Flucazol 150 Kapseln

Patienteninformation

Transferiert von Spirig Pharma AG

Präparat ausser Handel

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden, und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte

ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Flucazol® 50/150/200

GALDERMA SCHWEIZ AG

Was ist Flucazol und wann wird es angewendet?

Flucazol ist ein Antimykotikum (Arzneimittel gegen Pilzerkrankungen) und enthält als Wirkstoff

Fluconazol, eine Triazol-Verbindung.

Flucazol darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin zur Behandlung und Vorbeugung

von gewissen Pilzinfektionen angewendet werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin zur Behandlung Ihrer

gegenwärtigen Krankheit verschrieben. Es darf nicht zur Behandlung anderer Krankheiten oder

anderer Personen verwendet werden.

Flucazol ist nicht wahllos gegen alle Pilze, welche Pilzerkrankungen verursachen, anwendbar. Um

langwierige Komplikationen zu vermeiden, die durch die Anwendung eines falsch gewählten oder

nicht richtig dosierten antiinfektiösen Mittels hervorgerufen werden können, dürfen Sie Flucazol

(auch bei späteren Pilzerkrankungen) nicht ohne ärztliche Verordnung anwenden.

Wann darf Flucazol nicht eingenommen werden?

Flucazol darf nicht angewendet werden, wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auf Fluconazol, auf

andere Inhaltsstoffe von Flucazol oder auf verwandte antimykotische Azol- oder Triazol-Präparate

bei früheren Behandlungen aufgetreten sind.

Wann ist bei der Einnahme von Flucazol Vorsicht geboten?

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie ein Arzneimittel mit folgenden

Wirkstoffen anwenden, da eine gleichzeitige Behandlung mit Flucazol möglichst vermieden werden

sollte:

·Erythromycin

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie Arzneimittel mit einem der folgenden

Wirkstoffe anwenden, da besondere Vorsichtsmassnahmen und/oder Dosisanpassungen notwendig

werden können, um sicherzustellen, dass diese Arzneimittel oder Flucazol die gewünschte Wirkung

haben:

·Arzneimittel gegen Schmerzen und Entzündungen, wie z.B. Celecoxib, Flurbiprofen, Ibuprofen,

Naproxen, Lornoxicam, Meloxicam, Diclofenac, Cortison (wie z.B. Prednison), Fentanyl.

·Arzneimittel gegen Migräne (sogenannte Ergotalkaloide), wie z.B. Dihydroergotamin.

·Arzneimittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, wie z.B. Tofacitinib.

·Arzneimittel gegen Magenschleimhautentzündungen und Magenübersäuerung

(Protonenpumpenhemmer), wie z.B. Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol.

·Arzneimittel gegen erhöhten Blutdruck und andere Herzerkrankungen, wie z.B. die

Calciumantagonisten (Nifedipin, Isradipin, Amlodipin, Felodipin), Losartan, Hydrochlorthiazid.

·Arzneimittel gegen erhöhte Blutfettwerte (Cholesterinsenker), wie z.B. Simvastatin, Atorvastatin,

Fluvastatin.

·Arzneimittel zur Blutverdünnung (Antikoagulanzien), wie z.B. Acenocoumarol.

·Arzneimittel gegen Zuckerkrankheit (Antidiabetika), wie z.B. die Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid,

Gliclazid, Glimepirid).

·Arzneimittel gegen Depressionen, wie z.B. Amitriptylin, Nortriptylin, Citalopram.

·Arzneimittel gegen schwere Schlafstörung wie z.B. die Benzodiazepine (Midazolam, Triazolam).

·Arzneimittel zur Behandlung von Krampfanfällen, Epilepsie, wie z.B. Carbamazepin,

Phenytoin/Diphenylhydantoin, Phenobarbital, Valproat.

·Arzneimittel gegen Asthma, wie z.B. Theophyllin.

·Arzneimittel zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie, einer speziellen Erkrankung der

Lungengefässe, wie z.B. Bosentan.

·Arzneimittel gegen Pilzinfektionen, wie z.B. Amphotericin B, Voriconazol.

·Arzneimittel in der HIV Therapie, wie z.B. Saquinavir, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir,

Tipranavir, Zidovudin.

·Arzneimittel gegen Tuberkulose, wie z.B. Rifabutin, Rifampicin.

·Arzneimittel in der Krebstherapie, wie z.B. Cyclophosphamid, Bortezomib, Gefitinib, Vincristin,

Vinblastin.

·Arzneimittel zur Behandlung von Transplantationspatienten, wie z.B. Ciclosporin, Sirolimus,

Tacrolimus.

·Arzneimittel gegen Heroinabhängigkeit, wie z.B. Methadon.

Während der Behandlung mit Flucazol wird von der Einnahme von Johanniskraut-Extrakten

(Hypericum perforatum), pflanzlichen Produkten, die bei gedrückter Stimmung und depressiven

Symptomen eingesetzt werden abgeraten, weil die gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut-

Extrakten zu einem Verlust der antimykotischen Wirkung von Flucazol führen könnte.

Falls während der Behandlung mit Flucazol Symptome wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen,

Müdigkeit, Bauchschmerzen oder dunkler Urin auftreten, sollten Sie dies Ihrem Arzt oder Ihrer

Ärztin sofort mitteilen. Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin über diese Symptome

umgehend informieren, da möglicherweise Leberprobleme mit schwerwiegendem Verlauf auftreten

können.

Während der Behandlung wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin regelmässig die Leberwerte im Blut

überprüfen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin unverzüglich beim Auftreten von Hautausschlägen. Sie

könnten allergisch auf den Wirkstoff von Flucazol reagieren. In seltenen Fällen können zudem

schwerwiegende Haut- und Schleimhautentzündungen auftreten mit Rötung,

Geschwür-/Blasenbildung und grossflächiger Abschälung der Haut oftmals begleitet von hohem

Fieber und grippeartigen Symptomen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse).

