Capecitabin Fresenius Kabi 150 mg Filmtabletten

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

12-06-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

12-06-2018

Wirkstoff:
CAPECITABIN
Verfügbar ab:
Fresenius Kabi Oncology Plc
ATC-Code:
L01BC06
INN (Internationale Bezeichnung):
capecitabine
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
1-31826
Berechtigungsdatum:
2013-03-05

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Capecitabin Fresenius Kabi 150 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Capecitabin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie

Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Capecitabin und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Capecitabin beachten?

Wie ist Capecitabin einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Capecitabin aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Capecitabin und wofür wird es angewendet?

Capecitabin gehört zu der Arzneimittelgruppe der "Zytostatika", die das Wachstum von Krebszellen

stoppen. Capecitabin Fresenius Kabi Filmtabletten enthalten 150 mg oder 500 mg Capecitabin, das

selbst noch kein Zytostatikum ist. Capecitabin wird erst nach Aufnahme in den Körper zu einem

aktiven Krebsmittel umgewandelt (vorwiegend im Tumorgewebe).

Capecitabin wird zur Behandlung von Krebserkrankungen des Dickdarmes, des Enddarmes, des

Magens oder der Brust verordnet. Darüber hinaus wird Capecitabin verschrieben, um das erneute

Auftreten eines Darmkrebses nach vollständiger operativer Entfernung des Tumors zu verhindern.

Capecitabin kann entweder allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet werden.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Capecitabin beachten?

Capecitabin darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Capecitabin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Daher müssen Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie

wissen, dass Sie auf Capecitabin allergisch oder überempfindlich reagieren.

wenn Sie früher einmal schwere Nebenwirkungen bei einer Behandlung mit einem

Fluoropyrimidin, wie z.B. Fluorouracil, hatten;

wenn Sie schwanger sind oder stillen;

wenn Sie bedenklich niedrige Werte der weißen Blutzellen oder der Blutplättchen in Ihrem Blut

haben (Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie);

wenn Sie schwere Leber- oder Nierenprobleme haben;

wenn bekannt ist, dass bei Ihnen ein Mangel an dem Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase

(DPD) vorliegt, das an dem Abbau von Uracil oder Thymin beteiligt ist, oder

wenn Sie im Rahmen einer Herpes-Zoster-Therapie (Windpocken oder Gürtelrose) mit Brivudin,

Sorivudin oder einer ähnlichen Substanzklasse behandelt werden oder innerhalb der letzten

4 Wochen behandelt wurden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Capecitabin einnehmen,

wenn Sie eine Leber- oder Nierenerkrankung haben;

wenn Sie Herzprobleme haben oder hatten (z. B. einen unregelmäßigen Herzschlag oder Brust-

und Rückenschmerzen nach körperlicher Anstrengung, aufgrund von Problemen mit der

Blutversorgung des Herzens);

wenn Sie Krankheiten des Gehirns haben (z.B. eine Krebserkrankung, die ins Gehirn gestreut

hat, oder Nervenschäden [Neuropathie]);

wenn Ungleichgewichte im Calcium-Haushalt bestehen, die bei Blutuntersuchungen festgestellt

wurden;

wenn Sie Diabetes haben;

wenn Sie aufgrund schwerer Übelkeit oder Erbrechens weder Nahrung noch Wasser in Ihrem

Körper behalten können;

wenn Sie Durchfall haben;

wenn Sie einen Wassermangel haben (ausgetrocknet sind) oder bekommen;

wenn Sie Ungleichgewichte bei Ionen im Blut (Störungen im Elektrolythaushalt, die bei

Blutuntersuchungen festgestellt wurden;

wenn Sie in der Vergangenheit Augenprobleme hatten, eventuell benötigen Sie zusätzliche

Kontrollen Ihrer Augen;

wenn Sie eine schwere Hautreaktion haben.

DPD-Mangel: DPD-Mangel ist eine seltene angeborene Erkrankung, die normalerweise nicht mit

Gesundheitsproblemen verbunden ist, bis man bestimmte Arzneimittel einnimmt. Wenn Sie einen

nicht bekannten DPD-Mangel haben und Capecitabin einnehmen, kann es sein, dass bei Ihnen

schwere Formen der Nebenwirkungen auftreten, die unter Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind

möglich?“ gelistet sind. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn eine der aufgeführten

Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).

Kinder und Jugendliche

Capecitabin ist für Kinder und Jugendliche nicht angezeigt. Capecitabin darf nicht an Kinder und

Jugendliche gegeben werden.

Einnahme von Capecitabin zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker vor Beginn der Behandlung, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder

beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden. Dies ist besonders wichtig, denn bei

gleichzeitiger Einnahme mehrerer Arzneimittel kann die Wirkung der einzelnen Arzneimittel verstärkt

oder abgeschwächt werden. Sie müssen besonders vorsichtig sein, wenn Sie eines der folgenden

Arzneimittel einnehmen:

Gichtmittel (Allopurinol),

Arzneimittel zur Blutverdünnung (Kumarin, Warfarin),

bestimmte antivirale Arzneimittel (Sorivudin und Brivudin),

Mittel gegen epileptische Anfälle (Phenytoin).

Interferon alpha,

Strahlentherapie und bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen

(Folinsäure, Oxaliplatin, Bevacizumab, Cisplatin, Irinotecan),

Arzneimittel zur Behandlung von Folsäuremangel.

Einnahme von Capecitabin zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Sie sollten Capecitabin spätestens 30 Minuten nach einer Mahlzeit einnehmen (siehe Abschnitt 3).

Schwangerschaft und Stillzeit

Vor Beginn der Behandlung müssen Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie schwanger sind, wenn Sie

annehmen, dass Sie schwanger sind, oder wenn Sie eine Schwangerschaft planen. Wenn Sie

schwanger sind oder dies vermuten, dürfen Sie Capecitabin nicht einnehmen. Während der

Behandlung mit Capecitabin dürfen Sie nicht stillen. Fragen Sie vor der Einnahme von allen

Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Achtung: Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit und Verkehrstüchtigkeit

beeinträchtigen.

Nach der Einnahme von Capecitabin können Sie sich schwindlig oder müde fühlen, oder es kann

Ihnen übel sein. Es ist daher möglich, dass Capecitabin Ihre Fahrtüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Capecitabin Fresenius Kabi enthält Lactose

Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt

ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

3.

Wie ist Capecitabin einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Capecitabin sollte nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln gegen

Krebserkrankungen verschrieben werden.

Capecitabin Tabletten sollten als Ganzes mit Wasser und innerhalb von 30 Minuten nach einer

Mahlzeit eingenommen werden.

Ihr Arzt wird Ihnen eine Dosierung sowie ein Behandlungsschema verordnen, das auf Sie

zugeschnitten ist. Die Basis für die Berechnung der Dosis von Capecitabin ist Ihre Körperoberfläche.

Diese wird aus Ihrer Körpergröße und Ihrem Körpergewicht berechnet. Die übliche Dosierung für

Erwachsene beträgt 1.250 mg/m

Körperoberfläche, diese muss zweimal täglich (morgens und

abends) eingenommen werden. Im Folgenden werden zwei Beispiele angegeben: Eine 64 kg schwere

und 1,64 m große Person hat eine Körperoberfläche von 1,7 m

und sollte dementsprechend

4 Tabletten zu 500 mg und 1 Tablette zu 150 mg zweimal täglich einnehmen. Eine 80 kg schwere und

1,80 m große Person hat eine Körperoberfläche von 2,00 m

und sollte dementsprechend 5 Tabletten

zu 500 mg zweimal täglich einnehmen.

Capecitabin Tabletten werden üblicherweise über 14 Tage eingenommen, gefolgt von einer 7-tägigen

Einnahmepause, während der keine Tabletten eingenommen werden. Diese 21-tägige Periode ist ein

Behandlungszyklus.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln kann die übliche Dosis für Erwachsene weniger als

1.250 mg/m

Körperoberfläche betragen. Außerdem kann es notwendig sein, dass die Tabletten über

eine andere Periode eingenommen werden müssen (z. B. täglich, ohne Einnahmepause).

Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, welche Dosis Sie einnehmen müssen und wann und für wie lange Sie

diese einnehmen müssen.

Es kann sein, dass Ihr Arzt möchte, dass Sie für jede Dosis eine Kombination aus 150 mg und 500 mg

Filmtabletten nehmen.

Nehmen Sie die Tabletten morgens und abends ein, so wie es Ihnen Ihr Arzt verschrieben hat.

Nehmen Sie die Tabletten spätestens 30 Minuten nach einer Mahlzeit (Frühstück und

Abendessen) ein.

Es ist wichtig, dass Sie Ihre sämtlichen Arzneimittel so einnehmen, wie es Ihnen Ihr Arzt

verschrieben hat.

Wenn Sie eine größere Menge von Capecitabin eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie eine größere Menge von Capecitabin eingenommen haben, als Sie sollten, sprechen Sie so

schnell wie möglich mit Ihrem Arzt, bevor Sie die nächste Dosis nehmen.

Wenn Sie wesentlich mehr Capecitabin eingenommen haben, als Sie sollten, könnten die folgenden

Nebenwirkungen auftreten: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Entzündung oder Geschwürbildung im

Bauch oder Mund, Schmerzen oder Blutung aus dem Darm oder Magen oder ein Abfall bestimmter

Blutzellen (Knochenmarksdepression). Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser

Symptome bemerken.

Wenn Sie die Einnahme von Capecitabin vergessen haben

Nehmen Sie diese vergessene Dosis nicht ein, und verdoppeln Sie die nächste Dosis nicht. Fahren

Sie stattdessen mit Ihrem normalen Dosierungsschema fort und setzen sich mit Ihrem Arzt in

Verbindung.

Wenn Sie die Einnahme von Capecitabin abbrechen

Es sind keine Nebenwirkungen aufgrund eines Abbruchs der Behandlung mit Capecitabin bekannt.

Wenn Sie gleichzeitig gerinnungshemmende Mittel vom Cumarin-Typ (die z.B. Phenprocoumon

enthalten) anwenden und Capecitabin absetzen, könnte es erforderlich sein, dass Ihr Arzt die Dosis

des gerinnungshemmenden Mittels anpasst.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

STOPPEN Sie die Einnahme von Capecitabin sofort und setzen Sie sich mit Ihrem Arzt in Verbindung,

wenn eines dieser Symptome auftritt:

Durchfall: Falls Sie einen Anstieg auf 4 oder mehr Stuhlgänge täglich haben, im Vergleich zu

Ihren üblichen Stuhlgängen, oder Durchfall während der Nacht bekommen.

Erbrechen: Falls Sie sich mehr als einmal innerhalb von 24 Stunden übergeben müssen.

Übelkeit: Falls Sie den Appetit verlieren und Ihre tägliche Nahrungsmenge deutlich geringer als

normal ist.

Mundschleimhautentzündung: Falls Sie Schmerzen, Rötungen, Schwellungen und

Entzündungen in Ihrem Mund und/oder Rachen haben.

Hand-Fuß-Hautreaktion: Falls Sie Schmerzen, Schwellungen, Rötungen und/oder Kribbeln

an/in den Händen und/oder Füßen haben.

Fieber: Falls Sie mindestens 38 °C Fieber haben.

Infektionen: Falls Sie Anzeichen einer Infektion durch Bakterien oder Viren oder andere

Organismen haben.

Brustschmerzen: Falls Sie Schmerzen in der Brustmitte verspüren, insbesondere, wenn diese

bei körperlicher Belastung auftreten.

Stevens-Johnson-Syndrom: Falls Sie schmerzenden, roten oder violettfarbenen Ausschlag

haben, der sich ausbreitet und/oder andere Läsionen auf den Schleimhäuten (z.B. Mund und

Lippen) auftreten, insbesondere wenn Sie vorher unter Lichtempfindlichkeit leiden, Infektionen der

Atemweg (z.B. Bronchitis) und/oder Fieber haben.

Falls früh entdeckt, bessern sich diese Nebenwirkungen normalerweise innerhalb von 2 - 3 Tagen,

nachdem das Arzneimittel abgesetzt wurde. Falls diese Nebenwirkungen jedoch anhalten,

unterrichten

Sie umgehend Ihren Arzt davon. Es kann sein, dass Ihr Arzt Sie anweist, die Behandlung mit einer

geringeren Dosis fortzusetzen.

Zusätzlich zu oben Genanntem, wenn Capecitabin allein angewendet wird, sind sehr häufige

Nebenwirkungen, die bei mehr als 1 von 10 Personen auftreten können:

Bauchschmerzen,

Ausschlag, trockene oder juckende Haut,

Müdigkeit,

Appetitverlust (Anorexie).

Diese Nebenwirkungen können sich verstärken. Darum ist es wichtig, dass Sie sich immer umgehend

mit Ihrem Arzt in Verbindung setzen, wenn Sie eine Nebenwirkung bemerken. Es kann sein, dass Ihr

Arzt Sie anweist, die Dosis zu reduzieren und/oder die Behandlung mit Capecitabin zeitweise zu

unterbrechen. Dies wird die Wahrscheinlichkeit herabsetzen, dass eine Nebenwirkung anhält oder

sich verschlimmert.

Andere Nebenwirkungen sind:

Häufige Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von 10 Personen auftreten) beinhalten:

Verminderung der Anzahl an weißen und roten Blutzellen, die in Blutuntersuchungen

festgestellt wird,

Austrocknung, Gewichtsverlust,

Schlaflosigkeit, Depression,

Kopfschmerz, Schläfrigkeit, Schwindel, ungewöhnliche Hautempfindungen (Taubheitsgefühl

oder Kribbeln), Änderungen im Geschmacksempfinden,

Augenentzündung, verstärkte Tränensekretion, Augenrötung (Konjunktivitis),

Venenentzündungen (Thrombophlebitis),

Kurzatmigkeit, Nasenbluten, Husten, laufende Nase,

Fieberblasen oder andere Herpesinfektionen,

Lungenentzündung oder Entzündungen der Atemwege (z.B. Bronchitis),

Darmblutung, Verstopfung, Oberbauchschmerzen, Verdauungsstörungen, exzessive

Blähungen, trockener Mund,

Hautausschlag, Haarausfall (Alopezie), Hautrötung, trockene Haut, Hautjucken (Pruritus),

Hautverfärbungen, Hautverlust, Hautentzündung, Nagelveränderungen,

Schmerzen in den Gliedmaßen, Gelenk-, Brust- oder Rückenschmerzen,

Fieber, Schwellungen der Beine, allgemeines Krankheitsgefühl,

Störungen der Leberfunktion (veränderte Laborwerte) und erhöhter Bilirubinwert im Blut

(ausgeschieden von der Leber).

