einer Laktatazidose erhöhen.

Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen

Metformin-Mepha alleine führt nicht zu einer Unterzuckerung und hat deshalb keinen Effekt auf die

Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen. Bei einer Kombination mit anderen

blutzuckersenkenden Arzneimitteln ist jedoch wegen des Risikos einer Unterzuckerung Vorsicht

geboten.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Darf Metformin-Mepha während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Metformin-Mepha sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während der

Schwangerschaft wird zur Behandlung des Diabetes in der Regel Insulin verordnet. Wenden Sie sich an

Ihren Arzt oder an Ihre Ärztin, wenn Sie schwanger sind, wenn Sie glauben schwanger zu sein oder

schwanger werden möchten; er bzw. sie wird Sie zur weiteren Behandlung des Diabetes beraten.

Während der Schwangerschaft dürfen Sie Metformin-Mepha nur mit ausdrücklicher Genehmigung Ihres

Arztes bzw. Ihrer Ärztin einnehmen. Da Metformin-Mepha in die Muttermilch übergeht, sollten Sie

Metformin-Mepha nicht einnehmen, wenn Sie die Absicht haben, Ihr Kind zu stillen. Sprechen Sie mit

Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin; er bzw. sie wird Sie zur weiteren Behandlung des Diabetes beraten.

Wie verwenden Sie Metformin-Mepha?

Allgemeine Dosierungshinweise

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird die Dosierung von Metformin-Mepha angepasst an den Schweregrad

Ihrer Zuckerkrankheit und die Ergebnisse der Stoffwechseluntersuchungen festlegen. Üblicherweise

wird die Behandlung mit einer niedrigen Dosis begonnen und die Dosis schrittweise erhöht. Die

Tagesdosis Metformin-Mepha sollte auf 2–3 Einzeldosen aufgeteilt und während oder nach den

Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Filmtabletten sind mit etwas Wasser einzunehmen und sollen nicht zerkaut werden. Metformin-

Mepha 1000 Filmtabletten dürfen an der Bruchrille nur zur erleichterten Einnahme geteilt werden, nicht

aber zur Dosierung einer Teildosis.

Erwachsene

In der Regel wird mit einer Dosis von 500–1000 mg pro Tag begonnen. Danach kann Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin die Dosis alle 5–7 Tage erhöhen, bis Ihr Blutzuckerspiegel gut eingestellt ist. Die übliche Dosis

beträgt 1500-2000 mg pro Tag, die maximale Tagesdosis ist 3000 mg.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird festlegen, welche Stärke und wie viel Teildosen von Metformin-Mepha

Sie pro Tag einnehmen sollen. Bei einem Wechsel von einem anderen oralen blutzuckersenkenden

Mittel zu Metformin-Mepha wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin in der Regel anordnen, das bisherige

Arzneimittel abzusetzen und ohne Unterbruch mit Metformin-Mepha zu beginnen.

Bei der Kombination von Metformin-Mepha mit anderen oralen Antidiabetika wird Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin die Dosierung von Metformin-Mepha in Abhängigkeit vom Schweregrad Ihrer Zuckerkrankheit

und angepasst an die Ergebnisse der Blutzuckeruntersuchungen festlegen. Daher können keine

generellen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Bei einer Kombination mit Insulin wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin die übliche (Anfangs)dosis von

Metformin-Mepha verordnen und die Insulindosis anhand der Blutzuckerwerte festlegen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird der Arzt bzw. die Ärztin die Dosis anpassen. Bei

mässiger Einschränkung der Nierenfunktion beträgt die maximale Tagesdosis 1000 mg, aufgeteilt auf 2

Einzeldosen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten muss die Dosis von Metformin-Mepha vorsichtig anhand der Nierenfunktion

festgelegt werden.

Kinder

Die Anwendung von Metformin-Mepha wurde nur an Kindern ab 10 Jahren geprüft. Die Dosis wird

vom Arzt bzw. der Ärztin individuell festgelegt. Die maximale Tagesdosis beträgt 2000 mg. Das

Arzneimittel sollte bei Kindern unter 10 Jahren nicht angewendet werden.