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Ihre Ärztin wenn Sie Probleme mit Ihrer Niere haben. Ein

schlecht eingestellter Blutzucker, erhöhter Blutdruck oder die Einnahme bestimmter Medikamente

können die Funktion Ihrer Niere ebenfalls beeinflussen. Informieren Sie Ihren Arzt oder ihre Ärztin

damit gegebenenfalls eine Dosisanpassung Ihrer Medikamente vorgenommen werden kann.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie medikamentöse Verhütungsmittel («die Pille»)

einnehmen. Wenn Sie gleichzeitig Flucazol und Verhütungsmittel einnehmen, kann Ihre

Abbruchblutung verzögert auftreten.

Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen oder Werkzeuge sollte beachtet werden,

dass gelegentlich Schwindel oder Krampfanfälle auftreten können.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie an Leber- oder Nierenfunktionsstörungen oder

an anderen Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte ohne

Verschreibung!) einnehmen!

Darf Flucazol während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Wenn Sie schwanger sind oder es werden möchten, darf Flucazol nur auf ausdrückliche

Verschreibung des Arztes oder der Ärztin eingenommen werden.

Stillende Mütter sollen Flucazol nicht oder nur auf ausdrückliche Verschreibung des Arztes oder der

Ärztin einnehmen.

Wie verwenden Sie Flucazol?

Da verschiedene Pilze unterschiedliche Pilzinfektionen verursachen, welche verschieden auf die

Behandlung reagieren, weichen die Behandlungspläne stark voneinander ab. Folgen Sie deshalb

immer genau dem von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin verschriebenen Behandlungsplan.

Ändern Sie nicht von sich aus die vorgeschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin

oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Flucazol haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Flucazol auftreten:

Häufig (≥1% bis <10%):

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, akut auftretender Hautausschlag

(Exanthem).

Gelegentlich (≥0.1% bis ≤1%):

Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Schwindel, Gefühlsstörungen, Geschmacksstörungen, Krampfanfälle,

Verdauungsstörungen, Blähungen, Mundtrockenheit, Gelbsucht, Juckreiz, Nesselsucht, verstärktes

Schwitzen, Muskelschmerzen, Müdigkeit, Malaise, Kraftlosigkeit, Fieber.

Selten (<0.1%):

Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautrötungen, Hautausschlag, Juckreiz, Bläschenbildung,

Kurzatmigkeit und/oder geschwollenes Gesicht, Zittern (Tremor), Haarausfall.

Falls diese Symptome auftreten, ist der Arzt oder die Ärztin unverzüglich zu informieren.

Herzrhythmusstörungen.

Symptome einer Leberfunktionsstörung (unerklärliche extreme Müdigkeit, Gelbfärbung von Haut

und Augen (Gelbsucht), dunkler Urin, heller Stuhl, Fieber, Appetitmangel, Bauchschmerzen,

Übelkeit, Erbrechen oder Gewichtsverlust).

Falls solche Symptome auftreten, ist Ihr Arzt oder Ihre Ärztin unverzüglich zu informieren, da eine

Leberfunktionsstörung möglicherweise einen schwerwiegenden Verlauf nehmen kann.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Flucazol bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung und ausserhalb der Reichweite von

Kindern aufbewahren.

Flucazol darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Beendigung der Behandlung das Arzneimittel mit dem restlichen Inhalt Ihrem Arzt oder

Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin zum fachgerechten Entsorgen bringen.

Weitere Auskünfte erteilen Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Flucazol enthalten?

1 Kapsel zu 50 mg, 150 mg resp. 200 mg enthält als Wirkstoff: 50 mg, 150 mg resp. 200 mg

Fluconazol und Hilfsstoffe.

Kapselhülle bei den Kapseln zu 50 mg und 200 mg: Color E 132.

Zulassungsnummer

56’929 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Flucazol? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Kapseln zu 50 mg: 7 und 28.

Kapseln zu 150 mg: 1 und 4.

Kapseln zu 200 mg: 2 und 7.

Zulassungsinhaberin

Galderma Schweiz AG, 4622 Egerkingen/Schweiz

Diese Packungsbeilage wurde im Dezember 2013 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Transferiert von Spirig Pharma AG

Präparat ausser Handel

Flucazol® 50/150/200

Zusammensetzung

Wirkstoff

Fluconazolum.

Hilfsstoffe

Color.: E 132 bei den Kapseln zu 50 mg und 200 mg;

Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln à 50 mg, 150 mg, 200 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Candidosen der Schleimhäute. Diese schliessen den Befall des Oropharyngealtraktes und des

Oesophagus sowie die mukokutane und chronische orale atrophische Candidose ein (Reizung bei

Gebissträgern).

Patienten ohne Begleiterkrankungen sowie Patienten mit verminderter Immunitätslage können

behandelt werden.

Akute oder rezidivierende vaginale Candidose.

Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit Malignomen, die für solche Infektionen als

Folge der zytotoxischen Chemotherapie oder Radiotherapie prädisponiert sind.

Dermatomykosen einschliesslich Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, dermale

Candidainfektionen sowie Pityriasis versicolor.

Die Anwendung bei Nagelmykosen ist klinisch nicht belegt.

Candidämie.

Kryptokokken-Meningitis und Rezidiv-Prophylaxe einer Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-

Patienten. Bei einem Teil der Patienten mit Kryptokokken-Meningitis wirkt Fluconazol mykologisch

langsamer als Amphotericin B oder die Kombination von Amphotericin B und Flucytosin. Die

Heilungsraten sind jedoch nicht signifikant unterschiedlich.

Flucazol kann auch angewendet werden bei anderen Kryptokokken-Infektionen (z.B. pulmonale,

kutane).

Patienten ohne Begleitkrankheiten, Patienten mit AIDS, Organtransplantationen und andere

Patienten mit Immunsuppression können ebenfalls mit Fluconazol behandelt werden.

Flucazol sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht zur Behandlung der Tinea capitis angewendet

werden.

