Irinotecan HAEMATO 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

Kaufe es jetzt

Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O
Verfügbar ab:
HAEMATO PHARM GmbH
ATC-Code:
L01XX19
INN (Internationale Bezeichnung):
Irinotecan hydrochloride 3H 2 O
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Irinotecanhydrochlorid 3 H<2>O 20.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
80671.00.00

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Irinotecan HAEMATO 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Irinotecan HAEMATO und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Irinotecan HAEMATO beachten?

Wie ist Irinotecan HAEMATO anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Irinotecan HAEMATO aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Irinotecan HAEMATO und wofür wird es angewendet?

Irinotecan HAEMATO ist ein Zytostatikum (Krebsmittel).

Irinotecan HAEMATO wird zur Behandlung von metastasiertem Dickdarm-/Mastdarmkrebs angewendet,

in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei erwachsenen Patienten ohne vorausgegangene

Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung,

als Monotherapie bei erwachsenen Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem 5-Fluorouracil

enthaltenden Regime nicht angesprochen haben.

In Kombination mit Cetuximab wird Irinotecan HAEMATO bei erwachsenen Patienten mit EGFR (epidermaler

Wachstumsfaktor-Rezeptor)-exprimierendem, metastasierten Dickdarm-/Mastdarmkrebs mit KRAS-Wildtyp

angewendet, deren metastasierte Erkrankung nicht vorbehandelt ist oder die auf eine vorangegangene

Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht mehr ansprechen.

In Kombination mit Bevacizumab, 5-Fluorouracil und Folinsäure wird Irinotecan HAEMATO als

Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

In Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab wird Irinotecan HAEMATO als Erstlinientherapie

bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

02/2017

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Irinotecan HAEMATO beachten?

Gegenanzeigen sind Krankheiten oder Umstände, bei denen bestimmte Arzneimittel nicht oder nur nach

sorgfältiger Prüfung durch den Arzt angewendet werden dürfen, da hier im Allgemeinen der zu erwartende

Nutzen in keinem günstigen Verhältnis zu einem möglichen Schaden steht. Damit der Arzt sorgfältig prüfen

kann, ob Gegenanzeigen bestehen, muss er über Vorerkrankungen, Begleiterkrankungen, eine gleichzeitige

andere Behandlung sowie über Ihre besonderen Lebensumstände und Gewohnheiten unterrichtet werden.

Gegenanzeigen können auch erst nach Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel auftreten oder bekannt

werden. Auch in solchen Fällen sollten Sie Ihren Arzt informieren.

Irinotecan HAEMATO darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat oder einen der in Abschnitt 6. genannten

sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

bei Patienten mit chronischen entzündlichen Darmerkrankungen oder Darmverschluss

während der Stillzeit

bei Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten (über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes) im Blut

(Bilirubin ist ein Leberwert)

bei Patienten mit schwerer Störung der Knochenmarkfunktion

bei Patienten mit WHO-Performance-Status

>

2 (Richtgröße der Weltgesundheitsorganisation zur

Beurteilung des Zustandes eines Patienten)

bei gleichzeitiger Anwendung von Johanniskrautpräparaten (s. auch unter „Anwendung von Irinotecan

HAEMATO zusammen mit anderen Arzneimitteln“)

Über zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab, Bevacizumab oder Capecitabin informieren Sie sich bitte

in den Produktinformationen dieser Arzneimittel.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie

Irinotecan HAEMATO anwenden.

Während der ersten 24 Stunden nach der Behandlung mit Irinotecan HAEMATO

Eine Reihe von Symptomen kann während oder unmittelbar nach einer Infusion auftreten. Dazu gehören

Schwitzen, Bauchkrämpfe, tränende Augen, Sehstörungen, übermäßiger Speichelfluss und frühzeitiger

Durchfall. Diese Nebenwirkungen werden als „akutes cholinerges Syndrom“ bezeichnet. Durch eine geeignete

Behandlung können solche Symptome rasch unter Kontrolle gebracht werden.

Bitte informieren Sie Ihren behandelnden Arzt unverzüglich beim Auftreten dieser Symptome.

Vom zweiten Tag nach der Verabreichung von Irinotecan HAEMATO bis zum nächsten Behandlungszyklus

Durchfall, der in einem Zeitraum 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan HAEMATO oder

später auftritt, und Neutropenie (eine Verringerung bestimmter weißer Blutkörperchen) können ernste

Folgen haben und müssen daher unverzüglich behandelt und überwacht werden.

DURCHFALL

Wenn Durchfall 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan HAEMATO oder später auftritt, muss

beim ersten flüssigen Stuhl sofort wie folgt vorgegangen werden:

Nehmen Sie sofort das von Ihrem Arzt, der Sie mit Irinotecan HAEMATO behandelt hat, verordnete

Mittel gegen Durchfall (Antidiarrhoikum) ein. Unter keinen Umständen darf von den Anweisungen

abgewichen werden. Um die gewünschte Wirkung zu erzielen, muss die Behandlung sofort unter

Einhaltung der ärztlich verordneten Dosierung begonnen werden. Die Einnahme des Mittels gegen den

Durchfall sollte für mindestens 12 Stunden durchgeführt werden, keinesfalls jedoch länger als 48

Stunden.

02/2017

Trinken Sie große Mengen Wasser sowie salzhaltige Getränke wie Sodawasser, kohlensäurehaltige

Getränke oder Brühe.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, der Irinotecan HAEMATO verabreicht hat, oder, in dessen

Abwesenheit, die Abteilung, in der die Infusion erfolgte.

Nehmen Sie das Mittel gegen den Durchfall nicht vorbeugend ein, auch wenn es bei Ihnen bei einer

früheren Behandlung mit Irinotecan HAEMATO zu einem verzögerten Durchfall kam.

Sollte trotz der in den Punkten 1 bis 3 (siehe oben) beschriebenen Maßnahmen der Durchfall

innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der antidiarrhoischen Behandlung nicht beseitigt sein, ist

sofort der behandelnde Arzt zu informieren.

Wird der Durchfall von Übelkeit, Erbrechen und/oder Fieber begleitet, ist sofort der behandelnde

Arzt zu informieren.

NEUTROPENIE

(Verringerung der Zahl bestimmter weißer Blutkörperchen)

Neutropenie ist eine Erkrankung der weißen Blutkörperchen, die bei der Bekämpfung von Infektionen eine

wichtige Rolle spielen. Neutropenie tritt häufig nach der Verabreichung von Irinotecan HAEMATO auf.

Deshalb sollte während der Behandlung eine regelmäßige Blutkontrolle (wöchentlich) erfolgen. Diese

Blutkontrolle kann auch von Ihrem Hausarzt durchgeführt werden. Die Ergebnisse dieser

Blutuntersuchungen müssen dem Arzt, der die Behandlung durchgeführt hat, übermittelt werden.

JEDER HINWEIS AUF FIEBER

(Körpertemperatur über 38 °C)

kann das Anzeichen einer Infektion sein, besonders wenn gleichzeitig Durchfall auftritt, und bedarf der

sofortigen entsprechenden Behandlung.

Deshalb ist beim

AUFTRETEN VON FIEBER

(Körpertemperatur über 38 °C)

SOFORT DER ARZT ZU

INFORMIEREN, DER Irinotecan HAEMATO

VERORDNET HAT, ODER wenn Sie ihn nicht

erreichen können, DIE KRANKENHAUSABTEILUNG

, in der die Infusion von Irinotecan HAEMATO

erfolgte, sodass Sie über die richtige Verhaltensweise und gegebenenfalls die richtige Behandlung

unterrichtet werden können.

ÜBELKEIT UND ERBRECHEN

Vor jeder Behandlung mit Irinotecan HAEMATO wird als vorbeugende Maßnahme die Einnahme eines

Mittels gegen Brechreiz empfohlen (Antiemetikum). Treten dennoch Übelkeit und Erbrechen auf, ist sofort

der behandelnde Arzt zu informieren.

ATEMWEGSERKRANKUNGEN

Bei Behandlung mit Irinotecan HAEMATO treten gelegentlich Lungenerkrankungen (interstitielle

Lungenerkrankung in Form von Lungeninfiltraten) auf, die tödlich enden können. Wenn Sie bereits mit

Wachstumsfaktoren oder anderen Arzneimitteln behandelt werden, die die Lunge schädigen können bzw. bei

Ihnen eine Strahlenbehandlung durchgeführt wird, wird Ihre Lungenfunktion vor und während der

Behandlung mit Irinotecan HAEMATO sorgfältig überwacht werden.

HERZERKRANKUNGEN

Wenn Sie an Herzerkrankungen, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen leiden oder zuvor

eine zellschädigende (zytotoxische) Chemotherapie erhalten haben, sollten Sie sorgfältig überwacht werden.

Außerdem sollten Maßnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen,

Bluthochdruck und Hyperlipidämie) so gut wie möglich zu verringern.

EFFEKTE VON IMMUNSUPRESSIVA/ERHÖHTE ANFÄLLIGKEIT FÜR INFEKTIONEN

Wenn Ihr Immunsystem durch chemotherapeutische Arzneimittel einschließlich Irinotecan unterdrückt wird,

kann die Anwendung von bestimmten Impfstoffen (Lebend- oder attenuierte Lebendimpfstoffe) zu schweren

oder tödlichen Infektionen führen. Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte vermieden werden, wenn Sie

Irinotecan erhalten. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden; allerdings kann die

Antwort auf solche Impfstoffe abgeschwächt sein.

02/2017

Treten nach der Entlassung aus dem Krankenhaus eines oder mehrere der oben beschriebenen

Symptome auf, ist unverzüglich der Arzt zu informieren, der Ihnen Irinotecan HAEMATO verordnet

hat, oder wenn Sie ihn nicht erreichen können, die Krankenhausabteilung, in der Ihnen die Infusion

verabreicht wurde, sodass Sie über die richtige Verhaltensweise und gegebenenfalls die richtige

Behandlung unterrichtet werden können.

Anwendung von Irinotecan HAEMATO zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich

andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan HAEMATO und krampflösenden Mitteln (Myotonolytika) kann

nicht ausgeschlossen werden. Daher könnte Irinotecan HAEMATO die Wirkung von Suxamethonium

verlängern und die Wirkung von nicht depolarisierenden Arzneimitteln aufheben.

Der Blutplasmaspiegel von Irinotecan wird u. a. durch die Aktivität bestimmter Leberenzyme reguliert. Bei

Einnahme/Anwendung anderer Arzneimittel, die die Aktivität dieser Leberenzyme beeinflussen, kann daher die

Wirkung von Irinotecan abgeschwächt oder erhöht sein. Bei folgenden Arzneimitteln ist Vorsicht geboten, die

Anwendung von Irinotecan sollte nicht zur gleichen Zeit und zwischen den Infusionen erfolgen:

Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin (Antiepileptika, Mittel zur Behandlung von Krampfanfällen)

Ketoconazol (Antimykotika, Mittel zur Behandlung von Pilzerkrankungen)

Rifampicin (Antibiotika)

Atazanavir (Mittel gegen Viruserkrankungen/HIV)

Ciclosporin, Tacrolimus (Immunsuppressiva, Mittel zur Hemmung von Abwehrmechanismen nach

Organtransplantationen)

Mittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Informieren Sie Ihren behandelnden Arzt oder Ihren Apotheker über jede andere derzeit bestehende

Behandlung, um Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu vermeiden.