Behandlungsdauer

Wenn vom Arzt bzw. von der Ärztin nicht anders verordnet, muss dieses Arzneimittel täglich ohne

Unterbruch eingenommen werden.

Wenn Sie vergessen haben, eine oder mehrere Filmtabletten einzunehmen, dürfen Sie diesen Fehler

nicht durch Einnahme einer erhöhten Anzahl Filmtabletten ausgleichen. Nehmen Sie die nächste Dosis

zur gewohnten Zeit ein.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Metformin-Mepha haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme oder Anwendung von Metformin-Mepha

auftreten:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern): Magen-Darm-Störungen wie z.B. Erbrechen,

Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen, Appetitmangel. In den meisten Fällen treten diese Erscheinungen

zu Beginn auf und verschwinden dann von alleine, ohne dass die Behandlung abgebrochen werden

muss. Um solche unerwünschten Wirkungen auf ein Minimum zu beschränken, wird empfohlen,

Metformin-Mepha in mehreren Teildosen während den Mahlzeiten einzunehmen. Gehen diese

Nebenwirkungen nicht zurück, sollten Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin benachrichtigen. Er bzw. sie wird

darüber entscheiden, ob und wie die Behandlung fortgesetzt werden soll.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern): Veränderungen des Geschmacksinns (Metallgeschmack).

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern): Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut

(z.B. Hautrötungen, Juckreiz, Nesselfieber), Laktatazidose. Das Risiko einer Laktatazidose soll durch

strikte Beachtung der Vorsichtsmassnahmen reduziert werden (vgl. «Wann ist bei der Einnahme von

Metformin-Mepha Vorsicht geboten?»).

Veränderte Leberfunktion, Leberentzündung.

Falls Sie über längere Zeit mit Metformin-Mepha behandelt werden, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

regelmässig Ihr Blut untersuchen, da es sehr selten zu einer Verminderung von Vitamin B12 kommen

kann.

Einzelfälle: Abnahme der weissen Blutkörperchen und der Blutplättchen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin,

Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lagerungshinweis

In der Originalverpackung und nicht über 25°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Metformin-Mepha enthalten?

Eine Filmtablette enthält

Wirkstoffe

500 mg, 850 mg oder 1000 mg Metforminhydrochlorid.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Povidon K30, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400.

Zulassungsnummer

57950 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Metformin-Mepha? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung. Es sind folgende Packungen erhältlich:

Metformin-Mepha 500: Packung zu 60 Filmtabletten.

Metformin-Mepha 850: Packungen zu 30 und 90 Filmtabletten.

Metformin-Mepha 1000 (mit Bruchrille): Packungen zu 60 und 120 Filmtabletten.

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Diese Packungsbeilage wurde im Januar 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Interne Versionsnummer: 11.1

Fachinformation

Metformin-Mepha Lactab®

Mepha Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Metformini hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lactab zu 500 mg, 850 mg, 1000 mg. Die 1000 mg Lactab sind teilbar.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie des Typ 2-Diabetes, insbesondere bei übergewichtigen Patienten, deren erhöhter Blutzucker

sich durch eine Diät und körperliche Aktivität alleine nicht kontrollieren lässt. Metformin-Mepha

kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika oder Insulin

angewendet werden.

Als Ergänzung zur Insulintherapie bei Typ 1-Diabetes, insbesondere bei Vorliegen einer sekundären

Insulinresistenz, wenn eine Behandlung mit Insulin nicht zu einer ausreichenden Blutzuckerkontrolle

führt.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Dosierungsanweisungen

Zu Beginn der Behandlung sollte der Blutzuckerspiegel sorgfältig kontrolliert werden. Die Dosis

wird für jeden Patienten individuell entsprechend den Stoffwechselparametern (Blutzucker, HbA1c)

angepasst. Es wird empfohlen, mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und die Dosis schrittweise in

Abhängigkeit vom Blutzucker zu erhöhen.

