Fludarabin HEXAL 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung Konzentrat zur Herstellung einer Inj

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)
Verfügbar ab:
Hexal Aktiengesellschaft
ATC-Code:
L01BB05
INN (Internationale Bezeichnung):
Fludarabine Phosphate (Ph. Eur.)
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung
Zusammensetzung:
Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) 25.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
74371.00.00

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Fludarabin HEXAL

®

25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder

Infusionslösung

Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder

das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Fludarabin HEXAL und wofür wird es angewendet?

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Fludarabin HEXAL beachten?

3. Wie ist Fludarabin HEXAL anzuwenden?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Fludarabin HEXAL aufzubewahren?

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Fludarabin HEXAL und wofür wird es angewendet?

Fludarabin HEXAL enthält den Wirkstoff Fludarabinphosphat, der das Wachstum von neuen

Krebszellen stoppt. Alle Körperzellen produzieren durch Zellteilung neue, identische Zellen.

Fludarabin HEXAL wird in die Krebszellen aufgenommen und wirkt, indem es die Zellteilung

stoppt.

Bei einer Krebserkrankung der weißen Blutkörperchen (wie bei der chronisch-lymphatischen

Leukämie) produziert der Körper viele anormale weiße Blutkörperchen (Lymphozyten) und in

verschiedenen Körperregionen beginnen Lymphknoten zu wachsen. Die anormalen weißen

Blutkörperchen können ihre normalen Abwehrfunktionen nicht ausführen und verdrängen die

gesunden Blutzellen. Dies kann zu Infektionen, einer Abnahme der Zahl roter Blutkörperchen

(Anämie), Blutergüssen, ungewöhnlich starken Blutungen oder sogar Organversagen führen.

Fludarabin HEXAL wird zur Behandlung der chronisch-lymphatischen Leukämie vom B-Zell-

Typ (B-CLL) bei erwachsenen Patienten eingesetzt, die genügend gesunde Blutzellen

produzieren können.

Eine Erstbehandlung der chronisch-lymphatischen Leukämie mit Fludarabin HEXAL sollte

nur bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und entsprechenden

Krankheitssymptomen oder bei nachgewiesenem Fortschreiten der Erkrankung begonnen

werden.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Fludarabin HEXAL beachten?

Fludarabin HEXAL darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Fludarabinphosphat oder einen der in Abschnitt 6 genannten

sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

wenn Sie stillen

wenn Sie schwerwiegende Nierenprobleme haben

wenn die Zahl Ihrer roten Blutkörperchen vermindert ist, weil Sie an einer bestimmten

Art von Anämie (dekompensierte hämolytische Anämie) leiden. In diesem Fall wird

Ihr Arzt Ihnen dies mitgeteilt haben.

Wenn Sie glauben, dass eines dieser Kriterien auf Sie zutrifft, informieren Sie Ihren

Arzt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor

Fludarabin HEXAL bei Ihnen angewendet wird.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Fludarabin HEXAL ist erforderlich,

wenn Ihr Knochenmark nicht richtig funktioniert oder im Fall eines geschwächten bzw.

unterdrückten Immunsystems oder wenn Sie schwere Infektionen als Vorerkrankungen

hatten.

Ihr Arzt kann beschließen, Ihnen dieses Arzneimittel nicht zu verabreichen oder

vorbeugende Maßnahmen zu treffen.

wenn Sie sich sehr unwohl fühlen oder wenn Sie ungewöhnliche Blutergüsse und

stärkere Blutungen nach einer Verletzung bemerken oder offensichtlich häufig an

Infektionen leiden.

wenn es während der Behandlung zu einer roten oder bräunlichen Verfärbung des

Urins kommt oder wenn Sie einen Ausschlag oder Bläschen auf der Haut

bemerken.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt.

Diese Symptome könnten Zeichen einer Verminderung der Blutzellen sein, die durch die

Krankheit selbst oder durch die Therapie hervorgerufen werden kann. Diese Symptome

können bis zu einem Jahr anhalten, unabhängig davon, ob Sie zuvor Fludarabin HEXAL

erhalten haben oder nicht. Während der Behandlung mit Fludarabin HEXAL könnte Ihr

Immunsystem auch verschiedene Bereiche Ihres Körpers oder Ihre roten Blutkörperchen

angreifen (sogenannte „Autoimmunerkrankungen“). Diese Erkrankungen können

lebensbedrohlich sein.

In diesem Fall wird der Arzt Ihre Behandlung beenden und eventuell weitere Therapien

initiieren, zum Beispiel eine Transfusion von bestrahltem Blut (siehe unten) oder die Gabe

von Nebennierenrindenhormonen (Adrenokortikoide).

Während der Behandlung werden Sie regelmäßigen Blutuntersuchungen unterzogen und

engmaschig überwacht.

wenn Sie irgendwelche ungewöhnlichen Nervensymptome bemerken, zum Beispiel

Sehstörungen, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Krampfanfälle.

Die Langzeitwirkungen der Anwendung von Fludarabin HEXAL auf das

Zentralnervensystem sind nicht bekannt. Patienten, die bis zu 26 Therapiezyklen mit der

empfohlenen Dosis behandelt wurden, haben das Arzneimittel jedoch gut vertragen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden berichtet, wenn Fludarabin HEXAL in der

empfohlenen Dosis nach der Behandlung mit anderen Arzneimitteln oder zur gleichen Zeit

mit anderen Arzneimitteln angewendet wurde: neurologische Erkrankungen, die sich als

Kopfschmerzen, Unwohlsein (Übelkeit) und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen

einschließlich Sehverlust, Veränderungen des geistigen Zustands (Denkstörungen,

Verwirrtheit, Bewusstseinsstörungen) äußern und gelegentlich neuromuskuläre

Störungen, wie Muskelschwäche in den Gliedmaßen (einschließlich irreversibler teilweiser

oder vollständiger Lähmung) (Symptome einer Leukoenzephalopathie,

akuten toxischen Leukoenzephalopathie oder eines reversiblen posterioren

Leukoenzephalopathiesyndroms [RPLS]).

Bei Patienten, die das 4-Fache der empfohlenen Dosis erhalten hatten, wurde über

Erblindung, Koma und Todesfälle berichtet. Einige dieser Symptome sind verzögert nach

rund 60 Tagen oder später nach Beendigung der Behandlung aufgetreten. Bei einigen

Patienten, die eine höhere Dosis Fludarabin HEXAL als die empfohlene Dosis erhielten,

wurden Leukoenzephalopathie (LE), akute toxische Leukoenzephalopathie (ATL) oder

reversibles posterioses Leukoenzephalopathiesyndrom (RPLS) ebenfalls berichtet. Es

können die gleichen Symptome der LE, ATL oder RPLS wie oben beschrieben auftreten.

LE, ATL und RPLS können irreversibel, lebensbedrohlich sein oder einen tödlichen

Ausgang zur Folge haben.

Wann immer eine LE, ATL oder RPLS vermutet wird, wird Ihre Behandlung mit Fludarabin

HEXAL für weitere Untersuchungen unterbrochen werden. Wenn die Diagnose von LE,

ATL oder RPLS bestätigt ist, wird Ihr Arzt Ihre Behandlung mit Fludarabin HEXAL

dauerhaft abbrechen.

wenn Sie Schmerzen in der Seite oder Blut im Urin bemerken oder weniger Harn

abgeben können.

Falls Sie an einer sehr schweren Form der Erkrankung leiden, ist Ihr Körper

möglicherweise nicht in der Lage, alle Abfallprodukte der Zellen zu beseitigen, die durch

Fludarabin HEXAL zerstört wurden. Dieses Phänomen wird als Tumor-Zerfalls-Syndrom

bezeichnet und kann zu Nierenfunktionsstörungen und Herzproblemen führen und bereits

in der ersten Behandlungswoche auftreten. Ihr Arzt wird darauf achten und Ihnen ggf.

andere Arzneimittel verschreiben, um dies zu verhindern.

wenn bei Ihnen eine Stammzellentnahme erfolgen soll und Sie mit Fludarabin

HEXAL behandelt werden (bzw. wurden).

wenn Sie eine Bluttransfusion benötigen und mit Fludarabin HEXAL behandelt

werden (bzw. wurden).