Gelegentliche Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von 100 Personen auftreten) beinhalten:

Blutvergiftung, Entzündung des Harntrakts, Hautentzündung, Entzündungen der Nase und

des Rachens, Pilzinfektionen (einschließlich solche des Mundes), Grippe, Magen-Darm-

Entzündung, Zahnabszess,

Knoten unter der Haut (Lipome),

Verringerung der Blutzellen einschließlich der Blutplättchen und Blutverdünnung, die in

Laborwertuntersuchungen festgestellt wurde,

Allergie,

Diabetes, Verringerung der Kaliumwerte im Blut, Mangelernährung, erhöhte Triglyceridwerte

im Blut,

Verwirrtheit, Panikattacken, depressive Verstimmung, verringertes sexuelles Bedürfnis,

Sprechstörungen, Gedächtnisstörungen, Verlust des geordneten Zusammenwirkens der

Bewegungen, Gleichgewichtsstörungen, Ohnmacht, Nervenschädigung (Neuropathie) und

Wahrnehmungsstörungen,

verzerrtes Sehen oder Doppeltsehen,

Schwindel, Ohrenschmerzen,

unregelmäßiger Herzschlag und Herzklopfen (Herzrhythmusstörungen), Brustschmerzen und

Herzanfall (Herzinfarkt),

Blutgerinnsel in den tiefen Venen, hoher oder niedriger Blutdruck, Hitzewallung, kalte

Gliedmaßen, violette Flecken auf der Haut,

Blutgerinnsel in den Lungenvenen (Lungenembolie), Lungenkollaps, Bluthusten, Asthma,

Kurzatmigkeit bei körperlicher Anstrengung,

Darmverschluss, Flüssigkeitsansammlung im Bauch, Dünndarm-, Dickdarm-, Magen- oder

Speiseröhrenentzündung, Unterbauchschmerzen, Unwohlsein im Bauch, Sodbrennen, Blut im

Stuhl,

Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut und der Augen),

Hautgeschwüre und -blasen, Hautreaktionen auf Sonnenlicht, Rötung der Handflächen,

Schwellung oder Schmerzen im Gesicht,

Gelenkschwellung oder –versteifung, Knochenschmerzen, Muskelschwäche oder –steifheit,

Flüssigkeitsansammlung in den Nieren, häufigerer nächtlicher Harndrang, Harnverlust, Blut im

Urin, Erhöhung des Kreatininwertes im Blut, was auf eine Nierenfunktionsstörung hinweist,

ungewöhnliche Blutung aus der Scheide,

Schwellungen (Ödeme), Schüttelfrost und generelle Kraftlosigkeit.

Einige dieser Nebenwirkungen können häufiger auftreten, wenn Capecitabin in Kombination mit

anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen angewendet wird. Andere

Nebenwirkungen, die bei der Kombinationsbehandlung beobachtet werden, sind:

Häufige Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von 10 Personen auftreten) beinhalten:

verringerte Natrium-, Magnesium- oder Kalziumwerte im Blut, erhöhte Blutzuckerwerte,

Nervenschmerzen,

Klingeln oder Summen in den Ohren (Tinnitus), Hörverlust,

Venenentzündung,

Schluckauf, Veränderungen der Stimme,

Schmerzen im Mund, verändertes oder ungewöhnliches Gefühl im Mund, Kieferschmerzen,

Schwitzen, nächtliches Schwitzen,

Muskelkrämpfe,

Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Blut oder Eiweiß im Urin,

Bluterguss oder Reaktionen an der Einstichstelle, die durch gleichzeitig angewendete

Injektionsarzneimittel verursacht werden.

Seltene Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von 1.000 Personen auftreten) beinhalten:

Verengung oder Blockade des Tränenganges (Tränenwegstenose),

Leberversagen,

Entzündungen, die zur Einschränkung oder zum Verschluss der Gallenausscheidung führen

(cholestatische Hepatitis),

spezifische Veränderungen im Elektrokardiogramm (Verlängerung der QT-Zeit),

bestimmte Arten von Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern, Torsades de

Pointes und verlangsamter Herzschlag),

Augenentzündungen mit Augenschmerzen und möglichen Sehstörungen,

Entzündungen der Haut, die aufgrund einer Erkrankung des Immunsystems zu roten

schuppigen Flecken führen.

Sehr seltene Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von 10.000 Personen auftreten) beinhalten:

schwere Hautreaktionen wie Hautausschlag, Geschwürbildung und Blasenbildung. Damit

können Geschwüre an Mund, Nase, Genitalien, Händen, Füßen und Augen (rote und

geschwollene Augen) einhergehen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder

das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem (Details siehe unten)

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Österreich

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

5.

Wie ist Capecitabin aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung nach

„Verwendbar bis“ bzw. „Verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das

Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn es sichtbare Anzeichen von Zerstörung aufweist.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz

der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Capecitabin Fresenius Kabi enthält

Der Wirkstoff ist: Capecitabin

Jede Filmtablette enthält 150 mg Capecitabin.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose (E460), Hypromellose (E464),

Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E572)

Filmüberzug: Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Macrogol 6.000, Eisen(III)-oxid (E172)

Wie Capecitabin Fresenius Kabi aussieht und Inhalt der Packung

Capecitabin Fresenius Kabi 150 mg Filmtabletten

Pink farbene, kapselförmige, beidseitig gewölbte Filmtabletten, mit dem Aufdruck „150“ auf der einen

und unbedruckt auf der anderen Seite.

Eine Packung enthält 60 Filmtabletten (6 Blisterpackungen mit jeweils 10 Tabletten).

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU35 0NF

Vereinigtes Königreich

Hersteller

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU35 0NF

Vereinigtes Königreich

oder

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park

Paola PLA3000

Malta

Z.Nr.: 1-31826

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Belgien

Capecitabine Fresenius Kabi 150 mg filmomhulde tabletten

Capecitabine Fresenius Kabi 500 mg filmomhulde tabletten

Dänemark

Capecitabin Fresenius Kabi

Estland

Capecitabine Fresenius Kabi 150 mg

Capecitabine Fresenius Kabi 500 mg

Frankreich

Capecitabine Fresenius Kabi 150 mg comprimé pelliculé

Capecitabine Fresenius Kabi 500 mg comprimé pelliculé

Griechenland

Capecitabine Fresenius Kabi 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Capecitabine Fresenius Kabi 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Irland

Capecitabine Fresenius Kabi 150 mg film-coated tablet

Capecitabine Fresenius Kabi 500 mg film-coated tablet

Island

Capecitabin Fresenius Kabi 150 mg filmuhúðuð tafla

Capecitabin Fresenius Kabi 500 mg filmuhúðuð tafla

Italien

Capecitabina Fresenius Kabi

Lettland

Capecitabine Fresenius Kabi 150 mg apvalkotās tabletes

Capecitabine Fresenius Kabi 500 mg apvalkotās tabletes

Litauen

Capecitabine Fresenius Kabi 150 mg plėvele dengtos tabletės

Capecitabine Fresenius Kabi 500 mg plėvele dengtos tabletės

Malta

Capecitabine Fresenius Kabi 150 mg film-coated tablet

Capecitabine Fresenius Kabi 500 mg film-coated tablet

Niederlande

Capecitabine Fresenius Kabi150 mg filmomhulde tabletten

Capecitabine Fresenius Kabi500 mg filmomhulde tabletten

Norwegen

Capecitabin Fresenius Kabi 150 mg filmdrasjerte tabletter

Capecitabin Fresenius Kabi 500 mg filmdrasjerte tabletter

Österreich

Capecitabin Fresenius Kabi 150 mg Filmtabletten

Capecitabin Fresenius Kabi 500 mg Filmtabletten

Polen

Capecitabine Fresenius Kabi

Portugal

Capecitabina Fresenius Kabi 150 mg

Capecitabina Fresenius Kabi 500 mg

Rumänien

Capecitabina Fresenius Kabi 150 mg comprimate filmate

Capecitabina Fresenius Kabi500 mg comprimate filmate

Schweden

Capecitabin Fresenius Kabi 150 mg, filmdragerade tabletter

Capecitabin Fresenius Kabi 500 mg, filmdragerade tabletter

Slowenien

Kapecitabin Fresenius Kabi 150 mg filmskoobloženetablete

Kapecitabin Fresenius Kabi 500 mg filmskoobloženetablete

Slowakei

Capecitabine Fresenius Kabi 150 mg filmom obalené tablety

Capecitabine Fresenius Kabi500 mg filmom obalené tablety

Spanien

Capecitabina Fresenius Kabi 150 mg comprimidos recubiertos con película

Capecitabina Fresenius Kabi 500 mg comprimidos recubiertos con película

Tschechische

Republik

Capecitabine Fresenius Kabi 150 mg potahované tablety

Capecitabine Fresenius Kabi 500 mg potahované tablety

Ungarn

Capecitabine Fresenius Kabi 150 mg filmtabletta

Capecitabine Fresenius Kabi 500 mg filmtabletta

Vereinigtes Königreich

Capecitabine Fresenius Kabi 150 mg film-coated tablet

Capecitabine Fresenius Kabi 500 mg film-coated tablet

Zypern

Capecitabine Fresenius Kabi 150 mg επικαλυμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Capecitabine Fresenius Kabi 500 mg επικαλυμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juli 2014.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Capecitabin Fresenius Kabi 150 mg Filmtabletten

Capecitabin Fresenius Kabi 500 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Capecitabin Fresenius Kabi 150 mg Filmtablette enthält 150 mg Capecitabin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

12 mg Lactose-Monohydrat (150 mg Tablette).

Jede Capecitabin Fresenius Kabi 500 mg Filmtablette enthält 500 mg Capecitabin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

41 mg Lactose-Monohydrat (500 mg Tablette).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Capecitabin Fresenius Kabi 150 mg: Pinkfarbene, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit dem

Aufdruck „150“ auf der einen und unbedruckt auf der anderen Seite.

Capecitabin Fresenius Kabi 500 mg: Pinkfarbene, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit dem

Aufdruck „500“ auf der einen und unbedruckt auf der anderen Seite.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Capecitabin ist zur adjuvanten Behandlung von Patienten nach Operation eines Kolonkarzinoms im

Stadium III (Dukes Stadium C) indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Capecitabin ist zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Capecitabin ist in Kombination mit einem Platin-haltigen Anwendungsschema als First-Line-Therapie

des fortgeschrittenen Magenkarzinoms indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Capecitabin ist in Kombination mit Docetaxel (siehe Abschnitt 5.1) zur Behandlung von Patienten mit

lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen

Chemotherapie indiziert. Eine frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben.

Capecitabin ist außerdem als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem

oder metastasiertem Mammakarzinom indiziert, bei denen eine Therapie mit Taxanen und

Anthracyclinen versagt hat oder eine weitere Anthracyclinbehandlung nicht angezeigt ist.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Capecitabin sollte ausschließlich von einem entsprechend qualifizierten Arzt verordnet werden, der

Erfahrung in der Anwendung antineoplastischer Arzneimittel besitzt. Eine sorgfältige Überwachung

aller Patienten ist während des ersten Behandlungszyklus empfohlen.

Bei einem Fortschreiten der Erkrankung oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen

soll die Behandlung abgebrochen werden. Berechnungen für die Standarddosierung und für

reduzierte Dosierungen entsprechend der Körperoberfläche werden für Capecitabin

Anfangsdosierungen von 1.250 mg/m

und 1.000 mg/m

in den Tabellen 1 und 2 dargestellt.

Dosierung

Dosierungsempfehlung (siehe Abschnitt 5.1)

Monotherapie

Kolon-, Kolorektal- und Mammakarzinom

Die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des

Kolonkarzinoms, zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms oder zur Behandlung des

lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms beträgt 1.250 mg/m

zweimal täglich

(morgens und abends; entsprechend einer gesamten Tagesdosis von 2.500 mg/m

) über 14 Tage,

gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause. Als Dauer der adjuvanten Behandlung von Patienten mit

einem Kolonkarzinom im Stadium III werden insgesamt 6 Monate empfohlen.

Kombinationstherapie

Kolon-, Kolorektal- und Magenkarzinom

In der Kombinationstherapie sollte die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin im Falle einer

zweimal täglichen Einnahme über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause, auf

800 - 1.000 mg/m

reduziert werden. Im Falle einer fortdauernden Einnahme sollte die Anfangsdosis

von Capecitabin auf 625 mg/m

zweimal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei

Kombination mit Irinotecan beträgt die empfohlene Anfangsdosis 800 mg/ m

bei einer zweimal

täglichen Einnahme über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause kombiniert mit 200 mg/

Irinotecan an Tag 1. Der Einschluss von Bevacizumabin in die Kombinationstherapie hat keinen

Einfluss auf die Capecitabin Anfangsdosis. Bei Patienten, die die Capecitabin-Cisplatin-Kombination

erhalten sollen, wird vor der Cisplatin-Gabe entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels von Cisplatin eine Prämedikation zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden Hydratation

und Antiemese begonnen. Bei Patienten, die die Capecitabin-Oxaliplatin-Kombination erhalten sollen,

wird eine antiemetische Prämedikation entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale von

Oxaliplatin empfohlen. Die empfohlene Behandlungsdauer der adjuvanten Therapie von Patienten mit

Kolonkarzinom im Stadium III beträgt 6 Monate.

