Darunavir Hormosan 300 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-08-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-08-2020

Wirkstoff:
Darunavir-Propylenglycol (1:1)
Verfügbar ab:
Hormosan Pharma Gesellschaft mit beschränkter Haftung - Geschäftsanschrift - (3068808)
INN (Internationale Bezeichnung):
Darunavir-Propylene Glycol (1:1)
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Darunavir-Propylenglycol (1:1) (43517) 341,66 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
98726.00.00

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Darunavir Hormosan 300 mg Filmtabletten

Darunavir

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische

Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Darunavir Hormosan und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Darunavir Hormosan beachten?

Wie ist Darunavir Hormosan einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Darunavir Hormosan aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Darunavir Hormosan

und wofür wird es angewendet?

Darunavir Hormosan enthält den Wirkstoff Darunavir. Darunavir Hormosan ist ein antiretrovirales

Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen mit dem menschlichen Immunschwächevirus (HIV). Es

gehört zur Arzneimittelgruppe der so genannten Proteasehemmer. Die Wirkung von Darunavir Hormosan

beruht auf einer Verringerung der Anzahl der HI-Viren in Ihrem Körper. Dies stärkt Ihr Immunsystem und

vermindert das Risiko von Erkrankungen, die mit einer HIV-Infektion zusammenhängen.

Wofür wird es angewendet?

Darunavir Hormosan

wird zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 3 Jahre mit einem

Körpergewicht von mindestens 15 kg angewendet, die mit HIV infiziert sind und die bereits andere

antiretrovirale Arzneimittel angewendet haben.

Darunavir Hormosan

muss in Kombination mit einer geringen Dosis von Ritonavir und anderen

Anti-HIV-Arzneimitteln eingenommen werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen besprechen, welche

Arzneimittel-Kombination für Sie am besten geeignet ist.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Darunavir Hormosan beachten?

Darunavir Hormosan darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie

allergisch

gegen Darunavir, Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110) oder einen der in

Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels oder Ritonavir sind.

wenn Sie

schwere Leberprobleme

haben. Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich nicht sicher sind,

wie schwer Ihre Lebererkrankung ist. Einige zusätzliche Untersuchungen könnten notwendig sein.

Nehmen Sie Darunavir Hormosan nicht zusammen mit folgenden Arzneimitteln ein

Falls Sie eines oder mehrere dieser Arzneimittel einnehmen, erkundigen Sie sich bei Ihrem Arzt nach

einer Umstellung auf ein anderes Arzneimittel.

Arzneimittel

Zweck des Arzneimittels

Avanafil

zur Behandlung von Erektionsstörungen

Astemizol

oder

Terfenadin

zur Behandlung allergischer Symptome

Triazolam

oral (

über den Mund

)

eingenommenes Midazolam

eingesetzt, um Ihnen zum Schlafen zu verhelfen

und/oder Ängste zu nehmen

Cisaprid

zur Behandlung einiger Magenerkrankungen

Colchicin (

wenn Sie Nieren- und/oder

Leberprobleme haben

)

zur Behandlung von Gicht oder familiärem

Mittelmeerfieber

Lurasidon, Pimozid, Quetiapin

oder

Sertindol

zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen

Mutterkornalkaloide

wie z. B.

Ergotamin,

Dihydroergotamin, Ergometrin und

Methylergometrin

zur Behandlung von Migränekopfschmerzen

Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin,

Chinidin, Ranolazin

zur Behandlung bestimmter Herzerkrankungen

z. B. Herzrhythmusstörungen

Lovastatin

Simvastatin

zur Senkung der Cholesterinwerte

Rifampicin

zur Behandlung einiger Infektionen wie z. B.

Tuberkulose

das Kombinationspräparat

Lopinavir/Ritonavir

dieses Arzneimittel gegen HIV ist aus derselben

Arzneimittelklasse wie Darunavir Hormosan

Elbasvir/Grazoprevir

zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion

Alfuzosin

zur Behandlung einer vergrößerten Prostata

Sildenafil

zur Behandlung von hohem Blutdruck in den

Blutgefäßen der Lunge

Dabigatran, Ticagrelor

hilft bei der Behandlung von Patienten mit

Herzinfarkt in der Vorgeschichte, damit das Blut

nicht verklumpt

Naloxegol

zur Behandlung von Verstopfung, die durch

Opioide verursacht wird

Dapoxetin

zur Behandlung des vorzeitigen Samenergusses

Domperidon

zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen

Wenden Sie Darunavir Hormosan nicht mit Präparaten an, die Johanniskraut (

Hypericum perforatum

enthalten.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Darunavir

Hormosan einnehmen.

Darunavir Hormosan ist kein Heilmittel für eine HIV-Infektion. Auch während der Einnahme dieses

Arzneimittels können Sie HIV auf andere übertragen, obwohl das Risiko durch eine effektive

antiretrovirale Therapie verringert ist. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Vorsichtsmaßnahmen, die

notwendig sind, um die Infizierung anderer Menschen zu verhindern.

Bei Personen, die Darunavir Hormosan einnehmen, können weiterhin Infektionen oder andere mit einer

HIV-Infektion zusammenhängende Erkrankungen auftreten. Sie müssen regelmäßigen Kontakt zu Ihrem

Arzt halten.

Bei Personen, die Darunavir Hormosan einnehmen, kann ein Hautausschlag auftreten. In seltenen Fällen

kann der Ausschlag schwerwiegend oder möglicherweise lebensbedrohend werden. Bitte kontaktieren Sie

Ihren Arzt, wenn bei Ihnen ein Ausschlag auftritt.

Bei Patienten, die Darunavir Hormosan zusammen mit Raltegravir (gegen eine HIV-Infektion) einnehmen,

können Hautausschläge (meist leicht bis mittelgradig) häufiger auftreten als bei Patienten, die nur eines

dieser Arzneimittel einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt über Ihre Situation VOR und WÄHREND Ihrer Behandlung.

Achten Sie darauf, folgende Punkte zu prüfen und Ihrem Arzt mitzuteilen, ob einer oder mehrere davon

auf Sie zutreffen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie früher schon einmal

Probleme mit Ihrer Leber

einschließlich einer Infektion mit Hepatitis B oder C hatten. Unter Umständen muss Ihr Arzt erst die

Schwere Ihrer Lebererkrankung beurteilen, bevor er darüber entscheiden kann, ob Sie Darunavir

Hormosan einnehmen können.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie an

Diabetes

leiden. Darunavir Hormosan kann den

Zuckerspiegel im Blut erhöhen.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie irgendwelche

Symptome einer Infektion

(z. B.

vergrößerte Lymphknoten und Fieber) bemerken. Bei manchen Patienten mit fortgeschrittener HIV-

Infektion und opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte können kurz nach Beginn der

Anti-HIV-Behandlung Anzeichen und Symptome einer Entzündung auftreten, die von solchen

früheren Infektionen herrühren. Man nimmt an, dass diese Symptome auf einer verbesserten

Immunreaktion des Körpers beruhen, die ihn in die Lage versetzt, Infektionen zu bekämpfen, die

ohne offensichtliche Symptome schon vorher vorgelegen haben.

Zusätzlich zu den Begleitinfektionen können nach Beginn der Einnahme von Arzneimitteln zur

Behandlung Ihrer HIV-Infektion auch

Autoimmunerkrankungen

auftreten (ein Zustand, bei dem

das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift). Autoimmunerkrankungen können viele

Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion

oder andere Symptome, wie z. B. Muskelschwäche, eine Schwäche, die in den Händen und Füßen

beginnt und sich in Richtung Rumpf fortsetzt, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität bemerken,

informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt, um die notwendige Behandlung zu erhalten.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie

Bluter

sind. Darunavir Hormosan kann das Risiko von

Blutungen erhöhen.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie

allergisch gegen Sulfonamide

sind (die z. B. zur Behandlung

von bestimmten Infektionen angewendet werden).

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie

Beschwerden des Bewegungsapparates

bemerken. Einige

Patienten, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einnehmen, können die Knochenkrankheit

Osteonekrose (Absterben von Knochengewebe durch mangelnde Blutversorgung des Knochens)

entwickeln. Die Dauer der kombinierten antiretroviralen Therapie, die Einnahme von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, eine schwere Immunsuppression, ein hoher Body-Mass-Index

(Maßzahl zur Bestimmung des Körpergewichts im Verhältnis zur Körpergröße) u. a. können einige

von vielen Risikofaktoren für die Entstehung dieser Krankheit sein. Anzeichen einer Osteonekrose

sind Gelenksteifigkeit, Schmerzen (insbesondere der Hüfte, Knie und Schulter) und Schwierigkeiten

bei Bewegungen. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie irgendeines dieser Symptome

bemerken.

Ältere Patienten

Darunavir ist nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten von 65 Jahren oder älter angewendet worden.

Besprechen Sie mit Ihrem Arzt, ob Sie Darunavir Hormosan anwenden können, wenn Sie dieser

Altersgruppe angehören.

Kinder

Darunavir Hormosan darf nicht bei Kindern angewendet werden, die jünger als 3 Jahre sind oder weniger

als 15 kg wiegen.

Einnahme von Darunavir Hormosan

zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere

Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel anzuwenden.

Es gibt einige Arzneimittel,

die Sie nicht zusammen mit

Darunavir Hormosan

einnehmen dürfen

. Diese

sind vorstehend unter der Überschrift „Nehmen Sie Darunavir Hormosan nicht zusammen mit folgenden

Arzneimitteln ein“ aufgeführt.

In den meisten Fällen kann Darunavir Hormosan mit Anti-HIV-Arzneimitteln, die zu anderen

Wirkstoffklassen gehören [z. B. NRTIs (Nukleosidische Reverse-Transkriptasehemmer), NNRTIs (Nicht-

Nukleosidische Reverse-Transkriptasehemmer), CCR5-Antagonisten und FI (Fusionshemmer)],

angewendet werden. Darunavir in Kombination mit Ritonavir ist nicht mit allen PIs (Proteasehemmern)

getestet worden und darf nicht zusammen mit anderen HIV-PIs eingenommen werden. In einigen Fällen

muss vielleicht die Dosierung von anderen Arzneimitteln geändert werden. Informieren Sie deshalb immer

Ihren Arzt, wenn Sie andere Anti-HIV-Arzneimittel einnehmen und befolgen Sie sorgfältig die

Anweisungen Ihres Arztes, welche Arzneimittel miteinander kombiniert werden können.

Wirkung von Darunavir Hormosan kann sich vermindern

, wenn Sie eines der folgenden Präparate

einnehmen. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Folgendes einnehmen:

Phenobarbital, Phenytoin (zur Vermeidung von Krampfanfällen).

Dexamethason (Corticosteroid).

Efavirenz (HIV-Infektion).

Boceprevir (Hepatitis-C-Infektion).

Rifapentin, Rifabutin (Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Infektionen wie Tuberkulose).

Saquinavir (HIV-Infektion).

Die Wirkung anderer Arzneimittel

kann

durch die Einnahme von Darunavir Hormosan eventuell

beeinflusst werden. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Folgendes einnehmen:

Amlodipin, Diltiazem, Disopyramid, Carvedilol, Felodipin, Flecainid, Metoprolol, Mexiletin,

Nifedipin, Nicardipin, Propafenon, Timolol, Verapamil (gegen Herzerkrankungen), da die

therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen dieser Arzneimittel zunehmen können.

Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, Warfarin (zur Herabsetzung der Blutgerinnung), da ihre

therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen sich ändern können; es kann sein, dass Ihr Arzt Ihr

Blut untersuchen muss.

Hormonelle Verhütungsmittel auf Estrogenbasis und Hormonersatztherapie. Darunavir Hormosan

könnte deren Wirksamkeit herabsetzen. Zur Empfängnisverhütung werden andere, nicht-hormonelle

Verhütungsmethoden empfohlen.

Ethinylestradiol/Drospirenon. Darunavir Hormosan kann das Risiko für erhöhte Kaliumspiegel

durch Drospirenon erhöhen.

Atorvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin (zur Senkung des Cholesterinspiegels). Das Risiko für

Muskelgewebserkrankungen könnte zunehmen. Ihr Arzt wird beurteilen, welche Cholesterin-

senkende Therapie in Ihrer besonderen Situation am besten ist.

Clarithromycin (Antibiotikum).

Ciclosporin, Everolimus, Tacrolimus, Sirolimus (zur Dämpfung Ihres Immunsystems), da die

therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen dieser Arzneimittel verstärkt werden könnten. Ihr

Arzt möchte vielleicht einige zusätzliche Untersuchungen durchführen.

Corticosteroide wie Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison und

Triamcinolon. Diese Arzneimittel werden für die Behandlung von Allergien, Asthma, entzündlichen

Darmerkrankungen, entzündlichen Augen-, Gelenk- und Muskelerkrankungen sowie von anderen

entzündlichen Erkrankungen angewendet. Falls keine Alternativen angewendet werden können,

sollte die Anwendung nur nach medizinischer Beurteilung sowie unter einer engmaschigen

Überwachung im Hinblick auf Nebenwirkungen der Corticosteroide durch Ihren Arzt erfolgen.

Buprenorphin/Naloxon (Arzneimittel zur Behandlung einer Opioidabhängigkeit).

Salmeterol (Arzneimittel zur Behandlung von Asthma).

Artemether/Lumefantrin (ein Kombinationspräparat zur Behandlung der Malaria).

Dasatinib, Everolimus, Irinotecan, Nilotinib, Vinblastin, Vincristin (zur Behandlung von Krebs).

Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil (gegen Erektionsstörungen oder zur Behandlung einer Erkrankung

von Herz und Lunge, die pulmonale arterielle Hypertonie genannt wird).

Glecaprevir/Pibrentasvir, Simeprevir (zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion).