Ihr Arzt wird darauf achten, dass Sie ausschließlich bestrahltes Blut erhalten. Nach

Transfusion von nicht bestrahltem Blut kam es zu schweren Komplikationen und sogar zu

Todesfällen.

wenn Sie während der Behandlung mit diesem Arzneimittel oder nach deren

Abschluss irgendwelche Hautveränderungen bemerken.

wenn Sie an Hautkrebs leiden (bzw. gelitten haben). Es kann während oder nach der

Fludarabin HEXAL-Therapie zu einer Verschlechterung oder einem Wiederaufflammen

kommen. Sie können während oder nach der Fludarabin HEXAL-Therapie an Hautkrebs

erkranken.

Was Sie während der Behandlung mit Fludarabin HEXAL außerdem beachten müssen:

Männer und Frauen, die fortpflanzungsfähig sind, müssen während und mindestens

6 Monate nach der Behandlung wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen

anwenden. Es ist nicht auszuschließen, dass Fludarabin HEXAL zu Schäden am

Ungeborenen führt. Ihr Arzt wird sorgfältig den Nutzen Ihrer Behandlung gegen mögliche

Risiken für das ungeborene Kind abwägen, und falls Sie schwanger sind, wird er Sie nur

mit Fludarabin HEXAL behandeln, falls dies unbedingt erforderlich ist.

falls Sie in Erwägung ziehen zu stillen, oder falls Sie stillen, sollten Sie damit nicht

beginnen oder das Stillen nicht fortführen, während Sie mit Fludarabin HEXAL behandelt

werden.

wenn Sie eine Impfung benötigen, halten Sie Rücksprache mit Ihrem Arzt, da die

Verwendung von Lebendimpfstoffen während und nach der Behandlung mit Fludarabin

HEXAL vermieden werden sollte.

wenn Sie Nierenprobleme haben oder älter als 65 Jahre sind, werden bei Ihnen

regelmäßig Blut- und/oder andere Laboruntersuchungen durchgeführt, um Ihre

Nierenfunktion zu kontrollieren. Wenn Ihre Nierenprobleme schwerwiegend sind, wird

Ihnen dieses Arzneimittel nicht gegeben werden (siehe Abschnitte 2 und 3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fludarabin HEXAL bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht

erwiesen. Fludarabin HEXAL wird daher für die Anwendung bei Kindern nicht empfohlen.

Ältere Patienten und Fludarabin HEXAL

Wenn Sie älter als 65 Jahre sind, werden regelmäßig Nierenfunktionstests durchgeführt

(siehe auch Abschnitt 3).

Wenn Sie älter als 75 Jahre sind, werden Sie besonders engmaschig überwacht.

Anwendung von Fludarabin HEXAL zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben

oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Es ist besonders wichtig, Ihren Arzt über folgende Arzneimittel zu informieren:

Pentostatin (Deoxycoformycin), das ebenfalls zur Behandlung der B-Zell-Leukämie

eingesetzt wird. Die Kombination dieser Arzneimittel kann zu schweren

Lungenkomplikationen führen.

Dipyridamol, das zur Verhinderung einer zu starken Blutgerinnung eingesetzt wird,

oder andere vergleichbare Arzneimittel. Diese können die Wirksamkeit von Fludarabin

HEXAL herabsetzen.

Cytarabin (Ara-C), das zur Behandlung der chronisch lymphatischen Leukämie

eingesetzt wird. Im Fall einer Kombination von Fludarabin HEXAL und Cytarabin

können die Spiegel der aktiven Form von Cytarabin in leukämischen Zellen ansteigen.

Allerdings zeigten sich keine Veränderungen hinsichtlich der Gesamt-Blutspiegel oder

der Elimination aus dem Blut.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Schwangerschaft

Fludarabin HEXAL darf nicht bei Schwangeren angewendet werden, da Tierstudien und sehr

eingeschränkte Erfahrung der Anwendung beim Menschen ein mögliches Risiko für

Missbildungen beim ungeborenen Kind genauso wie frühen Schwangerschaftsverlust oder

Frühgeburt gezeigt haben.

Wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt. Ihr Arzt wird sorgfältig den

Nutzen Ihrer Behandlung gegen mögliche Risiken für das ungeborene Kind abwägen, und

falls Sie schwanger sind, wird er Sie nur mit Fludarabin HEXAL behandeln, falls dies

eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Während Ihrer Behandlung mit Fludarabin HEXAL dürfen Sie nicht mit dem Stillen beginnen

oder das Stillen fortsetzen, da das Arzneimittel das Wachstum und die Entwicklung Ihres

Kindes beeinträchtigen kann.

Fortpflanzungsfähigkeit

Männer und Frauen, die fruchtbar sind, müssen eine wirksame Empfängnisverhütung

während der Behandlung und mindestens 6 Monate danach anwenden.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit Fludarabin HEXAL werden einige Menschen müde, fühlen

sich schwach, haben Sehstörungen, werden verwirrt, erregt oder haben Krampfanfälle.

Verzichten Sie so lange auf das Steuern eines Fahrzeugs und das Bedienen von

Maschinen, bis Sie sicher wissen, dass Sie hiervon nicht betroffen sind.

Fludarabin HEXAL enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d.

h. es ist nahezu „natriumfrei“.

3. Wie ist Fludarabin HEXAL anzuwenden?

Fludarabin HEXAL soll nur unter Aufsicht eines in der Anti-Krebstherapie erfahrenen Arztes

angewendet werden.

Die empfohlene Dosis beträgt

Die Dosis, die Sie erhalten, hängt von Ihrer Körperoberfläche ab. Diese wird in

Quadratmetern (m

) gemessen und wird von Ihrem Arzt anhand Ihrer Körpergröße und Ihres

Gewichts berechnet. Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg Fludarabinphosphat/m

2

Körperoberfläche.

Wie Fludarabin HEXAL verabreicht wird

Fludarabin HEXAL wird als Injektion bzw. in den meisten Fällen als Infusion verabreicht.

Infusion bedeutet, dass das Arzneimittel direkt in den Blutkreislauf als Venentropf in die Vene

appliziert wird. Die Dauer einer Infusion beträgt etwa 30 Minuten.

Ihr Arzt wird darauf achten, dass Fludarabin HEXAL nicht außerhalb der Vene (paravenös)

verabreicht wird. Sollte dies dennoch geschehen, sind Berichten zufolge jedoch keine

schweren lokalen Nebenwirkungen zu erwarten.

Wie lange Fludarabin HEXAL verabreicht wird

Fludarabin HEXAL wird 1-mal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.

Dieser 5-Tage-Behandlungszyklus wird alle 28 Tage wiederholt, bis Ihr Arzt entscheidet,

dass die bestmögliche Wirkung erreicht ist (gewöhnlich nach 6 Zyklen).

Die Behandlungsdauer hängt davon ab, wie erfolgreich Ihre Behandlung ist und wie gut Sie

Fludarabin HEXAL vertragen. Bei Auftreten von Nebenwirkungen kann der Beginn des

nächsten Zyklus verschoben werden.

Während der Behandlung werden regelmäßig Blutuntersuchungen bei Ihnen durchgeführt.

Ihre persönliche Dosis wird entsprechend Ihrem Blutbild und Ansprechen auf die Behandlung

sorgfältig angepasst.

Die Dosierung kann reduziert werden, wenn Nebenwirkungen Probleme verursachen.

Wenn Sie Nierenprobleme haben oder älter als 65 Jahre sind, werden bei Ihnen

regelmäßig Blut- und/oder andere Laboruntersuchungen durchgeführt, um Ihre

Nierenfunktion zu überwachen. Stellt sich heraus, dass Ihre Nieren nicht entsprechend

funktionieren, wird Ihnen Ihr Arzt möglicherweise eine geringere Dosis Fludarabin HEXAL

geben. Wenn Ihre Nierenfunktion stark eingeschränkt ist, dürfen Sie dieses Arzneimittel nicht

erhalten (siehe Abschnitt 2).

Wenn Fludarabin HEXAL versehentlich verschüttet wird

Falls Fludarabin HEXAL in Berührung mit der Haut oder den Schleimhäuten in Nase und

Mund kommt, waschen Sie den Bereich gründlich mit Seife und Wasser. Wenn die Lösung in

die Augen gerät, spülen Sie die Augen gründlich mit reichlich Leitungswasser.

