Calciumfolinat medinal 10,8 mg/ml Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Calciumfolinat x H<2>O
Verfügbar ab:
PGD Profusio GesundHeits GmbH Deutschland
INN (Internationale Bezeichnung):
Calcium folinate x H<2>O
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Calciumfolinat x H<2>O 10.8mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
68531.00.00

Version

Gebrauchsinformation: InformationenfürdenAnwender

Calciumfolinat medinal ® 10,8mg/mlInjektionslösung

Wirkstoff:FolinsäurealsCalciumfolinat.

JedeDurchstechflaschemit100mlInjektionslösungenthält1000mg/mlFolinsäurealsCalciumfolinat.

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WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichanIhrenArztoderApotheker.

DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.GebenSieesnichtanDrittewei-

ter.EskannanderenMenschenschaden,auchwenndiesedieselbenSymptomehabenwie

Sie.

WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSieNeben-

wirkungenbemerken,dienichtindieserGebrauchsinformationangegebensind,informieren

SiebitteIhrenArztoderApotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1. WasistCalciumfolinatmedinal ® 10,8mg/mlInjektionslösungundwofürwirdesangewen-

det?

2. WasmüssenSievorderAnwendungvonCalciumfolinatmedinal ®

10,8mg/mlInjektionslö-

sungbeachten?

3. WieistCalciumfolinat medinal ® 10,8mg/mlInjektionslösunganzuwenden?

4. WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5. WieistCalciumfolinat medinal ®

10,8mg/mlInjektionslösungaufzubewahren?

6. WeitereInformationen.

1. WASISTCALCIUMFOLINATMEDINAL ®

10,8MG/MLINJEKTIONSLÖSUNGUND

WOFÜRWIRDESANGEWENDET?

Calciumfolinatmedinal ® 10,8mg/mlInjektionslösunggehörtzuderArzneimittelgruppederAntido-

te(Substanz,diederToxizitäteinerzytostatischenBehandlungentgegenwirkt).Calciumfolinat

medinal ®

10,8mg/mlInjektionslösungwirdfernerinKombinationmit5-FluorouracilinderBehand-

lungvonDickdarmkrebseingesetzt.

Calciumfolinat medinal ®

10,8mg/mlInjektionslösungwirdangewendet:

umdieToxizitätundderWirkungvonFolsäure-AntagonistenwieMethotrexatbeiderzytotoxi-

schenTherapieoderÜberdosierungbeiErwachsenenundKindernzuverringernoderihnen

entgegenzuwirken.InderzytotoxischenTherapieistdiesesVorgehenallgemeinbekanntals

“Calciumfolinat-Rescue”

inKombinationmit5-FluorouracilinderTherapievonKrebserkrankungen

-beifortgeschritteneroder metastasierterKrebserkrankungdesDick-undEnddarms(kolo-

rektalesKarzinom)

-alsunterstützende(adjuvante)ChemotherapievonKrebserkrankungdesDickdarms(Ko-

lonkarzinom)imStadiumIIInachvorausgegangenerkurativeroperativerEntfernungdes

Primärtumors]

Version

BehandlungvonFolsäuremangelzuständenunterschiedlicherGenese,diedurchdiätetische

Maßnahmennichtzubehebensind.

Hinweise:

------------

1. BeidieserIndikationsstellungsollteeinVitamin-B

-Mangeldifferentialdiagnostisch

ausgeschlossenwerden.

2. ImGegensatzzudenbeidenerstgenanntenAnwendungsgebietenisthierdieAn-

wendungvonFolsäureausreichend.

2. WASMÜSSENSIEVORDERANWENDUNGVONCALCIUMFOLINATKOHNEPHARMA

10,8MG/MLINJEKTIONSLÖSUNGBEACHTEN?

2.1Calciumfolinat medinal ® 10,8mg/ml Injektionslösungdarfnichtangewendetwerden

BekannteÜberempfindlichkeitgegenüberCalciumfolinatodereinemderanderenBestand-

teile.

PerniziöseAnämieoderandereAnämiendurchVitaminB

-Mangel.

HinsichtlichderBehandlungschwangereroderstillenderFrauendurchCalciumfolinatundMe-

thotrexatoder5-FluorouracilsieheAbschnitt“SchwangerschaftundStillzeit”unddieZusammen-

fassungderMerkmaledesArzneimittelsvonMethotrexat-und5-Fluorouracil-haltigenArzneimit-

teln.

2.2 VorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendungundWarnhinweise:

CalciumfolinatdarfnuralsintramuskuläreoderintravenöseInjektiongegebenwerdenund

darfnichtintrathekalangewandtwerden.NachderintrathekalenGabevonFolinsäurenach

vorherigerintrathekalerÜberdosierungvonMethotrexatwurdenTodesfälleberichtet.

Allgemein

CalciumfolinatsolltezusammenmitMethotrexatoder5-FluorouracilnurunterderdirektenAufsicht

einesArztes,derErfahrungmitderAnwendungvonChemotherapeutikabeiKrebserkrankungen

hat,angewandtwerden.

EineBehandlungmitCalciumfolinatkanneineperniziöseAnämieoderandereAnämien,diedurch

VitaminB

-Mangelverursachtsind, maskieren.

VielezytotoxischeArzneimittel-direkteoderindirekteHemmerderDNS-Synthese-führenzu

einerMakrozytose(Hydroxycarbamid,Cytarabin,Mercaptopurin,Thioguanin).EinesolcheMakro-

zytosesolltenicht mitFolinsäurebehandeltwerden.

BeiEpileptikern,diemitPhenobarbital,Phenytoin,PrimidonundSuccinimidenbehandeltwerden,

bestehtdasRisiko,dassdieFrequenzderAnfälle,bedingtdurcheineAbnahmederPlasmakon-

zentrationenderanti-epileptischenArzneimittel,zunimmt.WährendderAnwendungvonCalcium-

folinatundnachdemAbsetzenwirdeineklinischeÜberwachung,möglicherweiseeineÜberwa-

chungderPlasmaspiegel,und,fallsnotwendig,eineDosisanpassungderdesAntiepilektikums

empfohlen(sieheauchAbschnitt “Wechselwirkungen”).

Version

Calciumfolinat/5-Fluorouracil

CalciumfolinatkanndasToxizitätsrisikovon5-Fluorouracil,besondersbeiälterenoderge-

schwächtenPatienten,verstärken.DiehäufigstenAnzeichen,diedosislimitierendseinkönnen,

sindLeukopenie,Mukositis,Stomatitisund/oderDiarrhöe.WennCalciumfolinatund5-Fluorouracil

inKombinationangewandtwerden,mussdie5-Fluorouracil-DosierungbeimAuftretenvonToxizi-

tätstärker reduziertwerden,alsbeialleiniger Gabevon5-Fluorouracil.

DieKombinationsbehandlungmit5-FluorouracilundCalciumfolinatsolltebeiPatientenmitSym-

ptomeneinergastrointestinalenToxizität,unabhängigvornSchweregrad,wedereingeleitetnoch

aufrechterhaltenwerden,bisderPatientkeineSymptomemehrzeigt.

DaDiarrhöeeinZeichengastrointestinalerToxizitätseinkann,müssenPatienten,diesichmitei-

nerDiarrhöevorstellen,sorgfältigüberwachtwerden,bisderPatientkeineSymptomemehrzeigt,

daeinerascheklinischezumTodführendeVerschlechterung,auftretenkann.WennDiarrhöe

und/oderStomatitisauftritt,istesratsam,dieDosisvon5-FUzureduzieren,bisdieSymptome

vollständigabgeklungensind.BesondersÄltereundPatienten,dieaufgrundihrerErkrankungin

einemschlechtenAllgemeinzustandsind,unterliegeneinemerhöhtenRisikofürdasAuftreten

dieserToxizitäten.DaheristbeiderBehandlungdieserPatientenbesondereVorsichtgeboten.

BeiälterenPatientenundPatienten,diesicheinervorgehendenStrahlentherapieunterzogenha-

ben,wirdempfohlen, miteiner reduziertenDosierungvon5-Fluorouracilzubeginnen.

Calciumfolinatdarfnichtmit5-Fluorouracilindergleicheni.v.InjektionoderInfusiongemischt

werden.