Fentanyl, Oxycodon, Tramadol (gegen Schmerzen)

Fesoterodin, Solifenacin (zur Behandlung von Harnblasenerkrankungen).

Dosierung anderer Arzneimittel muss gegebenenfalls geändert werden

, wenn die therapeutische

Wirkung oder Nebenwirkungen dieser Arzneimittel oder von Darunavir Hormosan durch die Kombination

beeinflusst werden.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, ob Sie Folgendes einnehmen:

Alfentanil (injizierbares, starkes und kurz wirkendes Schmerzmittel, das bei Operationen

angewendet wird).

Digoxin (gegen bestimmte Herzerkrankungen).

Clarithromycin (Antibiotikum).

Itraconazol, Isavuconazol, Fluconazol, Posaconazol, Clotrimazol (zur Behandlung von

Pilzinfektionen). Voriconazol sollte nur nach medizinischer Bewertung eingenommen werden.

Rifabutin (gegen bakterielle Infektionen).

Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil (gegen Erektionsstörungen oder hohen Blutdruck in den

Blutgefäßen der Lunge).

Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Nortriptylin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon (zur Behandlung

von Depression und Angst).

Maraviroc (zur Behandlung einer HIV-Infektion).

Methadon (zur Behandlung der Opioidabhängigkeit).

Carbamazepin (zur Vorbeugung von Krampfanfällen oder zur Behandlung von bestimmten Formen

von Nervenschmerzen).

Colchicin (zur Behandlung von Gicht oder familiärem Mittelmeerfieber).

Bosentan (zur Behandlung von hohem Blutdruck in den Blutgefäßen der Lunge).

Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam, sofern dieses als Injektion

angewendet wird, Zolpidem (Beruhigungsmittel).

Perphenazin, Risperidon, Thioridazin (zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen).

Dies ist

keine

vollständige Liste von Arzneimitteln. Teilen Sie Ihrem Arzt oder Apotheker

alle

Arzneimittel mit, die Sie anwenden.

Einnahme von Darunavir Hormosan zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Siehe Abschnitt 3 „Wie ist Darunavir Hormosan einzunehmen“.

Schwangerschaft und Stillzeit

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden oder wenn

Sie stillen.

Schwangere und stillende Mütter sollen Darunavir Hormosan mit Ritonavir nicht einnehmen, es sei denn,

der Arzt hat es ausdrücklich verordnet. Schwangere und stillende Mütter sollen Darunavir Hormosan nicht

zusammen mit Cobicistat einnehmen.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder nicht stillen, einerseits, weil die Möglichkeit

besteht, dass Ihr Kind sich über Ihre Muttermilch mit HIV infiziert, andererseits, wegen der unbekannten

Auswirkungen des Arzneimittels auf Ihr Kind.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie dürfen sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder irgendwelche Werkzeuge oder Maschinen

bedienen, wenn Sie sich nach der Einnahme von Darunavir Hormosan schwindlig oder benommen fühlen.

Darunavir Hormosan 150 mg enthält Lactose

Bitte nehmen Sie Darunavir Hormosan erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt

ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Darunavir Hormosan 150 mg enthält Propylenglycol (E1520).

Dieses Arzneimittel enthält 20,84 mg Propylenglycol (E1520) pro Filmtablette.

Wenn Ihr Baby weniger als 4 Wochen alt ist, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bevor Sie ihm

dieses Arzneimittel geben, insbesondere, wenn Ihr Baby gleichzeitig andere Arzneimittel erhält, die

Propylenglycol oder Alkohol enthalten.

3.

Wie ist Darunavir Hormosan einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau wie in dieser Packungsbeilage beschrieben bzw. genau nach

der mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal getroffenen Absprache ein. Fragen

Sie bei Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Auch wenn Sie sich besser fühlen, beenden Sie die Einnahme von Darunavir Hormosan und Ritonavir

nicht, ohne vorher darüber mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Nach dem Beginn der Therapie darf ohne Anweisung des Arztes weder die Dosis oder Darreichungsform

geändert, noch die Therapie abgebrochen werden.

Dosis für Kinder ab 3 Jahre, die mindestens 15 kg wiegen und bisher keine antiretroviralen

Arzneimittel eingenommen haben (der Arzt Ihres Kindes wird dies ermitteln)

Der Arzt wird die richtige einmal tägliche Dosis anhand des Körpergewichts des Kindes berechnen (siehe

Tabelle unten). Diese Dosis darf die empfohlene Dosis für Erwachsene, die 800 mg Darunavir Hormosan

zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich beträgt, nicht übersteigen.

Der Arzt wird Sie darüber informieren, wie viele Darunavir-Filmtabletten und wie viel Ritonavir

(Kapseln, Tabletten oder Lösung) das Kind einnehmen muss. Es sind Tabletten in anderen Stärken

erhältlich, und Ihr Arzt hat möglicherweise eine bestimmte Tablettenkombination verschrieben, um das

entsprechende Dosierungsschema zu erstellen. Darunavir Suspension zum Einnehmen kann ebenfalls

erhältlich sein. Ihr Arzt wird entscheiden, ob für das Kind Darunavir-Tabletten oder eine Suspension zum

Einnehmen geeignet sind.

Körpergewicht

Eine Dosis Darunavir beträgt

Eine Dosis Ritonavir

a

beträgt

zwischen 15 und 30 Kilogramm

600 Milligramm

100 Milligramm

zwischen 30 und 40 Kilogramm

675 Milligramm

100 Milligramm

mehr als 40 Kilogramm

800 Milligramm

100 Milligramm

Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

Dosis für Kinder ab 3 Jahre, die mindestens 15 kg wiegen und bereits antiretrovirale

Arzneimittel eingenommen haben (der Arzt Ihres Kindes wird dies ermitteln)

Der Arzt wird die richtige Dosis anhand des Körpergewichts des Kindes berechnen (siehe Tabelle unten).

Der Arzt wird entscheiden, ob eine einmal tägliche Dosierung oder eine zweimal tägliche Dosierung für

das Kind geeignet ist. Diese Dosis darf die empfohlene Dosis für Erwachsene, die 600 mg Darunavir

zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich oder 800 mg Darunavir zusammen mit 100 mg Ritonavir

einmal täglich beträgt, nicht übersteigen.

Der Arzt wird Sie darüber informieren, wie viele Darunavir-Tabletten und wie viel Ritonavir

(Kapseln, Tabletten oder Lösung) das Kind einnehmen muss. Tabletten in anderen Stärken sind erhältlich

und Ihr Arzt kann eine bestimmte Kombination von Tabletten verschrieben haben, um die geeignete Dosis

zu erreichen.

Darunavir Suspension zum Einnehmen kann ebenfalls auf seine Verfügbarkeit überprüft werden.

Ihr Arzt wird entscheiden, welche Darreichungsform von Darunavir (Tabletten oder Suspension zum

Einnehmen) für Ihr Kind geeignet ist.

Zweimal tägliche Dosierung

Körpergewicht

Eine Dosis beträgt

zwischen 15 und 30 Kilogramm

375 Milligramm Darunavir + 50 Milligramm Ritonavir

zweimal täglich

zwischen 30 und 40 Kilogramm

450 Milligramm Darunavir + 60 Milligramm Ritonavir

zweimal täglich

mehr als 40 Kilogramm*

600 Milligramm Darunavir + 100 Milligramm

Ritonavir zweimal täglich

* Bei Kindern ab 12 Jahre, die mindestens 40 kg wiegen, wird der Arzt Ihres Kindes ermitteln, ob

Darunavir Hormosan 800 mg einmal täglich angewendet werden kann. Dies kann nicht durch diese

Tabletten abgedeckt werden. Darunavir Hormosan ist auch in anderen Stärken erhältlich.

Einmal tägliche Dosierung

Körpergewicht

Eine Dosis Darunavir beträgt

Eine Dosis Ritonavir

a

beträgt

zwischen 15 und 30 Kilogramm

600 Milligramm

100 Milligramm

zwischen 30 und 40 Kilogramm

675 Milligramm

100 Milligramm

mehr als 40 Kilogramm

800 Milligramm

100 Milligramm

Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

Hinweise für Kinder

Das Kind muss Darunavir Hormosan

immer zusammen mit Ritonavir einnehmen. Darunavir

Hormosan

kann ohne Ritonavir nicht richtig wirken.

Das Kind muss die angemessenen Dosen von Darunavir Hormosan

und Ritonavir zweimal täglich

oder einmal täglich einnehmen. Wenn eine zweimal tägliche Einnahme von Darunavir Hormosan

verschrieben wurde, muss das Kind eine Dosis morgens und eine Dosis abends einnehmen. Der Arzt

Ihres Kindes wird das geeignete Dosierungsschema für Ihr Kind ermitteln.

Das Kind muss Darunavir Hormosan

zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen. Darunavir

Hormosan

kann nicht richtig wirken, wenn es nicht zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen

wird. Die Art der Mahlzeit ist dabei unwichtig.

Das Kind muss die Tabletten zusammen mit einem Getränk wie z. B. Wasser oder Milch schlucken.

Dosis für Erwachsene, die bisher keine antiretroviralen Arzneimittel eingenommen haben (Ihr Arzt

wird das ermitteln)

Sie sind auf eine Darunavir-Dosis angewiesen, die nicht mit diesen Tabletten abgedeckt werden kann.

Darunavir Hormosan

ist auch in anderen Stärken erhältlich.

Dosis für Erwachsene, die bereits antiretrovirale Arzneimittel eingenommen haben (Ihr Arzt wird

das ermitteln)

Die Dosis beträgt entweder:

600 mg Darunavir zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich.

ODER

800 mg Darunavir

(2 Tabletten, die je 400 mg Darunavir

enthalten oder 1 Tablette, die 800 mg Darunavir

enthält) zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich. Die 400 mg und 800 mg Tabletten von Darunavir

Hormosan

dürfen nur angewendet werden, um eine Dosierung von 800 mg einmal täglich zu erreichen.

Besprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt, welche Dosis für Sie die richtige ist.

Hinweise für Erwachsene

Nehmen Sie Darunavir Hormosan

immer zusammen mit Ritonavir ein. Darunavir Hormosan

kann

ohne Ritonavir nicht richtig wirken.

Nehmen Sie morgens 600 mg Darunavir zusammen mit 100 mg Ritonavir ein.

Nehmen Sie abends 600 mg Darunavir zusammen mit 100 mg Ritonavir ein.

Nehmen Sie Darunavir Hormosan

zusammen mit einer Mahlzeit ein. Darunavir Hormosan

kann

nicht richtig wirken, wenn es nicht zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird. Die Art der

Mahlzeit ist dabei unwichtig.

Schlucken Sie die Tablette mit einem Getränk wie z. B. Wasser oder Milch.

Darunavir

75 mg- und 150 mg Tabletten oder andere Stärken wurden zur Anwendung bei Kindern

entwickelt, können aber in bestimmten Fällen auch bei Erwachsenen angewendet werden. Darunavir

Suspension zum Einnehmen kann ebenfalls auf seine Verfügbarkeit überprüft werden.

Öffnen des kindergesicherten Verschlusses

Die Plastikflasche hat einen kindergesicherten Verschluss, der wie folgt zu öffnen ist:

Drücken Sie den Plastik-Schraubverschluss nach unten und drehen Sie ihn

dabei entgegen dem Uhrzeigersinn.

Nehmen Sie den geöffneten Schraubverschluss ab.

Wenn Sie eine größere Menge von Darunavir Hormosan eingenommen haben, als Sie sollten

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

Wenn Sie die Einnahme von Darunavir Hormosan

vergessen haben

Wenn Sie dies

innerhalb von 6 Stunden

bemerken, müssen Sie die Tabletten sofort einnehmen. Nehmen

Sie die Tabletten immer zusammen mit Ritonavir und einer Mahlzeit ein. Wenn Sie dies erst nach

6 Stunden

bemerken

, dann lassen Sie diese Einnahme aus und nehmen Sie die nächste Dosis wie

gewöhnlich ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen

haben.

Beenden Sie die Einnahme von Darunavir Hormosan nicht, ohne vorher darüber mit Ihrem Arzt zu

sprechen

Durch Anti-HIV-Arzneimittel können Sie sich besser fühlen. Brechen Sie die Behandlung mit Darunavir

Hormosan nicht ab, auch wenn Sie sich schon besser fühlen. Sprechen Sie zuerst mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,

Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Während einer HIV-Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutfett- und

Blutzuckerwerte auftreten. Dies hängt teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem

Lebensstil zusammen; bei den Blutfetten manchmal mit den HIV-Arzneimitteln selbst. Ihr Arzt wird Sie

auf diese Veränderungen hin untersuchen.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen entwickeln

Es wurde über Leberprobleme berichtet, die gelegentlich schwerwiegend sein können. Vor Beginn der

Therapie mit Darunavir Hormosan sollte Ihr Arzt Blutuntersuchungen durchführen. Wenn Sie an einer

chronischen Hepatitis-B- oder -C-Infektion leiden, sollte Ihr Arzt Blutuntersuchungen häufiger

durchführen, da für Sie ein größeres Risiko für die Entwicklung von Leberproblemen besteht. Sprechen Sie

mit Ihrem Arzt über die Anzeichen und Symptome von Leberproblemen. Diese können einschließen:

Gelbfärbung Ihrer Haut oder des weißen Teils Ihrer Augen, dunkler (wie Tee gefärbter) Urin, heller Stuhl

(Stuhlgang), Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust oder Schmerzen, Schmerzhaftigkeit oder Schmerzen und

Beschwerden an der rechten Seite unterhalb Ihrer Rippen.