Mammakarzinom

In der Kombinationstherapie mit Docetaxel beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin

1.250 mg/m

zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause (Tabelle 1),

kombiniert mit 75 mg/m

Docetaxel als einstündige intravenöse Infusion alle drei Wochen. Für

Patienten, die die Kombinationstherapie aus Capecitabin und Docetaxel erhalten, sollte vor der Gabe

von Docetaxel, entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Docetaxel,

eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid, wie z. B. Dexamethason, erfolgen.

Capecitabin Dosisberechnungen

Tabelle 1

Berechnung der Standarddosierung sowie von reduzierten Dosierungen

entsprechend der Körperoberfläche für eine Capecitabin Anfangsdosierung von

1.250 mg/m

Dosierung 1.250 mg/m

(zweimal täglich)

Standarddosis

1.250 mg/m

Anzahl der 150 mg

und/oder 500 mg

Tabletten pro

Einnahme (jede

Einnahme erfolgt

morgens und

abends)

Reduzierte Dosis

(75 %)

950 mg/m

Reduzierte Dosis

(50 %)

625 mg/m

Körperober-

fläche (m

Dosis pro

Einnahme

(mg)

150 mg

500 mg

Dosis pro

Einnahme (mg)

Dosis pro

Einnahme (mg)

≤ 1,26

1.500

1.150

1,27 - 1,38

1.650

1.300

1,39 - 1,52

1.800

1.450

1,53 - 1,66

2.000

1.500

1.000

1,67 - 1,78

2.150

1.650

1.000

1,79 - 1,92

2.300

1.800

1.150

1,93 - 2,06

2.500

1.950

1.300

2,07 - 2,18

2.650

2.000

1.300

≥ 2,19

2.800

2.150

1.450

Tabelle 2

Berechnung der Standarddosierung sowie von reduzierten Dosierungen

entsprechend der Körperoberfläche für eine Capecitabin Anfangsdosierung von

1.000 mg/m

Dosierung 1.000 mg/m

(zweimal täglich)

Standarddosis

1.000 mg/m

Anzahl der 150 mg

und/oder 500 mg

Tabletten pro

Einnahme (jede

Einnahme erfolgt

morgens und

abends)

Reduzierte Dosis

(75 %)

750 mg/m

Reduzierte Dosis

(50 %)

500 mg/m

Körperober-

fläche (m

Dosis pro

Einnahme (mg)

150 mg

500 mg

Dosis pro

Einnahme (mg)

Dosis pro

Einnahme (mg)

≤ 1,26

1.150

1,27 - 1,38

1.300

1.000

1,39 - 1,52

1.450

1.100

1,53 - 1,66

1.600

1.200

1,67 - 1,78

1.750

1.300

1,79 - 1,92

1.800

1.400

1,93 - 2,06

2.000

1.500

1.000

2,07 - 2,18

2.150

1.600

1.050

≥ 2,19

2.300

1.750

1.100

Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung:

Allgemeines

Die Nebenwirkungen von Capecitabin Fresenius Kabi können durch symptomatische Behandlung

und/oder eine Änderung der Dosierung (Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduktion)

beherrscht werden. Wenn die Dosis reduziert wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr

erhöht werden. Bei Unverträglichkeiten, die sich nach der Beurteilung des behandelnden Arztes

wahrscheinlich nicht schwerwiegend oder lebensbedrohend ausprägen werden, wie z. B. Alopezie,

Geschmacksveränderungen oder Nagelstörungen, kann die Behandlung unter Beibehaltung

derselben Dosierung ohne Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt werden.

Patienten, die Capecitabin Fresenius Kabi einnehmen, sollen über die Notwendigkeit unterrichtet

werden, die Behandlung sofort zu unterbrechen, wenn Nebenwirkungen mäßiger oder schwerer

Ausprägung auftreten. Wenn eine Einnahme von Capecitabin Fresenius Kabi aufgrund von

Nebenwirkungen ausgelassen wurde, soll sie nicht ersetzt werden. Je nach Schweregrad der

Nebenwirkungen werden folgende Dosismodifikationen empfohlen:

Tabelle 3

Übersicht zur Capecitabin Fresenius Kabi Dosisreduktion (3-wöchiger Therapiezyklus

oder fortdauernde Behandlung)

Toxizitäts-

Grade*

Dosisänderungen während des

Behandlungszyklus

Dosierungsanpassung für den

nächsten Zyklus

(% der Startdosis)

Grad 1

Höhe der Dosis beibehalten

Höhe der Dosis beibehalten

Grad 2

erstmaliges

Auftreten

100 %

zweites

Auftreten

75 %

drittes

Auftreten

Behandlung unterbrechen, bis eine

Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht

wurde

50 %

viertes

Auftreten

Behandlung endgültig abbrechen

Nicht zutreffend

Grad 3

erstmaliges

Auftreten

75 %

zweites

Auftreten

Behandlung unterbrechen, bis eine

Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht

wurde

50 %

drittes

Auftreten

Behandlung endgültig abbrechen

Nicht zutreffend

Grad 4

erstmaliges

Auftreten

Behandlung endgültig abbrechen

oder

Falls der Arzt eine Weiterführung der

Behandlung für den Patienten für

sinnvoll erachtet, Behandlung

unterbrechen, bis eine Rückbildung auf

Grad 0 – 1 erreicht wurde

50 %

zweites

Auftreten

Behandlung endgültig abbrechen

Nicht zutreffend

Entsprechend der Common Toxicity Criteria (Version 1) des National Cancer Institute of Canada

Clinical Trial Group (NCIC CTG) oder der Common Terminology Criteria for Adverse Events

(CTCAE) des Cancer Therapy Evaluation Program des US National Cancer Institute, Version 4.0.

Zu Hand-Fuß-Syndrom und Hyperbilirubinämie siehe Abschnitt 4.4.

Hämatologie

Patienten mit Ausgangswerten einer Neutrophilenzahl von < 1,5 x 10

/l und/oder Ausgangswerten

einer Thrombozytenzahl < 100 x 10

/l dürfen nicht mit Capecitabin behandelt werden. Wenn

ungeplante Laboruntersuchungen während eines Therapiezyklus einen Abfall der Neutrophilenzahl

unter 1,0 x 10

/l oder der Plättchenzahl unter 75 x 10

/l zeigen, muss die Capecitabin Behandlung

unterbrochen werden.

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei Anwendung von Capecitabin als 3-wöchiger

Therapiezyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei Anwendung von Capecitabin als 3-wöchiger

Therapiezyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten entsprechend Tabelle 3 und den

jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels der anderen Arzneimittel

vorgenommen werden.

Wenn zu Beginn eines Therapiezyklus ein späterer Behandlungsbeginn mit entweder Capecitabin

oder dem (den) anderen Arzneimitteln(n) angezeigt ist, sollten jegliche Therapien solange ausgesetzt

werden, bis die Voraussetzungen für die Wiederaufnahme der Behandlung mit allen Arzneimitteln

erfüllt sind.

Wenn während eines Therapiezyklus Nebenwirkungen auftreten, die nach Ansicht des behandelnden

Arztes nicht durch Capecitabin verursacht sind, sollte Capecitabin weiterhin gegeben und die

Dosierung des anderen Arzneimittels gemäß der entsprechenden Zusammenfassung der Merkmale

des Arzneimittels angepasst werden.

Wenn das (die) andere(n) Arzneimittel endgültig abgesetzt werden muss (müssen), kann die

Behandlung mit Capecitabin wieder aufgenommen werden, wenn die Voraussetzungen hierfür erfüllt

sind.

Dieser Hinweis ist für alle Indikationen und für alle speziellen Patientenpopulationen gültig.

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei fortdauernder Anwendung von Capecitabin in

Kombination mit anderen Arzneimitteln

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei fortdauernder Anwendung von Capecitabin in

Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten entsprechend Tabelle 3 und den jeweiligen

Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels der anderen Arzneimittel vorgenommen

werden.

Dosisanpassung bei bestimmten Patientengruppen:

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen keine ausreichenden

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor. Es liegen keine Informationen zu Leberfunktionsstörungen

bei Zirrhose oder Hepatitis vor.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Capecitabin ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kontraindiziert

(Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn < 30 ml/min [Cockroft und Gault]). Die

Häufigkeit von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 ist bei Patienten mit einer mäßigen

Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn 30 –

50 ml/min) gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöht. Bei Patienten mit einer mäßigen

Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei Therapiebeginn wird eine Dosisreduktion auf 75 % der

1.250 mg/m

-Startdosis empfohlen. Bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der

Nierenfunktion bei Therapiebeginn und einer Startdosis von 1.000 mg/m

ist keine Dosisreduktion

erforderlich. Bei Patienten mit einer leichten Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Ausgangswert der

Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn 51 – 80 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Eine

sorgfältige Überwachung und sofortige Behandlungsunterbrechung wird empfohlen, wenn der Patient

ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 2, 3 oder 4 entwickelt, gefolgt von einer Dosisanpassung wie in

Tabelle 3 angeführt. Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance während der Behandlung unter

30 ml/min abfällt, muss Capecitabin abgesetzt werden. Die Empfehlungen zur Dosisanpassung bei

eingeschränkter Nierenfunktion gelten gleichermaßen für die Monotherapie wie für die

Kombinationstherapie (siehe auch den untenstehenden Abschnitt „Ältere Patienten“).

Ältere Patienten

Eine Anpassung der Anfangsdosis ist während der Capecitabin Monotherapie nicht erforderlich.

Jedoch scheinen die Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 bei älteren Patienten (≥ 60 Jahre)

häufiger zu sein als bei jüngeren.

Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln erlitten ältere Patienten (≥

65 Jahre) mehr Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4, einschließlich solcher, die zu einem

Absetzen der Therapie führten, als jüngere Patienten. Eine sorgfältige Überwachung von Patienten ab

60 Jahren wird empfohlen.

Bei Kombination mit Docetaxel: Bei Patienten, die 60 Jahre oder älter waren, wurde eine

Zunahme der behandlungsbedingten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 und der

behandlungsbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Für

Patienten, die 60 Jahre oder älter sind, wird eine Reduktion der Anfangsdosis von Capecitabin

auf 75 % (950 mg/m

zweimal täglich) empfohlen. Wenn bei Patienten ab 60 Jahren, die mit einer

reduzierten Capecitabin Anfangsdosis in Kombination mit Docetaxel behandelt werden, keine

Nebenwirkungen beobachtet werden, kann die Capecitabin Dosis vorsichtig auf 1.250 mg/m

zweimal täglich erhöht werden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt in den Anwendungsgebieten Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom keinen

relevanten Nutzen von Capecitabin bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Capecitabin Tabletten sollten innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Wasser eingenommen

werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Capecitabin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen Fluorouracil,

Schwerwiegende und unerwartete Reaktionen bei Vorbehandlung mit Fluoropyrimidinen,

Bei Patienten mit bekanntem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel (DPD) (siehe Abschnitt

4.4),

Schwangerschaft und Stillzeit,

Bei Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie,

Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion,

Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance

< 30 ml/min),

Behandlung mit Sorivudin oder dessen chemischen Verwandten, wie z. B. Brivudin (siehe

Abschnitt 4.5),

Wenn für eines der Arzneimittel der Kombinationstherapie Gegenanzeigen vorliegen, darf dieses

Arzneimittel nicht angewendet werden.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zu den dosislimitierenden Nebenwirkungen gehören Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit,

Mundschleimhautentzündung sowie das Hand-Fuß-Syndrom (Hand-Fuß-Hautreaktion, palmoplantare

Erythrodysästhesie). Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und erfordern kein endgültiges

Abbrechen der Therapie, obwohl die Dosierung möglicherweise unterbrochen oder reduziert werden

muss.

Diarrhö: Patienten mit schwerer Diarrhö sollen sorgfältig überwacht und im Falle einer Dehydrierung

mit Flüssigkeit und einem Elektrolytersatz versorgt werden. Es kann eine Therapie mit Standard-

Antidiarrhoika (z. B. Loperamid) erfolgen. NCIC CTC Grad 2 Diarrhö wird definiert als eine Erhöhung

auf 4 bis 6 Stuhlgänge pro Tag oder als nächtlicher Stuhlgang, Grad 3 Diarrhö als eine Erhöhung auf

7 bis 9 Stuhlgänge pro Tag oder Inkontinenz und Malabsorbtion, und Grad 4 als eine Erhöhung auf ≥

10 Stuhlgänge pro Tag oder überwiegend blutige Diarrhö oder die Notwendigkeit einer parenteralen

Ernährung. Erforderlichenfalls muss die Dosis angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Dehydrierung: Eine Dehydrierung muss vermieden oder bei ihrem Beginn ausgeglichen werden.

Patienten mit Gewichtsverlust, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können schnell

dehydrieren. Eine Dehydrierung kann zu akutem Nierenversagen führen, insbesondere bei Patienten

mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung oder bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin und

Arzneimitteln mit bekannter Nephrotoxizität. Akutes Nierenversagen infolge einer Dehydrierung kann

potenziell tödlich sein. Bei Auftreten einer Dehydrierung vom Grad 2 oder höher muss die Capecitabin

Behandlung sofort unterbrochen und die Dehydrierung ausgeglichen werden. Die Behandlung darf

erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert ist und die etwaigen Ursachen der

Dehydrierung beseitigt wurden oder unter Kontrolle sind. Erforderlichenfalls müssen

Dosisanpassungen gemäß dem zugrunde liegenden unerwünschten Ereignis erfolgen (siehe

Abschnitt 4.2).

Hand-Fuß-Syndrom (auch als Hand-Fuß-Hautreaktion oder palmoplantare Erythrodysästhesie oder

durch Chemotherapie induziertes akrales Erythem bekannt). Grad 1 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert

durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, schmerzlose Schwellungen oder Erythem

der Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden, die den Alltag nicht beeinträchtigen.

Grad 2 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch ein schmerzhaftes Erythem und Schwellung der

Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden, die die Aktivitäten des Patienten im täglichen Leben

beeinträchtigen.