BeiPatienten,dieeinekombinierte5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlungerhalten,sollteder

CalciumspiegelkontrolliertundzusätzlichCalciumgegebenwerden,fallsderCalciumspiegelnied-

rigist.

Calciumfolinat/Methotrexat

FürspezielleEinzelheitenzurReduktionderMethotrexat-ToxizitätbeachtenSiebittedieZusam-

menfassungderMerkmaledesArzneimittels(SPC/Fachinformation)vonMethotrexat.

CalciumfolinathatkeinenEinflussaufdienicht-hämatologischenToxizitätenvonMethotrexat,wie

dieNephrotoxizitätalsFolgevonMethotrexatund/oderderAusfällungvonMetaboliteninderNie-

re.BeiPatienten,miteinerverzögertenfrühenMethotrexat-Elimination,bestehteinehoheWahr-

scheinlichkeit,dasssieeinreversiblesNierenversagenundallemitMethotrexatverbundenenTo-

xizitätenentwickeln(bittebeachtenSiedieSPC/FachinformationfürMethotrexat).DasVorhan-

denseineinervorbestehendenodermethotrexat-induziertenNiereninsuffizienzistmöglicherweise

miteinerverzögertenExkretionvonMethotrexatverbundenundkanndieNotwendigkeithöherer

DosenodereinerlängerdauerndenAnwendungvonCalciumfolinatnotwendigmachen.

ZuhoheCalciumfolinat-Dosenmüssenvermiedenwerden,dadiesedieAntitumor-Aktivitätvon

Methotrexatherabsetzenkönnen.DiesgiltbesondersbeiZNS-Tumoren,indenensichCalciumfo-

linat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

Methotrexat-ResistenzalsFolgeeinesvermindertenMembrantransporteslegtaucheineResis-

tenzgegendieFolinsäure-Rescuenahe,dabeideArzneimitteldengleichenTransportmechanis-

mushaben.

EineversehentlicheÜberdosierungeinesFolsäure-AntagonistenwieMethotrexatsolltealsmedi-

zinischerNotfallbehandeltwerden.JelängerdasZeitintervallzwischenderMethotrexat-

Version

AnwendungundderCalciumfolinat-Rescueist,destogeringeristdieWirksamkeitvon

Ca1ciumfolinatalsGegenmaßnahmezurVerminderungderToxizität.

DieMöglichkeit,dassderPatientandereMedikamenteeinnimmt,diemitMethotrexatinteragieren,

(z.B.Medikamente,diemitderMethotrexat-EliminationoderderBindunganSerumalbumininter-

agieren),sollteimmerinBetrachtgezogenwerden,wennLaborabweichungenoderklinischeToxi-

zitätenbeobachtetwerden.

HinweisefürdieHandhabungundEntsorgung

VorderAnwendungsollteCalciumfolinatvisuellgeprüftwerden.DieLösungzurInjektionoder

InfusionsollteeineklareundgelblicheLösungsein.WenneineTrübungoderPartikelbeobachtet

werden,solltedieLösungverworfenwerden.CalciumfolinatLösungzurInjektionoderInfusionist

nurfürdenEinmalgebrauchvorgesehen.JederungebrauchteTeilderLösungsolltegemäßden

örtlichenAnforderungenentsorgtwerden.

a) Kinder

ZurWirksamkeitundUnbedenklichkeitvonCalciumfolinatmedinal ® 10,8mg/mlInjektionslö-

sunginKombinationmit5-FluorouracilbeiKindernmitDarmkrebsliegenkeineUntersuchun-

genvor.EineAnwendungbeiKindernindieser Indikationwirddahernichtempfohlen.

b) Schwangerschaft

EswurdenkeineadäquatenundgutkontrolliertenStudienmitSchwangerenoderStillenden

durchgeführt.EswurdenkeineTierstudienzurReproduktionstoxikologievonCalciumfolinat

durchgeführt.EsgibtkeineHinweise,dassFolinsäureschädlicheWirkungenverursacht,wenn

siewährendderSchwangerschaftgegebenwirdWährendeinerSchwangerschaftsollteMe-

thotrexatnurnachstrengerIndikationsstellung,beiderderNutzendesArzneimittelsfürdie

MuttergegendasmöglicheRisikofürdenFötusabgewogenwird,angewandtwerden.Sollte

trotzSchwangerschaftoderStillzeiteineBehandlungmitMethotrexatoderanderenFolsäure-

Antagonistenerfolgen,gibteshinsichtlichderAnwendungvonCalciumfolinatzurVerringerung

derToxizitätoderumdenEffektenentgegenzuwirken,keineBeschränkungen.

DieAnwendungvon5-FluorouracilistgenerellwährendderSchwangerschaftundwährendder

Stillzeitkontraindiziert;diesgiltauchfürdiekombinierteAnwendungvonCalciumfolinatmit5-

Fluorouracil.

Beachten Sie auch die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels

(SPC/Fachinformation)fürMethotrexat-undandereFolsäure-Antagonisten-und5-Fluorouracil

-enthaltendeArzneimittel.

c) Stillzeit:

Esistnichtbekannt,obCalciumfolinatindiemenschlicheMuttermilchübergeht.Calciumfolinat

kannwährendderStillzeitangewandtwerden,wenndiesimRahmendertherapeutischenIndi-

kationenalsnotwendigerachtetwird.

d) VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

EsgibtkeinenHinweisdarauf,dassCalciumfolinatdieFähigkeitzufahrenoderMaschinenzu

bedienen,beeinflusst.

2.3 WechselwirkungenmitanderenArzneimitteln

Version

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimitteleinneh-

men/anwendenbzw.vorkurzemeingenommen/angewendethaben,auchwennessichumnicht

verschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

WennCalciumfolinatinVerbindungmiteinemFolsäure-Antagonisten(z.B.Cotrimoxazol,Pyri-

methamin)gegebenwird,kanndieWirksamkeitdesFolsäure-Antagonistenreduziertodervoll-

ständigaufgehobensein.

CalciumfolinatkanndieEffekteantiepileptischerArzneimittel:Phenobarbital,Primidon,Phenytoin

undSuccinimidvermindernundsozueinemAnstiegderAnfallshäufigkeitführen(eineAbnahme

derPlasmaspiegelderenzymatischenInduktorenantikonvulsiverArzneimittelkannbeobachtet

werden,daderLebermetabolismuserhöhtist,weilFolateeinerderCo-Faktorensind)(sieheauch

dieAbschnitte2.2“Vorsichtsmaßnahmen”und4. “Nebenwirkungen”).

DiegleichzeitigeAnwendungvonCalciumfolinatmit5-Fluorouracilhatgezeigt,dassdadurchdie

WirksamkeitundToxizitätvon5-Fluorouracilverstärktwird.

Inkompatibilitäten

ÜberInkompatibilitätenzwischendeninjizierbarenFormenvonCalciumfolinatunddeninjizierba-

renFormenvonDroperidol,5-Fluorouracil,FoscarnetundMethotrexatwurdeberichtet.

Droperidol

1.Droperidol1,25mg/0,5mlmitCalciumfolinat5mg/0,5ml:sofortigeAusfällungbeiMischungin

einerSpritzeüber5Minutenbei25°C,gefolgtvon8MinutenZentrifugation.

2.Droperidol2,5mg/0,5mlmitCalciumfolinat10mg/0,5ml:sofortigeAusfällung,wenndieArz-

neimittelunmittelbarnacheinanderineinY-Adapterinjiziertwerden,ohnedenY-Adapterzwi-

schendenInjektionenzuspülen.

5-Fluorouracil

Calciumfolinatdarfmit5-FluorouracilnichtindergleichenInfusiongemischtwerden,dasichein

Präzipitatbildenkann.Eswurdegezeigt,dass5-Fluorouracil50mg/mlmitCalciumfolinat20

mg/ml,mitoderohneDextrose5%inWasserinkompatibelist,wennesinverschiedenenMen-

gengemischtundinBehälternausPolyvinylchloridbei4°C,23°Coder32°Cgelagertwurde.

Foscarnet

Foscarnet24mg/mlmitCalciumfolinat20mg/ml:Bildungeiner trübengelbenLösungberichtet.