Hautausschlag (häufiger bei gemeinsamer Anwendung mit Raltegravir), Juckreiz. Der Ausschlag ist

gewöhnlich leicht bis mittelgradig. Ein Hautausschlag kann auch ein Symptom eines seltenen schweren

Krankheitszustandes sein. Es ist daher wichtig, dass Sie mit Ihrem Arzt reden, wenn sich ein Ausschlag

entwickelt. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, wie Ihre Symptome zu behandeln sind oder ob Darunavir

Hormosan abgesetzt werden muss.

Andere schwere Nebenwirkungen waren Diabetes (häufig) und Entzündung der Bauchspeicheldrüse

(gelegentlich).

Sehr häufige Nebenwirkungen

(kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Durchfall.

Häufige Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen oder Blähbauch, Verdauungsstörungen, Blähungen.

Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, Benommenheit, Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Schmerzen

in Händen oder Füßen, Kraftverlust, Einschlafschwierigkeiten.

Gelegentliche Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Brustschmerzen, Veränderungen des EKGs, schneller Herzschlag.

verminderte oder anormale Hautempfindlichkeit, Ameisenlaufen, Aufmerksamkeitsschwierigkeiten,

Gedächtnisverlust, Gleichgewichtsprobleme.

Atembeschwerden, Husten, Nasenbluten, Reizungen im Rachen.

Entzündung von Magen oder Mund, Sodbrennen, Würgereiz, trockener Mund, Bauchbeschwerden,

Verstopfung, Aufstoßen.

Nierenversagen, Nierensteine, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, häufiger oder übermäßiger

Harndrang, manchmal nachts.

Nesselsucht, starke Schwellung der Haut und anderen Gewebes (am häufigsten der Lippen oder der

Augen), Ekzem, übermäßiges Schwitzen, Nachtschweiß, Haarausfall, Akne, schuppige Haut,

Nagelverfärbung.

Muskelschmerz, Muskelkrämpfe oder -schwäche, Schmerz in den Extremitäten, Osteoporose.

Verminderung der Schilddrüsenfunktion. Dies kann durch eine Blutuntersuchung festgestellt

werden.

Bluthochdruck, Erröten.

rote oder trockene Augen.

Fieber, Schwellung der unteren Gliedmaßen durch Flüssigkeitsansammlung, Unpässlichkeit,

Gereiztheit, Schmerz.

Anzeichen wie bei einer Infektion, Herpes simplex.

Erektionsstörung, Vergrößerung der Brüste.

Schlafprobleme, Schläfrigkeit, Depression, Angstgefühl, anormale Träume, Abnahme des sexuellen

Verlangens.

Seltene Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

eine Reaktion, die DRESS genannt wird [schwerer Ausschlag, der von Fieber, Müdigkeit,

Schwellung des Gesichts oder der Lymphknoten, Anstieg der Eosinophilen (bestimmte weiße

Blutkörperchen), Auswirkungen auf die Leber, Niere oder Lunge begleitet sein kann].

Herzinfarkt, langsamer Herzschlag, Herzklopfen.

Sehstörungen.

Schüttelfrost, anomales Gefühl.

Gefühl von Verwirrtheit oder Desorientiertheit, Stimmungsveränderung, Unruhe.

Ohnmacht, epileptische Anfälle, Geschmacksveränderungen oder -verlust.

wunde Stellen im Mund, Erbrechen von Blut, entzündete Lippen, trockene Lippen, belegte Zunge.

laufende Nase.

Hautläsionen, trockene Haut.

steife Muskeln oder Gelenke, Gelenkschmerzen mit oder ohne Entzündung.

Veränderungen einiger Werte Ihres Blutbildes oder der klinischen Chemie. Dies kann durch Blut-

und/oder Urinuntersuchungen festgestellt werden. Ihr Arzt wird Ihnen die Befunde erklären.

Beispiele hierfür sind: erhöhte Anzahl einiger weißer Blutkörperchen.

Manche Nebenwirkungen sind typisch für HIV-Arzneimittel, die derselben Familie angehören wie

Darunavir Hormosan. Diese sind:

Muskelschmerzen bzw. Muskeldruckschmerz oder Muskelschwäche. In seltenen Fällen

waren diese Muskelbeschwerden schwerwiegend.

Darunavir Hormosan 300 mg enthält Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110)

, welches allergische

Reaktionen hervorrufen kann.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch

direkt dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über

die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Darunavir Hormosan

aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Behältnis nach „Verwendbar bis“

angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie das Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Darunavir Hormosan enthält

Der Wirkstoff ist: Darunavir.

Jede Tablette von Darunavir Hormosan 300 mg enthält 300 Milligramm Darunavir (als

Propylenglycol)

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern

: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Povidon (K30), Crospovidon (Typ

A), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug (orange-1)

: Poly(vinylalkohol), Macrogol 3350, Titandioxid (E171), Talkum,

Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110)

Wie Darunavir Hormosan aussieht und Inhalt der Packung

Orange, ovale Filmtablette mit Prägung „300“ auf der einen Seite und den Abmessungen: Länge: 16,1 ±

0,2 mm, Breite: 8,1 ± 0,2 mm und Dicke: 5,2 ± 0,3 mm.

Eine Faltschachtel mit einer weißen, undurchsichtigen Polyethylenflasche mit kindergesichertem

Polypropylen (PP)-Schraubverschluss und Induktionsversiegelung sowie einer Gebrauchsinformation.

Packungsgrößen:

Eine Flasche mit 120 Filmtabletten

Pharmazeutischer Unternehmer

Hormosan Pharma GmbH

Hanauer Landstraße 139-143

60314 Frankfurt am Main

Tel.: 0 69/47 87 30

Fax: 0 69 47 87 316

E-Mail: info@hormosan.de

www.hormosan.de

Hersteller

Hormosan Pharma GmbH

Hanauer Landstraße 139-143

60314 Frankfurt am Main

Deutschland

oder

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6,

Pallini 15351, Attiki

Griechenland

oder

Pharmathen International S.A.

Industrial Park Sapes,

Rodopi Prefecture, Block No 5,

Rodopi 69300,

Griechenland

oder

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park,

Paola PLA 3000,

Malta

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter

den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Dänemark

DAVARINO

Deutschland

Darunavir Hormosan 75 mg/150 mg/300 mg/400 mg/600 mg/800 mg

Filmtabletten

Spanien

Darunavir Kern Pharma 75/150/300/600 mg comprimidos recubiertos

con película EFG

Großbritannien

Darunavir 600mg/800mg film–coated tablets

Polen

Darunavir Synoptis

Griechenland

DAVARINO

Zypern

DAVARINO

Rumänien

Darunavir Flomi 400 mg/600 mg/800 mg comprimate filmate

Österreich

Darunavir Accord 75mg/150mg/400mg/600mg/800mg Filmtabletten

Tschechische

Republik

Darunavir Accord

Slowenien

Darunavir Accord 75mg/150mg/300mg/400mg/600mg/800mg filmsko

obložene tablete

Niederlande

Darunavir Accord 75mg/150mg/300mg/400mg/600mg/800mg

filmomhulde tabletten

Norwegen

Darunavir Accord 600mg/800mg Tablett, filmdrasjert

Italien

Darunavir Accord 600mg/800mg compresse rivestite con film

Irland

Malta

Darunavir Accord 600mg/800mg Film–coated tablets

Darunavir Accord 600mg Film–coated tablets

Bulgarien

Darunavir Accord 800mg Филмирани таблетки

Kroatien

Darunavir Accord 800mg filmom obložene tablete

Finnland

Darunavir Accord 400mg/600mg/800mg kalvopäällysteiset tabletit

Schweden

Darunavir Accord 400mg/600mg/800mg filmdragerade tabletter

Portugal

Darunavir Accord 400mg/600mg/800mg Comprimidos revestidos por

película

Frankreich

Darunavir Accord 75mg/150mg/300mg/400mg/600mg/800mg

comprimé pelliculé

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Januar 2020.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Darunavir Hormosan 75 mg Filmtabletten

Darunavir Hormosan 150 mg Filmtabletten

Darunavir Hormosan 300 mg Filmtabletten

Darunavir Hormosan 600 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Darunavir Hormosan 75 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 75 mg Darunavir (als Propylenglycol).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 14,24 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 10,42 mg Propylenglycol (E1520).

Darunavir Hormosan 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Darunavir (als Propylenglycol).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 28,47 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 20,84 mg Propylenglycol (E1520).

Darunavir Hormosan 300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Darunavir (als Propylenglycol).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 1,44 mg Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110).

Jede Filmtablette enthält 56,96 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 41,66 mg Propylenglycol (E1520).

Darunavir Hormosan 600 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 600 mg Darunavir (als Propylenglycol).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 2,88 mg Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110).

Jede Filmtablette enthält 113,90 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 83,33 mg Propylenglycol (E1520).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Darunavir Hormosan 75 mg Filmtabletten

Weiße, kapselförmige Filmtablette mit Prägung „75“ auf der einen Seite und den Abmessungen: Länge:

9,4 ± 0,2 mm, Breite: 4,5 ± 0,2 mm und Dicke: 3,4 ± 0,3 mm.

Darunavir Hormosan 150 mg Filmtabletten

Weiße, ovale Filmtablette mit Prägung „150“ auf der einen Seite und den Abmessungen: Länge: 13,8 ±

0,2 mm, Breite: 7,0 ± 0,2 mm und Dicke: 3,6 ± 0,3 mm.

Darunavir Hormosan 300 mg Filmtabletten

Orange, ovale Filmtablette mit Prägung „300“ auf der einen Seite und den Abmessungen: Länge: 16,1 ±

0,2 mm, Breite: 8,1 ± 0,2 mm und Dicke: 5,2 ± 0,3 mm.

Darunavir Hormosan 600 mg Filmtabletten

Orange, ovale Filmtablette mit Prägung „600“ auf der einen Seite und den Abmessungen: Länge: 20,2 ±

0,2 mm, Breite: 10,2 ± 0,2 mm und Dicke: 6,8 ± 0,4 mm.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Darunavir Hormosan zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit

dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitt 4.2).

Darunavir Hormosan 75 mg – 150 mg – 300 mg – 600 mg Filmtabletten können zur Erreichung der

geeigneten Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2):

Zur Therapie der HIV-1-Infektion bei antiretroviral (ART) vorbehandelten Erwachsenen,

einschließlich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden.

Zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens 15 kg

Körpergewicht.

Bei der Entscheidung, die Behandlung mit Darunavir Hormosan zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir aufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und die mit den

verschiedenen Arzneimitteln zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigt werden.

Die Anwendung von Darunavir Hormosan sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen

Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten (siehe Abschnitte 4.2,

4.4 und 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen

erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir Hormosan sollten die Patienten angewiesen

werden, nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosis oder die Darreichungsform zu ändern oder die

Therapie abzubrechen.

Dosierung

Darunavir Hormosan ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem

Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme

einer Therapie mit Darunavir Hormosan ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

Zum Erreichen des geeigneten Dosierschemas bei einer möglichen Überempfindlichkeit gegen bestimmte

Farbstoffe oder bei Schluckschwierigkeiten von Darunavir-Tabletten, sollte die Verfügbarkeit von

Darunavir als orale Suspension und als Tabletten in anderen Stärken überprüft werden.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem

Essen. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg oder 600 mg kann angewendet werden, um die Dosis von

zweimal täglich 600 mg zu erreichen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) erwachsene Patienten

Dosisempfehlungen für ART-naïve Patienten siehe Fachinformation von Darunavir Hormosan 400 mg

und 800 mg Filmtabletten.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens

15 kg Körpergewicht)

Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in der

nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Andere Tablettenstärken (75 mg, 150 mg, 300 mg) sind für Dosen verfügbar, die mit Darunavir

Hormosan nicht erreicht werden können.

Dosierungsempfehlung für nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für

Darunavir-Tabletten und Ritonavir

a

Körpergewicht (kg)

Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen)

≥ 15 kg bis< 30 kg

600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich

≥ 30 kg bis< 40 kg

675 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich

≥ 40 kg

800 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich

Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht)

Im Allgemeinen wird empfohlen, Darunavir Hormosan zweimal täglich mit Ritonavir mit dem Essen

einzunehmen.

Es kann ein einmal tägliches Dosierungsschema von Darunavir Hormosan mit Ritonavir zusammen mit

dem Essen bei Patienten angewendet werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden,

aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und < 100.000

HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 10

Zellen/l besitzen.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in der

nachfolgenden Tabelle dargestellt. Die empfohlene Dosis von Darunavir Hormosan mit niedrig dosiertem

Ritonavir soll die für Erwachsene empfohlene Dosis (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg

einmal täglich) nicht überschreiten. Andere Tablettenstärken (75 mg, 150 mg, 300 mg) sind für Dosen

verfügbar, die mit Darunavir Hormosan nicht erreicht werden können.

Dosierungsempfehlung für therapieerfahrene pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für

Darunavir-Tabletten und Ritonavir

a

Körpergewicht (kg)

Dosis (einmal täglich

eingenommen mit dem Essen)

Dosis (zweimal täglich

eingenommen

mit dem Essen)

≥ 15 kg-< 30 kg

600 mg Darunavir/100 mg

Ritonavir einmal täglich

375 mg Darunavir/50 mg

Ritonavir

zweimal täglich

≥ 30 kg-< 40 kg

675 mg Darunavir/100 mg

Ritonavir einmal täglich

450 mg Darunavir/60 mg

Ritonavir

zweimal täglich

≥ 40 kg

800 mg Darunavir/100 mg

Ritonavir einmal täglich

600 mg Darunavir/100 mg

Ritonavir

zweimal täglich

Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

Für ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten wird eine HIV-Genotypisierung empfohlen. Wenn

jedoch eine HIV-Genotypisierung nicht möglich ist, wird das einmal tägliche Dosierungsschema von

Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten empfohlen, die noch nicht mit Protease-Inhibitoren

vorbehandelt sind; das zweimal tägliche Dosierungsschema wird für bereits mit Protease-Inhibitoren

vorbehandelte Patienten empfohlen.

