Epi-NC 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Epirubicinhydrochlorid
Verfügbar ab:
Hexal Aktiengesellschaft
INN (Internationale Bezeichnung):
Epirubicin hydrochloride
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Epirubicinhydrochlorid 2.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
57094.00.00

Zul.-Nr. 57094.00.00

Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Epi-NC 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Epirubicinhydrochlorid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später

nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es

nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese

dieselben Symptome haben wie Sie.

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich

beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser

Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder

Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

Was ist Epi-NC 2 mg/ml und wofür wird es angewendet?

Was müssen Sie vor der Anwendung von Epi-NC 2 mg/ml beachten?

Wie ist Epi-NC 2 mg/ml anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Epi-NC 2 mg/ml aufzubewahren?

Weitere Informationen

1.

WAS IST EPI-NC 2 MG/ML UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Epi-NC 2 mg/ml gehört zur Gruppe der Anthrazykline. Diese Gruppe umfasst die

zytostatisch wirksamen Antibiotika.

Epirubicin wird eingesetzt bei:

Mammakarzinom

kleinzelligem Bronchialkarzinom

fortgeschrittenem Ovarialkarzinom

fortgeschrittenem Magenkarzinom

fortgeschrittenem Weichteilsarkom

2.

WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON EPI-NC 2 MG/ML

BEACHTEN?

Epi-NC 2 mg/ml darf nicht angewendet werden

wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen den Wirkstoff, andere Anthrazykline

oder Anthrazendione oder einen der sonstigen Bestandteile von Epi-NC 2 mg/ml

sind

bei ausgeprägter Knochenmarkdepression (z. B. nach erfolgter Vorbehandlung

mit Chemo- und/oder Strahlentherapie)

bei vorausgegangener Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid oder anderen

Anthrazyklinen bis zur maximalen kumulativen Dosis

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bei ausgeprägten Entzündungen der Schleimhäute im Mund- und/oder Magen-

Darm-Bereich

bei akuten Infektionen

bei ausgeprägter Beeinträchtigung der Leberfunktion

bei muskulärer Herzinsuffizienz Grad IV (Ruheinsuffizienz)

bei akutem Myokardinfarkt und abgelaufenem Myokardinfarkt, der zur

muskulären Herzinsuffizienz Grad III und IV geführt hat

bei akuten entzündlichen Herzerkrankungen

bei Herzrhythmusstörungen mit gravierenden hämodynamischen Auswirkungen,

auch in der Vorgeschichte

in der Stillzeit.

Patienten mit anderen Stadien der angeführten Herzerkrankungen und/oder einer

Vorbehandlung mit anderen Anthrazyklinen bedürfen einer individuellen therapeutis-

chen Entscheidung, einschließlich der nachfolgenden Verlaufskontrollen.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Epi-NC 2 mg/ml ist erforderlich

Vor und während der Therapie sind sorgfältige Kontrollen des Blutbildes (Throm-

bozyten, Leukozyten, Granulozyten und Erythrozyten) und der Leberfunktion (GOT,

GPT, Bilirubin, alkalische Phosphatase) erforderlich.

Eine besonders sorgfältige hämatologische Kontrolle ist bei dosisintensivierter Be-

handlung notwendig, da hier eine Knochenmarkdepression häufig auftritt. Eine

schwere Neutropenie (neutrophile Granulozyten unter 500/µl über maximal 7 Tage)

wurde meist nur während 10-14 Tagen nach Beginn der Behandlung beobachtet und

ist vorübergehend. Im Allgemeinen hat sich das Knochenmark bis zum 21. Tag

wieder erholt. Aufgrund dieser kurzen Dauer bedürfen gewöhnlicherweise nur wenige

Patienten der Aufnahme in eine Klinik oder besonderer Maßnahmen zur Behandlung

schwerer Infektionen.

Vor Beginn der Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid sollte sich der Patient von den

toxischen Auswirkungen (wie z. B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und

generalisierten Infektionen) einer vorangegangenen zytotoxischen Behandlung erholt

haben.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder ge-

planter Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Epirubicinhy-

drochlorid ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-

Phänomen). Eine vorangegangene Bestrahlung des Mediastinums erhöht die Kar-

diotoxizität von Epirubicinhydrochlorid.

Ein kardiales Monitoring wird empfohlen bei Epirubicinhydrochlorid-Dosen über 450

mg/m

KOF; die maximale kumulative Dosis sollte (900)-1.000 mg/m

KOF nicht

überschreiten.

Die Herzfunktion muss vor Therapiebeginn, während und nach Beendigung der Ther-

apie überwacht werden (EKG, Radionuklidangiographie oder Echokardiographie [zur

Bestimmung der LVEF]), um das Risiko einer schweren Schädigung des Herzens zu

minimieren. Eine Anthrazyklin-induzierte Kardiomyopathie kann am besten mit einer

Biopsie des Endomyokards diagnostiziert werden, jedoch eignet sich diese invasive

Methode nicht für Routineuntersuchungen. Als Routineuntersuchung wird empfohlen

ein EKG aufzunehmen und die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) zu bestim-

men. Veränderungen im EKG sind normalerweise Anzeichen einer vorübergehenden

(reversiblen) Schädigung. Eine andauernde QRS-Niedervoltage, Verlängerung des

systolischen Zeitintervalls über die normalen Werte hinaus und eine Abnahme der

LVEF sind oft Anzeichen einer Kardiomyopathie, die durch Anthrazykline her-

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vorgerufen wird. Eine kumulative Gesamtdosis von 900-1.000 mg Epirubicinhy-

drochlorid/m

sollte hinsichtlich des Risikos einer Kardiomyopathie nur mit größter

Vorsicht überschritten werden. Beim Überschreiten einer Gesamtdosis von 900-1.000

mg/m

steigt das Risiko eines kongestiven Herzversagens erheblich.

Nach Beginn der Behandlung sollten die Harnsäure-, Kalium-, Calciumphosphat- und

Kreatininwerte überprüft werden.

Hydratation, Alkalisierung des Urins und prophylaktische Gabe von Allopurinol zur

Vermeidung einer Hyperurikämie können das Risiko potentieller Komplikationen

eines Tumor-Lyse-Syndroms senken.

Eine Impfung mit Lebendvakzinen sollte im zeitlichen Zusammenhang mit einer

Epirubicin-Therapie nicht durchgeführt werden. Der Kontakt des Patienten mit Polio-

Impflingen sollte vermieden werden.

Epirubicinhydrochlorid darf nicht oral, subkutan, intramuskulär oder intrathekal ve-

rabreicht werden.

1 ml Epi-NC 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 0,154

mmol (3,5 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten

Sie dies berücksichtigen.

Geeignete empfängnisverhütende Maßnahmen sind zu ergreifen, wenn weibliche

und auch männliche Patienten mit Epi-NC 2 mg/ml behandelt werden.

Epirubicin, der Wirkstoff von Epi-NC 2 mg/ml, kann das Erbgut schädigen.

Männlichen Patienten, die mit Epi-NC 2 mg/ml behandelt werden, wird empfohlen

während der Behandlung und 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor

Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer dauerhaften Unfruchtbarkeit über eine

Spermakonservierung beraten zu lassen. Auch bei Kinderwunsch nach einer Thera-

pie mit Epirubicin wird eine genetische Beratung empfohlen.

Bei Anwendung von Epi-NC 2 mg/ml mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel ein-

nehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn

es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Da Epirubicinhydrochlorid meist als Teil einer Kombinationstherapie mit anderen Zy-

tostatika verwendet wird, kann sich die Gesamttoxizität, insbesondere hinsichtlich der

Myelosuppression und gastrointestinalen Toxizität, verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Epirubicinhydrochlorid und anderen kardiotoxis-

chen Arzneimitteln (z. B. 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid, Cisplatin, Taxane) oder

einer Strahlentherapie des Mediastinums verstärken die Kardiotoxizität von Epiru-

bicinhydrochlorid. Daher ist hier sowie bei gleichzeitiger Anwendung von anderen

kardioaktiven Substanzen (z. B. Calciumantagonisten) eine besonders sorgfältige

Überwachung der Herzfunktion während der gesamten Therapie erforderlich.

Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion

beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin,

Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer aus-

geprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Epirubicinhy-

drochlorid ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zyto-

statika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkun-

gen der Therapie mit Epirubicinhydrochlorid verstärkt werden.

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Epirubicinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert; jede Be-

gleitmedikation, die die Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung

oder die Pharmakokinetik von Epirubicinhydrochlorid und infolgedessen Wirksamkeit

und/oder Toxizität beeinflussen.

Die Kombination von Epirubicinhydrochlorid mit potentiell hepatotoxischen Arzneimit-

teln kann bei Beeinträchtigung des hepatischen Metabolismus und/oder der biliären

Ausscheidung von Epirubicinhydrochlorid zu einer Erhöhung der Toxizität der Sub-

stanz führen. Dies kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Zytostatika erhöht sich das Risiko für das

Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen.

Arzneimittel, die zu einer Verzögerung der Harnsäureausscheidung führen (z. B. Sul-

fonamide, bestimmte Diuretika), können bei gleichzeitiger Anwendung von Epirubicin-

hydrochlorid zu einer verstärkten Hyperurikämie führen.

Epirubicinhydrochlorid bindet an Heparin; es kann zu Ausfällungen und Wirkungsver-

lust beider Wirkstoffe kommen.

Wegen chemischer Inkompatibilität sollte Epirubicinhydrochlorid nicht mit Heparin

gemischt werden. Wenn Epirubicinhydrochlorid in Kombination mit anderen Zyto-

statika verabreicht wird sollte keine direkte Mischung erfolgen.

Ebenso sollte Epirubicinhydrochlorid nicht mit einer alkalischen Lösung zusam-

mengebracht werden (Hydrolyse).

Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil vermindert die systemische Verfüg-

barkeit von Epirubicinhydrochlorid durch eine Erhöhung der Clearance. Dadurch

kommt es zu einer erhöhten systemischen Verfügbarkeit der Epirubicinhydrochlorid-

Metaboliten.

Cimetidin erhöht die AUC („Area under the curve“) von Epirubicinhydrochlorid um 50

%. Aus diesem Grund sollte eine Behandlung mit Cimetidin bei der Behandlung mit

Epirubicinhydrochlorid unterbrochen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Epi-NC 2 mg/ml kann erbgutschädigend und fruchtschädigend wirken und die En-

twicklung des ungeborenen Kindes beeinträchtigen. Epi-NC 2 mg/ml sollte daher

nicht während der Schwangerschaft angewendet werden und empfängnisverhütende

Maßnahmen sind zu ergreifen. Ist die Behandlung während der Schwangerschaft

unbedingt erforderlich, so wird eine medizinische Beratung über das mit der Behand-

lung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind empfohlen.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist umgehend der Arzt zu

informieren.

In der Stillzeit darf Epi-NC 2 mg/ml nicht angewendet werden, da es zu einer Schädi-

gung des Kindes kommen könnte. Ist eine Behandlung während der Stillzeit erforder-

lich, so muss abgestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Epirubicinhydrochlorid kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen und somit indirekt

die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Maschinen beeinträchtigen.

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3.

WIE IST EPI-NC 2 MG/ML ANZUWENDEN?

Wenden Sie Epi-NC 2 mg/ml immer genau nach der Anweisung des Arztes an. Bitte

fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Die Behandlung sollte nur von Ärzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in

einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen. Insbesondere die dosisin-

tensivierte Behandlung erfordert eine engmaschige Überwachung der Patienten we-

gen möglicher Komplikationen aufgrund der starken Myelosuppression. Die Anwen-

dung ist streng nach Vorschrift durchzuführen.

Epirubicinhydrochlorid wird intravenös appliziert.

Eine versehentliche intraarterielle oder eine paravenöse Applikation von Epirubicinhy-

drochlorid muss bei der systemischen Verabreichung unbedingt ausgeschlossen wer-

den. Epirubicinhydrochlorid darf nicht oral, subkutan, intramuskulär oder intrathekal

verabreicht werden!

Eine paravasale Injektion von Epirubicinhydrochlorid kann schwerwiegende

Gewebeschädigungen und Nekrosen verursachen. Es wird daher empfohlen, das

Arzneimittel bevorzugt in den Schlauch einer laufenden i.v.-Infusion mit 0,9%iger Na-

triumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung zu geben. Zur Überprüfung der kor-

rekten Lage der Infusionsnadel werden zuvor einige ml einer Infusionslösung (z. B.

0,9%ige NaCl-Lösung oder 5%ige Glucoselösung) verabreicht.

Die Gesamtmenge von Epirubicinhydrochlorid wird innerhalb von 10-15 Minuten i.v.

verabreicht. Venensklerosierungen können durch Injektion in zu kleine Venen oder

wiederholte Injektionen in dieselbe Vene verursacht werden. Nach erfolgter Verabre-

ichung wird die Vene mit dem Rest der Infusionslösung gespült.

Vor der Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid sollten Laborwerte sowie die Herz-

funktion sorgfältig untersucht werden; während jedes Behandlungszyklus sind die Pa-

tienten sorgfältig und regelmäßig zu kontrollieren.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll. Eine zeitliche

Begrenzung der Anwendung ist nicht vorgesehen.

Die kumulative Maximaldosis ([900]-1.000 mg/m

KOF) darf nur nach strenger

Nutzen/Risiko-Abwägung überschritten werden. Bei der Wahl der Gesamtdosis Epiru-

bicinhydrochlorid ist grundsätzlich eine vorangegangene Behandlung mit vergleich-

baren Substanzen wie Doxorubicin, Daunorubicin oder Anthracen-Derivaten zu

berücksichtigen

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche Dosis:

Monotherapie

Konventionelle Dosierung

Intervall-Therapie mit 60-90 mg Epirubicinhydrochlorid/m

Körperoberfläche (KOF)

als Einzeldosis jede dritte Woche.

Dosisintensivierte Behandlung von fortgeschrittenen kleinzelligen Bronchialkarzi-

nomen

Intervall-Therapie mit 120 mg Eprubicinhydrochlorid/m2 KOF als Einzeldosis jede

dritte Woche.

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Besonderer Hinweis

Bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion bereits durch vorhergehende Chemother-

apie oder Bestrahlung bzw. durch Infiltration von Tumorzellen geschädigt ist, wird

eine Dosisreduzierung auf 105 mg Epirubicinhydrochlorid/m2 KOF empfohlen.

Dosisintensivierte Behandlung beim Mammakarzinom (gilt nicht als Standardthera-

pie)

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms:

135 mg Epirubicinhydrochlorid/m

KOF in der Monotherapie bzw. 120 mg/m

KOF in der Kombinationstherapie alle 3-4 Wochen.

adjuvante Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom im Frühstadium

und positivem Lymphknotenstatus:

100-120 mg Epirubicinhydrochlorid/m

KOF alle 3-4 Wochen

Sowohl in der adjuvanten Therapie als auch in der Therapie des metastasierten

Mammakarzinoms sollten bei der Patientin verstärkt die hämatologischen und kardi-

ologischen Parameter sowie auch die wichtigen Organfunktionen überwacht werden.

Eine Dosisreduktion (60-75 mg/m

bzw. 105-120 mg/m

bei dosisintensivierten

Schemata) oder längere Intervalle zwischen den Behandlungszyklen können

notwendig sein bei der Therapie von sehr alten Patienten, bei Patienten mit neoplas-

tischer Knochenmarkinfiltration sowie bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion

durch vorangegangene Chemo- oder Strahlentherapie bereits geschädigt wurde.

Bei palliativem Behandlungskonzept kann zur Verringerung der Nebenwirkungen

oder bei Patienten, bei denen Epirubicinhydrochlorid aus medizinischen Gründen

nicht in der oben genannten Dosierung verabreicht werden kann, folgende Dosierung

angewendet werden:

wöchentliche Verabreichung von 20-30 mg/m

Polychemotherapie

Wenn Epirubicinhydrochlorid in Kombinationsschemata mit anderen Zytostatika

angewandt wird, sollte die Dosis der Toxizität der anderen Zytostatika angepasst wer-

den.