3. WIE IST CALCIUMFOLINAT MEDINAL ® 10,8 MG/ML INJEKTIONSLÖSUNG

ANZUWENDEN?

Calciumfolinatdarfnurintravenösoderintramuskulärangewendetwerden.ZurintravenösenInjek-

tionoderInfusionkannCalciumfolinatvorGebrauchmit0,9%Natriumchlorid-Lösungoder5%

Glucose-Lösungverdünntwerden.

ImFallederintravenösenAnwendungsolltenwegendesCalciumgehaltesderLösungnichtmehr

als160mgproMinuteinjiziertwerden.

Calciumfolinat-RescueinderMethotrexat-Therapie:

DadasDosierungsschemaderCalciumfolinat-RescuestarkvonderAnwendungsartund-

Version

methodedermittel-oderhochdosiertenMethotrexat-Anwendungabhängt,gibtdasMethotrexat-

ProtokolldasDosierungsschemaderCalciumfolinat-Rescuevor.DaheristesdasBeste,sichhin-

sichtlichderAnwendungsartund-methodevonCalciumfolinataufdasangewandteMittel-oder

Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.

DiefolgendenRichtlinienkönnenzurIllustrationderProtokolle,diebeiErwachsenen,Älterenund

Kindernangewandtwerden,dienen:

DieparenteraleAnwendungderCalciumfolinat-RescuemussbeiPatientenmitMalabsorptions-

syndromenoderanderengastrointestinalenStörungenerfolgen,wenndieenteraleAbsorption

nichtsichergestelltist.WegendersättigbarenenteralenAbsorptionvonCalciumfolinatsolltenDo-

sierungenvonüber25-50mgparenteralverabreichtwerden.

DieCalciumfolinat-Rescuewirdnotwendig,wennMethotrexatinDosenüber500mg/m 2 Körper-

oberflächegegebenwird,undsolltebeiDosenvon100mgbis500mg/m 2 Körperoberflächein

Erwägunggezogenwerden.

DieDosierungundDauerderCalciumfolinat-RescuehängeninersterLinievonderArtundDosie-

rungderMethotrexat-Therapie,demAuftretenvonSymptomenderToxizitätundderindividuellen

ExkretionskapazitätfürMethotrexatab.AlseineRegelsolltedieersteDosisCalciumfolinat15mg

(6-12mg/m 2

)12-24Stunden(spätestens24Stunden)nachdemBeginnderMethotrexat-

Infusiongegebenwerden.DiegleicheDosiswirdwährendderfolgenden72Stundenalle6Stun-

denverabreicht.NachmehrerenparenteralenDosenkannaufdieoraleFormübergegangenwer-

den.

ZusätzlichzurAnwendungvonCalciumfolinatsindMaßnahmen,dieeineprompteAusscheidung

vonMethotrexatsicherstellen(AufrechterhaltungeineshohenUrinflussesundAlkalisierungdes

Urins),integraleBestandteilederCalciumfolinat-Rescue.DieNierenfunktionsolltedurchtägliche

MessungendesSerumkreatininsüberwachtwerden.

48StundennachdemStartderMethotrexat-InfusionsolltederverbliebeneMethotrexat-Spiegel

gemessenwerden.WennderverbliebeneMethotrexat-Spiegel>0,5 μmol/list,solltendieCalci-

umfolinat-DosierungennachderfolgendenTabelleangepasstwerden:

VerbliebenerMethotrexat-Blutspiegel48

StundennachdemStartderMethotrexat-

Anwendung: Calciumfolinat,daszusätzlichalle6

Stundenüber48Stundenangewandt

werdensollteoderbisderMethotrexat-

Spiegelniedrigeristals0,05 μmol/l:

≥0,5μmol/l 15mg/m 2

≥1,0μmol/l 100mg/m 2

≥2,0μmol/l 200mg/m 2

InKombinationmit5-Fluorouracil inderTherapievonKrebserkrankungen:

Fortgeschrittenesoder metastasierteskolorektalesKarzinom:

VerschiedeneTherapieprotokollundDosierungenwerdenverwendet,ohnedasseineDosierung

alsdieoptimaleDosierungnachgewiesenwurde.

DiefolgendenSchematawurdenbeiErwachsenenundÄlterenzurTherapiedesfortgeschrittenen

odermetastasiertenkolorektalenKarzinomsangewendetundwerdenalsBeispielegenannt.Es

liegenkeineDatenüberdieAnwendungdieserKombinationenbeiKindernvor:

ZweimonatigesTherapieprotokoll:Calciumfolinatmit200mg/m 2 alsintravenöseInfusionüber2

Version

Stunden,gefolgtvon5-FluorouracilalsBolusmit400mg/m 2 und22StundenInfusionvon5-

Fluorouracil(600mg/m 2 )an2aufeinanderfolgendenTagen,alle2WochenandenTagen1und2.

WöchentlichesTherapieprotokoll:Calciumfolinat500mg/m 2 alsi.v.Infusionüber2Stundenmit

500mg/m 2 5-Fluorouracilalsi.v.BolusinjektioneineStundenachBeginnderCalciumfolinat-

Infusion.EinZyklusbestehtaus6wöchentlichenTherapienmitanschließend2WochenPause.

MonatlicheTherapieprotokolle:CalciumfolinatineinerDosierungvon20mg/m 2 alsi.v.Bolusinjek-

tionunmittelbargefolgtvon5-FluorouracilineinerDosierungvon425mg/m 2 alsi.v.Bolusinjektion

während5aufeinanderfolgendenTagen;Wiederholungnach4bis5Wochen.

CalciumfolinatineinerDosierungvon200mg/m 2 i.v.Bolusinjektionunmittelbargefolgtvon5-

FluorouracilineinerDosierungvon370mg/m 2 alsi.v.Bolusinjektionwährend5aufeinanderfol-

gendenTagen;Wiederholungalle4Wochen.

DieAnzahlderWiederholungszyklenliegtimErmessendesbehandelndenArztesundistabhän-

gigvomAnsprechenderTherapieund/oderdemAuftreteninakzeptablerNebenwirkungen.Beim

wöchentlichenbzw.monatlichenTherapieprotokollwirddieKombinationstherapieüblicherweise

für6Zyklenangewendet.

Modifizierungder5-Fluorouracil-Dosen:UnterderKombinationstherapiemit5-Fluorouracilkann

eineModifizierungder5-Fluorouracil-DosenundderBehandlungsintervalleinAbhängigkeitvom

ZustanddesPatienten,desklinischenAnsprechensundderdosislimitierendenToxizität,wiein

derProduktinformationzu5-Fluorouracilangegeben,notwendigwerden.EineReduzierungder

Calciumfolinat-Dosierungistnichtnotwendig.

AdjuvanteChemotherapiedesKolonkarzinomsStadiumIII(T1-4N1-2)nachvorausgegangener

kurativerResektiondesPrimärtumors:DienachfolgendenDosierungsschematakönnenderzeit

empfohlenwerden:

WöchentlichesTherapieprotokoll:Infusionintravenösüber2Stundenverabreicht,gefolgtvon500

mg/m 2

KOF5-FluorouracilintravenösalsBolus1StundenachBeginnderCalciumfolinat-Infusion

1malwöchentlichüber6Wochen.Eswerden6Zyklenmit2WochenPausezwischendenThera-

piekursenempfohlen.UnabhängigvonDosisanpassungenoderTherapieunterbrechungensollte

dieTherapienichtlängeralseinJahrandauern.

Therapieprotokollmit“low-dose”-Folinsäure:Calciumfolinat20mg/m 2 KOFintravenösalsBolus,

gefolgtvon425mg/m 2

KOF5-FluorouracilintravenösalsBolusandenTagen1bis5einesThe-

rapiezyklus‘fürinsgesamt6Therapiezyklen.DieTherapiezyklenwerdennach4und8Wochen

sowieanschließendalle5Wochenwiederholt.

DosisanpassungenkönneninAbhängigkeitvomAuftretentoxischerNebenwirkungennotwendig

werden.