Dosierung/Anwendung

Die Tagesdosis von Fluconazol soll aufgrund der Art und des Schweregrades der Pilzinfektion

bestimmt werden. Die meisten Fälle einer vaginalen und oesophagealen Candidose sprechen auf eine

Einmaldosis-Behandlung an. Die Therapie derjenigen Infektionen, welche multiple Dosen erfordern,

soll solange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder die Laboruntersuchungen zeigen,

dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine zu kurze Behandlungszeit kann zu Rezidiven der

aktiven Infektion führen. AIDS-Patienten mit Kryptokokken-Meningitis oder rezidivierenden

oberflächlichen Schleimhaut-Candidosen benötigen in der Regel eine Dauertherapie, um Rezidiven

vorzubeugen.

Erwachsene

1.Oropharyngeale Candidiasis: 50–100 mg einmal täglich über 7–14 Tage.

Bei schwerer Immunschwäche kann die Behandlung ggf. über längere Zeit fortgesetzt werden.

2.Atrophische orale Candidiasis bei Gebissträgern: 50 mg einmal täglich über 14 Tage.

Gleichzeitig muss eine antiseptische Behandlung des Gebisses durchgeführt werden.

3.Andere Candida-Infektionen der Schleimhäute (ohne vaginale Candidiasis, s.u.): 50 mg pro Tag

über 14–30 Tage.

Bei oesophagealer Candidose kann alternativ eine Einmaldosis von 400 mg verabreicht werden.

4.Vaginale Candidiasis: 150 mg als Einzeldosis.

5.Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit durch Chemo- oder Radiotherapie

induzierter Neutropenie: 50 mg einmal täglich.Die Behandlung sollte einige Tage vor dem

erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von

>1000/mm³ noch 7 Tage fortgeführt werden.

6.Prophylaxe einer oropharyngealen Candidiasis bei Chemotherapie-Patienten ohne schwere

Neutropenie: 400 mg einmal pro Woche.

7.Dermatomykosen (z.B. Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris) und Candidainfektionen der

Haut: 150 mg einmal pro Woche oder 50 mg einmal täglich über 2–4 Wochen.

Bei Tinea pedis kann eine Therapiedauer von bis zu 6 Wochen erforderlich sein.

8.Pityriasis versicolor: 300 mg einmal wöchentlich über 2 Wochen oder 50 mg einmal täglich über

2–4 Wochen.Bei einigen Patienten ist eine Einmalgabe von 300–400 mg ausreichend. In anderen

Fällen kann bei wöchentlichem Therapieschema eine dritte Dosis von 300 mg erforderlich sein.

9.Candidämie: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200 mg/Tag an den folgenden Tagen. Die

Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen ab. Bei unzureichendem Ansprechen kann die

Dosis auf 400 mg pro Tag erhöht werden.

10.Kryptokokken-Meningitis: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200–400 mg/Tag an den folgenden

Tagen je nach Ansprechen des Patienten. Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und

mykologischen Ansprechen ab. Sie beträgt in der Regel 6–8 Wochen.

11.Rezidivprophylaxe der Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten: Diese Patienten können

nach der Primärbehandlung Fluconazol in einer täglichen Dosis von 200 mg als suppressive Therapie

über einen unbeschränkten Zeitraum erhalten. Solange über die notwendige Therapiedauer keine

Erfahrungen vorliegen, wird eine unbefristete Behandlung empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder ab dem Alter von 4 Wochen und Jugendliche

Wie bei ähnlichen Infektionen von Erwachsenen hängt die Therapiedauer vom klinischen und

mykologischen Ansprechen ab. Fluconazol wird 1× täglich verabreicht.

Die empfohlene Fluconazol-Dosierung bei Candidainfektionen der Schleimhäute beträgt 2–3 mg/kg

pro Tag. Am ersten Tag kann eine Anfangsdosis von 4–6 mg/kg verabreicht werden, um die Steady-

State-Konzentrationen schneller zu erreichen.

Für die Behandlung der Candidämie und der Kryptokokken-Infektionen beträgt die empfohlene

tägliche Dosierung 6–12 mg/kg, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.

Bei immungeschwächten Patienten, welche aufgrund einer Chemotherapie- oder Radiotherapie-

induzierten Neutropenie einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, beträgt die empfohlene Dosis zur

Prophylaxe einer Candidose 3 mg/kg pro Tag (siehe «Erwachsene»).

Neugeborene bis 4 Wochen

Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus. In den ersten 2 Lebenswochen soll die gleiche

mg/kg KG Dosierung wie bei älteren Kindern eingesetzt, aber nur alle 72 Stunden verabreicht

werden. Während der 3. und 4. Lebenswoche soll dieselbe Dosis alle 48 Stunden verabreicht werden.

Ältere Patienten

Falls die Nierenfunktion nicht eingeschränkt ist, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Niereninsuffizienz

Fluconazol wird überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden. Bei einer Einmaldosis ist keine

Dosierungsanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten bei mehreren Flucazol Gaben eine

Anfangsdosierung zwischen 50 und 400 mg erhalten. Danach soll die tägliche Dosis (abhängig von

der Indikation) wie folgt angepasst werden.

Kreatinin-Clearance

(ml/min)

Prozent der empfohlenen Dosis

>50

100%

≤50 (ohne Dialyse)

Regelmässige Dialyse 100 % nach jeder Dialyse

Wenn nur die Serum-Kreatininwerte (Ccr) bekannt sind, kann die Kreatinin-Clearance (Cl) mit der

folgenden Formel abgeschätzt werden:

Männer: CI (ml/min) = [(140 – Alter) × (Gewicht in kg)] : 72 × Ccr (mg/100 ml).

Frauen: 0,85 × obiger Wert.

Pharmakokinetische Daten bei Kindern mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Daher kann für diese

Population keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluconazol oder einen der Hilfsstoffe von Flucazol sowie

gegenüber anderen Azol-Verbindungen.

Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, welche über das Cytochrom P450-Isoenzyms CYP3A4

metabolisiert werden und das QT-Intervall verlängern können, wie z.B. Astemizol, Chinidin,

Cisaprid, Pimozid oder Terfenadin (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Fluconazol ist ein potenter Hemmer des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP2C9 und zu einem

geringeren Mass des CYP3A4. Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig

Substanzen einnehmen, die über CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten

Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Wenn diese Substanzen eine geringe therapeutische Breite

haben, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden. (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Einige Azole, einschliesslich Fluconazol, wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG

in Verbindung gebracht. Seit Markteinführung kam es bei Patienten unter Fluconazol sehr selten zu

QTc Verlängerungen und Torsade de pointes.