Hinweis bei ausgelassenen Dosen

Für den Fall, dass eine Dosis Darunavir Hormosan und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis

aber innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten

angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir Hormosan und Ritonavir zusammen mit

dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen

Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient

sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der 15-stündigen Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger

Anwendung von Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir Hormosan

in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh

Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu

empfehlen, jedoch sollte Darunavir Hormosan bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere

Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen

Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und

5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitte

4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Darunavir/Ritonavir soll bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht

angewendet werden, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten

getestet werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). Darunavir/Ritonavir soll aufgrund von

Sicherheitsbedenken nicht bei Kindern unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4

und 5.3).

Das gewichtsbasierte Dosierungsschema für Darunavir und Ritonavir ist in den obigen Tabellen

dargestellt.

Schwangerschaft und postpartale Phase

Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir

nicht notwendig. Darunavir Hormosan soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn

der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2).

Art der Anwendung

Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir Hormosan mit niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb

von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen

Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3

Gegenanzeigen

Darunavir Hormosan 75 mg und 150 mg Filmtabletten:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Darunavir Hormosan 300 mg und 600 mg Filmtabletten:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110) oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit dem Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt

4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum

perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit

Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte

Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen.

Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.:

Alfuzosin

Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin

Astemizol, Terfenadin

Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe

Abschnitt 4.5)

Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)

Elbasvir/Grazoprevir

Cisaprid

Dapoxetin

Domperidon

Naloxegol

Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5)

Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (Sedativa/Hypnotika) (zur Vorsicht bei parenteral

verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5)

Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil

Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)

Dabigatran, Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das

Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden.

Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen

werden.

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust

des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir Hormosan muss immer mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung

und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Vor Behandlungsbeginn mit Darunavir Hormosan ist daher die Fachinformation von Ritonavir

entsprechend zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen

auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zu verändern.

Darunavir bindet überwiegend an α1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist

konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen

werden, dass Arzneimittel, die auch stark an α1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung

verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung

Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig

dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder

mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-RNA-

Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 × 10

Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2).

In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als

≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-

Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Darunavir wird für die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von

weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Schwangerschaft

Darunavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das

potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavir-

Exposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Ältere Patienten

Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar

sind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die

Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen

Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen

Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere

Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4 % der

Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und

ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1 %) beschrieben; toxische epidermale Nekrolyse und

akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. Darunavir soll

sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln.

Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein,

Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder

Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus

Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder

Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir sollte bei Patienten mit bekannter

Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Hepatotoxizität

Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter

Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir

(N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5 % der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit

Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen,

inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen

einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer

gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten

Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir/Ritonavir

durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere

Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis,

Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in

Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Darunavir/Ritonavir Behandlung.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde

Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme

und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin,

Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch

der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Leberfunktionsstörung

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren

Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir Hormosan bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der

Plasmakonzentration, sollte Darunavir bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind für Darunavir/Ritonavir keine speziellen

Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung

von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse

unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder

Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bluter

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PI behandelt wurden, wurde eine Zunahme von

Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken

(Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als

der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PI fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls

diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus

ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen

hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-

und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt.

Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-

Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen

erfolgen.

Osteonekrose

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum,

schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von

Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition

gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet.

Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen,

Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) an einer

schwerwiegenden Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder

residuale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstärkung der

Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder

Monate nach Beginn einer CART beobachtet.

Relevante Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle

Infektionen sowie Pneumonie verursacht durch

Pneumocystis jirovecii

(früher bekannt als

Pneumocystis

carinii

Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus

wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen

durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt

werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen

Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir einmal täglich kann zu einer suboptimalen

Darunavir C

führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte eine

Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600 mg/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt

4.5).

Darunavir Hormosan 75 mg – 150 mg – 300 mg – 600 mg Filmtabletten enthalten Lactose-Monohydrat

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Darunavir Hormosan 75 mg – 150 mg – 300 mg – 600 mg Filmtabletten enthalten Propylenglycol

(E1520)

Darunavir Hormosan 75 mg Filmtabletten enthalten 10,42 mg Propylenglycol (E1520) in jeder

Filmtablette. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol –

kann schwerwiegende Reaktionen bei Neugeborenen hervorrufen.

Darunavir Hormosan 150 mg Filmtabletten enthalten 20,84 mg Propylenglycol (E1520) in jeder

Filmtablette. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol –

kann schwerwiegende Reaktionen bei Neugeborenen hervorrufen.

Darunavir Hormosan 300 mg Filmtabletten enthalten 41,66 mg Propylenglycol (E1520) in jeder

Filmtablette. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol –

kann schwerwiegende Reaktionen bei Neugeborenen hervorrufen.

Darunavir Hormosan 600 mg Filmtabletten enthalten 83,33 mg Propylenglycol (E1520) in jeder

Filmtablette. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol –

kann schwerwiegende Reaktionen bei Neugeborenen hervorrufen.

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit

Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige

Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder

CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen

dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen

verstärken oder verlängern können.

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden,

deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische

Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht

(enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca.

14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis

Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in

Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung angewendet werden

(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische "Cocktail-Studie", in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome

CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von

Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der

CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige

Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid,

Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder

verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln,

die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei

solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre

therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur

in vitro

untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von

Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B.

Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen

Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige

Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe

Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die die Darunavir/Ritonavirverfügbarkeit beeinflussen

Darunavir und Ritonavir werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-

Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen, was

zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führt (Beispiele sind Rifampicin,

Johanniskraut, Lopinavir). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit Ritonavir und anderen

Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, können die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern

und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen (Beispiele sind Indinavir,

Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Wechselwirkungstabelle

Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen

Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden

pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts,

wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet (nicht untersucht als ND).

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit

in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit

niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime (siehe Abschnitt

4.2 Dosierung) durchgeführt. Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher

unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig,

weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir Hormosan

angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg,

Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu

erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend

Behandlungsgebieten

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen

Mittels (%)

Empfehlungen bezüglich einer

gleichzeitigen Anwendung

HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir

Dolutegravir AUC ↓ 22 %

Dolutegravir C

24 h

38 %

Dolutegravir C

↓ 11 %

Darunavir ↔*

* Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit

historischen pharmakokinetischen

Daten

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir und Dolutegravir

ist ohne Dosisanpassungen möglich.

Raltegravir

Einige klinische Studien deuten

darauf hin, dass Raltegravir eine

mäßige Verringerung der Darunavir-

Plasmakonzentrationen hervorrufen

kann.

Derzeit scheint der Effekt von

Raltegravir auf die Darunavir-

Plasmakonzentrationen klinisch nicht

relevant zu sein. Die gleichzeitige

Anwendung von Darunavir und niedrig

dosiertem Ritonavir mit Raltegravir ist

ohne Dosisanpassungen möglich.

Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTI)

Didanosin

400 mg einmal täglich

Didanosin AUC ↓ 9 %

Didanosin C

Didanosin C

↓ 16 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

Darunavir C

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir und Didanosin ist

ohne Dosisanpassung möglich.

Didanosin ist auf leeren Magen

einzunehmen, demnach sollte es

1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der

Einnahme von Darunavir /Ritonavir

mit Essen eingenommen werden.

Tenofovirdisoproxilfumarat

300 mg einmal täglich

Tenofovir AUC ↑ 22 %

Tenofovir C

↑ 37 %

Tenofovir C

↑ 24 %

#Darunavir AUC ↑ 21 %

#Darunavir C

↑ 24 %

#Darunavir C

↑ 16 %

(↑ Tenofovir durch den Effekt des

MDR1-Transports in den

Nierentubuli)

Wird Tenofovirdisoproxil mit

Darunavir bei gleichzeitiger

Anwendung von niedrig dosiertem

Ritonavir kombiniert, so ist ggf. eine

Überwachung der Nierenfunktion

angezeigt, insbesondere bei Patienten

mit zugrunde liegenden

Nierenerkrankungen oder

systemischen Erkrankungen sowie bei

Einnahme nephrotoxischer Substanzen.

Emtricitabin/Tenofoviralafen

amid

Tenofoviralafenamid ↔

Tenofovir ↑

Die empfohlene Dosis

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

beträgt 200/10 mg einmal täglich, wenn

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir angewendet wird.

Abacavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

Nicht untersucht. Aufgrund der

unterschiedlichen Eliminationswege

der anderen NRTI (Zidovudin,

Emtricitabin, Stavudin und

Lamivudin), welche primär über die

Nieren ausgeschieden werden, sowie

von Abacavir, dessen

Metabolisierung nicht durch CYP450

vermittelt wird, sind keine

Wechselwirkungen dieser

Arzneimittel mit Darunavir bei

gleichzeitiger Anwendung von

niedrig dosiertem Ritonavir zu

erwarten.

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir mit diesen NRTIs ist ohne

Dosisanpassungen möglich

Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTI)

Efavirenz

600 mg einmal täglich

Efavirenz AUC ↑ 21 %

Efavirenz C

↑ 17 %

Efavirenz C

↑ 15 %

#Darunavir AUC ↓ 13 %

#Darunavir C

↓ 31 %

#Darunavir C

↓ 15 %

(↑ Efavirenz durch CYP3A-

Inhibition)

(↓ Darunavir durch CYP3A-

Induktion)

Bei einer Kombination von

Efavirenz und Darunavir mit

niedrig dosiertem Ritonavir ist

ggf. eine klinische

Überwachung im Hinblick auf

eine mit der erhöhten

Verfügbarkeit von Efavirenz

einhergehende ZNS-Toxizität

angezeigt.

Efavirenz in Kombination mit

Darunavir/Ritonavir

800/100 mg einmal täglich kann

zu einer suboptimalen Darunavir

führen. Wenn Efavirenz

mit Darunavir/Ritonavir

kombiniert werden muss, sollte

Darunavir/Ritonavir

600/100 mg zweimal täglich

angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Etravirin

100 mg zweimal täglich

Etravirin AUC ↓ 37 %

Etravirin C

↓ 49 %

Etravirin C

↓ 32 %

Darunavir AUC ↑ 15 %

Darunavir C

Darunavir C

Darunavir kann zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir und

Etravirin

200 mg zweimal

täglich

ohne Dosis-Anpassung

angewendet werden.

Nevirapin

200 mg zweimal täglich

Nevirapin AUC ↑ 27 %

Nevirapin C

↑ 47 %

Nevirapin C

↑ 18 %

#Darunavir: Die Konzentrationen

waren konsistent zu historischen

Daten.

(↑ Nevirapin durch CYP3A-

Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung

von Darunavir und niedrig

dosiertem Ritonavir mit

Nevirapin ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

Rilpivirin

150 mg einmal täglich

Rilpivirin AUC ↑ 130 %

Rilpivirin C

↑ 178 %

Rilpivirin C

↑ 79 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

↓ 11 %

Darunavir C

Die gleichzeitige Anwendung

Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir mit Rilpivirin ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

HIV-Proteaseinhibitoren (PI) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir

Atazanavir

300 mg einmal täglich

Atazanavir AUC ↔

Atazanavir C

↑ 52 %

Atazanavir C

↓ 11 %

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir C

#Darunavir C

Atazanavir: Vergleich von

Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg

einmal täglich mit Atazanavir 300 mg

einmal täglich in Kombination mit

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg

zweimal täglich

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg

zweimal täglich mit

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg

zweimal täglich in Kombination mit

Atazanavir 300 mg einmal täglich

Die gleichzeitige Anwendung

von Darunavir und niedrig

dosiertem Ritonavir mit

Atazanavir ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

Indinavir

800 mg zweimal täglich

Indinavir AUC ↑ 23 %

Indinavir C

↑ 125 %

Indinavir C

#Darunavir AUC ↑ 24 %

#Darunavir C

↑ 44 %

#Darunavir C

↑ 11 %

Indinavir: Vergleich von

Indinavir/Ritonavir 800/100 mg

zweimal täglich mit

Indinavir/Darunavir/Ritonavir

800/400/100 mg zweimal täglich

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg

zweimal täglich mit

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in

Kombination mit Indinavir 800 mg

zweimal täglich

Bei kombinierter Anwendung

von Darunavir zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir ist

bei Unverträglichkeit

gegebenenfalls eine

Dosisanpassung von Indinavir

von 800 mg zweimal täglich auf

600 mg zweimal täglich

gerechtfertigt.

Saquinavir

1.000 mg zweimal täglich

#Darunavir AUC ↓ 26 %

#Darunavir C

↓ 42 %

#Darunavir C

↓ 17 %

Saquinavir AUC ↓ 6 %

Saquinavir C

↓ 18 %

Saquinavir C

↓ 6 %

Saquinavir: Vergleich von

Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mg

zweimal täglich mit

Saquinavir/Darunavir/Ritonavir

1.000/400/100 mg zweimal täglich

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg

zweimal täglich mit

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in

Kombination mit Saquinavir

1.000 mg zweimal täglich

Eine kombinierte Anwendung

von Darunavir zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir und

Saquinavir wird nicht

empfohlen.

HIV-Proteaseinhibitoren (PI) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir

Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg

zweimal täglich

Lopinavir/Ritonavir 533/133,3 mg

zweimal täglich

Lopinavir AUC ↑ 9 %

Lopinavir C

↑ 23 %

Lopinavir C

↓ 2 %

Darunavir AUC ↓ 38 %‡

Darunavir C

↓ 51 %‡

Darunavir C

↓ 21 %‡

Lopinavir AUC ↔

Lopinavir C

↑ 13 %

Lopinavir C

↑ 11 %

Darunavir AUC ↓ 41 %

Darunavir C

↓ 55 %

Darunavir C

↓ 21 %

‡ auf Basis nicht Dosis-angepasster

Werte

Aufgrund der Abnahme der

Darunavir-Verfügbarkeit (AUC)

40% wurden entsprechende

Dosierungsempfehlungen für

die Kombination nicht

entwickelt. Daher ist die

gemeinsame Anwendung von

Darunavir zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir und

dem Kombinationspräparat

Lopinavir/Ritonavir

kontraindiziert (siehe Abschnitt

4.3).