Grad 3 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch feuchte Abschuppungen, Geschwürbildung,

Blasenbildung und starke Schmerzen an den Händen und/oder Füßen und/oder starke Beschwerden,

die es für den Patienten unmöglich machen zu arbeiten oder Aktivitäten des täglichen Lebens

auszuführen. Falls ein Grad 2 oder 3 Hand-Fuß-Syndrom auftritt, soll die Verabreichung von

Capecitabin unterbrochen werden, bis die Beschwerden verschwinden oder die Intensität sich auf

Grad 1 vermindert. Die Capecetabin Dosis soll nach einem Grad 3 Hand-Fuß-Syndrom reduziert

werden. Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Cisplatin wird die Gabe von Vitamin B6

(Pyridoxin) zur symptomatischen oder sekundär-prophylaktischen Behandlung des Hand-Fuß-

Syndroms nicht empfohlen, da eine Abnahme der Wirksamkeit von Cisplatin durch Vitamin B6 in der

Literatur beschrieben ist. Es gibt einige Hinweise auf die Wirksamkeit von Dexpanthenol in der

Prophylaxe des Hand-Fuß-Syndroms bei Patienten, die mit Capecitabin behandelt werden.

Kardiotoxizität: Kardiotoxizität, die Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmie, kardiogenen Schock,

plötzlichen Herztod und Veränderungen im EKG umfasst, wurde mit der Therapie mit fluorierten

Pyrimidinen in Verbindung gebracht (einschließlich sehr seltene Fälle von QT-Zeit- Verlängerung).

Diese Nebenwirkungen können bei Patienten mit einer Erkrankung der Herzkranzgefäße in der

Vorgeschichte häufiger auftreten. Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern, Torsade

de pointes und Bradykardie), Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie

sind bei Patienten beobachtet worden, die Capecitabin erhalten haben. Die Anwendung bei Patienten,

aus deren Vorgeschichte schwere Herzerkrankungen, Arrhythmien und Angina pectoris bekannt sind,

darf nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Hypo- oder Hyperkalzämie: Über Hypo- oder Hyperkalzämie wurde während der Behandlung mit

Capecitabin berichtet. Bei Patienten mit vorbestehender Hypo- oder Hyperkalzämie ist Vorsicht

geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems: Bei Patienten mit Erkrankungen des

zentralen oder peripheren Nervensystems, z. B. Hirnmetastasen oder Neuropathie, ist Vorsicht

geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt: Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit

Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt, da sich diese während der Behandlung mit

Capecitabin verschlechtern können.

Antikoagulation mit Kumarin-Derivaten: In einer Interaktionsstudie, in der eine Einzeldosis von

Warfarin verabreicht wurde, wurde eine signifikante Zunahme der mittleren AUC von S-Warfarin um

57 % beobachtet. Dieses Ergebnis legt eine Wechselwirkung, wahrscheinlich aufgrund einer

Hemmung des Isoenzyms Cytochrom P450 2C9 durch Capecitabin, nahe. Bei Patienten, die

gleichzeitig Capecitabin und eine gerinnungshemmende Behandlung mit oralen Kumarin-Derivaten

erhalten, sollte die Blutgerinnung (Prothrombinratio [INR] oder Prothrombinzeit) engmaschig

überwacht und die Dosis des Antikoagulans entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Beeinträchtigung der Leberfunktion: Da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit

Leberschäden fehlen, sollte die Anwendung von Capecitabin bei Patienten mit leichter bis mäßiger

Leberfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden, unabhängig vom Vorhandensein von

Lebermetastasen. Die Gabe von Capecitabin sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte

Erhöhungen des Bilirubinwertes von > 3,0 x der oberen Grenze des Normalbereiches (ULN) oder

behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALT, AST) von 2,5 x der

oberen Grenze des Normalbereiches (ULN) auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin als

Monotherapie kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf ≤ 3,0 x ULN abnimmt

bzw. die Werte für die hepatischen Aminotransferasen auf ≤ 2,5 x ULN abnehmen.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion: Die Häufigkeit von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 ist bei

Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min)

gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöht (siehe Abschnitt 4.2 und 4.3).

DPD-Mangel: Seltene, unerwartete und schwere Nebenwirkungen bei Anwendung von 5-FU, wie z.B.

Stomatitis, Diarrhö, Neutropenie und Neurotoxizität, wurden mit einer eingeschränkten DPD-Aktivität

erklärt. Ein Zusammenhang zwischen erniedrigten DPD-Plasmaspiegeln und erhöhten,

möglicherweise letalen toxischen Wirkungen von 5-FU kann deshalb nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit bekannten DPD-Mangel sollten nicht mit Capecitabin behandelt werden (siehe Abschnitt

4.3). Bei Patienten mit nicht bekanntem DPD-Mangel, die mit Capecitabin behandelt werden, können

lebensbedrohliche Toxizitäten auftreten, die sich in Form einer akuten Überdosierung manifestieren

(siehe Abschnitt 4.9). Im Fall einer akuten Überdosierung vom Grad 2 – 4 muss die Behandlung sofort

unterbrochen werden, bis die beobachtete Toxizität überwunden wurde. Eine dauerhafte

Unterbrechung sollte in Erwägung gezogen werden, basierend auf der klinischen Bewertung des

Beginns, der Dauer und der Schwere der beobachteten Toxizität.

Ophthalmologische Komplikationen: Patienten sollten hinsichtlich ophthalmologischer Komplikationen

wie Keratitis und Hornhautstörungen sorgfältig beobachtet werden, insbesondere wenn sie in der

Vorgeschichte Augenerkrankungen hatten. Eine Behandlung von Augenerkrankungen sollte

begonnen werden, wenn klinisch erforderlich.

Schwere Hautreaktionen: Capecitabin kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom

und toxische epidermale Nekrolyse verursachen. Bei Patienten, bei denen eine schwere Hautreaktion

während der Behandlung mit Capecitabin auftritt, muss die Behandlung dauerhaft eingestellt werden.

Da dieses Arzneimittel Lactose-Monohydrat als sonstigen Bestandteil enthält, sollten Patienten mit der

seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-

Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Substrate von Cytochrom P-450 2C9: Mit Ausnahme von Warfarin wurden keine formalen

Wechselwirkungsstudien zwischen Capecitabin und anderen CYP2C9-Substraten durchgeführt. Bei

gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin mit 2C9-Subtraten, wie z.B. Phenytoin, ist Vorsicht

geboten. Siehe auch den nachfolgenden Unterabschnitt zu Wechselwirkungen mit Kumarin-

Antikoagulantien und deren Derivate und Abschnitt 4.4.

Kumarin-Antikoagulantien und deren Derivate: Veränderte Koagulationsparameter und/oder

Blutungen wurden von Patienten berichtet, die Capecitabin gleichzeitig mit Kumarinderivaten wie

Warfarin oder Phenprocumon als Antikoagulanzien erhielten. Diese Reaktionen traten innerhalb

weniger Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Therapie mit Capecitabin auf und in

wenigen Fällen bis zu einem Monat nach Absetzen von Capecitabin. In einer klinischen

Interaktionsstudie zur Pharmakokinetik erhöhte die Behandlung mit Capecitabin nach einer

Einmalgabe von 20 mg Warfarin die AUC von S-Warfarin um 57 %, mit einer Zunahme der INR

(Prothrombinratio) um 91 %. Da der Metabolismus von R-Warfarin unbeeinflusst blieb, weisen diese

Ergebnisse darauf hin, dass Capecitabin das Isoenzym 2C9 hemmt, jedoch keinen Einfluss auf die

Isoenzyme 1A2 und 3A4 ausübt. Patienten, die Kumarinderivate als Antikoagulanzien gleichzeitig mit

Capecitabin erhalten, sollten regelmäßig auf Veränderungen der Koagulationsparameter (PT oder

INR) überwacht werden, und die Dosis des Antikoagulans sollte entsprechend angepasst werden.

Phenytoin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin mit Phenytoin wurde über erhöhte

Phenytoin-Plasmakonzentrationen, die vereinzelt zu Symptomen einer Phenytoinvergiftung führten,

berichtet. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Capecitabin einnehmen, sollten regelmäßig auf

erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden.

Folinsäure/Folsäure: Eine Interaktionsstudie mit Capecitabin und Folinsäure ergab, dass Folinsäure

keinen wesentlichen Effekt auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und seine Metaboliten ausübt.

Folinsäure hat jedoch einen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Capecitabin, dessen Toxizität

durch Folinsäure erhöht werden kann: Die maximale verträgliche Dosis (MTD) lag bei alleiniger Gabe

von Capecitabin in der intermittierenden Dosierung bei 3.000 mg/m

/Tag; sie betrug hingegen nur

2.000 mg/m

/Tag bei kombinierter Gabe von Capecitabin und Folinsäure (zweimal täglich 30 mg zur

oralen Einnahme). Bei einer Therapieumstellung von 5-FU/LV auf die Gabe von Capecitabin kann die

erhöhte Toxizität relevant sein. Aufgrund der Ähnlichkeit zwischen Folinsäure und Folsäure kann dies

ebenso für die Folsäureergänzung bei Folatmangel zutreffend sein.

Sorivudin und Analoga: Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Sorivudin und 5-

FU beschrieben, die auf einer Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Sorivudin

beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell

tödlich. Daher darf Capecitabin nicht zusammen mit Sorivudin oder dessen chemischen Verwandten,

wie z. B. Brivudin, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Nach dem Ende einer Behandlung mit

Sorivudin oder dessen chemischen Verwandten, wie z. B. Brivudin, muss mindestens 4 Wochen

gewartet werden, bevor die Therapie mit Capecitabin begonnen werden kann.

Antazida: Der Einfluss eines Aluminiumhydroxid- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidums auf

die Pharmakokinetik von Capecitabin wurde untersucht. Es kam zu einem leichten Anstieg der

Plasmakonzentration von Capecitabin sowie eines Metaboliten (5’-DFCR); es wurde keine Auswirkung

auf die 3 Hauptmetaboliten (5’-DFUR, 5-FU und FBAL) beobachtet.

Allopurinol: Für 5-FU wurden Wechselwirkungen mit Allopurinol beobachtet; mit möglicher

verminderter Wirksamkeit von 5-FU. Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Capecitabin

sollte vermieden werden.

Interferon alfa: Die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin betrug bei einer Kombination mit

Interferon alfa-2a (3 Mio.I.E./m

täglich) 2.000 mg/m

täglich, verglichen mit 3.000 mg/m

täglich bei

alleiniger Gabe von Capecitabin.

Strahlentherapie: Die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin beträgt in der Monotherapie mit

dem intermittierenden Behandlungsschema 3.000 mg/m

täglich. Demgegenüber beträgt die

maximale verträgliche Dosis von Capecitabin bei Kombination mit einer Strahlentherapie beim

Rektumkarzinom 2.000 mg/m

täglich, unter Anwendung entweder eines kontinuierlichen

Behandlungsschemas oder einer täglichen Gabe von Montag bis Freitag während einer 6-wöchigen

Strahlentherapie.

Oxaliplatin: Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder

Oxaliplatin/Bevacizumab traten keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von

Capecitabin oder dessen Metaboliten bzw. von freiem oder gesamtem Platin auf.

Bevacizumab: Bevacizumab hatte keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die pharmakokinetischen

Parameter von Capecitabin oder dessen Metaboliten in Gegenwart von Oxaliplatin.

Wechselwirkung mit Nahrung

In sämtlichen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, Capecitabin innerhalb von

30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Da die momentanen Sicherheits- und

Wirksamkeitsdaten auf der Einnahme mit Nahrung basieren, wird die Einnahme von Capecitabin mit

Nahrung empfohlen. Eine Einnahme zusammen mit Nahrung verringert die Resorptionsrate von

Capecitabin (siehe Abschnitt 5.2).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/verhütung bei Männern und Frauen

Gebärfähigen Frauen ist von einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Capecitabin

abzuraten. Wird die Patientin während der Behandlung mit Capecitabin schwanger, muss auf die

mögliche Gefährdung des Fetus hingewiesen werden. Während der Behandlung muss eine wirksame

Verhütungsmethode angewendet werden.

Schwangerschaft

Untersuchungen zur Behandlung von Schwangeren mit Capecitabin liegen nicht vor; es ist jedoch

davon auszugehen, dass die Verabreichung von Capecitabin während der Schwangerschaft zur

Schädigung des Fetus führen kann. In reproduktionstoxikologischen Prüfungen am Tier führte die

Anwendung von Capecitabin zu Embryoletalität und Teratogenität. Diese Resultate sind bei

Fluorpyrimidin-Derivaten zu erwarten. Während der Schwangerschaft ist Capecitabin kontraindiziert.

Stillzeit

Ob Capecitabin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. In laktierenden Mäusen wurden

relevante Mengen an Capecitabin und seinen Metaboliten in der Milch gefunden. Während einer

Capecitabin Therapie soll nicht gestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Capecitabin auf die Fertilität vor. In die pivotalen

Studien zu Capecitabin wurden Frauen im gebährfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter nur

dann eingeschlossen, wenn sie zustimmten, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden, um

während der Studie und über eine angemessene Zeitspanne danach, eine Schwangerschaft zu

vermeiden. Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Capecitabin hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Capecitabin kann Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit verursachen.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Capecitabin basiert auf den Daten von mehr als 3.000 Patienten,

die mit Capecitabin als Monotherapie oder in Kombinationstherapie mit verschiedenen

Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen behandelt wurden. Die Sicherheitsprofile der

Capecitabin Monotherapie sind in den Patientenpopulationen mit metastasiertem Mammakarzinom,

mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und mit adjuvant behandeltem Kolonkarzinom vergleichbar. Zu

den Einzelheiten der Hauptstudien, einschließlich Studiendesign und Wirksamkeitsergebnisse, siehe

Abschnitt 5.1.