Obwohl der Zusammenhang einer Fluconazolgabe mit QT-Intervallverlängerungen nicht belegt ist,

muss Fluconazol mit Vorsicht bei Patienten mit potentiell proarrhythmischen Risikofaktoren

angewandt werden. Risikofaktoren sind bekannte QT-Verlängerungen, angeborenes QT-Syndrom,

Kardiomyopathien, Arrhythmien, Störungen des Elektrolythaushalts (insbesondere Hypokaliämie,

Hypomagnesiämie und Hypocalcämie sollen vor Verabreichung von Fluconazol korrigiert werden)

sowie Begleitmedikationen, die das QT-Intervall verlängern können (insbesondere solche, welche

über CYP3A4 metabolisiert werden wie z.B. Erythromycin; siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige

Behandlung mit solchen Arzneimitteln ist daher kontraindiziert.

In seltenen Fällen haben Patienten während der Behandlung mit Fluconazol exfoliative

Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse, entwickelt.

AIDS-Patienten sind anfälliger für das Entstehen von schweren Hautreaktionen. Falls bei einem

Patienten, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, ein Exanthem auftritt, das

mit Fluconazol in Zusammenhang gebracht werden kann, soll die Behandlung abgebrochen werden.

Falls sich bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen Exantheme entwickeln, sollten

sie engmaschig überwacht und Fluconazol abgesetzt werden, falls es zu bullösen Hautveränderungen

oder einem Erythema multiforme kommt.

Unter Fluconazol wurden seltene Fälle schwerer Hepatotoxizität beobachtet einschliesslich solcher

mit letalem Ausgang, vorwiegend bei Patienten mit schweren Grundkrankheiten. In Fällen von

Hepatotoxizität, die im Zusammenhang mit Fluconazol stehen, konnte keine offensichtliche

Beziehung zu Tagesgesamtdosis, Behandlungsdauer, Geschlecht oder Alter des Patienten beobachtet

werden. Im Allgemeinen zeigte sich die Hepatotoxizität von Fluconazol nach Behandlungsabbruch

als reversibel.

Während der Behandlung mit Fluconazol müssen regelmässig Leberfunktionstests durchgeführt

werden.

Patienten, bei denen sich während der Fluconazol-Behandlung abnorme Werte der

Leberfunktionstests entwickeln, sollten im Hinblick auf die Entwicklung einer schwerwiegenderen

Leberschädigung überwacht werden. Fluconazol soll abgesetzt werden, falls sich klinische Zeichen

oder Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, die Fluconazol zugeordnet werden kann.

Fluconazol sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht verabreicht werden.

Fluconazol sollte bei Patienten mit Nierenfunktionstörung mit Vorsicht verabreicht werden (siehe

auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Selten wurden Anaphylaxien beschrieben.

Interaktionen

Fluconazol wird v.a. durch das CYP450-Isoenzym 3A4 metabolisiert und ist ein potenter Inhibitor

von CYP2C9 und CYP2C19 sowie ein mässiger Inhibitor von CYP3A4.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Fluconazol

Rifampicin

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Rifampicin führte zu einer Abnahme der

Fluconazol-AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) um 25% und zu einer Verkürzung

der Halbwertszeit von Fluconazol um 20%. Bei gleichzeitiger Rifampicintherapie kann daher eine

Dosiserhöhung von Fluconazol erforderlich sein.

Der Einfluss anderer Enzyminduktoren wurde nicht untersucht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass

eine Komedikation mit anderen CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifabutin, Carbamazepin, Isoniazid,

Phenytoin oder Johanniskraut-Präparate) zu vergleichbaren Veränderungen führt.

Hydrochlorothiazid

Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid (Mehrfachdosen) und Fluconazol führte zu

einem Anstieg der Fluconazol-Plasmakonzentration um 40%. Bei Gesunden ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte diese Erhöhung der

Fluconazol-Exposition jedoch berücksichtigt werden.

Einfluss von Fluconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimitteln

Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die

über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln

dieser Substanzen führen. Patienten mit derartigen Komedikationen müssen daher sorgfältig

überwacht werden. Hier ist zu beachten, dass die Enzym-inhibierenden Effekte von Fluconazol über

das Absetzen hinaus anhalten.

Beispiele hierfür sind (jeweils in alphabetischer Reihenfolge):

CYP3A4-Substrate: Alfentanil, Atorvastatin, kurzwirksame Benzodiazepine (z.B. Midazolam,

Triazolam), Bortezomib, Bosentan, Calciumkanalblocker, Carbamazepin, Ciclosporin,

Cyclophosphamid, Ergotalkaloide, Erythromycin, Fentanyl, Gefitinib, Glucocorticoide, Methadon,

Protease-Inhibitoren (wie Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Saquinavir, Tipranavir), Rifabutin,

Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Tofacitinib, Vinca-Alkaloide sowie Zidovudin.

CYP2C9-Substrate: orale Antikoagulantien, Bosentan, Celecoxib, Cyclophosphamid, Fluvastatin,

nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, z.B. Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Lornoxicam,

Meloxicam, Naproxen, Piroxicam), Phenytoin sowie Sulfonylharnstoffe.

CYP2C19-Substrate: Citalopram, Indometacin, Phenobarbital, Protonenpumpenhemmer, Tofacitinib,

Valproinsäure, Voriconazol.

Bei einigen dieser CYP450-Substrate ist infolge der erhöhten Plasmakonzentration bei Komedikation

mit Fluconazol das Risiko für eine QT-Verlängerung sowie (in seltenen Fällen) für Torsade de

pointes erhöht. Für diese Substanzen ist die gleichzeitige Verabreichung mit Fluconazol

kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Bei Substanzen, welche unter relevanter Beteiligung von CYP450-Enzymen in aktive Metaboliten

umgewandelt werden, kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol die therapeutische

Wirksamkeit reduziert sein. Dies gilt z.B. für Losartan. Im Falle einer Komedikation mit Fluconazol

sollte der Blutdruck dieser Patienten engmaschig überwacht werden.

