Daptomycin Tillomed 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

14-06-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

14-06-2021

Wirkstoff:
Daptomycin
Verfügbar ab:
TILLOMED PHARMA GmbH - Zweigniederlassung - (8189379)
Darreichungsform:
Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
Zusammensetzung:
Daptomycin (24575) 500 Milligramm
Verabreichungsweg:
intravenöse Anwendung
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2204143.00.00
Berechtigungsdatum:
2021-03-23

Dokumente in anderen Sprachen

MMR MMR - Englisch

27-08-2021

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Gebrauchsinformation Daptomycin 500 mg

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Stand 03/2021

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Daptomycin Tillomed 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Daptomycin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Daptomycin Tillomed und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Daptomycin Tillomed

beachten?

Wie ist Daptomycin Tillomed anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Daptomycin Tillomed aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Daptomycin Tillomed und wofür wird es angewendet?

Der in Daptomycin Tillomed

Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

enthaltene Wirkstoff ist Daptomycin. Bei Daptomycin handelt es sich um eine antibakterielle

Substanz, die das Wachstum bestimmter Bakterien stoppen kann. Daptomycin Tillomed

wird bei

Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 17 Jahren) für die Behandlung

von Infektionen der Haut oder der unter der Haut liegenden Gewebeschichten angewendet. Es wird

auch angewendet zur Behandlung von Infektionen im Blut, wenn diese zusammen mit einer

Infektion der Haut auftreten.

Angewendet wird Daptomycin Tillomed

bei Erwachsenen auch zur Behandlung von Infektionen in

den Geweben, welche die Innenseite des Herzens (einschließlich der Herzklappen) auskleiden, falls

diese durch eine Bakterienart mit der Bezeichnung

Staphylococcus aureus

verursacht werden. Es

wird auch angewendet zur Behandlung von Infektionen im Blut, die durch die gleiche Bakterienart

verursacht werden, wenn diese zusammen mit einer Infektion des Herzens auftreten.

Eventuell verordnet Ihnen der Arzt während der Behandlung mit Daptomycin Tillomed

auch noch

weitere antibakterielle Arzneimittel, je nachdem, an welchem (welchen) Infektionstyp(en) Sie

leiden.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Daptomycin Tillomed

beachten?

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Sie dürfen Daptomycin Tillomed nicht erhalten,

wenn Sie allergisch gegen Daptomycin oder Natriumhydroxid oder einen der in Abschnitt 6.

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Falls dies für Sie zutrifft, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.

Falls Sie glauben, dass Sie allergisch sein könnten, fragen Sie bitte Ihren Arzt oder das

medizinische Fachpersonal um Rat.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Daptomycin

Tillomed erhalten.

Falls Sie Nierenprobleme haben oder in der Vergangenheit hatten. Eventuell wird Ihr Arzt

die Dosis von Daptomycin Tillomed ändern müssen (siehe Abschnitt 3 dieser

Packungsbeilage).

Gelegentlich kommt es bei Patienten unter Behandlung mit Daptomycin Tillomed zu

Muskelempfindlichkeit bzw. Muskelschmerzen oder auch zu Muskelschwäche (weitere

Informationen siehe Abschnitt 4 dieser Packungsbeilage). Informieren Sie Ihren Arzt, wenn

dies der Fall sein sollte. Ihr Arzt veranlasst eine Blutuntersuchung und spricht sich für oder

gegen eine Fortsetzung Ihrer Behandlung mit Daptomycin Tillomed aus. Die Beschwerden

klingen im Allgemeinen innerhalb weniger Tage nach Absetzen von Daptomycin Tillomed

wieder ab.

Wenn bei Ihnen in der Vergangenheit nach der Anwendung von Daptomycin starke

Hautausschläge, Abschälen der Haut, Blasenbildung und/oder wunde Stellen im Mund oder

eine schwere Nierenerkrankung aufgetreten sind.

Wenn Sie stark übergewichtig sind, könnten die Konzentrationen von Daptomycin Tillomed

in Ihrem Blut höher sein als bei Personen mit Durchschnittsgewicht. Außerdem müssen Sie

im Fall von Nebenwirkungen möglicherweise sorgfältig beobachtet werden.

Falls einer dieser Punkte für Sie zutrifft, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt oder mit dem

medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Daptomycin Tillomed erhalten.

Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, wenn Sie

bei sich eines der folgenden Symptome feststellen:

Bei nahezu allen antibakteriellen Substanzen, einschließlich Daptomycin, wurden während

der Behandlung schwerwiegende, akute allergische Reaktionen beobachtet. Mögliche

Symptome sind ein pfeifendes Atemgeräusch, Atembeschwerden, Schwellungen im Gesicht,

am Nacken oder im Rachen, Hautausschlag und Nesselausschlag oder Fieber.

Bei der Behandlung mit Daptomycin wurden schwere Hauterkrankungen berichtet. Mögliche

Symptome, die bei diesen Hauterkrankungen auftreten können, sind:

- ein neu auftretendes oder sich verschlimmerndes Fieber,

- rote, erhabene oder flüssigkeitsgefüllte Stellen auf der Haut, die in den Achselhöhlen, auf

der Brust oder in der Leistengegend beginnen können und sich über große Flächen des

Körpers ausbreiten können,

- Blasen oder wunde Stellen im Mund oder an den Geschlechtsorganen.

Eine schwere Nierenerkrankung wurde bei der Behandlung mit Daptomycin beobachtet.

Mögliche Symptome sind Fieber und Hautausschlag.

Ungewöhnliches Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Händen oder Füßen, Gefühlsverlust oder

Schwierigkeiten mit Bewegungen. Falls Sie dies bei sich feststellen, sprechen Sie mit Ihrem

Arzt, der entscheiden wird, ob Sie die Behandlung fortsetzen sollen.

Durchfall, besonders dann, wenn Sie in Ihrem Stuhl Blut oder Schleim feststellen, oder wenn

der Durchfall stark ist bzw. lange andauert.

Neu auftretendes oder ansteigendes Fieber, Husten oder Schwierigkeiten beim Atmen. Dies

könnten Anzeichen einer seltenen, aber schwerwiegenden Lungenerkrankung sein, einer

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sogenannten eosinophilen Pneumonie. Ihr Arzt wird den Zustand Ihrer Lungen untersuchen

und entscheiden, ob Sie mit Daptomycin Tillomed weiterbehandelt werden sollen oder nicht.

Daptomycin Tillomed kann Laboruntersuchungen beeinflussen, mit denen bestimmt werden soll,

wie gut Ihre Blutgerinnung funktioniert. Die Ergebnisse könnten eine beeinträchtigte

Blutgerinnung vermuten lassen, obwohl es in Wirklichkeit keine Probleme gibt. Deshalb ist es

wichtig, dass Ihr Arzt immer berücksichtigt, dass Sie Daptomycin Tillomed erhalten. Bitte

informieren Sie Ihren Arzt, dass Sie mit Daptomycin Tillomed behandelt werden.

Ihr Arzt wird vor Beginn der Behandlung mit Daptomycin Tillomed und in engen Abständen

während der Behandlung Blutuntersuchungen durchführen, um die Gesundheit Ihrer Muskeln zu

überwachen.

Kinder und Jugendliche

Kindern im Alter von unter einem Jahr sollte Daptomycin Tillomed nicht gegeben werden, da

Studien an Tieren darauf hingewiesen haben, dass in dieser Altersgruppe schwere Nebenwirkungen

auftreten können.

Anwendung bei älteren Patienten

Patienten im Alter von über 65 Jahre können die gleiche Dosis erhalten wie andere Erwachsene,

sofern sie eine normale Nierenfunktion haben.

Anwendung von Daptomycin Tillomed zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere

Arzneimittel einzunehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt vor allem dann, wenn Sie folgende Arzneimittel anwenden:

Sogenannte Statine oder Fibrate (zur Cholesterinsenkung) oder Ciclosporin (ein

Arzneimittel, das bei Transplantationen angewendet wird, um eine Organabstoßung zu

vermeiden, oder bei anderen Erkrankungen, wie z. B. rheumatoider Arthritis oder atopischer

Dermatitis). Wenn diese Arzneimittel (und bestimmte weitere Mittel, die Auswirkungen auf

die Muskulatur haben können) während der Behandlung mit Daptomycin Tillomed

angewendet werden, kann das Risiko von Nebenwirkungen, die die Muskulatur betreffen,

erhöht sein. Ihr Arzt kann beschließen, bei Ihnen Daptomycin Tillomed nicht anzuwenden

bzw. die anderen Arzneimittel für eine gewisse Dauer abzusetzen.

Schmerzstillende Arzneimittel, d. h. sogenannte nicht steroidale Entzündungshemmer

(NSAIDs) oder COX-2-Hemmer (z. B. Celecoxib). Diese könnten die Wirkungen von

Daptomycin Tillomed auf die Nieren beeinflussen.

Orale Antikoagulantien (z. B. Warfarin), d. h. Arzneimittel, die die Blutgerinnung hemmen.

Möglicherweise muss Ihr Arzt Ihre Gerinnungszeiten kontrollieren.

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangere Frauen erhalten normalerweise kein Daptomycin. Wenn Sie schwanger sind oder

stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden,

fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat, bevor Sie dieses Arzneimittel erhalten.

Sie dürfen nicht stillen, wenn Sie Daptomycin Tillomed erhalten, da es in Ihre Muttermilch

übertreten und dem Säugling schaden könnte.

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Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Daptomycin Tillomed hat keine bekannten Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Daptomycin Tillomed enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h., es

ist nahezu „natriumfrei“.

3.

Wie ist Daptomycin Tillomed

anzuwenden?

Daptomycin Tillomed wird gewöhnlich von einem Arzt oder einer Pflegekraft gegeben.

Erwachsene (ab 18 Jahren)

Die Dosis richtet sich nach Ihrem Körpergewicht und nach der Art der behandelten Infektion. Die

übliche Dosis für Erwachsene ist 4 mg pro Kilogramm (kg) Körpergewicht einmal täglich für

Hautinfektionen oder 6 mg pro Kilogramm (kg) Körpergewicht einmal täglich für eine

Herzinfektion oder für eine Blutinfektion, die zusammen mit einer Haut- oder Herzinfektion

auftritt. Bei erwachsenen Patienten wird diese Dosis direkt in Ihren Blutstrom (in eine Vene)

gegeben, entweder als ca. 30-minütige Infusion oder als ca. 2-minütige Injektion. Die gleiche Dosis

wird auch für Personen über 65 Jahren empfohlen, sofern sie eine normale Nierenfunktion haben.

Wenn Ihre Nierenfunktion beeinträchtigt ist, werden Sie Daptomycin Tillomed unter Umständen

weniger häufig erhalten, z. B. einmal alle zwei Tage. Falls Sie dialysepflichtig sind und Ihre

nächste Daptomycin Tillomed -Dosis an einem Dialysetag fällig ist, sollte Daptomycin Tillomed

normalerweise nach der Dialysesitzung gegeben werden.

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 bis 17 Jahren)

Die Dosis zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 17 Jahren) ist

abhängig vom Alter des Patienten und der zu behandelnden Infektion. Die Dosis wird als Infusion

direkt in den Blutkreislauf (in eine Vene) gegeben und dauert etwa 30 bis 60 Minuten.

Ein Behandlungszyklus dauert bei Hautinfektionen in der Regel 1 bis 2 Wochen. Bei Blut- oder

Herzinfektionen in Verbindung mit Hautinfektionen entscheidet Ihr Arzt über die Dauer der

Behandlung.

Eine ausführliche Gebrauchsanleitung finden Sie am Ende dieser Packungsbeilage.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind nachstehend beschrieben:

Schwerwiegende Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit

(die Häufigkeit kann aus

den vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden)

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Eine Überempfindlichkeitsreaktion (schwerwiegende allergische Reaktion, einschließlich

Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp, der sogenannten Anaphylaxie und Angioödeme)

wurde in einigen Fällen während der Anwendung von Daptomycin berichtet. Eine solche

schwerwiegende allergische Reaktion erfordert eine sofortige medizinische Behandlung.

Informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal sofort, wenn Sie eines der

folgenden Symptome bei sich feststellen:

Brustschmerzen oder Engegefühl in der Brust,

Ausschlag oder Nesselausschlag,

Schwellung im Bereich des Rachens,

schneller oder schwacher Herzschlag,

pfeifende Atmung,

Fieber,

Frösteln oder Zittern,

Hitzewallungen,

Schwindel,

Ohnmacht,

metallischer Geschmack.

Wenn es bei Ihnen zu unklaren Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche

kommt, benachrichtigen Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt. Muskelprobleme können

schwerwiegend sein, einschließlich Muskelabbau (Rhabdomyolyse), der zu Nierenschädigung

führen kann.

Andere schwerwiegende Nebenwirkungen, die während der Anwendung mit Daptomycin berichtet

wurden, sind:

Eine seltene, aber möglicherweise schwerwiegende Lungenerkrankung, die sogenannte

eosinophile Pneumonie, meist nach mehr als 2 Wochen Behandlung. Anzeichen dafür

können Atembeschwerden, neu auftretender oder sich verschlimmernder Husten, oder neu

auftretendes oder steigendes Fieber sein.