TherapieunterbrechungbeiAuftretenhämatologischerToxizität:

Leukozyten<3.500oder

Thrombozyten<100.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegderLeukozyten

≥3.500)undThrombozyten(≥100.000)

Leukozyten<2.500oder

Thrombozyten<75.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegderLeukozyten

≥3.500)undThrombozyten(≥100.000)jedochfürmin-

destens3Wochen

TherapieunterbrechungbeiAuftretengastrointestinaler(GI)Toxizität:

Version

LeichtebismittelschwereStomatitisu./o.

leichteDiarrhöe(2Stühle/Tag) TherapieunterbrechenbisNormalisierung

eintritt

SchwereStomatitisu./o.mittelschwere

bisschwereDiarrhöe(3-6Stühle/Tag) TherapieunterbrechenbisNormalisierung

eintritt jedochfür mindestens3Wochen

GastrointestinaleBlutungen,behindernde

Diarrhöe( ≥7Stühle/Tag)±exfoliative

Dermatitis Therapieabsetzen!

AntidotgegendieFolsäure-AntagonistenTrimetrexat,TrimethoprimundPyrimethamin:

Trimetrexat-Toxizität:

Prävention:CalciumfolinatsolltewährendeinerBehandlungmitTrimetrexatundwährendder72

StundennachderletztenTrimetrexat-Dosistäglichgegebenwerden.Calciumfolinatkannentwe-

derintravenösineinerDosierungvon20mg/m 2 über5bis10Minutenalle6StundenbiszumEr-

reicheneinertäglichenGesamtdosisvon80mg/m 2 gegebenwerdenoderoralaufgeteiltauftäg-

lich4Dosenvonje20mg/m 2 ingleichenZeitabständen.DietäglichenCalciumfolinat-Dosensoll-

teninAbhängigkeitvonderhämatologischenToxizitätvonTrimetrexatangepasstwerden.

Überdosierung(möglicherweiseauftretendbeiTrimetrexat-Dosenvonüber90mg/m 2 ohnebeglei-

tendeCalciumfolinat-Anwendung):nachdemAbsetzenvonTrimetrexat:GabevonCalciumfolinat

40mg/m 2 i.v.alle6Stundenfür3Tage.

Trimethoprim-Toxizität:

nachdemAbsetzenvonTrimethoprim:GabevonCalciumfolinat3-10mg/TagbiszurWiederher-

stellungeinesnormalenBlutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität:

ImFalleeinerHochdosis-TherapiemitPyrimethaminoderbeilängererBehandlungmitniedrigen

DosensolltezeitgleichCalciumfolinatmit5bis50mg/Tag,basierendaufdenErgebnissendes

peripherenBlutbildes,angewandtwerden.

BehandlungvonFolsäuremangelzuständen

5mg(bismaximal15mg)Folinsäuretäglich.

SymptomeundMaßnahmenbeiÜberdosierung

EsliegenbisherkeineBerichtevorüberFolgenbeiPatienten,diewesentlichmehralsdieemp-

fohleneDosisCalciumfolinaterhaltenhaben.JedochkönnenexzessiveMengenvonCalciumfoli-

nat den chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten aufheben.

ImFalleeinerÜberdosierungderKombinationvon5-FluorouracilundCalciumfolinatsolltendie

HinweisezuMaßnahmenbeiÜberdosierungvon5-Fluorouracilbefolgtwerden.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,fragenSieIhrenArztoder

Apotheker.

4. WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

Version

WiealleArzneimittelkannCalciumfolinatmedinal ® 10,8mg/mlInjektionslösungNebenwirkungen

haben.

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgendeHäufigkeitsangabenzugrundegelegt:

Sehrhäufig

Mehrals1von10Behandelten Häufig

Wenigerals1von10Behandelten,aber

mehrals1von100Behandelten

Gelegentlich

Wenigerals1von100Behandelten,aber

mehrals1von1000Behandelten Selten

Wenigerals1von1000Behandelten,aber

mehrals1von10.000Behandelten

Sehrselten

1oderwenigervon10.000BehandelteneinschließlichEinzelfälle

AlletherapeutischenIndikationen

StörungendesImmunsystems:Sehrselten:allergischeReaktionen,einschließlichanaphylaktoi-

derReaktionenundUrticaria

PsychiatrischeStörungen:Selten:Schlaflosigkeit,UnruheundDepressionnachhohenDosen

GastrointestinaleStörungen:Selten:gastrointestinaleStörungennachhohenDosen

NeurologischeStörungen:Selten:AnstiegderAnfallshäufigkeitbeiEpileptikern(sieheauchAb-

schnitt “Wechselwirkungen”)

AllgemeineStörungenundVeränderungenanderApplikationsstelle:Gelegentlich:NachderAn-

wendung von Calciumfolinat als Injektionslösung wurde Fieber beobachtet.

Kombinationstherapiemit5-Fluorouracil

ImAllgemeinenhängtdasSicherheitsprofilvondemfür5-FluorouracilangewendetenTherapie-

schemaab,bedingtdurchdieVerstärkungderdurch5-FluorouracilinduziertenToxizitäten

MonatlichesTherapieprotokoll:

GastrointestinaleStörungen:Sehrhäufig:ErbrechenundÜbelkeit

AllgemeineStörungenundVeränderungenanderApplikationsstelle:Sehrhäufig:(schwere)mu-

köseToxizität

KeineVerstärkungderanderendurch5-FluorouracilinduziertenToxizitäten(z.B.Neurotoxizität).

WöchentlichesTherapieprotokoll:

GastrointestinaleStörungen:Sehrhäufig:DurchfallhöherenSchweregradesundDehydrierung,

dieeinestationäreEinweisungfürdieBehandlungerforderlichmachenundsogarzumTodführen

können.

WasistbeimAuftretenvonNebenwirkungenzutun?

SetzenSiesichbeimAuftretenvonNebenwirkungenbittesofortmitIhrerÄrztin/IhremArztinVer-

bindungundbesprechenSiedasweitereVorgehen.

Version

5. WIE IST CALIUMFOLINAT MEDINAL ® 10,8 MG/ML INJEKTIONSLÖSUNG

AUFZUBEWAHREN?

DasVerfallsdatumistaufderDurchstechflascheundderFaltschachtelaufgedruckt.DiesePa-

ckungdarfnachdiesemDatumnicht mehrverwendetwerden.

Bei2°C-8°Clagern(imKühlschrank).

Nichtüber25°Clagern.

Inder Originalverpackungaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

UntermikrobiologischenGesichtspunktensolltediegebrauchsfertigeZubereitungsofortverwen-

detwerden.

6. WEITEREINFORMATIONEN

WasCalciumfolinat medinal ® 10,8mg/ml Injektionslösungenthält:

DerWirkstoffistFolinsäurealsCalciumfolinat.

DiesonstigenBestandteilesind:Trometamol,Salzsäure18,5%,Wasserfür Injektionszwecke.

WieCalciumfolinat medinal ®

10,8mg/ml InjektionslösungaussiehtundInhaltderPackung:

Originalpackungmit1Durchstechflaschezuje100mlInjektionslösung.

PharmazeutischerUnternehmer:

ProfusioGesundHeitsGmbHDeutschland

Gutenbergstraße33

48268Greven

Tel:02571-9180-0

Fax:02571-9180-40

Hersteller:

HauptPharmaWolfratshausenGmbH

PfaffenriederStraße5

82515Wolfratshausen

STANDDERINFORMATION

Juni2010

Calciumfolinatmedinal10,8mg/mlInjektionslösung

ENR2168531/Zul.-Nr.:68531.00.00

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1. BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

Calciumfolinatmedinal10,8mg/mlInjektionslösung.

2. QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

JedeDurchstechflaschemit5mlInjektionslösungenthält50mgFolinsäurealsCalciumfolinat.

JedeDurchstechflaschemit10mlInjektionslösungenthält100mgFolinsäurealsCalciumfolinat.

JedeDurchstechflaschemit20mlInjektionslösungenthält200mgFolinsäurealsCalciumfolinat.

JedeDurchstechflaschemit40mlInjektionslösungenthält400mgFolinsäurealsCalciumfolinat.

JedeDurchstechflaschemit50mlInjektionslösungenthält500mgFolinsäurealsCalciumfolinat.

JedeDurchstechflaschemit80mlInjektionslösungenthält800mgFolinsäurealsCalciumfolinat.

JedeDurchstechflaschemit100ml Injektionslösungenthält1000mgFolinsäurealsCalciumfolinat.