Die am häufigsten berichteten und/oder klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung

zusammenhängen, waren gastrointestinale Störungen (insbesondere Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen,

Bauchschmerzen, Stomatitis), Hand-Fuß-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie),

Abgeschlagenheit, Asthenie, Anorexie, Kardiotoxizität, erhöhte Nierenfehlfunktion bei Patienten mit

vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion und Thrombose/Embolie.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die durch den Prüfarzt als möglicherweise, wahrscheinlich oder mittelbar mit der

Anwendung von Capecitabin in Zusammenhang gebracht werden, sind in Tabelle 4 für die

Capecitabin Monotherapie und in Tabelle 5 für die Kombinationstherapie mit verschiedenen

Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen angegeben. Zur Klassifizierung der Häufigkeit der

Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100, <

1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), Selten ((≥ 1/10.000, < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben.

Capecitabin Monotherapie:

Tabelle 4 enthält die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Capecitabin Monotherapie aus einer

gepoolten Auswertung der Sicherheitsdaten von drei großen klinischen Studien mit > 1.900 Patienten

(Studien M66001, SO14695 und SO14796). Die Nebenwirkungen wurden der zugehörenden

Häufigkeitsgruppe hinzugefügt entsprechend der Gesamtinzidenz aus der gepoolten Analyse.

Tabelle 4

Zusammenfassung der behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die von Patienten

unter Capecitabin Monotherapie berichtet wurden

Körpersystem

Sehr häufig

Alle Schweregrade

Häufig

Alle Schweregrade

Gelegentlich

Schwerwiegende oder

lebensbedrohliche

(Grad 3 - 4) oder als

medizinisch relevant

betrachtete

Nebenwirkungen

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Herpes-Virusinfektion,

Nasopharyngitis,

Infektionen der unteren

Atemwege

Sepsis, Infektionen der

Harnwege, Zellulitis,

Tonsillitis, Pharyngitis,

orale Candidiasis,

Influenza, Gastroenteritis,

Pilzinfektion, Infektion,

Zahnabszess

Gutartige, bösartige

und unspezifische

Neoplasmen

(einschließlich Zysten

und Polypen)

Lipom

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Neutropenie, Anämie

Febrile Neutropenie,

Panzytopenie,

Granulozytopenie,

Thrombozytopenie,

Leukopenie,

hämolytische Anämie,

Erhöhung der

International Normalised

Ratio

(INR)/Prothrombinzeit

verlängert

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Dehydrierung,

Gewichtsabnahme

Diabetes, Hypokaliämie,

Appetitstörung,

Unterernährung,

Hypertriglyzeridämie

Psychiatrische

Erkrankungen

Schlaflosigkeit,

Depression

Verwirrtheit,

Panikattacken, gedrückte

Stimmung, verminderte

Libido

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerzen,

Lethargie, Schwindel,

Parästhesie, Dysgeusie

Aphasie,

Beeinträchtigung des

Gedächtnisses, Ataxie,

Synkopen,

Gleichgewichtsstörun-

gen, sensorische

Störungen, periphere

Neuropathie

Augenerkrankungen

Erhöhte

Tränensekretion,

Konjunktivitis,

Augenreizung

Reduzierte Sehschärfe,

Doppeltsehen

Erkrankungen des

Ohrs und des

Labyrinths

Vertigo, Ohrenschmerzen

Herzerkrankungen

Instabile Angina, Angina

pectoris,

Myokardischämie,

Vorhofflimmern,

Arrhythmie, Tachykardie,

Sinustachykardie,

Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Thrombophlebitis

Tiefe Venenthrombose,

Hypertonie,

Punktblutungen,

Hypotonie,

Hitzewallungen,

peripheres Kältegefühl

Erkrankungen der

Dyspnö, Epistaxis,

Lungenembolie,

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Husten, Rhinorrhö

Pneumothorax,

Hämoptysie, Asthma,

Belastungsdyspnö

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Diarrhö, Erbrechen,

Übelkeit, Stomatitis,

Bauchschmerzen

Gastrointestinale

Blutungen,

Verstopfung,

Oberbauchbeschwer-

den, Dyspepsie,

Flatulenz,

Mundtrockenheit

Darmverschluss, Aszites,

Enteritis, Gastritis,

Dysphagie,

Unterbauchbeschwer-

den, Ösophagitis,

Bauchbeschwerden,

Gastroösophagusreflux,

Kolitis, Blut im Stuhl

Leber- und

Gallenerkrankungen

Hyperbilirubinämie,

abweichende

Leberfunktionswerte

Gelbsucht

Erkrankungen der Haut

und des

Unterhautzellgewebes

Palmoplantares

Erythrodysästhesie

Syndrom

Ausschlag, Alopezie,

Erythem, trockene

Haut, Pruritus,

Hyperpigmentierung

der Haut, makuläre

Rötung, Abschuppung

der Haut, Dermatitis,

Pigmentierungsstörun-

gen, Nagelstörungen

Blasenbildung,

Hautgeschwüre, Rötung,

Urtikaria,

Lichtempfindlichkeits-

reaktion, palmares

Erythem, Schwellungen

im Gesicht, Purpura,

Radiation-Recall-

Syndrom

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Gliederschmerzen,

Rückenschmerzen,

Arthralgie

Gelenkschwellung,

Knochenschmerzen,

Gesichtsschmerz,

Skelettmuskelsteifheit,

Muskelschwäche

Erkrankungen der

Nieren und Harnwege

Hydronephrose,

Harninkontinenz,

Hämaturie, Nokturie,

Erhöhung des Kreatinin

im Blut

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane

und der Brustdrüse

Vaginalblutungen

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Abgeschlagenheit,

Asthenie

Pyrexie, Lethargie,

peripheres Ödem,

Unwohlsein,

Brustschmerzen

Ödem, Schüttelfrost,

grippeartiges

Krankheitsgefühl, Rigor,

erhöhte

Körpertemperatur

Capecitabin in der Kombinationstherapie:

Die Tabelle 5 enthält die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie von

Capecitabin mit verschiedenen Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen, basierend auf den

Sicherheitsdaten von mehr als 3.000 Patienten. Die Nebenwirkungen wurden der zugehörenden

Häufigkeitsgruppe („sehr häufig“ oder „häufig“) hinzugefügt entsprechend der höchsten Inzidenz in

einer der großen klinischen Studien und wurden nur in die Tabelle aufgenommen, wenn sie

zusätzlich zu denen bei Capecitabin Monotherapie oder in größerer Häufigkeit als bei Capecitabin

Monotherapie beobachtet wurden (siehe Tabelle 4). Nebenwirkungen, die in der Capecitabin

Kombinationstherapie gelegentlich berichtet wurden, entsprechen denjenigen, die auch für die

Capecitabin Monotherapie oder die Monotherapie des Kombinationsarzneimittels – in der Literatur

und/oder in der jeweiligen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels – berichtet wurden.

Einige dieser Nebenwirkungen werden häufig bei Anwendung des Kombinationsarzneimittels

beobachtet (z. B. periphere sensorische Neuropathie bei Docetaxel oder Oxaliplatin oder Hypertonie

bei Bevacizumab). Eine Verstärkung durch die Capecitabin Therapie kann jedoch nicht

ausgeschlossen werden.

Tabelle 5

Zusammenfassung der behandlungsbedingten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit

Capecitabin in Kombinationstherapie behandelt wurden (zusätzliche oder häufigere

Nebenwirkungen gegenüber Capecitabin Monotherapie)

Körpersystem

Sehr häufig

Alle Schweregrade

Häufig

Alle Schweregrade

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Herpes zoster, Infektionen der

Harnwege, Mundcandidiasis,

Infektionen der oberen

Atemwege, Rhinitis, Influenza,

Infektionen

, Herpes labialis

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Neutropenie

, Leukopenie

Anämie

, neutropenisches

Fieber

, Thrombozytopenie

Knochenmarkdepression, febrile

Neutropenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

verminderter Appetit

Hypokaliämie, Hyponatriämie,

Hypomagnesiämie,

Hypokalzämie, Hyperglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Schlafstörungen, Angst

Erkrankungen des

Nervensystems

Parästhesie, Dysästhesie,

periphere Neuropathie,

periphere sensorische

Neuropathie, Dysgeusie,

Kopfschmerzen

Neurotoxizität, Tremor, Neuralgie,

Überempfindlichkeitsreaktionen,

Hypoästhesie

Augenerkrankungen

Erhöhte Tränensekretion

Sehstörungen, trockene Augen,

Augenschmerzen, Sehschwäche,

verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des

Labyrinths

Tinnitus, Hörschwäche

Herzerkrankungen

Vorhofflimmern,

Herzischämie/Herzinfarkt

Gefäßerkrankungen

Ödeme an den unteren

Extremitäten, Hypertonie,

Embolie

und Thrombose

Flushing, Hypotonie, hypertensive

Krisen, Hitzewallung, Phlebitis

Erkrankungen der Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

Halsschmerzen,

Pharynxdysästhesie

Schluckauf,

Pharyngolaryngealschmerzen,

Dysphonie

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Verstopfung, Dyspepsie

Blutungen im oberen

Bauchbereich, Mundulzerationen,

Gastritis, Spannungsgefühl im

Bauch, Refluxgastroösophagitis,

Mundschmerzen, Dysphagie,

Rektalblutungen,

Unterbauchbeschwerden, orale

Dysästhesie, orale Parästhesie,

orale Hypoästhesie,

Bauchbeschwerden

Leber- und Gallenerkrankungen

Abweichende

Leberfunktionswerte

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie, Nagelstörungen

Hyperhidrosis, erythematöse

Rötung, Urtikaria, nächtliches

Schwitzen

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie, Arthalgie, Schmerzen

in den Extremitäten

Kieferschmerzen,

Muskelspasmen, Trismus,

Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Hämaturie, Proteinurie,

erniedrigte renale

Kreatininclearance, Dysurie

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Pyrexie, Schwäche, Lethargie

Temperaturempfindlichkeit

Mukositis, Gliederschmerzen,

Schmerzen, Schüttelfrost,

Brustschmerzen, grippeähnliches

Krankheitsgefühl, Fieber

infusionsbedingte Reaktionen,

Reaktionen an der

Injektionsstelle, Schmerzen an

der Infusionsstelle, Schmerzen an

der Injektionsstelle

Verletzung, Vergiftung und

durch Eingriffe bedingte

Komplikationen

Kontusion

Jedem Term liegt die Häufigkeit der Nebenwirkungen aller Schweregrade zugrunde. Den

Termen, die mit einem „+“ markiert sind, liegt die Häufigkeit der Nebenwirkungen vom

Schweregrad 3 - 4 zugrunde. Die Nebenwirkungen werden entsprechend der höchsten Inzidenz

angegeben, die in einer der großen klinischen Studien zur Kombinationstherapie beobachtet

wurde.

Erfahrungen nach der Markteinführung:

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung beobachtet:

Tabelle 6

Zusammenfassung der Ereignisse, die nach der Markteinführung von Capecitabin

berichtet wurden

Körpersystem

Selten

Sehr selten

Augenerkrankungen

Tränenkanal-Stenose,

Hornhautstörungen, Keratitis,

punktförmige Keratitis

Herzerkrankungen

Kammerflimmern, QT-Zeit-

Verlängerung, Torsades de

Pointes, Bradykardie,

Vasospasmus

Leber- und Gallenerkrankungen

Leberversagen, cholestatische

Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Kutaner Lupus erythematosus

Schwere Hautreaktionen wie

Stevens-Johnson-Syndrom und

toxische epidermale Nekrolyse

(siehe Abschnitt 4.4.)

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Akutes Nierenversagen infolge

einer Dehydrierung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hand-Fuß-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4):

Bei einer Capecitabin-Dosis von 1.250 mg/m

zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines

3-wöchigen Behandlungszyklus wurden in Studien zur Capecitabin-Monotherapie, die Studien zur

adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms, zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms

und zur Behandlung des Mammakarzinoms umfassten, Hand-Fuß-Syndrome (HFS) aller

Schweregrade mit einer Häufigkeit von 53 – 60 % beobachtet. Im Capecitabin/Docetaxel-Arm zur

Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms betrug die Häufigkeit 63 %. Bei einer Capecitabin-

Dosis von 1.000 mg/m

zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines 3-wöchigen Behandlungszyklus

wurden in der Kombinationstherapie Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade mit einer Häufigkeit von

22 - 30 % beobachtet.

Eine Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4.700 Patienten, die mit

Capecitabin als Monotherapie oder in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Schemata in

mehreren Indikationen behandelt worden waren (Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom),

zeigte, dass Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade bei 2.066 (43 %) der Patienten nach einer

medianen Zeit von 239 (95 % KI = [201, 288]) Tagen nach Beginn der Capecitabin-Behandlung

aufgetreten waren. Bei Verknüpfung aller Studien waren die folgenden Kovariaten statistisch

signifikant mit einem erhöhten Risiko verbunden, ein Hand-Fuß-Syndrom zu entwickeln: erhöhte

Capecitabin-Anfangsdosis (in Gramm), verringerte kumulative Capecitabin-Dosis (0,1*kg), erhöhte

relative Dosis-Intensität in den ersten 6 Wochen, erhöhte Behandlungsdauer in der Studie (in

Wochen), höheres Alter (in 10-Jahres-Inkrementen), weibliches Geschlecht sowie guter ECOG-

Performance-Status zu Behandlungsbeginn (0 versus ≥ 1).

Diarrhö (siehe Abschnitt 4.4):

Capecitabin kann eine Diarrhö hervorrufen, was bei bis zu 50 % der Patienten beobachtet wurde.

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als

4.700 Patienten, die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller

Studien die folgenden Kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko verbunden waren,

eine Diarrhö zu entwickeln: erhöhte Capecitabin-Anfangsdosis (in Gramm), erhöhte

Behandlungsdauer in der Studie (in Wochen), höheres Alter (in 10-Jahres-Inkrementen), weibliches

Geschlecht. Folgende Kovariate waren statistisch signifikant mit einem verminderten Risiko

verbunden, eine Diarrhö zu entwickeln: erhöhte kumulative Capecitabin-Dosis (0,1*kg) und erhöhte

relative Dosis-Intensität in den ersten 6 Wochen.

