Calciumfolinat EvEpacks 10 mg/ml Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Calciumfolinat x H<2>O
Verfügbar ab:
EVEpacks B.V.
INN (Internationale Bezeichnung):
Calcium folinate x H<2>O
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Calciumfolinat x H<2>O 10.8mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
73335.00.00

CalciumfolinatEvEpacks10mg/mlInjektionslösung

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Gebrauchsinformation

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WortlautderfürdiePackungsbeilagevorgesehenenAngaben

Gebrauchsinformation:InformationenfürdenAnwender

CalciumfolinatEvEpacks10mg/mlInjektionslösung

Wirkstoff:FolinsäurealsCalciumfolinat.

JedeDurchstechflaschemit5mlInjektionslösungenthält50mgFolinsäureals

Calciumfolinat.

JedeDurchstechflaschemit10mlInjektionslösungenthält100mgFolinsäureals

Calciumfolinat.

JedeDurchstechflaschemit20mlInjektionslösungenthält200mgFolinsäureals

Calciumfolinat.

JedeDurchstechflaschemit40mlInjektionslösungenthält400mgFolinsäureals

Calciumfolinat.

JedeDurchstechflaschemit50mlInjektionslösungenthält500mgFolinsäureals

Calciumfolinat.

JedeDurchstechflaschemit80mlInjektionslösungenthält800mgFolinsäureals

Calciumfolinat.

JedeDurchstechflaschemit100mlInjektionslösungenthält1000mgFolinsäureals

Calciumfolinat.

LesenSiediegesamtePackungsbeilagesorgfältigdurch,bevorSiemitder

AnwendungdiesesArzneimittelsbeginnen.

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lesen.

WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichanIhrenArztoderApotheker.

DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.GebenSieesnichtan

Dritteweiter.EskannanderenMenschenschaden,auchwenndiesedieselben

SymptomehabenwieSie.

WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoder

SieNebenwirkungenbemerken,dienichtindieserGebrauchsinformation

angegebensind,informierenSiebitteIhrenArztoderApotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1. WasistCalciumfolinatEvEpacks10mg/mlInjektionslösungundwofürwirdes

angewendet?

2. WasmüssenSievorderAnwendungvonCalciumfolinatEvEpacks10mg/ml

Injektionslösungbeachten?

3. WieistCalciumfolinatEvEpacks10mg/mlInjektionslösunganzuwenden?

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4. WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5. WieistCalciumfolinatEvEpacks10mg/mlInjektionslösungaufzubewahren?

6. WeitereInformationen.

1.WASISTCALCIUMFOLINATEVEPACKS10MG/MLINJEKTIONSLÖSUNG

UNDWOFÜRWIRDESANGEWENDET?

CalciumfolinatEvEpacks10mg/mlInjektionslösunggehörtzuderArzneimittelgruppe

derAntidote(Substanz,diederToxizitäteinerzytostatischenBehandlung

entgegenwirkt).CalciumfolinatEvEpacks10mg/mlInjektionslösungwirdfernerin

Kombinationmit5-FluorouracilinderBehandlungvonDickdarmkrebseingesetzt.

CalciumfolinatEvEpacks10mg/mlInjektionslösungwirdangewendet:

umdieToxizitätundderWirkungvonFolsäure-AntagonistenwieMethotrexatbei

derzytotoxischenTherapieoderÜberdosierungbeiErwachsenenundKindernzu

verringernoderihnenentgegenzuwirken.InderzytotoxischenTherapieistdieses

Vorgehenallgemeinbekanntals“Calciumfolinat-Rescue”

inKombinationmit5-FluorouracilinderTherapievonKrebserkrankungen

-beifortgeschrittenerodermetastasierterKrebserkrankungdesDick-und

Enddarms(kolorektalesKarzinom)

BehandlungvonFolsäuremangelzuständenunterschiedlicherGenese,diedurch

diätetischeMaßnahmennichtzubehebensind.

Hinweise:

------------

1. BeidieserIndikationsstellungsollteeinVitamin-B12-Mangeldifferential-

diagnostischausgeschlossenwerden.

2. ImGegensatzzudenbeidenerstgenanntenAnwendungsgebietenisthier

dieAnwendungvonFolsäureausreichend.

2.WASMÜSSENSIEVORDERANWENDUNGVONCALCIUMFOLINAT

EVEPACKS10MG/MLINJEKTIONSLÖSUNGBEACHTEN?

2.1CalciumfolinatEvEpacks10mg/mlInjektionslösungdarfnicht

angewendetwerden

BekannteÜberempfindlichkeitgegenüberCalciumfolinatodereinemderanderen

Bestandteile.

PerniziöseAnämieoderandereAnämiendurchVitaminB12-Mangel.

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HinsichtlichderBehandlungschwangereroderstillenderFrauendurchCalciumfolinat

undMethotrexatoder5-FluorouracilsieheAbschnitt“SchwangerschaftundStillzeit”

unddieZusammenfassungderMerkmaledesArzneimittelsvonMethotrexat-und

5-Fluorouracil-haltigenArzneimitteln.