Wenn Sie eine größere Menge von Fludarabin HEXAL erhalten haben, als Sie sollten

Im Fall einer Überdosierung wird Ihr Arzt die Behandlung abbrechen und die Symptome

behandeln. Hohe Dosen können auch zu einer starken Verminderung der Zellen im Blut

führen.

Für intravenös gegebenes Fludarabin HEXAL wurde berichtet, dass eine Überdosierung zu

verzögert auftretender Blindheit, Koma und sogar zum Tod führen kann.

Wenn die Anwendung von Fludarabin HEXAL vergessen wurde

Ihr Arzt bestimmt die Zeitpunkte der Verabreichung dieses Arzneimittels. Wenn Sie glauben,

dass eine Dosis ausgelassen wurde, sprechen Sie so schnell wie möglich mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie die Anwendung von Fludarabin HEXAL abbrechen

Ihr Arzt und Sie selbst können entscheiden, die Behandlung mit Fludarabin HEXAL

abzubrechen, wenn die Nebenwirkungen zu stark werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich

an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber

nicht bei jedem auftreten müssen.

Wenn Sie nicht genau wissen, was die nachstehenden Nebenwirkungen bedeuten, bitten

Sie Ihren Arzt um eine Erklärung.

Einige Nebenwirkungen können lebensbedrohlich sein. Informieren Sie sofort Ihren

Arzt,

wenn Sie Atemprobleme, Husten oder Schmerzen in der Brust mit oder ohne Fieber

haben. Dies könnten Hinweise auf eine Lungenentzündung sein.

wenn Sie ungewöhnliche Blutergüsse oder stärkere Blutungen nach einer Verletzung

bemerken oder wenn Sie offensichtlich häufiger Infektionen bekommen. Die Ursache

könnte eine Verminderung der Blutzellen sein. Dadurch könnte auch ein erhöhtes

Risiko von (schweren) Infektionen bestehen, verursacht durch Organismen, die bei

Gesunden normalerweise keine Erkrankung hervorrufen (opportunistische Infektionen).

Zu solchen Infektionen zählt eine späte Reaktivierung von Viren, z. B. Herpes zoster.

wenn Sie Schmerzen in der Seite oder Blut im Urin bemerken oder weniger Harn

abgeben können. Möglicherweise handelt es sich um Zeichen eines Tumor-Zerfalls-

Syndroms (siehe Abschnitt 2).

wenn Sie Reaktionen der Haut und/oder Schleimhäute mit Rötung, Entzündung,

Blasenbildung und Erosion bemerken. Dies könnten Zeichen einer schwerwiegenden

allergischen Reaktion sein (Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom).

wenn Sie Palpitationen (plötzlich Ihren Herzschlag spüren) oder Schmerzen in der

Brust haben. Dies könnten Hinweise auf Herzprobleme sein.

Im Folgenden sind mögliche Nebenwirkungen, geordnet nach ihrer Häufigkeit,

aufgeführt.

Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Infektionen (einige schwerwiegend)

Infektionen aufgrund eines unterdrückten Immunsystems (opportunistische Infektionen)

Infektionen der Lunge (Pneumonie) mit möglichen Symptomen wie Atembeschwerden

und/oder Husten mit oder ohne Fieber

mögliche Blutergussbildung und Blutungen infolge einer Verminderung der

Blutplättchenanzahl (Thrombozytopenie)

Verringerung der Anzahl der weißen Blutkörperchen (Neutropenie)

Verringerung der Anzahl der roten Blutkörperchen (Anämie)

Husten

Erbrechen, Durchfall, Krankheitsgefühl (Übelkeit)

Fieber

Müdigkeit (Fatigue)

Schwäche

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

andere Blutkrebserkrankungen (myelodysplastisches Syndrom, akute myeloische

Leukämie). Die Mehrzahl dieser Patienten wurde (vorher, gleichzeitig oder nachfolgend)

zusätzlich mit anderen Arzneimitteln gegen Krebs (Alkylanzien, Topoisomerase-

Inhibitoren) oder Bestrahlung behandelt.

Knochenmarkdepression (Myelosuppression)

starker Appetitverlust mit nachfolgendem Gewichtsverlust (Anorexie)

Taubheitsgefühl oder Schwäche in den Extremitäten (periphere Neuropathie)

Sehstörungen

Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis)

Hautausschlag

Schwellung infolge starker Flüssigkeitseinlagerung (Ödem)

Entzündung der Schleimhaut des gesamten Verdauungstrakts, d. h. vom Mund bis zum

After (Mukositis)

Schüttelfrost

allgemeines Unwohlsein

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Autoimmunerkrankung (siehe Abschnitt 2)

Tumor-Zerfalls-Syndrom (siehe Abschnitt 2)

Verwirrtheit

Lungentoxizität, Vernarbungen auf der Lunge (Lungenfibrose), Entzündung des

Lungengewebes (Pneumonitis), Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Blutung in Magen oder Darm

anormale Werte der Leber- oder Bauchspeicheldrüsenenzyme

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Erkrankungen des Lymphsystems infolge einer Virusinfektion (EBV-assoziierte

lymphoproliferative Erkrankung)

Koma

Krampfanfälle

Erregung

Erblindung

Entzündung oder Schädigung des Sehnervs (Opticusneuritis, Opticusneuropathie)

Herzversagen

Herzrhythmusstörungen (Arrhythmie)

Hautkrebs

Haut- und/oder Schleimhautreaktionen mit Rötung, Entzündung, Blasenbildung und

Ablösung (Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Blutung im Gehirn

neurologische Erkrankungen, die sich als Kopfschmerzen, Unwohlsein (Übelkeit) und

Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen einschließlich Sehverlust, Veränderungen des

geistigen Zustands (Denkstörungen, Verwirrtheit, Bewusstseinsstörungen) äußern und

gelegentlich neuromuskuläre Störungen, wie Muskelschwäche in den Gliedmaßen

(einschließlich irreversibler teilweiser oder vollständiger Lähmung) (Symptome einer

Leukoenzephalopathie, akuten toxischen Leukoenzephalopathie oder eines reversiblen

posterioren Leukoenzephalopathiesyndroms [RPLS])

Blutung in der Lunge

Blasenentzündung, die Schmerzen beim Wasserlassen verursacht und zu Blut im Urin

führen kann (hämorrhagische Zystitis)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker

oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht

in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Fludarabin HEXAL aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Behältnis nach

„verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum

bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Im Kühlschrank lagern (2-8

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: Partikel

in der Lösung oder ein beschädigtes Behältnis.

Zur Aufbewahrung von Fludarabin HEXAL nach Verdünnung, siehe Abschnitt 6

(„Informationen für medizinisches Fachpersonal“).

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Fludarabin HEXAL enthält

Der Wirkstoff ist: Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)

1 ml Konzentrat enthält 25 mg Fludarabinphosphat (Ph.Eur.).

Die sonstigen Bestandteile sind: Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.),

Natriumhydroxid und Wasser für Injektionszwecke

Wie Fludarabin HEXAL aussieht und Inhalt der Packung

Fludarabin HEXAL ist eine klare, farblose bzw. nahezu farblose Lösung.

Dieses Arzneimittel ist in Glasbehältern, sogenannten Durchstechflaschen, enthalten. 1

Durchstechflasche mit 2 ml Konzentrat enthält 50 mg Fludarabinphosphat (Ph.Eur.).

Es sind Packungsgrößen mit 1 Durchstechflasche, 5 Durchstechflaschen oder 10

Durchstechflaschen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: service@hexal.com

Hersteller

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestraße 11

4866 Unterach am Attersee

Österreich

oder

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juni 2018.

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Hinweise für die Handhabung und Beseitigung

Verdünnung

Die erforderliche Dosis (berechnet auf Basis der Körperoberfläche des Patienten) wird in

eine Spritze aufgezogen.

Für eine intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis in 10 ml isotonischer (0,9 %)

Natriumchloridlösung weiter verdünnt.

Alternativ kann für eine Infusion die erforderliche Dosis in 100 ml isotonischer (0,9 %)

Natriumchloridlösung verdünnt und über eine Dauer von etwa 30 Minuten infundiert werden.