Kardiotoxizität (siehe Abschnitt 4.4):

Zusätzlich zu den in Tabelle 4 und 5 beschriebenen Nebenwirkungen waren, basierend auf einer

gepoolten Auswertung der klinischen Sicherheitsdaten von 7 klinischen Studien mit 949 Patienten

(2 Phase-III- und 5 Phase-II-Studien beim metastasierten Kolorektalkarzinom und metastasierten

Mammakarzinom), die folgenden Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von weniger als 0,1 % mit der

Capecitabin Monotherapie verbunden: Kardiomyopathie, Herzversagen, plötzlicher Herztod und

ventrikuläre Extrasystolen.

Enzephalopathie:

Zusätzlich zu den in Tabelle 4 und 5 beschriebenen Nebenwirkungen und basierend auf der oben

genannten gepoolten Auswertung der klinischen Sicherheitsdaten von 7 klinischen Studien war auch

eine Enzephalopathie mit einer Inzidenz von weniger als 0,1 % mit der Capecitabin Monotherapie

verbunden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2):

Eine Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter, die mit

Capecitabin als Monotherapie bzw. in Kombination mit Docetaxel behandelt wurden, zeigten eine

Erhöhung der Inzidenz behandlungsbedingter Grad 3 und Grad 4 Nebenwirkungen sowie

behandlungsbedingter schwerwiegender Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten unter 60 Jahren.

Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter, die mit Capecitabin plus Docetaxel behandelt wurden,

setzten die Therapie auch vermehrt aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig ab, verglichen mit

Patienten unter 60 Jahren.

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als

4.700 Patienten, die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller

Studien ein höheres Alter (in 10-Jahres-Inkrementen) statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko,

ein Hand-Fuß-Syndrom und eine Diarrhö zu entwickeln, und mit einem verringerten Risiko, eine

Neutropenie zu entwickeln, verbunden war.

Geschlecht

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als

4.700 Patienten, die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller

Studien das weibliche Geschlecht statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko, ein Hand-Fuß-

Syndrom und eine Diarrhö zu entwickeln, und mit einem verringerten Risiko, eine Neutropenie zu

entwickeln, verbunden war.

Patienten mit beeinträchtiger Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2):

Eine Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion bei

Behandlungsbeginn, die mit Capecitabin in Monotherapie beim Kolorektalkarzinom behandelt wurden,

zeigten eine Erhöhung der Inzidenz behandlungsbedingter Grad 3 und Grad 4 Nebenwirkungen im

Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (36 % bei Patienten ohne beeinträchtigte

Nierenfunktion [n = 268] versus 41 % bei Patienten mit leicht [n = 257] bzw. 54 % bei Patienten mit

mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion [n = 59]) (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit mäßig

beeinträchtigter Nierenfunktion musste die Dosis häufiger reduziert werden (44 %) als bei Patienten

ohne bzw. mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (33 % bzw. 32 %) und die Behandlung musste

häufiger vorzeitig abgebrochen werden (21 % Therapieabbrüche während der ersten beiden

Behandlungszyklen) als bei Patienten ohne bzw. mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (5 % und

8 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Österreich

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9

Überdosierung

Akute Überdosierungen manifestieren sich in Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Mukositis,

gastrointestinaler Irritation und Blutungen sowie Knochenmarkdepression. Die medizinische

Behandlung einer Überdosierung sollte die üblichen therapeutischen und supportiven Interventionen

umfassen, die darauf abzielen, die vorhandenen klinischen Manifestationen zu korrigieren und deren

mögliche Komplikationen zu verhindern.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum (Antimetabolit)

ATC-Code: L01BC06

Capecitabin ist ein nicht zytotoxisches Fluoropyrimidincarbamat, das als eine oral eingenommene

Vorstufe der zytotoxischen Substanz 5-Fluorouracil (5-FU) seine Wirkung entfaltet. Capecitabin wird

über mehrere enzymatische Schritte aktiviert (siehe Abschnitt 5.2). Das Enzym, das in die

abschließende Umwandlung zu 5-FU eingebunden ist, Thymidin-Phosphorylase (ThyPase), kommt

sowohl in Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe vor, in letzterem üblicherweise jedoch in

geringerer Konzentration. In Heterotransplantatmodellen humaner Karzinome zeigte Capecitabin in

Kombination mit Docetaxel einen synergistischen Effekt, der auf die Hochregulierung der

Thymidinphosphorylase durch Docetaxel zurückgeführt werden könnte.

Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass es durch die Metabolisierung von 5-FU im anabolischen

Stoffwechselpfad zur Blockade der Methylierung von Desoxyuridylsäure zu Thymidylsäure kommt,

wodurch die Synthese der Desoxyribonucleinsäure (DNS) beeinflusst wird. Der Einbau von 5-FU führt

weiter zu einer Inhibierung der RNS- und Protein-Synthese. Da DNS und RNS für Zellteilung und –

wachstum unerlässlich sind, beruht die Wirkung von 5-FU möglicherweise darauf, einen

Thymidinmangel zu bewirken, der unbalanciertes Zellwachstum und Zelltod hervorruft. Am stärksten

treffen die Auswirkungen des DNS- und RNS-Mangels jene Zellen, die schneller proliferieren und

5-FU schneller metabolisieren.

Kolon- und Kolorektalkarzinom:

Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms mit Capecitabin als Monotherapie

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei

Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) stützen die Anwendung von Capecitabin in der

adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms (XACT-Studie, M66001). In dieser Studie wurden

1.987 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1.250 mg/m

zweimal täglich über

2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen über

24 Wochen) oder 5-FU und Leucovorin (Mayo-Schema: 20 mg/m

Leucovorin i.v., gefolgt von

425 mg/m

5-FU als i.v. Bolusinjektion, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage über 24 Wochen) zugeteilt.

Capecitabin war in der Per-Protokoll-Population hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens

mindestens gleichwertig zu intravenösem 5-FU/LV (Hazard Ratio 0,92; 95 % KI = [0,80; 1,06]). In der

gesamten randomisierten Population ergab die Prüfung auf einen Unterschied zwischen Capecitabin

und 5-FU/LV hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens Hazard Ratios

von 0,88 (95 % KI = [0,77; 1,01]; p = 0,068) bzw. 0,86 (95 % KI = [0,74; 1,01]; p = 0,060). Die mediane

Nachbeobachtungsdauer betrug zum Zeitpunkt der Analyse 6,9 Jahre. Die Überlegenheit von

Capecitabin gegenüber 5-FU (als Bolus)/LV konnte in einer im Voraus geplanten, multivariaten Cox-

Analyse gezeigt werden. Im statistischen Analysenplan wurden die folgenden Faktoren zum

Einschluss in das Modell spezifiziert: Alter, Zeitraum zwischen Operation und Randomisierung,

Geschlecht, CEA-Ausgangswerte, Lymphknotenbefall vor Behandlungsbeginn und Land. Capecitabin

erwies sich 5-FU/LV als überlegen, sowohl hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (Hazard Ratio

0,849; 95 % KI = [0,739; 0,976]; p = 0,0212) als auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Hazard

Ratio 0,828; 95 % KI = [0,705; 0,971]; p = 0,0203).

Adjuvante Kombinationstherapie des Kolonkarzinoms

Die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) zur adjuvanten Behandlung

von Patienten mit Kolonkarzinom wird durch die Daten einer multizentrischen, randomisierten,

kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) gestützt

(Studie NO16968). In dieser Studie wurden 944 Patienten randomisiert einer Behandlung mit

Capecitabin (1.000 mg/m

zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen

Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen über 24 Wochen) in Kombination mit Oxaliplatin

(130 mg/m

als i.v. Infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen) zugeteilt. 942 Patienten wurden

randomisiert einer Behandlung mit 5-FU als Bolusinjektion und Leucovorin zugeteilt. In der

Primärauswertung des krankheitsfreien Überlebens in der Intent-to-treat-Population konnte gezeigt

werden, dass die XELOX-Therapie der Behandlung mit 5-FU/LV signifikant überlegen ist (Hazard

Ratio 0,80; 95 % KI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Die 3-Jahresrate des krankheitsfreien Überlebens

betrug 71 % für XELOX gegenüber 67 % für 5-FU/LV. Diese Ergebnisse werden durch die Analyse

des rückfallfreien Überlebens, des sekundären Endpunktes, gestützt (Hazard Ratio 0,78; 95 % KI =

[0,67; 0,92]; p = 0,0024 für XELOX gegenüber 5-FU/LV). XELOX zeigte einen Trend zur

Überlegenheit für das Gesamtüberleben mit einer Hazard Ratio von 0,87; 95 % KI = [0,72; 1,05]; p =

0,1486), was sich in einer Risikoreduktion hinsichtlich des Todes um 13 % ausdrückt. Die 5-

Jahresrate des Gesamtüberlebens betrug 78 % für XELOX gegenüber 74 % für 5-FU/LV. Die

Wirksamkeitsdaten basieren auf einer medianen Beobachtungszeit von 59 Monaten für das

Gesamtüberleben und 57 Monaten für das krankheitsfreie Überleben. In der Intent-to-treat-Population

war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen im XELOX-Kombinationstherapie-Arm mit 21 %

höher als im 5-FU/LV-Monotherapie-Arm (9 %).

Capecitabin Monotherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten zweier identisch angelegter, multizentrischer, randomisierter, kontrollierter klinische Phase-

III- Studien (SO14695, SO14796) stützen die Anwendung von Capecitabin in der First-Line-

Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms. In diesen Studien wurden 603 Patienten

randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin zugeteilt (1.250 mg/m

zweimal täglich über 2

Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen). 604 Patienten

wurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU und Leucovorin zugeteilt (Mayo-Schema: 20 mg/m

Leucovorin i.v., gefolgt von 425 mg/m

5-FU als i.v. Bolusinjektion, an den Tagen 1 bis 5, alle 28

Tage). Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des

Untersuchungsleiters) betrug 25,7 % (Capecitabin) gegenüber 16,7 % (Mayo-Schema); p < 0,0002.

Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 140 Tage (Capecitabin) gegenüber

144 Tagen (Mayo-Schema). Die mediane Überlebensrate betrug 392 Tage (Capecitabin) gegenüber

391 Tagen (Mayo-Schema). Gegenwärtig stehen keine Vergleichsdaten zur Verfügung bezüglich

einer Capecitabin Monotherapie beim Kolorektalkarzinom im Vergleich zu kombinierten First-Line-

Behandlung.

First-Line-Kombinationstherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (NO16966)

stützen die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder mit Oxaliplatin und

Bevacizumab in der First-Line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms. Die Studie

bestand aus zwei Teilen: Einem initialen 2-armigen Teil, in dem 634 Patienten randomisiert zwei

verschiedenen Behandlungsgruppen, XELOX oder FOLFOX-4, zugeteilt wurden, und einem

nachfolgenden 2 x 2 faktoriellen Teil, in dem 1.401 Patienten vier verschiedenen

Behandlungsgruppen, XELOX plus Placebo, FOLFOX-4 plus Placebo, XELOX plus Bevacizumab und

FOLFOX-4 plus Bevacizumab, zugeteilt wurden. Zum Behandlungsschema siehe Tabelle 7.

Tabelle 7

Behandlungsschema in Studie NO16966 zum metastasierten Kolorektalkarzinom

Behandlung

Anfangsdosis

Behandlungsschema

FOLFOX-4

oder

FOLFOX-4 +

Bevacizumab

Oxaliplatin

Leucovorin

5-Fluorouracil

85 mg/m

i.v. 2 Std.

200 mg/m

i.v. 2 Std.

400 mg/m

i.v. Bolus,

gefolgt von 600 mg/m

Oxaliplatin am Tag 1,

alle 2 Wochen

Leucovorin am Tag 1

und 2, alle 2 Wochen

i.v. 22 Std.

5-Fluorouracil i.v.

Bolus/Infusion, jeweils

am Tag 1 und 2, alle

2 Wochen

Placebo oder

Bevacizumab

5 mg/kg i.v. 30 - 90 min

Tag 1, vor FOLFOX-4,

alle 2 Wochen

Oxaliplatin

Capecitabin

130 mg/m

i.v. 2 Std.

1.000 mg/m

oral

zweimal täglich

Oxaliplatin am Tag 1,

alle 3 Wochen

Capecitabin oral

zweimal täglich über

2 Wochen (gefolgt von

1 Woche

Therapiepause)

XELOX

oder

XELOX+ Bevacizumab

Placebo oder

Bevacizumab

7,5 mg/kg i.v.

30 - 90 min

Tag 1, vor XELOX, alle

3 Wochen

5-Fluorouracil: i.v. Bolusinjektion sofort nach Leucovorin

Im Gesamtvergleich wurde in der auswertbaren Patientenpopulation und in der Intent-to-treat-

Population hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens eine Nichtunterlegenheit der XELOX-Arme

gegenüber den FOLFOX-4-Armen gezeigt (siehe Tabelle 8). Die Ergebnisse weisen auf eine

Äquivalenz von XELOX und FOLFOX-4 bezüglich des Gesamtüberlebens hin (siehe Tabelle 8). Nach

einer zuvor festgelegten explorativen Analyse wurde XELOX plus Bevacizumab mit FOLFOX-4 plus

Bevacizumab verglichen. In diesem Subgruppen-Vergleich waren XELOX plus Bevacizumab und

FOLFOX-4 plus Bevacizumab bezüglich des progressionsfreien Überlebens ähnlich (Hazard Ratio

1,01; 97,5 % KI = [0,84; 1,22]). Die Nachverfolgung zum Zeitpunkt der Primärauswertung betrug in der

Intent-to-treat-Population im Median 1,5 Jahre. In Tabelle 8 sind ebenfalls die Daten der Auswertung

nach einem weiteren Jahr der Nachverfolgung enthalten. Die On-treatment-Auswertung des

progressionsfreien Überlebens bestätigte jedoch nicht die Ergebnisse der generellen Auswertung des

progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens: Die Hazard Ratio von XELOX im

Vergleich zu FOLFOX-4 betrug 1,24 mit einem 97,5 % KI von 1,07; 1,44. Obwohl

Sensitivitätsanalysen zeigen, dass Unterschiede im Behandlungsplan und im Zeitpunkt der

Tumorbewertung die On-treatment-Auswertung des progressionsfreien Überlebens beeinflussen,

konnte keine vollständige Erklärung für dieses Ergebnis gefunden werden.