Anwendung von Irinotecan HAEMATO zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Wechselwirkungen von Irinotecan HAEMATO mit Genuss- oder Lebensmitteln sind nicht bekannt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um

Rat.

Irinotecan HAEMATO darf bei stillenden Patientinnen nicht angewendet werden; bei schwangeren Patientinnen

nur, wenn unbedingt notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während und bis zu einem

Monat bzw. drei Monate nach der Behandlung effektive Verhütungsmaßnahmen ergreifen. Falls es dennoch zu

einer Schwangerschaft kommen sollte, ist umgehend der behandelnde Arzt zu informieren.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wegen des möglichen Auftretens von Schwindel, Sehstörungen oder allgemeiner Unsicherheit innerhalb von

24 Stunden nach der Behandlung mit Irinotecan HAEMATO wird empfohlen, kein Fahrzeug zu führen und

keine Maschinen zu bedienen.

Irinotecan HAEMATO

enthält Sorbitol.

Bitte wenden Sie Irinotecan HAEMATO erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt an, wenn Ihnen bekannt ist,

dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

02/2017

3.

Wie ist Irinotecan HAEMATO anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt

oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Monotherapie (bei im Stadium der fortgeschrittenen Erkrankung vorbehandelten Patienten):

Die empfohlene Anfangsdosis von Irinotecan HAEMATO beträgt 350 mg/m² Körperoberfläche (KO).

Irinotecan HAEMATO sollte als je eine Infusion im Abstand von drei Wochen angewendet werden. Nach

Ermessen des behandelnden Arztes kann dieser Abstand in ein wöchentliches Therapieschema umgewandelt

werden.

Kombinationstherapie (bei im Stadium der fortgeschrittenen Erkrankung nicht vorbehandelten Patienten):

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan HAEMATO in Kombination mit 5-Fluorouracil und

Folinsäure wurde mit dem folgenden Therapieschema ermittelt:

Irinotecan plus 5-Fluorouracil/Folinsäure alle zwei Wochen.

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan HAEMATO beträgt 180 mg/m

Körperoberfläche einmal alle zwei

Wochen als intravenöse Infusion, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Über Dosierung und Anwendungsweise einer begleitenden Therapie mit Cetuximab informieren Sie sich

bitte in der Produktinformation dieses Arzneimittels.

Üblicherweise wird hierbei für Irinotecan die gleiche Dosierung angewendet wie in den letzten Zyklen des

vorangegangenen Irinotecan-haltigen Regimes. Irinotecan darf frühestens eine Stunde nach Ende der

Cetuximab-Infusion verabreicht werden.

Über Dosierung und Anwendungsweise von Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der

Produktinformation von Bevacizumab.

Über Dosierung und Anwendungsweise der Capecitabin-Kombination informieren Sie sich bitte in der

Produktinformation von Capecitabin.

In Abhängigkeit von Ihrem Allgemeinzustand und den beobachteten Nebenwirkungen können diese

Dosierungen vom behandelnden Arzt geändert sowie der Abstand zwischen den Infusionen verlängert

werden.

Art der Anwendung

Die benötigte Menge Irinotecan-Lösung mit einer kalibrierten Spritze unter aseptischen Bedingungen aus der

Durchstechflasche entnehmen und in eine(n) 250-ml-Infusionsbeutel/-Infusionsflasche injizieren, die

entweder 0,9 %ige Natriumchloridlösung oder 5 %ige Glucoselösung enthält. Anschließend durch manuelles

Schwenken gründlich mischen.

Die Infusionslösung ist in eine periphere oder zentrale Vene zu infundieren. Irinotecan HAEMATO sollte

nicht als intravenöser Bolus oder als intravenöse Infusion, die weniger als 30 Minuten oder länger als

90 Minuten dauert, verabreicht werden.

Dauer der Anwendung

Über die Dauer der Anwendung entscheidet Ihr behandelnder Arzt.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von

Irinotecan HAEMATO zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge von Irinotecan HAEMATO angewendet haben, als Sie sollten

Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen

therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein können. Ein spezielles Gegenmittel ist

02/2017

nicht bekannt. Bei Auftreten eines schweren Durchfalls ist umgehend eine ärztliche Behandlung einzuleiten,

um eine Austrocknung des Körpers zu vermeiden und um auftretende Infektionen zu behandeln.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,

Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig:

Mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig:

1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich:

1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten:

1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten:

Weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt:

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Arzneimittel können neben den erwünschten Hauptwirkungen auch unerwünschte Wirkungen, sogenannte

Nebenwirkungen, haben. Nebenwirkungen, die im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von

Irinotecan HAEMATO beobachtet wurden, aber nicht bei jedem Patienten auftreten müssen, werden im

Folgenden genannt.

Die häufigsten (≥ 1/10), dosislimitierenden Nebenwirkungen von Irinotecan sind:

Durchfall (z. T. verzögernd einsetzend, bis mehr als 24 Stunden nach der Infusion von Irinotecan)

Störungen des Blutsystems wie Verminderung der weißen Blutkörperchen (Neutropenie), Blutarmut

(Anämie) und Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie)

vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom (früh einsetzender Durchfall, Bauchschmerzen,

Bindehautentzündung [Konjunktivitis], Schnupfen [Rhinitis], Absinken des Blutdrucks [Hypotension],

Blutgefäßerweiterung [Vasodilatation], Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung,

Pupillenenge, Tränenfluss, erhöhter Speichelfluss) innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion von

Irinotecan. Die Symptome verschwinden nach Verabreichung von Atropin.

MONOTHERAPIE

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Infektion

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Verminderung der weißen Blutkörperchen (Neutropenie), Blutarmut (Anämie)

Häufig

Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie), febrile Neutropenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

verminderter Appetit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

cholinerges Syndrom

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Durchfall (Diarrhö), Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen

Häufig

Verstopfung (Obstipation)

02/2017

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

reversibler Haarausfall (Alopezie)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Schleimhautentzündung, Fieber (Pyrexie), Ermüdung (Asthenie)

Untersuchungen

Häufig

erhöhte Blut-Kreatinin-, Transaminasen- (SGPT und SGOT), Bilirubin-, Alkalische-

Phosphatase-Spiegel im Blut

KOMBINATIONSTHERAPIE

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan.

Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure

Die folgenden Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Irinotecan

zurückzuführen sind, wurden von Patienten berichtet, die alle 2 Wochen mit der empfohlenen Dosierung von

180 mg/m

Körperoberfläche behandelt wurden.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Infektion

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Verminderung der weißen Blutkörperchen (Neutropenie), Blutarmut,

Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie)

Häufig

febrile Neutropenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

verminderter Appetit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

cholinerges Syndrom

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Durchfall (Diarrhö), Erbrechen, Übelkeit

Häufig

Bauchschmerzen, Verstopfung (Obstipation)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

reversibler Haarausfall (Alopezie)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Schleimhautentzündung, Kraftlosigkeit (Asthenie)

Häufig

Fieber (Pyrexie)

Untersuchungen

Sehr häufig

erhöhte Transaminase- (SGPT und SGOT), Bilirubin-, Alkalische-Phosphatase-Spiegel

im Blut

Kombination mit Cetuximab

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab, oder umgekehrt,

beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten Nebenwirkungen entsprachen

den für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 % akneartige Hautausschläge).

Über die Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecan mit Cetuximab informieren Sie sich bitte

ausschließlich in der Produktinformation von Cetuximab.

02/2017

Kombination mit Bevacizumab

Über die Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der

Produktinformation von Bevacizumab.

Kombination mit Capecitabin

Unter anderem wurden folgende Nebenwirkungen bei Patienten, die mit einer Irinotecan/Capecitabin-

Kombinationstherapie behandelt wurden, zusätzlich oder häufiger als bei Patienten unter einer Capecitabin-

Monotherapie beobachtet:

Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Thrombose/Embolie.

Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade:

Überempfindlichkeitsreaktion, kardiale

Ischämie/Herzinfarkt.

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: febrile Neutropenie.

Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Capecitabin finden Sie in der Produktinformation von

Capecitabin.

Kombination mit Bevacizumab und Capecitabin

Unter anderem wurden folgende Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 bei Patienten, die mit einer

Irinotecan/Bevacizumab/Capecitabin-Kombinationstherapie behandelt wurden, zusätzlich oder häufiger als

bei Patienten unter einer Capecitabin-Monotherapie beobachtet:

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie und

kardiale Ischämie/Herzinfarkt.

Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab finden Sie in der

jeweiligen Produktinformation von Capecitabin oder Bevacizumab.

Kombination mit Bevacizumab und 5-Fluorouracil/Folinsäure

Bei der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab zu einem Bolus Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure ist

Bluthochdruck (Hypertonie) mit Schweregrad 3 die hauptsächliche Nebenwirkung. Zusätzlich gibt es einen

geringen Anstieg der allgemeinen Chemotherapie-Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 von Durchfall

(Diarrhö) und Verminderung der weißen Blutkörperchen (Neutropenie).

Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Bevacizumab in Kombination mit

5-Fluorouracil/Folinsäure finden Sie in der Produktinformation von Bevacizumab.

ERFAHRUNGEN NACH MARKTEINFÜHRUNG

Die Häufigkeiten der Erfahrungen nach Markteinführung sind nicht bekannt (können aus den verfügbaren Daten

nicht bestimmt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Darmentzündung (pseudomembranöse Kolitis), die als bakteriell bedingt dokumentiert wurde (Clostridium

difficile)

Blutvergiftung (Sepsis)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Blutplättchenmangel (periphere Thrombozytopenie mit Anti-Thrombozyten-Antikörpern)

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktion (Hypersensitivität)

anaphylaktische Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

02/2017

Flüssigkeitsmangel (Dehydratation) aufgrund des Durchfalls (Diarrhö) und des Erbrechens

Verminderung des Blutvolumens (Hypovolämie)

Erkrankungen des Nervensystems

Sprachstörungen (generell reversibler Natur, verbunden mit dem cholinergen Syndrom)

Missempfindung (Parästhesie)

Herzerkrankungen

Bluthochdruck (Hypertonie)

Herz-Kreislauf-Versagen

Gefäßerkrankungen

verminderter Blutdruck (Hypotonie)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Lungenerkrankung

Atemnot (Dyspnoe)

Schluckauf

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Verstopfung (Obstipation)

Darmverschluss (Ileus)

Erweiterung des Dickdarms (Megakolon)

Blutung im Magen-Darm-Trakt

Darmentzündung (ischämische Kolitis, ulzerative Kolitis)

Blinddarmentzündung (Typhlitis)

erhöhte Werte an Bauchspeicheldrüsenenzymen

Darmdurchbruch (Perforation)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautreaktionen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelkontraktionen oder -krämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenfunktionsstörung und akutes Nierenversagen

Niereninsuffizienz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Infusionsstelle

Untersuchungen

erhöhte Enzymwerte (Blut-Amylase, Lipase, Transaminasen [z. B. AST und ALT])

Elektrolytmangel (Hypokaliämie; Hyponatriämie) meistens durch Durchfall (Diarrhö) und Erbrechen

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie

erheblich beeinträchtigt.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie

können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen. Indem

02/2017

Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses

Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Irinotecan HAEMATO aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verw. bis“ angegebenen

Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen

Monats.

Aufbewahrungsbedingungen

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Nachdem das Konzentrat für die Infusion verdünnt wurde, kann die Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur

(15 – 25 °C) oder 48 Stunden im Kühlschrank (2 – 8 °C) aufbewahrt werden.

Sie dürfen Irinotecan nicht verwenden, wenn Sie in der Durchstechflasche oder nach dem Verdünnen einen

Niederschlag bemerken.