Prüfung vor der Anwendung

Die Lösung ist klar und farblos bzw. nahezu farblos. Sie muss vor der Anwendung visuell

geprüft werden. Nur klare und farblose Lösungen ohne Partikel dürfen angewendet werden.

Falls das Behältnis defekt ist, darf Fludarabin HEXAL nicht angewendet werden.

Handhabung und Beseitigung

Schwangeres Personal muss vom Umgang mit Fludarabin HEXAL ausgeschlossen werden.

Die Verfahren für eine ordnungsgemäße Handhabung gemäß den nationalen Anforderungen

für zytotoxische Arzneimittel sind einzuhalten.

Bei der Handhabung und Zubereitung der Fludarabin HEXAL-Lösung ist Vorsicht geboten.

Es wird empfohlen, Schutzhandschuhe und -brille zu tragen, um einen Kontakt mit der

Substanz beim Zerbrechen der Durchstechflasche oder anderweitigem versehentlichen

Verschütten zu vermeiden. Sollten Haut oder Schleimhaut mit der Lösung in Berührung

kommen, so muss der betroffene Bereich sorgfältig mit Wasser und Seife gereinigt werden.

Bei Kontakt mit den Augen sind diese gründlich mit reichlich Wasser auszuspülen.

Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel,

verschüttete Mengen oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu

beseitigen.

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den oben aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln

gemischt werden.

Art der Anwendung

NUR ZUR INTRAVENÖSEN ANWENDUNG.

Es wird dringend empfohlen, Fludarabin HEXAL ausschließlich intravenös anzuwenden.

Bislang wurden keine Fälle berichtet, bei denen es nach paravenöser Anwendung zu

schweren lokalen Reaktionen kam. Dennoch muss die versehentliche paravenöse

Anwendung von Fludarabin HEXAL vermieden werden.

Lagerung und Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

Im Kühlschrank lagern (2-8

Haltbarkeit nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der oben genannten Infusionslösungen wurde für

28 Tage im Kühlschrank (2-8 °C) unter Lichtschutz bzw. bei Raumtemperatur (20-25 °C),

unabhängig vom Lichtschutz, nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort

verwendet wird, liegen die Lagerungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der

Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht

überschreiten, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen stattgefunden hat.

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fludarabin HEXAL

25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder

Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat enthält 25 mg Fludarabinphosphat (Ph.Eur.). 1 Durchstechflasche mit 2 ml

Konzentrat enthält 50 mg Fludarabinphosphat (Ph.Eur.).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Natriumverbindungen

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Klare, farblose oder fast farblose Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) vom B-Zell-Typ bei erwachsenen

Patienten mit ausreichender Knochenmarkreserve.

Die First-Line-Therapie mit Fludarabin HEXAL sollte nur bei erwachsenen Patienten mit

fortgeschrittener Erkrankung begonnen werden, d. h. im Rai-Stadium III/IV (Binet-Stadium C)

oder im Rai-Stadium I/II (Binet-Stadium A/B), einhergehend mit krankheitsbedingten

Symptomen oder dem Nachweis der fortschreitenden Erkrankung.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis von 25 mg Fludarabinphosphat pro m² Körperoberfläche soll täglich

intravenös an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in Abständen von 28 Tagen verabreicht

werden.

Die erforderliche Dosis (berechnet auf Basis der Körperoberfläche des Patienten) wird in

eine Spritze aufgezogen. Für eine intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis in 10 ml

isotonischer Natriumchloridlösung (0,9 %) weiter verdünnt. Alternativ kann für eine Infusion

die in die Spritze aufgezogene erforderliche Dosis auch in 100 ml isotonischer

Natriumchloridlösung (0,9 %) verdünnt und über eine Dauer von etwa 30 Minuten infundiert

werden.

Die Dauer der Behandlung hängt sowohl vom Behandlungserfolg als auch von der

Verträglichkeit des Arzneimittels ab.

Bei CLL-Patienten sollte Fludarabin HEXAL bis zum Erreichen des bestmöglichen

Ansprechens (komplette oder partielle Remission; in der Regel 6 Behandlungszyklen)

angewendet werden, und danach ist das Präparat abzusetzen.

Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis anzupassen. Bei einer

Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min muss die Dosis um bis zu 50 % reduziert

werden und eine engmaschige hämatologische Überwachung erfolgen, um die Toxizität zu

beurteilen (siehe Abschnitt 4.4).

Fludarabin HEXAL ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegt

(siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Beeinträchtigung der Leber

Es liegen keine Erkenntnisse über die Anwendung von Fludarabinphosphat bei Patienten mit

Beeinträchtigung der Leber vor. In dieser Patientengruppe sollte Fludarabin HEXAL mit

Vorsicht verabreicht werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fludarabinphosphat bei Kindern unter 18 Jahren ist

nicht erwiesen. Fludarabin HEXAL wird daher nicht für die Anwendung bei Kindern

empfohlen.

Ältere Patienten

Da die Datenlage zur Anwendung von Fludarabinphosphat bei älteren Patienten (über 75

Jahre) begrenzt ist, muss die Anwendung von Fludarabin HEXAL bei dieser Patientengruppe

mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten über 65 Jahre sollte die Kreatinin-Clearance bestimmt werden, siehe

„Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung“ und Abschnitt 4.4.

Art der Anwendung

Fludarabin HEXAL soll nur unter Aufsicht eines in der Onkologie erfahrenen Arztes

angewendet werden.

Es wird dringend empfohlen, Fludarabin HEXAL ausschließlich intravenös anzuwenden.

Bislang wurden keine Fälle berichtet, bei denen es nach paravenöser Anwendung zu

schweren lokalen Reaktionen kam. Dennoch muss die versehentliche paravenöse

Anwendung von Fludarabin HEXAL vermieden werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des

Arzneimittels

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile

Nierenfunktionsbeeinträchtigung mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min

Dekompensierte hämolytische Anämie

Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myelosuppression

Bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten wurde über schwere

Knochenmarksuppression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie,

berichtet. Während einer Phase-I-Studie zur intravenösen Anwendung bei erwachsenen

Patienten mit soliden Tumoren betrug die mediane Zeit bis zum Nadir der Granulozyten

13 Tage (Streubreite: 3-25 Tage) und der Thrombozyten 16 Tage (Streubreite: 2-32 Tage).

Bei den meisten Patienten bestand zu Beginn bereits eine hämatologische Störung infolge

der Grundkrankheit oder einer vorausgegangenen myelosuppressiven Therapie.

Das Auftreten einer kumulativen Myelosuppression ist möglich. Obwohl eine

chemotherapiebedingte Myelosuppression oft reversibel ist, erfordert die Anwendung von

Fludarabinphosphat eine sorgfältige hämatologische Überwachung.

Fludarabinphosphat ist eine potente antineoplastisch wirksame Substanz, die ausgeprägte

toxische Nebenwirkungen haben kann. Bei Patienten, die sich einer Therapie unterziehen, ist

sorgfältig auf Anzeichen hämatologischer und nichthämatologischer Toxizität zu achten. Es

wird empfohlen, regelmäßig Kontrollen des peripheren Blutbildes durchzuführen, um eine

sich entwickelnde Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie zu erkennen.

Bei erwachsenen Patienten wurde in mehreren Fällen über eine Knochenmarkhypoplasie

bzw. -aplasie aller 3 Zelllinien mit der Folge einer Panzytopenie berichtet, teilweise mit

tödlichem Verlauf. Die Dauer der klinisch signifikanten Zytopenie belief sich in diesen

gemeldeten Fällen auf etwa 2 Monate bis ungefähr 1 Jahr. Diese Episoden traten sowohl bei

vorbehandelten als auch unvorbehandelten Patienten auf.

Wie bei anderen zytotoxischen Substanzen ist bei Fludarabinphosphat Vorsicht geboten,

wenn eine weitere Gewinnung hämatopoetischer Stammzellen in Erwägung gezogen wird.

Autoimmunkrankheiten

Unabhängig von autoimmunen Vorkommnissen oder dem Ergebnis eines Coombs-Tests in

der Anamnese kam es während oder nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat zu

lebensbedrohlichen und manchmal tödlichen autoimmunen Ereignissen (siehe Abschnitt

4.8).