Beurteilung der Leberfunktion

Epirubicinhydrochlorid wird vorwiegend über Galle und Leber ausgeschieden. Bei

beeinträchtigter Leberfunktion oder Gallenabflussstörungen kann eine verzögerte

Ausscheidung des Arzneimittels auftreten, wobei sich die Gesamttoxizität erhöht. Da-

her sollte die Leberfunktion (Bilirubin, SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase) vor der

Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid überprüft und bei Patienten mit beein-

trächtigter Leberfunktion die Dosis erniedrigt werden.

Empfehlungen für die Dosisverringerung bei beeinträchtigter Leberfunktion richten

sich nach den Plasma-Bilirubinspiegeln:

Bilirubin

Dosisreduktion um

1,2-3,0 mg/100 ml

50 %

3,1-5,0 mg/100 ml

75 %

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Beurteilung der Nierenfunktion

Aufgrund der nicht ausreichenden klinischen Datenlage kann keine

Dosierungsempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gegeben

werden. Im Falle einer sehr schweren Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate

< 10 ml/min oder Serumkreatinin > 5 mg/dl) kann im Einzelfall eine initiale Dosis-

senkung auf 75 % erwogen werden.

Wenn Sie eine größere Menge Epi-NC 2 mg/ml angewendet haben als Sie

sollten

Sehr hohe Einzeldosen von Epirubicinhydrochlorid können eine akute Myokardde-

generation innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Myelosuppression innerhalb

von 10-14 Tagen verursachen. Eine akute Überdosierung kann zu toxischen gastroin-

testinalen Erscheinungen (vor allem Mukositis) und akuten Komplikationen des Herz-

Kreislaufsystems führen. Im Falle einer Überdosierung wurde späteres Herzversagen

bis zu 6 Monaten nach der Behandlung mit Anthrazyklinen beobachtet.

Therapie von Intoxikationen

Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Epirubicin-

hydrochlorid sofort abgebrochen werden. Bei kardialer Beteiligung ist ein Kardiologe

hinzuzuziehen. Bei ausgeprägter Myelosuppression sollte die Substitution der fehlen-

den Blutbestandteile und die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum er-

wogen werden.

Epirubicinhydrochlorid ist in vivo nicht effektiv dialysierbar. Ein spezifisches Antidot ist

nicht bekannt.

Paravasate

Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte

im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine

paravenöse Applikation hin.

Therapie von Paravasaten

Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen; die Kanüle

sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen.

Es wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene

Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm

Hautoberfläche) und dies 3-mal

täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenen-

falls sollte ein Debridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensät-

zlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, se-

quentiell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). An-

dere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Epi-NC 2 mg/ml Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben

zugrunde gelegt:

Sehr häufig:

mehr als 1 von 10 Behandelten

Häufig:

weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten

Gelegentlich:

weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1.000 Behandelten

Selten:

weniger als 1 von 1.000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten

Sehr selten:

weniger als 1 von 10.000 Behandelten, oder unbekannt

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Mögliche Nebenwirkungen:

Untersuchungen

Selten: Über erhöhte Transaminasespiegel wird berichtet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die Myelosuppression stellt die akute dosislimitierende Toxizität dar und tritt vor allem

in Form einer dosisabhängigen, reversiblen Leukopenie und/oder Granulozytopenie

(Neutropenie) auf. Thrombozytopenie und Anämie können ebenfalls auftreten.

Leukopenie und Neutropenie können stark ausgeprägt sein, wobei der Nadir meist

zwischen dem 10. und 14. Tag nach Verabreichung des Arzneimittels erreicht wird;

dieser ist jedoch gewöhnlich vorübergehend, und die Leukozyten und neutrophilen

Granulozyten erreichen meist bis zum 21. Tag wieder normale Werte.

Als Folgen einer Myelosuppression können Fieber, Infektionen, Pneumonien, Sepsis,

septischer Schock, Hämorrhagien, Gewebshypoxie auftreten, die zum Tod führen

können. Bei Auftreten einer febrilen Neutropenie wird eine i.v.-Antibiose empfohlen.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Epirubicinhydrochlorid und DNA-verändernden Zy-

tostatika (z. B. alkylierende Substanzen, Platinderivate) behandelt wurden, wurde in

Einzelfällen das Auftreten einer sekundären Leukämie (zum Teil auch mit

präleukämischer Phase) beobachtet. Dies kann auch nach einer Latenzzeit (1-3

Jahre) auftreten.

Sehr häufig: verminderte blutbildende Funktion des Knochenmarks, verminderte

Zahl aller oder bestimmter weißer Blutkörperchen (Leukopenie, Granulozytopenie)

und der Blutplättchen,verminderte Zahl bestimmter weißer Blutkörperchen mit Fieber

(febrile Neutropenie), Blutarmut

Häufig: Blutungen und Verminderung des Sauerstoffgehaltes im Gewebe (als Folge

der Myelosuppression)

Es zeigte sich, dass hoch dosiertes Epirubicin bei Verabreichung an vorher unbehan-

delte Patienten mit verschiedenen festen Tumoren gut verträglich ist und keine an-

deren Nebenwirkungen hervorruft als bei Gabe herkömmlicher Dosen. Eine Aus-

nahme bildet hier lediglich eine bei den meisten Patienten auftretende reversible

schwere Neutropenie (bis zu 7 Tage lang < 500 Neutrophile/mm³). Eine Einweisung

in eine Klinik und eine Supportivtherapie schwerwiegender infektiöser Komplikationen

nach Verabreichung hoher Dosen waren nur in wenigen Fällen erforderlich.

Herzerkrankungen

Zwei Formen der Kardiotoxizität können auftreten:

Der Soforttyp ist dosisunabhängig und gekennzeichnet durch Arrhythmien (supraven-

trikuläre und ventrikuläre Extrasystolen, Sinustachykardie, ventrikuläre Tachykardie,

Bradykardie, AV-Block, Schenkelblöcke) und/oder unspezifische EKG-Veränderungen

(ST-Streckenveränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit). Mit Ausnahme

einer Manifestation maligner Rhythmusstörungen sind diese Veränderungen im Allge-

meinen vorübergehend und in der Regel kein Indikator für die Entstehung einer Kar-

diotoxizität vom Spättyp; ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation für eine erneute

Anwendung von Epirubicinhydrochlorid dar.

Der Spättyp ist dosisabhängig und zeigt sich in Form einer Herzmuskelschädigung

(Kardiomyopathie), die sich durch Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz

manifestiert (z. B. Dyspnoe, Ödeme, Lebervergrößerung, Aszites, Lungenödeme,

Pleuraergüsse, Galopprhythmus). Klinischen Studien zufolge steigt das Risiko eines

kongestiven Herzversagens stark an, wenn eine kumulative Dosis von 900-1.000

mg/m

Epirubicinhydrochlorid erreicht wird, auch wenn keine anderen kardialen

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Risikofaktoren vorliegen. Bei Vorliegen weiterer kardialer Risikofaktoren (z. B. aktiver

oder latenter Herzerkrankungen, vorausgegangener Bestrahlung des Mediastinums

oder vorausgegangener bzw. gleichzeitiger Behandlung mit kardiotoxischen

Arzneimitteln) kann sich auch eine niedrigere kumulative Gesamtdosis kardiotoxisch

auswirken. Schwere Herzschädigungen können durch regelmäßige Überwachung

der Herzfunktion (hauptsächlich Überwachung der LVEF) im Verlauf einer Therapie

mit Epirubicinhydrochlorid verhindert werden. Die Manifestation der späten Kardiotox-

izität erfolgt meist während der Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid oder innerhalb

von 2-3 Monaten nach Beendigung der Behandlung. Späte Manifestationen (mehrere

Monate bis Jahre nach Behandlungsende) sind aufgetreten. Es wurden auch

Perikardergüsse beobachtet. In toxikologischen Studien zeigte Epirubicinhydrochlorid

einen besseren therapeutischen Index und niedrigere systemische und kardiale Tox-

izität als Doxorubicin.