Entsorgung

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das

Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt

bei.

Alle Materialien, die zur Verdünnung und Verabreichung verwendet wurden, sollten den üblichen Standards

für zytostatische Wirkstoffe entsprechend entsorgt werden.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Irinotecan HAEMATO

enthält:

Der Wirkstoff ist: Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat. Jeder Milliliter des Konzentrats zur Herstellung einer

Infusionslösung enthält 20 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat, entsprechend 17,33 mg Irinotecan.

Jede Durchstechflasche mit 2 ml enthält 40 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (40 mg/2 ml).

Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält 100 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (100 mg/5 ml).

Jede Durchstechflasche mit 15 ml enthält 300 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (300 mg/15 ml).

Jede Durchstechflasche mit 25 ml enthält 500 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (500 mg/25 ml).

Die sonstigen Bestandteile sind: Sorbitol (Ph.Eur.), Milchsäure, Natriumhydroxid bzw. Salzsäure (36 %) zur

Anpassung des pH-Werts auf 3,5, Wasser für Injektionszwecke

Wie Irinotecan HAEMATO

aussieht und Inhalt der Packung

Irinotecan HAEMATO 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, farblose bis

blassgelbe Lösung.

Irinotecan HAEMATO ist in Packungen zu 2, 5, 15 und 25 ml mit je 1 Durchstechflasche erhältlich.

02/2017

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller:

HAEMATO PHARM GmbH

Lilienthalstr. 5c

12529 Schönefeld

Telefon: +49-30 67798670

Telefax: +49-30 677986777

E-Mail: quality@haemato.de

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Februar 2017.

02/2017

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

Bezeichnung des Arzneimittels

Irinotecan HAEMATO 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat

Ein Milliliter Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Irinotecanhydrochlorid-

Trihydrat, entsprechend 17,33 mg Irinotecan.

Jede Durchstechflasche mit 2 ml enthält 40 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (40 mg/2 ml).

Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält 100 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (100 mg/5 ml).

Jede Durchstechflasche mit 15 ml enthält 300 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (300 mg/15 ml).

Jede Durchstechflasche mit 25 ml enthält 500 mg Irinotecanhydrochlorid-Trihydrat (500 mg/25 ml).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Eine klare farblose bis blassgelbe Lösung.

pH-Wert eingestellt auf 3,5

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Irinotecan wird zur Behandlung von metastasiertem Dickdarm-/Mastdarmkrebs angewendet:

in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei erwachsenen Patienten ohne vorausgegangene

Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung

als Monotherapie bei erwachsenen Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem 5-Fluorouracil

enthaltenden Regime nicht angesprochen haben.

Kombination

Cetuximab

wird

Irinotecan

erwachsenen

Patienten

EGFR

(epidermaler

Wachstumsfaktorrezeptor)-exprimierendem,

metastasiertem

Dickdarm-/Mastdarmkrebs

KRAS-Wildtyp

angewendet,

deren

metastasierte

Erkrankung

nicht

vorbehandelt

oder

eine

vorangegangene

Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht mehr ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).

In Kombination mit Bevacizumab, 5-Fluorouracil und Folinsäure wird Irinotecan als Erstlinientherapie bei

Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

Kombination

Capecitabin

oder

ohne

Bevacizumab wird Irinotecan als Erstlinientherapie bei

Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

02/2017

Nur für Erwachsene. Irinotecan-Infusionslösung soll in eine periphere oder zentrale Vene infundiert werden.

Empfohlene Dosierung

Monotherapie (bei vorbehandelten Patienten):

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan beträgt 350 mg/m

Körperoberfläche (KO), verabreicht als

intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten im Abstand von jeweils drei Wochen (siehe auch Abschnitte

4.4 und 6.6).

Kombinationstherapie (bei nicht vorbehandelten Patienten):

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure wurden

mit dem folgenden Regime ermittelt (siehe auch Abschnitt 5.1):

Irinotecan mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FS) alle zwei Wochen:

Die empfohlene Dosierung für Irinotecan beträgt 180 mg/m

Körperoberfläche, einmal alle zwei Wochen als

intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten verabreicht, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-

Fluorouracil.

Über Dosierung und Anwendungsweise einer begleitenden Therapie mit Cetuximab informieren Sie sich

bitte in der Produktinformation dieses Arzneimittels.

Üblicherweise wird hierbei für Irinotecan die gleiche Dosierung angewendet wie in den letzten Zyklen des

vorangegangenen

Irinotecan-haltigen

Regimes.

Irinotecan

darf

frühestens eine

Stunde

nach

Ende

Cetuximab-Infusion verabreicht werden.

Über Dosierung und Anwendungsweise von Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der Fachinformation

von Bevacizumab.

Über Dosierung und Anwendungsweise der Capecitabin-Kombination beachten Sie bitte Abschnitt 5.1 und

informieren Sie sich in den entsprechenden Abschnitten der Fachinformation von Capecitabin.

Dosisanpassung

Irinotecan sollte nach angemessener Erholung von allen Nebenwirkungen, Grad 0 oder 1 gemäß NCI-CTC

(National

Cancer

Institute

Common

Toxicity

Criteria)

nach

vollständigem

Abklingen

einer

behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.

Bei Beginn eines nachfolgenden Therapiezyklus sollte die Dosis von Irinotecan und, falls nötig, von 5-

Fluorouracil, gemäß dem schwersten Grad an Nebenwirkungen, die im vorausgegangenen Therapiezyklus

beobachtet wurden, verringert werden. Die Behandlung sollte um 1 bis 2 Wochen verschoben werden, um

die Erholung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu ermöglichen.

Falls angebracht, sollte für die folgenden Nebenwirkungen eine 15 – 20 %ige Dosisreduktion von Irinotecan

und/oder 5-Fluorouracil durchgeführt werden:

Hämatologische Nebenwirkungen (Neutropenie Grad 4, fiebrige Neutropenie [Neutropenie Grad 3 bis

4 und Fieber Grad 2 bis 4], Thrombozytopenie und Leukopenie [Grad 4]).

Nicht hämatologische Nebenwirkungen (Grad 3 – 4).

Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab in der Kombinationstherapie mit Irinotecan müssen

entsprechend der Fachinformation von Cetuximab berücksichtigt werden.

02/2017

Empfehlungen zur Dosisanpassung von Bevacizumab in Kombinationstherapie mit Irinotecan + 5-FU/FS

müssen entsprechend der Fachinformation von Bevacizumab berücksichtigt werden.

Nach den Angaben in der Fachinformation von Capecitabin wird bei einer Kombination mit Capecitabin bei

Patienten, die 65 Jahre oder älter sind, eine Reduktion der Anfangsdosis von Capecitabin auf zweimal

täglich 800 mg/m

empfohlen. Informieren Sie sich in der Fachinformation von Capecitabin auch über die

dort aufgeführten Empfehlungen zu Dosismodifikationen bei Kombinationsregimen.

Behandlungsdauer

Behandlung

Irinotecan

sollte

fortgesetzt

werden,

eine

objektive

Progression

Grunderkrankung oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Monotherapie:

Bei Patienten mit WHO-Performance-Status ≤ 2 richtet sich die Anfangsdosis von Irinotecan nach dem

Bilirubinspiegel,

sofern

dieser

3-Fache

oberen

Normalwertes

nicht

überschreitet.

diesen

Patienten mit Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit von größer 50 % ist die Clearance von

Irinotecan vermindert (siehe auch Abschnitt 5.2), wodurch das hämatotoxische Risiko erhöht ist. Deshalb ist

bei diesen Patienten das komplette Blutbild wöchentlich zu kontrollieren.

Bei Patienten mit einem Bilirubinwert bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwertes beträgt die

empfohlene Dosis von Irinotecan 350 mg/m

Bei Patienten mit einem Bilirubinwert zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwertes

beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan 200 mg/m

Patienten mit einem Bilirubinwert über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes sollten nicht mit

Irinotecan behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kombinationstherapie

Es liegen keine Daten für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Patienten mit verminderter Nierenfunktion

Irinotecan

wird

nicht

empfohlen

Patienten

verminderter

Nierenfunktion,

dieser

Patientengruppe keine klinischen Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind keine spezifischen Pharmakokinetik-Studien durchgeführt worden. Jedoch sollte

die Dosierung in dieser Patientengruppe wegen häufigerem Auftreten der Verminderung biologischer

Funktionen sorgfältig angepasst werden. Diese Patientengruppe bedarf einer intensiveren Überwachung

(siehe Abschnitt 4.4).

4.3

Gegenanzeigen

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.4).

Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt

6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6 und 4.4)

Bilirubinwerte über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes (siehe Abschnitt 4.4)

Schwere Störung der Knochenmarkfunktion

WHO-Performance-Status > 2

Gleichzeitige Anwendung von Johanniskrautpräparaten (siehe Abschnitt 4.5).

02/2017

Über zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab, Bevacizumab oder Capecitabin informieren Sie sich bitte

in den Fachinformationen dieser Arzneimittel.

4.4 Besondere

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Irinotecan sollte auf medizinische Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf den

Umgang

zytotoxischer

Chemotherapie

spezialisiert

sind,

sollte

unter

Aufsicht

eines

qualifizierten Onkologen erfolgen.

Aufgrund der Art und der Inzidenz des Auftretens von Nebenwirkungen sollte Irinotecan in folgenden

Fällen

nach

Abwägung

erwarteten

Nutzens

gegenüber

möglichen

Risiko

Therapie

angewandt werden:

Bei Patienten mit Risikofaktoren, insbesondere bei WHO-Performance-Status = 2

In seltenen Fällen, in denen eine mangelnde Befolgung der Ratschläge bezüglich des Umgangs mit

unerwünschten Ereignissen (sofortige und andauernde antidiarrhoische Behandlung zusammen mit

Einnahme großer Flüssigkeitsmengen bei Einsetzen einer verzögerten Diarrhö) abzusehen ist, wird

eine strikte stationäre Überwachung des Patienten empfohlen.

Als Monotherapie wird Irinotecan in der Regel im Abstand von jeweils drei Wochen verordnet. Jedoch kann

bei Patienten, die engmaschigerer Kontrollen bedürfen oder die ein besonderes Risiko für eine schwere

Neutropenie aufweisen, ein wöchentliches Therapieregime in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt

Verzögert einsetzende Diarrhö

Die Patienten sind auf das Risiko einer verzögert eintretenden Diarrhö, die mehr als 24 Stunden nach der

Verabreichung von Irinotecan und zu jeder Zeit vor dem nächsten Zyklus auftreten kann, aufmerksam zu

machen. Der durchschnittliche Zeitpunkt des Auftretens des ersten flüssigen Stuhlgangs war bei der

Monotherapie der 5. Tag nach einer Infusion mit Irinotecan. Beim Auftreten einer Diarrhö sollten die

Patienten umgehend ihren Arzt informieren und sofort mit der entsprechenden Therapie beginnen.

Zum Patientenkreis mit erhöhtem Diarrhö-Risiko gehören solche mit vorangegangener Strahlenbehandlung

des Abdomens/Beckens, mit vorhandener Hyperleukozytose, solche mit einem Performance-Status von ≥ 2

und Frauen. Wird die Diarrhö nicht richtig behandelt, kann sie lebensbedrohlich sein, besonders bei

gleichzeitig bestehender Neutropenie.