Schwere Hauterkrankungen. Mögliche Symptome sind:

- ein neu auftretendes oder sich verschlimmerndes Fieber,

- rote, erhabene oder flüssigkeitsgefüllte Stellen an der Haut, die in den Achselhöhlen, auf

der Brust oder in der Leistengegend beginnen können und sich über große Flächen des

Körpers ausbreiten können,

- Blasen oder wunde Stellen im Mund oder an den Geschlechtsorganen.

Eine schwere Nierenerkrankung wurde bei der Behandlung mit Daptomycin Tillomed

beobachtet. Mögliche Symptome sind Fieber und Hautausschlag.

Wenn Sie diese Symptome bemerken, informieren Sie umgehend Ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal.

Ihr Arzt wird zusätzliche Tests durchführen, um eine Diagnose zu stellen.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind nachstehend beschrieben:

Häufige Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Pilzinfektionen wie z. B. Soor,

Harnwegsinfektionen,

verminderte Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie),

Schwindel, Angst, Schlafprobleme,

Kopfschmerzen,

Fieber, Schwächegefühl (Asthenie),

Bluthochdruck oder niedriger Blutdruck,

Verstopfung, Bauchschmerzen,

Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen,

Blähungen,

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geschwollener oder aufgeblähter Bauch,

Hautausschlag oder Juckreiz,

Schmerzen, Juckreiz oder Rötung an der Infusionsstelle,

Schmerzen in Armen oder Beinen,

Blutuntersuchungen mit erhöhten Leberenzymwerten oder Kreatinphosphokinase-Werten

(CPK).

Weitere Nebenwirkungen, die nach einer Daptomycin-Behandlung auftreten können, sind

nachstehend beschrieben:

Gelegentliche Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Blutbildveränderungen (z. B. erhöhte Anzahl an kleinen Blutbestandteilen, sogenannten

Blutplättchen, was zu einer gesteigerten Blutgerinnungsneigung führen kann, oder höhere

Werte für bestimmte Arten von weißen Blutkörperchen),

verminderter Appetit,

Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Händen oder Füßen, Geschmacksstörung,

Zittern,

Veränderung des Herzrhythmus, Gesichtsrötung,

Verdauungsstörungen (Dyspepsie), Entzündung der Zunge,

juckender Hautauschlag,

Muskelschmerzen, -krämpfe oder -schwäche, Muskelentzündung (Myositis),

Gelenkschmerzen,

Nierenprobleme,

Entzündung und Reizung der Scheide,

allgemeine Schmerzen oder Schwäche, Müdigkeit (Erschöpfung),

Blutuntersuchungen mit erhöhten Werten für Blutzucker, Serumkreatinin, Myoglobin oder

Laktatdehydrogenase (LDH), verlängerte Gerinnungszeiten oder Ungleichgewicht der

Blutsalze,

gereizte Augen.

Seltene Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Gelbfärbung von Haut und Augen,

verlängerte Prothrombinzeit.

Nicht bekannte Häufigkeit

(die Häufigkeit kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abgeschätzt werden)

Kolitis, die mit der Einnahme von antibakteriellen Arzneimitteln einhergeht, einschließlich

pseudomembranöser Kolitis (starker oder andauernder Durchfall mit Blut und/oder Schleim, der

mit Bauchschmerzen oder Fieber einhergeht), Neigung zu Blutergüssen, Zahnfleischbluten oder

Nasenbluten.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

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5.

Wie ist Daptomycin Tillomed aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach Verwendbar bis und auf

dem Etikett nach EXP angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum

bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Daptomycin Tillomed enthält

Der Wirkstoff ist Daptomycin.

Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 500 mg Daptomycin. Ein ml enthält 50 mg

Daptomycin nach Rekonstitution mit 10 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %).

Der sonstige Bestandteil ist Natriumhydroxid-Lösung (4%).

Wie Daptomycin Tillomed aussieht und Inhalt der Packung

Daptomycin Tillomed 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung steht

als schwach gelbliches bis leicht bräunliches Pulver (fest oder pulverförmig) in einer

Durchstechflasche aus Glas zur Verfügung. Es wird vor der Anwendung mit einem Lösungsmittel

gemischt, sodass eine Lösung entsteht.

Daptomycin Tillomed ist in Packungen mit 1 Durchstechflasche oder 5 Durchstechflaschen

erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

Tillomed Pharma GmbH

Mittelstr. 5 / 5A

12529Schönefeld

Deutschland

Hersteller

Kleva Pharmaceuticals S.A.

Parnithos Ave. 189

13675 AHARNAI, ATTIKI

Griechenland

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter

den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Portugal

Daptomicina BE Pharma

Deutschland

Daptomycin Tillomed 500 mg Pulver zur Herstellung einer

Injektions-/Infusionslösung

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Spanien

Daptomicina Tillomed 500 mg polvo para solución inyectable y

para perfusion EFG

Finnland

Daptomycin BE Pharma 500 mg injektio- tai infuusiokuiva-aine

liuosta varten

Schweden

Daptomycin BE Pharma 500 mg pulver till injektionsvätska eller

infusionsvätska, lösning

Italien

Daptomicina Tillomed Pharma

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im 03/2021.

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Wichtig: Vor der Verschreibung bitte die Fachinformation beachten.

Hinweise zur Anwendung und Handhabung

Bei Erwachsenen kann Daptomycin intravenös als 30-minütige Infusion oder als 2-minütige

Injektion gegeben werden. Anders als bei Erwachsenen sollte Daptomycin bei pädiatrischen

Patienten nicht als 2-minütige Injektion gegeben werden. Pädiatrische Patienten im Alter von 7 bis

17 Jahren sollten Daptomycin intravenös als 30-minütige Infusion erhalten. Bei pädiatrischen

Patienten unter 7 Jahren, die eine Dosis von 9-12 mg/kg erhalten, sollte Daptomycin intravenös als

60-minütige Infusion gegeben werden. Die Zubereitung der Infusionslösung erfordert einen

zusätzlichen Verdünnungsschritt, wie unten beschrieben.

Daptomycin Tillomed als 30- oder 60-minütige intravenöse Infusion

Eine Konzentration von 50 mg/ml Daptomycin Tillomed zur Infusion wird durch Rekonstitution

des Lyophilisats mit 10 ml (für Daptomycin 500 mg Pulver) Natriumchlorid-Injektionslösung 9

mg/ml (0,9%) erreicht.

Es dauert ungefähr 15 Minuten, bis das Lyophilisat gelöst ist. Das vollständig rekonstituierte

Produkt sieht klar aus und kann wenige kleine Bläschen oder Schaum am Rand der

Durchstechflasche aufweisen.

Bitte halten Sie sich bei der Zubereitung von Daptomycin Tillomed für eine intravenöse Infusion

an folgende Anleitung:

Lyophilisiertes Daptomycin Tillomed sollte während der gesamten Zubereitung mittels aseptischer

Technik rekonstituiert oder verdünnt werden.

Rekonstitution:

Den Schnappdeckel aus Polypropylen entfernen, um den zentralen Bereich des

Gummistopfens freizulegen. Die Oberseite des Gummistopfens mit einem mit Alkohol

getränktem Tupfer oder einer antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach

dem Reinigen den Gummistopfen nicht berühren oder mit irgendeiner anderen Oberfläche in

Kontakt bringen. 10 ml (für Daptomycin 500 mg Pulver) Natriumchlorid-Injektionslösung 9

mg/ml (0,9%) in eine Spritze unter Verwendung einer sterilen Nadel mit höchstens 21 Gauge

Durchmesser oder eines nadelfreien Systems aufziehen, dann langsam durch die Mitte des

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Gummistopfens in die Durchstechflasche injizieren und dabei die Nadel gegen die Wand der

Durchstechflasche richten.

Die Durchstechflasche dabei nach dem Rotationsprinzip sanft drehen, um eine vollständige

Benetzung des Produkts sicherzustellen. Anschließend 10 Minuten stehen lassen.

Zum Schluss die Durchstechflasche wenige Minuten mit kreisenden Bewegungen sanft

schwenken/wirbeln, bis sich eine klare rekonstituierte Lösung ergibt. Starkes

Schütteln/heftige Bewegungen vermeiden, um einer Schaumbildung des Produkts

vorzubeugen.

Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung sorgfältig in Augenschein zu nehmen, um

sicherzustellen, dass das Produkt vollständig in Lösung gegangen ist und keinerlei Partikel

vorhanden sind. Die Farbe von rekonstituierten Daptomycin Tillomed -Lösungen kann von

blassgelb bis hellbraun reichen.

Die rekonstituierte Lösung ist dann mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) weiter zu

verdünnen (übliches Volumen 50 ml).

Verdünnung:

Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) unter Verwendung einer sterilen Nadel

mit höchstens 21 Gauge Durchmesser langsam aus der Durchstechflasche entnehmen, indem

Sie die Durchstechflasche umdrehen, sodass die Lösung zum Stopfen hin läuft. Verwenden

Sie eine Spritze und stechen Sie die Nadel in die umgedrehte Durchstechflasche. Halten Sie

die Durchstechflasche weiterhin umgedreht, und positionieren Sie die Spitze der Nadel ganz

Boden der Lösung in der Durchstechflasche, während Sie die Lösung in die Spritze

aufziehen. Ziehen Sie den Kolben ganz bis ans Ende der Spritze zurück, um die erforderliche

Lösung aus der umgedrehten Durchstechflasche zu entnehmen, bevor Sie die Nadel aus der

Durchstechflasche ziehen.

Entfernen Sie Luft, größere Blasen und überschüssige Lösung, um die erforderliche Dosis zu

erhalten.

Überführen Sie die erforderliche rekonstituierte Dosis in 50 ml Natriumchloridlösung 9

mg/ml (0,9%).

Die rekonstituierte und verdünnte Lösung soll dann über einen Zeitraum von 30 oder 60

Minuten intravenös infundiert werden.

Daptomycin Tillomed ist mit glucosehaltigen Lösungen weder physikalisch noch chemisch

kompatibel. Folgende Substanzen haben sich bei Zugabe zu Daptomycin Tillomed haltigen

Infusionslösungen als kompatibel erwiesen: Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Gentamicin,

Fluconazol, Levofloxacin, Dopamin, Heparin und Lidocain.

Die kombinierte Aufbewahrungsdauer (rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche und

verdünnte Lösung im Infusionsbeutel) darf 12 Stunden bei 25°C nicht überschreiten (24 Stunden

bei Kühllagerung).

Die Stabilität der verdünnten Lösung in Infusionsbeuteln beträgt 12 Stunden bei 25°C oder 24

Stunden bei Kühllagerung (2°C – 8°C).

Daptomycin Tillomed

als 2-minütige intravenöse Injektion (nur bei erwachsenen Patienten)

Für die Rekonstitution von Daptomycin Tillomed zur intravenösen Injektion darf kein Wasser

verwendet werden. Daptomycin Tillomed darf nur mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%)

rekonstituiert werden.

Eine Konzentration von 50 mg/ml Daptomycin Tillomed zur Injektion wird durch Rekonstitution

des Lyophilisats mit 10 ml (für Daptomycin 500 mg Pulver) Natriumchlorid-Injektionslösung 9

mg/ml (0,9%) erreicht.

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Es dauert ungefähr 15 Minuten, bis das Lyophilisat gelöst ist. Das vollständig rekonstituierte

Produkt sieht klar aus und kann wenige kleine Bläschen oder Schaum am Rand der

Durchstechflasche aufweisen.

Bitte halten Sie sich bei der Zubereitung von Daptomycin Tillomed für eine intravenöse Injektion

an folgende Anleitung:

Lyophilisiertes Daptomycin Tillomed sollte während der gesamten Zubereitung mittels aseptischer

Technik rekonstituiert werden.

Den Schnappdeckel aus Polypropylen entfernen, um den zentralen Bereich des

Gummistopfens freizulegen. Die Oberseite des Gummistopfens mit einem mit Alkohol

getränktem Tupfer oder einer antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach

dem Reinigen den Gummistopfen nicht berühren oder mit irgendeiner anderen Oberfläche in

Kontakt bringen. 10 ml (für Daptomycin 500 mg Pulver) Natriumchlorid-Injektionslösung 9

mg/ml (0,9%) in eine Spritze unter Verwendung einer sterilen Nadel mit höchstens 21 Gauge

Durchmesser oder eines nadelfreien Systems aufziehen, dann langsam durch die Mitte des

Gummistopfens in die Durchstechflasche injizieren und dabei die Nadel gegen die Wand der

Durchstechflasche richten.

Die Durchstechflasche dabei nach dem Rotationsprinzip sanft drehen, um eine vollständige

Benetzung des Produkts sicherzustellen. Anschließend 10 Minuten stehen lassen.

Zum Schluss die Durchstechflasche wenige Minuten mit kreisenden Bewegungen sanft

schwenken/wirbeln, bis sich eine klare rekonstituierte Lösung ergibt. Starkes

Schütteln/heftige Bewegungen vermeiden, um einer Schaumbildung des Produkts

vorzubeugen.

Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung sorgfältig in Augenschein zu nehmen, um

sicherzustellen, dass das Produkt vollständig in Lösung gegangen ist und keinerlei Partikel

vorhanden sind. Die Farbe von rekonstituierten Daptomycin Tillomed-Lösungen kann von

blassgelb bis hellbraun reichen.

Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) unter Verwendung einer sterilen Nadel

mit höchstens 21 Gauge Durchmesser langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.

Drehen Sie die Durchstechflasche um, sodass die Lösung zum Stopfen hin läuft. Verwenden

Sie eine neue Spritze und stechen Sie die Nadel in die umgedrehte Durchstechflasche. Halten

Sie die Durchstechflasche weiterhin umgedreht, und positionieren Sie die Spitze der Nadel

ganz am Boden der Lösung in der Durchstechflasche, während Sie die Lösung in die Spritze

aufziehen. Ziehen Sie den Kolben ganz bis ans Ende der Spritze zurück, um die Lösung aus

der umgedrehten Durchstechflasche vollständig zu entnehmen, bevor Sie die Nadel aus der

Durchstechflasche ziehen.

Ersetzen Sie die Nadel durch eine neue Nadel zur intravenösen Injektion.

Entfernen Sie Luft, größere Blasen und überschüssige Lösung, um die erforderliche Dosis zu

erhalten.

Die rekonstituierte Lösung soll dann langsam über einen Zeitraum von 2 Minuten intravenös

injiziert werden.

Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische

Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei 25 °C bzw. bis zu 48 Stunden bei

Aufbewahrung im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt jedoch sofort verwendet werden. Geschieht dies

nicht, liegt die Aufbewahrungsdauer der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des

Anwenders und sollte normalerweise 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht überschreiten, es sei denn,

die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen

stattgefunden.

Dieses Arzneimittel darf außer mit den oben genannten nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt

werden.

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Durchstechflaschen mit Daptomycin Tillomed sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt. In der

Durchstechflasche verbleibende Reste sind zu verwerfen.

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FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Daptomycin Tillomed 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Daptomycin Tillomed

Eine Durchstechflasche enthält 500 mg Daptomycin.

Ein ml enthält 50 mg Daptomycin nach Rekonstitution mit 10 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml

(0,9%).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist

nahezu natriumfrei.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Blassgelbes bis hellbraunes Lyophilisat (fest oder pulverförmig).

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Daptomycin ist für die Behandlung der folgenden Infektionen angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und

5.1).

Erwachsene und pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit komplizierten

Haut- und Weichteilinfektionen (complicated skin and soft-tissue infections, cSSTI).

Erwachsene Patienten mit rechtsseitiger infektiöser Endokarditis (RIE) aufgrund von

Staphylococcus aureus.

Es wird empfohlen, bei der Entscheidung über die Anwendung von

Daptomycin die antibakterielle Empfindlichkeit des Erregers zu berücksichtigen. Die

Entscheidung sollte von Fachleuten getroffen werden. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

Erwachsene und pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit

Staphylococcus-

aureus-

Bakteriämie (SAB). Während für die Behandlung Erwachsener die Bakteriämie mit

einer RIE oder einer cSSTI assoziiert sein sollte, sollte sie bei Behandlung von Kindern und

Jugendlichen mit einer cSSTI assoziiert sein.

Daptomycin ist ausschließlich gegen Gram-positive Bakterien aktiv (siehe Abschnitt 5.1). Im Fall

von Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf Gram-negative und/oder bestimmte Arten

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anaerober Bakterien besteht, sollte Daptomycin gemeinsam mit (einem) geeigneten antibakteriellen

Wirkstoff(en) angewendet werden.

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen

Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

In klinischen Studien wurde Daptomycin den Patienten mindestens 30 Minuten lang infundiert. Es

gibt keine klinischen Erfahrungen an Patienten mit der Anwendung von Daptomycin als eine 2

Minuten lang dauernde Injektion. Diese Anwendungsart wurde nur an gesunden Probanden

untersucht. Wenn jedoch dieselben Dosen zum Vergleich als intravenöse 30-minütige Infusion

gegeben wurden, gab es keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik und

beim Sicherheitsprofil von Daptomycin (siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.2).

Dosierung

Erwachsene

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektion (cSSTI) ohne gleichzeitig vorliegende SAB:

Daptomycin 4 mg/kg wird einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 7-14 Tagen bzw.

bis zum Abklingen der Infektion (siehe Abschnitt 5.1) gegeben.

cSSTI mit gleichzeitiger SAB: Daptomycin 6 mg/kg wird einmal alle 24 Stunden gegeben.

Siehe unten zur Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Die

Therapiedauer muss möglicherweise länger als 14 Tage sein, entsprechend dem

Komplikationsrisiko des einzelnen Patienten.

Bekannte oder vermutete RIE aufgrund von

Staphylococcus aureus:

Daptomycin 6 mg/kg

wird einmal alle 24 Stunden gegeben. Siehe unten zur Dosisanpassung bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung. Die Therapiedauer sollte sich an den verfügbaren offiziellen

Empfehlungen orientieren.

Daptomycin wird intravenös in einer 0,9%igen Natriumchloridlösung gegeben (siehe Abschnitt

6.6). Daptomycin sollte nicht öfter als einmal täglich angewendet werden.

Der Kreatinphosphokinase-(CPK-)Spiegel muss vor und in regelmäßigen Abständen (mindestens

wöchentlich) während der Behandlung bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Daptomycin wird vorwiegend renal eliminiert.

Angesichts der begrenzten klinischen Erfahrung (siehe Tabelle und Anmerkungen unten) sollte

Daptomycin bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung jeglicher Ausprägung

(Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) nur angewendet werden, wenn der zu erwartende klinische

Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Bei allen Patienten mit Nierenfunktionsstörung jeglicher

Ausprägung sollte eine sorgfältige Überwachung des klinischen Ansprechens auf die Behandlung,

der Nierenfunktion sowie der Kreatinphosphokinase(CPK-)Spiegel stattfinden (siehe auch

Abschnitte 4.4 und 5.2). Ein Dosisregime für Daptomycin für pädiatrische Patienten mit

Nierenfunktionsstörung wurde bisher nicht ermittelt.

Dosisanpassungen bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung in Abhängigkeit von

Anwendungsgebiet und Kreatinin-Clearance

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Anwendungsgebiet

Kreatinin-

Clearance

Dosisempfehlung

Kommentar

cSSTI ohne SAB

≥ 30 ml/min

4 mg/kg einmal täglich

Siehe Abschnitt 5.1

< 30 ml/min

4 mg/kg alle 48 Stunden

(1, 2)

RIE oder cSSTI

assoziiert mit SAB

≥ 30 ml/min

6 mg/kg einmal täglich

Siehe Abschnitt 5.1

< 30 ml/min

6 mg/kg alle 48 Stunden

(1, 2)

cSSTI = Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen; SAB =

S. aureus-

Bakteriämie

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anpassung des Dosisintervalls wurde nicht in

kontrollierten klinischen Studien untersucht. Die Empfehlung basiert auf pharmakokinetischen

(PK) Studien und Ergebnissen pharmakokinetischer Modellierung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die gleichen Dosisanpassungen, die auf pharmakokinetischen Daten an Probanden

basieren, einschließlich der Ergebnisse einer PK-Modellierung, werden für Patienten unter

Hämodialyse (HD) oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (continuous ambulatory

peritoneal dialysis, CAPD) empfohlen. Daptomycin sollte an Dialysetagen möglichst nach

Abschluss der Dialyse gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Die Anwendung von Daptomycin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer

Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) erfordert keine Dosisanpassung (siehe

Abschnitt 5.2). Über die Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C

nach Child-Pugh) liegen keine Daten vor. Entsprechend sollte die Anwendung von Daptomycin bei

solchen Patienten vorsichtig erfolgen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollten die empfohlenen Dosen angewendet werden, außer bei schwerer

Nierenfunktionsstörung (siehe oben und Abschnitt 4.4).

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Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 bis 17 Jahren)

Die empfohlenen Dosisregime für pädiatrische Patienten bezogen auf Alter und Indikation sind im

Folgenden dargestellt.

Alter

Indikation

cSSTI ohne SAB

cSSTI assoziert mit SAB

Dosisregime

Therapiedauer

Dosisregime

Therapiedauer

12 bis

17 Jahre

5 mg/kg einmal

alle 24 Stunden

30-minütige

Infusion

Bis zu 14 Tage

7 mg/kg einmal alle 24

Stunden als

30-minütige Infusion

7 bis

11 Jahre

7 mg/kg einmal

alle 24 Stunden

30-minütige

Infusion

9 mg/kg einmal alle 24

Stunden als

30-minütige Infusion

2 bis 6 Jahre

9 mg/kg einmal

alle 24 Stunden

60-minütige

Infusion

12 mg/kg einmal alle

24 Stunden als

60-minütige Infusion

1 bis

< 2 Jahre

10 mg/kg

einmal alle 24

Stunden als

60-minütige

Infusion

12 mg/kg einmal alle

24 Stunden als

60-minütige Infusion

cSSTI = Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen; SAB =

S. aureus

-Bakteriämie;

(1) Die Mindestdauer der Behandlung mit Daptomycin bei pädiatrischer SAB muss

entsprechend dem Risiko des einzelnen Patienten für Komplikationen gewählt werden.

Eine längere Dauer der Behandlung mit Daptomycin als 14 Tage kann erforderlich sein, je

nach Beurteilung des Risikos des einzelnen Patienten für Komplikationen. In der

pädiatrischen Studie zu SAB betrug die mittlere Dauer der Behandlung mit Daptomycin i.v.

12 Tage, mit einem Bereich von 1 bis 44 Tagen. Die Therapiedauer sollte den verfügbaren

offiziellen Leitlinien entsprechen.

Daptomycin wird intravenös in einer 0,9%igen Natriumchloridlösung gegeben (siehe Abschnitt

6.6).

Daptomycin sollte nicht häufiger als einmal täglich angewendet werden.

Die Kreatinphosphokinase-(CPK-) Spiegel müssen zu Behandlungsbeginn und in regelmäßigen

Abständen (mindestens wöchentlich) während der Behandlung bestimmt werden (siehe Abschnitt

4.4).

Kindern und Jugendlichen im Alter von unter einem Jahr sollte Daptomycin aufgrund des Risikos

möglicher Effekte auf das Muskelsystem, das neuromuskuläre System und/oder das (periphere

und/oder zentrale) Nervensystem nicht gegeben werden. Derartige Effekte wurden bei

neugeborenen Hunden beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Art der Anwendung

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Bei Erwachsenen wird Daptomycin als intravenöse 30-minütige Infusion angewendet (siehe

Abschnitt 6.6) oder als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von 2 Minuten.

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren wird Daptomycin als intravenöse

Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben (siehe Abschnitt 6.6). Bei Kindern im Alter

von 1 bis 6 Jahren wird Daptomycin als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten

gegeben (siehe Abschnitt 6.6).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe

Abschnitt 6.6.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Wenn nach Beginn einer Daptomycin-Behandlung ein anderer Infektionsherd als cSSTI oder RIE

identifiziert wird, sollte eine alternative antibakterielle Therapie erwogen werden, deren

Wirksamkeit bei der Behandlung der vorliegenden spezifischen Art(en) der Infektion(en)

nachgewiesen wurde.

Anaphylaxie/Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Anwendung von Daptomycin wurde über Anaphylaxie/Überempfindlichkeitsreaktionen

berichtet. Wenn eine allergische Reaktion gegen Daptomycin auftritt, ist die Anwendung

abzubrechen und eine entsprechende Therapie einzuleiten.

Pneumonie

In klinischen Studien hat sich gezeigt, dass Daptomycin bei der Behandlung einer Pneumonie nicht

wirksam ist. Daptomycin ist daher zur Behandlung einer Pneumonie nicht indiziert.

RIE aufgrund von

Staphylococcus aureus

Die klinischen Daten zur Anwendung von Daptomycin zur Behandlung einer RIE aufgrund von

Staphylococcus aureus

sind auf 19 erwachsene Patienten begrenzt (siehe „Klinische Wirksamkeit

bei Erwachsenen“ im Abschnitt 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daptomycin bei Kindern

und Jugendlichen unter 18 Jahren mit RIE verursacht durch

Staphylococcus aureus

sind nicht

erwiesen. Die Wirksamkeit von Daptomycin bei Patienten mit Infektionen künstlicher Klappen

oder mit linksseitiger infektiöser Endokarditis aufgrund von

Staphylococcus aureus

wurde nicht

nachgewiesen.

Tiefe Infektionen

Bei Patienten mit tiefen Infektionen sollten erforderliche chirurgische Eingriffe (z. B. Debridement,

Entfernung von Prothesen, Eingriffe zum Klappenersatz) unverzüglich erfolgen.