CCR5-ANTAGONISTEN

Maraviroc

150 mg zweimal täglich

Maraviroc AUC ↑ 305 %

Maraviroc C

Maraviroc C

↑ 129 %

Darunavir/Ritonavir-Konzentrationen

waren konsistent zu historischen

Daten.

Die Dosierung von Maraviroc

sollte 150 mg zweimal täglich

betragen, bei gleichzeitiger

Anwendung mit Darunavir

zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir.

α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST

Alfuzosin

Basierend auf theoretischen

Überlegungen ist zu erwarten, dass

Darunavir die Plasmakonzentrationen

von Alfuzosin erhöht. (CYP3A-

Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung

Darunavir zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir und

Alfuzosin ist kontraindiziert

(siehe

Abschnitt 4.3).

ANÄSTHETIKUM

Alfentanil

Nicht untersucht.

Der Metabolismus von Alfentanil

wird durch CYP3A vermittelt und

kann daher durch Darunavir

zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir inhibiert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung

Darunavir zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir

kann eine Verringerung der

Alfentanil-Dosis notwendig

sein, und es ist eine

Überwachung hinsichtlich der

Risiken für eine verlängerte

oder verzögerte Atemdepression

notwendig.

ANTIANGINÖSE ARZNEIMITTEL/ANTIARRHYTHMIKA

Disopyramid

Flecainid

systemisches Lidocain

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Ivabradin

Chinidin

Ranolazin

Nicht untersucht.

Es ist zu erwarten, dass Darunavir die

Plasmakonzentrationen dieser

Antiarrhythmika erhöht.

(CYP3A und/oder CYP2D6-

Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung

dieser Antiarrhythmika mit

Darunavir zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir ist

Vorsicht geboten und eine

Überwachung der

therapeutischen

Konzentrationen, falls möglich,

wird empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung

von Amiodaron, Bepridil,

Dronedaron, Ivabradin,

Chinidin

oder Ranolazin mit Darunavir

zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir ist kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.3).

Digoxin

0,4 mg Einzeldosis

Digoxin AUC ↑ 61 %

Digoxin C

Digoxin C

↑ 29 %

(↑ Digoxin vermutlich durch

P-gp-Inhibition)

Auf Grund der engen

therapeutischen Breite von

Digoxin empfiehlt sich, bei mit

Darunavir/Ritonavir

behandelten Patienten zunächst

die geringstmögliche Dosis von

Digoxin zu verordnen. Die

Dosis

von Digoxin ist sorgfältig zu

titrieren, um die gewünschte

klinische Wirkung bei

gleichzeitiger Beurteilung des

klinischen Allgemeinzustands

des Patienten zu erzielen.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin

500 mg zweimal täglich

Clarithromycin AUC ↑ 57 %

Clarithromycin C

↑ 174 %

Clarithromycin C

↑ 26 %

#Darunavir AUC ↓ 13 %

#Darunavir C

↑ 1 %

#Darunavir C

↓ 17 %

14-OH-Clarithromycin-

Konzentrationen waren in

Kombination mit Darunavir/Ritonavir

nicht nachweisbar.

(↑ Clarithromycin durch CYP3A-

Inhibition und mögliche P-gp-

Inhibition)

Im Falle einer Kombination von

Clarithromycin mit Darunavir

bei gleichzeitiger Anwendung

von niedrig dosiertem Ritonavir

ist Vorsicht geboten.

Siehe Fachinformation von

Clarithromycin für

Dosierungsempfehlungen bei

Patienten mit

Nierenfunktionsstörung.

ANTIKOAGULANTIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir mit diesen

Antikoagulantien kann die

Konzentrationen der

Antikoagulantien erhöhen, was zu

einem erhöhten Blutungsrisiko führen

kann

(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition).

Die gleichzeitige Anwendung

von Darunavir zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir und

diesen Antikoagulantien wird

nicht empfohlen.

Dabigatran

Ticagrelor

Nicht untersucht. Die gleichzeitige

Anwendung mit geboostertem

Darunavir kann zu einer erheblichen

Erhöhung der Exposition von

Dabigatran oder Ticagrelor führen.

Die gleichzeitige Anwendung

von geboostertem Darunavir mit

Dabigatran oder Ticagrelor ist

kontraindiziert (siehe Abschnitt

4.3).

Es wird die Anwendung von

anderen

Thrombozytenaggregationshem

mern empfohlen, die nicht von

einer CYP-Inhibition oder –

Induktion betroffen sind (z. B.

Prasugrel).

Warfarin

Nicht untersucht. Die Konzentration

von Warfarin kann bei gleichzeitiger

Anwendung von Darunavir

zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir beeinflusst werden.

Im Falle einer Kombination von

Warfarin mit Darunavir bei

gleichzeitiger Anwendung von

niedrig dosiertem Ritonavir

wird eine Überwachung der

INR-Werte (international

normalized ratio) empfohlen.

ANTIKONVULSIVA

Phenobarbital

Phenytoin

Nicht untersucht.

Es ist zu erwarten, dass Phenobarbital

und Phenytoin die

Plasmakonzentrationen von

Darunavir und seiner

pharmakokinetischen Verstärker

senken.

(Induktion der CYP450-Enzyme)

Darunavir mit gleichzeitiger

Anwendung von niedrig

dosiertem Ritonavir sollte nicht

mit diesen Arzneimitteln

kombiniert werden.

Carbamazepin

200 mg zweimal täglich

Carbamazepin AUC ↑ 45 %

Carbamazepin C

↑ 54 %

Carbamazepin C

↑ 43 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

↓ 15 %

Darunavir C

Für Darunavir/Ritonavir wird

keine Dosisanpassung

empfohlen. Wenn die

Notwendigkeit besteht,

Darunavir/Ritonavir und

Carbamazepin zu kombinieren,

sollten die Patienten auf

potentielle Carbamazepin-

bezogene Nebenwirkungen hin

überwacht werden. Die

Carbamazepin-Konzentrationen

sollten überwacht und die Dosis

auf ein adäquates Ansprechen

hin titriert werden. Basierend

auf den

Untersuchungsergebnissen kann

es erforderlich sein, die

Carbamazepin-Dosis in

Anwesenheit von

Darunavir/Ritonavir um 25 %

bis 50 % zu reduzieren.

Clonazepam

Nicht untersucht. Die gleichzeitige

Anwendung von geboostertem

Darunavir mit Clonazepam kann die

Konzentrationen von Clonazepam

erhöhen. (CYP3A-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung

von niedrig dosiertem Ritonavir

und Clonazepam mit Darunavir

wird eine klinische

Überwachung empfohlen.

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin

20 mg einmal täglich

Sertralin

50 mg einmal täglich

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

Paroxetin AUC ↓ 39 %

Paroxetin C

↓ 37 %

Paroxetin C

↓ 36 %

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir C

#Darunavir C

Sertralin AUC ↓ 49 %

Sertralin C

↓ 49 %

Sertralin C

↓ 44 %

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir C

↓ 6 %

#Darunavir C

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir und diesen

Antidepressiva kann die

Plasmakonzentrationen der

Antidepressiva erhöhen.

(CYP2D6- und/oder CYP3A-

Inhibition)

Die empfohlene

Vorgehensweise

bei gleichzeitiger Anwendung

dieser Antidepressiva mit

Darunavir zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir ist

eine Dosistitration des

Antidepressivums, basierend auf

der klinischen Auswertung des

Ansprechens auf das

Antidepressivum. Außerdem

sollte bei Patienten, die stabil

auf eines dieser Antidepressiva

eingestellt

sind und die eine Behandlung

mit Darunavir zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir

beginnen, das Ansprechen auf

das Antidepressivum überwacht

werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung

dieser Antidepressiva mit

Darunavir zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir

wird eine klinische

Überwachung empfohlen, und

es kann eine Dosisanpassung

des Antidepressivums

notwendig sein.

ANTIEMETIKA

Domperidon

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung

Domperidon mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol

Nicht untersucht.

Ritonavir kann die

Plasmakonzentration von

Voriconazol vermindern.

(Induktion der CYP450-Enzyme

durch Ritonavir)

Voriconazol sollte nicht

gleichzeitig mit Darunavir und

niedrig dosiertem Ritonavir

angewendet werden, es sei denn,

die Abschätzung des

Nutzen/Risiko-Verhältnisses

rechtfertigt die Anwendung von

Voriconazol.

Fluconazol

Isavuconazol

Itraconazol

Posaconazol

Clotrimazol

Nicht untersucht. Darunavir kann die

Plasmakonzentrationen dieser

Antimykotika erhöhen und

Posaconazol, Isavuconazol,

Itraconazol oder Fluconazol können

die Konzentrationen von Darunavir

erhöhen.

(CYP3A-und/oder P-gp-Inhibition)

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger

systemischer Anwendung von

Clotrimazol und Darunavir mit

niedrig dosiertem Ritonavir können

sich die Plasmakonzentrationen von

Darunavir und/oder Clotrimazol

erhöhen.

Darunavir AUC

↑ 33% (basierend

auf dem

populationspharmakokinetischen

Modell)

Vorsicht ist geboten und eine

klinische Überwachung wird

empfohlen.

Ist eine gleichzeitige

Anwendung erforderlich, so

sollte die Tagesdosis von

Itraconazol nicht über 200 mg

liegen.

GICHTTHERAPEUTIKA

Colchicin

Nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Colchicin und Darunavir mit niedrig

dosiertem Ritonavir kann die

Exposition von Colchicin ansteigen

(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition).

Bei Patienten mit normaler

Nieren-

oder Leberfunktion wird eine

Reduktion der Colchicindosis

oder eine Unterbrechung der

Behandlung mit Colchicin

empfohlen, wenn eine

Behandlung mit Darunavir mit

niedrig dosiertem Ritonavir

notwendig ist. Für Patienten mit

Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen ist

Colchicin und Darunavir mit

niedrig dosiertem Ritonavir

kontraindiziert (siehe Abschnitte

4.3 und 4.4).

ANTIMALARIAMITTEL

Artemether/Lumefantrin

80/480 mg,

6 Dosen in der Stunde 0, 8, 24,

36, 48 und 60

Artemether AUC ↓ 16 %

Artemether C

Artemether C

↓ 18 %

Dihydroartemisinin AUC ↓ 18 %

Dihydroartemisinin C

Dihydroartemisinin C

↓ 18 %

Lumefantrin AUC ↑ 175 %

Lumefantrin C

↑ 126 %

Lumefantrin C

↑ 65 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

↓ 13 %

Darunavir C

Darunavir und

Artemether/Lumefantrin können

ohne Dosisanpassung

gleichzeitig angewendet

werden; allerdings sollte wegen

des Anstiegs der Exposition von

Lumefantrin die Kombination

mit Vorsicht angewendet

werden.

TUBERKULOSTATIKA

Rifampicin

Rifapentin

Nicht untersucht.

Rifapentin und Rifampicin sind

starke CYP3A-Induktoren und

vermindern die Konzentrationen

anderer Proteaseinhibitoren erheblich.

Dies kann virologisches Versagen

und Resistenzentwicklung zur Folge

haben. (CYP450-Enzyminduktion).

Beim Versuch, der verminderten

Exposition durch eine Erhöhung der

Dosierung anderer

Proteaseinhibitoren in Kombination

mit niedrig dosiertem Ritonavir zu

begegnen, wurden mit Rifampicin

sehr häufig unerwünschte Wirkungen

an der Leber beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung

Rifapentin und Darunavir in

Kombination mit niedrig

dosiertem Ritonavir wird nicht

empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung

von Rifampicin und Darunavir

in Kombination mit niedrig

dosiertem Ritonavir ist

kontraindiziert (siehe Abschnitt

4.3).

Rifabutin

150 mg einmal jeden zweiten Tag

Rifabutin AUC** ↑ 55 %

Rifabutin C

** ↑ ND

Rifabutin C

** ↔

Darunavir AUC ↑ 53 %

Darunavir C

↑ 68 %

Darunavir C

↑ 39 %

** Summe der aktiven Fraktionen

von Rifabutin (Ausgangsarzneistoff +

25-O-Desacetyl-Metabolit)

Die Interaktionsstudie zeigte eine

vergleichbare systemische Rifabutin-

Verfügbarkeit bei einer Behandlung

mit 300 mg einmal täglich allein und

mit 150 mg einmal jeden zweiten Tag

in Kombination mit

Darunavir/Ritonavir (600/100 mg

zweimal täglich), bei einem ca.

10-fachen Anstieg der Verfügbarkeit

des aktiven Metaboliten

25-O-Desacetylrifabutin.

Weiterhin war die AUC der Summe

der aktiven Fraktion von Rifabutin

(Ausgangsarzneistoff +

25-O-Desacetyl-Metabolit) um das

1,6-fache erhöht, während die C

vergleichbar blieb. Daten zum

Vergleich mit einer 150 mg einmal

täglichen Dosierung fehlen.

(Rifabutin ist ein Induktor und

Substrat von CYP3A.) Bei

gleichzeitiger Anwendung von

Darunavir, das gemeinsam mit

100 mg Ritonavir angewendet wurde

und Rifabutin (150 mg einmal jeden

zweiten Tag) wurde ein Anstieg der

systemischen Exposition von

Darunavir beobachtet.

Eine Reduktion der

Rifabutindosis um 75 % der

normalen Dosis von

300 mg/Tag (d. h. Rifabutin

150 mg einmal jeden zweiten

Tag) und ein verstärktes

Monitoring hinsichtlich

Rifabutin-bedingter

Nebenwirkungen ist bei

Patienten, die eine Kombination

mit Darunavir zusammen mit

Ritonavir erhalten, angezeigt.