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

4. KLINISCHEANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Calciumfolinatistindiziert:

umdieToxizitätunddieWirkungvonFolsäure-AntagonistenwieMethotrexatbeiderzytoto-

xischenTherapieoderÜberdosierungbeiErwachsenenundKindernzuverringernoderih-

nenentgegenzuwirken.InderzytotoxischenTherapieistdiesesVorgehenallgemeinbekannt

als“Calciumfolinat-Rescue”

in Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie

beifortgeschrittenemodermetastasiertemkolorektalemKarzinom

zurBehandlungvonFolsäuremangelzuständenunterschiedlicherGenese,diedurchdiäteti-

scheMaßnahmennichtzubehebensind.

Hinweise

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1. BeidieserIndikationsstellungsollteeinVitamin-B

-Mangeldifferentialdiagnostisch

ausgeschlossenwerden.

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2. ImGegensatzzudenbeidenerstgenanntenAnwendungsgebietenisthierdieAnwendung

vonFolsäureausreichend.

4.2 Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

Calciumfolinatdarfnurintravenösoderintramuskulärangewendetwerden.ImFallederintravenö-

senAnwendungsolltenwegendesCalciumgehaltesderLösungnichtmehrals160mgproMinute

injiziertwerden.ZurintravenösenInfusionkannCalciumfolinatvorGebrauchmit0,9%Natrium-

chlorid-Lösungoder5%Glucose-Lösungverdünntwerden.SieheauchAbschnitt6.3und6.6.

Calciumfolinat-RescueinderMethotrexat-Therapie:

DadasDosierungsschemaderCalciumfolinat-RescuestarkvonderAnwendungsartund-methode

dermittel-oderhochdosiertenMethotrexat-Anwendungabhängt,gibtdasMethotrexat-Protokoll

dasDosierungsschemaderCalciumfolinat-Rescuevor.DaheristesdasBeste,sichhinsichtlich

derAnwendungsartund-methodevonCalciumfolinataufdasangewandteMittel-oderHochdo-

sismethotrexat-Protokoll zu beziehen.

DiefolgendenRichtlinienkönnenzurIllustrationderProtokolle,diebeiErwachsenen,Älterenund

Kindernangewandtwerden,dienen:

DieparenteraleAnwendungderCalciumfolinat-RescuemussbeiPatientenmitMalabsorptions-

syndromenoderanderengastrointestinalenStörungenerfolgen,wenndieenteraleAbsorption

nichtsichergestelltist.WegendersättigbarenenteralenAbsorptionvonCalciumfolinatsolltenDo-

sierungenvonüber25-50mgparenteralverabreichtwerden.

DieCalciumfolinat-Rescuewirdnotwendig,wennMethotrexatinDosenüber500mg/m 2 Körper-

oberflächegegebenwird,undsolltebeiDosenvon100mgbis500mg/m 2 Körperoberflächein

Erwägunggezogenwerden.

DieDosierungundDauerderCalciumfolinat-RescuehängeninersterLinievonderArtundDosie-

rungderMethotrexat-Therapie,demAuftretenvonSymptomenderToxizitätundderindividuellen

ExkretionskapazitätfürMethotrexatab.AlseineRegelsolltedieersteDosisCalciumfolinat15mg

(6-12mg/m 2 )12-24Stunden(spätestens24Stunden)nachdemBeginnderMethotrexat-

Infusiongegebenwerden.DiegleicheDosiswirdwährendderfolgenden72Stundenalle6Stun-

denverabreicht.NachmehrerenparenteralenDosenkannaufdieoraleFormübergegangenwer-

den.

ZusätzlichzurAnwendungvonCalciumfolinatsindMaßnahmen,dieeineprompteAusscheidung

vonMethotrexatsicherstellen(AufrechterhaltungeineshohenUrinflussesundAlkalisierungdes

Urins),integraleBestandteilederCalciumfolinat-Rescue.DieNierenfunktionsolltedurchtägliche

MessungendesSerumkreatininsüberwachtwerden.

48StundennachdemStartderMethotrexat-InfusionsolltederverbliebeneMethotrexat-Spiegel

gemessenwerden.WennderverbliebeneMethotrexat-Spiegel>0,5 μmol/list,solltendieCalcium-

folinat-DosierungennachderfolgendenTabelleangepasstwerden:

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VerbliebenerMethotrexat-Blutspiegel48

StundennachdemStartderMethotrexat-

Anwendung: Calciumfolinat,daszusätzlichalle6Stun-

denüber48Stundenangewandtwerden

sollteoderbisderMethotrexat-Spiegel

niedrigeristals0,05 μmo1/l:

≥0,5μmol/l 15mg/m 2

≥1,0μmol/l 100mg/m 2

≥2,0μmol/l 200mg/m 2

InKombinationmit5-FluorouracilinderzytotoxischenTherapie:

FortgeschrittenesodermetastasierteskolorektalesKarzinom:

VerschiedeneTherapieprotokolleundDosierungenwerdenverwendet,ohnedasseineDosierung

alsdieoptimaleDosierungnachgewiesenwurde.

DiefolgendenSchematawurdenbeiErwachsenenundÄlterenzurTherapiedesfortgeschrittenen

odermetastasiertenkolorektalenKarzinomsangewendetundwerdenalsBeispielegenannt.Es

liegenkeineDatenüberdieAnwendungdieserKombinationenbeiKindernvor.

ZweimonatigesTherapieprotokoll:Calciumfolinatmit200mg/m 2 alsintravenöseInfusionüber2

Stunden,gefolgtvon5-FluorouracilalsBolusmit400mg/m 2 und22StundenInfusionvon5-

Fluorouracil(600mg/m 2 )an2aufeinanderfolgendenTagen,alle2WochenandenTagen1und2.

WöchentlichesTherapieprotokoll:Calciumfolinat500mg/m 2 alsi.v.Infusionüber2Stundenmit

500mg/m 2 5-Fluorouracilalsi.v.BolusinjektioneineStundenachBeginnderCalciumfolinat-

Infusion.EinZyklusbestehtaus6wöchentlichenTherapienmitanschließend2WochenPause.

MonatlicheTherapieprotokolle:CalciumfolinatineinerDosierungvon20mg/m 2 alsi.v.Bolusinjek-

tionunmittelbargefolgtvon5-FluorouracilineinerDosierungvon425mg/m 2 alsi.v.Bolusinjektion

während5aufeinanderfolgendenTagen;Wiederholungalle4-5Wochen.

CalciumfolinatineinerDosierungvon200mg/m 2 i.v.Bolusinjektionunmittelbargefolgtvon5-

FluorouracilineinerDosierungvon370mg/m 2 alsi.v.Bolusinjektionwährend5aufeinanderfol-

gendenTagen;Wiederholungalle4Wochen.

DieAnzahlderWiederholungszyklenliegtimErmessendesbehandelndenArztesundistabhängig

vomAnsprechenderTherapieund/oderdemAuftreteninakzeptablerNebenwirkungen.Beimwö-

chentlichenbzw.monatlichenTherapieprotokollwirddieKombinationstherapieüblicherweisefür6

Zyklenangewendet.

Modifizierungder5-Fluorouracil-Dosen:

UnterderKombinationstherapiemit5-FluorouracilkanneineModifizierungder5-Fluorouracil-

DosenundderBehandlungsintervalleinAbhängigkeitvomZustanddesPatienten,desklinischen

AnsprechensundderdosislimitierendenToxizität,wieinderProduktinformationzu5-Fluorouracil

angegeben,notwendigwerden.EineReduzierungderCalciumfolinat-Dosierungistnichtnotwen-

dig.

AdjuvanteChemotherapiedesKolonkarzinomsStadiumIII(T1-4N1-2)nachvorausgegangener

kurativerResektiondesPrimärtumors:

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DienachfolgendenDosierungsschematakönnenderzeitempfohlenwerden:

WöchentlichesTherapieprotokoll:Calciumfolinat500mg/m 2 KOFalsInfusionintravenösüber2

Stundenverabreicht,gefolgtvon500mg/m 2 KOF5-FluorouracilintravenösalsBolus1Stunde

nachBeginnderCalciumfolinat-Infusion1malwöchentlichüber6Wochen.Eswerden6Zyklenmit

2WochenPausezwischendenTherapiekursenempfohlen.UnabhängigvonDosisanpassungen

oderTherapieunterbrechungensolltedieTherapienichtlängeralseinJahrandauern.