Infektionen durch Enterokokken

Über die mögliche klinische Wirksamkeit von Daptomycin bei Infektionen durch Enterokokken,

einschließlich

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium,

können angesichts unzureichender

Datenlage keinerlei Schlüsse gezogen werden. Außerdem wurden keine etablierten Dosisregime für

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Daptomycin, die zur Behandlung von Enterokokken-Infektionen mit oder ohne Bakteriämie

geeignet sein könnten, identifiziert. Es wurde über ein fehlendes Ansprechen von Daptomycin bei

der Behandlung von Enterokokken-Infektionen, die meistens im Zusammenhang mit einer

Bakteriämie standen, berichtet. In manchen Fällen war das fehlende Ansprechen der Behandlung

mit einer Selektion von bestimmten Organismen mit reduzierter Empfindlichkeit oder Resistenz

auf Daptomycin assoziiert (siehe Abschnitt 5.1).

Nicht empfindliche Mikroorganismen

Der Gebrauch von antibakteriellen Substanzen könnte ein übermäßiges Wachstum nicht

empfindlicher Mikroorganismen fördern. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion,

sollten geeignete Maßnahmen getroffen werden.

Clostridioides-difficile

-assoziierte Diarrhö

Unter Daptomycin trat

Clostridioides-difficile

-assoziierte Diarrhö (CDAD) auf (siehe Abschnitt

4.8). Bei vermuteter oder bestätigter CDAD muss Daptomycin möglicherweise abgesetzt und je

nach klinischer Indikation eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.

Beeinflussung von Labortests durch das Arzneimittel

Eine falsch verlängerte Prothrombinzeit (PT) und falsch hohe INR-Werte (INR: International

Normalised Ratio) wurden beobachtet, wenn bestimmte rekombinante Thromboplastin-Reagenzien

für den Nachweis verwendet wurden (siehe auch Abschnitt 4.5).

Kreatinphosphokinase und Myopathie

Während der Therapie mit Daptomycin wurde über Anstiege der Kreatinphosphokinase-Werte im

Plasma (CPK; MM-Isoenzym) berichtet, die mit Muskelschmerzen bzw. Muskelschwäche sowie

Fällen von Myositis, Myoglobinämie und Rhabdomyolyse assoziiert waren (siehe auch Abschnitte

4.5, 4.8 und 5.3). Ausgeprägte Plasma-CPK-Erhöhungen auf über das Fünffache der oberen

Normalgrenze (ULN) ohne Muskelsymptome waren innerhalb klinischer Studien bei Patienten

unter Daptomycin gegenüber Patienten unter Vergleichspräparaten häufiger zu verzeichnen (1,9 %

vs. 0,5 %). Es wird daher Folgendes empfohlen:

Während der Therapie sollten die Plasma-CPK-Werte bei allen Patienten zu

Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen (mindestens einmal wöchentlich)

gemessen werden.

Bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung einer Myopathie haben, sollte die

CPK häufiger (z. B. alle 2-3 Tage zumindest während der ersten beiden Wochen der

Behandlung) gemessen werden, z. B. bei Patienten mit jedweder Ausprägung einer

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min; siehe auch Abschnitt 4.2),

einschließlich Patienten unter Hämodialyse oder CAPD, und Patienten unter Behandlung mit

anderen Arzneimitteln, die bekanntlich mit Myopathie assoziiert sind (z. B. HMG-CoA-

Reduktasehemmer, Fibrate und Ciclosporin).

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten mit CPK-Ausgangswerten oberhalb

des Fünffachen der oberen Normalgrenze ein erhöhtes Risiko weiterer CPK-Anstiege

während der Daptomycin-Therapie besteht. Dies sollte beachtet werden, wenn bei solchen

Patienten eine Daptomycin-Therapie eingeleitet wird. In diesem Fall sollte die Überwachung

der Patienten häufiger als einmal pro Woche erfolgen.

Daptomycin sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere mit

Myopathie assoziierte Arzneimittel erhalten, es sei denn, der Nutzen für den Patienten

überwiegt voraussichtlich das entsprechende Risiko.

Während der Therapie sollten die Patienten regelmäßig auf alle Anzeichen oder Symptome

beobachtet werden, die auf eine Myopathie hindeuten könnten.

Bei jedem Patienten, bei dem es zu Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit,

Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen unklarer Genese kommt, sollten die CPK-Werte alle

2 Tage überwacht werden. Treten unklare Muskelsymptome auf, so sollte Daptomycin

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abgesetzt werden, wenn die CPK-Werte auf über das Fünffache der oberen Normalgrenze

ansteigen.

Periphere Neuropathie

Im Fall von Patienten, bei denen es während der Therapie mit Daptomycin zu Anzeichen oder

Symptomen kommt, die auf eine periphere Neuropathie hindeuten könnten, sollte eine

Untersuchung erfolgen und ein Absetzen von Daptomycin erwogen werden (siehe Abschnitte 4.8

und 5.3).

Kinder und Jugendliche

Kindern im Alter von unter einem Jahr sollte Daptomycin aufgrund des Risikos möglicher Effekte

auf das Muskelsystem, das neuromuskuläre System und/oder das (periphere und/oder zentrale)

Nervensystem nicht gegeben werden. Derartige Effekte wurden bei neugeborenen Hunden

beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Eosinophile Pneumonie

Es wurden Fälle eosinophiler Pneumonie bei Patienten unter Behandlung mit Daptomycin berichtet

(siehe Abschnitt 4.8). In den meisten Fällen, die im Zusammenhang mit Daptomycin berichtet

wurden, entwickelten die Patienten Fieber, Atemnot mit hypoxischer, respiratorischer Insuffizienz

und diffusen Lungeninfiltraten oder eine organisierende Pneumonie. Die Mehrzahl dieser Fälle trat

nach mehr als 2 Wochen Behandlung mit Daptomycin auf; nach Absetzen von Daptomycin und

Beginn einer Steroid-Therapie trat eine Besserung ein. Von einem Wiederauftreten der

eosinophilen Pneumonie bei Reexposition wurde berichtet. Patienten, die während der Behandlung

mit Daptomycin die genannten Anzeichen und Symptome entwickeln, sollten sich sofort einer

ärztlichen Untersuchung unterziehen, die, wenn angemessen, auch eine bronchoalveoläre Lavage

beinhaltet, um andere Ursachen (z. B. bakterielle Infektion, Pilzinfektion, Parasiten oder andere

Arzneimittel) auszuschließen. Daptomycin sollte sofort abgesetzt und, wenn erforderlich, eine

Behandlung mit systemischen Steroiden eingeleitet werden.

Schwere Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich des

Arzneimittelexanthems mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und des

vesikulobullösen Ausschlags mit oder ohne Befall der Schleimhaut (Stevens-Johnson-Syndrom

(SJS) oder Toxischer Epidermaler Nekrolyse (TEN)), welche lebensbedrohlich oder tödlich sein

können, wurden in Zusammenhang mit Daptomycin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zum Zeitpunkt

der Verschreibung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome schwerer

Hautreaktionen informiert und engmaschig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome

auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, muss Daptomycin sofort abgesetzt werden und eine

alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient unter Anwendung mit

Daptomycin eine schwere Hautreaktion entwickelt hat, darf eine Behandlung mit Daptomycin bei

diesem Patienten niemals wieder erfolgen.

Tubulo-interstitielle Nephritis

Tubulo-interstitielle Nephritis (TIN) wurde in Zusammenhang mit Daptomycin nach dessen

Markteinführung berichtet. Patienten, die während der Behandlung mit Daptomycin Fieber,

Hautausschlag, Eosinophilie und/oder eine neu auftretende oder sich verschlechternde

Nierenfunktionsstörung entwickeln, sollten medizinisch untersucht werden. Wenn Verdacht auf

TIN besteht, muss Daptomycin unverzüglich abgesetzt und eine geeignete Behandlung und/oder

geeignete Maßnahmen eingeleitet werden.

Nierenfunktionsstörung

Während der Behandlung mit Daptomycin wurde über Nierenfunktionsstörungen berichtet. Eine

schwere Nierenfunktionsstörung kann für sich allein ebenfalls für Erhöhungen der Daptomycin-

Spiegel prädisponieren, die wiederum das Myopathie-Risiko steigern können (siehe oben).

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Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min ist eine Anpassung des

Daptomycin-Dosisintervalls erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Sicherheit und

Wirksamkeit einer Anpassung des Dosisintervalls wurden nicht in kontrollierten klinischen Studien

untersucht. Die Empfehlung basiert v.a. auf Daten aus pharmakokinetischer Modellbildung.

Daptomycin sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn damit gerechnet werden

kann, dass der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Die Anwendung von Daptomycin bei Patienten mit einer bereits vor Beginn der Therapie mit

Daptomycin bestehenden Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) erfordert

Vorsicht. Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe auch Abschnitt

5.2).

Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion wird außerdem empfohlen, wenn gleichzeitig

potenziell nephrotoxische Wirkstoffe angewendet werden – unabhängig von der Nierenfunktion

des Patienten vor Therapiebeginn (siehe auch Abschnitt 4.5).

Ein Dosisregime für Daptomycin für pädiatrische Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde

bisher nicht ermittelt.

Übergewicht

Bei übergewichtigen Probanden mit einem Körpermasseindex (Body-Mass-Index; BMI) > 40

kg/m

, aber einer Kreatinin-Clearance > 70 ml/min, war die AUC

0-∞

von Daptomycin gegenüber

nicht übergewichtigen vergleichbaren Kontrollen signifikant erhöht (im Mittel 42% höher). Die

Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Daptomycin bei stark übergewichtigen

Personen sind begrenzt; daher ist Vorsicht geboten. Gegenwärtig deutet jedoch nichts darauf hin,

dass eine Dosisreduktion erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Daptomycin durchläuft einen nur geringen bzw. keinen über das Cytochrom-P450-System

(CYP450) vermittelten Metabolismus. Es ist unwahrscheinlich, dass Daptomycin den

Metabolismus von Arzneimitteln hemmt oder induziert, die über das P450-System metabolisiert

werden.

Wechselwirkungsstudien für Daptomycin wurden mit Aztreonam, Tobramycin, Warfarin und

Probenecid durchgeführt. Daptomycin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Warfarin

oder Probenecid, und die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde durch diese Arzneimittel

ebenfalls nicht verändert. Aztreonam veränderte die Pharmakokinetik von Daptomycin nicht

signifikant.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Daptomycin (in einer Dosierung von 2 mg/kg) und Tobramycin

als intravenöse 30-minütige Infusion wurden geringfügige Änderungen der Pharmakokinetik

beobachtet, diese waren jedoch nicht statistisch signifikant. Die Wechselwirkung zwischen

Daptomycin und Tobramycin bei Gabe einer zugelassenen Daptomycin-Dosis ist unbekannt. Bei

gleichzeitiger Anwendung von Daptomycin und Tobramycin ist Vorsicht geboten.

Zur simultanen Anwendung von Daptomycin und Warfarin liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Zur Anwendung von Daptomycin mit anderen Antikoagulantien als Warfarin wurden keine Studien

durchgeführt. Bei Patienten unter Daptomycin und Warfarin sollte in den ersten Tagen nach

Einleitung der Daptomycin-Therapie die antikoagulative Aktivität überwacht werden.

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Über eine simultane Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die eine Myopathie

auslösen können (z. B. HMG-CoA-Reduktasehemmer), liegen nur begrenzt Erfahrungen vor. Bei

erwachsenen Patienten unter gleichzeitiger Anwendung eines dieser Arzneimittel und Daptomycin

ist es allerdings in einigen Fällen zu deutlich erhöhten CPK-Spiegeln und zu Fällen von

Rhabdomyolyse gekommen. Es wird daher empfohlen, andere mit Myopathie assoziierte

Arzneimittel während der Behandlung mit Daptomycin möglichst vorübergehend abzusetzen,

sofern der Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung das entsprechende Risiko nicht überwiegt. Lässt

sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden, so sollten die CPK-Spiegel häufiger als

einmal wöchentlich gemessen und die Patienten sorgfältig auf alle Anzeichen oder Symptome

beobachtet werden, die auf eine Myopathie hindeuten könnten (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.3).

Daptomycin wird vorwiegend durch renale Filtration eliminiert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Arzneimitteln, die die renale Filtration vermindern (z. B. NSAIDs und COX-2-Hemmer), können

die Plasmaspiegel daher erhöht sein. Während einer gleichzeitigen Gabe besteht außerdem die

Möglichkeit von pharmakodynamischen Wechselwirkungen wegen additiver renaler Wirkungen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich die

renale Filtration vermindern, ist daher entsprechend vorsichtig vorzugehen.

Nach Markteinführung wurden Fälle von Wechselwirkungen zwischen Daptomycin und

bestimmten Reagenzien gemeldet, die in manchen Tests zur Bestimmung der

Prothrombinzeit/International Normalised Ratio (PT/INR) eingesetzt werden. Diese

Wechselwirkung führte zu einer falschen PT-Verlängerung und INR-Erhöhung. Falls bei Patienten

unter Daptomycin unerklärliche, auffällige PT-/INR-Werte beobachtet werden, sollte eine

mögliche

in-vitro

-Interaktion mit dem Labortest in Erwägung gezogen werden. Die Möglichkeit

falscher Ergebnisse lässt sich minimieren, indem die Proben für PT- oder INR-Untersuchungen

etwa zum Zeitpunkt der niedrigsten Konzentration von Daptomycin im Plasma entnommen werden

(siehe Abschnitt 4.4).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Daptomycin liegen keine klinischen Daten bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien

ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe

Abschnitt 5.3).