Häufig: Kardiotoxizität: EKG-Veränderungen, erhöhte Herzfrequenz, Herzrhyth-

musstörungen, Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz (Kurzatmigkeit

Flüssigkeitsansammlung im Gewebe, Lebervergrößerung, Bauchwassersucht, Flüs-

sigkeitsansammlung in der Lunge, Pleuraergüsse, Galopprhythmus), ventrikuläre

Tachykardie, verlangsamter Herzschlag, AV-Block, Schenkelblöcke

Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes

Während der Behandlung kann eine Mukositis (v. a. Stomatitis, seltener Ösophagitis)

auftreten, die sich durch Schmerzen oder brennendes Gefühl, Erytheme, Erosionen,

Ulzerationen, Blutungen und Infektionen manifestiert. Stomatitis tritt meist zu Beginn

der Behandlung auf und kann sich in schweren Fällen zu Ulzerationen der Mukosa

entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich jedoch von diesen Nebenwirkungen

bis zur dritten Therapiewoche. Außerdem kann es zu anderen gastrointestinalen

Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen, gelegentlich Diarrhö, Appetitlosigkeit und

Bauchschmerzen kommen. Schweres Erbrechen und Durchfall können zu Dehy-

dratation führen. Übelkeit und Erbrechen können durch prophylaktische Gabe von

Antiemetika behandelt werden. Es kann eine Hyperpigmentierung der Mund-

schleimhaut auftreten.

Sehr häufig: 5-10 Tage nach Beginn der Behandlung kann eine Entzündung der

Schleimhaut auftreten, die gewöhnlich als Entzündung der Mundschleimhaut mit

flächigen, schmerzhaften Erosionen, Geschwürbildung und Blutungen in Erscheinung

tritt, hauptsächlich an der Seite der Zunge und der unter der Zunge befindlichen

Schleimhaut.

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, zu einer Dehydratation führender Durchfall, Appetitver-

lust und Bauchschmerzen; Entzündung der Speiseröhre und vermehrte Pigmen-

tierung der Mundschleimhaut können auftreten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig tritt eine - gewöhnlich reversible - Alopezie auf, wobei das Haar normalerweise

innerhalb von 2-3 Monaten nach Beendigung der Therapie nachwächst. Andere der-

matologische Nebenwirkungen sind Rötungen, Hyperpigmentierung der Haut und

Nägel, Lichtempfindlichkeit oder Überempfindlichkeit bei Bestrahlung („Recall“-

Phänomen). Über Urtikaria und anaphylaktische Reaktionen wurde berichtet. Als

Symptome können Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Schüttelfrost und Schock

auftreten.

Sehr häufig: Ein gewöhnlich umkehrbarer Haarausfall entsteht in 60-90 % der Fälle

und ist bei männlichen Patienten mit dem Fehlen von Bartwachstum verbunden.

Häufig: Hitzewallungen

Gelegentlich: Hautrötung, Pigmentierung der Haut und der Nägel

Selten: Nesselsucht

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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Rötungen entlang der Infusionsvene treten häufig auf und können einer lokalen

Phlebitis oder Thrombophlebitis vorangehen. Das Risiko einer Phlebitis/Throm-

bophlebitis kann durch Einhaltung der im Kapitel 3 beschriebenen Verfahrensweise

minimiert werden. Phlebosklerose kann ebenfalls auftreten, besonders wenn Epiru-

bicinhydrochlorid in eine kleine Vene injiziert wird. Bei paravenöser Fehlinjektion

treten lokale Schmerzen, schwere Fettgewebsentzündung und Gewebsnekrosen auf.

Häufig: Rötung entlang der Injektionsstelle, örtlich begrenzte Venenentzündung,

bindegewebige Umwandlung der Venenwand mit weitgehend gleichmäßiger

Gefäßwandverdickung, örtlich begrenzte Schmerzen und Absterben von Gewebe

können im Gefolge einer versehentlichen paravenösen Injektion entstehen.

Gelegentlich: Kopfschmerzen

Selten: sehr hohes Fieber (Hyperpyrexie), Schwäche, Schüttelfrost, Schwindel,

Unwohlsein

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: erhöhte Harnsäurekonzentration im Blut (als Folge eines raschen Tumorzer-

falls)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten: im Gefolge einer Knochenmarkdepression kann es zu Fieber, Infektionen,

Lungenentzündung, Blutvergiftung, zu einem septischen Schock und sogar zum Tod

kommen.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: nach der Verabreichung von Epirubicin direkt in die Blase wurde eine chemis-

che Harnblasenentzündung beobachtet, die zuweilen mit Blutungen einhergeht.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und

Polypen)

Selten: in seltenen Fällen wurde bei Patienten, die Epirubicin in Kombination mit

DNA-schädigenden antineoplastische Substanzen erhielten, eine sekundäre akute

myeloische Leukämie mit oder ohne eine präleukämische Phase beobachtet. Solche

Fälle dürften eine kurze Latenzzeit haben (1-3 Jahre).

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Venenentzündung mit Bildung von Blutgerinnseln (Thrombophlebitis)

In zeitlichem Zusammenhang mit der Epirubicinbehandlung waren thromboembolis-

che Ereignisse zu beobachten (einschließlich Lungenembolie, in vereinzelten Fällen

mit tödlichem Ausgang).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: allergische Reaktionen auf die intravesikale Verabreichung von Epirubicin

Gelegentlich: Lichtempfindlichkeit oder Überempfindlichkeit bei Strahlentherapie

(„Recall-Phänomen“)

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (Reaktionen mit oder ohne Schock wie Hau-

tausschlag, Juckreiz, Fieber und Schüttelfrost)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Ausbleiben der monatlichen Regelblutung, Fehlen reifer Spermien im Sperma

Augenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Bindehautentzündung, Hornhautentzündung

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Erkankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Rotfärbung des Urins

5.

WIE IST EPI-NC 2 MG/ML AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton angegebenen Verfallsdatum

nicht mehr verwenden.

Aufbewahrungsbedingungen

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Die physikalische und chemische Haltbarkeit der Zubereitung mit 0,9%iger Kochsal-

zlösung und 5%iger Glucoselösung wurde für 96 Stunden bei 2-8 °C unter

Lichtschutz sowie bei 25 °C mit und ohne Lichtschutz nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet

werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikro-

biellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort ver-

wendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingung der Aufbewahrung ver-

antwortlich.

6.

WEITERE INFORMATIONEN

Was Epi-NC 2 mg/ml enthält

Der Wirkstoff ist: Epirubicinhydrochlorid.

1 ml enthält 2 mg Epirubicinhydrochlorid

Die sonstigen Bestandteile sind: Natriumchlorid, Salzsäure 10 %, Wasser

für Injektionszwecke

Wie Epi-NC 2 mg/ml aussieht und Inhalt der Packung

Epi-NC 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist klar und rot.

Epi-NC 2 mg/ml ist in Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 5 ml, 25 ml, 50 ml oder

100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhältlich.

1 Durchstechflasche mit 5/25/50/100 ml enthält 10/50/100/200 mg Epirubicinhy-

drochlorid.

Pharmazeutischer Unternehmer

NeoCorp GmbH

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Hersteller

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestraße 11

4866 Unterach

Österreich

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Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im Januar 2012.

Epi-NC 2 mg/ml hat einen pH-Wert von 3,0. Vor Verabreichung soll das Konzentrat

zur Herstellung einer Infusionslösung auf Raumtemperatur gebracht werden. Epi-NC

2 mg/ml enthält keine Konservierungsstoffe und ist daher nicht zur Mehrfachent-

nahme vorgesehen.

Beim Umgang mit Epi-NC 2 mg/ml muss Schutzkleidung getragen werden. Wenn

Epi-NC 2 mg/ml mit der Haut oder Schleimhaut in Berührung kommt ist sorgfältiges

Waschen mit Wasser und Seife zu empfehlen. Eine Handbürste sollte nicht verwen-

det werden, um die Haut nicht zusätzlich mechanisch zu schädigen. Bei Kontakt mit

Haut oder Augen sollte sofort sorgfältig mit Wasser oder mit Wasser und Seife oder

mit Natriumbicarbonatlösung gespült und ein Arzt aufgesucht werden.

Die Empfehlungen zur sicheren Handhabung von Zytostatika des Merkblattes „Zyto-

statika im Gesundheitsdienst“ der

Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sollten beachtet

werden.

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Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Epi-NC 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml enthält 2 mg Epirubicinhydrochlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, rote Lösung

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1.