Im Falle von

Sicherheitsbedenken, sollte eine

weitere Verlängerung des

Dosierungsintervalls von

Rifabutin und/oder eine

Überwachung der Rifabutin-

Spiegel in Betracht gezogen

werden.

Offizielle Empfehlungen

bezüglich einer angemessenen

Behandlung von Tuberkulose

bei HIV-infizierten Patienten

sollten berücksichtigt werden.

Basierend auf dem

Sicherheitsprofil von

Darunavir/Ritonavir rechtfertigt

der Anstieg der Darunavir-

Verfügbarkeit in Gegenwart von

Rifabutin keine Dosisanpassung

von Darunavir/Ritonavir.

Basierend auf

pharmakokinetischen

Modellierungen ist diese

Dosisreduktion um 75 % auch

anwendbar, wenn Patienten

andere Dosierungen als

300 mg/Tag Rifabutin erhalten.

ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vincristin

Everolimus

Irinotecan

Nicht untersucht.

Es ist zu erwarten, dass Darunavir die

Plasmakonzentrationen dieser

antineoplastischen Arzneimittel

erhöht. (CYP3A-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung

Darunavir zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir

könnten sich die

Konzentrationen dieser

Arzneimittel erhöhen, was zu

möglicherweise vermehrten

Nebenwirkungen im

Zusammenhang mit diesen

Arzneimitteln führt.

Die Kombination von Darunavir

zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir mit einem

dieser antineoplastischen

Arzneimittel sollte mit Vorsicht

erfolgen.

Eine gleichzeitige Anwendung

von Everolimus oder Irinotecan

und Darunavir zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir

wird nicht empfohlen.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten,

dass Darunavir die

Plasmakonzentrationen dieser

Antipsychotika erhöht

(CYP3A-Inhibition).

Die gleichzeitige Anwendung

von Darunavir mit niedrig

dosiertem Ritonavir und

Quetiapin ist kontraindiziert, da

sie die Quetiapin-bedingte

Toxizität erhöhen kann. Erhöhte

Quetiapin-

Plasmakonzentrationen können

zum Koma führen (siehe

Abschnitt 4.3).

Perphenazin

Risperidon

Thioridazin

Lurasidon

Pimozid

Sertindol

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten,

dass Darunavir die

Plasmakonzentrationen dieser

Antipsychotika erhöht.

(CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp-

Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung

mit Darunavir und niedrig

dosiertem Ritonavir kann eine

Dosisreduktion dieser

Arzneimittel erforderlich sein.

Die gleichzeitige Anwendung

von Lurasidon, Pimozid oder

Sertindol und Darunavir mit

niedrig dosiertem Ritonavir ist

kontraindiziert (siehe Abschnitt

4.3).

BETABLOCKER

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten,

dass Darunavir die

Plasmakonzentrationen dieser

Betablocker erhöht.

(CYP2D6-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung

von Darunavir mit Betablockern

wird eine klinische

Überwachung empfohlen. Eine

Dosisreduktion des

Betablockers sollte in Betracht

gezogen werden.

CALCIUMKANALBLOCKER

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin

Nifedipin

Verapamil

Nicht untersucht. Bei Anwendung

von Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir ist mit einem

Anstieg der Plasmakonzentrationen

der Calciumkanalblocker zu rechnen.

(CYP3A- und/oder CYP2D6-

Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung

von diesen Arzneimitteln und

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir wird eine klinische

Überwachung der

therapeutischen Wirkungen und

Nebenwirkungen empfohlen.

CORTICOSTEROIDE

In erster Linie durch CYP3A

metabolisierte Corticosteroide

(einschließlich Betamethason,

Budesonid, Fluticason,

Mometason, Prednison,

Triamcinolon)

Fluticason: In einer klinischen Studie,

in der Ritonavir 100 mg Kapseln

zweimal täglich gleichzeitig mit 50 µg

Fluticasonpropionat intranasal viermal

täglich über 7 Tage an gesunden

Studienteilnehmern angewendet

wurde, stiegen die

Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel

signifikant an, während die endogenen

Kortisol-Spiegel um etwa 86%

absanken (90%-

Konfidenzintervall 82

bis 89%). Stärkere Wirkungen sind

nach Inhalation von Fluticason zu

erwarten. Systemische corticosteroide

Wirkungen einschließlich Morbus

Cushing und Suppression der

Nebennierenfunktion sind bei

Patienten berichtet worden, die

Ritonavir zusammen mit inhalativ

oder intranasal angewendetem

Fluticason erhalten hatten. Die

Wirkungen einer hohen systemischen

Fluticason-Verfügbarkeit auf die

Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher

nicht bekannt.

Andere Corticosteroide:

Wechselwirkungen nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration dieser

Arzneimittel kann erhöht werden,

wenn sie zusammen mit

Darunavir mit

niedrig dosiertem Ritonavir

verabreicht werden, was zu einer

reduzierten Cortisolkonzentration im

Serum führt.

Die gleichzeitige Gabe von

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir und Corticosteroiden,

die durch CYP3A (z.B.

Fluticasonpropionat oder andere

inhalativ oder nasal verabreichte

Corticoide) metabolisiert

werden,

kann das Risiko systemischer

Corticosteroidwirkungen wie

Morbus Cushing und adrenaler

Suppression erhöhen.

Die gleichzeitige Verabreichung

mit CYP3A-metabolisierten

Corticosteroiden wird nicht

empfohlen, es sei denn, der

potenzielle Nutzen für den

Patienten überwiegt das Risiko;

in diesem Fall sollten die

Patienten im Hinblick

auf systemische

Corticosteroidwirkungen

überwacht werden.

Alternative Corticosteroide, die

weniger stark vom CYP3A-

Metabolismus abhängen, z.B.

Beclomethason für die

intranasale

oder inhalative Anwendung

sollten insbesondere für eine

langfristige Anwendung in

Erwägung gezogen werden.

Dexamethason

(systemisch)

Nicht untersucht.

Dexamethason kann die

Plasmakonzentrationen von

Darunavir verringern.

(CYP3A-Induktion)

Systemisches Dexamethason

sollte

bei gleichzeitiger Anwendung

mit Darunavir in Kombination

mit niedrig dosiertem Ritonavir

mit Vorsicht angewendet

werden

ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Bosentan

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Bosentan und

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir kann die

Plasmakonzentration von Bosentan

ansteigen.

Es wird erwartet, dass Bosentan die

Plasmakonzentrationen von

Darunavir und/oder seiner

pharmakokinetischen Verstärker

vermindert

(CYP3A-Induktion).

Die Verträglichkeit von

Bosentan sollte bei Patienten

überwacht werden, die

gleichzeitig Darunavir mit

niedrig dosiertem Ritonavir

anwenden.

DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

NS3-4A-Proteaseinhibitoren

Elbasvir/Grazoprevir

Darunavir kann zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir die

Exposition von Grazoprevir erhöhen.

(CYP3A- und OATP1B-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung

Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir mit

Elbasvir/Grazoprevir ist

kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Boceprevir

800 mg dreimal täglich

Boceprevir AUC ↓ 32 %

Boceprevir C

↓ 35 %

Boceprevir C

↓ 25 %

Darunavir AUC ↓ 44 %

Darunavir C

↓ 59 %

Darunavir C

↓ 36 %

Die gleichzeitige Anwendung

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir und Boceprevir wird

nicht empfohlen.

Glecaprevir/Pibrentasvir

Basierend auf theoretischen

Überlegungen ist zu erwarten, dass

geboostertes Darunavir die

Exposition von Glecaprevir und

Pibrentasvir erhöht. (P-gp-, BCRP-

und/oder OATP1B1/3-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung

von geboostertem Darunavir mit

Glecaprevir/Pibrentasvir wird

nicht empfohlen.

Simeprevir

Simeprevir AUC ↑ 159 %

Simeprevir C

↑ 358 %

Simeprevir C

↑ 79 %

Darunavir AUC ↑ 18 %

Darunavir C

↑ 31 %

Darunavir C

Die Dosis von Simeprevir betrug in

dieser Interaktionsstudie bei

Kombination mit Darunavir/Ritonavir

50 mg, im Vergleich zu 150 mg in

der Behandlungsgruppe mit

Simeprevir allein.

Die gleichzeitige Anwendung

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir und Simeprevir wird

nicht empfohlen.

PFLANZLICHE PRODUKTE

Johanniskraut

(Hypericum perforatum)

Nicht untersucht.

Es wird angenommen, dass

Johanniskraut die

Plasmakonzentrationen von

Darunavir und Ritonavir vermindert.

(CYP450-Induktion)

Darunavir zusammen mit

niedrig

dosiertem Ritonavir darf nicht

mit Präparaten kombiniert

werden, die Johanniskraut

Hypericum perforatum)

enthalten (siehe Abschnitt 4.3).

Wenn ein Patient bereits

Johanniskraut anwendet, ist das

Johanniskraut abzusetzen und

wenn möglich die Viruslast zu

überprüfen. Die Darunavir- (und

auch Ritonavir-) Verfügbarkeit

kann mit dem Absetzen von

Johanniskraut ansteigen. Der

induzierende Effekt kann noch

für mindestens 2 Wochen nach

Therapieende von Johanniskraut

anhalten.

HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER

Lovastatin

Simvastatin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten,

dass sich die Plasmakonzentrationen

von Lovastatin und Simvastatin bei

gleichzeitiger Anwendung von

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir deutlich erhöhen.

(CYP3A-Inhibition)

Erhöhte Plasmakonzentrationen

Lovastatin oder Simvastatin

können zu einer Myopathie,

einschließlich Rhabdomyolyse

führen. Die gleichzeitige

Anwendung von Darunavir mit

niedrig dosiertem Ritonavir und

Lovastatin bzw. Simvastatin ist

daher kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Atorvastatin

10 mg einmal täglich

Atorvastatin AUC ↑ 3 – 4-fach

Atorvastatin C

↑ ≈ 5,5 –10-fach

Atorvastatin C

↑ ≈ 2-fach

Darunavir/Ritonavir

Soll Atorvastatin gleichzeitig

mit Darunavir mit niedrig

dosiertem Ritonavir angewendet

werden, empfiehlt sich für

Atorvastatin eine Anfangsdosis

von 10 mg einmal täglich. In

Abhängigkeit vom klinischen

Ansprechen des Patienten kann

die Atorvastatin-Dosis dann

allmählich erhöht werden.

Pravastatin

40 mg Einzeldosis

Pravastatin AUC ↑ 81 %*

Pravastatin C

Pravastatin C

↑ 63 %

*eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde

bei einer kleineren Untergruppe der

Studienteilnehmer beobachtet

Ist eine gleichzeitige

Anwendung

von Pravastatin und Darunavir

mit niedrig dosiertem Ritonavir

erforderlich, so wird empfohlen,

mit der geringstmöglichen Dosis

von Pravastatin zu beginnen und

dann bei gleichzeitiger

Überwachung der

Sicherheitsparameter bis zur

gewünschten klinischen

Wirkung aufzutitrieren.

Rosuvastatin

10 mg einmal täglich

Rosuvastatin AUC ↑ 48 %*

Rosuvastatin C

↑ 144 %*

* basierend auf publizierten Daten

mit Darunavir/Ritonavir

Ist eine gleichzeitige

Anwendung

von Rosuvastatin und Darunavir

mit niedrig dosiertem Ritonavir

erforderlich, so wird empfohlen,

mit der geringstmöglichen Dosis

von Rosuvastatin zu beginnen

und dann bei gleichzeitiger

Überwachung der

Sicherheitsparameter bis zur

gewünschten klinischen

Wirkung aufzutitrieren.

ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL

Lomitapid

Basierend auf theoretischen

Überlegungen ist zu erwarten, dass

geboostertes Darunavir bei

gleichzeitiger Anwendung die

Exposition von Lomitapid erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung

ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

H

2

-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Ranitidin

150 mg zweimal täglich

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir C

#Darunavir C

Darunavir kann mit niedrig

dosiertem Ritonavir gleichzeitig

mit H

-Rezeptor-Antagonisten

ohne Dosisanpassungen

angewendet werden.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit

dieser Immunsuppressiva erhöht sich

bei gleichzeitiger Anwendung von

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir.

(CYP3A-Inhibition)

Bei einer gleichzeitigen

Anwendung muss der

Plasmaspiegel des jeweiligen

Immunsuppressivums

überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung

von Everolimus

und Darunavir

zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir wird nicht

empfohlen.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN

Salmeterol

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Salmeterol und

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir kann die

Plasmakonzentration von Salmeterol

ansteigen.

Die gleichzeitige Anwendung

Salmeterol und Darunavir mit

niedrig dosiertem Ritonavir

wird nicht empfohlen. Die

Kombination kann zu einem

erhöhten Risiko für

kardiovaskuläre

Nebenwirkungen mit

Salmeterol, einschließlich QT-

Verlängerung, Palpitationen und

Sinustachykardie führen.

NARKOTIKA / BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT

Methadon

individuelle Dosisanpassung von

55 mg bis 150 mg einmal täglich

R(-) Methadon AUC ↓ 16 %

R(-) Methadon C

↓ 15 %

R(-) Methadon C

↓ 24 %

Es ist keine Dosisanpassung von

Methadon erforderlich, wenn

eine gemeinsame Gabe mit

Darunavir /Ritonavir begonnen

wird.

Aufgrund der Induktion des

Metabolismus durch Ritonavir

kann bei gemeinsamer

Anwendung über einen längeren

Zeitraum trotzdem eine höhere

Methadondosis notwendig sein.