Daptomycin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist

eindeutig erforderlich, d. h. nur wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Stillzeit

In einer Einzelfallstudie am Menschen erhielt eine stillende Mutter 28 Tage lang täglich

Daptomycin als intravenöse Gabe in einer Dosis von 500 mg/Tag und Proben der Muttermilch

wurden über eine 24-Stunden-Periode an Tag 27 gesammelt. Die höchste in der Muttermilch

gemessene Daptomycin-Konzentration betrug 0,045 µg/ml, welche eine geringe Konzentration ist.

Solange keine weiteren Erfahrungen vorliegen, sollte daher während der Behandlung mit

Daptomycin das Stillen unterbrochen werden.

Fertilität

Für Daptomycin gibt es keine klinischen Daten zur Fertilität. Tierexperimentelle Studien ergaben

keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die

Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

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4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Auf Grundlage der gemeldeten Nebenwirkungen ist davon auszugehen, dass Auswirkungen von

Daptomycin auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich sind.

4.8

Nebenwirkungen

Übersicht über das Sicherheitsprofil

2.011 erwachsene Personen wurden innerhalb klinischer Studien mit Daptomycin behandelt.

1.221 Personen, von diesen waren 1.108 Patienten und 113 gesunde Probanden, erhielten in diesen

Studien eine tägliche Dosis von 4 mg/kg; 460 Personen (304 Patienten und 156 gesunde

Probanden) erhielten eine tägliche Dosis von 6 mg/kg. In Studien mit Kindern und Jugendlichen

erhielten 372 Patienten Daptomycin; 61 von diesen erhielten eine Einzeldosis und 311 ein

Therapieregime für cSSTI oder SAB (mit Tagesdosen im Bereich von 4 mg/kg bis 12 mg/kg).

Nebenwirkungen (d. h. Reaktionen, deren Zusammenhang mit dem Arzneimittel vom Prüfarzt als

möglich, wahrscheinlich oder eindeutig eingestuft wurde) wurden für Daptomycin und

Vergleichspräparate mit ähnlichen Häufigkeiten berichtet.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (mit einer Häufigkeit von „häufig“ (≥ 1/100, <

1/10)) sind:

Pilzinfektionen, Harnwegsinfektion, Candidainfektion, Anämie, Angst, Insomnie, Schwindel,

Kopfschmerzen, Hypertonie, Hypotonie, gastrointestinale Schmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit,

Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Völlegefühl und Distension (Blähbauch), abnormale

Leberfunktionswerte (erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST)

oder Alkalische Phosphatase (ALP)), Ausschlag, Pruritus, Gliederschmerzen, erhöhte Serum-

Kreatinphosphokinase (CPK), Reaktionen an der Infusionsstelle, Pyrexie, Asthenie.

Zu den weniger häufig berichteten, jedoch schwerwiegenderen Nebenwirkungen zählen

Überempfindlichkeitsreaktionen, eosinophile Pneumonie (vereinzelt zeigt sich das Bild einer

organisierenden Pneumonie), DRESS-Syndrom (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und

systemischen Symptomen), Angioödeme und Rhabdomyolyse.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen wurden während der Therapie sowie während der

Nachbeobachtung mit einer Häufigkeit von sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);

gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht

bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) berichtet:

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben.

Tabelle 1

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Berichten nach Markteinführung

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Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Häufig:

Pilzinfektionen, Harnwegsinfektion,

Candidainfektion

Gelegentlich:

Fungämie

Nicht

bekannt*:

Clostridioides-difficile

-assoziierte Diarrhö

Erkrankungen des Blutes

und des Lymphsystems

Häufig:

Anämie

Gelegentlich:

Thrombozythämie, Eosinophilie, INR-Erhöhung

(INR: International Normalised Ratio), Leukozytose

Selten:

Verlängerte Prothrombinzeit (PT)

Nicht

bekannt*:

Thrombozytopenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Nicht

bekannt*:

Überempfindlichkeit

, manifestiert durch

vereinzelte Spontanberichte u. a. über Angioödeme,

pulmonale Eosinophilie, Gefühl einer

oropharyngealen Schwellung, Anaphylaxie

Reaktionen auf die Infusion, darunter folgende

Symptome: Tachykardie, pfeifendes Atemgeräusch,

Pyrexie, Rigor, Hitzewallungen, Vertigo, Synkope

und metallischer Geschmack

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Gelegentlich:

Verminderter Appetit, Hyperglykämie, Störung des

Elektrolythaushalts

Psychiatrische

Erkrankungen

Häufig:

Angst, Insomnie

Erkrankungen des

Nervensystems

Häufig:

Schwindel, Kopfschmerzen

Gelegentlich:

Parästhesie, Geschmacksstörung, Tremor,

Augenreizung

Nicht

bekannt*:

Periphere Neuropathie

Erkrankungen des Ohrs

und des Labyrinths

Gelegentlich:

Vertigo

Herzerkrankungen

Gelegentlich:

Supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystole

Gefäßerkrankungen

Häufig:

Hypertonie, Hypotonie

Gelegentlich:

Gesichtsrötungen (Flushes)

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Nicht

bekannt:*

Eosinophile Pneumonie

, Husten

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Häufig:

Magen- und Darmschmerzen, Bauchschmerzen,

Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhö,

Flatulenz, Völlegefühl und Distension (Blähbauch)

Gelegentlich:

Dyspepsie, Glossitis

Leber- und

Gallenerkrankungen

Häufig:

Abnormale Leberfunktionswerte

(erhöhte Alanin-

Aminotransferase (ALT), Aspartat-

Aminotransferase (AST) oder Alkalische

Phosphatase (ALP))

Selten:

Ikterus

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Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Erkrankungen der Haut

und des

Unterhautzellgewebes

Häufig:

Ausschlag, Pruritus

Gelegentlich:

Urtikaria

Nicht

bekannt*:

Akut generalisierendes pustulöses Exanthem

(AGEP), DRESS-Syndrom (Arzneimittelwirkung

mit Eosinophilie und systemischen Symptomen)**,

vesikobullösen Ausschlag mit oder ohne Befall der

Schleimhaut (SJS oder TEN)**

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Häufig:

Gliederschmerzen, erhöhte Serum-

Kreatinphosphokinase (CPK)

Gelegentlich:

Myositis, erhöhtes Myoglobin, Muskelschwäche,

Muskelschmerzen, Arthralgie, erhöhte Serum-

Laktatdehydrogenase (LDH), Muskelkrämpfe

Nicht

bekannt*:

Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren

und Harnwege

Gelegentlich:

Nierenfunktionsstörung, einschließlich

Nierenversagen und Niereninsuffizienz, erhöhtes

Serum-Kreatinin

Nicht

bekannt*:

Tubulo-interstitielle Nepthritis (TIN)**

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und

der Brustdrüse

Gelegentlich:

Vaginitis

Allgemeine Erkrankungen

und Beschwerden am

Verabreichungsort

Häufig:

Reaktionen an der Infusionsstelle, Pyrexie, Asthenie

Gelegentlich:

Erschöpfung, Schmerzen

Basierend auf Berichten nach Markteinführung. Da diese Reaktionen freiwillig berichtet

werden und aus einer Population unbekannter Größe stammen, ist eine zuverlässige Schätzung

der Häufigkeiten nicht möglich. Die Häufigkeit wird daher als „nicht bekannt“ eingestuft.

Siehe Abschnitt 4.4

Während die genaue Inzidenz von eosinophiler Pneumonie in Zusammenhang mit

Daptomycin nicht bekannt ist, ist die Berichtsrate von Spontanmeldungen bisher sehr niedrig

(< 1/10.000).

In einigen Fällen von Myopathie mit erhöhten CPK-Werten und Muskelsymptomen wurden

bei den Patienten auch erhöhte Transaminasen festgestellt. Diese erhöhten Transaminasewerte

standen wahrscheinlich mit der Wirkung auf die Skelettmuskulatur in Zusammenhang. In den

meisten Fällen wurden die erhöhten Transaminasewerte als Toxizität vom Grad 1-3 eingestuft

und normalisierten sich nach Abbruch der Behandlung.

Sobald klinische Informationen über die Patienten zur Beurteilung vorlagen, zeigte sich, dass

etwa 50% der Fälle bei Patienten auftraten, die bereits an einer Nierenfunktionsstörung litten

oder Begleitmedikamente erhielten, die bekanntermaßen Rhabdomyolyse verursachen.

Die Sicherheitsdaten zur Anwendung von Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion

stammen aus zwei Pharmakokinetik-Studien mit gesunden erwachsenen Probanden. Beide

Methoden der Anwendung von Daptomycin, die 2-minütige intravenöse Injektion und die 30-

minütige intravenöse Infusion, hatten auf Grundlage dieser Studienergebnisse ein ähnliches

Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Es gab keinen relevanten Unterschied in der lokalen

Verträglichkeit oder der Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen.

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Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung sollte eine unterstützende Versorgung erfolgen. Daptomycin wird

durch Hämodialyse (ungefähr 15% der gegebenen Dosis werden über 4 Stunden ausgeschieden)

oder Peritonealdialyse (ungefähr 11% der gegebenen Dosis werden über 48 Stunden

ausgeschieden) langsam aus dem Körper entfernt.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibakterielle Substanzen zur systemischen Anwendung,

sonstige antibakterielle Substanzen, ATC-Code: J01XX09

Wirkmechanismus

Bei Daptomycin handelt es sich um ein ausschließlich gegen Gram-positive Bakterien aktives,

natürliches zyklisches Lipopeptid.

Der Wirkmechanismus umfasst eine Bindung (in Gegenwart von Calcium-Ionen) an

Bakterienmembranen von Zellen in der Wachstums- und stationären Phase, was eine

Depolarisation bewirkt und zu einer raschen Hemmung der Protein-, DNA- und RNA-Synthese

führt. Dies wiederum resultiert im bakteriellen Zelltod bei vernachlässigbarer Zell-Lyse.

PK/PD-Verhältnis

Daptomycin zeigt

in vitro

in vivo

in Tiermodellen eine rasche, konzentrationsabhängige

bakterizide Aktivität gegen Gram-positive Organismen. In Tiermodellen hat sich gezeigt, dass

AUC/MHK und C

/MHK bei Anwendung von Einzeldosen, die Humandosen für Erwachsene

von 4 mg/kg und 6 mg/kg einmal täglich entsprechen, mit der Wirksamkeit und der erwarteten

Abtötungsrate

in vivo

korrelieren.

Resistenzmechanismen

Besonders bei Patienten mit schwer behandelbaren Infektionen und/oder bei Anwendung über

längere Zeiträume wurde über Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber

Daptomycin berichtet. Im Besonderen gab es Berichte über ein fehlendes Ansprechen der Therapie

bei Patienten, die mit

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

oder

Enterococcus faecium

infiziert waren, eingeschlossen Patienten mit Bakteriämie, assoziiert mit bestimmten Organismen

mit reduzierter Empfindlichkeit oder Resistenz auf Daptomycin während der Behandlung.

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Die Mechanismen für die Entstehung einer Resistenz gegen Daptomycin sind nicht vollständig

bekannt.

Grenzwerte (Breakpoints)

Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) für

Staphylokokken und Streptokokken (mit Ausnahme von

S. pneumoniae

) festgelegten Grenzwerte

für die minimale Hemmkonzentration (MHK) entsprechen: empfindlich ≤ 1 mg/l und resistent > 1

mg/l.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren.

Örtliche Informationen zur Resistenzsituation sind wünschenswert, insbesondere bei der

Behandlung schwerer Infektionen. Wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz dafür spricht, dass

der Nutzen des Wirkstoffs bei zumindest einigen Infektionstypen fraglich ist, sollte

erforderlichenfalls qualifizierte Beratung in Anspruch genommen werden.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Staphylococcus aureus

Staphylococcus haemolyticus

Koagulasenegative Staphylokokken

Streptococcus agalactiae

Streptococcus dysgalactiae

subsp.

equisimilis

Streptococcus pyogenes

Streptokokken der Gruppe G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus

.

Von Natur aus resistente Organismen

Gram-negative Organismen

*

kennzeichnet Spezies, gegen die sich im Rahmen klinischer Studien in zufriedenstellender Weise

Aktivität gezeigt hat.

Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen

In zwei an Erwachsenen durchgeführten klinischen Studien zu komplizierten Haut- und

Weichteilinfektionen erfüllten 36% der mit Daptomycin behandelten Patienten die Kriterien für

eine systemische Entzündungsreaktion (SIRS; systemic inflammatory response syndrome). Der am

häufigsten behandelte Infektionstyp bestand in Wundinfektionen (38% der Patienten), wohingegen

21% der Patienten größere Abszesse aufwiesen. Diese Begrenztheit der behandelten

Patientenpopulationen sollte bei der Entscheidungsfindung über eine Anwendung von Daptomycin

berücksichtigt werden.