2.2VorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendungundWarnhinweise:

CalciumfolinatdarfnuralsintramuskuläreoderintravenöseInjektion

gegebenwerdenunddarfnichtintrathekalangewandtwerden.Nachder

intrathekalenGabevonFolinsäurenachvorherigerintrathekalerÜberdosierungvon

MethotrexatwurdenTodesfälleberichtet.

Allgemein

CalciumfolinatsolltezusammenmitMethotrexatoder5-Fluorouracilnurunterder

direktenAufsichteinesArztes,derErfahrungmitderAnwendungvon

ChemotherapeutikabeiKrebserkrankungenhat,angewandtwerden.

EineBehandlungmitCalciumfolinatkanneineperniziöseAnämieoderandere

Anämien,diedurchVitaminB12-Mangelverursachtsind,maskieren.

VielezytotoxischeArzneimittel-direkteoderindirekteHemmerderDNS-Synthese-

führenzueinerMakrozytose(Hydroxycarbamid,Cytarabin,Mercaptopurin,

Thioguanin).EinesolcheMakrozytosesolltenichtmitFolinsäurebehandeltwerden.

BeiEpileptikern,diemitPhenobarbital,Phenytoin,PrimidonundSuccinimiden

behandeltwerden,bestehtdasRisiko,dassdieFrequenzderAnfälle,bedingtdurch

eineAbnahmederPlasmakonzentrationenderanti-epileptischenArzneimittel,

zunimmt.WährendderAnwendungvonCalciumfolinatundnachdemAbsetzenwird

eineklinischeÜberwachung,möglicherweiseeineÜberwachungderPlasmaspiegel,

und,fallsnotwendig,eineDosisanpassungderdesAntiepilektikumsempfohlen(siehe

auchAbschnitt“Wechselwirkungen”).

Calciumfolinat/5-Fluorouracil

CalciumfolinatkanndasToxizitätsrisikovon5-Fluorouracil,besondersbeiälterenoder

geschwächtenPatienten,verstärken.DiehäufigstenAnzeichen,diedosislimitierend

seinkönnen,sindLeukopenie,Mukositis,Stomatitisund/oderDiarrhöe.Wenn

Calciumfolinatund5-FluorouracilinKombinationangewandtwerden,mussdie

5-Fluorouracil-DosierungbeimAuftretenvonToxizitätstärkerreduziertwerden,als

beialleinigerGabevon5-Fluorouracil.

DieKombinationsbehandlungmit5-FluorouracilundCalciumfolinatsolltebeiPatienten

mitSymptomeneinergastrointestinalenToxizität,unabhängigvornSchweregrad,

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wedereingeleitetnochaufrechterhaltenwerden,bisderPatientkeineSymptome

mehrzeigt.

DaDiarrhöeeinZeichengastrointestinalerToxizitätseinkann,müssenPatienten,die

sichmiteinerDiarrhöevorstellen,sorgfältigüberwachtwerden,bisderPatientkeine

Symptomemehrzeigt,daeinerascheklinischezumTodführendeVerschlechterung,

auftretenkann.WennDiarrhöeund/oderStomatitisauftritt,istesratsam,dieDosis

von5-FUzureduzieren,bisdieSymptomevollständigabgeklungensind.Besonders

ÄltereundPatienten,dieaufgrundihrerErkrankungineinemschlechten

Allgemeinzustandsind,unterliegeneinemerhöhtenRisikofürdasAuftretendieser

Toxizitäten.DaheristbeiderBehandlungdieserPatientenbesondereVorsicht

geboten.

BeiälterenPatientenundPatienten,diesicheinervorgehendenStrahlentherapie

unterzogenhaben,wirdempfohlen,miteinerreduziertenDosierungvon

5-Fluorouracilzubeginnen.

Calciumfolinatdarfnichtmit5-Fluorouracilindergleicheni.v.InjektionoderInfusion

gemischtwerden.

BeiPatienten,dieeinekombinierte5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlungerhalten,

solltederCalciumspiegelkontrolliertundzusätzlichCalciumgegebenwerden,fallsder

Calciumspiegelniedrigist.

Calciumfolinat/Methotrexat

FürspezielleEinzelheitenzurReduktionderMethotrexat-ToxizitätbeachtenSiebitte

dieZusammenfassungderMerkmaledesArzneimittels(SPC/Fachinformation)von

Methotrexat.

CalciumfolinathatkeinenEinflussaufdienicht-hämatologischenToxizitätenvon

Methotrexat,wiedieNephrotoxizitätalsFolgevonMethotrexatund/oderder

AusfällungvonMetaboliteninderNiere.BeiPatienten,miteinerverzögertenfrühen

Methotrexat-Elimination,bestehteinehoheWahrscheinlichkeit,dasssieein

reversiblesNierenversagenundallemitMethotrexatverbundenenToxizitäten

entwickeln(bittebeachtenSiedieSPC/FachinformationfürMethotrexat).Das

Vorhandenseineinervorbestehendenodermethotrexat-induziertenNiereninsuffizienz

istmöglicherweisemiteinerverzögertenExkretionvonMethotrexatverbundenund

kanndieNotwendigkeithöhererDosenodereinerlängerdauerndenAnwendungvon

Calciumfolinatnotwendigmachen.