Da bei einigen Patienten eine

Dosisanpassung erforderlich

sein kann, wird bei der

Erhaltungstherapie eine

klinische Überwachung

empfohlen

Buprenorphin/Naloxon

8/2 mg – 16/4 mg einmal täglich

Buprenorphin AUC ↓ 11 %

Buprenorphin C

Buprenorphin C

↓ 8 %

Norbuprenorphin AUC ↑ 46 %

Norbuprenorphin C

↑ 71 %

Norbuprenorphin C

↑ 36 %

Naloxon AUC ↔

Naloxon C

Naloxon C

Die klinische Relevanz der

Erhöhung der

pharmakokinetischen Parameter

bei Norbuprenorphin wurde

bisher nicht nachgewiesen. Eine

Dosisanpassung für

Buprenorphin bei gleichzeitiger

Anwendung von Darunavir

/Rito-

navir dürfte nicht erforderlich

sein,

es wird jedoch eine sorgfältige

klinische Beobachtung auf

Zeichen einer Opiattoxizität

empfohlen.

Fentanyl

Oxycodon

Tramadol

Basierend auf theoretischen

Überlegungen kann geboostertes

Darunavir die Plasmakonzentrationen

dieser Analgetika erhöhen.

(CYP2D6- und/oder CYP3A-

Inhibition)

Bei der Anwendung von

Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir zusammen mit diesen

Analgetika wird eine klinische

Überwachung empfohlen.

ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA

Drospirenon

Ethinylestradiol

(3 mg/0,02 mg einmal

täglich)

Ethinylestradiol/

Norethisteron

35 µg/1 mg einmal täglich

Nicht untersucht mit

Darunavir/Ritonavir.

Ethinylestradiol AUC ↓ 44 %

Ethinylestradiol C

↓ 62 %

Ehinylestradiol C

↓ 32 %

Norethisteron AUC ↓ 14 %

Norethisteron C

↓ 30 %

Norethisteron C

mit Darunavir/Ritonavir

Bei gleichzeitiger Anwendung

von Darunavir mit einem

Drospirenon-haltigen Produkt

wird aufgrund des möglichen

Risikos einer Hyperkaliämie

eine klinische Überwachung

empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung

estrogenhaltigen Kontrazeptiva

und Darunavir mit niedrig

dosiertem Ritonavir sind

alternative oder zusätzliche

Methoden der

Empfängnisverhütung zu

empfehlen. Patienten, die

Estrogene als

Hormonersatztherapie

anwenden, sollten klinisch auf

Anzeichen eines

Estrogenmangels überwacht

werden.

OPIOIDANTAGONIST

Naloxegol

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung

Naloxegol mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

PHOSPHODIESTERASE, TYP-5-(PDE-5-) HEMMER

Zur Behandlung der erektilen

Dysfunktion

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

In einer Interaktionsstudie #, ergaben

sich vergleichbare Sildenafil-

Verfügbarkeiten bei einer Einzeldosis

von 100 mg Sildenafil allein und

einer Einzeldosis von 25 mg

Sildenafil mit gleichzeitiger

Anwendung von Darunavir und

niedrig dosiertem Ritonavir.

Die Kombination von Avanafil

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir ist kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.3). Die

gleichzeitige Anwendung von

anderen

PDE-5-Hemmern zur

Behandlung der erektilen

Dysfunktion und Darunavir mit

niedrig dosiertem Ritonavir

sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist

eine gleichzeitige Anwendung

von Sildenafil, Vardenafil oder

Tadalafil und Darunavir mit

niedrig dosiertem Ritonavir

indiziert, so empfiehlt sich für

Sildenafil eine Einzeldosis

von höchstens 25 mg in 48

Stunden, für Vardenafil eine

Einzeldosis von höchstens 2,5

mg in 72 Std. und für Tadalafil

eine Einzeldosis von höchstens

10 mg in 72 Std.

Zur Behandlung der pulmonalen

arteriellen Hypertonie

Sildenafil

Tadalafil

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Sildenafil oder

Tadalafil zur Behandlung der

pulmonalen arteriellen Hypertonie

und Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir kann die

Plasmakonzentration von Sildenafil

oder Tadalafil ansteigen

(CYP3A-Inhibition).

Eine sichere und wirksame

Dosis

von Sildenafil zur Behandlung

der pulmonalen arteriellen

Hypertonie zusammen mit

Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir wurde nicht ermittelt.

Es gibt ein erhöhtes Potential

für sildenafilassoziierte

Nebenwirkungen (einschließlich

Sehstörungen, Hypotonie,

verlängerte Erektion und

Synkope). Daher ist eine

gemeinsame Anwendung von

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir und Sildenafil zur

Behandlung der pulmonalen

arteriellen Hypertonie

kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Eine gemeinsame Anwendung

von Tadalafil zur Behandlung

der pulmonalen arteriellen

Hypertonie und Darunavir mit

niedrig dosiertem Ritonavir

wird nicht empfohlen.

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN

Omeprazol

20 mg einmal täglich

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir C

#Darunavir C

Darunavir kann mit niedrig

dosiertem Ritonavir gleichzeitig

mit Protonenpumpenhemmern

ohne Dosisanpassungen

angewendet werden.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Clorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam (parenteral)

Zolpidem

Midazolam (oral)

Triazolam

Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika

werden weitgehend über CYP3A

metabolisiert. Die gemeinsame

Anwendung mit Darunavir/Ritonavir

kann zu einem beträchtlichen

Konzentrationsanstieg dieser

Arzneimittel führen.

Basierend auf Daten anderer CYP3A-

Inhibitoren wird erwartet, dass die

Plasmakonzentrationen von

Midazolam signifikant höher sind,

wenn oral eingenommenes

Midazolam gleichzeitig mit

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir angewendet

wird.

Die gleichzeitige Anwendung von

parenteral verabreichtem Midazolam

mit Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir kann zu einem

beträchtlichen Konzentrationsanstieg

dieses Benzodiazepins führen. Daten

zur gleichzeitigen Anwendung von

parenteralem Midazolam und anderen

Proteaseinhibitoren weisen auf einen

möglichen drei- bis vierfachen

Anstieg der Midazolam-

Plasmaspiegel hin.

Bei gleichzeitiger Anwendung

Darunavir mit diesen

Sedativa/Hypnotika wird eine

klinische Überwachung

empfohlen, und eine

Dosisreduktion der

Sedativa/Hypnotika sollte in

Betracht gezogen werden.

Wenn Darunavir mit niedrig

dosiertem Ritonavir zusammen

mit parenteral verabreichtem

Midazolam angewendet wird,

soll

dies in einer

intensivmedizinischen

oder vergleichbaren

Einrichtung, die eine lückenlose

klinische

Überwachung und adäquate

medizinische Betreuung im

Falle

von Atemdepression und/oder

überlanger Sedierung

sicherstellt,

erfolgen. Eine Dosisanpassung

für

Midazolam muss erwogen

werden,

insbesondere wenn mehr als

eine

Einzeldosis Midazolam

verabreicht wird.

Darunavir zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir und

Triazolam oder oralem

Midazolam ist kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION

Dapoxetin

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung

Dapoxetin mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

UROLOGIKA

Fesoterodin

Solifenacin

Nicht untersucht.

Mit Vorsicht anwenden. Es ist

Nebenwirkungen von

Fesoterodin

oder Solifenacin zu achten; eine

Dosisreduktion von Fesoterodin

oder Solifenacin kann

notwendig

sein.

Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen

Dosierungsschema durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung).

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen

HIV-PI (z. B. (Fos)amprenavir, Nelfinavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen.

Entsprechend den derzeitigen Therapieempfehlungen wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit

Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.

Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei

Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das

Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische

Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten,

hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte

gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt

oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir Hormosan sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann

angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übertritt. Studien an Ratten haben gezeigt, dass

Darunavir in die Milch übertritt und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu toxischen Reaktionen

führt. Sowohl wegen der Möglichkeit einer HIV-Übertragung als auch der Möglichkeit von

Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Mütter dazu angehalten werden, während einer

Behandlung mit Darunavir unter keinen Umständen zu stillen.

Fertilität

Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die

Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Darunavir in Kombination mit Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch

im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir

enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die

Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3 % der

Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der

Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte

berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die

häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt,

Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich

bei ART-naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich

bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naiven

Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-

Analyse bei ART-naiven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen

mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde

identifiziert.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit

auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir

MedDRA-System-

Organklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

gelegentlich

Herpes simplex

Erkrankungen des Blutes

und des Lymphsystems

gelegentlich

Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie

selten

Eosinophilie

Erkrankungen des

Immunsystems

gelegentlich

Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-)

Überempfindlichkeit

Endokrine Erkrankungen

gelegentlich

Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

häufig

Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie,

Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie

gelegentlich

Gicht, Anorexie, verminderter Appetit,

Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme,

Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL,

vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase

im Blut erhöht

Psychiatrische

Erkrankungen

häufig

Schlaflosigkeit

gelegentlich

Depression, Desorientiertheit, Angstzustände,

Schlafstörungen, anomale Träume, Alpträume,

verminderte Libido

selten

Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung,

Unruhe

Erkrankungen des

Nervensystems

häufig

Kopfschmerz, periphere Neuropathie, Schwindel

gelegentlich

Lethargie, Parästhesie, Hypoästhesie, Dysgeusie,

Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der

Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit

selten

Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des

Schlafrhythmus

Augenerkrankungen

gelegentlich

konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge

selten

Sehstörung

Erkrankungen des Ohrs

und des Labyrinths

gelegentlich

Drehschwindel

Herzerkrankungen

gelegentlich

Myokardinfarkt, Angina pectoris, im

Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall,

Tachykardie

selten

akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie,

Palpitationen

Gefäßerkrankungen

gelegentlich

Hypertonie, Erröten

Erkrankungen der

Atemwege, des Brustraums

und Mediastinums

gelegentlich

Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen

selten

Rhinorrhö

MedDRA-System-

Organklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

sehr häufig

Diarrhö

häufig

Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte

Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch,

Flatulenz

gelegentlich

Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale

Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz,

Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden,

Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen,

Empfindungsstörung im Mund

selten

Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen,

belegte Zunge

Leber- und

Gallenerkrankungen

häufig

Alaninaminotransferase erhöht

gelegentlich

Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis,

Hepatomegalie, Transaminasen erhöht,

Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut

erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht,

Gammaglutamyltransferase erhöht

Erkrankungen der Haut

und des

Unterhautzellgewebes

häufig

Hautausschlag (inklusive makulöser, makulopapulöser,

papulöser, erythematöser und juckender Ausschlag),

Pruritus

gelegentlich

Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische

Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose,

Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut,

Nagelpigmentierung

selten

DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema

multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis,

Hautläsionen, Xerodermie

nicht bekannt

Toxisch epidermale Nekrolyse, akut generalisierendes

pustulöses Exanthem

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

gelegentlich

Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen,

Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmerzen,

Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut

selten

muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis,

Gelenksteifigkeit

Erkrankungen der Nieren

und Harnwege

gelegentlich

akutes Nierenversagen, Nierenversagen,

Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut,

Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie,

Pollakisurie

selten

verminderte renale Kreatinin-Clearance

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

gelegentlich

erektile Dysfunktion, Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen

und Beschwerden am

Verabreichungsort

häufig

Asthenie, Ermüdung (Fatigue)

gelegentlich

Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem,

allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit,

Schmerz

selten

Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis

Darunavir Hormosan 300 mg Filmtabletten und Darunavir Hormosan 600 mg Filmtabletten

enthalten Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110)

, welches allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Hautausschlag

In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der

ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von

schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patienten trat –

ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Raltegravir

häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir.

Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher

Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das Auftreten von Hautausschlag (jeglicher

Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbedingtem

Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten

Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe

Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-

und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Muskuloskelettale Störungen

Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte

CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren,

fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale

opportunistische Infektionen entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B.

Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel

und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten

Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale

Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Beurteilung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen-Analyse von

Sicherheitsdaten dreier Phase-II–Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe

Abschnitt 5.1):

80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und mit

einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen

erhielten.

21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren und mit

einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die Darunavir

Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in

Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten.

12 ART-naive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren und mindestens

40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einmal

täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der

Erwachsenenpopulation.

Sonstige spezielle Patientengruppen

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion

Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir

600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei

koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte

Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische

virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beim

Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als

orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an

gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer

Überdosierung mit Darunavir besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B.

Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der

hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung

des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer;

ATC-Code: J05AE10.

Wirkmechanismus

Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (K

-Wert von

4,5 × 10

M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten

Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Antivirale Aktivität

in vitro

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme

von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren

Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC

-Werten im Bereich von 1,2 bis

8,5 nM (0,7 bis 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt

in vitro

eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum

von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC

-Werten im Bereich

von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC

-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 für eine

50-prozentige Zelltoxizität.

Resistenz

In-vitro

-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange

(> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht

wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte

Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23 bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-

Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment

aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt

werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (

TITAN

-Studie und gepoolte

Analyse der

POWER

1-, 2- und 3- und

DUET

1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische

Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr

Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei

Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC

fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und

oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sind

empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40 sind

resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich

waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal

mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der

Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der

ARTEMIS-

ODIN

- und

TITAN

-Studien.