In einer randomisierten, kontrollierten, offenen Studie an 235 erwachsenen Patienten mit

Staphylococcus-aureus-

Bakteriämie (d. h. mindestens eine positive

Staphylococcus-aureus-

Blutkultur vor Erhalt der ersten Dosis) erfüllten 19 von 120 der mit Daptomycin behandelten

Patienten die Kriterien einer RIE. Von diesen 19 Patienten waren 11 mit Methicillin-sensitiven und

8 mit Methicillin- resistenten

Staphylococcus-aureus-

Erregern infiziert. Die Erfolgsraten bei RIE-

Patienten sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

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Population

Daptomycin

Vergleichs-

präparat

Unterschiede der

Erfolgsraten

n/N (%)

n/N (%)

(95% KI)

ITT (Intention to treat-)-

Population

8/19 (42,1%)

7/16 (43,8%)

-1,6% (-34,6; 31,3)

PP (Per Protocol-)-

Population

6/12 (50,0%)

4/8 (50,0%)

0,0% (-44,7; 44,7)

Ein Therapieversagen aufgrund von andauernden oder wiederkehrenden

Staphylococcus-aureus-

Infektionen wurde bei 19 von 120 (15,8%) der mit Daptomycin behandelten Patienten beobachtet,

bei 9 von 53 (16,7%) Patienten unter Vancomycin-Behandlung und bei 2 von 62 (3,2%) der

Patienten, die mit einem semisynthetischen, gegen Staphylokokken wirksamen Penicillin behandelt

wurden. Unter diesen Therapieversagern waren sechs mit Daptomycin behandelte Patienten und ein

mit Vancomycin behandelter Patient, die mit

Staphylococcus aureus

infiziert waren und während

oder nach der Therapie eine erhöhte MHK entwickelten (siehe „Resistenzmechanismen“ oben). Die

meisten Therapieversager mit einer andauernden oder wiederkehrenden

Staphylococcus-aureus-

Infektion litten an einer tiefen Infektion und erhielten nicht die erforderliche operative Behandlung.

Klinische Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daptomycin wurde an Kindern und Jugendlichen im Alter

von 1 bis 17 Jahren mit durch Gram-positive Erreger verursachten cSSTI untersucht (Studie DAP-

PEDS-07- 03). Die Patienten wurden altersabhängig in Gruppen eingeteilt und erhielten einmal

täglich über eine Dauer von bis zu 14 Tagen ihre altersentsprechende Dosis, wie im Folgenden

dargestellt:

Altersgruppe 1 (n=113): 12- bis 17-Jährige, die mit 5 mg/kg Daptomycin oder der Standardtherapie

(SOC) als Vergleichspräparat behandelt wurden;

Altersgruppe 2 (n=113): 7- bis 11-Jährige, die mit 7 mg/kg Daptomycin oder SOC behandelt

wurden;

Altersgruppe 3 (n=125): 2- bis 6-Jährige, die mit 9 mg/kg Daptomycin oder SOC behandelt

wurden;

Altersgruppe 4 (n=45): 1- bis < 2-Jährige, die mit 10 mg/kg Daptomycin oder SOC

behandelt wurden;

Primäres Ziel der Studie DAP-PEDS-07-03 war es, die Sicherheit der Behandlung zu beurteilen.

Als sekundäres Ziel wurde die Wirksamkeit einer altersabhängigen Dosierung von intravenös

angewendetem Daptomycin im Vergleich zur Standardtherapie untersucht. Der wichtigste

Endpunkt für die Beurteilung der Wirksamkeit war das gemäß Sponsordefinition festgelegte

klinische Ergebnis bei „test-of-cure“ (TOC), das durch einen verblindeten Prüfarzt bestimmt

wurde.

Insgesamt wurden in der Studie 389 Personen behandelt, von denen 256 Personen Daptomycin und

133 Personen die Standardtherapie erhielten. Die klinischen Erfolgsraten zwischen den

Daptomycin- und SOC-Behandlungsarmen waren bei allen Behandlungsgruppen vergleichbar, was

die primäre Wirksamkeitsanalyse der ITT-Patientengruppe bestätigte.

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Zusammenfassung des gemäß Sponsordefinition festgelegten klinischen Ergebnisses bei TOC.

Klinischer Erfolg bei Kindern und Jugendlichen mit cSSTI

Daptomycin

n/N (%)

Vergleichspräparat

n/N (%)

%

Unterschied

ITT-Analyse

227/257 (88,3%)

114/132 (86,4%)

Modifizierte Intent to

treat-Analyse (MITT-

Analyse)

186/210 (88,6%)

92/105 (87,6%)

Klinisch auswertbar

204/207 (98,6%)

99/99 (100%)

-1,5

Mikrobiologisch

auswertbar

(ME)

164/167 (98,2%)

78/78 (100%)

-1,8

Die allgemeine therapeutische Ansprechrate im Daptomycin- und SOC-Behandlungsarm war auch

bei Infektionen, die durch MRSA, MSSA und

Streptococcus pyogenes

(siehe unten stehende

Tabelle; ME-Behandlungsgruppe) verursacht wurden, vergleichbar. In beiden Behandlungsarmen

wurde eine Ansprechrate von > 94% bei diesen weit verbreiteten Erregern erreicht.

Zusammenfassung der allgemeinen therapeutischen Ansprechrate nach Art des zugrundeliegenden

Erregers (ME-Behandlungsgruppe):

Erreger

Gesamterfolgsrate

bei Kindern und

Jugendlichen mit cSSTI

n/N (%)

Daptomycin

Vergleichspräparat

Methicillin-sensitiver

Staphylococcus aureus

(MSSA)

68/69 (99%)

28/29 (97%)

Methicillin-resistenter

Staphylococcus

aureus

(MRSA)

63/66 (96%)

34/34 (100%)

Streptococcus pyogenes

17/18 (94%)

5/5 (100%)

Personen, die einen klinischen (klinisches Ansprechen mit “Heilung” oder “Besserung”) und

mikrobiologischen (Pathogenspiegel nicht oder scheinbar nicht nachweisbar) Behandlungserfolg

erzielten, wurden als allgemeiner therapeutischer Erfolg klassifiziert.

In der Studie DAP-PEDBAC-11-02 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Daptomycin bei

pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit einer Bakteriämie verursacht durch

Staphylococcus aureus

untersucht. Die Patienten wurden in einem 2:1-Verhältnis in die

nachfolgenden Altersgruppen randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von bis zu 42 Tagen

einmal täglich altersabhängige Dosen wie folgt:

Altersgruppe 1 (n = 21): 12- bis 17-Jährige, die mit 7 mg/kg Daptomycin oder mit der SOC

als Vergleichspräparat behandelt wurden;

Altersgruppe 2 (n = 28): 7- bis 11-Jährige, die mit 9 mg/kg Daptomycin oder mit der SOC

behandelt wurden;

Altersgruppe 3 (n = 32): 1- bis 6-Jährige, die mit 12 mg/kg Daptomycin oder mit der SOC

behandelt wurden;

Das Primärziel von Studie DAP-PEDBAC-11-02 bestand in der Beurteilung der Sicherheit von

intravenösem Daptomycin im Vergleich zu SOC-Antibiotika. Zu den Sekundärzielen zählten:

klinisches Ansprechen nach Einschätzung des verblindeten Beurteilers (Erfolg [Heilung,

Besserung], fehlendes Ansprechen oder nicht auswertbar) bei TOC-Visite und mikrobiologisches

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Ansprechen (Erfolg, fehlendes Ansprechen oder nicht auswertbar) nach Beurteilung der

Infektionserreger bei TOC zu Studienbeginn.

Insgesamt wurden in der Studie 81 Personen behandelt; 55 Personen erhielten Daptomycin und 26

die Standardtherapie. In der Studie wurden keine Patienten im Alter zwischen 1 und 2 Jahren

rekrutiert. In allen Populationen waren die klinischen Erfolgsraten in den Daptomycin- und SOC-

Behandlungsarmen vergleichbar.

Zusammenfassung des vom verblindeten Beurteiler definierten klinischen Ergebnisses bei TOC:

Klinischer Erfolg bei Kindern und Jugendlichen mit

SAB

Daptomycin

n/N (%)

Vergleichspräparat

n/N (%)

%

Unterschied

Modifizierter Intent-to treat-

Vergleich (MITT)

46/52 (88,5 %)

19/24 (79,2 %)

9,3 %

Mikrobiologisch modifizierte Intent-

to-treat-Vergleich

(mMITT)Population

45/51 (88,2 %)

17/22 (77,3 %)

11,0 %

Klinisch auswertbar (Clinically

evaluable, CE)

36/40 (90,0 %)

9/12 (75,0 %)

15,0 %

Das mikrobiologische Ergebnis bei TOC für die Daptomycin- und SOC-Behandlungsarme

bezüglich der durch MRSA und MSSA verursachten Infektionen ist in der unten stehenden Tabelle

aufgeführt (mMITT-Population):

Erreger

Mikrobiologische Erfolgsrate bei

Kindern und Jugendlichen mit SAB

n/N (%)

Daptomycin

Vergleichspräparat

Methicillin-empfindlicher

Staphylococcus aureus

(MSSA)

43/44 (97,7 %)

19/19 (100,0 %)

Methicillin-resistenter

Staphylococcus aureus

(MRSA)

6/7 (85,7 %)

3/3 (100,0 %)

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Im Allgemeinen ist die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Gabe einer täglichen Einzeldosis von

4 bis 12 mg/kg als 30-minütige intravenöse Infusion über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen bei

gesunden erwachsenen Probanden linear und zeitunabhängig. Steady-State-Konzentrationen stellen

sich nach der dritten täglichen Einzeldosis ein.

Daptomycin zeigte auch bei Anwendung als 2-minütige intravenöse Injektion im zugelassenen

therapeutischen Dosisbereich von 4 bis 6 mg/kg eine dosisproportionale Pharmakokinetik. Nach

Anwendung von Daptomycin als 30-minütige intravenöse Infusion oder als 2-minütige intravenöse

Injektion wurde bei gesunden erwachsenen Probanden eine vergleichbare Exposition (AUC und

) nachgewiesen.

Tierversuche haben gezeigt, dass Daptomycin nach oraler Anwendung nicht in signifikantem

Ausmaß resorbiert wird.

Verteilung

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Das Verteilungsvolumen von Daptomycin im Steady State belief sich bei gesunden erwachsenen

Probanden unabhängig von der Dosis auf ungefähr 0,1 l/kg. Studien zur Gewebeverteilung bei

Ratten haben ergeben, dass Daptomycin nach Einzel- und Mehrfachgabe anscheinend nur in

minimalem Ausmaß die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazentaschranke passiert.

Daptomycin wird konzentrationsunabhängig und reversibel an menschliche Plasmaproteine

gebunden. Bei gesunden erwachsenen Probanden sowie bei erwachsenen Patienten unter

Behandlung mit Daptomycin, Probanden mit Nierenfunktionsstörung eingeschlossen, belief sich

die Proteinbindung durchschnittlich auf etwa 90%.

Biotransformation

in-vitro-

Studien wurde Daptomycin nicht über menschliche Lebermikrosomen metabolisiert.

In-vitro-

Studien mit menschlichen Hepatozyten weisen darauf hin, dass Daptomycin die Aktivität

der menschlichen Cytochrom-P450-Isoformen 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 weder

hemmt noch induziert. Es ist unwahrscheinlich, dass Daptomycin den Metabolismus von

Arzneimitteln hemmt oder induziert, die über das P450-System metabolisiert werden.

Nach Infusion von

C-markiertem Daptomycin bei gesunden Erwachsenen war die Radioaktivität

im Plasma mit der Konzentration vergleichbar, die mit mikrobiologischen Testmethoden bestimmt

wurde. Durch Berechnung der Differenz zwischen der Gesamtradioaktivität und der

mikrobiologisch aktiven Konzentrationen wurden inaktive Metaboliten im Urin nachgewiesen.

In einer separaten Studie wurden im Plasma keine Metaboliten festgestellt, und im Urin waren

geringe Mengen von drei oxidativen Metaboliten und einer nicht identifizierten Substanz enthalten.

Der Ort der Verstoffwechselung konnte nicht ermittelt werden.

Elimination

Daptomycin wird vorwiegend renal ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid

und Daptomycin besitzt keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Daptomycin beim

Menschen. Entsprechend scheint eine nur minimale bis keine aktive tubuläre Sekretion von

Daptomycin zu erfolgen.

Nach intravenöser Anwendung liegt die Plasma-Clearance von Daptomycin bei ungefähr 7 bis

9 ml/h/kg, die renale Clearance bei 4 bis 7 ml/h/kg.

In einer Massenbilanzuntersuchung mit radioaktiv markiertem Material lag die Wiederfindung im

Urin hinsichtlich der Gesamtradioaktivität bei 78% der angewendeten Dosis, während die

Wiederfindung von unverändertem Daptomycin im Urin etwa 50% der Dosis betrug. Ungefähr 5%

der radioaktiv markierten Dosis wurden mit den Fäzes ausgeschieden.