Die meisten Patienten, die eine hämolytische Anämie entwickelt hatten, reagierten bei

Reexposition erneut mit einer Hämolyse. Daher sollten mit Fludarabin HEXAL behandelte

Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Hämolyse beobachtet werden.

Es wird empfohlen, beim Auftreten einer Hämolyse die Therapie mit Fludarabin HEXAL

abzubrechen. Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe unten) und die Behandlung mit

Adrenokortikoiden sind die am häufigsten angewandten Therapiemaßnahmen bei

autoimmunhämolytischer Anämie.

Neurotoxizität

Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen eine chronische Anwendung von

Fludarabinphosphat auf das zentrale Nervensystem hat. Jedoch wird die empfohlene Dosis

von Patienten vertragen, in einigen Studien über eine relativ lange Behandlungsdauer (bis zu

26 Therapie-Zyklen).

Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen neurologischer Wirkungen zu überwachen.

In Dosisfindungsstudien bei Patienten mit akuter Leukämie wurde Fludarabinphosphat

intravenös in hohen Dosen mit schweren neurologischen Wirkungen in Zusammenhang

gebracht, einschließlich Blindheit, Koma und Tod. Symptome traten während eines

Zeitraums von 21-60 Tagen nach der letzten Gabe auf. Diese starke toxische Wirkung auf

das zentrale Nervensystem war bei 36 % der Patienten zu verzeichnen, die mit etwa dem 4-

Fachen der empfohlenen Dosis intravenös behandelt wurden (96 mg/m²/Tag über 5-7 Tage).

Bei Patienten, die mit der für die Therapie der CLL empfohlenen Dosis behandelt wurden,

trat eine schwere ZNS-Toxizität selten (Koma, Krampfanfälle, Agitiertheit) oder gelegentlich

(Verwirrtheit) auf (siehe Abschnitt 4.8).

Laut Berichten im Rahmen von Erfahrungen nach der Markteinführung trat Neurotoxizität

früher oder später als in den klinischen Studien auf.

Die Anwendung von Fludarabin HEXAL kann mit dem Auftreten von Leukoenzephalopathie

(LE), akuter toxischer Leukoenzephalopathie (ATL) oder reversiblem posteriorem

Leukoenzephalopathiesyndrom (RPLS) in Zusammenhang gebracht werden.

Dies kann auftreten

bei der empfohlenen Dosis,

wenn Fludarabin HEXAL nach oder in Kombination mit bestimmten Arzneimitteln, die

bekanntermaßen mit LE, ATL oder RPLS in Zusammenhang gebracht werden,

angewendet wird,

oder wenn Fludarabin HEXAL bei Patienten mit anderen Risikofaktoren wie Schädel-

oder Ganzkörperbestrahlung, hämatopoetischer Zelltransplantation, Graft-versus-Host-

Erkrankung, Nierenfunktionsbeeinträchtigung oder hepatischer Enzephalopathie

angewendet wird.

bei höheren Dosen als der empfohlenen Dosis.

Die Symptome von LE, ATL oder RPLS können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen,

Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale

neurologische Störung sein. Weitere Effekte können Optikusneuritis und Papillitis,

Verwirrtheit, Somnolenz, Agitiertheit, Paraparese/Quadriparese, Muskelspastik und

Inkontinenz sein.

LE/ATL/RPLS können irreversibel, lebensbedrohlich oder tödlich sein.

Wann immer eine LE, ATL oder RPLS vermutet wird, muss die Behandlung mit Fludarabin

HEXAL unterbrochen werden. Patienten sollten überwacht und bildgebenden Verfahren des

Gehirns, vorzugsweise MRI (Magnetic Resonance Imaging), unterzogen werden. Wenn die

Diagnose von LE, ATL oder RPLS bestätigt ist, muss die Behandlung mit Fludarabin HEXAL

dauerhaft abgebrochen werden.

Tumorlysesyndrom

Bei CLL-Patienten mit großen Tumorzellmassen wurde über ein Tumorlysesyndrom

berichtet. Da die therapeutische Wirkung von Fludarabin HEXAL bereits in der ersten

Behandlungswoche einsetzen kann, sind bei Patienten, bei denen das Risiko einer solchen

Komplikation besteht, entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen und ein

Krankenhausaufenthalt kann für diese Patienten während der ersten Behandlung ratsam

sein.

Transfusion in Verbindung mit Graft-versus-Host-Erkrankung

Eine durch Transfusion von nicht-bestrahltem Blut ausgelöste Graft-versus-Host-Erkrankung

(Reaktion der transfundierten immunkompetenten Lymphozyten gegen den

Empfängerorganismus) wurde bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten

beobachtet. Sehr häufig wurde über einen tödlichen Ausgang als Folge dieser Krankheit

berichtet. Deshalb sollten Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit Fludarabin

HEXAL eine Bluttransfusion benötigen, nur bestrahltes Blut erhalten, um so das Risiko einer

transfusionsassoziierten Graft-versus-Host-Erkrankung zu minimieren.

Hautkrebs

Während oder nach einer Therapie mit Fludarabinphosphat wurde bei Patienten eine

Verschlimmerung oder ein Wiederaufflammen einer schon existierenden

Hautkrebserkrankung gemeldet. Über neu auftretenden Hautkrebs wurde ebenfalls berichtet.

Beeinträchtigter Allgemeinzustand

Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand sollte Fludarabinphosphat nur mit Vorsicht

und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Dies

gilt besonders für Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion

(Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), Immundefizienz oder Infektion

durch opportunistische Erreger in der Vorgeschichte.

Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Die Gesamtclearance des Hauptmetaboliten 2F-Ara-A im Plasma korreliert mit der Kreatinin-

Clearance, was auf die Bedeutung der renalen Ausscheidung für die Elimination der

Substanz hindeutet. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte

Gesamtexposition (AUC von 2F-Ara-A) nachgewiesen. Die klinischen Daten über Patienten

mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance < 70 ml/min) sind begrenzt.

Fludarabin HEXAL muss bei Patienten mit Niereninsuffizienz vorsichtig angewendet werden.

Bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance zwischen

30 und 70 ml/min) ist die Dosis um bis zu 50 % zu reduzieren, wobei eine engmaschige

Überwachung erfolgen muss (siehe Abschnitt 4.2). Die Behandlung mit Fludarabin HEXAL

ist im Fall einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Da die Datenlage zur Anwendung von Fludarabinphosphat bei älteren Patienten (> 75 Jahre)

begrenzt ist, muss die Anwendung von Fludarabin HEXAL bei diesen Patienten mit Vorsicht

erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.2).

Bei Patienten ab 65 Jahren sollte vor dem Behandlungsbeginn die Kreatinin-Clearance

gemessen werden; siehe Abschnitt „Nierenfunktionsbeeinträchtigung“ und Abschnitt 4.2.

Schwangerschaft

Fludarabin HEXAL darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn,

dies ist eindeutig erforderlich (z. B. lebensbedrohliche Situationen, keine sicherere

Behandlungsalternative verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu gefährden,

Behandlung ist unumgänglich). Fludarabinphosphat hat das Potenzial, dem Fötus zu

schaden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung von

Fludarabin HEXAL nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko

für den Fötus rechtfertigt.

Frauen sollten vermeiden, schwanger zu werden, während sie unter Fludarabin HEXAL-

Therapie stehen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis

gesetzt werden.

Verhütung

Frauen im gebärfähigen Alter oder zeugungsfähige Männer müssen während und für

mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie kontrazeptive Maßnahmen ergreifen

(siehe Abschnitt 4.6).

Impfung

Während und nach der Behandlung mit Fludarabin HEXAL sollte keine Impfung mit

Lebendvakzinen durchgeführt werden.

Möglichkeit einer erneuten Behandlung nach Initialbehandlung mit Fludarabin HEXAL

Bei Nichtansprechen auf eine Initialbehandlung mit Fludarabin HEXAL sollte ein Wechsel auf

Chlorambucil vermieden werden, da die meisten Patienten mit Resistenz gegenüber

Fludarabinphosphat auch auf Chlorambucil nicht ansprachen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d.

h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei einer klinischen Untersuchung, in der Fludarabinphosphat in Kombination mit Pentostatin

(Deoxycoformycin) zur Behandlung therapierefraktärer chronischer lymphatischer Leukämien

(CLL) angewendet wurde, kam es zu einer nicht akzeptablen Häufung toxischer Wirkungen

auf die Lunge mit letalem Ausgang. Die Anwendung von Fludarabin HEXAL in Kombination

mit Pentostatin ist daher nicht zu empfehlen.