Ein weiteres Beispiel ist Clopidogrel.

Darüber hinaus wurden folgende Interaktionen beobachtet:

Amitriptylin, Nortriptylin

Fluconazol kann zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von gleichzeitig verabreichtem Amitryptilin

oder Nortriptylin führen, was deren unerwünschte Wirkungen verstärken kann. Eine Bestimmung der

Plasmakonzentrationen von Amitriptylin/Nortriptylin zu Beginn der Kombinationstherapie und nach

ca. 1 Woche sollte in Betracht gezogen werden. Ggf. muss die Dosis von Amitriptylin/Nortriptylin

angepasst werden.

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol mit HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4

(z.B. Atorvastatin, Simvastatin) oder CYP2C9 (z.B. Fluvastatin) metabolisiert werden, ist das Risiko

einer Myopathie bzw. Rhabdomyolyse erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung als notwendig

erachtet wird, sollten daher die Kreatininkinase (CK)-Spiegel überwacht und die Patienten

hinsichtlich möglicher Symptome einer Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen oder

-empfindlichkeit, Muskelschwäche) beobachtet werden. Bei deutlichem Anstieg der CK-

Konzentrationen sowie bei Verdacht auf eine Myopathie oder Rhabdomyolyse muss die Behandlung

mit dem HMG-CoA-Reduktasehemmer abgebrochen werden.

Theophyllin

In einer Interaktionsstudie führte die tägliche Verabreichung von 200 mg Fluconazol während 14

Tagen zu einer 18%-igen Reduktion der mittleren Plasma-Eliminationsrate des CYP1A2-Substrates

Theophyllin. Patienten, die hohe Dosen von Theophyllin erhalten oder anderweitig einem erhöhten

Risiko einer Theophyllin-Intoxikation ausgesetzt sind, sollten während der Therapie mit Fluconazol

auf Anzeichen einer Theophyllin-Intoxikation überwacht werden. Die Behandlung sollte

entsprechend angepasst werden, falls Anzeichen von Toxizität auftreten.

Voriconazol

Zwei Interaktionsstudien mit Voriconazol (CYP2C9- und CYP2C19-Substrat) zeigten bei

gleichzeitiger Gabe von Fluconazol – unabhängig von der Dosierung der beiden Interaktionspartner

– eine deutliche Erhöhung der Voriconazol-Exposition. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden

Azol-Antimykotika wird daher nicht empfohlen.

Orale Kontrazeptiva

Zwei pharmakokinetische Studien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol

+ 0,15 mg Levonorgestrel) und Mehrfachdosen Fluconazol wurden durchgeführt. Bei der

Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden die Hormonspiegel nicht relevant verändert.

Nach Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag erhöhten sich die AUC’s von Ethinylestradiol und

Levonorgestrel um 40% bzw. 24%. Eine Beeinflussung der kontrazeptiven Wirksamkeit ist daher

unwahrscheinlich.

Studien mit Kontrazeptiva mit anderen Gestagenkomponenten wurden nicht durchgeführt.

Es sollte jeweils auch die Fachinformation des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels zugezogen

werden.

Pharmakodynamische Interaktionen

Orale Antikoagulantien

Eine Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und

Warfarin einen Anstieg der Prothrombinzeit um 12%. Studien mit Acenocoumarol oder

Phenprocoumon liegen nicht vor. Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit

Fluconazol und Warfarin behandelt wurden, ein Anstieg der Prothrombinzeit mit

Blutungsereignissen, (Epistaxis, Hämaturie, Meläna, gastrointestinale Blutungen) beschrieben.

Werden Patienten unter einer Antikoagulation mit Cumarinen gleichzeitig mit Fluconazol behandelt,

sollte die INR engmaschig kontrolliert und ggf. die Dosis der Antikoagulantien angepasst werden.

Amphotericin B

In vitro wurde zwischen Amphotericin B und Azol-Derivaten ein Antagonismus gefunden. Der

Wirkmechanismus von Imidazolen beruht auf der Hemmung der Ergosterol-Synthese in der

Zellmembran von Pilzen. Amphotericin B bindet an Steroide in der Zellmembran und verändert

deren Permeabilität. Ein ähnlicher Effekt kann mit liposomalem Amphotericin B auftreten. Die

klinische Bedeutung dieses Antagonismus ist bisher nicht bekannt.

Im Tierversuch zeigte die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B bei

infizierten immunsupprimierten und immunkompetenten Mäusen folgende Ergebnisse:

Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischer Infektion mit A. fumigatus; keine Interaktion

bei intrakranieller Infektion mit Cryptococcus neoformans; kleiner additiver, antimykotischer Effekt

bei systemische Infektion mit C. albicans. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Glucocorticoide

Nach Absetzen von Fluconazol kann es infolge ansteigender CYP3A4-Aktivität zu einem

beschleunigten Metabolismus von Prednison und anderen Glucocorticoiden kommen, unter

Umständen mit der Folge einer Nebennierenrinden-Insuffizienz. Patiente unter einer

Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Glucocorticoiden sollten daher nach Absetzen von

Fluconazol sorgfältig auf mögliche Zeichen einer Nebennierenrinden-Insuffizienz überwacht werden.

Hierbei ist zu beachten, dass die Enzyminhibition erst allmählich nachlässt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur limitierte Daten von schwangeren Frauen aus klinischen Studien vor. In einer

Beobachtungsstudie nach Marktzulassung fand sich bei 42 Frauen, welche während der

Schwangerschaft eine Einmaldosis von 150 mg Fluconazol erhalten hatten, keine schädigende

Wirkung auf den Verlauf der Schwangerschaft oder auf das ungeborene Kind.

Auch bei Frauen, welche im ersten Trimester ein- oder mehrmals mit Standarddosen von Fluconazol

(<200 mg) behandelt wurden, wurden keine unerwünschten Wirkungen auf den Fötus registriert.