Therapieprotokollmit“low-dose”-Folinsäure:Calciumfolinat20mg/m 2 KOFintravenösalsBolus,

gefolgtvon425mg/m 2 KOF5-FluorouracilintravenösalsBolusandenTagen1bis5einesThera-

piezyklus‘fürinsgesamt6Therapiezyklen.DieTherapiezyklenwerdennach4und8Wochenso-

wie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.

DosisanpassungenkönneninAbhängigkeitvomAuftretentoxischerNebenwirkungennotwendig

werden.

TherapieunterbrechungbeiAuftretenhämatologischerToxizität:

Leukozyten<3.500oder

Thrombozyten<100.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegderLeukozyten

≥3.500)undThrombozyten(≥100.000)

Leukozyten<2.500oder

Thrombozyten<75.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegderLeukozyten

≥3.500)undThrombozyten(≥100.000)jedochfürmin-

destens3Wochen

TherapieunterbrechungbeiAuftretengastrointestinaler (GI)Toxizität:

LeichtebismittelschwereStomatitisu./o.

leichteDiarrhöe(2Stühle/Tag) TherapieunterbrechenbisNormalisierung

eintritt

SchwereStomatitisu./o.mittelschwere

bisschwereDiarrhöe(3-6Stühle/Tag) TherapieunterbrechenbisNormalisierung

eintrittjedochfürmindestens3Wochen

GastrointestinaleBlutungen,behindernde

Diarrhöe( ≥7Stühle/Tag)±exfoliative

Dermatitis Therapieabsetzen!

AntidotgegendieFolsäure-AntagonistenTrimetrexat,TrimethoprimundPyrimethamin:

Trimetrexat-Toxizität:

Prävention:CalciumfolinatsolltewährendeinerBehandlungmitTrimetrexatundwährendder72

StundennachderletztenTrimetrexat-Dosistäglichgegebenwerden.Calciumfolinatkannentwe-

derintravenösineinerDosierungvon20mg/m 2 über5bis10Minutenalle6StundenbiszumEr-

reicheneiner täglichenGesamtdosisvon80mg/m 2 gegebenwerdenoderoralaufgeteiltauftäglich

4Dosenvonje20mg/m 2 ingleichenZeitabständen.DietäglichenCalciumfolinat-Dosensolltenin

AbhängigkeitvonderhämatologischenToxizitätvonTrimetrexatangepasstwerden.

Überdosierung(möglicherweiseauftretendbeiTrimetrexat-Dosenvonüber90mg/m 2 ohnebeglei-

tendeCalciumfolinat-Anwendung):nachdemAbsetzenvonTrimetrexat:GabevonCalciumfolinat

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40mg/m 2 i.v.alle6Stundenfür3Tage.

Trimethoprim-Toxizität:

nachdemAbsetzenvonTrimethoprim:GabevonCalciumfolinat3-10mg/TagbiszurWiederher-

stellungeinesnormalenBlutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität:

ImFalleeinerHochdosis-TherapiemitPyrimethaminoderbeilängererBehandlungmitniedrigen

DosensolltezeitgleichCalciumfolinatmit5bis50mg/Tag,basierendaufdenErgebnissendes

peripherenBlutbildes,angewandtwerden.

BehandlungvonFolsäuremangelzuständen

5mg(bismaximal15mg)Folinsäuretäglich.

4.3 Gegenanzeigen

BekannteÜberempfindlichkeitgegenCalciumfolinatodereinendersonstigenBestandteile.

PerniziöseAnämienoderandereAnämiendurchVitamin-B

-Mangel.

HinsichtlichderBehandlungschwangereroderstillenderFrauendurchCalciumfolinatundMe-

thotrexatoder5-FluorouracilsieheAbschnitt4.6“SchwangerschaftundStillzeit”unddieZusam-

menfassungderMerkmaledesArzneimittelsvonMethotrexat-und5-Fluorouracil-haltigenArznei-

mitteln.

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

CalciumfolinatdarfnuralsintramuskuläreoderintravenöseInjektiongegebenwerdenund

darfnichtintrathekalangewandtwerden.NachderintrathekalenGabevonFolinsäurenach

vorherigerintrathekalerÜberdosierungvonMethotrexatwurdenTodesfälleberichtet.

Allgemein

CalciumfolinatsolltezusammenmitMethotrexatoder5-FluorouracilnurunterderdirektenAufsicht

einesArztes,derErfahrungmitderAnwendungvonChemotherapeutikabeiKrebserkrankungen

hat,angewandtwerden.

EineBehandlungmitCalciumfolinatkanneineperniziöseAnämieoderandereAnämien,diedurch

VitaminB

-Mangelverursachtsind,maskieren.

VielezytotoxischeArzneimittel-direkteoderindirekteHemmerderDNS-Synthese-führenzuei-

nerMakrozytose(Hydroxycarbamid,Cytarabin,Mercaptopurin,Thioguanin).EinesolcheMakrozy-

tosesolltenichtmitFolinsäurebehandeltwerden.

BeiEpileptikern,diemitPhenobarbital,Phenytoin,PrimidonundSuccinimidenbehandeltwerden,

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bestehtdasRisiko,dassdieFrequenzderAnfälle,bedingtdurcheineAbnahmederPlasmakon-

zentrationenderanti-epileptischenArzneimittel,zunimmt.WährendderAnwendungvonCalcium-

folinatundnachdemAbsetzenwirdeineklinischeÜberwachung,möglicherweiseeineÜberwa-

chungderPlasmaspiegel,und,fallsnotwendig,eineDosisanpassungderdesAntiepilektikums

empfohlen(sieheauchAbschnitt4.5Wechselwirkungen).

Calciumfolinat/5-Fluorouracil

CalciumfolinatkanndasToxizitätsrisikovon5-Fluorouracil,besondersbeiälterenodergeschwäch-

tenPatienten,verstärken.DiehäufigstenAnzeichen,diedosislimitierendseinkönnen,sindLeuko-

penie,Mukositis,Stomatitisund/oderDiarrhöe.WennCalciumfolinatund5-FluorouracilinKombi-

nationangewandtwerden,mussdie5-Fluorouracil-DosierungbeimAuftretenvonToxizitätstärker

reduziertwerden,alsbeialleinigerGabevon5-Fluorouracil.

DieKombinationsbehandlungmit5-FluorouracilundCalciumfolinatsolltebeiPatientenmitSym-

ptomeneinergastrointestinalenToxizität,unabhängigvomSchweregrad,wedereingeleitetnoch

aufrechterhaltenwerden,bisderPatientkeineSymptomemehrzeigt.

DaDiarrhöeeinZeichengastrointestinalerToxizitätseinkann,müssenPatienten,diesichmitei-

nerDiarrhöevorstellen,sorgfältigüberwachtwerden,bisderPatientkeineSymptomemehrzeigt,

daeinerascheklinischezumTodführendeVerschlechterung,auftretenkann.WennDiarrhöe

und/oderStomatitisauftritt,istesratsam,dieDosisvon5-FUzureduzieren,bisdieSymptome

vollständigabgeklungensind.BesondersÄltereundPatienten,dieaufgrundihrerErkrankungin

einemschlechtenAllgemeinzustandsind,unterliegeneinemerhöhtenRisikofürdasAuftretendie-

serToxizitäten.DaheristbeiderBehandlungdieserPatientenbesondereVorsichtgeboten.

BeiälterenPatientenundPatienten,diesicheinervorgehendenStrahlentherapieunterzogenha-

ben,wirdempfohlen,miteinerreduziertenDosierungvon5-Fluorouracilzubeginnen.

Calciumfolinatdarfnicht mit5-Fluorouracilindergleicheni.v.InjektionoderInfusiongemischtwer-

den.

BeiPatienten,dieeinekombinierte5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlungerhalten,sollteder

CalciumspiegelkontrolliertundzusätzlichCalciumgegebenwerden,fallsderCalciumspiegelnied-

rigist.

Calciumfolinat/Methotrexat

FürspezielleEinzelheitenzurReduktionderMethotrexat-ToxizitätbeachtenSiebittedieZusam-

menfassungderMerkmaledesArzneimittels(SPC/Fachinformation)vonMethotrexat.