Anwendungsgebiete

Mammakarzinom

kleinzelliges Bronchialkarzinom

fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

fortgeschrittenes Magenkarzinom

fortgeschrittenes Weichteilsarkom

4.2.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Monotherapie

Konventionelle Dosierung

Intervall-Therapie mit 60-90 mg Epirubicinhydrochlorid/m

Körperoberfläche (KOF) als

Einzeldosis jede dritte Woche.

Dosisintensivierte Behandlung von fortgeschrittenen kleinzelligen Bronchialkarzinomen

Intervall-Therapie mit 120 mg Epirubicinhydrochlorid/m

KOF als Einzeldosis jede dritte Woche.

Besonderer Hinweis:

Bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion bereits durch vorhergehende Chemotherapie oder

Bestrahlung bzw. durch Infiltration von Tumorzellen geschädigt ist, wird eine Dosisreduzierung

auf 105 mg Epirubicinhydrochlorid/m

KOF empfohlen.

Dosisintensivierte Behandlung beim Mammakarzinom (gilt nicht als Standardtherapie)

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms:

135 mg Epirubicinhydrochlorid/m

KOF in der Monotherapie bzw. 120 mg/m

KOF in der

Kombinationstherapie alle 3-4 Wochen

adjuvante Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom im Frühstadium und positivem

Lymphknotenstatus:

100-120 mg Epirubicinhydrochlorid/m

KOF alle 3-4 Wochen

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Sowohl in der adjuvanten Therapie als auch in der Therapie des metastasierten

Mammakarzinoms sollten bei der Patientin verstärkt die hämatologischen und kardiologischen

Parameter sowie auch die wichtigen Organfunktionen überwacht werden.

Eine Dosisreduktion (60-75 mg/m

bzw. 105-120 mg/m

bei dosisintensivierten Schemata) oder

längere Intervalle zwischen den Behandlungszyklen können notwendig sein bei der Therapie

von sehr alten Patienten, bei Patienten mit neoplastischer Knochenmarkinfiltration sowie bei

Patienten, deren Knochenmarkfunktion durch vorangegangene Chemo- oder Strahlentherapie

bereits geschädigt wurde.

Bei palliativem Behandlungskonzept kann zur Verringerung der Nebenwirkungen oder bei

Patienten, bei denen Epirubicinhydrochlorid aus medizinischen Gründen nicht in der oben

genannten Dosierung verabreicht werden kann, folgende Dosierung angewendet werden:

wöchentliche Verabreichung von 20-30 mg/m

Polychemotherapie

Wenn Epirubicinhydrochlorid in Kombinationsschemata mit anderen Zytostatika angewandt wird,

sollte die Dosis der Toxizität der anderen Zytostatika angepasst werden.

Beurteilung der Leberfunktion

Epirubicinhydrochlorid wird vorwiegend über Galle und Leber ausgeschieden. Bei

beeinträchtigter Leberfunktion oder Gallenabflussstörungen kann eine verzögerte Ausscheidung

des Arzneimittels auftreten, wobei sich die Gesamttoxizität erhöht. Daher sollte die Leberfunktion

(Bilirubin, SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase) vor der Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid

überprüft und bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion die Dosis erniedrigt werden.

Empfehlungen für die Dosisverringerung bei beeinträchtigter Leberfunktion richten sich nach den

Plasma-Bilirubinspiegeln:

Bilirubin

Dosisreduktion um

1,2-3,0 mg/100 ml

50 %

3,1-5,0 mg/100 ml

75 %

Beurteilung der Nierenfunktion

Aufgrund der nicht ausreichenden klinischen Datenlage kann keine Dosierungsempfehlung für

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gegeben werden. Im Falle einer sehr schweren

Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/min oder Serumkreatinin > 5 mg/dl) kann

im Einzelfall eine initiale Dosissenkung auf 75 % erwogen werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung sollte nur von Ärzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in einer Klinik

oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen. Insbesondere die dosisintensivierte Behandlung

erfordert eine engmaschige Überwachung der Patienten wegen möglicher Komplikationen

aufgrund der starken Myelosuppression. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift

durchzuführen.

Epirubicinhydrochlorid wird intravenös appliziert.

Eine versehentliche intraarterielle oder eine paravenöse Applikation von Epirubicinhydrochlorid

muss bei der systemischen Verabreichung unbedingt ausgeschlossen werden.

Epirubicinhydrochlorid darf nicht oral, subkutan, intramuskulär oder intrathekal verabreicht

werden!

Eine paravasale Injektion von Epirubicinhydrochlorid kann schwerwiegende

Gewebeschädigungen und Nekrosen verursachen. Es wird daher empfohlen, das Arzneimittel

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bevorzugt in den Schlauch einer laufenden i.v.-Infusion mit 0,9%iger Natriumchloridlösung oder

5%iger Glucoselösung zu geben. Zur Überprüfung der korrekten Lage der Infusionsnadel

werden zuvor einige ml einer Infusionslösung (z. B. 0,9%ige NaCl-Lösung oder 5%ige

Glucoselösung) verabreicht.

Die Gesamtmenge von Epirubicinhydrochlorid wird innerhalb von 10-15 Minuten i.v. verabreicht.

Venensklerosierungen können durch Injektion in zu kleine Venen oder wiederholte Injektionen in

dieselbe Vene verursacht werden. Nach erfolgter Verabreichung wird die Vene mit dem Rest der

Infusionslösung gespült.

Vor der Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid sollten Laborwerte sowie die Herzfunktion

sorgfältig untersucht werden; während jedes Behandlungszyklus sind die Patienten sorgfältig

und regelmäßig zu kontrollieren.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll. Eine zeitliche

Begrenzung der Anwendung ist nicht vorgesehen.

Die kumulative Maximaldosis ([900]–1.000 mg/m

KOF) darf nur nach strenger Nutzen/Risiko-

Abwägung überschritten werden. Bei der Wahl der Gesamtdosis Epirubicinhydrochlorid ist

grundsätzlich eine vorangegangene Behandlung mit vergleichbaren Substanzen wie

Doxorubicin, Daunorubicin oder Anthracen-Derivaten zu berücksichtigen.

4.3.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber Epirubicinhydrochlorid, sonstigen Bestandteilen des

Arzneimittels, anderen Anthrazyklinen oder Anthrazendionen

ausgeprägte Knochenmarkdepression (z. B. nach erfolgter Vorbehandlung mit Chemo-

und/oder Strahlentherapie)

vorausgegangene Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid oder anderen Anthrazyklinen bis

zur maximalen kumulativen Dosis

ausgeprägte Entzündungen der Schleimhäute im Mund- und/oder Magen-Darm-Bereich

akute Infektionen

ausgeprägte Beeinträchtigung der Leberfunktion

muskuläre Herzinsuffizienz Grad IV (Ruheinsuffizienz)

akuter Myokardinfarkt und abgelaufener Myokardinfarkt, der zur muskulären Herzinsuffizienz

Grad III und IV geführt hat

akute entzündliche Herzerkrankungen

Herzrhythmusstörungen mit gravierenden hämodynamischen Auswirkungen, auch in der

Vorgeschichte

Stillzeit

Patienten mit anderen Stadien der angeführten Herzerkrankungen und/oder einer

Vorbehandlung mit anderen Anthrazyklinen bedürfen einer individuellen therapeutischen

Entscheidung, einschließlich der nachfolgenden Verlaufskontrollen.

4.4.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor und während der Therapie sind sorgfältige Kontrollen des Blutbildes (Thrombozyten,

Leukozyten, Granulozyten und Erythrozyten) und der Leberfunktion (GOT, GPT, Bilirubin,

alkalische Phosphatase) erforderlich.

Eine besonders sorgfältige hämatologische Kontrolle ist bei dosisintensivierter Behandlung

notwendig, da hier eine Knochenmarkdepression häufig auftritt. Eine schwere Neutropenie

(neutrophile Granulozyten unter 500/µl über maximal 7 Tage) wurde meist nur während 10-14

Tagen nach Beginn der Behandlung beobachtet und ist vorübergehend. Im Allgemeinen hat sich

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das Knochenmark bis zum 21. Tag wieder erholt. Aufgrund dieser kurzen Dauer bedürfen

gewöhnlicherweise nur wenige Patienten der Aufnahme in eine Klinik oder besonderer

Maßnahmen zur Behandlung schwerer Infektionen.