Hingegen liegen Berichte über multiple kongenitale Anomalien bei Kindern vor, deren Mütter

während der Schwangerschaft (insbesondere im ersten Trimester) über drei Monate oder länger mit

hohen Fluconazoldosen (400–800 mg/Tag) behandelt worden waren. Es handelt sich dabei um ein

charakteristisches seltenes Muster von Missbildungen, welches die folgenden Anomalien beinhaltete:

Brachyzephalie, Gaumenspalten und andere Gesichtsfehlbildungen, anormale Entwicklung des

Schädeldaches, lange Knochen, dünne Rippen, Verkrümmung des Femurs und Arthrogryposis sowie

kongenitale Herzfehler. Ein Zusammenhang zwischen dem Einsatz von Fluconazol und diesen

unerwünschten Ereignissen kann nicht ausgeschlossen werden.

In Tierstudien kam es unter maternaltoxischen Dosierungen zu unerwünschten Wirkungen beim

Feten (siehe «Präklinische Daten»).

Vor Beginn der Therapie mit hohen Dosen Fluconazol sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen

werden. In diesem Fall (d.h. bei Tagesdosen >200 mg/Tag) sollten bei Frauen im gebärfähigen Alter

während der Therapie sowie bis einschliesslich 7 Tage nach Behandlungsende wirksame

kontrazeptive Massnahmen eingesetzt werden.

Die Anwendung von Fluconazol in Standarddosen (d.h. ≤200 mg/Tag) während der Schwangerschaft

sollte vermieden werden, sofern nicht schwere oder potentiell lebensbedrohliche Pilzinfektionen

vorliegen, bei denen der erwartete Nutzen das mögliche Risiko für den Föten überwiegt.

Stillzeit

Da in der Muttermilch ähnlich hohe Fluconazol- Konzentrationen wie im Plasma festgestellt wurden,

wird die Anwendung von Flucazol während der Stillzeit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien zum Einfluss von Fluconazol auf die Fahrtüchtigkeit wurden nicht durchgeführt. Fluconazol

kann jedoch zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel sowie in gelegentlichen Fällen zu

Krampfanfällen führen, welche die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von

Maschinen einschränken können.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Behandlung mit Fluconazol mit

folgender Häufigkeit beobachtet: sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000

und <1/100 und selten <1/1000.

Blut- und Lymphsystem

Selten: Neutropenie, Leukopenie, Thrombocytopenie, Agranulozytose.

Immunsystem

Selten: Anaphylaxie, Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hypokalämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Krampfanfälle.

Selten: Tremor.

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Drehschwindel.

Herz

Selten: QT-Verlängerung, Torsade de pointes.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Abdominalschmerz, Diarrhö, Nausea, Erbrechen.

Gelegentlich: Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit.

Leber und Galle

Häufig: Alanin Aminotransferase erhöht, Aspartat Aminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase

erhöht.

Gelegentlich: Cholestasis, Gelbsucht, Bilirubin erhöht.

Selten: Hepatitis, hepatozelluläre Nekrose, Leberversagen (vereinzelt mit letalem Ausgang).

Haut

Häufig: Exanthem.

Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria, verstärktes Schwitzen, Arzneimittelexanthem.

Selten: Alopezie, Gesichtsödem, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, toxische

epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Myalgie.

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Müdigkeit, Malaise, Asthenie, Fieber.

Bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen, die an schweren Grundkrankheiten wie AIDS oder

Karzinomen leiden, wurden während der Behandlung mit Flucazol und vergleichbaren Präparaten

pathologische Nieren- und Leberwerte sowie hämatologische Störungen, wie Eosinophilie und

Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), beobachtet, deren klinische Bedeutung

und Zusammenhang mit der Flucazolbehandlung jedoch unklar sind.

Pädiatrie

In klinischen Studien waren Profil und Häufigkeit unerwünschter Wirkungen (einschliesslich

Laborveränderungen) bei Kindern jenen bei Erwachsenen vergleichbar.

Überdosierung

Es liegen Fallberichte über Halluzinationen und/oder paranoides Verhalten nach Überdosierungen

von Fluconazol (mit Dosen von angeblich bis zu 8200 mg) vor.

Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Ggf. sollte eine symptomatische Behandlung (mit

supportiven Massnahmen und, falls nötig, Magenspülung) durchgeführt werden.

Fluconazol wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden; eine forcierte Volumen-Diurese wird

wahrscheinlich die Ausscheidung erhöhen. Eine 3-stündige Hämodialyse vermindert die

Plasmakonzentration um ca. 50%.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AC01

Pharmakodynamik

Fluconazol, ein Triazol-Antimykotikum, ist ein spezifischer Hemmstoff der Sterolsynthese von

Pilzen. Fluconazol wirkt spezifisch auf die Cytochrom-P-450 abhängigen Enzyme der Pilze.

Im Tiermodell konnte sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Applikation eine Wirksamkeit

gegenüber folgenden Pilzinfektionen gezeigt werden:

·Infektionen mit Candida sp., einschliesslich systemischer Candidiasis bei immungeschwächten

Tieren,

·Infektionen mit Cryptococcus neoformans, einschliesslich intrakranialer Infektionen,

·Infektionen mit Microsporum sp.,

·Infektionen mit Trichophyton sp.,

·Infektionen mit Blastomyces dermatitidis,

·Infektionen mit Coccidioides immitis, einschliesslich intrakranialer Infektionen und

·Infektionen mit Histoplasma capsulatum bei normalen und immunsupprimierten Tieren.

Superinfektionen mit Candida Spezies, die nicht zu den Candida albicans zählen, sind beschrieben

worden. Diese Candida Spezies (z.B. Candida krusei) sind gegenüber Fluconazol oft nicht

empfindlich. Solche Fälle benötigen ggf. eine alternative antimykotische Therapie.