ARTEMIS

Woche 192

ODIN

Woche 48

TITAN

Woche 48

Darunavir/Ritonavir

800/100 mg

einmal

täglich

N = 343

800/100 mg

einmal täglich

N = 294

600/100 mg

zweimal täglich

N = 296

600/100 mg

zweimal täglich

N = 298

Absolute Anzahl des

virologischen Versagens

n (%)

Rebounders

Viruslast nie supprimiert

55 (16,0 %)

39 (11,4 %)

16 (4,7 %)

65 (22,1 %)

11 (3,7 %)

54 (18,4 %)

54 (18,2 %)

11 (3,7 %)

43 (14,5 %)

31 (10,4 %)

16 (5,4 %)

15 (5,0 %)

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten

Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen,

die am Endpunkt Mutationen

entwickeln, n/N

Primäre (majore) PI-

Mutationen

0/43

1/60

0/42

6/28

PI-RAMs

4/43

7/60

4/42

10/28

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten

Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen,

die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am

Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N

Darunavir

Amprenavir

Atazanavir

Indinavir

Lopinavir

Saquinavir

Tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA

< 50 Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml)

IAS-USA-Liste

Kreuzresistenz

Die Darunavir FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber

Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies

zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der

ARTEMIS

-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit

anderen PIs beobachtet.

Klinische Ergebnisse

Erwachsene Patienten

Für Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-naïven erwachsenen Patienten siehe die

Fachinformation von Darunavir Hormosan 400 mg und 800 mg Tabletten.

Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei

ART-vorbehandelten Patienten

Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir

zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich)

bei ART-vorbehandelten Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie

TITAN

ART-vorbehandelten Lopinavir-naïven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase- III-Studie

ODIN

mit ART-vorbehandelten Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96- Wochen-Daten aus

den Phase-IIb-Studien

POWER

1 und 2 bei ART-vorbehandelten Patienten mit einem hohen Grad an PI-

Resistenz.

TITAN

ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir, zusammen mit

Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei ART-

vorbehandelten Lopinavir-naïven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird.

Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens

2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der

TITAN

-Studie:

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

NC=F

In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Darunavir-

/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <

400 und < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die

vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der

Daten der

TITAN

-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4% der Patienten im

Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55,2% im

Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall (-2,8; 13,1)].

ODIN

ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich

mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1- infizierten

Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-

RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA >

1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme

wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.

TITAN

Behandlungserfolg

Darunavir/Ritonavir

600/100 mg zweimal

täglich + OBR

N=298

Lopinavir/Ritonavir

400/100 mg zweimal

täglich + OBR

N=297

Behandlungsunterschied

(95% Konfidenzintervall

der Differenz)

HIV-1 RNA

< 50 Kopien/ml

70,8% (211)

60,3% (179)

10,5% (2,9; 18,1)

CD4+-Zellzahl:

Mittlere

Veränderung

gegenüber

Baseline (x 10

ODIN

Behandlungserfolg

Darunavir/Ritonavir

800/100 mg

einmal

täglich +

N = 294

Darunavir/Ritonavir

600/100 mg

zweimal

täglich +

N = 296

Behandlungsunterschied

(95 %-

Konfidenzintervall

Differenz)

HIV-1-RNA

< 50 Kopien/ml

mit Baseline HIV-1 RNA

(Kopien/ml)

< 100.000

≥ 100.000

mit Baseline CD4+-Zellzahl

(× 10

≥ 100

< 100

mit HIV-1-Stamm

Typ B

Typ AE

Typ C

andere

72,1 % (212)

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

70,9 % (210)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

1,2 % (-6,1; 8,5)

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

2,6 % (-5,1; 10,3)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

6,1 % (-3,4; 15,6)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

-28,2 % (-51,0; -5,3)

CD4+-Zellzahl: Mittlere

Veränderung gegenüber

Baseline (× 10

(-25; 16)

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX

Differenz der Mittelwerte

„Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der

Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg

einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als

auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-

Grenze von 12 %).

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder

mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-RNA-

Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 × 10

Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitt

4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur

Verfügung.

POWER 1 und POWER 2

sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammen mit

Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer

gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter

mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus

mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen der

gepoolten

POWER

-1- und

POWER

-2-Studien.

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

„Last Observation Carried Forward“-Bewertung

95% Konfidenzintervall.

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende

antivirale Effektivität und immunologische Vorteile.

Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (< 50 Kopien/ml)

ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche Responder.

Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg

Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind

prädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg.

Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) auf

Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotyp

a

und

Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): “As treated”-Analyse der POWER und

DUET-Studien.

Anzahl der Baseline-Mutationen

a

Baseline DRV FC

b

Ansprechen

(HIV-1-

RNA < 50

Kopien/ml

Woche 24

%, n/N

Alle

Bereiche

0-2

3

4

Alle

Bereiche

10

10-40

> 40

Alle

Patienten

455/1.014

359/660

67/172

20/171

455/1.014

364/659

59/203

9/118

Patienten

ohne oder

mit erneuter

Anwendung

von ENF

290/741

238/477

35/120

10/135

290/741

244/477

25/147

5/94

Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2

Woche 48

Woche 96

Behandlungs-

erfolg

Darunavir/

Ritonavir

600/100 mg

zweimal

täglich

n=131

Kontrolle

n=124

Behandlungs-

unterschied

Darunavir/

Ritonavir

600/100 mg

zweimal

täglich

n=131

Kontrolle

n=124

Behand-

lungs-

Unter-

schied

HIV RNA

< 50

Kopien

45,0%

(59)

11,3%

(14)

33,7%

(23,4%;

44,1%)

38,9%

(51)

8,9%

(11)

30,1%

(20,1;

40,0)

CD4+ Zellzahl:

Mittlere

Veränderung

gegenüber

Baseline

(x 10

(57; 114)

(83,9;

153,4)

Patienten

erstmaliger

Anwendung

von ENF

165/273

121/183

32/52

10/36

165/273

120/182

34/56

4/24

Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten

Ansprechrate auf Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V,

I84V oder L89V)

Veränderung der Empfindlichkeit als EC

„Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF nicht angewendet

oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben

„Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet

haben

Kinder und Jugendliche

Ergebnisse aus klinischen Prüfungen bei ART-naïven pädiatrischen Patienten zwischen 12 und

17 Jahren siehe Fachinformation von Darunavir Hormosan 400 mg und 800 mg Tabletten.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 6 bis < 18 Jahren und mindestens 20 kg

Körpergewicht

DELPHI

ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-vorbehandelten HIV-1

infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht evaluiert

wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen

antiretroviralen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das

virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0

versus Baseline definiert.

In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz

gegenüber der Ritonavir-Lösung (z.B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den

Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100

mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten

Sicherheitsaspekte überschritten.

DELPHI

Behandlungserfolg in Woche 48

Darunavir/Ritonavir

N=80

HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml

47,5% (38)

CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber

Baseline

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine

Veränderung = 0 angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei

24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen Verlust

des virologischen Ansprechens (sog. Rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen (Non-

Response) hatten.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis < 6 Jahren

In der offenen Phase-II-Studie

ARIEL

wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen

Wirkstoffen bei 21 ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren

und 10 kg bis < 20 kg Körpergewicht evaluiert. Die Patienten erhielten ein gewichtsbasiertes zweimal

tägliches Behandlungsregime. Patienten mit 10 kg bis < 15 kg Körpergewicht erhielten

Darunavir/Ritonavir 25/3 mg/kg zweimal täglich und Patienten mit 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht

erhielten Darunavir/Ritonavir 375/50 mg zweimal täglich. In Woche 48 wurde das virologische

Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem bestätigten HIV-1-RNA-Wert <

50 Kopien/ml im Plasma bei 16 pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 kg bis < 20 kg

und bei 5 Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 15 kg, die Darunavir/Ritonavir in

Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, evaluiert (siehe Abschnitt 4.2 für

Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht).

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

NC=F

Für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht unter 15 kg liegen begrenzte Daten zur

Wirksamkeit vor, und es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Schwangerschaft und postpartale Phase

In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und

dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir

(600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime

untersucht.

Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den

Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie fortführten,

traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten

Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1-

infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir

wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die

Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden

Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu

gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von α1-

saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir

an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, was zu einem

beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.

Resorption

Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von

Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 bis

ARIEL

Behandlungserfolg in Woche 48

Darunavir/Ritonavir

10 kg bis < 15 kg

15 kg bis < 20 kg

N=16

HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml

80,0% (4)

81,3% (13)

CD4+ Prozentuale Veränderung gegenüber

Baseline

CD4+ Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber

Baseline

4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir

betrug ca. 37 % und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82 % an. Die

allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen

Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir in

Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von niedrig

dosiertem Ritonavir um 30% niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten Darunavir

Hormosan-Tabletten zusammen mit Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der

Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Verteilung

Darunavir wird zu ca. 95 % an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α

-saure

Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe

88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich stieg der Wert auf

131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Biotransformation

In-vitro

-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf

eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-

System der Leber metabolisiert und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4.

Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit

C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma

vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive

Ausgangssubstanz zurückzuführen war.

Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten

allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir

gegen Wildtyp-HIV.

Elimination

Nach einer Dosis von 400/100 mg

C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5 % und im Urin ca.

13,9 % der angewendeten

C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2 %

bzw. 7,7 % der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit

von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von

niedrig dosiertem Ritonavir.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei

74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mit mindestens 20 kg

Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer

systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei

14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 bis < 20 kg

Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren

systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg

zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei

12 ART-naiven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht

zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich

erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von

12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-Resistenz-assoziierten

Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl

von ≥ 100 × 10

Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei

10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg

Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich

erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und

Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis

< 18 Jahren die in den Studien beobachtete, systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies

erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen Dosierungsschemas von

Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naiv sind

oder für behandlungserfahrene Kinder und Jugendliche, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-

RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 × 10

Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt

4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Ältere Patienten

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine

wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der

bei HIV-Patienten untersucht wurde (n = 12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4).

Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Geschlecht

Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine

geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8 %) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch

relevant.

Nierenfunktionsstörung

Aus einer Stoffbilanz-Studie mit

C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7 % der

angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen

vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der

Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min, n = 20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktionsstörung

Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit

Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2 x täglich zeigte, dass die totalen

Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, N = 8)

oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder

Studienteilnehmer waren.

Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55 % (Child-Pugh-Klasse A)

bzw. 100 % (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte

Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf

die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase

Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir

600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines

antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur

postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d. h. aktive) Darunavir die

pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase

weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im

Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes

während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des Gesamt-

Darunavirs

(Mittelwert ± SD)

2. Trimenon der

Schwangerschaft

(n = 12)

a

3. Trimenon der

Schwangerschaft

(n = 12)

Postpartale Phase

(6-12 Wochen)

(n = 12)

, ng/ml

4.668 ± 1.097

5.328 ± 1.631

6.659 ± 2.364

12 h

, ng.h/ml

39.370 ± 9.597

45.880 ± 17.360

56.890 ± 26.340

, ng/ml

1.922 ± 825

2.661 ± 1.269

2.851 ± 2.216

n = 11 für AUC

12 h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes

während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des Gesamt-

Darunavirs

(Mittelwert ± SD)

2. Trimenon der

Schwangerschaft

(n = 17)

3. Trimenon der

Schwangerschaft

(n = 15)

Postpartale Phase

(6-12 Wochen)

(n = 16)

, ng/ml

4.964 ± 1.505

5.132 ± 1.198

7.310 ± 1.704

24 h

, ng.h/ml

62.289 ± 16.234

61.112 ± 13.790

92.116 ± 29.241

, ng/ml

1.248 ± 542

1.075 ± 594

1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg

zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für C

12 h

bzw. C

um 28 %, 26 % bzw. 26 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des

dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für C

, AUC

12 h

bzw.

um 18 %, und 16 % niedriger bzw. 2 % höher im Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg

einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für C

24 h

bzw. C

um 33 %, 31 % bzw. 30 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des

dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für C

, AUC

24 h

bzw.

um 29 %, 32 % bzw. 50 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der

Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen

Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate

Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das

Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der

Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit

beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an

der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet.

Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung

von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und

die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen

Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen

Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden

Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei

maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und

Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des

humantherapeutischen Bereichs (AUC–0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu

denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in

Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des

humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä-

und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer

vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung,

und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte

Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten

und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich

sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch

maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die

Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir

bis zum 23. – 26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit

Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen

in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen

war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich,

zumindest teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen

Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir

1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23. bis 50. Lebenstag

erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme

beim Menschen ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen Patienten unter

3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine

Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und

1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei

Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer

Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der

Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten

Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten.

Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt

relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion

mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten,

nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten

Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4-

und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen

therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen

Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch

progressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von

in vitro-

in vivo

-Prüfungen, einschließlich der bakteriellen

Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem

in vivo

Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon (K30)

Crospovidon (Typ A)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug

Darunavir Hormosan 75 mg, 150 mg Filmtabletten

Tablettenüberzug (weiß) bestehend aus:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Darunavir Hormosan 300 mg, 600 mg Filmtabletten

Tablettenüberzug (orange-1) bestehend aus:

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum

Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Eine Faltschachtel mit einer weißen, undurchsichtigen Polyethylenflasche mit kindergesichertem

Polypropylen (PP)–Schraubverschluss und Induktionsversiegelung sowie einer Gebrauchsinformation.

Packungsgrößen:

Darunavir Hormosan 75 mg Filmtabletten

Eine Flasche mit 480 Filmtabletten

Darunavir Hormosan 150 mg Filmtabletten

Eine Flasche mit 240 Filmtabletten

Darunavir Hormosan 300 mg Filmtabletten

Eine Flasche mit 120 Filmtabletten

Darunavir Hormosan 600 mg Filmtabletten

Eine Flasche mit 60 Filmtabletten

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Hormosan Pharma GmbH

Hanauer Landstraße 139-143

60314 Frankfurt am Main

Tel.: 0 69/47 87 30

Fax: 0 69 47 87 316

E-Mail: info@hormosan.de

www.hormosan.de

8.

ZULASSUNGSNUMMER

Darunavir Hormosan 75 mg Filmtabletten

98724.00.00

Darunavir Hormosan 150 mg Filmtabletten

98725.00.00

Darunavir Hormosan 300 mg Filmtabletten

98726.00.00

Darunavir Hormosan 600 mg Filmtabletten

98728.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Juni 2018

10.

STAND DER INFORMATION

Oktober 2019

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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