Vor Beginn der Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid sollte sich der Patient von den toxischen

Auswirkungen (wie z. B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierten

Infektionen) einer vorangegangenen zytotoxischen Behandlung erholt haben.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter

Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Epirubicinhydrochlorid ein

erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). Eine

vorangegangene Bestrahlung des Mediastinums erhöht die Kardiotoxizität von

Epirubicinhydrochlorid.

Ein kardiales Monitoring wird empfohlen bei Epirubicinhydrochlorid-Dosen über 450 mg/m

KOF;

die maximale kumulative Dosis sollte (900)–1.000 mg/m

KOF nicht überschreiten.

Die Herzfunktion muss vor Therapiebeginn, während und nach Beendigung der Therapie

überwacht werden (EKG, Radionuklidangiographie oder Echokardiographie [zur Bestimmung

der LVEF]), um das Risiko einer schweren Schädigung des Herzens zu minimieren. Eine

Anthrazyklin-induzierte Kardiomyopathie kann am besten mit einer Biopsie des Endomyokards

diagnostiziert werden, jedoch eignet sich diese invasive Methode nicht für

Routineuntersuchungen. Als Routineuntersuchung wird empfohlen ein EKG aufzunehmen und

die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) zu bestimmen. Veränderungen im EKG sind

normalerweise Anzeichen einer vorübergehenden (reversiblen) Schädigung. Eine andauernde

QRS-Niedervoltage, Verlängerung des systolischen Zeitintervalls über die normalen Werte

hinaus und eine Abnahme der LVEF sind oft Anzeichen einer Kardiomyopathie, die durch

Anthrazykline hervorgerufen wird. Eine kumulative Gesamtdosis von 900–1.000 mg

Epirubicinhydrochlorid/m

KOF sollte hinsichtlich des Risikos einer Kardiomyopathie nur mit

größter Vorsicht überschritten werden. Beim Überschreiten einer Gesamtdosis von 900–1.000

mg/m

KOF steigt das Risiko eines kongestiven Herzversagens erheblich.

Nach Beginn der Behandlung sollten die Harnsäure-, Kalium-, Calciumphosphat- und

Kreatininwerte überprüft werden.

Hydratation, Alkalisierung des Urins und prophylaktische Gabe von Allopurinol zur Vermeidung

einer Hyperurikämie können das Risiko potenzieller Komplikationen eines Tumor-Lyse-

Syndroms senken.

Eine Impfung mit Lebendvakzinen sollte im zeitlichen Zusammenhang mit einer

Epirubicinhydrochlorid-Therapie nicht durchgeführt werden. Der Kontakt des Patienten mit Polio-

Impflingen sollte vermieden werden.

Epirubicinhydrochlorid darf nicht oral, subkutan, intramuskulär oder intrathekal verabreicht

werden.

1 ml Epi-NC 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 0,154 mmol

(3,5 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter

(natriumarmer/kochsalzarmer Diät).

Geeignete kontrazeptive Maßnahmen sind bei weiblichen und auch männlichen Patienten zu

ergreifen. Epi-NC 2 mg/ml kann erbgutschädigend wirken. Männlichen Patienten, die mit

Epirubicinhydrochlorid behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu

6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor einer Behandlung mit Epi-NC 2 mg/ml

wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Epi-NC 2 mg/ml über

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eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.5.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Epirubicinhydrochlorid meist als Teil einer Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika

verwendet wird, kann sich die Gesamttoxizität, insbesondere hinsichtlich der Myelosuppression

und gastrointestinalen Toxizität, verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Epirubicinhydrochlorid und anderen kardiotoxischen

Arzneimitteln (z. B. Fluorouracil, Cyclophosphamid, Cisplatin, Taxane) oder einer

Strahlentherapie des Mediastinums verstärken die Kardiotoxizität von Epirubicinhydrochlorid.

Daher ist hier sowie bei gleichzeitiger Anwendung von anderen kardioaktiven Substanzen (z. B.

Calciumantagonisten) eine besonders sorgfältige Überwachung der Herzfunktion während der

gesamten Therapie erforderlich.

Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen

(z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate,

antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu

beachten. Die Dosierung von Epirubicinhydrochlorid ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei

Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die

toxischen Wirkungen der Therapie mit Epirubicinhydrochlorid verstärkt werden.

Epirubicinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert; jede Begleitmedikation, die

die Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung oder die Pharmakokinetik von

Epirubicinhydrochlorid und infolgedessen Wirksamkeit und/oder Toxizität beeinflussen. Die

Kombination von Epirubicinhydrochlorid mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln kann bei

Beeinträchtigung des hepatischen Metabolismus und/oder der biliären Ausscheidung von

Epirubicinhydrochlorid zu einer Erhöhung der Toxizität der Substanz führen. Dies kann zu einer

Verstärkung der Nebenwirkungen führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Zytostatika erhöht sich das Risiko für das Auftreten

gastrointestinaler Nebenwirkungen.

Arzneimittel, die zu einer Verzögerung der Harnsäureausscheidung führen (z. B. Sulfonamide,

bestimmte Diuretika), können bei gleichzeitiger Anwendung von Epirubicinhydrochlorid zu einer

verstärkten Hyperurikämie führen.

Epirubicinhydrochlorid bindet an Heparin; es kann zu Ausfällungen und Wirkungsverlust beider

Wirkstoffe kommen.

Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil vermindert die systemische Verfügbarkeit von

Epirubicinhydrochlorid durch eine Erhöhung der Clearance. Dadurch kommt es zu einer

erhöhten systemischen Verfügbarkeit der Epirubicinhydrochlorid-Metaboliten.

Cimetidin erhöht die AUC („Area under the curve“) von Epirubicinhydrochlorid um 50 %. Aus

diesem Grund sollte eine Behandlung mit Cimetidin bei der Behandlung mit

Epirubicinhydrochlorid unterbrochen werden.

4.6.

Schwangerschaft und Stillzeit

Aufgrund von Ergebnissen aus Tierversuchen muss angenommen werden, dass Epi-NC 2

mg/ml erbgutschädigend und fruchtschädigend wirken kann. Epi-NC 2 mg/ml sollte nicht bei

bestehender Schwangerschaft angewendet werden. Frauen sollten während der Behandlung

nicht schwanger werden. Ist wegen vitaler Indikation eine Behandlung während der

Schwangerschaft notwendig oder tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, sollte

die Patientin auf mögliche Schädigungen des Kindes und die Möglichkeit einer genetischen

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Beratung hingewiesen werden.

Während der Behandlung mit Epi-NC 2 mg/ml darf nicht gestillt werden, da

Epirubicinhydrochlorid in die Muttermilch übergehen kann.

4.7.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Epirubicinhydrochlorid kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen und somit indirekt die Fähigkeit

zum Führen von Fahrzeugen und Maschinen beeinträchtigen.

4.8.

Nebenwirkungen

Die im Folgenden aufgeführte Häufigkeit der Nebenwirkungen ist unter Berücksichtigung der

folgenden Kriterien definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit abnehmendem Schweregrad

angegeben. Beeinträchtigungen des hämatopoetischen Systems und gastrointestinale

Beschwerden sind die wichtigsten unerwünschten Wirkungen.

Untersuchungen

Selten: über erhöhte Transaminasespiegel wird berichtet

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die Myelosuppression stellt die akute dosislimitierende Toxizität dar und tritt vor allem in Form

einer dosisabhängigen, reversiblen Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) auf.

Thrombozytopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Leukopenie und Neutropenie

können stark ausgeprägt sein, wobei der Nadir meist zwischen dem 10. und 14. Tag nach

Verabreichung des Arzneimittels erreicht wird; dieser ist jedoch gewöhnlich vorübergehend, und

die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten erreichen meist bis zum 21. Tag wieder normale

Werte.

Als Folgen einer Myelosuppression können Fieber, Infektionen, Pneumonien, Sepsis, septischer

Schock, Hämorrhagien und Gewebshypoxie auftreten, die zum Tod führen können. Bei Auftreten

einer febrilen Neutropenie wird eine i.v. Antibiose empfohlen.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Epirubicinhydrochlorid und DNA-verändernden Zytostatika (z.