Die therapeutische Wirksamkeit von Fludarabin HEXAL kann durch Dipyridamol und andere

Inhibitoren der Adenosinaufnahme reduziert werden.

Klinische Studien und In-vitro-Versuche zeigten, dass es während der Anwendung von

Fludarabinphosphat in Kombination mit Cytarabin zu einem Anstieg der intrazellulären

Spitzenkonzentrationen sowie der intrazellulären Exposition gegenüber Ara-CTP (aktiver

Metabolit von Cytarabin) in leukämischen Zellen kam. Die Plasmakonzentrationen von Ara-C

und die Eliminationsrate von Ara-CTP waren nicht betroffen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Präklinische Untersuchungen in Ratten zeigten einen Übergang von Fludarabinphosphat

und/oder dessen Metaboliten durch die Plazenta. Die Ergebnisse von intravenösen

Embryotoxizitätsstudien mit Ratten und Kaninchen deuteten bei therapeutischen Dosen auf

ein embryoletales und teratogenes Potenzial hin (siehe Abschnitt 5.3).

Es gibt nur eingeschränkte Daten für die Anwendung von Fludarabinphosphat bei Frauen im

ersten Drittel der Schwangerschaft.

Fludarabin HEXAL darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn,

dies ist eindeutig erforderlich (z. B. lebensbedrohliche Situationen, keine sicherere

Behandlungsalternative verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu kompromittieren,

Behandlung ist unumgänglich). Fludarabinphosphat hat das Potenzial dem Fötus zu

schaden. Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung von Fludarabin HEXAL nur in

Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fludarabinphosphat oder dessen Metaboliten in die Muttermilch

übertreten.

Jedoch deuten präklinische Daten darauf hin, dass Fludarabinphosphat und/oder dessen

Metaboliten vom Blut in die Muttermilch übertreten.

Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen von Fludarabinphosphat in

gestillten Säuglingen, ist Fludarabin HEXAL bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis

gesetzt werden.

Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und

für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie zuverlässige Verhütungsmethoden

anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Fludarabin HEXAL kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen vermindern, denn es wurden z. B. Ermüdung, Schwäche, Verwirrtheit,

Krampfanfälle, Agitiertheit und Sehstörungen beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Auf Grundlage der Erfahrungen mit Fludarabinphosphat umfassen die häufigsten

Nebenwirkungen Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie),

Infektionen einschließlich Pneumonie, Husten, Fieber, Ermüdung, Schwäche, Übelkeit,

Erbrechen und Diarrhö. Weitere häufig beobachtete Nebenwirkungen sind Schüttelfrost,

Ödeme, Unwohlsein, periphere Neuropathie, Sehstörungen, Anorexie, Mukositis, Stomatitis

und Hautausschläge. Während der Therapie mit Fludarabinphosphat traten

schwerwiegende opportunistische Infektionen auf. Es wurde über Todesfälle als Folge

schwerwiegender Nebenwirkungen berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der nachstehenden Tabelle sind Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen

(MedDRA SOCs) aufgeführt. Dabei beziehen sich die aufgeführten Häufigkeitsangaben auf

die Ergebnisse klinischer Prüfungen, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit

Fludarabinphosphat. Seltene unerwünschte Arzneimittelreaktionen stammen überwiegend

aus Erfahrungen seit der Markteinführung.

Systemorgankl

assen

Sehr häufig

1/10)

Häufig

(≥ 1/100 bis <

1/10)

Gelegentlich

(≥ 1/1.000 bis <

1/100)

Selten

1/10.000 bis

< 1/1.000)

Infektionen

und parasitäre

Erkrankungen

Infektionen/opp

ortunistische

Infektionen (wie

latente Virus-

Reaktivierung,

z. B.

progressive

multifokale

Leukenzephalo

pathie, Herpes-

zoster-Virus,

Epstein-Barr-

Virus),

Pneumonie

lymphoproliferat

ive Erkrankung

(EBV-assoziiert)

Gutartige,

bösartige und

unspezifische

Neubildungen

(einschl.

Zysten und

Polypen)

myelodysplastis

ches Syndrom

und akute

myeloische

Leukämie

(hauptsächlich

Zusammenhang

mit vorheriger,

gleichzeitiger

oder

nachfolgender

Behandlung mit

Alkylanzien,

Topoisomerase-

Hemmstoffen

oder Strahlung)

Erkrankungen

des Blutes und

des

Lymphsystem

s

Neutropenie,

Anämie,

Thrombozytope

Myelosuppressi

Erkrankungen

des

Immunsystem

s

Autoimmunkran

kheit (einschl.

autoimmunhäm

olytischer

Anämie, Evans-

Syndrom,

thrombozytopen

ischer Purpura,

erworbener

Hämophilie,

Pemphigus)

Stoffwechsel-

und

Ernährungsstö

rungen

Anorexie

Tumorlysesyndr

om (einschl.

Nierenversagen

, metabolischer

Azidose,

Hyperkaliämie,

Hypokalzämie,

Hyperurikämie,

Hämaturie,

Uratkristallurie,

Hyperphosphat

ämie)

Erkrankungen

des

Nervensystem

s

periphere

Neuropathie

Verwirrtheit

Koma,

Krampfanfälle,

Agitiertheit

Augenerkrank

ungen

Sehstörungen

Blindheit,

Optikusneuritis,

Neuropathie

des Nervus

opticus

Herzerkrankun

gen

kardiales

Versagen,

Arrhythmie

Erkrankungen

der Atemwege,

des

Brustraums

und

Mediastinums

Husten

Lungentoxizität

(einschl.

Lungenfibrose,

Pneumonitis,

Dyspnoe)

Erkrankungen

des

Gastrointestin

altrakts

Erbrechen,

Diarrhö,

Übelkeit

Stomatitis

Gastrointestinal

blutung,

Pankreasenzym

e anormal

Leber- und

Gallenerkrank

ungen

Leberenzyme

anormal

Erkrankungen

der Haut und

des

Unterhautzellg

ewebes

Ausschlag

Hautkrebs,

toxische

epidermale

Nekrolyse

(Lyell-Typ),

Stevens-

Johnson-

Syndrom

Allgemeine

Erkrankungen

und

Beschwerden

am

Verabreichung

sort

Fieber,

Ermüdung,

Schwäche

Ödeme,

Mukositis,

Schüttelfrost,

Unwohlsein

Für die Beschreibung einer bestimmten Nebenwirkung wurde der jeweils am besten

geeignete MedDRA-Begriff verwendet. Synonyme oder verwandte Erkrankungen sind nicht

aufgeführt, sollten aber ebenfalls in Betracht gezogen werden. Die Angaben der

Nebenwirkungen basieren auf MedDRA Version 18.1.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Erfahrungen nach Markteinführung mit nicht bekannter Häufigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Hirnblutung

Leukoenzephalopathie (siehe Abschnitt 4.4)

akute toxische Leukoenzephalopathie (siehe Abschnitt 4.4)

reversibles posteriores Leukoenzephalopathiesyndrom (RPLS) (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Lungenblutung

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

hämorrhagische Zystitis

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,

jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Hohe Dosen von Fludarabinphosphat werden mit Leukoenzephalopathie, akuter toxischer

Leukoenzephalopathie oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathiesyndrom (RPLS)

in Zusammenhang gebracht. Symptome können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen,

Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale

neurologische Störung sein. Weitere Effekte können Optikusneuritis und Papillitis,

Verwirrtheit, Somnolenz, Agitiertheit, Paraparese/Quadriparese, Muskelspastik, Inkontinenz

und irreversible Toxizität des Zentralnervensystems, die zu verzögert auftretender Blindheit,

Koma und Tod führen kann, sein. Hohe Dosen können auch mit schwerwiegender

Thrombozytopenie und Neutropenie, bedingt durch Myelosuppression, in Zusammenhang

gebracht werden.