Besondere Populationen

Ältere Patienten

Nach 30-minütiger intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 4 mg/kg Daptomycin war bei älteren

Patienten (≥ 75 Jahre) im Vergleich zu gesunden jungen Probanden (18 bis 30 Jahre) die mittlere

Gesamtclearance von Daptomycin um etwa 35% niedriger und die mittlere AUC

0-∞

war etwa 58%

höher. Hinsichtlich der C

wurden keine Unterschiede festgestellt. Die beobachteten

Unterschiede sind höchstwahrscheinlich auf die normale Reduktion der Nierenfunktion in der

geriatrischen Population zurückzuführen.

Eine Dosisanpassung allein auf Grundlage des Alters ist nicht erforderlich. Die Nierenfunktion

sollte jedoch beurteilt werden. Liegt eine schwere Nierenfunktionsstörung vor, so sollte die Dosis

reduziert werden.

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Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 bis 17 Jahren)

Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Kindern und Jugendlichen wurde in 3 Einzeldosis-

Pharmakokinetikstudien untersucht. Nach Gabe einer Einzeldosis von 4 mg/kg Daptomycin waren

die auf das Gewicht normierte Gesamtclearance und die Eliminationshalbwertzeit von Daptomycin

bei den Jugendlichen (im Alter von 12-17 Jahren) mit einer Infektion verursacht durch Gram-

positive Erreger ähnlich wie bei Erwachsenen. Nach Gabe einer Einzeldosis von 4 mg/kg

Daptomycin war die Gesamtclearance von Daptomycin bei Kindern im Alter von 7-11 Jahren mit

einer Infektion verursacht durch Gram-positive Erreger höher, und die Eliminationshalbwertzeit

jedoch kürzer als bei den Jugendlichen. Nach Einzeldosen von 4, 8 oder 10 mg/kg Daptomycin

waren die Gesamtclearance und die Eliminationshalbwertzeit von Daptomycin bei Kindern im

Alter von 2-6 Jahren bei Gabe unterschiedlicher Dosen ähnlich; im Vergleich zu den Jugendlichen

war die Gesamtclearance höher und die Eliminationshalbwertzeit kürzer. Nach einer Einzeldosis

von 6 mg/kg Daptomycin, waren die Clearance und die Eliminationshalbwertzeit von Daptomycin

bei Kindern im Alter von 13-24 Monaten ähnlich wie bei den Kindern im Alter von 2-6 Jahren, die

eine Einzeldosis von 4-10 mg/kg erhielten. Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass die

Expositionen (AUC) bei pädiatrischen Patienten über alle Dosen hinweg bei Gabe vergleichbarer

Dosen im Allgemeinen niedriger sind als bei Erwachsenen.

Pädiatrische Patienten mit cSSTI

Zur Untersuchung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Daptomycin an

pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis einschließlich 17 Jahren mit cSSTI verursacht durch

Gram-positive Erreger wurde die Phase-IV-Studie DAP-PEDS-07-03 durchgeführt. Die Parameter

zur Pharmakokinetik von Daptomycin bei den Patienten aus dieser Studie sind in Tabelle 2

zusammengefasst. Nach Gabe mehrfacher Dosen war die Daptomycin-Exposition nach

Dosisanpassung gemäß Körpergewicht und Alter über die verschiedenen Altersgruppen hinweg

ähnlich. Die mit diesen Dosen erzielten Plasma-Expositionen stimmten mit den in der cSSTI-

Studie bei Erwachsenen erreichten Expositionen überein (nach Gabe von 4 mg/kg einmal täglich).

Tabelle 2

Mittelwerte (Standardabweichung) pharmakokinetischer Parameter von

Daptomycin bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit cSSTI aus der

Studie DAP-PEDS-07-03

Altersbereich

12-17 Jahre

(N = 6)

7-11 Jahre

(N = 2)

2-6 Jahre (N = 7)

1 bis < 2 Jahre

(N = 30)

Dosis

Infusionsdauer

5 mg/kg

30 Minuten

7 mg/kg

30 Minuten

9 mg/kg

60 Minuten

10 mg/kg

60 Minuten

0–24h

(μg×h/ml)

387 (81)

439 (102)

(μg/ml)

62,4 (10,4)

64,9; 74,4

81,9 (21,6)

79,2

Apparente t

5,3 (1,6)

3,8 (0,3)

5,04

CL/Gewicht

(ml/h/kg)

13,3 (2,9)

16,0

21,4 (5,0)

21,5

Pharmakokinetische Parameter geschätzt mittels Nicht-Kompartiment-Analyse

Lediglich Einzelwerte, da nur Proben von zwei Patienten in dieser Altersgruppe für die

pharmakokinetische Analyse vorlagen; AUC, apparente t

und CL/Gewicht konnten nur für einen

der zwei Patienten bestimmt werden

Pharmakokinetische Analyse durchgeführt auf Basis gepoolter pharmakokinetischer Profile mit

mittleren Konzentrationen über alle Studienteilnehmer zu jedem Zeitpunkt

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Pädiatrische Patienten mit SAB

Zur Untersuchung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Daptomycin an

pädiatrischen Patienten mit SAB (im Alter von 1 bis einschließlich 17 Jahren) wurde eine Phase-

IV- Studie DAP-PEDBAC-11-02 durchgeführt. Die Parameter zur Pharmakokinetik von

Daptomycin bei den Patienten aus dieser Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Nach Gabe

mehrfacher Dosen war die Daptomycin-Exposition nach Dosisanpassung gemäß Körpergewicht

und Alter über die verschiedenen Altersgruppen hinweg ähnlich. Die mit diesen Dosen erzielten

Plasma-Expositionen stimmten mit den in der SAB-Studie bei Erwachsenen erreichten

Expositionen überein (nach Gabe von 6 mg/kg einmal täglich).

Tabelle 3

Mittelwerte (Standardabweichung) pharmakokinetischer Parameter von

Daptomycin bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit SAB aus der

Studie DAP-PEDBAC-11-02

Altersbereich

12-17 Jahre (N = 13)

7-11 Jahre (N = 19)

1 bis 6 Jahre (N =

19)*

Dosis

Infusionsdauer

7 mg/kg

30 Minuten

9 mg/kg

30 Minuten

12 mg/kg

60 Minuten

0–24h

(μg ×h/ml)

656 (334)

579 (116)

620 (109)

(μg/ml)

104 (35,5)

104 (14,5)

106 (12,8)

Apparente t

7,5 (2,3)

6,0 (0,8)

5,1 (0,6)

CL/Gewicht

(ml/h/kg)

12,4 (3,9)

15,9 (2,8)

19,9 (3,4)

Werte pharmakokinetischer Parameter geschätzt mittels Modell-basiertem Ansatz mit wenigen

pharmakokinetischen Proben von einzelnen Patienten aus der Studie

* Errechneter Mittelwert (Standardabweichung) für Patienten von 2 bis 6 Jahren, da keine Patienten

zwischen 1 und 2 Jahren in der Studie rekrutiert wurden. Eine Simulation anhand eines

pharmakokinetischen Modells zeigte, dass die AUC-Werte (Bereich unter der Konzentrations-Zeit-

Kurve im Steady-State) von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten zwischen 1 und 2 Jahren bei

einer Dosis von 12 mg/kg einmal täglich den AUC-Werten von erwachsenen Patienten bei einer

Dosis 6 mg/kg einmal täglich vergleichbar wären.

Übergewicht

Im Vergleich zu nicht übergewichtigen Probanden war die anhand der AUC gemessene

systemische Exposition gegenüber Daptomycin bei moderat übergewichtigen Probanden (Body

Mass Index von 25-40 kg/m

) um 28% und bei stark übergewichtigen Probanden (Body Mass

Index von > 40 kg/m

) um 42% höher. Eine Dosisanpassung einzig auf Grundlage von

Übergewicht wird jedoch nicht für erforderlich gehalten.

Geschlecht

Es wurden keine klinisch signifikanten geschlechtsbedingten Unterschiede hinsichtlich der

Pharmakokinetik von Daptomycin dokumentiert.

Nierenfunktionsstörung

Die 30-minütige intravenöse Gabe einer Einzeldosis von 4 mg/kg oder 6 mg/kg Daptomycin bei

erwachsenen Probanden mit Nierenfunktionsstörung verschiedener Ausprägungsgrade ging mit

einer Verminderung der Gesamtclearance (CL) von Daptomycin sowie einer Erhöhung der

systemischen Exposition (AUC) aufgrund der verringerten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance)

einher.

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Basierend auf pharmakokinetischen Daten und Modellberechnung war die AUC von Daptomycin

bei erwachsenen Patienten unter HD oder CAPD am ersten Tag nach der Gabe einer Dosis von 6

mg/kg 2-fach höher als die, die bei gleich dosierten erwachsenen Patienten mit einer normalen

Nierenfunktion beobachtet wurde. Am zweiten Tag nach der Gabe einer 6 mg/kg-Dosis an

erwachsenen HD- und CAPD-Patienten war die AUC von Daptomycin ca. 1,3-fach höher als bei

erwachsenen Patienten nach der zweiten Dosis von 6 mg/kg mit einer normalen Nierenfunktion.

Auf dieser Grundlage wird empfohlen, dass erwachsene Patienten unter HD oder CAPD

Daptomycin einmal pro 48 Stunden in einer Dosierung erhalten, die zur Behandlung des jeweiligen

Typs der Infektion empfohlen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Ein Dosisregime für Daptomycin für pädiatrische Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde

bisher nicht ermittelt.

Leberfunktionsstörung

Nach Gabe einer Einzeldosis von 4 mg/kg ist die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Probanden

mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klassifikation B der Leberfunktionsstörung nach Child-

Pugh) im Vergleich zu gesunden Freiwilligen (vergleichbar bezüglich Geschlecht, Alter und

Gewicht) nicht verändert. Die Anwendung von Daptomycin bei Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung erfordert keine Anpassung der Dosierung. Die Pharmakokinetik von

Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klassifikation C nach Child-Pugh)

wurde nicht evaluiert.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Anwendung von Daptomycin bei Ratten und Hunden war mit minimalen bis leichten

degenerativen/regenerativen Veränderungen der Skelettmuskulatur assoziiert. Mikroskopische

Veränderungen der Skelettmuskulatur waren minimal (betrafen ungefähr 0,05% der Muskelfasern)

und gingen bei höheren Dosen mit einem Anstieg der CPK einher. Eine Fibrose oder

Rhabdomyolyse wurde nicht beobachtet. In Abhängigkeit von der Studiendauer waren alle

muskulären Effekte, einschließlich der mikroskopischen Veränderungen, innerhalb von 1-3

Monaten nach Beendigung der Dosierung vollständig reversibel. In glatter Muskulatur oder

Herzmuskulatur wurden keine funktionellen oder pathologischen Veränderungen beobachtet.

Der LOEL (Lowest Observable Effect Level) für Myopathie trat bei Ratten und Hunden bei einer

Exposition auf, die dem 0,8- bis 2,3-Fachen der therapeutischen Spiegel beim Menschen entspricht,

wenn Patienten mit normaler Nierenfunktion 6 mg/kg erhalten (30-minütige intravenöse Infusion).

Da die Pharmakokinetik (siehe Abschnitt 5.2) vergleichbar ist, sind die Sicherheitsbereiche für

beide Anwendungsarten sehr ähnlich.

Eine Studie an Hunden zeigte, dass eine Myopathie der Skelettmuskulatur bei einmal täglicher

Gabe weniger häufig auftrat im Vergleich zu einer fraktionierten Dosierung bei der gleichen

täglichen Gesamtdosis; dies weist darauf hin, dass myopathische Effekte bei Tieren vor allem von

der Zeit zwischen den Gaben abhängen.

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Effekte auf periphere Nerven wurden nach höheren Dosen beobachtet, als jene Dosen, die mit

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur bei erwachsenen Ratten und Hunden assoziiert waren, und

standen in erster Linie mit der C

im Plasma in Verbindung. Die Veränderungen hinsichtlich

peripherer Nerven waren durch minimale bis leichte axonale Degeneration gekennzeichnet und

häufig mit funktionellen Veränderungen verknüpft. Die mikroskopischen und funktionellen Effekte

bildeten sich innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung vollständig zurück. Die

Sicherheitsbereiche für Wirkungen auf periphere Nerven betragen das 8- bzw. 6-Fache bei Ratten

bzw. Hunden, basierend auf dem Vergleich der C

-Werte für den NOEL (No Observed Effect

Level; höchste Dosis, bei der keine Wirkung beobachtet wird) und der C

bei Patienten mit

normaler Nierenfunktion nach einer Dosis von 6 mg/kg, verabreicht als 30-minütige intravenöse

Infusion einmal täglich.

Ergebnisse aus

in-vitro-

und einigen

in-vivo-

Studien, in denen der Mechanismus der Daptomycin-

Muskeltoxizität untersucht wurde, weisen darauf hin, dass die Plasmamembran von differenzierten,

spontan kontrahierenden Muskelzellen das Ziel der Toxizität ist. Eine spezifische Komponente an

der Zelloberfläche als direkter Angriffspunkt wurde nicht identifiziert. Ein Verlust/eine Schädigung

der Mitochondrien wurde ebenfalls beobachtet, wobei die Bedeutung und Signifikanz dieses

Befundes für das gesamte Krankheitsbild jedoch nicht bekannt ist. Dieser Befund stand nicht in

Zusammenhang mit einer Wirkung auf die Muskelkontraktion.