Sobald

erste

flüssige

Stuhl

auftritt,

sollte

Patient

beginnen,

große

Mengen

Flüssigkeit

Elektrolyten zu trinken. Eine geeignete antidiarrhoische Therapie muss sofort eingeleitet werden. Diese

antidiarrhoische Therapie wird von der Einrichtung verordnet, die Irinotecan verabreicht hat. Die Patienten

sollten die verordneten Arzneimittel direkt nach der Entlassung aus dem Krankenhaus erhalten, sodass sie

mit der Behandlung der Diarrhö unmittelbar bei deren Auftreten beginnen können. Außerdem müssen sie

sofort den behandelnden Arzt bzw. die Krankenhausabteilung, die Irinotecan verabreicht hat, über das

Auftreten der Diarrhö informieren.

Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhoische Behandlung besteht aus hohen Dosen von Loperamid (4 mg

als Startdosis, dann 2 mg alle 2 Stunden). Diese Behandlung sollte bis 12 Stunden nach Auftreten des letzten

flüssigen Stuhls beibehalten und nicht verändert werden. Wegen des Risikos eines paralytischen Ileus darf

Loperamid keinesfalls in dieser Dosierung länger als 48 Stunden ununterbrochen verabreicht werden. Die

Therapie mit Loperamid sollte nicht weniger als 12 Stunden betragen.

02/2017

Zusätzlich

antidiarrhoischen

Behandlung

sollte

eine

prophylaktische

Therapie

Breitbandantibiotika erfolgen, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500

Zellen/mm³) auftritt.

Zusätzlich zur Antibiotikabehandlung wird in den folgenden Fällen eine stationäre Behandlung der Diarrhö

empfohlen:

falls Diarrhö in Verbindung mit Fieber auftritt,

beim Auftreten einer schweren Diarrhö (erfordert intravenöse Rehydratation),

falls eine Diarrhö nach entsprechender Hochdosis-Loperamid-Therapie über 48 Stunden anhält.

Loperamid

sollte

nicht

prophylaktisch

gegeben

werden,

auch

nicht

Patienten,

denen

vorangegangenen Behandlungszyklen zu einer verzögerten Diarrhö kam.

Für Patienten mit schwerer Diarrhö wird eine Dosisreduktion bei den nachfolgenden Behandlungszyklen

empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Blut

In klinischen Studien war bei Patienten, die zuvor eine Bestrahlung des Beckens/Bauchraums erhalten

hatten, die Häufigkeit einer NCI-CTC-Neutropenie 3. und 4. Grades signifikant höher als bei denen, die

keine solche Bestrahlung erhalten hatten. Patienten mit Ausgangswerten des Bilirubinspiegels von 1,0 mg/dl

oder mehr hatten ebenfalls eine signifikant größere Wahrscheinlichkeit, im ersten Zyklus eine Neutropenie

3. oder 4. Grades zu entwickeln, als solche mit Bilirubinspiegeln unter 1,0 mg/dl.

Es wird empfohlen, während der Irinotecan-Behandlung einmal wöchentlich das Differentialblutbild zu

kontrollieren. Die Patienten sollten über das Risiko der Neutropenie und die Bedeutung von Fieber

aufgeklärt

werden.

Fieberhafte

Neutropenie

(Körpertemperatur

>

Neutrophile

1.000

Zellen/mm³) ist dringend mit intravenös zu verabreichenden Breitbandantibiotika im Krankenhaus zu

behandeln.

Patienten,

schweren

hämatologischen

Nebenwirkungen

litten,

wird

nachfolgenden

Therapiezyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö besteht ein erhöhtes Risiko von Infektionen und Hämatotoxizität. Bei

Patienten mit schwerer Diarrhö sollte das komplette Blutbild kontrolliert werden.

Verminderte Leberfunktion

Behandlungsbeginn

jedem

Zyklus

sollten

Leberfunktionstests

durchgeführt

werden.

Patienten mit Bilirubinspiegeln zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist die Clearance

von Irinotecan vermindert (siehe auch Abschnitt 5.2), wodurch das hämatotoxische Risiko erhöht ist.

Deshalb ist bei diesen Patienten das komplette Blutbild wöchentlich zu kontrollieren. Irinotecan darf nicht

bei Patienten eingesetzt werden, deren Bilirubinwerte über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes liegen

(siehe Abschnitt 4.3).

Übelkeit und Erbrechen

Vor jeder Behandlung mit Irinotecan wird die prophylaktische Behandlung mit einem Antiemetikum

empfohlen.

Über

Übelkeit

Erbrechen

häufig

berichtet

worden.

Patienten

Erbrechen

Zusammenhang mit verzögerter Diarrhö sollten so schnell wie möglich stationär behandelt werden.

Akutes cholinerges Syndrom

02/2017

Beim Auftreten eines akuten cholinergen Syndroms (definiert als früh einsetzende Diarrhö und andere

Anzeichen und Symptomen wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Myosis und erhöhter Speichelfluss) sollte

Atropinsulfat (0,25 mg subkutan), falls klinisch nicht kontraindiziert, verabreicht werden (siehe Abschnitt

4.8).

Diese Symptome können während oder kurz nach Infusion von Irinotecan beobachtet werden, stehen

offenbar im Zusammenhang mit der Anticholinesterase-Aktivität der Irinotecan-Muttersubstanz, und es ist

zu erwarten, dass sie bei höheren Irinotecan-Dosen häufiger auftreten.

Vorsicht ist geboten bei Asthma-Patienten. Bei Patienten mit akutem schweren cholinergen Syndrom in der

Anamnese wird die prophylaktische Anwendung von Atropinsulfat zusammen mit nachfolgenden Dosen von

Irinotecan empfohlen.

Respiratorische Funktionsstörungen

Unter der Therapie mit Irinotecan treten gelegentlich interstitielle Lungenerkrankungen in Form von

Lungeninfiltraten auf. Interstitielle Lungenerkrankungen können letal enden. Risikofaktoren, die mit der

Entstehung von interstitiellen Lungenerkrankungen in Verbindung gebracht werden können, umfassen den

Einsatz

lungentoxischen

Arzneimitteln,

Strahlenbehandlung

koloniestimulierenden

Faktoren.

Patienten

Risikofaktoren

müssen

während

Irinotecan-Therapie

engmaschig

respiratorische Symptome überwacht werden.

Extravasation

Obwohl

Irinotecan

kein

bekannt

gewebsnekrotisierendes

Arzneimittel

ist,

Vorsicht

geboten,

Extravasation zu vermeiden. Auch die Infusionsstelle sollte auf Anzeichen für Entzündung überwacht

werden. Sollte Extravasation auftreten, werden eine Spülung der Stelle und die Anwendung von Eis

empfohlen.

Ältere Patienten

Aufgrund der größeren Häufigkeit eingeschränkter biologischer Funktionen, insbesondere eingeschränkter

Leberfunktion, sollte die Dosierung bei älteren Patienten vorsichtig angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss

Solange der Darmverschluss nicht beseitigt ist, dürfen Patienten nicht mit Irinotecan behandelt werden

(siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion

Es wurden Zunahmen des Serumkreatinin oder Blut-Harnstoff-Stickstoffs beobachtet. Es gab Fälle von

akutem

Nierenversagen.

Zugeschrieben

wurden

diese

Ereignisse

Allgemeinen Komplikationen bei

Infektionen oder einer Dehydration im Zusammenhang mit Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall. Auch

seltene Fälle von Nierenfunktionsstörung aufgrund eines Tumorlyse-Syndroms wurden berichtet.

Strahlentherapie

Bei Patienten, die zuvor eine Becken/Bauchraum-Bestrahlung erhalten hatten, besteht nach Gabe von

Irinotecan

erhöhtes

Risiko

einer

Myelosuppression.

Ärzte

sollten

Patienten

vorheriger

ausgedehnter Bestrahlung (z. B. Bestrahlung von > 25 % des Knochenmarks und innerhalb von 6 Wochen

vor Beginn der Behandlung mit Irinotecan) mit Vorsicht behandeln. Bei dieser Population kann eine

Dosisanpassung notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2).

02/2017

Herzerkrankungen

Myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach Irinotecan-Therapie überwiegend bei Patienten berichtet,

die an Herzerkrankungen oder anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen litten oder zuvor

eine zytotoxische Chemotherapie erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Folglich sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren engmaschig überwacht werden, und Maßnahmen

sollten

ergriffen

werden, um eine Minimierung aller modifizierbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen,

Hypertonie und Hyperlipidämie) zu versuchen.

Gefäßerkrankungen

Bei Patienten mit mehreren Risikofaktoren zusätzlich zur zugrunde liegenden Neoplasie wurde Irinotecan

selten

thromboembolischen

Ereignissen

(Lungenembolie,

Venenthrombose

arterielle

Thromboembolie) in Verbindung gebracht.

Effekte von Immunsupressiva/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen

Anwendung

Lebend-

oder

attenuierten

Lebendimpfstoffen

Patienten,

durch

chemotherapeutische Arzneimittel einschließlich Irinotecan immunsupprimiert sind, kann zu schweren oder

tödlichen Infektionen führen. Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei Patienten vermieden

werden,

Irinotecan

erhalten.

Abgetötete

oder

inaktivierte

Impfstoffe

können

verabreicht

werden;

allerdings kann die Antwort auf solche Impfstoffe abgeschwächt sein.

Sonstiges

Da dieses Arzneimittel Sorbitol enthält, ist es bei erblicher Fruktoseintoleranz ungeeignet.

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten

beobachtet, die an Dehydratation in Verbindung mit einer Diarrhö und/oder Erbrechen, oder an Sepsis litten.

Während der Behandlung und mindestens 3 Monate lang nach Therapieende sind kontrazeptive Maßnahmen

zu ergreifen.

Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan und starken Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) oder Induktoren

(z. B.

Rifampicin,

Carbamazepin,

Phenobarbital,

Phenytoin,

Johanniskraut)

CYP3A4

kann

Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und Myotonolytika kann nicht ausgeschlossen werden. Da

Irinotecan Anticholinesterase-Wirkung aufweist, könnten Arzneimittel mit Anticholinesterase-Wirkung die

neuromuskuläre Blockade von Suxamethonium verlängern und die neuromuskuläre Blockierung von nicht

depolarisierenden Medikamenten antagonisieren.

Verschiedene

Studien

haben

gezeigt,

dass

gleichzeitige

Anwendung

CYP3A-induzierenden

Antikonvulsiva

Carbamazepin,

Phenobarbital

oder

Phenytoin)

einer

reduzierten

Exposition

gegenüber

Irinotecan,

SN-38

SN-38-Glukuronid

führt

pharmakodynamische

Wirkung

verringert. Der Einfluss solcher Antikonvulsiva zeigte sich in einer Abnahme der AUC von SN-38 und SN-

38-Glukuronid um 50 % oder mehr. Zusätzlich zur Induktion von Cytochrom-P450-3A-Enzymen könnten

auch eine verstärkte Glukuronidierung und erhöhte biliäre Ausscheidung bei der verminderten Exposition

gegenüber Irinotecan und seinen Metaboliten eine Rolle spielen.

02/2017

Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol zu einer Verringerung der

AUC von APC um 87 % führt und zu einem Anstieg der AUC von SN-38 um 109 %, verglichen mit einer

Gabe von Irinotecan ohne gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol.