Tabelle 8

Hauptwirksamkeitsergebnisse der Untersuchung auf Nichtunterlegenheit in der Studie

NO16966

PRIMÄRAUSWERTUNG

XELOX/XELOX+P/

XELOX+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1.017)

FOLFOX-4/FOLFOX 4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1.017)

Population

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

Hazard Ratio (HR)

(97,5 % KI)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

1,05 (0,94; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Parameter: Gesamtüberleben

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

AUSWERTUNG NACH 1 WEITEREN JAHR NACHVERFOLGUNG

Population

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

HR (97,5% KI)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Gesamtüberleben

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP = auswertbare Patientenpopulation; **ITT = Intent-to-treat-Population.

In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) wurde die Wirksamkeit der

Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1.000 mg/m

über 2 Wochen alle 3

Wochen in Kombination mit Irinotecan in der First-Line-Behandlung des metastasierten

Kolorektalkarzinoms untersucht. 820 Patienten wurden randomisiert entweder einer sequenziellen

Therapie (n = 410) oder einer Kombinationstherapie (n = 410) zugeteilt. Die sequenzielle Therapie

bestand aus einer First-Line- Behandlung mit Capecitabin (1.250 mg/m

zweimal täglich über 14

Tage), einer Second-Line-Behandlung mit Irinotecan (350 mg/m

am Tag 1) und aus einer Third-Line-

Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m

zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit

Oxaliplatin (130 mg/m

am Tag 1). Die Kombinationstherapie bestand aus einer First-Line-Behandlung

mit Capecitabin (1.000 mg/m

zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Irinotecan

(250 mg/m

am Tag 1) (XELIRI) und einer Second-Line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m

zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m

am Tag 1). Alle

Behandlungszyklen wurden in Intervallen von 3 Wochen angewendet. In der First-Line-Behandlung

betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Intent-to-treat-Population 5,8 Monate (95 % KI

= [5,1; 6,2]) bei Capecitabin Monotherapie und 7,8 Monate (95 % KI = [7,0; 8,3]; p = 0,0002) für

XELIRI. Dies war jedoch während der First-line-Behandlung mit XELIRI mit einer erhöhten Inzidenz

gastrointestinaler Toxizität und Neutropenie verbunden (26 % und 11 % bei XELIRI und First-line-

Capecitabin).

In drei randomisierten Studien wurde XELIRI mit 5-FU + Irinotecan (FOLFIRI) bei Patienten mit

metastasiertem Kolorektalkarzinom verglichen. Die XELIRI-Behandlungsschemata umfassten

Capecitabin 1000 mg/m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines dreiwöchigen Zyklus,

kombiniert mit Irinotecan 250 mg/m² an Tag 1. In der größten Studie (BICC-C-Studie) wurden die

Patienten entweder einer unverblindeten Behandlung mit FOLFIRI (n = 144), Bolus 5-FU (mlFL) (n =

145) oder XELIRI (n = 141) und zusätzlich einer doppelblinden Behandlung mit Celecoxib oder

Placebo randomisiert zugeteilt. Das mediane PFS lag bei FOLFIRI bei 7,6 Monaten, bei mIFL bei 5,9

Monaten (p = 0,004 für den Vergleich mit FOLFIRI) und bei XELIRI bei 5,8 Monaten (p = 0,015). Das

mediane Gesamtüberleben lag bei FOLFIRI bei 23,1 Monaten, bei mIFL bei 17,6 Monaten (p = 0,09)

und bei XELIRI bei 18,9 Monaten (p = 0,27). Bei den mit XELIRI behandelten Patienten traten im

Vergleich zu den mit FOLFIRI behandelten Patienten verstärkt gastrointestinale Nebenwirkungen auf

(Diarrhö 48 % bei XELIRI und 14 % bei FOLFIRI).

In der EORTC-Studie wurden die Patienten entweder einer Behandlung mit unverblindetem FOLFIRI

(n = 41) oder XELIRI (n = 44) mit zusätzlicher Randomisierung entweder zu einer doppelblinden

Behandlung mit Celecoxib oder Placebo zugeteilt. Das mediane progressionsfreie Überleben und das

Gesamtüberleben waren bei XELIRI kürzer als bei FOLFIRI (progressionsfreies Überleben 5,9

gegenüber 9,6 Monate und Gesamtüberleben 14,8 gegenüber 19,9 Monate). Zusätzlich dazu wurde

bei den mit XELIRI behandelten Patienten ein erhöhtes Auftreten von Diarrhö berichtet (41 % bei

XELIRI und 5,1 % bei FOLFIRI).

In der von Skof et al. veröffentlichten Studie wurden die Patienten entweder FOLFIRI oder XELIRI

randomisiert zugeteilt. Die Gesamtansprechrate betrug im XELIRI-Arm 49 % und im FOLFIRI-Arm 48

% (p = 0,76). Bei Behandlungsende waren im XELIRI-Arm 37 % der Patienten und im FOLFIRI-Arm

26 % ohne Krankheitszeichen (p = 0,56). Die Toxizität beider Behandlungen war vergleichbar, mit der

Ausnahme von Neutropenie, die bei mit FOLFIRI behandelten Patienten häufiger berichtet wurde.

Monatgnani et al. haben die Ergebnisse aus den oben genannten drei Studien verwendet, um eine

umfassende Auswertung von randomisierten Studien zu erstellen, in denen FOLFIRI- und XELIRI-

Behandlungsschemata zur Behandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom verglichen werden.

Eine signifikante Verringerung des Progressionsrisikos wurde mit FOLFIRI (HR 0,76; 95 %-K.I., 0,62 -

0,95; p < 0,01) in Verbindung gebracht, was teilweise auf die schlechte Toleranz des verwendeten

XELIRI-Behandlungsschemas zurückzuführen ist.

Daten aus einer randomisierten klinischen Studie (Souglakos et al., 2012), in der FOLFIRI +

Bevacizumab mit XELIRI + Bevacizumab verglichen wurde, ergaben keine signifikanten Unterschiede

bezüglich des progressionsfreien Überlebens oder des Gesamtüberlebens. Die Patienten wurden

entweder FOLFIRI + Bevacizumab (Arm A, n = 167) oder XELIRI + Bevacizumab (Arm B, n = 166)

randomisiert zugeteilt. Das XELIRI-Schema in Arm B bestand aus Capecitabin 1000 mg/m² zweimal

täglich über 14 Tage + Irinotecan (250 mg/m²) an Tag 1. Das mediane progressionsfreie Überleben

(PFS) betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 10,0 und bei XELIRI-Bevacizumab 8,9 Monate; p = 0,64, das

Gesamtüberleben betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 25,7 und bei XELIRI-Bevacizumab 27,5 Monate;

p = 0,55 und die Ansprechrate betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 45,5 %und bei XELIRI-Bevacizumab

39,8 %; p = 0,32. Bei den mit XELIRI + Bevacizumab behandelten Patienten wurde eine signifikant

höhere Inzidenz von Diarrhö, febriler Neutropenie und Hand-Fuß-Hautreaktionen berichtet als bei den

mit FOLFIRI + Bevacizumab behandelten Patienten, wodurch es zu einer signifikant höheren Anzahl

an Behandlungsverzögerungen, Dosisverringerungen und Behandlungsabbrüchen kam.

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604)

stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 800 mg/m

über 2 Wochen

alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der First-line-Behandlung des

metastasierten Kolorektalkarzinoms. 120 Patienten wurden randomisiert einem modifizierten XELIRI-

Behandlungsschema mit Capecitabin zugeteilt (800 mg/m

zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von

7 Tagen Therapiepause), Irinotecan (200 mg/m

als Infusion über 30 Minuten am Tag 1 alle 3

Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen).

127 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m

zweimal täglich

über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Oxaliplatin (130 mg/m

als Infusion über 2

Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten

am Tag 1 alle 3 Wochen) zugeteilt. Nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer der

Studienpopulation von 26,2 Monaten, war das Ansprechen auf die Behandlung wie in Tabelle 9

dargestellt.

Tabelle 9

Hauptwirksamkeitsergebnisse für Studie AIO KRK

XELOX +

Bevacizumab

(ITT: n = 127)

Modifiziertes XELIRI

+ Bevacizumab

(ITT: n: 120)

HR

95 % K.P.

p-Wert

Progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten

ITT

95 % - K.I.

76 %

69 - 84 %

84 %

77 - 90 %

-

Medianes progressionsfreies Überleben

ITT

95 % - K.I.

10,4 Monate

9,0 – 12,0

12,1 Monate

10,8 – 13,2

0,93

0,82 – 1,07

p = 0,30

Medianes Gesamtüberleben

ITT

95 % - K.I.

24,4 Monate

19,3 – 30,7

25,5 Monate

21,0 – 31,0

0,90

0,68 – 1,19

p = 0,45

Second-line-Kombinationstherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (NO16967)

stützen die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin in der Second-line-Therapie

des metastasierten Kolorektalkarzinoms. In dieser Studie wurden 627 Patienten mit metastasiertem

Kolorektalkarzinom, die zuvor als First-Line-Behandlung Irinotecan in Kombination mit einem

Fluoropyrimidin-Schema erhalten hatten, randomisiert einer Behandlung mit XELOX oder FOLFOX-4

zugeteilt. Bezüglich der Dosierung von XELOX und FOLFOX-4 (ohne Hinzugabe von Bevacizumab

oder Placebo) siehe Tabelle 7. Es wurde gezeigt, dass XELOX bezüglich des progressionsfreien

Überlebens in der Per-Protokoll-Population und in der Intent-to-treat-Population gegenüber FOLFOX-4

nicht unterlegen war (siehe Tabelle 10). Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass XELOX und

FOLFOX-4 bezüglich des Gesamtüberlebens äquivalent sind (siehe Tabelle 10). Die Nachverfolgung

zum Zeitpunkt der Primärauswertung betrug in der Intent-to-treat-Population im Median 2,1 Jahre. In

Tabelle 10 sind ebenfalls die Daten der Auswertung nach weiteren 6 Monaten der Nachverfolgung

enthalten.

Tabelle 10

Hauptwirksamkeitsergebnisse der Untersuchung auf Nichtunterlegenheit in der Studie

NO16967

PRIMÄRAUSWERTUNG

XELOX

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

Population

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

HR (95 % KI)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Gesamtüberleben

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

AUSWERTUNG NACH WEITEREN 6 MONATEN NACHVERFOLGUNG

PRIMÄRAUSWERTUNG

XELOX

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

Population

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

HR (95 % KI)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Gesamtüberleben

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP = Per-Protokoll-Population; **ITT = Intent-to-Treat-Population.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom:

Die Ergebnisse einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei

Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom unterstützen die Anwendung von Capecitabin in der

First-Line- Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms (ML17032). In dieser Studie wurden 160

Patienten randomisiert einer Therapie mit Capecitabin (1.000 mg/m

zweimal täglich über 2 Wochen,

gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause) und Cisplatin (80 mg/m

als zweistündige Infusion alle

3 Wochen) zugeteilt. Insgesamt wurden 156 Patienten randomisiert einer Therapie mit 5-FU

(800 mg/m

täglich, Dauerinfusion an den Tagen 1 bis 5 alle 3 Wochen) und Cisplatin (80 mg/m

zweistündige Infusion am Tag 1, alle 3 Wochen) zugeteilt. Capecitabin in Kombination mit Cisplatin

war in der Per-Protokoll-Analyse hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens einer Therapie mit 5-

FU in Kombination mit Cisplatin nicht unterlegen (Hazard Ratio 0,81; 95 % KI = [0,63; 1,04]). Der

Median für das progressionsfreie Überleben betrug 5,6 Monate für Capecitabin + Cisplatin gegenüber

5,0 Monate für 5-FU + Cisplatin. Die Hazard Ratio für die Überlebensdauer (Gesamtüberleben) war

ähnlich derjenigen für das progressionsfreie Überleben (Hazard Ratio 0,85; 95 % KI = [0,64; 1,13]).

Die Überlebensdauer betrug im Median 10,5 Monate (Capecitabin + Cisplatin) gegenüber 9,3 Monate

(5-FU + Cisplatin).

Die Daten einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Capecitabin mit

5-FU bzw. Oxaliplatin mit Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom (REAL-2)

unterstützen die Anwendung von Capecitabin in der First-Line-Behandlung des fortgeschrittenen

Magenkarzinoms. In dieser Studie wurden 1.002 Patienten in einem 2 x 2 faktoriellen Design in einen

der folgenden 4 Behandlungsarme randomisiert:

ECF: Epirubicin (50 mg/m

als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m

zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m

täglich als kontinuierliche

Infusion über eine zentrale Linie).

ECX: Epirubicin (50 mg/m

als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m

zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m

zweimal täglich

fortdauernd).

EOF: Epirubicin (50 mg/m

als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m

zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m

täglich als kontinuierliche

Infusion über eine zentrale Linie).

EOX: Epirubicin (50 mg/m

als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m

zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m

zweimal täglich

fortdauernd).

Die primären Wirksamkeitsanalysen in der Per-Protokoll-Population zeigten hinsichtlich des

Gesamtüberlebens Nichtunterlegenheit von Capecitabin gegenüber den 5-FU-haltigen

Behandlungsschemata (Hazard Ratio 0,86; 95 % KI = [0,8; 0,99]) und von Oxaliplatin gegenüber den

Cisplatin-haltigen Behandlungsschemata (Hazard Ratio 0,92; 95 % KI = [0,80; 1,1]). Das

Gesamtüberleben betrug im Median 10,9 Monate bei Anwendung einer Capecitabin-haltigen Therapie

und 9,6 Monate bei Anwendung einer 5-FU-haltigen Therapie. Das Gesamtüberleben betrug im

Median 10,0 Monate bei Anwendung einer Cisplatin-haltigen Therapie und 10,4 Monate bei

Anwendung einer Oxaliplatin-haltigen Therapie.