ZuhoheCalciumfolinat-Dosenmüssenvermiedenwerden,dadiesedie

Antitumor-AktivitätvonMethotrexatherabsetzenkönnen.Diesgiltbesondersbei

ZNS-Tumoren,indenensichCalciumfolinatnachwiederholtenBehandlungszyklen

Methotrexat-ResistenzalsFolgeeinesvermindertenMembrantransporteslegtauch

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eineResistenzgegendieFolinsäure-Rescuenahe,dabeideArzneimitteldengleichen

Transportmechanismushaben.

EineversehentlicheÜberdosierungeinesFolsäure-AntagonistenwieMethotrexatsollte

alsmedizinischerNotfallbehandeltwerden.JelängerdasZeitintervallzwischender

Methotrexat-AnwendungundderCalciumfolinat-Rescueist,destogeringeristdie

WirksamkeitvonCa1ciumfolinatalsGegenmaßnahmezurVerminderungderToxizität.

DieMöglichkeit,dassderPatientandereMedikamenteeinnimmt,diemitMethotrexat

interagieren,(z.B.Medikamente,diemitderMethotrexat-Eliminationoderder

BindunganSerumalbumininteragieren),sollteimmerinBetrachtgezogenwerden,

wennLaborabweichungenoderklinischeToxizitätenbeobachtetwerden.

HinweisefürdieHandhabungundEntsorgung

VorderAnwendungsollteCalciumfolinatvisuellgeprüftwerden.DieLösungzur

InjektionoderInfusionsollteeineklareundgelblicheLösungsein.WenneineTrübung

oderPartikelbeobachtetwerden,solltedieLösungverworfenwerden.Calciumfolinat

LösungzurInjektionoderInfusionistnurfürdenEinmalgebrauchvorgesehen.Jeder

ungebrauchteTeilderLösungsolltegemäßdenörtlichenAnforderungenentsorgt

werden.

a)Kinder

ZurWirksamkeitundUnbedenklichkeitvonCalciumfolinatEvEpacks10mg/ml

InjektionslösunginKombinationmit5-FluorouracilbeiKindernmitDarmkrebs

liegenkeineUntersuchungenvor.EineAnwendungbeiKindernindieserIndikation

wirddahernichtempfohlen.

b)Schwangerschaft

EswurdenkeineadäquatenundgutkontrolliertenStudienmitSchwangerenoder

Stillendendurchgeführt.EswurdenkeineTierstudienzurReproduktionstoxikologie

vonCalciumfolinatdurchgeführt.EsgibtkeineHinweise,dassFolinsäureschädliche

Wirkungenverursacht,wennsiewährendderSchwangerschaftgegebenwird

WährendeinerSchwangerschaftsollteMethotrexatnurnachstrenger

Indikationsstellung,beiderderNutzendesArzneimittelsfürdieMuttergegendas

möglicheRisikofürdenFötusabgewogenwird,angewandtwerden.Solltetrotz

SchwangerschaftoderStillzeiteineBehandlungmitMethotrexatoderanderen

Folsäure-Antagonistenerfolgen,gibteshinsichtlichderAnwendungvon

CalciumfolinatzurVerringerungderToxizitätoderumdenEffekten

entgegenzuwirken,keineBeschränkungen.

DieAnwendungvon5-FluorouracilistgenerellwährendderSchwangerschaftund

währendderStillzeitkontraindiziert;diesgiltauchfürdiekombinierteAnwendung

vonCalciumfolinatmit5-Fluorouracil.

BeachtenSieauchdieZusammenfassungenderMerkmaledesArzneimittels

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(SPC/Fachinformation)fürMethotrexat-undandereFolsäure-Antagonisten-und

5-Fluorouracil-enthaltendeArzneimittel.

c) Stillzeit:

Esistnichtbekannt,obCalciumfolinatindiemenschlicheMuttermilchübergeht.

CalciumfolinatkannwährendderStillzeitangewandtwerden,wenndiesimRahmen

dertherapeutischenIndikationenalsnotwendigerachtetwird.

d)VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

EsgibtkeinenHinweisdarauf,dassCalciumfolinatdieFähigkeitzufahrenoder

Maschinenzubedienen,beeinflusst.

2.3WechselwirkungenmitanderenArzneimitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimittel

einnehmen/anwendenbzw.vorkurzemeingenommen/angewendethaben,auchwenn

essichumnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

WennCalciumfolinatinVerbindung miteinemFolsäure-Antagonisten (z.B.

Cotrimoxazol,Pyrimethamin)gegebenwird, kanndieWirksamkeitdes

Folsäure-Antagonistenreduziertodervollständigaufgehobensein.

CalciumfolinatkanndieEffekteantiepileptischerArzneimittel:Phenobarbital,Primidon,

PhenytoinundSuccinimidvermindernundsozueinemAnstiegderAnfallshäufigkeit

führen(eineAbnahmederPlasmaspiegelderenzymatischenInduktoren

antikonvulsiverArzneimittelkannbeobachtetwerden,daderLebermetabolismus

erhöhtist,weilFolateeinerderCo-Faktorensind)(sieheauchdieAbschnitte2.2

“Vorsichtsmaßnahmen”und4.“Nebenwirkungen”).

DiegleichzeitigeAnwendungvonCalciumfolinatmit5-Fluorouracilhatgezeigt,dass

dadurchdieWirksamkeitundToxizitätvon5-Fluorouracilverstärktwird.