Vorsicht

geboten

Patienten,

gleichzeitig

Arzneimittel

anwenden,

bekanntermaßen den

Cytochrom-P450-3A4-abhängigen

Stoffwechsel

Arzneimitteln

hemmen

Ketoconazol)

oder

induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin). Die gleichzeitige Anwendung

von Irinotecan mit einem Inhibitor bzw. Induktor dieses Stoffwechselweges kann den Metabolismus von

Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der 350 mg/m² Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg

Johanniskraut

(Hypericum

perforatum)

angewendet

wurde,

sank

Plasmakonzentration

aktiven

Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42 %.

Johanniskraut erniedrigt den Plasmaspiegel von SN-38 und sollte deshalb nicht zusammen mit Irinotecan

angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

gleichzeitige

Gabe

5-Fluorouracil/Folinsäure

einer

Kombinationstherapie

verändert

Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir-Sulfat, einem CYP3A4- und UGT1A1-Inhibitor, kann zu einer

erhöhten systemischen Exposition von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, führen. Behandelnde

Ärzte sollten dies bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel beachten.

Häufige Interaktionen aller Zytotoxika:

Die Anwendung von Antikoagulanzien ist aufgrund eines erhöhten Risikos thrombotischer Ereignisse bei

Tumorerkrankungen üblich. Wenn Vitamin-K-Antagonisten als Antikoagulanzien angezeigt sind, wird eine

häufigere Überwachung der INR (International Normalised Ratio) notwendig. Dies ist begründet durch die

enge therapeutische Breite der Vitamin-K-Antagonisten, durch die hohe intra-individuelle Variabilität der

Blut-Thrombogenität und durch die Möglichkeit der Interaktion zwischen oralen Antikoagulanzien und

Chemotherapeutika gegen Krebs.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Gelbfieber-Impfstoffe: Risiko generalisierter Reaktionen auf die Impfstoffe

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Attenuierte

Lebendimpfstoffe

(ausgenommen

Gelbfieber):

Risiko

systemischer,

möglicherweise

tödlicher Krankheit (z. B. Infektionen). Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die bereits wegen ihrer

zugrunde liegenden Krankheit immunsupprimiert sind.

Anwendung von inaktivierten Impfstoffen, wenn vorhanden (Poliomyelitis)

Phenytoin: Risiko der Exazerbation von Krampfanfällen, die aus verminderter digestiver Phenytoin-

Absorption

resultieren,

verursacht

durch

zytotoxische

Arzneimittel,

oder

Risiko

einer

Toxizitätserhöhung durch erhöhten hepatischen Phenytoin-Metabolismus.

Zu beachtende gleichzeitige Anwendung

Ciclosporin, Tacrolimus: Exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphproliferation

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt

beeinflusst wird.

02/2017

Wie die Ergebnisse einer diesbezüglichen Interaktionsstudie zeigten, hat Bevacizumab keine signifikante

Wirkung auf die Pharmakokinetik von Irinotecan und dessen aktiven Metaboliten SN38. Jedoch schließt dies

nicht einen Anstieg der Toxizitäten aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften aus.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während und bis zu 1 Monat bzw. 3 Monate nach der

Behandlung effektive Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Schwangerschaft

Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Irinotecan bei Schwangeren vor. Irinotecan erwies

sich bei Tieren als embryotoxisch und teratogen. Basierend auf den Ergebnissen der Tierstudien und dem

Wirkmechanismus von Irinotecan darf daher Irinotecan HAEMATO während der Schwangerschaft nicht

angewendet werden, wenn nicht unbedingt notwendig.

Stillzeit

Bei säugenden Ratten wurde

C-Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Irinotecan

in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Folglich besteht ein Nebenwirkungspotential für

gestillte Kinder. Das Stillen soll deshalb für die Dauer der Irinotecan-Behandlung unterbrochen werden

(siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Informationen für den Menschen bezüglich des Effekts von Irinotecan auf die Fertilität vor.

Bei Tieren wurden Nebenwirkungen von Irinotecan auf die Fertilität des Nachwuchses dokumentiert (siehe

Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten vor dem möglichen Auftreten von Schwindel oder Sehstörungen gewarnt werden, die

innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan auftreten können, und angewiesen werden,

beim Auftreten dieser Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

KLINISCHE STUDIEN

Informationen zu Nebenwirkungen entstammen in hohem Maße Studien bei metastasiertem Kolonkarzinom;

die Häufigkeiten sind unten angegeben. Es ist davon auszugehen, dass die Nebenwirkungen bei anderen

Indikationen ähnlich denen bei Kolonkarzinom sind.

Die häufigsten (≥ 1/10) dosislimitierenden Nebenwirkungen von Irinotecan sind verzögert einsetzende

Diarrhö

(mehr

Stunden

nach

Verabreichung)

Störungen

Blutsystems,

einschließlich

Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie.

Neutropenie ist ein dosislimitierender toxischer Effekt. Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ; die

mediane

Dauer

Nadir

betrug

Tage,

egal

Anwendung

Monotherapie

oder

Kombinationstherapie.

02/2017

Sehr

häufig

wurde

schweres

transientes

akutes

cholinergisches

Syndrom

beobachtet.

hauptsächlichen Symptome wurden definiert als frühe Diarrhö und verschiedene andere Symptome wie

Abdominalschmerz,

Schwitzen,

Myosis

vermehrter

Speichelfluss,

während

Infusion

Irinotecan oder innerhalb der ersten 24 Stunden danach auftraten. Diese Symptome verschwinden nach Gabe

von Atropin (siehe Abschnitt 4.4).

MONOTHERAPIE

Die folgenden Nebenwirkungen, für die ein möglicher oder wahrscheinlicher Zusammenhang mit der Gabe

von Irinotecan gesehen wird, wurden von 765 Patienten bei der empfohlenen Dosis von 350 mg in der

Monotherapie

berichtet.

Innerhalb

jeder

Häufigkeitsgruppe

werden

Nebenwirkungen

nach

abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10),

häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (<

1/10.000).

Nebenwirkungen, berichtet unter Irinotecan-Monotherapie (350 mg/m

2

alle 3 Wochen)

Systemorganklasse nach MedDRA

Häufigkeits-

gruppe

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Infektion

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Sehr häufig

Neutropenie

Anämie

Häufig

Thrombozytopenie

febrile Neutropenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

verminderter Appetit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

cholinerges Syndrom

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Diarrhö

Erbrechen

Übelkeit

Bauchschmerzen

Häufig

Verstopfung

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Alopezie (reversibel)

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Schleimhautentzündung

Pyrexie

Asthenie

Untersuchungen

Häufig

Serumkreatinin erhöht

Transaminasen (SGPT und SGOT)

erhöht

Bilirubin erhöht

alkalische

Phosphatase

Serum

erhöht

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (Monotherapie)

Schwere Diarrhö

wurde bei 20 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit Diarrhö Folge

leisteten, beobachtet. In 14 % der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhö auf. Im Median erfolgte das

Einsetzen des ersten flüssigen Stuhls an Tag 5 nach der Infusion von Irinotecan.

Übelkeit und Erbrechen

waren bei etwa 10 % der Patienten, die mit Antiemetika behandelt wurden,

schwerwiegend.

Obstipation

wurde bei weniger als 10 % der Patienten beobachtet.

02/2017

Neutropenie

wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % schwer (Neutrophile < 500

Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 18 % Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zellen/mm³ auf,

darunter 7,6 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³. An Tag 22 war gewöhnlich eine vollständige

Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie

wurde bei 6,2 % der Patienten und bei 1,7 % der Zyklen beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 10,3 % der Patienten auf (2,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 5,3 % der

Patienten (1,1 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in 2 Fällen nahmen sie einen

tödlichen Ausgang.

Anämie

wurde bei etwa 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/100 ml und 0,9 %

mit Hämoglobinwerten < 6,5 g/100 ml).

Thrombozytopenie

(< 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 7,4 % der Patienten und 1,8 % der Zyklen beobachtet.

Dabei wiesen 0,9 % der Patienten in 0,2 % der Zyklen Thrombozytenzahlen ≤ 50.000 Zellen/mm³ auf. Fast alle

Patienten zeigten an Tag 22 eine Rekonstitution.

Akutes cholinerges Syndrom

Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der Patienten beobachtet.

Asthenie

war bei weniger als 10 % der Patienten in der Monotherapie schwerwiegend. Ein kausaler

Zusammenhang zu Irinotecan konnte nicht klar belegt werden. Fieber ohne Infektionen oder begleitende

schwere Neutropenie traten bei 12 % der Patienten in der Monotherapie auf.

Laboruntersuchungen

Vorübergehendes, leichtes bis mittelschweres Ansteigen der Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase

oder des Bilirubins wurde bei 9,2 % bzw. 8,1 % und 1,8 % der Patienten in der Monotherapie ohne

progrediente Lebermetastasen beobachtet. Vorübergehendes und mildes bis mäßiges Ansteigen des Serum-

Kreatininspiegels wurde bei 7,3 % der Patienten beobachtet.

KOMBINATIONSTHERAPIE

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt

beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten Nebenwirkungen entsprachen

den für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 % akneforme Hautausschläge). Über die Nebenwirkungen

Kombination

Irinotecan

Cetuximab

informieren

sich

bitte

ausschließlich

Fachinformation von Cetuximab.

Über

Nebenwirkungen

Kombination

Bevacizumab

informieren

sich

bitte

Fachinformation von Bevacizumab.

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan behandelten Patienten berichtete Nebenwirkungen

schließen, zusätzlich zu den unter einer Capecitabin-Monotherapie oder verglichen mit einer Capecitabin-

Monotherapie mit größerer Häufigkeit gesehenen, ein:

Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Thrombose/Embolie.

Häufig,

Nebenwirkungen

aller

Schweregrade:

Überempfindlichkeitsreaktion,

kardiale

Ischämie/Herzinfarkt.

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: febrile Neutropenie.

Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin informieren Sie sich bitte in der

Fachinformation von Capecitabin.

02/2017

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab behandelten Patienten berichtete

Nebenwirkungen

Schweregrad

schließen,

zusätzlich

unter

einer

Capecitabin-

Monotherapie oder verglichen mit einer Capecitabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit gesehenen, ein:

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie und

kardiale Ischämie/Herzinfarkt.

Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab informieren Sie

sich bitte in der jeweiligen Fachinformation von Capecitabin und Bevacizumab.

Hypertonie mit Schweregrad 3 war das hauptsächliche bedeutende Risiko im Zusammenhang mit der

zusätzlichen Gabe von Bevacizumab zu einem Bolus Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure. Zusätzlich gab es

einen geringen Anstieg von Chemotherapie-Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 (Diarrhö und

Leukopenie)

diesem

Regime

verglichen

Patienten,

eine

Bolusdosis

Irinotecan/5-

Fluorouracil/Folinsäure alleine erhielten. Weitere Information über die Nebenwirkungen in Kombination

mit Bevacizumab entnehmen Sie bitte der jeweiligen Fachinformation von Bevacizumab.

Irinotecan wurde in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei metastasiertem Kolorektalkrebs

untersucht.

Sicherheitsdaten zu Nebenwirkungen aus klinischen Studien zeigen sehr häufig beobachtete NCI der Grade

oder

möglicherweise

oder

wahrscheinlich

zusammenhängende

Nebenwirkungen

Blutes

Lymphsystems,

Erkrankungen

Gastrointestinaltrakts

sowie

Erkrankungen

Haut

Unterhautzellgewebes.

Die folgenden Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Irinotecan

zurückzuführen

sind,

wurden

Patienten

berichtet, die mit Irinotecan in Kombination mit 5-

Fluorouracil/Folinsäure alle zwei Wochen mit der empfohlenen Dosierung von 180 mg/m² KO behandelt

wurden.