Um Magen-Darm-Störungen vorzubeugen oder sie zu mildern, sollte die Tagesdosis Metformin auf

2-3 Einzeldosen aufgeteilt und während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Eine

schrittweise Dosiserhöhung zu Beginn der Therapie kann die gastrointestinale Verträglichkeit

verbessern.

Durch Verwendung dieses Arzneimittels kann nicht auf kalorien- und zuckerarme Diät und

körperliche Aktivität verzichtet werden.

Die Lactab sollten unzerkaut und mit etwas Wasser eingenommen werden. Metformin-Mepha 1000

Lactab können halbiert werden, was die Einnahme für Patienten unter Umständen erleichtert.

Übliche Dosierung

Typ 2-Diabetes

Monotherapie

Die Therapie sollte mit 500-1000 mg Metformin täglich begonnen werden. In Abhängigkeit der

Blutzuckerwerte kann die Dosis schrittweise alle 5-7 Tage um 500 mg bis zur optimalen

Blutzuckereinstellung (maximale Tagesdosis 3000 mg) erhöht werden. Die mittlere Unterhaltsdosis

beträgt 1500-2000 mg/Tag, wobei die tägliche Dosis von 2000 mg als optimal angesehen wird. Bei

höheren Dosen soll die Tagesdosis auf 3 Einzeldosen morgens, mittags und abends verteilt werden.

Während der initialen Dosisanpassung sollten die Nüchternblutzuckerwerte zur Bestimmung des

Ansprechens verwendet werden. Das therapeutische Ziel ist die Reduktion des Nüchternblutzuckers

und des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) auf den Normalwert. Letzteres sollte alle 3 Monate

kontrolliert werden.

Bei Wechsel von einem anderen oralen Antidiabetikum ist im Allgemeinen keine Übergangsperiode

erforderlich. Falls vorher mit einem Sulfonylharnstoffpräparat mit langer Eliminationshalbwertszeit

behandelt wurde, ist der Patient sorgfältig zu überwachen, da es in diesem Fall zu Hypoglykämien

kommen kann.

Kombination mit anderen oralen Antidiabetika

Die erforderliche Metformin-Dosis ist wie bei der Monotherapie durch individuelle Titration

entsprechend dem Blutzucker bzw. dem glykosylierten Hämoglobin (HbA1c) unter der

Berücksichtigung der Verträglichkeit der Arzneimittel festzulegen. Zu Beginn einer

Kombinationsbehandlung ist eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte angeraten.

Kombination mit Insulin

Metformin und Insulin können, um eine bessere Blutzuckerkontrolle zu erreichen, kombiniert

werden. Zusätzlich zu Metformin unter Beibehaltung der Metformin-Dosis kann bei nicht adäquater

Blutzuckerkontrolle eine abendliche Insulindosis (z.B. Intermediärinsulin) gegeben werden.

Typ 1-Diabetes

Zu Beginn der Kombinationstherapie sollte der Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden. Wird

Metformin bei Typ 1-Diabetes zusätzlich gegeben, wird es in der üblichen Anfangsdosis 500-

1000 mg verwendet, solange der Insulinbedarf unterhalb von 40 Einheiten pro Tag liegt. Gleichzeitig

wird die Insulindosis alle 2 Tage um 2-4 Einheiten herabgesetzt. Bei einem Insulinbedarf von mehr

als 40 Einheiten täglich ist es empfehlenswert, die Kombination unter stationären Bedingungen

einzuleiten. Am ersten Tag wird die Insulindosis um 30-50% reduziert; die weitere schrittweise

Verringerung des Insulins erfolgt nach Massgabe der Laborbefunde.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Nierenfunktionsstörungen

Bei mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30–59 ml/min, resp. geschätzte

(estimated) glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 30–59 ml/min/1.73 m²) darf Metformin nur in

Abwesenheit von anderen Faktoren, welche das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen, sowie unter

Berücksichtigung folgender Dosisanpassungen verwendet werden: Die Therapie sollte mit 500 mg

oder 850 mg Metformin pro Tag begonnen werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg,

aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.