CalciumfolinathatkeinenEinflussaufdienicht-hämatologischenToxizitätenvonMethotrexat,wie

dieNephrotoxizitätalsFolgevonMethotrexatund/oderderAusfällungvonMetaboliteninderNie-

re.BeiPatienten,miteinerverzögertenfrühenMethotrexat-Elimination,bestehteinehoheWahr-

scheinlichkeit,dasssieeinreversiblesNierenversagenundallemitMethotrexatverbundenenTo-

xizitätenentwickeln(bittebeachtenSiedieSPC/FachinformationfürMethotrexat).DasVorhan-

denseineinervorbestehendenodermethotrexat-induziertenNiereninsuffizienzistmöglicherweise

miteinerverzögertenExkretionvonMethotrexatverbundenundkanndieNotwendigkeithöherer

DosenodereinerlängerdauerndenAnwendungvonCalciumfolinatnotwendigmachen.

ZuhoheCalciumfolinat-Dosenmüssenvermiedenwerden,dadiesedieAntitumor-Aktivitätvon

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Methotrexatherabsetzenkönnen.DiesgiltbesondersbeiZNS-Tumoren,indenensichCalciumfo-

linatnachwiederholtenBehandlungszyklenanreichert.

Methotrexat-ResistenzalsFolgeeinesvermindertenMembrantransporteslegtaucheineResistenz

gegendieFolinsäure-Rescuenahe,dabeideArzneimitteldengleichenTransportmechanismus

haben.

EineversehentlicheÜberdosierungeinesFolsäure-AntagonistenwieMethotrexatsolltealsmedizi-

nischerNotfallbehandeltwerden.JelängerdasZeitintervallzwischenderMethotrexat-Anwendung

undderCalciumfolinat-Rescueist,destogeringeristdieWirksamkeitvonCalciumfolinatalsGe-

genmaßnahmezurVerminderungderToxizität.

DieMöglichkeit,dassderPatientandereMedikamenteeinnimmt,diemitMethotrexatinteragieren,

(z.B.Medikamente,diemitderMethotrexat-EliminationoderderBindunganSerumalbumininter-

agieren),sollteimmerinBetrachtgezogenwerden,wennLaborabweichungenoderklinischeToxi-

zitätenbeobachtetwerden.

4.5 Wechselwirkungen

WennCalciumfolinatinVerbindungmiteinemFolsäure-Antagonisten(z.B.Cotrimoxazol,Pyri-

methamin)gegebenwird,kannWirksamkeitdesFolsäure-Antagonistenreduziertodervollständig

aufgehobensein.

CalciumfolinatkanndieEffekteantiepileptischerArzneimittel:Phenobarbital,Primidon,Phenytoin

undSuccinimidvermindernundsozueinemAnstiegderAnfallshäufigkeitführen(eineAbnahme

derPlasmaspiegelderenzymatischenInduktorenantikonvulsiverArzneimittelkannbeobachtet

werden,daderLebermetabolismuserhöhtist,weilFolateeinerderCo-Faktorensind)(sieheauch

dieAbschnitte4.4.und4.8).

DiegleichzeitigeAnwendungvonCalciumfolinatmit5-Fluorouracilhatgezeigt,dassdadurchdie

WirksamkeitundToxizitätvon5-Fluorouracilverstärktwird(siehedieAbschnitte4.2,4.4und4.8).

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4.6 SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

EswurdenkeineadäquatenundgutkontrolliertenStudienmitSchwangerenoderStillenden

durchgeführt.EswurdenkeineTierstudienzurReproduktionstoxikologievonCalciumfolinatdurch-

geführt.EsgibtkeineHinweise,dassFolinsäureschädlicheWirkungenverursacht,wennsiewäh-

rendderSchwangerschaftgegebenwird.

WährendeinerSchwangerschaftsollteMethotrexatnurnachstrengerIndikationsstellung,beider

derNutzendesArzneimittelsfürdieMuttergegendasmöglicheRisikofürdenFötusabgewogen

wird,angewandtwerden.SolltetrotzSchwangerschaftoderStillzeiteineBehandlungmitMe-

thotrexatoderanderenFolsäure-Antagonistenerfolgen,gibteshinsichtlichderAnwendungvon

CalciumfolinatzurVerringerungderToxizitätoderumdenEffektenentgegenzuwirken,keineBe-

schränkungen.

DieAnwendungvon5-FluorouracilistgenerellwährendderSchwangerschaftundwährendder

Stillzeitkontraindiziert;diesgiltauchfürdiekombinierteAnwendungvonCalciumfolinatmit5-

Fluorouracil.

Beachten Sie auch die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels

(SPC/Fachinformation)fürMethotrexat-undandereFolsäure-Antagonisten-und5-Fluorouracil-

enthaltendeArzneimittel.

Stillzeit

Esistnichtbekannt,obCalciumfolinatindiemenschlicheMuttermilchübergeht.Calciumfolinat

kannwährendderStillzeitangewandtwerden,wenndiesimRahmendertherapeutischenIndikati-

onenalsnotwendigerachtetwird.

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvonMa-

schinen

EsgibtkeinenHinweisdarauf,dassCalciumfolinatdieFähigkeitzufahrenoderMaschinenzube-

dienen,beeinflusst.

4.8 Nebenwirkungen

StörungendesImmunsystems:Sehrselten(<0,01%):allergischeReaktionen,einschließlich

anaphylaktoiderReaktionenundUrticaria.

PsychiatrischeStörungen:Selten(0,01-0,1%):Schlaflosigkeit,UnruheundDepressionnachho-

henDosen.

GastrointestinaleStörungen:Selten(0,01-0,1%):gastrointestinaleStörungennachhohenDo-

sen.

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NeurologischeStörungen:Selten(0,01-0,1%):AnstiegderAnfallshäufigkeitbeiEpileptikern

(sieheauchAbschnitt4.5Wechselwirkungen).

AllgemeineStörungenundVeränderungenanderApplikationsstelle:Gelegentlich(0,1–1%):

NachderAnwendungvonCalciumfolinatalsInjektionslösungwurdeFieberbeobachtet.

Kombinationstherapiemit5-Fluorouracil

ImAllgemeinenhängtdasSicherheitsprofilvondemfür5-FluorouracilangewendetenTherapie-

schemaabbedingtdurchdieVerstärkungderdurch5-FluorouracilinduziertenToxizitäten.

MonatlichesTherapieprotokoll:

GastrointestinaleStörungen:Sehrhäufig(>10%):ErbrechenundÜbelkeit.

AllgemeineStörungenundVeränderungenanderApplikationsstelle:Sehrhäufig(>10%): (schwe-

re)muköseToxizität

KeineVerstärkungderanderendurch5-FluorouracilinduziertenToxizitäten(z.B.Neurotoxizität).

WöchentlichesTherapieprotokoll:

GastrointestinaleStörungen:Sehrhäufig(>10%):DurchfallhöherenSchweregradesundDehyd-

rierung,dieeinestationäreEinweisungfürdieBehandlungerforderlichmachenundsogarzum

Todführenkönnen.

4.9 Überdosierung

EsliegenbisherkeineBerichtevorüberFolgenbeiPatienten,diewesentlichmehralsdieempfoh-

leneDosisCalciumfolinaterhaltenhaben.JedochkönnenexzessiveMengenvonCalciumfolinat

denchemotherapeutischenEffektvonFolsäure-Antagonistenaufheben.

ImFalleeinerÜberdosierungderKombinationvon5-FluorouracilundCalciumfolinatsolltendie

HinweisezuMaßnahmenbeiÜberdosierungvon5-Fluorouracilbefolgtwerden.

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5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Substanz,diederToxizitäteinerzytostastischenBehandlung

entgegenwirkt.

ATC-Code:V03AF03

CalciumfolinatistdasCalciumsalzder5-Formyltetrahydrofolsäure.EsisteinaktiverMetabolitder

FolinsäureundeinessentiellesKoenzymderNukleinsäuresyntheseinderzytotoxischenTherapie.