ÜberInkompatibilitätenzwischendeninjizierbarenFormenvonCalciumfolinatundden

injizierbarenFormenvonDroperidol,5-Fluorouracil,FoscarnetundMethotrexatwurde

berichtet.

Droperidol

1.Droperidol1,25mg/0,5mlmitCalciumfolinat5mg/0,5ml:sofortigeAusfällung

beiMischungineinerSpritzeüber5Minutenbei25°C,gefolgtvon8Minuten

Zentrifugation.

2.Droperidol2,5mg/0,5mlmitCalciumfolinat10mg/0,5ml:sofortigeAusfällung,

wenndieArzneimittelunmittelbarnacheinanderineinY-Adapterinjiziertwerden,

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ohnedenY-AdapterzwischendenInjektionenzuspülen.

5-Fluorouracil

Calciumfolinatdarfmit5-FluorouracilnichtindergleichenInfusiongemischtwerden,

dasicheinPräzipitatbildenkann.Eswurdegezeigt,dass5-Fluorouracil50mg/mlmit

Calciumfolinat20mg/ml,mitoderohneDextrose5%inWasserinkompatibelist,

wennesinverschiedenenMengengemischtundinBehälternausPolyvinylchloridbei

4°C,23°Coder32°Cgelagertwurde.

Foscarnet

Foscarnet24mg/mlmitCalciumfolinat20mg/ml:BildungeinertrübengelbenLösung

berichtet.

3.WIEISTCALCIUMFOLINATEVEPACKS10MG/MLINJEKTIONSLÖSUNG

ANZUWENDEN?

Calciumfolinatdarfnurintravenösoderintramuskulärangewendetwerden.Zur

intravenösenInjektionoderInfusionkannCalciumfolinatvorGebrauchmit0,9%

Natriumchlorid-Lösungoder5%Glucose-Lösungverdünntwerden.

ImFallederintravenösenAnwendungsolltenwegendesCalciumgehaltesderLösung

nichtmehrals160mgproMinuteinjiziertwerden.

Calciumfolinat-RescueinderMethotrexat-Therapie:

DadasDosierungsschemaderCalciumfolinat-RescuestarkvonderAnwendungsart

und-methodedermittel-oderhochdosiertenMethotrexat-Anwendungabhängt,gibt

dasMethotrexat-ProtokolldasDosierungsschemaderCalciumfolinat-Rescuevor.

DaheristesdasBeste,sichhinsichtlichderAnwendungsartund-methodevon

CalciumfolinataufdasangewandteMittel-oderHochdosismethotrexat-Protokollzu

DiefolgendenRichtlinienkönnenzurIllustrationderProtokolle,diebeiErwachsenen,

ÄlterenundKindernangewandtwerden,dienen:

DieparenteraleAnwendungderCalciumfolinat-RescuemussbeiPatientenmit

MalabsorptionssyndromenoderanderengastrointestinalenStörungenerfolgen,wenn

dieenteraleAbsorptionnichtsichergestelltist.Wegendersättigbarenenteralen

AbsorptionvonCalciumfolinatsolltenDosierungenvonüber25-50mgparenteral

verabreichtwerden.

DieCalciumfolinat-Rescuewirdnotwendig,wennMethotrexatinDosenüber500

mg/m2Körperoberflächegegebenwird,undsolltebeiDosenvon100mgbis500

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mg/m2KörperoberflächeinErwägunggezogenwerden.

DieDosierungundDauerderCalciumfolinat-RescuehängeninersterLinievonderArt

undDosierungderMethotrexat-Therapie,demAuftretenvonSymptomender

ToxizitätundderindividuellenExkretionskapazitätfürMethotrexatab.AlseineRegel

solltedieersteDosisCalciumfolinat15mg(6-12mg/m2)12-24Stunden

(spätestens24Stunden)nachdemBeginnderMethotrexat-Infusiongegebenwerden.

DiegleicheDosiswirdwährendderfolgenden72Stundenalle6Stundenverabreicht.

NachmehrerenparenteralenDosenkannaufdieoraleFormübergegangenwerden.

ZusätzlichzurAnwendungvonCalciumfolinatsindMaßnahmen,dieeineprompte

AusscheidungvonMethotrexatsicherstellen(Aufrechterhaltungeineshohen

Urinflusses und Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der

Calciumfolinat-Rescue.DieNierenfunktionsolltedurchtäglicheMessungendes

Serumkreatininsüberwachtwerden.

48StundennachdemStartderMethotrexat-Infusionsolltederverbliebene

Methotrexat-Spiegelgemessenwerden.WennderverbliebeneMethotrexat-Spiegel>

0,5μmol/list,solltendieCalciumfolinat-DosierungennachderfolgendenTabelle

angepasstwerden:

Verbliebener

Methotrexat-Blutspiegel48Stunden

nachdemStartder

Methotrexat-Anwendung: Calciumfolinat,daszusätzlichalle6

Stundenüber48Stunden

angewandtwerdensollteoderbis

derMethotrexat-Spiegelniedrigerist

als0,05μmol/l:

≥0,5μmol/l

15mg/m2

≥1,0μmol/l

100mg/m2

≥2,0μmol/l

200mg/m2

InKombinationmit5-FluorouracilinderTherapievonKrebserkrankungen:

FortgeschrittenesodermetastasierteskolorektalesKarzinom:

VerschiedeneTherapieprotokollundDosierungenwerdenverwendet,ohnedasseine

DosierungalsdieoptimaleDosierungnachgewiesenwurde.