Im Gegensatz zu erwachsenen Hunden schienen juvenile Hunde für Läsionen der peripheren

Nerven anfälliger zu sein als für Skelettmyopathie. Juvenile Hunde entwickelten bei Dosen, die

unterhalb der mit Skelettmuskeltoxizität assoziierten Dosen lagen, Läsionen der peripheren und

spinalen Nerven.

Bei neugeborenen Hunden führte Daptomycin zu ausgeprägten Zuckungssymptomen,

Muskelsteifigkeit in den Gliedmaßen und eingeschränktem Gebrauch der Gliedmaßen, was bei

Dosen ≥ 50 mg/kg/Tag zu einer Abnahme des Körpergewichts und einer Verschlechterung des

allgemeinen körperlichen Zustands führte und einen vorzeitigen Abbruch der Behandlung in diesen

Dosisgruppen nötig machte. Bei geringeren Dosen (25 mg/kg/Tag) wurden milde und reversible

Zuckungssymptome und ein Fall von Muskelsteifigkeit beobachtet, der keinen Einfluss auf das

Körpergewicht hatte. Eine histopathologische Korrelation im peripheren und zentralnervösen

Nervensystem oder im Skelettmuskel lag in keinem Dosisbereich vor, weshalb der Mechanismus

und die klinische Relevanz der unerwünschten klinischen Symptome nicht bekannt sind.

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität erbrachten keine Hinweise auf Wirkungen auf die

Fertilität oder embryofetale bzw. postnatale Entwicklung. Allerdings kann Daptomycin bei

trächtigen Ratten die Plazenta passieren (siehe Abschnitt 5.2). Die Ausscheidung von Daptomycin

in die Milch laktierender Tiere wurde nicht untersucht.

Langzeitstudien zur Karzinogenität an Nagern wurden nicht durchgeführt. In einer Reihe von

in-

vivo-

in-vitro

-Untersuchungen zur Genotoxizität hat sich Daptomycin weder als mutagen noch

als klastogen erwiesen.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid-Lösung (4%)

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6.2

Inkompatibilitäten

Daptomycin Tillomed ist mit glucosehaltigen Lösungen weder physikalisch noch chemisch

kompatibel. Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit

anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach der Rekonstitution: Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine

chemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei 25°C bzw.

bis zu 48 Stunden bei 2°C – 8°C nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität von

verdünnten Lösungen in Infusionsbeuteln ist für eine Dauer von 12 Stunden bei 25°C bzw. 24

Stunden bei 2°C – 8°C belegt.

Für die 30-minütige intravenöse Infusion darf die kombinierte Aufbewahrungsdauer

(rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche und verdünnte Lösung im Infusionsbeutel; siehe

Abschnitt 6.6) 12 Stunden bei 25°C nicht überschreiten (bzw. 24 Stunden bei 2°C – 8°C).

Für die 2-minütige intravenöse Injektion darf die Aufbewahrungsdauer der rekonstituierten Lösung

in der Durchstechflasche (siehe Abschnitt 6.6) 12 Stunden bei 25°C nicht überschreiten (bzw.

48 Stunden bei 2°C – 8°C).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt jedoch sofort verwendet werden. Dieses Produkt

enthält weder Konservierungsmittel noch bakteriostatische Substanzen. Wird die gebrauchsfertige

Lösung nicht sofort verwendet, liegt die Aufbewahrungsdauer in der Verantwortung des

Anwenders. Sie sollte normalerweise 24 Stunden bei 2°C – 8°C nicht überschreiten, es sei denn,

die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen

stattgefunden.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und nach Rekonstitution und Verdünnung des

Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Daptomycin Tillomed

Durchstechflaschen aus Glas Typ I zu 10 ml für den einmaligen Gebrauch mit Brombutyl-

Gummistopfen und versiegelt mit Schnappdeckeln.

Erhältlich sind Packungen mit 1 Durchstechflasche oder 5 Durchstechflaschen. Es werden

möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

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6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Bei Erwachsenen kann Daptomycin intravenös als 30-minütige Infusion oder als 2-minütige

Injektion gegeben werden Bei pädiatrischen Patienten sollte Daptomycin nicht als 2-minütige

Injektion gegeben werden. Pädiatrischen Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren sollte Daptomycin

über einen Zeitraum von 30 Minuten infundiert werden. Bei pädiatrischen Patienten unter 7 Jahren,

die eine Dosis von 9- 12 mg/kg erhalten, sollte Daptomycin über einen Zeitraum von 60 Minuten

infundiert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Zubereitung der Infusionslösung erfordert

einen zusätzlichen Verdünnungsschritt, wie unten beschrieben.

Daptomycin Tillomed als 30- oder 60-minütige intravenöse Infusion

Eine Konzentration von 50 mg/ml aus Daptomycin Tillomed 500 mg Pulver zur Herstellung einer

Infusionslösung wird durch Rekonstitution des Lyophilisats mit 10 ml Natriumchlorid-

Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) erreicht.

Es dauert ungefähr 15 Minuten, bis das Lyophilisat gelöst ist. Das vollständig rekonstituierte

Produkt sieht klar aus und kann wenige kleine Bläschen oder Schaum am Rand der

Durchstechflasche aufweisen.

Daptomycin Tillomed

Bitte halten Sie sich bei der Zubereitung von Daptomycin Tillomed für eine intravenöse Infusion

an folgende Anleitung:

Lyophilisiertes Daptomycin Tillomed sollte während der gesamten Zubereitung mittels aseptischer

Technik rekonstituiert oder verdünnt werden.

Rekonstitution:

Den Schnappdeckel aus Polypropylen entfernen, um den zentralen Bereich des

Gummistopfens freizulegen. Die Oberseite des Gummistopfens mit einem mit Alkohol

getränkten Tupfer oder einer antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach

dem Reinigen den Gummistopfen nicht berühren oder mit irgendeiner anderen Oberfläche in

Kontakt bringen.

10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) in eine Spritze unter Verwendung

einer sterilen Nadel mit höchstens 21 Gauge Durchmesser oder eines nadelfreien Systems

aufziehen, dann langsam durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche

injizieren und dabei die Nadel gegen die Wand der Durchstechflasche richten.

Die Durchstechflasche dabei nach dem Rotationsprinzip sanft drehen, um eine vollständige

Benetzung des Produkts sicherzustellen. Anschließend 10 Minuten stehen lassen.

Zum Schluss die Durchstechflasche wenige Minuten mit kreisenden Bewegungen sanft

schwenken/wirbeln, bis sich eine klare rekonstituierte Lösung ergibt. Starkes

Schütteln/heftige Bewegungen vermeiden, um einer Schaumbildung des Produkts

vorzubeugen.

Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung sorgfältig in Augenschein zu nehmen, um

sicherzustellen, dass das Produkt vollständig in Lösung gegangen ist und keinerlei Partikel

vorhanden sind. Die Farbe von rekonstituierten Daptomycin Tillomed Lösungen kann von

blassgelb bis hellbraun reichen.

Die rekonstituierte Lösung ist dann mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) weiter zu

verdünnen (übliches Volumen 50 ml).

Verdünnung:

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Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) unter Verwendung einer sterilen Nadel

mit höchstens 21 Gauge Durchmesser langsam aus der Durchstechflasche entnehmen, indem

Sie die Durchstechflasche umdrehen, sodass die Lösung zum Stopfen hin läuft. Verwenden

Sie eine Spritze und stechen Sie die Nadel in die umgedrehte Durchstechflasche. Halten Sie

die Durchstechflasche weiterhin umgedreht, und positionieren Sie die Spitze der Nadel ganz

am Boden der Lösung in der Durchstechflasche, während Sie die Lösung in die Spritze

aufziehen. Ziehen Sie den Kolben ganz bis ans Ende der Spritze zurück, um die erforderliche

Lösung aus der umgedrehten Durchstechflasche zu entnehmen, bevor Sie die Nadel aus der

Durchstechflasche ziehen.

Entfernen Sie Luft, größere Blasen und überschüssige Lösung, um die erforderliche Dosis zu

erhalten.

Überführen Sie die erforderliche rekonstituierte Dosis in 50 ml Natriumchloridlösung 9

mg/ml (0,9%).

Die rekonstituierte und verdünnte Lösung soll dann über einen Zeitraum von 30 oder 60

Minuten intravenös infundiert werden, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Folgende Substanzen haben sich bei Zugabe zu Daptomycin Tillomed -haltigen Infusionslösungen

als kompatibel erwiesen: Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Gentamicin, Fluconazol,

Levofloxacin, Dopamin, Heparin und Lidocain.

Daptomycin Tillomed als 2-minütige intravenöse Injektion (nur bei erwachsenen Patienten)

Für die Rekonstitution von Daptomycin Tillomed zur intravenösen Injektion darf kein Wasser

verwendet werden. Daptomycin Tillomed darf nur mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%)

rekonstituiert werden.

Eine Konzentration von 50 mg/ml aus Daptomycin Tillomed 500 mg Pulver zur Herstellung einer

Injektionslösung wird durch Rekonstitution des Lyophilisats mit 10 ml Natriumchlorid-

Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) erreicht.

Es dauert ungefähr 15 Minuten, bis das Lyophilisat gelöst ist. Das vollständig rekonstituierte

Produkt sieht klar aus und kann wenige kleine Bläschen oder Schaum am Rand der

Durchstechflasche aufweisen.

Daptomycin Tillomed 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Bitte halten Sie sich bei der Zubereitung von Daptomycin Tillomed für eine intravenöse Injektion

an folgende Anleitung:

Lyophilisiertes Daptomycin Tillomed sollte während der gesamten Zubereitung mittels aseptischer

Technik rekonstituiert werden.

Den Schnappdeckel aus Polypropylen entfernen, um den zentralen Bereich des

Gummistopfens freizulegen. Die Oberseite des Gummistopfens mit einem mit Alkohol

getränkten Tupfer oder einer antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach

dem Reinigen den Gummistopfen nicht berühren oder mit irgendeiner anderen Oberfläche in

Kontakt bringen.

10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) in eine Spritze unter Verwendung

einer sterilen Nadel mit höchstens 21 Gauge Durchmesser oder eines nadelfreien Systems

aufziehen, dann langsam durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche

injizieren und dabei die Nadel gegen die Wand der Durchstechflasche richten.

Die Durchstechflasche dabei nach dem Rotationsprinzip sanft drehen, um eine vollständige

Benetzung des Produkts sicherzustellen. Anschließend 10 Minuten stehen lassen.

Zum Schluss die Durchstechflasche wenige Minuten mit kreisenden Bewegungen sanft

schwenken/wirbeln, bis sich eine klare rekonstituierte Lösung ergibt. Starkes

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Schütteln/heftige Bewegungen vermeiden, um einer Schaumbildung des Produkts

vorzubeugen.

Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung sorgfältig in Augenschein zu nehmen, um

sicherzustellen, dass das Produkt vollständig in Lösung gegangen ist und keinerlei Partikel

vorhanden sind. Die Farbe von rekonstituierten Daptomycin Tillomed -Lösungen kann von

blassgelb bis hellbraun reichen.

Die rekonstituierte Flüssigkeit (50 mg Daptomycin/ml) unter Verwendung einer sterilen

Nadel mit höchstens 21 Gauge Durchmesser langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.

Drehen Sie die Durchstechflasche um, sodass die Lösung zum Stopfen hinläuft. Verwenden

Sie eine neue Spritze und stechen Sie die Nadel in die umgedrehte Durchstechflasche. Halten

Sie die Durchstechflasche weiterhin umgedreht, und positionieren Sie die Spitze der Nadel

ganz am Boden der Lösung in der Durchstechflasche, während Sie die Lösung in die Spritze

aufziehen. Ziehen Sie den Kolben ganz bis ans Ende der Spritze zurück, um die Lösung aus

der umgedrehten Durchstechflasche vollständig zu entnehmen, bevor Sie die Nadel aus der

Durchstechflasche ziehen.

Ersetzen Sie die Nadel durch eine neue Nadel zur intravenösen Injektion.

Entfernen Sie Luft, größere Blasen und überschüssige Lösung, um die erforderliche Dosis zu

erhalten.

Die rekonstituierte Lösung soll dann langsam über einen Zeitraum von 2 Minuten intravenös

injiziert werden, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Daptomycin Tillomed -Durchstechflaschen sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach der Rekonstitution verwendet

werden (siehe Abschnitt 6.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Übriggebliebene Antibiotikalösung sowie alle Materialien, die für die Verabreichung verwendet

wurden, sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Tillomed Pharma GmbH

Mittelstr. 5 / 5A

12529 Schönefeld

Deutschland

8.

ZULASSUNGSNUMMER

2204143.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

18.03.2021

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10.

STAND DER INFORMATION

03/2021

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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