B. alkylierende Substanzen, Platinderivate) behandelt wurden, wurde in Einzelfällen das

Auftreten einer sekundären Leukämie (zum Teil auch mit präleukämischer Phase) beobachtet.

Dies kann auch nach einer Latenzzeit (1-3 Jahre) auftreten.

Sehr häufig: Knochenmarkdepression (Granulozytopenie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie,

febrile Neutropenie, Anämie)

Häufig: Blutungen und Gewebehypoxie (als Folge der Myelosuppression)

Es zeigte sich, dass hoch dosiertes Epirubicinhydrochlorid bei Verabreichung an vorher

unbehandelte Patienten mit verschiedenen festen Tumoren gut verträglich ist und keine anderen

Nebenwirkungen hervorruft als bei Gabe herkömmlicher Dosen. Eine Ausnahme bildet hier

lediglich eine bei den meisten Patienten auftretende reversible schwere Neutropenie (bis zu 7

Tage lang < 500 Neutrophile/mm³). Eine Einweisung in eine Klinik und eine Supportivtherapie

schwerwiegender infektiöser Komplikationen nach Verabreichung hoher Dosen waren nur in

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wenigen Fällen erforderlich.

Herzerkrankungen

Zwei Formen der Kardiotoxizität können auftreten:

Der Soforttyp ist dosisunabhängig und gekennzeichnet durch Arrhythmien (supraventrikuläre

und ventrikuläre Extrasystolen, Sinustachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-

Block, Schenkelblöcke) und/oder unspezifische EKG-Veränderungen (ST-

Streckenveränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit). Mit Ausnahme einer

Manifestation maligner Rhythmusstörungen sind diese Veränderungen im Allgemeinen

vorübergehend und in der Regel kein Indikator für die Entstehung einer Kardiotoxizität vom

Spättyp; ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation für eine erneute Anwendung von

Epirubicinhydrochlorid dar.

Der Spättyp ist dosisabhängig und zeigt sich in Form einer Herzmuskelschädigung

(Kardiomyopathie), die sich durch Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz

manifestiert (z. B. Dyspnoe, Ödeme, Lebervergrößerung, Aszites, Lungenödeme,

Pleuraergüsse, Galopprhythmus).

Klinischen Studien zufolge steigt das Risiko eines kongestiven Herzversagens stark an, wenn

eine kumulative Dosis von 900 -1.000 mg/m

KOF Epirubicinhydrochlorid erreicht wird, auch

wenn keine anderen kardialen Risikofaktoren vorliegen. Bei Vorliegen weiterer kardialer

Risikofaktoren (z. B. aktiver oder latenter Herzerkrankungen, vorausgegangener Bestrahlung

des Mediastinums oder vorausgegangener bzw. gleichzeitiger Behandlung mit kardiotoxischen

Arzneimitteln) kann sich auch eine niedrigere kumulative Gesamtdosis kardiotoxisch auswirken.

Schwere Herzschädigungen können durch regelmäßige Überwachung der Herzfunktion

(hauptsächlich Überwachung der LVEF) im Verlauf einer Therapie mit Epirubicinhydrochlorid

verhindert werden. Die Manifestation der späten Kardiotoxizität erfolgt meist während der

Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid oder innerhalb von 2-3 Monaten nach Beendigung der

Behandlung. Späte Manifestationen (mehrere Monate bis Jahre nach Behandlungsende) sind

aufgetreten. Es wurden auch Perikardergüsse beobachtet.

In toxikologischen Studien zeigte Epirubicinhydrochlorid einen besseren therapeutischen Index

und niedrigere systemische und kardiale Toxizität als Doxorubicin.

Häufig: Kardiotoxizität (Veränderungen im EKG, Tachykardie, Arrhythmie, Kardiomyopathie,

dekompensierte Herzinsuffizienz [Dyspnoe, Ödem, Lebervergrößerung, Aszites, Lungenödem,

Pleuraerguss, Galopprhythmus], ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block,

Schenkelblock) (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Während der Behandlung kann eine Mukositis (v. a. Stomatitis, seltener Ösophagitis) auftreten,

die sich durch Schmerzen oder brennendes Gefühl, Erytheme, Erosionen, Ulzerationen,

Blutungen und Infektionen manifestiert. Stomatitis tritt meist zu Beginn der Behandlung auf und

kann sich in schweren Fällen zu Ulzerationen der Mukosa entwickeln. Die meisten Patienten

erholen sich jedoch von diesen Nebenwirkungen bis zur 3. Therapiewoche. Außerdem kann es

zu anderen gastrointestinalen Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen, gelegentlich Diarrhö,

Appetitlosigkeit und Bauchschmerzen kommen. Schweres Erbrechen und Durchfall können zu

Dehydratation führen. Übelkeit und Erbrechen können durch prophylaktische Gabe von

Antiemetika behandelt werden. Es kann eine Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut

auftreten.

Sehr häufig: 5-10 Tage nach Beginn der Behandlung kann eine Mukositis auftreten, die

gewöhnlich als Stomatitis mit flächigen, schmerzhaften Erosionen, Ulzerationen und Blutungen

in Erscheinung tritt, hauptsächlich an der Seite der Zunge und auf der sublingualen Mukosa.

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, zu einer Dehydratation führende Diarrhö, Appetitverlust und

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Bauchschmerzen. Ösophagitis und Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut können ebenfalls

auftreten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig tritt eine - gewöhnlich reversible - Alopezie auf, wobei das Haar normalerweise

innerhalb von 2-3 Monaten nach Beendigung der Therapie nachwächst. Andere

dermatologische Nebenwirkungen sind Rötungen, Hyperpigmentierung der Haut und Nägel,

Lichtempfindlichkeit oder Überempfindlichkeit bei Bestrahlung („Recall“-Phänomen). Über

Urtikaria und anaphylaktische Reaktionen wurde berichtet. Als Symptome können

Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Schüttelfrost und Schock auftreten.

Sehr häufig: Eine gewöhnlich reversible Alopezie entsteht in 60–90 % der Fälle und ist bei

männlichen Patienten mit dem Fehlen von Bartwachstum verbunden.

Häufig: Hitzewallungen

Gelegentlich: Hautrötung, Pigmentierung der Haut und der Nägel

Selten: Urtikaria

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Rötung entlang der Injektionsstelle, lokale Phlebitis, Phlebosklerose. Lokale Schmerzen

und Gewebsnekrosen können im Gefolge einer versehentlichen paravenösen Injektion

entstehen.

Gelegentlich: Kopfschmerzen

Selten: Hyperpyrexie, Schwäche, Schüttelfrost, Schwindel, Unwohlsein

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hyperurikämie (infolge der raschen Lyse neoplastischer Zellen)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten: im Gefolge einer Knochenmarkdepression kann es zu Fieber, Infektionen, Pneumonie,

Sepsis, zu einem septischen Schock und sogar zum Exitus kommen.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: nach der intravesikalen Verabreichung von Epirubicinhydrochlorid wurde eine chemische

Zystitis beobachtet, die zuweilen mit Blutungen einhergeht.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: in seltenen Fällen wurde bei Patienten, die Epirubicinhydrochlorid in Kombination mit

DNA-schädigenden antineoplastischen Substanzen erhielten, eine sekundäre akute myeloische

Leukämie mit oder ohne eine präleukämische Phase beobachtet. Solche Fälle dürften eine

kurze Latenzzeit haben (1–3 Jahre).

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Thrombophlebitis

In zeitlichem Zusammenhang mit der Epirubicinhydrochloridbehandlung waren

thromboembolische Ereignisse zu beobachten (einschließlich Lungenembolie, in vereinzelten

Fällen mit tödlichem Ausgang).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: allergische Reaktionen auf die intravesikale Verabreichung von Epirubicinhydrochlorid

Gelegentlich: Lichtempfindlichkeit oder Hypersensitivität bei Strahlentherapie (“Recall-

Phänomen”)

Selten: Anaphylaxie (anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen mit oder ohne Schock wie

Hautausschlag, Pruritus, Fieber und Schüttelfrost)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

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Selten: Amenorrhö, Azoospermie

Augenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Konjunktivitis, Keratitis

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Sehr häufig: Rotfärbung des Urins (Chromaturie)

4.9.