DiefolgendenSchematawurdenbeiErwachsenenundÄlterenzurTherapiedes

fortgeschrittenenodermetastasiertenkolorektalenKarzinomsangewendetund

werdenalsBeispielegenannt.EsliegenkeineDatenüberdieAnwendungdieser

KombinationenbeiKindernvor:

ZweimonatigesTherapieprotokoll:Calciumfolinatmit200mg/m2alsintravenöse

Infusionüber2Stunden,gefolgtvon5-FluorouracilalsBolusmit400mg/m2und22

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StundenInfusionvon5-Fluorouracil(600mg/m2)an2aufeinanderfolgendenTagen,

alle2WochenandenTagen1und2.

WöchentlichesTherapieprotokoll:Calciumfolinat500mg/m2alsi.v.Infusionüber2

Stundenmit500mg/m25-Fluorouracilalsi.v.BolusinjektioneineStundenachBeginn

derCalciumfolinat-Infusion.EinZyklusbestehtaus6wöchentlichenTherapienmit

anschließend2WochenPause.

MonatlicheTherapieprotokolle:CalciumfolinatineinerDosierungvon20mg/m2als

i.v.Bolusinjektionunmittelbargefolgtvon5-FluorouracilineinerDosierungvon425

mg/m2alsi.v.Bolusinjektionwährend5aufeinanderfolgendenTagen;Wiederholung

nach4bis5Wochen.

CalciumfolinatineinerDosierungvon200mg/m2i.v.Bolusinjektionunmittelbar

gefolgtvon5-FluorouracilineinerDosierungvon370mg/m2alsi.v.Bolusinjektion

während5aufeinanderfolgendenTagen;Wiederholungalle4Wochen.

DieAnzahlderWiederholungszyklenliegtimErmessendesbehandelndenArztesund

istabhängigvomAnsprechenderTherapieund/oderdemAuftreteninakzeptabler

Nebenwirkungen.Beimwöchentlichenbzw.monatlichenTherapieprotokollwirddie

Kombinationstherapieüblicherweisefür6Zyklenangewendet.

Modifizierungder5-Fluorouracil-Dosen:UnterderKombinationstherapiemit

5-FluorouracilkanneineModifizierungder5-Fluorouracil-Dosenundder

BehandlungsintervalleinAbhängigkeitvomZustanddesPatienten,desklinischen

AnsprechensundderdosislimitierendenToxizität,wieinderProduktinformationzu

5-Fluorouracil angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der

Calciumfolinat-Dosierungistnichtnotwendig.

AntidotgegendieFolsäure-AntagonistenTrimetrexat,Trimethoprimund

P y r i m e t h a m i n :

Trimetrexat-Toxizität:

Prävention:CalciumfolinatsolltewährendeinerBehandlungmitTrimetrexatund

währendder72StundennachderletztenTrimetrexat-Dosistäglichgegebenwerden.

CalciumfolinatkannentwederintravenösineinerDosierungvon20mg/m2über5bis

10Minutenalle6StundenbiszumErreicheneinertäglichenGesamtdosisvon80

mg/m2gegebenwerdenoderoralaufgeteiltauftäglich4Dosenvonje20mg/m2in

gleichenZeitabständen.DietäglichenCalciumfolinat-DosensollteninAbhängigkeit

vonderhämatologischenToxizitätvonTrimetrexatangepasstwerden.

Überdosierung(möglicherweiseauftretendbeiTrimetrexat-Dosenvonüber90mg/m2

ohnebegleitendeCalciumfolinat-Anwendung):nachdemAbsetzenvonTrimetrexat:

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GabevonCalciumfolinat40mg/m2i.v.alle6Stundenfür3Tage.

Trimethoprim-Toxizität:

nachdemAbsetzenvonTrimethoprim:GabevonCalciumfolinat3-10mg/Tagbiszur

WiederherstellungeinesnormalenBlutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität:

ImFalleeinerHochdosis-TherapiemitPyrimethaminoderbeilängererBehandlungmit

niedrigenDosensolltezeitgleichCalciumfolinatmit5bis50mg/Tag,basierendauf

denErgebnissendesperipherenBlutbildes,angewandtwerden.

BehandlungvonFolsäuremangelzuständen

5mg(bismaximal15mg)Folinsäuretäglich.

SymptomeundMaßnahmenbeiÜberdosierung

EsliegenbisherkeineBerichtevorüberFolgenbeiPatienten,diewesentlichmehrals

dieempfohleneDosisCalciumfolinaterhaltenhaben.JedochkönnenexzessiveMengen

vonCalciumfolinatdenchemotherapeutischenEffektvonFolsäure-Antagonisten

ImFalleeinerÜberdosierungderKombinationvon5-FluorouracilundCalciumfolinat

solltendieHinweisezuMaßnahmenbeiÜberdosierungvon5-Fluorouracilbefolgt

werden.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,fragenSieIhren

ArztoderApotheker.