·Kreatinin-Clearance 45–59 ml/min, resp. eGFR 45–59 ml/min/1.73 m²: Die renale Funktion

(Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll engmaschig (alle 3–6 Monate) kontrolliert werden.

·Kreatinin-Clearance 30–44 ml/min, resp. eGFR 30–44 ml/min/1.73 m²: Die renale Funktion

(Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll engmaschig, mindestens alle 3 Monate, kontrolliert werden.

Sobald die Kreatinin-Clearance unter den Wert von 30 ml/min, resp. die eGFR unter den Wert von

30 ml/min/1.73 m² fällt, muss die Behandlung mit Metformin sofort abgebrochen werden (siehe

«Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion eingeschränkt sein kann, sollte die Dosis von Metformin

vorsichtig unter Berücksichtigung der Nierenfunktionsparameter angepasst werden. Eine

regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion ist notwendig (vgl. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrie

Die Anwendung von Metformin wurde bei Kindern ab 10 Jahren geprüft. Erfahrungen liegen nur für

Dosen bis 2000 mg pro Tag und eine Behandlungsdauer von bis zu 4 Monaten vor. Metformin-

Mepha sollte bei Kindern unter 10 Jahren nicht angewendet werden. Als übliche Anfangsdosis gelten

500 oder 850 mg. Die maximale empfohlene Dosis ist 2000 mg verteilt auf 2 bis 3 Einzeldosen.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber Metformin oder einem der Hilfsstoffe.

·Metabolische Azidose (z.B. Laktatazidose oder diabetische Ketoazidose).

·diabetisches Koma und Präkoma.

·Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min, resp. eGFR <30 ml/min/1.73 m²).

·akute Zustände, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie z.B. Dehydratation (Diarrhöe,

wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen, z.B. der Harnwege, hohes Fieber, schwere

hypoxische Zustände (Schock, Septikämie).

·Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu

einem Nierenversagen und somit zu einer Metforminakkumulation und Laktatazidose führen.Die

Behandlung mit Metformin muss 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls

die Kreatinin-Clearance <60 ml/min, resp. die eGFR <60 ml/min/1.73 m² beträgt. Die Therapie mit

Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der

Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat (vgl. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

·Krankheiten (speziell akute Erkrankungen oder die Verschlimmerung einer chronischen

Erkrankung), welche eine Gewebshypoxie verursachen können, wie z.B. dekompensierte

Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Sepsis oder

Schock. In diesen Situationen ist das Risiko für die Entwicklung einer Laktatazidose erhöht.

·Leberinsuffizienz.

·akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Laktatazidose

Laktatazidose ist eine sehr seltene aber ernste metabolische Komplikation. Risikofaktoren sind unter

anderem schlecht kontrollierter Diabetes, Ketose, längeres Fasten, exzessiver Alkoholkonsum,

schwere Infektionen, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die mit Hypoxie einhergehen, z.B. bei

dekompensierter Herzinsuffizienz oder bei akutem Herzinfarkt. Vorsicht ist auch erforderlich bei der

Kombination von Metformin mit Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können, wie z.B.

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.

Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der renalen Dysfunktion und dem Alter des

Patienten. Bei Behandlung mit Metformin muss die renale Funktion regelmässig überprüft werden.

Insbesondere bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.Eine Laktatazidose

kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. In den meisten der bisher bekannten Fälle

von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einem akuten Nierenversagen

oder an einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion. Besondere Vorsicht ist daher in

Situationen geboten, in denen sich die Nierenfunktion akut verschlechtern kann, wie z.B. bei

Dehydratation (schwerer Durchfall oder wiederholtes Erbrechen), Beginn einer Behandlung mit

Antihypertensiva, Diuretika oder nicht-steroidalen Antirheumatika, welche zu einer akuten

Verschlechterung der renalen Funktion führen können. Im Falle der oben beschriebenen akuten

Beschwerden muss die Behandlung mit Metformin sofort unterbrochen werden. Folgende

unspezifische Symptome können ein Zeichen einer Laktatazidose sein: Muskelkrämpfe,

gastrointestinale Störungen wie Bauchschmerzen und schwere Asthenie.