Nebenwirkungen, berichtet unter Irinotecan-Kombinationstherapie (180 mg/m

2

alle 2 Wochen)

Systemorganklasse nach MedDRA

Häufigkeits-

gruppe

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Infektion

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Sehr häufig

Thrombozytopenie

Neutropenie

Anämie

Häufig

febrile Neutropenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

verminderter Appetit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

cholinerges Syndrom

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Diarrhö

Erbrechen

Übelkeit

Häufig

Bauchschmerzen

Verstopfung

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Alopezie (reversibel)

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Schleimhautentzündung

Asthenie

Häufig

Pyrexie

Untersuchungen

Sehr häufig

Transaminasen (SGPT und SGOT)

erhöht

Bilirubin erhöht

alkalische

Phosphatase

Serum

02/2017

erhöht

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (Kombinationstherapie)

Schwere Diarrhö

wurde bei 13,1 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit Diarrhö

Folge leisteten, beobachtet. In 3,9 % der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhö auf.

Es wurde eine geringere Häufigkeit von schwerer

Übelkeit

(2,1 %) und

Erbrechen

(2,8 %) bei den

Patienten beobachtet.

Verstopfung

wurde in Verbindung mit Irinotecan und/oder Loperamid bei 3,4 % der Patienten beobachtet.

Neutropenie

wurde

82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % der Patienten schwer

(Neutrophile < 500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 67,3 % Neutrophilenzahlen unter

1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 2,7 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³. Innerhalb von 7 bis 8

Tagen war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Fieber mit schwerer Neutropenie

wurde bei 3,4 % der Patienten und bei 0,9 % der Zyklen beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 2 % der Patienten auf (0,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 2,1 % der

Patienten (0,5 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in einem Fall mit tödlichem

Ausgang.

Über

Anämie

wurde bei etwa 97,2 % der Patienten berichtet (2,1 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/100 ml).

Thrombozytopenie

(< 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 32,6 % der Patienten und 21,8 % der Zyklen

beobachtet. Es wurden keine schweren Thrombozytopenien (< 50.000 Zellen/mm³) beobachtet.

Akutes cholinerges Syndrom

vorübergehendes

schweres

akutes

cholinerges

Syndrom

wurde

Patienten

Kombinationstherapie beobachtet.

Asthenie

Patienten

Kombinationstherapie

schwerwiegend.

kausaler

Zusammenhang zu Irinotecan konnte nicht klar belegt werden.

Fieber ohne Infektionen

oder begleitende schwere Neutropenie traten bei 6,2 % der Patienten in der

Kombinationstherapie auf.

Laboruntersuchungen

Vorübergehendes Ansteigen (Grad 1 und 2) der Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase oder des

Bilirubins bei fehlenden progredienten Lebermetastasen wurde bei 15 %, 11 %, 11 % bzw. 10 % der

Patienten beobachtet. Vorübergehende Grade 3 wurden bei 0 %, 0 %, 0 % bzw. 1 % der Patienten

beobachtet. Kein Grad 4 wurde beobachtet.

Anstiege von Amylase und/oder Lipase wurden sehr selten berichtet.

Seltene Fälle von Hypokaliämie und Hyponatriämie wurden zumeist in Verbindung mit Diarrhö und

Erbrechen berichtet.

WEITERE NEBENWIRKUNGEN BERICHTET IN KLINISCHEN STUDIEN MIT

WÖCHENTLICHEM IRINOTECAN-REGIME

Die folgenden zusätzlichen arzneimittelbezogenen Ereignisse wurden in klinischen Studien mit Irinotecan

berichtet: Schmerz, Sepsis, Rektalstörung, gastrointestinaler Monilia-Befall, Hypomagnesiämie, Hautausschlag,

kutane Zeichen, anormaler Gang, Konfusion, Kopfschmerz, Synkope, Hitzewallung, Bradykardie,

Harnwegsinfektion, erhöhtes GGTP, Extravasation, Tumorlyse-Syndrom, kardiovaskuläre Störungen (Angina

02/2017

pectoris, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Myokardischämie, periphere Gefäßstörung, Gefäßstörung),

thromboembolische Ereignisse (arterielle Thrombose, zerebraler Infarkt, zerebrovaskulärer Insult, tiefe

Thrombophlebitis, Embolie der unteren Extremitäten, Lungenembolie, Thrombophlebitis, Thrombose und

plötzlicher Tod) (siehe Abschnitt 4.4).

ERFAHRUNGEN NACH MARKTEINFÜHRUNG

Die Häufigkeiten der Erfahrungen nach Markteinführung sind nicht bekannt (können aus den verfügbaren

Daten nicht bestimmt werden).

Systemorganklasse nach

MedDRA

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

pseudomembranöse Kolitis, von denen eine als bakteriell bedingt

dokumentiert wurde (

Clostridium difficile

Sepsis

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

periphere Thrombozytopenie mit Anti-Thrombozyten-Antikörpern

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Dehydratation (aufgrund von Diarrhö und Erbrechen)

Hypovolämie

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivitätsreaktion

anaphylaktische Reaktion

Erkrankungen des

Nervensystems

Sprachstörungen generell transienter Natur, in einigen Fällen war

das Ereignis verbunden mit dem cholinergen Syndrom, beobachtet

während und kurz nach Infusion von Irinotecan

Parästhesie

Herzerkrankungen

Hypertonie (während und nach Infusion)

Herz-Kreislauf-Versagen*

Erkrankungen der Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

interstitielle Lungenerkrankung, die sich als Lungeninfiltrate zeigt,

kommt gelegentlich bei Irinotecan-Therapie vor; frühe Effekte wie

Dyspnoe wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4)

Dyspnoe (siehe Abschnitt 4.4)

Schluckauf

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

intestinale Verstopfung

Ileus: Fälle von Ileus ohne vorhergehende Kolitis wurden berichtet

Megakolon

gastrointestinale Blutung

Kolitis; in einigen Fällen erschwert durch Ulzeration, Blutung,

Ileus oder Infektion

Typhlitis

ischämische Kolitis

ulzerative Kolitis

symptomatisch oder asymptomatisch erhöhte Pankreasenzyme

intestinale Perforation

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Hautreaktionen

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Reaktionen an der Infusionsstelle

Untersuchungen

Amylase im Serum erhöht

Lipase erhöht

Hypokaliämie

Hyponatriämie meistens verbunden mit Diarrhö und Erbrechen

02/2017

erhöhte Serumspiegel von Transaminasen (z. B. AST und ALT) bei

fehlenden progredienten Lebermetastasen wurden sehr selten

berichtet

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Muskelkontraktionen oder -krämpfe

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Nierenfunktionsstörung und akutes Nierenversagen generell bei

Patienten mit Infektionen und/oder reduziertem Volumen aufgrund

schwerer gastrointestinaler Toxizität*

Niereninsuffizienz*

Gefäßerkrankungen

Hypotonie*

* Unregelmäßige Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei Patienten beobachtet, die Episoden

von Dehydrierung, verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen, oder Sepsis entwickelten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht

eine

kontinuierliche

Überwachung

Nutzen-Risiko-Verhältnisses

Arzneimittels.

Angehörige

Gesundheitsberufen

sind

aufgefordert,

jeden

Verdachtsfall

einer

Nebenwirkung

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee

3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen

therapeutischen

Dosis,

möglicherweise

lebensbedrohlich

sein

können.

dabei

festgestellten

signifikantesten Nebenwirkungen waren schwere Neutropenie und Diarrhö. Ein Antidot für Irinotecan ist

nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, um eine Dehydratation

infolge einer Diarrhö zu vermeiden oder um infektiöse Komplikationen zu behandeln.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatischer Topoisomerase-I-Hemmer, ATC-Code: L01XX19

Präklinische Daten

Irinotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Es handelt sich um einen antineoplastischen

Wirkstoff, der als spezifischer Inhibitor der DNA-Topoisomerase-I agiert. In den meisten Geweben wird

Irinotecan durch die Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, welches sich aktiver erwies als Irinotecan in

gereinigter

Topoisomerase I

für

mehrere

Tumorzelllinien

Mäusen

Menschen

auch

zytotoxischer ist als Irinotecan. Die Hemmung der DNA-Topoisomerase-I durch Irinotecan oder SN-38

verursacht

Einzelstrang-DNA-Läsionen,

Replikationsgabel

blockieren

für

Zytotoxizität verantwortlich sind. Die zytotoxische Wirkung erwies sich als zeitabhängig und war spezifisch

für die S-Phase.

In vitro

wurden Irinotecan und SN-38 durch das P-Glycoprotein

nicht signifikant beeinflusst. Irinotecan

SN-38

zeigten

zytotoxische

Wirkungen

gegen

Doxorubicin-

Vinblastin-resistente

Zelllinien.

Weiterhin

besitzt

Irinotecan

eine

breite

in-vivo

-Antitumorwirkung

gegen

Maus-Tumormodelle

(PO3-

Adenokarzinom

Ductus

pancreaticus,

MA16/C-Mamma-Adenokarzinom,

C38-

C51-Kolon-

Adenokarzinome) und gegen menschliche Xenotransplantate (Co-4-Kolon-Adenokarzinom, Mx-1-Mamma-

02/2017

Adenokarzinom, ST-15- und SC-16-Gastro-Adenokarzinome). Irinotecan ist auch aktiv gegen Tumoren, die

das P-Glycoprotein

aufweisen (Vincristin- und Doxorubicin-resistente P388-Leukämien). Neben der

Antitumoraktivität

bedeutendste

pharmakologische

Effekt

Irinotecan

Hemmung

Acetylcholinesterase.

Klinische Daten

Kombinationsbehandlung

als

Erstlinientherapie

bei

Patienten

mit

metastasiertem

Dickdarm-

oder

Mastdarmkrebs

Bei der Kombinationstherapie mit Folinsäure und 5-Fluorouracil

Es wurde eine Phase-III-Studie mit 385 nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalen

Krebs durchgeführt. Die Patienten wurden entweder mit dem 2-wöchentlichen oder dem wöchentlichen

Dosierungsregime behandelt (siehe Abschnitt 4.2). Am Tag 1 des 2-wöchentlichen Regimes wird Irinotecan

mit 180 mg/m² KO verabreicht. Dieser Gabe folgt eine Infusion mit Folinsäure (200 mg/m² KO als

intravenöse Infusion über 2 Stunden) und mit 5-Fluorouracil (400 mg/m² KO als intravenöser Bolus, gefolgt

von 600 mg/m² KO als intravenöse Infusion über 22 Stunden). Am zweiten Tag wird die Gabe von

Folinsäure und 5-Fluorouracil in derselben Dosierung wiederholt. Bei dem wöchentlichen Regime werden

80 mg/m² KO Irinotecan verabreicht, es folgt eine Infusion mit Folinsäure (500 mg/m² KO als intravenöse

Infusion über zwei Stunden) und danach 5-Fluorouracil (2300 mg/m² KO als intravenöse Infusion über

24 Stunden) über 6 Wochen.

Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 198 behandelten Patienten der Kombinationsstudie mit den oben

beschriebenen zwei Dosierungsregimen ermittelt:

Kombinationsregime

(n = 198)

Wöchentlich

(n = 50)

Alle zwei Wochen

(n = 148)

Irinotecan

+ 5-FU/FS

5-FU/FS

Irinotecan +

5-FU/FS

5-FU/FS

Irinotecan

+ 5-FU/FS

5-FU/FS

Response-Rate (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p-Werte

p < 0,001

p = 0,045

p = 0,005

Mediane Zeit bis

zum Tumorprogress

(Monate)

p-Werte

p < 0,001

p = 0,001

Mediane Response-

Dauer (Monate)

p-Werte

p = 0,043

Mediane Response-

und Stabilisations-

dauer (Monate)

p-Werte

p < 0,001

p = 0,003

Mediane Dauer

bis zum Therapie-

versagen (Monate)

p-Werte

p = 0,0014

p < 0,001

Mediane Gesamt-

überlebenszeit

(Monate)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p-Werte

p = 0,028

p = 0,041

5-FU : 5-Fluorouracil; FS : Folinsäure; NS : Nicht signifikant; * : Gemäß Analyse der per-Protokoll-Population

02/2017

wöchentlichen

Dosierungsregime

trat

schwere

Diarrhö

44,4 %

Patienten

Irinotecan-

Kombinationsgruppe

25,6 %

5-Fluorouracil/Folinsäure-Behandlungsgruppe

auf.