4.WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannCalciumfolinatEvEpacks10mg/mlInjektionslösung

Nebenwirkungenhaben.

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgendeHäufigkeitsangaben

zugrundegelegt:

Sehrhäufig

Mehrals1von10Behandelten Häufig

Wenigerals1von10Behandelten,

abermehrals1von100Behandelten

Gelegentlich

Wenigerals1von100Behandelten, Selten

Wenigerals1von1000Behandelten,

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abermehrals1von1000Behandelten abermehrals1von10.000

Behandelten

Sehrselten

1oderwenigervon10.000BehandelteneinschließlichEinzelfälle

AlletherapeutischenIndikationen

StörungendesImmunsystems:Sehrselten:allergischeReaktionen,einschließlich

anaphylaktoiderReaktionenundUrticaria

PsychiatrischeStörungen:Selten:Schlaflosigkeit,UnruheundDepressionnachhohen

Dosen

GastrointestinaleStörungen:Selten:gastrointestinaleStörungennachhohenDosen

NeurologischeStörungen:Selten:AnstiegderAnfallshäufigkeitbeiEpileptikern(siehe

auchAbschnitt“Wechselwirkungen”)

AllgemeineStörungenundVeränderungenanderApplikationsstelle:Gelegentlich:

NachderAnwendungvonCalciumfolinatalsInjektionslösungwurdeFieber

Kombinationstherapiemit5-Fluorouracil

ImAllgemeinenhängtdasSicherheitsprofilvondemfür5-Fluorouracilangewendeten

Therapieschemaab,bedingtdurchdieVerstärkungderdurch5-Fluorouracil

induziertenToxizitäten

MonatlichesTherapieprotokoll:

GastrointestinaleStörungen:Sehrhäufig:ErbrechenundÜbelkeit

AllgemeineStörungenundVeränderungenanderApplikationsstelle:Sehrhäufig:

(schwere)muköseToxizität

KeineVerstärkungderanderendurch5-FluorouracilinduziertenToxizitäten(z.B.

WöchentlichesTherapieprotokoll:

GastrointestinaleStörungen:Sehrhäufig:DurchfallhöherenSchweregradesund

Dehydrierung,dieeinestationäreEinweisungfürdieBehandlungerforderlichmachen

undsogarzumTodführenkönnen.

WasistbeimAuftretenvonNebenwirkungenzutun?

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SetzenSiesichbeimAuftretenvonNebenwirkungenbittesofortmitIhrer

Ärztin/IhremArztinVerbindungundbesprechenSiedasweitereVorgehen.

5.WIEISTCALIUMFOLINATEVEPACKS10MG/MLINJEKTIONSLÖSUNG

AUFZUBEWAHREN?

DasVerfallsdatumistaufderDurchstechflascheundderFaltschachtelaufgedruckt.

DiesePackungdarfnachdiesemDatumnichtmehrverwendetwerden.

Bei2°C-8°Clagern(imKühlschrank).

InderOriginalverpackungaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

UntermikrobiologischenGesichtspunktensolltediegebrauchsfertigeZubereitung

sofortverwendetwerden.

6. WEITEREINFORMATIONEN

WasCalciumfolinatEvEpacks10mg/mlInjektionslösungenthält:

DerWirkstoffistFolinsäurealsCalciumfolinat.

DiesonstigenBestandteilesind:Trometamol,Salzsäure18,5%,Wasserfür

Injektionszwecke.

WieCalciumfolinatEvEpacks10mg/mlInjektionslösungaussiehtundInhalt

derPackung:

Originalpackungmit1bzw.10Durchstechflaschenzuje5mlInjektionslösung.

Originalpackungmit1bzw.5Durchstechflaschenzuje10mlInjektionslösung.

Originalpackungmit1bzw.5Durchstechflaschenzuje20mlInjektionslösung.

Originalpackungmit1bzw.5Durchstechflaschenzuje40mlInjektionslösung.

Originalpackungmit1bzw.5Durchstechflaschenzuje50mlInjektionslösung.

Originalpackungmit1bzw.5Durchstechflaschenzuje80mlInjektionslösung.

Originalpackungmit1bzw.5Durchstechflaschenzuje100mlInjektionslösung.

PharmazeutischerUnternehmer:

EvEpacksGmbH

Lortzingstr.121

09119Chemnitz

Tel.:037135586128

CalciumfolinatEvEpacks10mg/mlInjektionslösung

ENR2173335/Zul.-Nr.:73335.00.00

Gebrauchsinformation

Version·Dezember2009

Fax:037135586129

Hersteller:

HauptPharmaWolfratshausenGmbH

PfaffenriederStr.5

D-82515Wolfratshausen

STANDDERINFORMATION

Dezember2009

Calciumfolinat EvEpacks 10 mg/ml Injektionslösung

ENR 2173335 / Zul.­Nr.:73335.00.00

Fachinformation

Fachinformation

1.                                                                           BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS    

Calciumfolinat EvEpacks 10 mg/ml Injektionslösung.