Ein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Fludarabinphosphat ist nicht bekannt.

Die Behandlung muss in einem solchen Fall abgesetzt und unterstützende Maßnahmen

eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Purin-Analoga

ATC-Code: L01BB05

Wirkmechanismus

Fludarabin HEXAL enthält Fludarabinphosphat, ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotid-

Analogon des Virostatikums Vidarabin (Ara-A, 9-β-D-Arabinofuranosyladenin), das relativ

stabil gegenüber der Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.

Fludarabinphosphat wird rasch zu 2F-Ara-A dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen

aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat,

2F-Ara-ATP, phosphoryliert. Dieser Metabolit verhindert die DNA-Synthese durch Hemmung

der Ribonukleotid-Reduktase, DNA-Polymerase

sowie der DNA-Primase und DNA-

Ligase. Die Aktivität der RNA-Polymerase II wird ebenfalls partiell gehemmt und dadurch die

Proteinsynthese reduziert.

Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann

davon ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese

zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als

dominierender Faktor hervorzuheben ist. In-vitro-Untersuchungen haben außerdem gezeigt,

dass die Einwirkung von 2F-Ara-A auf CLL-Lymphozyten eine ausgeprägte DNA-

Fragmentierung und Zelltod auslöst, die charakteristisch für Apoptose sind.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer Phase-III-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer

Leukämie vom B-Zell-Typ wurden 195 Patienten mit Fludarabinphosphat und 199 Patienten

mit Chlorambucil (40 mg/m

, Wiederholung alle 4 Wochen) behandelt. Folgende Ergebnisse

konnten gezeigt werden: Statistisch signifikant höhere Gesamtansprechrate und Rate

kompletter Remissionen nach First-Line-Therapie mit Fludarabinphosphat im Vergleich zu

Chlorambucil (61,1 % gegenüber 37,6 % bzw. 14,9 % gegenüber 3,4 %); statistisch

signifikant längere Ansprechdauer (19 gegenüber 12,2 Monaten) und längere Zeit bis zur

Progression (17 gegenüber 13,2 Monaten) bei Patienten im Fludarabinphosphat-Arm. Das

mediane Überleben lag im Fludarabinphosphat-Arm bei 56,1 Monaten, im Chlorambucil-Arm

bei 55,1 Monaten; der Allgemeinzustand der Patienten unterschied sich ebenfalls nicht

signifikant.

Der Anteil von Patienten mit berichteten Toxizitäten war zwischen den mit

Fludarabinphosphat (89,7 %) bzw. Chlorambucil (89,9 %) behandelten Patienten

vergleichbar. Während der Unterschied in der Gesamtinzidenz hämatologischer Toxizität

zwischen beiden Behandlungsarmen nicht signifikant war, traten im Fludarabinphosphat-Arm

Toxizitäten bezüglich Leukozyten (p = 0,0054) und Lymphozyten (p = 0,0240) signifikant

häufiger auf als bei mit Chlorambucil behandelten Patienten. Übelkeit, Erbrechen und

Diarrhö traten bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten signifikant seltener auf als

im Chlorambucil-Arm (p < 0,0001, p < 0,0001 bzw. p = 0,0489). Lebertoxizitäten wurden

ebenfalls im Fludarabinphosphat-Arm signifikant seltener berichtet als im Chlorambucil-Arm

(p = 0,0487).

Patienten, die initial auf Fludarabin HEXAL ansprechen, haben eine gute Chance, erneut auf

eine Fludarabin HEXAL-Monotherapie anzusprechen.

Eine randomisierte Studie mit Fludarabinphosphat einerseits und Cyclophosphamid,

Adriamycin und Prednisolon (CAP) andererseits an 208 CLL-Patienten des Binet-Stadiums B

bzw. C ergab in einer Untergruppe von 103 vorbehandelten Patienten die folgenden

Ergebnisse: Die Gesamtansprechrate sowie die Anzahl kompletter Remissionen waren unter

der Behandlung mit Fludarabinphosphat höher als bei der CAP-Behandlung (45 %

gegenüber 26 % bzw. 13 % gegenüber 6 %). Die Dauer des Ansprechens sowie das

Gesamtüberleben waren für Fludarabinphosphat und CAP ähnlich. Während der

vorgegebenen Behandlungsdauer von 6 Monaten lag die Anzahl der Todesfälle bei 9

(Fludarabinphosphat) bzw. 4 (CAP).

Nachträgliche Analysen der Daten bis zu 6 Monaten nach Behandlungsbeginn zeigten in der

Untergruppe der vorbehandelten Patienten mit Binet-Stadium C einen Unterschied zwischen

den Überlebenszeitkurven bei Fludarabinphosphat- bzw. CAP-Behandlung, der zugunsten

von CAP ausfiel.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Plasma- und Urinpharmakokinetik von Fludarabin (2F-Ara-A)

Das pharmakokinetische Verhalten von Fludarabin (2F-Ara-A) wurde nach intravenöser

rascher Bolusinjektion, Kurzzeitinfusion, Dauerinfusion und nach peroraler Anwendung von

Fludarabinphosphat (2F-Ara-AMP) untersucht.

Zwischen der Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung wurde bei

Patienten mit malignen Tumoren kein klarer Zusammenhang beobachtet.

Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritveränderungen zeigte jedoch, dass die

zytotoxische Wirkung von Fludarabinphosphat zu einer dosisabhängigen Hemmung der

Hämatopoese führt.

Verteilung und Biotransformation

2F-Ara-AMP ist ein wasserlösliches Prodrug von Fludarabin (2F-Ara-A), das im

menschlichen Organismus rasch und quantitativ zum Nukleosid Fludarabin (2F-Ara-A)

dephosphoryliert wird.

Ein weiterer Metabolit, 2F-Ara-Hypoxanthin, der Hauptmetabolit bei Hunden, wurde beim

Menschen nur in geringfügigem Maß nachgewiesen.

Nach einmaliger Infusion von 25 mg 2F-Ara-AMP pro m

Körperoberfläche an CLL-Patienten

über 30 Minuten, wurden am Ende der Infusion mittlere 2F-Ara-A-Höchstkonzentrationen im

Plasma von 3,5-3,7 µM gemessen. Die entsprechenden Spiegel von 2F-Ara-A nach der

fünften Applikation zeigten eine mäßige Akkumulation mit mittleren Höchstkonzentrationen

von 4,4-4,8 µM am Ende der Infusion. Während einer fünftägigen Behandlungsperiode

stiegen die Plasmaspiegelminima von 2F-Ara-A um einen Faktor von etwa 2 an. Eine

Akkumulation von 2F-Ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden.

Die postmaximalen 2F-Ara-A-Plasmaspiegel fielen in drei Dispositionsphasen ab, mit einer

initialen Halbwertszeit von ca. 5 Minuten, einer intermediären Halbwertszeit von 1-2 Stunden

sowie einer terminalen Halbwertszeit von ca. 20 Stunden.

Eine vergleichende Untersuchung von Studien zur Pharmakokinetik von 2F-Ara-A zeigte

eine mittlere Gesamtplasma-Clearance (CL) von 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) und

ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Die Daten zeigten

eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität. Nach intravenöser und peroraler Anwendung

von Fludarabin nahmen die 2F-Ara-A-Plasmaspiegel und die Flächen unter den

Plasmaspiegelverläufen linear mit der Dosis zu; dagegen waren die Halbwertszeiten, die

Plasma-Clearance und die Verteilungsvolumina unabhängig von der Dosis gleichbleibend,

was auf ein dosislineares Verhalten hinweist.

Elimination

2F-Ara-A wird im Wesentlichen über die Nieren eliminiert, wobei 40-60 % einer intravenös

angewendeten Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden. Studien zur Massenbilanz an

Labortieren mit

H-2F-Ara-AMP ergaben eine vollständige Ausscheidung der radioaktiv

markierten Substanzen mit dem Urin.

Eigenschaften bei Patienten

Bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung zeigte sich eine verminderte Gesamt-

Clearance. In diesen Fällen ist daher eine Dosisreduktion angezeigt. In-vitro-

Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte

Eiweißbindung von 2F-Ara-A.