Schwere

Neutropenie

(Neutrophile

<

500 Zellen/mm³)

trat

5,8 %

Patienten

Irinotecan-

Kombinationsgruppe und bei 2,4 % der Patienten in der 5-Fluorouracil/Folinsäure-Behandlungsgruppe auf.

Zusätzlich war die mediane Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des Performance Status in der

Irinotecan-Kombinationsgruppe signifikant länger als in der 5-Fluorouracil/Folinsäure-Behandlungsgruppe (p =

0,046).

Die Lebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie anhand des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens ermittelt. Eine

definitive Verschlechterung trat in den Irinotecan-Behandlungsgruppen durchweg später ein. Die Entwicklung

Global

health

status/QoL

scale

(QL)

Allgemeiner

Gesundheitsstatus)

verlief

Irinotecan-

Kombinationsgruppe leicht besser. Obwohl nicht signifikant, zeigt dies eine Wirksamkeit der Irinotecan-

Kombinationstherapie ohne Auswirkung auf Lebensqualität.

Bei Kombinationstherapie mit Bevacizumab

einer

randomisierten,

doppelblinden

klinischen

Studie

Phase

aktiver

Kontrolle

wurde

Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan + 5-FU/FS als Erstlinientherapie bei metastasiertem Dickdarm-

oder Mastdarmkrebs untersucht (Studie AVF2107g). Das Hinzufügen von Bevacizumab zur Kombination

Irinotecan + 5-FU/FS bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Der

anhand der Gesamtüberlebenszeit beurteilte klinische Nutzen konnte in allen vorab festgelegten Patienten-

Subgruppen beobachtet werden. Diese wurden u. a. nach Alter, Geschlecht, dem Performance-Status, der

Lokalisation des Primärtumors, der Anzahl betroffener Organe und der Dauer der metastasierten Erkrankung

gebildet. Weitere Angaben entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Bevacizumab. Die Wirksamkeitsdaten

der Studie AVF2107g sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

AVF2107g

Arm 1

Irinotecan + 5-FU/FS

und Plazebo

Arm 2

Irinotecan + 5-FU/FS

und Avastin

Patientenzahl

Gesamtüberlebenszeit

Median (Monate)

15,6

20,3

95 % KI

14,29 bis 16,99

18,46 bis 24,18

Hazard-Ratio

0,660

p-Wert

0,00004

Progressionsfreie Überlebenszeit

Median (Monate)

10,6

Hazard-Ratio

0,54

p-Wert

< 0,0001

Gesamtansprechrate

Rate (%)

34,8

44,8

95 % KI

30,2 bis 39,6

39,9 bis 49,8

p-Wert

0,0036

Response-Dauer

Median (Monate)

10,4

Perzentile 25 bis 75 (Monate)

4,7 bis 11,8

6,7 bis 15,0

5 mg/kg alle 2 Wochen

Im Vergleich zum Kontroll-Arm

02/2017

Bei Kombinationstherapie mit Cetuximab

EMR 62202-013: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom ohne

Vorbehandlung der metastasierten Erkrankung wurde die Kombination von Cetuximab mit Irinotecan plus 5-

Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen (5-FU/FS) (599 Patienten) mit der entsprechenden Chemotherapie allein

(599 Patienten) verglichen. Innerhalb der für den KRAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteil

der Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren 64 %.

dieser

klinischen

Studie

erhobenen

Daten

Wirksamkeit

sind

nachfolgenden

Tabelle

zusammengefasst.

Gesamtpopulation

KRAS-Wildtyp-Population

Cetuximab

plus FOLFIRI

(n = 599)

FOLFIRI

(n = 599)

Cetuximab

plus FOLFIRI

(n = 172)

FOLFIRI

(n = 176)

ORR

% (95 % KI)

46,9

(42,9; 51,0)

38,7

(34,8; 42,8)

59,3

(51,6; 66,7)

43,2

(35,8; 50,9)

p-Wert

0,0038

0,0025

PFS

Hazard Ratio (95%

0,85 (0,726; 0,998)

0,68 (0,501; 0,934)

p-Wert

0,0479

0,0167

KI = Konfidenzintervall; FOLFIRI = Irinotecan plus intravenöses 5-FU/FA; ORR = Objektive Response Rate

(Patienten mit komplettem Ansprechen oder teilweisem Ansprechen), PFS = Progressionsfreies Überleben

Bei Kombinationstherapie mit Capecitabin

Daten

einer

randomisierten,

kontrollierten

Phase-III-Studie

(CAIRO)

stützen

Anwendung

Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1000 mg/m² über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit

Irinotecan

First-line-Behandlung

metastasierten

Kolorektalkarzinoms.

Patienten

wurden

randomisiert entweder einer sequentiellen Therapie (n = 410) oder einer Kombinationstherapie (n = 410)

zugeteilt. Die sequentielle Therapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m²

zweimal täglich über 14 Tage), einer Second-line-Behandlung mit Irinotecan (350 mg/m² an Tag 1) und einer

Third-line-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit

Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1). Die Kombinationstherapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit

Capecitabin (1000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Irinotecan (250 mg/m² an Tag 1)

(XELIRI) und einer Second-line-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in

Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in Intervallen von 3

Wochen verabreicht. In der First-line-Behandlung betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der

Intent-to-treat-Population 5,8 Monate (95 % KI: 5,1 bis 6,2 Monate) bei Capecitabin-Monotherapie und 7,8

Monate (95 % KI: 7,0 bis 8,3 Monate) bei XELIRI (p = 0,0002).

Die Daten einer Zwischenauswertung einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie

(AIO KRK 0604) stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosis von 800 mg/m² über 2

Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der First-line-Behandlung des

metastasierten Kolorektalkarzinoms. 115 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin in

Kombination mit Irinotecan (XELIRI) und Bevacizumab zugeteilt: Capecitabin (800 mg/m² zweimal täglich

über 14 Tage gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Irinotecan (200 mg/m² als Infusion über 30 Minuten am Tag

1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen).

Insgesamt

Patienten

wurden

randomisiert

einer

Behandlung

Capecitabin

Kombination

Oxaliplatin und Bevacizumab zugeteilt: Capecitabin (1000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage gefolgt von 7

Tagen Therapiepause), Oxaliplatin (130 mg/m² als Infusion über 2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen) und

Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten an Tag 1 alle 3 Wochen). Das progressionsfreie

02/2017

Überleben betrug nach 6 Monaten in der Intent-to-treat-Population 80 % für XELIRI plus Bevacizumab

gegenüber 74 % bei XELOX plus Bevacizumab. Die Gesamtansprechrate (vollständiges Ansprechen plus

teilweises Ansprechen) betrug 45 % für XELOX plus Bevacizumab gegenüber 47 % bei XELIRI plus

Bevacizumab.

Bei der Monotherapie als Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder

Mastdarmkrebs

Klinische Studien der Phasen II/III wurden mit mehr als 980 Patienten mit metastasiertem kolorektalem

Krebs durchgeführt, die in dreiwöchentlichem Abstand behandelt wurden und auf eine vorangegangene 5-

FU-Therapie nicht angesprochen haben. Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 765 Patienten mit bei

Studieneintritt unter 5-FU dokumentiert progredienter Erkrankung ermittelt.

Phase-III

Irinotecan versus supportive care

Irinotecan versus 5-FU

Irinotecan

n = 183

supportive

care

n = 90

p-Wert

Irinotecan

n = 127

5-FU

n = 129

p-Wert

Progressionsfreie

Überlebensrate

nach 6 Monaten

33,5*

26,7

0,03

Überlebensrate

nach 12 Monaten

36,2*

13,8

0,0001

44,8*

32,4

0,0351

Mediane

Überlebenszeit

[Monate]

9,2*

0,0001

10,8*

0,0351

NE = nicht ermittelt; *: Statistisch signifikante Differenz

Bei Phase-II-Studien, die mit 455 Patienten durchgeführt wurden, die alle 3 Wochen behandelt wurden, war

die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mediane Überlebenszeit betrug 9

Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression der Erkrankung betrug 18 Wochen.

Zusätzlich wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, die mit einem

wöchentlichen Dosierungsregime mit einer Dosierung von 125 mg/m² KO als intravenöse Infusion über 90

Minuten behandelt wurden. Die Behandlung erfolgte über vier aufeinander folgende Wochen, gefolgt von

einer 2-wöchigen Behandlungspause. In diesen Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression der

Erkrankung 17 Wochen und die mediane Überlebenszeit 10 Monate. Beim Vergleich des wöchentlichen

Dosierungsregimes, bei dem 193 Patienten mit einer Eingangsdosierung von 125 mg/m² KO behandelt

wurden

3-wöchentlichen

Dosierungsregime,

wurde

vergleichbares

Nebenwirkungsprofil

beobachtet. Die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten flüssigen Stuhls betrug 11 Tage.

Bei der Kombinationstherapie mit Cetuximab nach dem Versagen einer Irinotecan-haltigen

Zytostatikabehandlung

Die Wirksamkeit einer Kombination von Cetuximab mit Irinotecan wurde in zwei klinischen Studien

untersucht.

Insgesamt

erhielten

Patienten

EGFR-exprimierendem,

metastasierten

Dickdarm-

/Mastdarmkrebs und einem Karnofsky-Index von mindestens 60 (bei der Mehrzahl der Patienten lag ein

Karnofsky-Index von ≥ 80 vor), die auf eine vorangegangene Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht mehr

angesprochen hatten, die Kombinationstherapie.

EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie wurde die Kombination von Cetuximab und Irinotecan

(218 Patienten) mit einer Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten) verglichen.

02/2017

IMCL CP02-9923: In dieser einarmigen, offenen Studie wurde die Kombinationsbehandlung bei 138

Patienten untersucht.

Die Wirksamkeitsdaten dieser Studien sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Studie

PFS (Monate)

OS (Monate)

N (%)

95 % KI

N (%)

95 % KI

Median

95 % KI

Median

95 % KI

Cetuximab und Irinotecan

EMR 62

202-007

(22,9)

17,5 bis

29,1

(55,5)

48,6 bis

62,2

2,8 bis

7,6 bis

IMCL

CP02-

9923

(15,2)

9,7 bis

22,3

(60,9)

52,2 bis

69,1

2,6 bis

7,2 bis

10,3

Cetuximab

EMR 62

202-007

(10,8)

5,7 bis

18,1

(32,4)

23,9 bis

42,0

1,4 bis

5,6 bis

KI = Konfidenzintervall; DCR = Disease control rate (Patienten mit komplettem Ansprechen, partiellem

Ansprechen oder stabilem Krankheitsverlauf über mindestens 6 Wochen); ORR = Objektive Response Rate

(Patienten mit komplettem Ansprechen oder partiellem Ansprechen); OS = Overall survival time

(Gesamtüberlebenszeit); PFS = Progression-free survival (Progressionsfreies Überleben)

In der Wirksamkeit war die Kombinationstherapie mit Cetuximab und Irinotecan der Monotherapie mit

Cetuximab hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR), der Krankheits-Kontrollrate (DCR) und dem

progressionsfreien Überleben (PFS) überlegen. In der randomisierten Studie konnten keine Auswirkungen

auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (Hazard-Ratio 0,91; p = 0,48).