2.                     QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG    

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 50 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 10 ml Injektionslösung enthält 100 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 20 ml Injektionslösung enthält 200 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 40 ml Injektionslösung enthält 400 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 50 ml Injektionslösung enthält 500 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 80 ml Injektionslösung enthält 800 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Jede Durchstechflasche mit 100 ml Injektionslösung enthält 1000 mg Folinsäure als Calciumfolinat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.                  DARREICHUNGSFORM    

Injektionslösung.

4.                  KLINISCHE ANGABEN     

4.1                Anwendungsgebiete    

Calciumfolinat ist indiziert:

um die Toxizität und die Wirkung von Folsäure­Antagonisten wie Methotrexat bei der 

zytotoxischen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern 

oder ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein 

bekannt als “Calciumfolinat­Rescue”

in Kombination mit 5­Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie

bei fortgeschrittenem oder metastasiertem kolorektalem Karzinom

zur Behandlung von Folsäuremangelzuständen unterschiedlicher Genese, die durch 

diätetische Maßnahmen nicht zu beheben sind.

Hinweise

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Calciumfolinat EvEpacks 10 mg/ml Injektionslösung

ENR 2173335 / Zul.­Nr.:73335.00.00

Fachinformation

­­­­­­­­­­­

Bei dieser Indikationsstellung sollte ein Vitamin­B

­Mangel differentialdiagnostisch 

ausgeschlossen werden.

Im Gegensatz zu den beiden erstgenannten Anwendungsgebieten ist hier die 

Anwendung von Folsäure ausreichend.

4.2                   Dosierung, Art und Dauer der Anwendung    

Calciumfolinat darf nur intravenös oder intramuskulär angewendet werden. Im Falle der 

intravenösen Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Lösung nicht mehr als 160 mg 

pro Minute injiziert werden. Zur intravenösen Infusion kann Calciumfolinat vor Gebrauch mit 0,9 % 

Natriumchlorid­Lösung oder 5 % Glucose­Lösung verdünnt werden. Siehe auch Abschnitt 6.3 und 

6.6.

Calciumfolinat­Rescue in der Methotrexat­Therapie:

Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat­Rescue stark von der Anwendungsart und ­methode 

der mittel­ oder hochdosierten Methotrexat­Anwendung abhängt, gibt das Methotrexat­Protokoll 

das Dosierungsschema der Calciumfolinat­Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich 

der Anwendungsart und ­methode von Calciumfolinat auf das angewandte Mittel­ oder 

Hochdosismethotrexat­Protokoll   zu   beziehen.

Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und 

Kindern angewandt werden, dienen: 

Die parenterale Anwendung der Calciumfolinat­Rescue muss bei Patienten mit 

Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen erfolgen, wenn die enterale 

Absorption nicht sichergestellt ist. Wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat 

sollten Dosierungen von über 25 ­ 50 mg parenteral verabreicht werden. 

Die Calciumfolinat­Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/m 2 

Körperoberfläche gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100 mg bis 500 mg/m 2  

Körperoberfläche 

in Erwägung gezogen werden. 

Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat­Rescue hängen in erster Linie von der Art und 

Dosierung der Methotrexat­Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und der 

individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis 

Calciumfolinat 15 mg (6 ­ 12 mg/m 2 ) 12 ­ 24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn 

der Methotrexat­Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72 

Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form 

übergegangen werden. 

Zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung 

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Calciumfolinat EvEpacks 10 mg/ml Injektionslösung

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von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des 

Urins), integrale Bestandteile der Calciumfolinat­Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche 

Messungen des Serumkreatinins überwacht werden. 

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat­Infusion sollte der verbliebene Methotrexat­Spiegel 

gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat­Spiegel > 0,5 μmol/l ist, sollten die 

Calciumfolinat­Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:

Verbliebener Methotrexat­Blutspiegel 48 

Stunden nach dem Start der Methotrexat­

Anwendung: Calciumfolinat, das zusätzlich alle 6 

Stunden über 48 Stunden angewandt 

werden sollte oder bis der Methotrexat­

Spiegel niedriger ist als 0,05 μmo1/l:

≥ 0,5 μmo1/l 15 mg/m 2

≥ 1,0 μmol/l 100 mg/m 2

≥ 2,0 μmol/l 200 mg/m 2

In Kombination mit 5­Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie: 

Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom:

Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung 

als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen 

oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt. Es 

liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor.

Zweimonatiges Therapieprotokoll: Calciumfolinat mit 200 mg/m 2  

als intravenöse Infusion über 2 

Stunden, gefolgt von 5­Fluorouracil als Bolus mit 400 mg/m 2  

und 22 Stunden Infusion von 5­

Fluorouracil (600 mg/m 2 ) an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.

Wöchentliches Therapieprotokoll: Calciumfolinat 500 mg/m 2  

als i.v.  Infusion über 2 Stunden mit 500 

mg/m 2  

5­Fluorouracil als i.v.  Bolusinjektion eine Stunde nach Beginn der Calciumfolinat­Infusion. 

Ein Zyklus besteht aus 6 wöchentlichen Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause.

Monatliche Therapieprotokolle: Calciumfolinat in einer Dosierung von 20 mg/m 2  

als i.v. 

Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5­Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m 2  

als i.v. 

Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung alle 4­5 Wochen.

Calciumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m 2  

i.v.  Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5­

Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m 2  

als i.v. Bolusinjektion während 5 

aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung alle 4 Wochen.