Pharmakokinetik

Absorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol sind nach intravenöser und oraler

Applikation ähnlich. Nach oraler Applikation wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und

systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v. Gabe

erreicht werden. Die orale Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht

beeinträchtigt. Im Nüchternzustand werden die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 0,5 bis 1,5

Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht. Die Plasmakonzentrationen verhalten sich

proportional zur Dosis. Die Peak-Plasmakonzentration nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und

400 mg Fluconazol sind 1,9 mg/l und 6,7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu

einer um 2,5fach höheren maximalen Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe. Die

Plasmakonzentrationen 15 Minuten nach einer 30-minütigen Infusion von 50 mg und 100 mg

betragen 0,94 mg/l und 2,1 mg/l. Bei einer einmal täglichen Dosierung werden nach 4–5 Tagen 90%

der steady state Plasmakonzentration erreicht. Wird die Dosis am ersten Behandlungstag verdoppelt,

so werden bereits am 2. Tag 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen liegt nahe beim Gesamtkörperwasser (0,8 l/kg). Die Plasmaproteinbindung

ist gering (12%). Die Speichel- und Sputum-Konzentrationen sind ähnlich hoch wie die Plasma-

Konzentrationen. Bei Patienten mit meningealem Pilzbefall betragen die Fluconazol-Spiegel im

Liquor 80% der Plasmaspiegel. Bei nicht entzündeten Meningen liegen die Liquorkonzentrationen

bei 60% der Plasmakonzentrationen.

Im Stratum corneum, der Epidermis und den Schweissdrüsen der Haut werden hohe, über dem

Serumspiegel liegende, Fluconazol-Konzentrationen erreicht. Fluconazol akkumuliert im Stratum

corneum. Bei einer täglichen Einzeldosis von 50 mg während 12 Tagen betrugen die Fluconazol-

Konzentrationen im Stratum corneum nach 12 Tagen 73,3 µg/g und sieben Tage nach Absetzen der

Behandlung immer noch 5,8 µg/g. Bei der Dosis von einmal 150 mg wöchentlich während 2 Wochen

war die maximale Konzentration im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 µg/g und 7 Tage nach der

zweiten Dosis noch 7,1 µg/g.

Fluconazol passiert die Plazentarschranke und wird mit der Muttermilch ausgeschieden.

Metabolismus

Es wurden keine zirkulierenden Metaboliten gefunden.

Elimination

Die Plasma-Halbwertszeit beträgt ungefähr 30 Stunden. Fluconazol wird hauptsächlich renal

ausgeschieden; 80% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die

Fluconazol-Clearance ist proportional zur Kreatinin-Clearance.

Die lange Plasma-Halbwertszeit gestattet die einmalige Verabreichung einer Einzeldosis bei

vaginaler Candidose und die einmal tägliche bzw. einmal wöchentliche Dosierung bei der

Behandlung der anderen Indikationen.

Fluconazol wirkt spezifisch auf Cytochrom P-450 abhängige Pilzenzyme. Fluconazol zeigte keine

Wirkung auf die Testosteron-Plasmakonzentrationen bei Männern und auf die Steroid-

Konzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter.

Kinetik in speziellen Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Fluconazol wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion stark

beeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit verhält sich entgegengesetzt zur Kreatinin-Clearance. Bei

einer Niereninsuffizienz bedarf es unter Umständen einer Dosis-Reduktion von Flucazol (siehe

«Spezielle Dosierungsanweisungen: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).

Hämodialyse

Durch eine 3-stündige Hämodialyse werden die Plasmakonzentrationen um ungefähr 50% reduziert.

Kinder und Jugendliche

Die systemische Clearance ist bei Kindern etwa doppelt so hoch wie bei Erwachsenen. Entsprechend

ist die Halbwertzeit bei Kindern mit ca. 20 Stunden kürzer als bei Erwachsenen (ca. 30 Stunden). Bei

einmal täglicher Applikation wurde das Steady State bei Kindern nach ungefähr 4–5 Tagen, bei

Erwachsenen hingegen erst nach 6 Tagen erreicht.

Das Verteilungsvolumen ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen: 950 ml/kg bei Kindern mit

einem Durchschnittsalter von 6 Monaten und 880 ml/kg bei Kindern mit einem Durchschnittsalter

von 10 Jahren.

Pharmakokinetische Daten von Kindern

Alter

Dosierung(mg/kg)

Halbwertszeit

(Stunden)

(ml/kg)

Cmax

(μg/ml)

(μg∙h/ml)

11 Tage – 11

Monate

Single-IV 3 mg/kg

23 (17-30)

949 (760-

1270)

110.1 (76-

134)

9 Monate - 13

Jahre

Single-orale Suspension

2 mg/kg

16 25.0 (16-45)

94.7 (48-

164)

9 Monate - 13

Jahre

Single-orale Suspension

8 mg/kg

14 19.5 (10-59)

9,77

362.5 (131-

725)

5 Jahre – 15

Jahre

Multiple-i.v. 2 mg/kg

17.4* (15-20)

722 (484-

1004)

5,5 N=5 67.4 (51-84)

5 Jahre – 15

Jahre

Multiple-i.v. 4 mg/kg

15.2* (9-24)

729 (467-

1044)

11,4

139.1 (58-

192)

5 Jahre – 15

Jahre

Multiple-i.v. 8 mg/kg

17.6* (10-26)

1069 (725-

1680)

14,1

196.7 (134-

247)

5 Jahre – 15

Jahre

Multiple-orale Suspension

3 mg/kg

11 15.5 (11-22)

5,27

41.6 (32-59)

* Am letzten Tag bestimmt.

Das Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung bei Kindern nach ungefähr 4–5 Tagen, bei

Erwachsenen hingegen nach 6 Tagen erreicht.

Frühgeburten (Gestationsalter ungefähr 28 Wochen)

Frühgeborene Kinder wurden jeden dritten Tag intravenös mit 6 mg/kg KG Fluconazol behandelt.

Die intravenöse Behandlung wurde während der Zeit, in der die Frühgeborenen auf der

Intensivstation lagen, maximal 5 Tage lang durchgeführt. Die durchschnittliche Halbwertszeit betrug

am ersten Tag 74 Stunden (44–185 Stunden). Diese nahm mit der Zeit ab und lag am 7. Tag bei

durchschnittlich 53 Stunden (30–131 Stunden) und am 13. Tag bei 47 Stunden (27–68 Stunden).