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Daten

Die Intensität der bei Irinotecan hauptsächlich beobachteten Toxizitätserscheinungen (z. B. Leukopenie und

Diarrhö) steht im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Muttersubstanz und Metabolit SN-38. Es

wurden signifikante Korrelationen zwischen der Intensität der Hämatotoxizität (Abnahme der Leukozyten

und Neutrophilen zum Zeitpunkt des Nadir) oder des Schweregrades der Diarrhö und zwischen den AUC-

Spiegeln von Irinotecan als auch von dessen aktiven Metaboliten SN-38 bei der Monotherapie beobachtet.

Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität

Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase 1A1 (UGT1A1) ist an der metabolischen Deaktivierung von

SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, zum inaktiven SN-38-Glucoronid (SN-38G) beteiligt. Das

UGT1A1-Gen ist hoch polymorph, was zu einer Variabilität der metabolischen Kapazität der einzelnen

Personen führt. Eine spezifische Variation des UGT1A1-Gens schließt einen Polymorphismus in der

Promotorregion, bekannt als UGT1A1*28-Variation, ein. Diese Variation und andere angeborene Mängel

bei der UGT1A1-Expression (wie das Crigler-Najjar- und Gilbert-Syndrom) sind mit verringerter Aktivität

dieser Enzyme assoziiert. Daten aus einer Metaanalyse deuten an, dass Einzelpersonen mit Crigler-Najjar-

Syndrom (Typ 1 und 2) oder solche, die homozygot für UGT1A1*28-Allele sind (Gilbert-Syndrom), ein

erhöhtes Risiko hämatologischer Toxizität haben (Grad 3 und 4), wenn zuvor Irinotecan in mäßigen oder

hohen Dosen verabreicht wurde (> 150 mg/m²). Ein Zusammenhang zwischen dem UGT1A1-Genotyp und

dem Auftreten von durch Irinotecan induzierter Diarrhö wurde nicht nachgewiesen.

Patienten,

bekanntermaßen

homozygot

für

UGT1A1*28

sind,

sollte

normale

angezeigte

Startdosis Irinotecan verabreicht werden. Jedoch sollten auch diese Patienten hinsichtlich hämatologischer

Toxizitäten überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bei vorherigen Behandlungen hämatologische

Toxizitäten auftraten, sollte eine verringerte Startdosis Irinotecan in Betracht gezogen werden. Die genaue

Verringerung

Startdosis

dieser

Patientenpopulation

nicht

bekannt

jede

nachfolgende

02/2017

Dosismodifizierung

sollte

Toleranz

Patienten

gegenüber

Behandlung

beruhen

(siehe

Abschnitt 4.2 und 4.4).

Zu diesem Zeitpunkt liegen nicht ausreichende Daten vor, um auf den klinischen Nutzen des UGT1A1-

Genotyps zu schlussfolgern.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

In einer Phase-I-Studie an 60 Patienten, in der alle 3 Wochen 100 bis 750 mg/m² Irinotecan als 30-minütige

intravenöse Infusion verabreicht wurden, zeigte Irinotecan ein zwei- oder dreiphasiges Eliminationsprofil.

Der Mittelwert der Plasma-Clearance betrug 15 l/h/m² und das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss)

157 l/m². Die mittlere Plasma-Halbwertszeit der ersten Phase des dreiphasigen Modells betrug 12 Minuten,

der zweiten Phase 2,5 Stunden, und die terminale Phase zeigte eine Halbwertszeit von 14,2 Stunden. SN-38

zeigte ein zweiphasiges Eliminationsprofil mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 13,8 Stunden.

Am Ende der Infusion der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² betrugen die mittleren Plasmakonzentrationen

von Irinotecan und SN-38 7,7 µg/ml bzw. 56 ng/ml und die mittleren AUC-Werte 34 µg∙h/ml bzw. 451

ng∙h/ml. Eine große interindividuelle Variabilität pharmakokinetischer Parameter wurde allgemein bei SN-

38 beobachtet.

Patienten

metastasiertem

kolorektalem

Karzinom,

einer

Phase-II-Studie

unterschiedlichen Schemata und mit verschiedenen Dosen behandelt wurden, wurden pharmakokinetische

Daten von Irinotecan erhoben. Die pharmakokinetischen Parameter, die mittels eines 3-Kompartiment-

Modells berechnet wurden, glichen jenen aus Phase-I-Studien. Alle Studien zeigten, dass die Exposition

gegenüber Irinotecan (CPT-11) und SN-38 proportional mit der verabreichten Dosis ansteigt. Ihr kinetisches

Verhalten ist unabhängig von der Anzahl der vorangegangenen Zyklen und dem Anwendungsschema.

In vitro

betrug die Plasmaproteinbindung für Irinotecan und SN-38 etwa 65 % bzw. 95 %.

Untersuchungen mit

C-markierter Substanz zur Mengenbilanzierung und zum Metabolismus zeigten, dass

mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Dosis unverändert ausgeschieden werden, wobei 33 % in den

Faeces, hauptsächlich aus der Galle stammend, und 22 % im Urin gefunden werden.

Auf zwei Abbauwegen werden jeweils 12 % einer Dosis metabolisiert:

Hydrolyse durch eine Carboxylesterase in den aktiven Metaboliten SN-38. SN-38 wird hauptsächlich

durch Glukuronidierung und weiter durch biliäre und renale Elimination ausgeschieden (weniger als

0,5 % der Irinotecan-Dosis).

Das SN-38-Glukuronid wird wahrscheinlich im Darm anschließend hydrolysiert.

Oxidativer Abbau durch Cytochrom P450 3A unter Öffnung des äußeren Piperidin-Rings, wodurch

APC (ein Glutaminsäurederivat) und NPC (ein primäres Aminderivat) entstehen (siehe Abschnitt 4.5).

Unverändertes Irinotecan ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt von APC, SN-

38-Glukuronid und SN-38. Nur SN-38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität.

Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist die

Irinotecan-Clearance um ca. 40 % reduziert. Bei diesen Patienten führt eine Irinotecan-Dosis von 200 mg/m²

zu einer vergleichbaren Exposition, wie eine Dosis von 350 mg/m² bei Krebspatienten mit normalen

Leberparametern.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Mutagenität von Irinotecan und SN-38 wurde

in vitro

im Chromosomen-Aberrationstest an CHO-Zellen

in vivo

im Mikronukleustest an Mäusen gezeigt. Im Ames-Test zeigte sich jedoch kein mutagenes

Potenzial.

02/2017

Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m² KO (das ist

weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind 91 Wochen nach

Beendigung der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt worden.

Einfach- und Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien wurden an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Die

wesentlichen toxischen Wirkungen wurden im hämatopoetischen und lymphatischen System gefunden. Bei

Hunden

wurde

über

verzögerte

Diarrhö

Verbindung

Atrophie

fokaler

Nekrose

Darmschleimhaut berichtet. Alopezie wurde ebenfalls bei Hunden beobachtet.

Die Intensität dieser Wirkungen war dosisabhängig und reversibel.

Reproduktion

Irinotecan war teratogen in Ratten und Kaninchen bei Dosen unterhalb der therapeutischen humanen Dosis. Bei

Ratten zeigte sich, wenn die Elterntiere behandelt waren, bei den Jungtieren mit äußeren Fehlbildungen eine

erniedrigte Fertilität. Dies wurde bei morphologisch normalen Jungtieren nicht beobachtet. Bei schwangeren

Ratten zeigte sich erniedrigtes Plazentagewicht und beim Nachwuchs kürzeres fötales Überleben und erhöhtes

abnormales Verhalten.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Sorbitol (E420), Milchsäure, Natriumhydroxid bzw. Salzsäure (36 %) (zur Einstellung des pH-Wertes auf 3,5),

Wasser für Injektionszwecke.

6.2

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln

gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Verdünntes Arzneimittel (Infusionslösung)

Nach

Verdünnen

%iger

Natriumchlorid-Lösung

oder

%iger

Glukoselösung

Infusionslösung physikalisch und chemisch bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 25 °C) stabil oder

48 Stunden bei Kühltemperaturen (etwa 2 – 8 °C).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort nach Verdünnen verwendet werden. Wenn die

gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, liegen in-use Lagerungszeiten und Bedingungen

Anwendung

Verantwortlichkeit

Anwenders,

normalerweise

Stunden

Raumtemperatur oder 48 Stunden bei 2 – 8 °C nicht überschreiten sollten, es sei denn, die Zubereitung

erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

02/2017

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Irinotecan HAEMATO 20 mg/ml:

Eine

Durchstechflasche

braunem

Glas

oder

Gummistopfen

Flip-off

Aluminiumkappe.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Wie alle antineoplastischen Wirkstoffe muss auch Irinotecan mit Vorsicht zubereitet und gehandhabt

werden. Das Tragen einer Brille, einer Maske und von Handschuhen ist erforderlich.

Sollte Irinotecan Konzentrat zu Herstellung einer Infusionslösung oder die zubereitete Infusionslösung mit

Haut

Kontakt

kommen,

sofort

gründlich

Wasser

Seife

abwaschen.

Sollte

Irinotecan

Konzentrat

Herstellung

einer

Infusionslösung

oder

zubereitete

Infusionslösung

Schleimhäuten in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser abwaschen.

Zubereitung der Infusionslösung

Wie bei allen Arzneimitteln zu Injektionszwecken, muss die Irinotecan-Infusionslösung unter aseptischen

Bedingungen zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.3).

Wenn in der Durchstechflasche oder nach Verdünnen ein Niederschlag zu sehen ist, sollte das Arzneimittel

entsprechend den üblichen Standards für zytotoxische Wirkstoffe entsorgt werden.

Die benötigte Menge Irinotecan Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit einer kalibrierten

Spritze

unter

aseptischen

Bedingungen

Durchstechflasche

entnehmen

eine(n)

250-ml-Infusionsbeutel/Infusionsflasche

injizieren,

entweder

%ige

Natriumchloridlösung

oder

5 %ige Glukoselösung enthält. Die Infusionslösung anschließend durch manuelles Schwenken gründlich

mischen.

Entsorgung

Alle Materialien, die zum Verdünnen und zur Verabreichung verwendet wurden, sollten entsprechend den

krankenhausüblichen Standardverfahren für zytotoxische Wirkstoffe entsorgt werden.

Nur zum einmaligen Gebrauch.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

HAEMATO PHARM GmbH

Lilienthalstr. 5c

12529 Schönefeld

Telefon: +49-30 67798670

Telefax: +49-30 677986777

E-Mail: quality@haemato.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

80671.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG /

VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

17.05.2010 / 26.11.2014

02/2017

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2017

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

02/2017

Ähnliche Produkte

Suchen Sie nach Benachrichtigungen zu diesem Produkt

Teilen Sie diese Informationen