Diagnose

Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Hypothermie gefolgt von Koma

charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden:

erniedrigter Blut-pH-Wert (<7.35), Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie

ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.

Bei Verdacht auf eine Laktatazidose muss der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am

effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl.

«Überdosierung»).

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, exzessiven Alkoholkonsum, akut oder chronisch,

zu vermeiden, da Alkohol den Effekt von Metformin auf den Laktatmetabolismus potenziert.

Der Arzt muss den Patienten über das Risiko und die Symptome einer Laktatazidose informieren.

Zudem sollten die Patienten angewiesen werden, Metformin sofort abzusetzen und unverzüglich

ärztliche Hilfe zu suchen. Bis zur Klärung der Situation bleibt die Metformin Behandlung

unterbrochen. Bevor eine Wiederaufnahme der Metformin Behandlung in Betracht gezogen wird,

sollten das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis sowie die renale Funktion abgeklärt werden.

Nierenfunktion

Bei einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min, resp. eGFR <30 ml/min/1.73 m² ist Metformin

kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Bei mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30–59 ml/min, resp. eGFR 30–59

ml/min/1.73 m²) darf Metformin nur in Abwesenheit von anderen Faktoren, welche das Risiko für

eine Laktatazidose erhöhen, verwendet werden (siehe Spezielle Dosierungsanweisungen).

Weil Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance, resp. eGFR vor

Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden:

·mindestens einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion;

·mindestens alle 3-6 Monate bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance, resp. eGFR am unteren

Limit des Normalbereichs, resp. zwischen 45 und 59 ml/min, sowie bei älteren Patienten;

·mindestens alle 3 Monate bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 44 ml/min,

resp. mit einer eGFR zwischen 30 und 44 ml/min/1.73 m².

Intensive Kontrollen und besondere Vorsicht sind in klinischen Situationen angezeigt, in denen sich

die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete

Begleitmedikation akut verschlechtern kann, z.B. bei Dehydrierung (schwerer Durchfall oder lang

anhaltendes Erbrechen), oder zu Beginn einer Therapie mit Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion

akut verschlechtern können (z.B. Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidale Antirheumatika).

Im Falle der oben beschriebenen akuten Beschwerden muss die Behandlung mit Metformin sofort

vorübergehend unterbrochen werden.

Iodhaltige Kontrastmittel

Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu

einem Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann,

muss die Behandlung mit Metformin 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden,

falls die Kreatinin-Clearance <60 ml/min, resp. eGFR <60 ml/min/1.73 m² beträgt. Die Therapie mit

Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der

Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat.

Kardiale Funktion

Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein höheres Risiko für Hypoxie und Niereninsuffizienz. In

Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann eine Therapie mit Metformin erfolgen,

wobei die kardiale und renale Funktion regelmässig überprüft werden sollen. Für Patienten mit

akuter und dekompensierter Herzinsuffizienz ist Metformin kontraindiziert.

Chirurgische Eingriffe

Metformin muss 48 Stunden vor einer geplanten Operation unter Narkose, Spinal- oder

Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie mit Metformin darf frühestens 48 Stunden nach

dem Eingriff und nur nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nachdem eine Überprüfung

der Nierenfunktion keine weitere Verschlechterung ergeben hat, fortgeführt werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

·Alle Patienten sollten die Diät mit regelmässiger Kohlenhydrateinnahme über den Tag verteilt

weiterführen. Übergewichtige Patienten sollten eine kalorien- und fettreduzierte Diät einhalten.

·Die üblicherweise zur Diabetesüberwachung durchgeführten Labortests sollten regelmässig

durchgeführt werden und ziehen gegebenenfalls eine Dosisanpassung nach sich.