Zelluläre Pharmakokinetik von Fludarabinphosphat

2F-Ara-A wird nach aktiver Aufnahme in leukämischen Zellen zum Mono-, Di- und schließlich

zum Triphosphat rephosphoryliert. Das Triphosphat, 2F-Ara-ATP, ist der wichtigste

intrazelluläre Metabolit von Fludarabin und der einzige Metabolit mit bekannter zytotoxischer

Aktivität. Maximale 2F-Ara-ATP-Spiegel in leukämischen Lymphozyten von CLL-Patienten

wurden etwa 4 Stunden (Medianwert) beobachtet, und ergaben eine beträchtliche

Abweichung mit einer medianen Höchstkonzentration von etwa 20 µM. Die 2F-Ara-ATP-

Spiegel in den leukämischen Zellen lagen immer beträchtlich über den maximalen 2F-Ara-A-

Spiegeln im Plasma, was für eine Anreicherung in den Zielzellen spricht. Die In-vitro-

Inkubation von leukämischen Lymphozyten zeigte eine lineare Beziehung zwischen der

extrazellulären Exposition mit 2F-Ara-A (Produkt der 2F-Ara-A-Konzentration und der

Inkubationsdauer) und der intrazellulären Anreicherung von 2F-Ara-ATP. Die

Halbwertszeiten für die Elimination von 2F-Ara-ATP aus den Zielzellen betrugen 15 und 23

Stunden (Medianwerte).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Systemische Toxizität

In akuten Toxizitätsprüfungen mit einmaliger Verabreichung von Fludarabinphosphat wurden

schwere Vergiftungssymptome oder Todesfälle erst in einem Dosisbereich beobachtet, der 2

Größenordnungen über der therapeutischen Dosis liegt. Wie bei einer zytotoxischen

Substanz zu erwarten, zeigten sich die toxischen Wirkungen vor allem im Knochenmark, den

lymphatischen Organen, der Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes, den Nieren und den

männlichen Gonaden. Bei Patienten wurden schwerwiegende Nebenwirkungen bereits unter

Dosierungen beobachtet, die wesentlich näher an der empfohlenen therapeutischen Dosis

liegen (Faktor 3-4). Hier sind insbesondere neurotoxische Wirkungen mit fallweise letalem

Ausgang zu nennen (siehe Abschnitt 4.9).

Systemische Toxizitätsprüfungen nach wiederholter Anwendung von Fludarabinphosphat

zeigten oberhalb einer Schwellendosis ebenfalls die erwarteten Effekte auf die Organe mit

hoher Zellteilungsrate. Die Schwere der morphologischen Veränderungen war mit

zunehmender Dosis und Behandlungsdauer stärker ausgeprägt, und die beobachteten

Veränderungen wurden generell als reversibel betrachtet. Grundsätzlich weisen die

bisherigen Erfahrungen aus der therapeutischen Anwendung von Fludarabinphosphat auf

ein vergleichbares toxikologisches Wirkungsprofil beim Menschen hin, obwohl bei Patienten

zusätzliche unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität beobachtet wurden (siehe Abschnitt

4.8).

Embryonale Toxizität

Aus den Ergebnissen der intravenösen tierexperimentellen Embryotoxizitätsstudien bei

Ratten und Kaninchen lässt sich ein embryoletales und teratogenes Potenzial von

Fludarabinphosphat ableiten, welches sich in Skelett-Fehlbildungen, fetalem Gewichtsverlust

und Abort nach der Einnistung manifestiert. Angesichts des geringen Sicherheitsabstandes

zwischen den teratogenen Dosen im Tierexperiment und der therapeutischen Dosis beim

Menschen sowie in Analogie zu anderen Antimetaboliten, für die eine Wechselwirkung mit

dem Differenzierungsprozess vermutet wird, kann die therapeutische Anwendung von

Fludarabinphosphat mit einem bedeutsamen Risiko für teratogene Wirkungen beim

Menschen in Zusammenhang gebracht werden (siehe Abschnitt 4.6).

Genotoxisches Potenzial, Kanzerogenität

Fludarabinphosphat induzierte DNA-Schäden im Schwesterchromatidaustauschtest sowie

Chromosomenaberrationen in einem zytogenetischen Test in vitro und erhöhte die

Mikrokernrate im Mausmikrokerntest in vivo. Dagegen verliefen Genmutationsassays sowie

der Dominant-letal-Test an männlichen Mäusen negativ. Folglich konnte ein mutagenes

Potenzial zwar in somatischen, nicht aber in Keimzellen nachgewiesen werden.

Zusammen mit den Ergebnissen der Mutagenitätsprüfungen stellt der

Wirkungsmechanismus von Fludarabinphosphat auf DNA-Ebene die Grundlage für den

Verdacht auf ein tumorigenes Potenzial dar. Spezielle tierexperimentelle

Tumorigenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da die bestehenden Verdachtsmomente

hinsichtlich des Risikos für die Entstehung von Sekundärtumoren als Folge der zytotoxischen

Therapie mit Fludarabinphosphat nur mit Hilfe epidemiologischer Daten abgeklärt werden

können.

Lokale Verträglichkeit

Gemäß den tierexperimentellen Ergebnissen aus Versuchen mit intravenöser Anwendung

von Fludarabinphosphat sind bei Anwendung des Präparates keine bedeutsamen lokalen

Reizwirkungen an der Injektionsstelle zu erwarten. Sogar bei einer Fehlinjektion wurden

nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Anwendung einer wässrigen Lösung

mit 7,5 mg/ml Fludarabinphosphat keine bedeutsamen lokalen Reizerscheinungen

beobachtet.

Die Vergleichbarkeit der Art von beobachteten Läsionen im Magen-Darm-Trakt nach

intravenöser oder intragastrischer Anwendung im Tierversuch spricht für die Annahme, dass

es sich bei der durch Fludarabinphosphat induzierten Enteritis um eine systemische Wirkung

handelt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.)

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre

Haltbarkeit nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der in Abschnitt 6.6 genannten Infusionslösungen

wurde für 28 Tage im Kühlschrank (2-8 °C) unter Lichtschutz bzw. bei Raumtemperatur (20-

25 °C), unabhängig vom Lichtschutz, nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort

verwendet wird, liegen die Lagerungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der

Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht

überschreiten, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen stattgefunden hat.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2-8

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus Klarglas Typ I mit grauem Chlorobutyl-Gummistopfen (mit

Fluorpolymer-Beschichtung)

Packungsgrößen

1, 5 oder 10 Durchstechflasche(n) mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder

Infusionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Verdünnung

Die erforderliche Dosis (berechnet auf Basis der Körperoberfläche des Patienten) wird in

eine Spritze aufgezogen.

Für eine intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis in 10 ml isotonischer (0,9 %)

Natriumchloridlösung weiter verdünnt.

Alternativ kann für eine Infusion die erforderliche Dosis in 100 ml isotonischer (0,9 %)

Natriumchloridlösung verdünnt und über eine Dauer von etwa 30 Minuten infundiert werden.

Prüfung vor der Anwendung

Die Lösung ist klar und farblos bzw. nahezu farblos. Sie muss vor der Anwendung visuell

geprüft werden. Nur klare und farblose Lösungen ohne Partikel dürfen angewendet werden.

Falls das Behältnis defekt ist, darf Fludarabin HEXAL nicht angewendet werden.

Handhabung und Beseitigung

Schwangeres Personal muss vom Umgang mit Fludarabin HEXAL ausgeschlossen werden.

Die Verfahren für eine ordnungsgemäße Handhabung gemäß den nationalen Anforderungen

für zytotoxische Arzneimittel sind einzuhalten.

Bei der Handhabung und Zubereitung der Fludarabin HEXAL-Lösung ist Vorsicht geboten.

Es wird empfohlen, Schutzhandschuhe und -brille zu tragen, um einen Kontakt mit der

Substanz beim Zerbrechen der Durchstechflasche oder anderweitigem versehentlichen

Verschütten zu vermeiden. Sollten Haut oder Schleimhaut mit der Lösung in Berührung

kommen, so muss der betroffene Bereich sorgfältig mit Wasser und Seife gereinigt werden.

Bei Kontakt mit den Augen sind diese gründlich mit reichlich Wasser auszuspülen.

Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes

Arzneimittel, verschüttete Mengen oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

74371.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Oktober 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03. Februar 2014

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2018

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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