Die AUC (Fläche unter der Kurve) lag am ersten Tag bei 271 mcg × h/ml (173–385). Zuerst nahm

sie zu und lag am 7. Tag bei durchschnittlich 490 mcg × h/ml (292–734). Dann nahm sie ab und lag

am 13. Tag bei durchschnittlich 360 mcg × h/ml (167–566).

Das Verteilungsvolumen lag am ersten Tag bei 1183 ml/kg (1070–1470 ml/kg), wurde mit der Zeit

grösser und lag am 7. Tag bei 1184 ml/kg (510–2130 ml/kg) und am 13. Tag bei 1328 ml/kg (1040–

1680 ml/kg).

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 50 mg Fluconazol wurde bei 22 Probanden im

Alter von ≥65 Jahren untersucht. 10 dieser Patienten erhielten gleichzeitig Diuretika. Die maximale

Plasmakonzentration war gegenüber den Daten aus Populationen jüngerer Erwachsener um etwa den

Faktor 1,4 erhöht und wurde 1,2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die mittlere AUC war gegenüber

Jüngeren um etwa den Faktor 2,2 erhöht, die Halbwertszeit um etwa den Faktor 2,1 verlängert.

Darüber hinaus waren bei den älteren Probanden die geschätzte renale Clearance sowie der

prozentuale Anteil unveränderter Substanz im Urin niedriger als bei Jüngeren. Im Allgemeinen war

bei den älteren Probanden auch die Kreatininclearance erniedrigt (auf durchschnittlich 74 ml/min).

Diese Befunde deuten darauf hin, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Fluconazol bei

älteren gegenüber jüngeren Patienten durch eine eingeschränkte Nierenfunktion bedingt ist.

Präklinische Daten

Karzinogenität

Langzeitstudien bei Mäusen und Ratten, die Fluconazol während 24 Monaten in täglichen oralen

Dosen von 2,5 mg/kg, 5 mg/kg oder 10 mg/kg erhielten (ungefähr 2–7× die empfohlene Dosis beim

Menschen), ergaben keinerlei Anhalt für ein karzinogenes Potential von Fluconazol.

Männliche Ratten, die mit 5 mg und 10 mg Fluconazol/kg/Tag behandelt wurden, wiesen eine

erhöhte Inzidenz an hepatozellulären Adenomen auf.

Mutagenität

Mutagenitätsuntersuchungen verliefen bei vier S. Typhimurium Stämmen und beim Mäuse

Lymphom System L5178Y mit Fluconazol, mit und ohne metabolische Aktivität, negativ.

Zytogenetische in vivo Studien (Knochenmarkszellen von Mäusen nach oraler Verabreichung von

Fluconazol) und in vitro Studien (menschliche Lymphozyten in Fluconazol 1000 µg/ml) ergaben

keine Hinweise für chromosomale Mutationen.

Fertilität

Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten durch die tägliche Gabe von 5 mg, 10 mg

oder 20 mg Fluconazol p.o. bzw. von 5 mg, 25 mg oder 75 mg Fluconazol/kg i.v. nicht beeinflusst,

obwohl die Trächtigkeit bei oralen Dosen von 20 mg/kg leicht verlängert war.

Reproduktionstoxizität

In Embryotoxizitätsstudien an Ratten beeinflussten Dosierungen von 5 oder 10 mg/kg den Feten

nicht. Bei Dosierungen von 25 mg/kg und 50 mg/kg oder mehr wurden anatomische Anomalien

(überzählige Rippe, Nierenbecken-Dilatation) sowie verzögerte Ossifikation vermehrt beobachtet.

Bei Ratten, die Dosen zwischen 80 mg/kg (ungefähr 20–60× die empfohlene Dosis beim Menschen)

und 320 mg/kg erhielten, kam es gehäuft zu fetalen Anomalien, wie gewellten Rippen,

Gaumenspalten und gestörter craniofacialer Ossifikation. Zudem war die Sterberate erhöht. Diese

Wirkungen gehen mit einer Hemmung der Östrogensynthese bei Ratten einher und sind

möglicherweise Folge der bekannten Wirkung von erniedrigtem Östrogen auf Schwangerschaft,

Organogenese und Geburt.

Bei trächtigen Kaninchen kam es unter allen Fluconazol Dosierungsstärken zu einer

Beeinträchtigung der Gewichtszunahme. Bei Dosierungen über 20 mg/kg traten Aborte auf.

Bei einer perinatalen Studie mit Ratten, die mit 5 mg, 20 mg und 40 mg Fluconazol i.v./kg behandelt

wurden, kam es bei einigen Tieren unter 20 mg/kg (ungefähr 5–15× die empfohlene Dosierung beim

Menschen) und unter 40 mg/kg zur Dystokie und Verlängerung des Geburtsvorganges, jedoch nicht

unter 5 mg/kg.

Der erschwerte Geburtsvorgang war bei diesen Dosen begleitet von einer leichten Zunahme der

Totgeburten und einer Abnahme der Zahl überlebender Neugeborenen.

Die Wirkung auf den Geburtsvorgang bei Ratten kann auf den Spezies spezifischen antiöstrogenen

Effekt von hohen Fluconazol Dosen zurückgeführt werden. Bei Frauen, die mit Fluconazol behandelt

wurden, ist diese hormonverändernde Wirkung nicht beobachtet worden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Flucazol darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» aufgedruckten Verfallsdatum

verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Flucazol soll bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung und ausserhalb der Reichweite

von Kindern aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Die Kapseln sollen ganz geschluckt werden.

Zulassungsnummer

56929 (Swissmedic).

Packungen

Kapseln zu 50 mg: Packungen zu 7 und 28 Kapseln [B].

Kapseln zu 150 mg: Packungen zu 1 und 4 Kapseln [B].

Kapseln zu 200 mg: Packungen zu 2 und 7 Kapseln [B].

Zulassungsinhaberin

Galderma Schweiz AG, 4622 Egerkingen/Schweiz.

Stand der Information

Dezember 2013.