Überdosierung

Sehr hohe Einzeldosen von Epirubicinhydrochlorid können eine akute Myokarddegeneration

innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 10-14 Tagen

verursachen.

Eine akute Überdosierung kann zu toxischen gastrointestinalen Erscheinungen (vor allem

Mukositis) und akuten Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems führen.

Im Falle einer Überdosierung wurde späteres Herzversagen bis zu 6 Monate nach der

Behandlung mit Anthrazyklinen beobachtet.

Therapie von Intoxikationen

Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Epirubicinhydrochlorid

sofort abgebrochen werden. Bei kardialer Beteiligung ist ein Kardiologe hinzuzuziehen. Bei

ausgeprägter Myelosuppression sollte die Substitution der fehlenden Blutbestandteile und die

Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum erwogen werden.

Epirubicinhydrochlorid ist in vivo nicht effektiv dialysierbar. Ein spezifisches Antidot ist nicht

bekannt.

Paravasate

Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte im Bereich

der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse

Applikation hin.

Therapie von Paravasaten

Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen; die Kanüle sollte

zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird

empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal 2-fach so groß wie das betroffene Areal lokal zu

applizieren (4 Tropfen auf 10 cm

Hautoberfläche) und dies 3-mal täglich über einen Zeitraum

von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Debridement in Erwägung

gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z.

B. zur Schmerzreduktion, sequenziell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs.

Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem

Wert.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: zytostatisch wirksames Antibiotikum der Anthrazyklingruppe

ATC-Code: L01DB03

Epirubicinhydrochlorid ist ein 4'-Epimer des Anthrazyklin-Antibiotikums Doxorubicinhydrochlorid. Die

pharmakologischen Eigenschaften entsprechen denen anderer Anthrazykline. Epirubicinhydrochlorid

ist in allen Phasen des Zellzyklus aktiv und zeigt maximale zytotoxische Effekte in der S- und G

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Phase des Zellzyklus. Der exakte antineoplastische Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig

geklärt, beruht jedoch höchstwahrscheinlich auf der Fähigkeit durch Interkalation zwischen DNA-

Basenpaaren Komplexe mit der DNA zu bilden. Dies führt zu einer sterischen Behinderung der DNA-

und RNA-Synthese. Die Interkalation scheint ferner mit dem Topoisomerase-DNA-„cleavable

complex“ zu interferieren. Weitere Wirkmechanismen, die diskutiert werden, sind die Bildung freier

Radikale, eine direkte Membranwirkung sowie die Chelatbildung mit Metall-Ionen.

Epirubicinhydrochlorid ist gegen ein weites Spektrum experimenteller Tumoren wirksam,

darunter die Leukämien L1210 und P388, Sarkom 5A180 (solide und aszitische Form), Melanom

B16, Mammakarzinom, Lewis-Lungenkarzinom und Kolonkarzinom 38. Die Wirksamkeit gegen

humane Tumoren, die in athymische Nacktmäuse implantiert wurden, konnte ebenfalls

nachgewiesen werden (Melanom, Mamma-, Lungen-, Prostata- und Ovarialkarzinom).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Gabe wird Epirubicinhydrochlorid rasch in den meisten Geweben

angereichert. Trotz des großen Verteilungsvolumens von Epirubicinhydrochlorid zeigen

tierexperimentelle Untersuchungen, dass Epirubicinhydrochlorid nur in sehr geringem Maße die

Blut-Hirnschranke überwindet.

Epirubicinhydrochlorid unterliegt einer triphasischen Plasma-Clearance charakterisiert durch

eine schnelle initiale Verteilungsphase (t

1/2α

: 3,0-4,8 Minuten), gefolgt von einer intermediären

Eliminationsphase (t

1/2β

: 1,1-2,6 Stunden) und einer langsamen terminalen Eliminationsphase

1/2γ

: 18-45 Stunden). Das Verteilungsvolumen von Epirubicinhydrochlorid V

beträgt 32-46 l/kg.

Die Plasma-Clearance liegt bei 30-100 l/h.

Epirubicinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Ein aktiver Metabolit

(Epirubicinol) und 6 inaktive Metaboliten (Epirubicinol-Glukuronid, Epirubicin-Glukuronid sowie 4

Aglykone) konnten identifiziert werden. Epirubicinol weist in vitro eine 10-mal geringere

zytotoxische Aktivität auf als Epirubicinhydrochlorid. Für die anderen Metaboliten konnte keine

signifikante Aktivität oder Toxizität nachgewiesen werden.

Etwa 6–7 % einer verabreichten Dosis werden unverändert renal ausgeschieden, weniger als 5

% als Glukuronide und geringere Anteile als Epirubicinol. Nach hepatischer Metabolisierung

werden ca. 35 % einer verabreichten Dosis durch biliäre Exkretion eliminiert. Die biliäre und

renale Clearance betragen 8-33 bzw. 4-15 Stunden.

5.3.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute und chronische Toxizität

Die bei Untersuchungen zur akuten und chronischen Toxizität beobachteten Veränderungen an

Tieren gleichen den klinischen Nebenwirkungen beim Menschen.

Mutagenität und Kanzerogenität

Für Epirubicinhydrochlorid wurden in mehreren Prüfsystemen in vitro und in vivo mutagene

Wirkungen nachgewiesen. Im Tierversuch erwies, sich Epirubicin als kanzerogen.

Reproduktionstoxizität

Epirubicinhydrochlorid wirkt bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch, es wurden aber keine

Missbildungen beobachtet. Jedoch muss Epirubicinhydrochlorid wie andere Zytostatika als

potenziell teratogen angesehen werden.

Nach wiederholter Gabe wurde an Ratten und Hunden eine Atrophie der Testes insbesondere

der Tubuli mit Störungen der Spermatogenese beobachtet.

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6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1.

Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid, Salzsäure 10 %, Wasser für Injektionszwecke

6.2.

Inkompatibilitäten

Wegen chemischer Inkompatibilität sollte Epirubicinhydrochlorid nicht mit Heparin gemischt

werden. Wenn Epirubicinhydrochlorid in Kombination mit anderen Zytostatika verabreicht wird,

sollte keine direkte Mischung erfolgen. Ebenso sollte Epirubicinhydrochlorid nicht mit einer

alkalischen Lösung zusammengebracht werden (Hydrolyse).

6.3.

Dauer der Haltbarkeit

24 Monate

Die physikalische und chemische Haltbarkeit der Zubereitung mit 0,9%iger Kochsalzlösung und

5%iger Glucoselösung wurde für 96 Stunden bei 2-8 °C unter Lichtschutz sowie bei 25 °C mit

und ohne Lichtschutz nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es

sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination

aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für

die Dauer und Bedingung der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2-8 °C). Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5.

Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Weißglas der hydrolytischen Klasse I, entsprechend Ph.Eur.

Packungsgrößen: 1x5 ml, 1x25 ml, 1x50 ml und 1x100 ml

6.6.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für

die Handhabung

Epi-NC 2 mg/ml hat einen pH-Wert von 3,0. Vor Verabreichung soll das Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung auf Raumtemperatur gebracht werden. Epi-NC 2 mg/ml

enthält keine Konservierungsstoffe und ist daher nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen.

Beim Umgang mit Epi-NC 2 mg/ml muss Schutzkleidung getragen werden. Wenn Epi-NC 2

mg/ml mit der Haut oder Schleimhaut in Berührung kommt, ist sorgfältiges Waschen mit Wasser

und Seife zu empfehlen. Eine Handbürste sollte nicht verwendet werden, um die Haut nicht

zusätzlich mechanisch zu schädigen. Bei Kontakt mit Haut oder Augen sollte sofort sorgfältig mit

Wasser oder mit Wasser und Seife oder mit Natriumbicarbonatlösung gespült und ein Arzt

aufgesucht werden.

Die Empfehlungen zur sicheren Handhabung von Zytostatika des Merkblattes „Zytostatika im

Gesundheitsdienst“ der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege

sollten beachtet werden.

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7.

INHABER DER ZULASSUNG

NeoCorp GmbH

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

8.

ZULASSUNGSNUMMER

57094.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

17.02.2005

10.

STAND DER INFORMATION

Januar 2012

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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