Capecitabin wurde außerdem in Kombination mit Oxaliplatin zur Behandlung des fortgeschrittenen

Magenkarzinoms angewendet. Studien mit Capecitabin Monotherapie weisen auf eine Aktivität von

Capecitabin beim fortgeschrittenen Magenkarzinom hin.

Kolon-, Kolorektal- und fortgeschrittenes Magenkarzinom: Metaanalyse

Eine Metaanalyse von sechs klinischen Studien (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,

M17032) stützt die Verwendung von Capecitabin anstelle von 5-FU in der Mono- und

Kombinationstherapie gastrointestinaler Tumorerkrankungen. Die gepoolte Auswertung umfasst

3.097 Patienten, die mit Capecitabin-haltigen Therapieschemata, und 3.074 Patienten, die mit

5-FU-haltigen Therapieschemata behandelt wurden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 703 Tage

(95 % KI = [671; 745]) bei Patienten mit Capecitabin-haltigen Therapieschemata und 683 Tage

(95 % KI = [646; 715]) bei Patienten mit 5-FU-haltigen Therapieschemata. Die Hazard Ratio des

Gesamtüberlebens betrug 0,94 (95 % KI = [0,89; 1,00]; p = 0,0489) und weist auf die Überlegenheit

der Capecitabin-haltigen gegenüber der 5-FU-haltigen Therapieschemata hin.

Mammakarzinom:

Kombinationstherapie mit Capecitabin und Docetaxel beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten

Mammakarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie stützen

den Einsatz von Capecitabin in Kombination mit Docetaxel bei der Behandlung von Patientinnen mit

lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen

Chemotherapie, die ein Anthrazyklin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255 Patientinnen

randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1.250 mg/m

zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt

von einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75 mg/m

als einstündige intravenöse Infusion

alle 3 Wochen) zugeteilt. 256 Patientinnen wurden randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel allein

(100 mg/m

als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Die Überlebensrate war im

Studienarm mit der Capecitabin/Docetaxel-Kombination höher (p = 0,0126). Das mediane Überleben

betrug 442 Tage (Capecitabin + Docetaxel) gegenüber 352 Tagen (Docetaxel allein). Die objektive

Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des

Untersuchungsleiters) betrug 41,6 % (Capecitabin + Docetaxel) gegenüber 29,7 % (Docetaxel allein);

p = 0,0058. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Studienarm mit der

Capecitabin/Docetaxel-Kombination länger (p < 0,0001). Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der

Erkrankung betrug 186 Tage (Capecitabin + Docetaxel) gegenüber 128 Tagen (Docetaxel allein).

Capecitabin Monotherapie nach Versagen von Taxanen und einer Anthrazyklin-enthaltenden

Chemotherapie, und wenn eine Anthrazyklin-Therapie nicht indiziert ist

Die Daten zweier multizentrischer klinischer Phase-II-Studien stützen den Einsatz einer Monotherapie

mit Capecitabin bei der Behandlung von Patientinnen, bei denen eine Chemotherapie mit Taxanen

und Anthrazyklinen versagt hat oder bei denen eine weitere Behandlung mit Anthrazyklinen nicht

angezeigt ist. In diesen Studien wurden insgesamt 236 Patientinnen mit Capecitabin behandelt

(1.250 mg/m

zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause). Die

objektiven Gesamtansprechraten (Bewertung des Untersuchungsleiters) betrugen 20 % (erste Studie)

und 25 % (zweite Studie). Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 93 bzw.

98 Tage. Die mediane Überlebensrate betrug 384 bzw. 373 Tage.

Alle Indikationen:

Eine Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4.700 Patienten, die mit

Capecitabin als Monotherapie oder in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Schemata in

mehreren Indikationen behandelt worden waren (Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom),

zeigte, dass Patienten mit Capecitabin, die ein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten, ein längeres

Gesamtüberleben hatten als Patienten, die kein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten: medianes

Gesamtüberleben 1.100 Tage (95 % KI = [1.007; 1.200]) gegenüber 691 Tagen (95 % KI = [638;

754]), mit einer Hazard Ratio von 0,61 (95 % KI = [0,56; 0,66]).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabin wurden in einem Dosisbereich von 502 bis

3.514 mg/m

/Tag untersucht. Die Parameter für Capecitabin, 5‘-Desoxy-5-fluorocytidin (5'-DFCR) und

5‘-Desoxy-5-fluorouridin (5'-DFUR) waren am Tag 1 ähnlich wie am Tag 14. Die AUC von 5-FU war

am Tag 14 um 30 % bis 35 % höher. Aufgrund einer nicht linearen Pharmakokinetik des aktiven

Metaboliten verringert eine Dosisreduktion von Capecitabin die systemische Verfügbarkeit von 5-FU

stärker als dies bei einer Dosisproportionalität zu erwarten wäre.

Resorption

Nach oraler Gabe wird Capecitabin schnell und umfassend resorbiert und danach umfassend zu den

Metaboliten 5'-DFCR und 5'-DFUR umgewandelt. Eine Einnahme mit der Nahrung verringert zwar die

Geschwindigkeit der Capecitabin-Resorption; dies hat jedoch nur geringen Einfluss auf die AUC für 5'-

DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU. Bei einer am Tag 14 mit der Nahrung

aufgenommenen Dosis von 1.250 mg/m

betrugen die maximalen Plasmakonzentrationen (C

μg/ml) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5-’DFUR, 5-FU und FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 sowie 5,46. Die Zeit

bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (T

in Stunden) betrug 1,50; 2,00; 2,00;

2,00 sowie 3,34. Die AUC

0-∞

Werte in μgh/ml betrugen 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 sowie 36,3.

Verteilung

In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, dass Capecitabin zu 54 %, 5'-

DFCR zu 10 %, 5'-DFUR zu 62 % und 5-FU zu 10 % an Eiweiß, vornehmlich an Albumin, gebunden

werden.

Biotransformation

Capecitabin wird zuerst durch die hepatische Carboxylesterase zu 5‘-DFCR metabolisiert, welches

dann durch die Cytidin-Deaminase, die vornehmlich in der Leber und im Tumorgewebe lokalisiert ist,

zu 5‘-DFUR umgewandelt wird. Die weitere katalytische Aktivierung von 5‘-DFUR erfolgt dann durch

die Thymidin-Phosphorylase (ThyPase). Die Enzyme, die in die katalytische Aktivierung involviert

sind, finden sich sowohl im Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe, dort jedoch üblicherweise

in geringerer Konzentration. Die stufenweise enzymatische Biotransformation von Capecitabin zu 5-

FU führt zu höheren Konzentrationen von 5-FU im Tumorgewebe. Im Falle kolorektaler Tumoren

scheint die Bildung von 5-FU zum großen Teil in tumoralen Stromazellen lokalisiert zu sein. Nach

oraler Gabe von Capecitabin an Patienten mit Kolorektalkarzinom betrug das Verhältnis der 5-FU-

Konzentration im kolorektalen Tumor zu der im angrenzenden Gewebe 3,2 (Bereich 0,9 bis 8,0). Das

Verhältnis der 5-FU-Konzentration im Tumor zu der im Plasma betrug 21,4 (3,9 bis 59,9, n = 8),

wohingegen das Verhältnis im gesunden Gewebe zu dem im Plasma mit 8,9 bestimmt wurde (3,0 bis

25,8, n = 8). Aus der Bestimmung der Thymidin-Phosphorylase-Aktivität ging hervor, dass diese im

primären kolorektalen Tumorgewebe viermal so groß war wie im angrenzenden gesunden Gewebe.

Nach immunhistochemischen Studien scheint die Thymidin-Phosphorylase zum großen Teil in

tumoralen Stromazellen lokalisiert zu sein.

5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich weniger

toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH

) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase spaltet den

Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA). Schließlich spaltet die ß-Ureido-Propionase

FUPA zu α-Fluoro-ß-alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität der

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann

zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin führen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeiten (t

in Stunden) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL

betrugen 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 sowie 3,23. Capecitabin und seine Metaboliten werden vorwiegend mit

dem Urin ausgeschieden. 95,5 % der verabreichten Dosis wurden im Urin wiedergefunden, wobei

FBAL der Hauptmetabolit ist (57 % der Dosis). Ungefähr 3 % der verabreichten Dosis wird

unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung über die Faeces ist minimal (2,6 %).

Kombinationstherapie

Phase-I-Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder

Paclitaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten keinen Effekt von Capecitabin auf die

Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (C

und AUC) und keinen Effekt von Docetaxel oder

Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Nach Capecitabin Behandlung von 505 Patienten mit Kolorektalkarzinom in einer Dosierung von

zweimal täglich 1.250 mg/m

wurde eine populationspharmakokinetische Analyse durchgeführt.

Geschlecht, Vorhandensein oder Fehlen von Lebermetastasen vor Behandlungsbeginn, Karnofsky-

Performance-Status, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch

signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR, 5-FU und FBAL.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund von Lebermetastasen: Gemäß einer

Pharmakokinetikstudie bei Krebspatienten mit einer leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörung

aufgrund von Lebermetastasen kann die Bioverfügbarkeit von Capecitabin und die 5-FU-Exposition im

Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung erhöht sein. Es liegen keine pharmakokinetischen

Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Aufgrund einer Pharmakokinetikstudie bei Krebspatienten mit

leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung gibt es keinen Beweis für eine Auswirkung der

Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und 5-FU. Es wurde festgestellt, dass

die Kreatinin-Clearance die systemische Exposition an 5‘-DFUR und FBAL beeinflusst (Zunahme der

AUC um 35 % bzw. 114 %, wenn sich die Kreatinin-Clearance um 50 % erniedrigt). FBAL ist ein

Metabolit ohne antiproliferative Aktivität.

Ältere Patienten: Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen, die Patienten in

einem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) und 234 Patienten (46 %) mit einem Alter von

mindestens 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR

und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu (eine 20%ige Zunahme im Alter hat eine 15%ige

Zunahme der AUC von FBAL zur Folge). Diese Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer

Veränderung der Nierenfunktion.

Ethnische Faktoren: Nach oraler Gabe von 825 mg/m

Capecitabin zweimal täglich über 14 Tage

hatten japanische Patienten (n = 18) eine um ca. 36 % niedrigere C

und eine um 24 % niedrigere

AUC für Capecitabin als kaukasische Patienten (n = 22). Die japanischen Patienten hatten ebenso

eine um ca. 25 % niedrigere C

und eine um 34 % niedrigere AUC für FBAL als kaukasische

Patienten. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist unbekannt. Hinsichtlich der Plasmaspiegel

anderer Metaboliten (5’-DFCR, 5’-DFUR und 5-FU) traten keine signifikanten Unterschiede auf.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

In Toxizitätsstudien mit täglicher Verabreichung kam es bei wiederholter Gabe von Capecitabin beim

Cynomolgus-Affen und bei Mäusen zu den für Fluorpyrimidine typischen Toxizitätszeichen im Magen-

Darm-Trakt sowie dem Lymphsystem und dem Blutbildungssystem. Diese Befunde waren reversibel.

Unter Capecitabin wurde eine toxische Wirkung auf die Haut beobachtet, die durch

degenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet war. Capecitabin induzierte keine toxischen

Leberveränderungen oder Veränderungen des Zentralnervensystems (ZNS). Eine kardiovaskuläre

Toxizität (z. B. PR- und QT-Intervall-Verlängerungen) wurde bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser

Gabe (100 mg/kg) aber nicht nach wiederholter oraler Gabe (1.379 mg/m

/Tag) beobachtet.

Eine Karzinogenitätsstudie über zwei Jahre an der Maus ergab keinen Hinweis auf eine

Karzinogenität von Capecitabin.

Während Routine-Fertilitätsstudien führte die Gabe von Capecitabin bei weiblichen Mäusen zu

eingeschränkter Fertilität; dieser Befund war jedoch nach einem behandlungsfreien Intervall

reversibel. Zusätzlich traten während einer 13-wöchigen Studie an männlichen Mäusen atrophische

und degenerative Veränderungen an den Reproduktionsorganen auf; dieser Befund war jedoch nach

einem behandlungsfreien Intervall reversibel (siehe Abschnitt 4.6).

In Studien zur Embryotoxizität und Teratogenität an Mäusen wurden dosisabhängig vermehrt

Fruchtresorptionen und teratogene Veränderungen beobachtet. Bei Affen kam es bei hohen Dosen zu

Aborten und Embryoletalität; Zeichen für eine Teratogenität ergaben sich jedoch nicht.

Capecitabin wirkte in vitro bei Bakterien (Ames Test) oder Säugerzellen (Chinesischer Hamster

V79/HPRT Genmutationstest) nicht mutagen. Wie andere Nukleosidanaloga (d. h. 5-FU) erwies sich

Capecitabin jedoch bei humanen Lymphozyten (in vitro) als klastogen und ein positiver Trend zeigte

sich bei Maus-Knochenmark-Micronukleustests (in vivo).

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Hypromellose (E464)

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E572)

Filmüberzug:

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 6.000

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Art:

PVC/PVDC-AL Blisterpackung

Inhalt:

Blisterpackung mit 10 Tabletten (mit/ohne Querperforation), die aus weißer, undurchsichtiger 0,25 mm

PVC/PVDC-Folie und 0,025 mm weicher Aluminium Blisterfolie bestehen.

Capecitabin Fresenius Kabi 150 mg: Eine Packung enthält 60 Filmtabletten (6 Blisterpackungen mit

jeweils 10 Tabletten).

Capecitabin Fresenius Kabi 500 mg: Eine Packung enthält 120 Filmtabletten (12 Blisterpackungen mit

jeweils 10 Tabletten).

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU35 0NF

Vereinigtes Königreich

8.

ZULASSUNGSNUMMER

Capecitabin Fresenius Kabi 150 mg: 1-31826

Capecitabin Fresenius Kabi 500 mg: 1-31827

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

05. März 2013

10.

STAND DER INFORMATION

Juli 2014

VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.

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