Calciumfolinatwirdhäufigangewendet,umdieToxizitätvonFolat-AntagonistenwieMethotrexat

herabzusetzenundihrerWirkungentgegenzuwirken.CalciumfolinatundFolat-Antagonistenteilen

sichdenselbenMembrantransport-CarrierundkonkurrierenumdenTransportindieZellen,was

denEffluxdesFolat-Antagonistenstimuliert.EsschütztdieZellenvordenEffektenderFolat-

AntagonistenauchdurchdieFüllungdesPoolsreduzierterFolate.Calciumfolinatdientalsvorre-

duzierteQuellevonH4-Folat;eskanndaherdieBlockadedurchdenFolat-Antagonistenumgehen

undeineQuellefürdieverschiedenenKoenzym-FormenderFolsäuredarstellen.

CalciumfolinatwirdauchhäufigzurbiochemischenModulationvonFluoropyridin(5-FU)genutzt,

umdessenzytotoxischeAktivitätzuerhöhen.5-FUhemmtdieThymidilat-Synthase(TS),ein

Schlüsselenzym,dasanderPyrimidin-Biosynthesebeteiligtist,undCalciumfolinatverstärktdie

HemmungvonTSdurchdieErhöhungdesintrazellulärenFolatpools,wasden5-FU/TS-Komplex

stabilisiertunddessenAktivitäterhöht.

SchließlichkannintravenösesCalciumfolinatzurPräventionundBehandlungdesFolatmangels

angewandtwerden,wenndiesemnichtdurchdieoraleAnwendungvonFolsäurevorgebeugtbzw.

diesernichtkorrigiertwerdenkann.DieskannbeivollständigerparenteralerErnährungundschwe-

renMalabsorptionsstörungenderFallsein.EsistauchangezeigtzurBehandlungderMegaloblas-

ten-AnämiedurchFolsäuremangel,wenndieoraleAnwendungnichtmöglichist.

5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

Absorption

NachintramuskulärerApplikationderwässrigenLösungistdiesystemischeVerfügbarkeitderin-

travenösenApplikationvergleichbar.JedochwerdenniedrigereSpitzen-Serumwerte(C

)er-

reicht.

Metabolismus

CalciumfolinatisteinRacemat,indemdieL-Form(L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure,L-5-formyl-THF)

dasaktiveEnantiomerist.DasmetabolischeHauptproduktderFolinsäureist5-Methyl-

tetrahydrofolsäure(5-Methyl-THF),dievorwiegendinderLeberundderintestinalenMukosapro-

duziertwird.

Verteilung

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DasVerteilungsvolumenvonFolinsäureistnichtbekannt.DieSpitzen-SerumspiegelderMutter-

substanz(D/L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure,Folinsäure)werden10Minutennachi.v.Anwendung

erreicht.

DieAUCfürL-5-Formyl-THFund5-Methyl-THFbetrugennacheinerDosisvon25mg28,4±

3,5mg·min/lund129±112mg·min/l.DasinaktiveD-IsomerliegtinhöherenKonzentrationenvor

alsL-5-Formyl-tetrahydrofolat.

Elimination

DieEliminationshalbwertszeitist32-35MinutenfürdieaktiveL-Formund352-485Minutenfür

dieinaktiveD-Form.

DiegesamteterminaleEliminationshalbwertszeitfürdenaktivenMetabolitenbeträgtetwa6Stun-

den(nachintravenöseroderintramuskulärerAnwendung).

Ausscheidung

Zu80-90%mitdemUrin(5-und10-Formyl-tetrahydrofolat,inaktiveMetaboliten),5-8%mitden

Fäces.

5.3 PräklinischeDatenzurSicherheit

EsgibtkeinepräklinischenDaten,dieüberdieDaten,dieinanderenAbschnittender

SPC/Fachinformationgenanntsind,hinausgehenundalsrelevantfürdieklinischeSicherheitan-

gesehenwerden.

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 ListedersonstigenBestandteile

Trometamol,Salzsäure18,5%,Wasserfür Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

ÜberInkompatibilitätenzwischendeninjizierbarenFormenvonCalciumfolinatunddeninjizierba-

renFormenvonDroperidol,5-Fluorouracil,FoscarnetundMethotrexatwurdeberichtet.

Droperidol

1. Droperidol1,25mg/0,5mlmitCalciumfolinat5mg/0,5ml:sofortigeAusfällungbeiMischung

ineinerSpritzeüber5Minutenbei25°C,gefolgtvon8MinutenZentrifugation.

2. Droperidol2,5mg/0,5mlmitCalciumfolinat10mg/0,5ml:sofortigeAusfällung,wenndie

ArzneimittelunmittelbarnacheinanderineinenY-Adapterinjiziertwerden,ohnedenY-

AdapterzwischendenInjektionenzuspülen.

5-Fluorouracil

Calciumfolinatmedinal10,8mg/mlInjektionslösung

ENR2168531/Zul.-Nr.:68531.00.00

Fachinformation

Version

Calciumfolinatdarfmit5-FluorouracilnichtindergleichenInfusiongemischtwerden,dasichein

Präzipitatbildenkann.Eswurdegezeigt,dass5-Fluorouracil50mg/mlmitCalciumfolinat20

mg/ml,mitoderohneDextrose5%inWasserinkompatibelist,wennesinverschiedenenMen-

gengemischtundinBehälternausPolyvinylchloridbei4°C,23°Coder32°Cgelagertwurde.

Foscarnet

Foscarnet24mg/mlmit Calciumfolinat20mg/ml:BildungeinertrübengelbenLösungberichtet.

6.3 DauerderHaltbarkeit

DieDauerderHaltbarkeitbeträgtimunversehrtenBehältnis2Jahre.

DiesesArzneimittelsollnachAblaufdesVerfallsdatumsnichtmehrangewendetwerden.

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

NachAnbruchRestverwerfen.

ImKühlschranklagern(2°C-8°C).

InderOriginalverpackungaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

6.5 ArtundInhaltdesBehältnisses

Braunglas(GlasartI),Stopfen(Chlorbutylkautschuk),Flip-off-Bördelkappen.

Calciumfolinatmedinal10,8mg/mlInjektionslösung

ENR2168531/Zul.-Nr.:68531.00.00

Fachinformation

Version

Originalpackungmit1bzw.10Durchstechflaschenzuje5mlInjektionslösung(entspr.50mgFo-

linsäure)

Originalpackungmit1bzw.5Durchstechflaschenzuje10mlInjektionslösung(entspr.100mg

Folinsäure)

Originalpackungmit1bzw.5Durchstechflaschenzuje20mlInjektionslösung(entspr.200mg

Folinsäure)

Originalpackungmit1bzw.5Durchstechflaschenzuje40mlInjektionslösung(entspr.400mg

Folinsäure)

Originalpackungmit1bzw.5Durchstechflaschenzuje50mlInjektionslösung(entspr.500mg

Folinsäure)

Originalpackungmit1bzw.5Durchstechflaschenzuje80mlInjektionslösung(entspr.800mg

Folinsäure)

Originalpackungmit1bzw.5Durchstechflaschenzuje100mlInjektionslösung(entspr.1000mg

Folinsäure)

EswerdenmöglicherweisenichtallePackungsgrößenindenVerkehrgebracht.

6.6 HinweisefürdieHandhabungundEntsorgung

VorderAnwendungsollteCalciumfolinatvisuellgeprüftwerden.DieLösungzurInjektionoderIn-

fusionsollteeineklareundgelblicheLösungsein.WenneineTrübungoderPartikelbeobachtet

werden,solltedieLösungverworfenwerden.

CalciumfolinatLösungzurInjektionoderInfusionistnurfürdenEinmalgebrauchvorgesehen.Je-

derungebrauchteTeilderLösungsolltegemäßdenörtlichenAnforderungenentsorgtwerden.

7. INHABERDERZULASSUNG

ProfusioGesundHeitsGmbH

Gutenbergstraße33-37

48268Greven

Tel:(02571)9180-0

Fax: (02571)9180-40

8. ZULASSUNGSNUMMER

68531.00.00

Calciumfolinatmedinal10,8mg/mlInjektionslösung

ENR2168531/Zul.-Nr.:68531.00.00

Fachinformation

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9. DATUMDERERTEILUNGDERZULASSUNG

13.August2007

10. STANDDERINFORMATION

Juni2010

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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