·Eine Abnahme der Vitamin B12 Absorption mit einer Abnahme der Vitamin B12 Blutspiegel wurde

unter Langzeitbehandlung mit Metformin beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

·Bei operativen Eingriffen oder anderen Ursachen für eine Dekompensation des Diabetes sollte die

Applikation von Insulin in Erwägung gezogen werden.

·Metformin alleine führt nicht zu Hypoglykämien. Jedoch ist Vorsicht geboten, sobald Metformin in

Kombination mit Insulin, Sulfonylharnstoffen oder anderen hypoglykämischen Wirkstoffen

angewandt wird.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin-Mepha

sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin-Mepha sollte der

Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert

werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der

Begleitbehandlung anzupassen.

Interaktionen, welche die Wirkung von Metformin beeinflussen

Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung

Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B.

Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate,

Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker

erhöhen.

Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung

Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne

signifikante Veränderung der renalen Clearance.

Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9-20%) durch

Erhöhung der Metformin-Absorption.

Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die

Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid,

Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder

Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine

Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der

Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.

Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive

(β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-

kardioselektive.

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die

Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden

Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.

Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin

H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder

abschwächen.

Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei

gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.

Interaktionen, welche die unerwünschten Wirkungen von Metformin erhöhen

Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten

Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen

blutzuckersteigernden Effekt.

Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der

Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen».

Verstärkung oder Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin

Metformin fungiert als Substrat der organischen Kationentransporter (organic cation transporters)

OCT1 und OCT2.

Eine gleichzeitige Anwendung von Metformin mit:

·Substraten/Inhibitoren der OCT1 wie z.B. Verapamil kann die Wirksamkeit reduzieren.

·Induktoren der OCT1 wie z.B. Rifampicin können die gastrointestinale Absorption sowie die

Wirksamkeit erhöhen.

·Substraten/Inhibitoren der OCT2 wie Cimetidin, Dolutegravir, Crizotinib, Olaparib, Daclatasvir,

Vandetanib kann die renale Elimination erniedrigen und so zu einer erhöhten Plasmakonzentration

führen.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn diese Arzneimittel mit Metformin zusammen angewendet werden

und gegebenenfalls muss eine entsprechende Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen

werden, speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem

Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für

Laktatazidose.

Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen

Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC um 12%), und

die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von

Furosemid.

Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin

beschleunigt wird.

Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch

relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.

Weitere Interaktionen

Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin,

Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt

sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Ungenügend kontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder

vorbestehend) ist mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen und perinatale Mortalität

verbunden.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Metformin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien mit Metformin ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität

(vgl. «Präklinische Daten»).

Metformin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser es ist klar

notwendig. Der Blutzuckerspiegel sollte durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte

eingestellt werden, um das Risiko von Fehlbildungen und weiteren Komplikationen für das Kind zu

reduzieren.

Stillzeit

Metformin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Die zur Verfügung stehenden limitierten Daten

schliessen das theoretische Risiko von Hypoglykämien beim gestillten Kind nicht aus. Die

Entscheidung, Metformin abzusetzen oder abzustillen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des

Arzneimittels für die Mutter und des potentiellen Risikos für das Kind getroffen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Metformin bewirkt in Monotherapie keine Hypoglykämie und hat deshalb keinen Effekt auf die

Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen. Die Patienten sollten auf die

Symptome eines Blutzuckerabfalls und dessen Auswirkungen auf die Konzentration aufmerksam

gemacht werden, wenn Metformin in Kombination mit anderen Antidiabetika angewendet wird.

Unerwünschte Wirkungen

Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die nach Einnahme von Metformin

auftreten können. Art und Schwere der unerwünschten Wirkungen sind bei pädiatrischen Patienten

(10-16 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind

gastrointestinale Beschwerden (s. unten). Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr

häufig: ≥10%; häufig: ≥1%, <10%; gelegentlich: ≥0.1%, <1%; selten: ≥0.01%, <0.1%; sehr selten:

<0.01%.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.

Sehr selten: erniedrigter Vitamin B12 Blutspiegel.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3-5 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Nervensystems

Häufig: Metallgeschmack (3%).

Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5-15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe,

Bauchschmerzen, Appetitverlust.

Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.

Funktionsstörungen der Leber und Galle

Sehr selten: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach

Absetzen von Metformin reversibel).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.

Überdosierung

Auch bei Einnahme extrem hoher Metformin-Dosen (bis 85 g) wurden keine Hypoglykämien

beobachtet, jedoch trat unter diesen Umständen eine Laktatazidose auf. Laktatazidose ist ein

medizinischer Notfall und bedingt die Hospitalisation des Patienten (vgl. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Sowohl Laktat als auch Metformin werden durch Hämodialyse eliminiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BA02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Metformin ist ein orales Antidiabetikum, welches zur Klasse der Biguanide gehört.

Wirkung auf den Blutzucker

Die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin beruht primär auf einem die Insulinresistenz

durchbrechenden Effekt in Leber und Muskel. Es senkt in Gegenwart von Insulin sowohl den basalen

als auch den postprandialen Plasma-Glukosespiegel. Metformin hat keine stimulierende Wirkung auf

die Insulinsekretion und löst bei alleiniger Anwendung keine Hypoglykämie aus.

Die blutzuckersenkende Wirkung beruht auf drei Mechanismen:

In der Leber:

Im nüchternen Zustand ist die hepatische Glukoseproduktion zum grossen Teil für Hyperglykämien

verantwortlich. Metformin reduziert die durch Insulinresistenz aktivierte hepatische

Glukoseproduktion, in dem es die Glukoneogenese und Glykogenolyse inhibiert, was gleichzeitig der

blutzuckersteigernden Wirkung von Glucagon entgegenwirkt. Durch diesen Mechanismus reduziert

Metformin die Nüchtern-Hyperglykämie.

Im Muskel:

Störungen der peripheren Glukoseaufnahme und -speicherung sind für die postprandiale

Hyperglykämie hauptverantwortlich. Metformin erhöht die zelluläre Sensibilität für Insulin durch

Stimulierung der Tyrosinkinase-Aktivität des Insulinrezeptors und begünstigt so die zelluläre

Glukoseaufnahme. Metformin erhöht die Kapazität aller Glukosetransport-Mechanismen der

Zellmembran (GLUT). Dieser Effekt von Metformin ist bei hyperglykämischen Zuständen besonders

deutlich. Durch Stimulation des Schlüsselenzyms Glykogensynthetase wird die intrazelluläre

Glykogensynthese erhöht. Durch diese Mechanismen reduziert Metformin die postprandiale

Hyperglykämie.

Im Darm:

Metformin verzögert die intestinale Glukoseaufnahme, was die postprandiale Glukosebelastung

reduziert.

Wirkung auf das Körpergewicht

Die Einnahme von Metformin in klinischen Studien führte zu einer Stabilisierung des

Körpergewichts oder zu einer moderaten Gewichtsabnahme.

Wirkungen auf den Lipidstoffwechsel und die Fibrinolyse

Ausserdem hat Metformin beim Menschen, unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzucker,

einen positiven Effekt auf den Lipidstoffwechsel. In kontrollierten klinischen Mittel- und

Langzeitstudien konnte nachgewiesen werden, dass Metformin in therapeutischer Dosierung die

Spiegel für Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie Triglyceride senkt. Zudem konnte in einigen

Studien gezeigt werden, dass Metformin den HDL-Cholesterin-Spiegel erhöhen kann.

Ausserdem besitzt Metformin fibrinolytische Eigenschaften.

Klinische Wirksamkeit

Typ 2-Diabetes

In der prospektiven randomisierten UKPDS-Studie (United Kingdom Prospective Diabetes Study)

konnte der Langzeit-Nutzen der intensiven Blutzuckerkontrolle beim Typ 2-Diabetes nachgewiesen

werden. Bei übergewichtigen Patienten senkte die Behandlung (nach Fehlschlagen von diätetischen

Massnahmen) mit Metformin signifikant das relative Risiko Diabetes-bedingter Komplikationen um

32%. Bei Metformin fanden sich 29,8 Ereignisse/1000 Patientenjahre, bei konventioneller Therapie

(primär alleinige Diät) 43,3 Ereignisse/1000 Patientenjahre, p=0,002. Bei Behandlung mit

Sulfonylharnstoffen oder Insulin war das relative Risiko um 7% gegenüber der konventionellen

Therapie reduziert (40,1 Ereignisse/1000 Patientenjahre). Im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen oder

Insulin war Metformin also besser wirksam (p=0,003). Weiterhin reduzierte die Behandlung mit

Metformin bei übergewichtigen Typ 2-Diabetikern ohne symptomatische Herzerkrankung bei

Diagnosestellung das relative Risiko von Myokardinfarkten (um 39%), von letal verlaufenden

Myokardinfarkten (um 50%) und der Gesamtmortalität (um 36%).

Pädiatrie:

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Metformin bei Kindern und Jugendlichen

wurden in einer randomisierten Doppelblind-Studie an 82 Kindern und Jugendlichen im Alter von

10-16 Jahren geprüft. Die Abnahme der Nüchternblutglukosespiegel betrug -2,4 mmol/l (-42,9

mg/dl) für Metformin im Vergleich zu +1,2 mmol/l (+21,4 mg/dl) für Placebo (p<0,001). Die

durchschnittlichen HbA1c-Werte waren für Metformin signifikant tiefer als für Placebo (7,5 vs.

8,6%, p<0,001). Metformin zeigte keinerlei negative Auswirkungen auf das Körpergewicht oder das

Lipidprofil. Die an Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen für

Erwachsene unter Metformintherapie.

Typ 1-Diabetes

Bei Typ 1-Diabetes gibt es Daten für die Anwendung von Metformin als Zusatz zur Insulintherapie.

Adäquate kontrollierte klinische Studien zur Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses liegen

nicht vor.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Applikation von Metformin beträgt die Tmax 2,5 Std., die Absorption ist nach 6 Std.

abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt

stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim

Gesunden ca. 50-60%. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein

unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren

Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma

innerhalb von 24-48 Stunden steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In

kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von

Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.

Nahrung verringert und verzögert die Absorption von Metformin. Bei Einnahme einer Dosis von

850 mg mit Nahrung wurde eine um 40% tiefere Cmax, eine um 25% verminderte AUC und eine um

35 Min. verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist bislang noch

unbekannt.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in

die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale

Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren

wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment.

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63-276 l.

Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch

gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.

Metabolismus

Metformin wird beim Menschen nicht metabolisiert.

Elimination

Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und

ist somit etwa 3,5-fach höher als die Kreatinin-Clearance, resp. eGFR. Überwiegend wird es also

durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler

Verabreichung beträgt annähernd 6,5 Std. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17,6

Stunden.

Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1500-2000 mg) nicht

im Organismus.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-

Clearance, resp. eGFR vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein

Akkumulationsrisiko.

Pädiatrie

Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Daten aus präklinischen Studien, basierend auf Studien der pharmakologischen Sicherheit, Toxizität

nach wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität, haben keine

Hinweise auf besondere Risiken für die Anwendung am Menschen ergeben.

Reproduktionstoxizität

Metformin hat keinen Einfluss auf die Fertilität, zeigt keine teratogene Wirkung und beeinflusst die

Entwicklung des Neugeborenen nicht.

Mutagenität

Alle Untersuchungsergebnisse (Ames-Test, Genmutationstest, Chromosomenaberrationstest,

Mikronucleustest) zeigten, dass Metformin keine mutagene oder clastogene Wirkung hat.

Karzinogenität

Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1500 mg/kg/Tag

(Maus) nicht karzinogen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 25 °C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

57950 (Swissmedic).

Packungen

Metformin-Mepha 500: Packungen zu 50 Lactab [B]

Metformin-Mepha 850: Packungen zu 30, 100 Lactab [B]

Metformin-Mepha 1000: Packungen zu 60 und 120 teilbare Lactab [B]

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

August 2017.

Interne Versionsnummer: 9.1