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Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhängig 

vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Beim 

wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationstherapie üblicherweise für 

6 Zyklen angewendet.

Modifizierung der 5­Fluorouracil­Dosen:

Unter der Kombinationstherapie mit 5­Fluorouracil kann eine Modifizierung der 5­Fluorouracil­

Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen 

Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation zu 5­Fluorouracil 

angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der Calciumfolinat­Dosierung ist nicht 

notwendig.

Antidot gegen die Folsäure­Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin:

Trimetrexat­Toxizität:

Prävention: Calciumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72 

Stunden nach der letzten Trimetrexat­Dosis täglich gegeben werden. Calciumfolinat kann entweder 

intravenös in einer Dosierung von 20 mg/m 2  

über 5 bis 10 Minuten alle 6 Stunden bis zum 

Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m 2  

gegeben werden oder oral aufgeteilt auf 

täglich 4 Dosen von je 20 mg/m 2  

in gleichen Zeitabständen. Die täglichen Calciumfolinat­Dosen 

sollten in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat angepasst werden.

Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat­Dosen von über 90 mg/m     2     

  ohne     

begleitende Calciumfolinat­Anwendung): nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von 

Calciumfolinat 40 mg/m 2  

i.v.  alle 6 Stunden für 3 Tage.

Trimethoprim­Toxizität:

nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Calciumfolinat 3 ­ 10 mg/Tag bis zur 

Wiederherstellung eines normalen Blutbildes.

Pyrimethamin­Toxizität:

Im Falle einer Hochdosis­Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen 

Dosen sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5 bis 50 mg/Tag, basierend auf den Ergebnissen des 

peripheren Blutbildes, angewandt werden.

Behandlung von Folsäuremangelzuständen

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Calciumfolinat EvEpacks 10 mg/ml Injektionslösung

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5 mg (bis maximal 15 mg) Folinsäure täglich.

4.3                   Gegenanzeigen    

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Calciumfolinat oder einen der sonstigen Bestandteile. 

Perniziöse Anämien oder andere Anämien durch Vitamin­B

­Mangel .

Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen durch Calciumfolinat und 

Methotrexat oder 5­Fluorouracil siehe Abschnitt 4.6 “Schwangerschaft und Stillzeit” und die 

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Methotrexat­ und 5­Fluorouracil­haltigen 

Arzneimitteln.

4.4                   Besondere             Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung    

Calciumfolinat darf nur als intramuskuläre oder intravenöse Injektion gegeben werden und darf nicht intrathekal 

angewandt werden. Nach der intrathekalen Gabe von Folinsäure nach vorheriger intrathekaler 

Überdosierung von Methotrexat wurden Todesfälle berichtet. 

Allgemein

Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder 5­Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht 

eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen 

hat, angewandt werden.

Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch 

Vitamin B

­Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimittel ­ direkte oder indirekte Hemmer der DNS­Synthese ­ führen zu 

einer Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche 

Makrozytose sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden.

Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden, 

besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme der 

Plasmakonzentrationen der anti­epileptischen Arzneimittel, zunimmt. Während der Anwendung von 

Calciumfolinat und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine 

Überwachung der Plasmaspiegel, und, falls notwendig, eine Dosisanpassung der des 

Antiepilektikums empfohlen (siehe auch Abschnitt  4.5 Wechselwirkungen).

Calciumfolinat/5­Fluorouracil

Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von 5­Fluorouracil, besonders bei älteren oder 

geschwächten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, 

sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhöe. Wenn Calciumfolinat und 5 ­Fluorouracil 

in Kombination angewandt werden, muss die 5­Fluorouracil­Dosierung beim Auftreten von Toxizität 

stärker reduziert werden, als bei alleiniger Gabe von 5­Fluorouracil.

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Die Kombinationsbehandlung mit 5­Fluorouracil und Calciumfolinat sollte bei Patienten mit 

Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vorn Schweregrad, weder eingeleitet 

noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.

Da Diarrhöe ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer 

Diarrhöe vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da 

eine rasche klinische zum Tod führende Verschlechterung, auftreten kann. Wenn Diarrhöe 

und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von 5­FU zu reduzieren, bis die Symptome 

vollständig abgeklungen sind. Besonders Ältere und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in 

einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das Auftreten 

dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.

Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen 

haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5­Fluorouracil zu beginnen.

Calciumfolinat darf nicht mit 5­Fluorouracil in der gleichen i.v.  Injektion oder Infusion gemischt 

werden.

Bei Patienten, die eine kombinierte 5­Fluorouracil/Calciumfolinat­Behandlung erhalten, sollte der 

Calciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Calcium gegeben werden, falls der Calciumspiegel 

niedrig ist.

Calciumfolinat/Methotrexat

Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat­Toxizität beachten Sie bitte die 

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) von Methotrexat.

Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht­hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie 

die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Metaboliten in der Niere. 

Bei Patienten, mit einer verzögerten frühen Methotrexat­Elimination, besteht eine hohe 

Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen 

Toxizitäten entwickeln (bitte beachten Sie die SPC/Fachinformation für Methotrexat). Das 

Vorhandensein einer vorbestehenden oder methotrexat­induzierten Niereninsuffizienz ist 

möglicherweise mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die 

Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von Calciumfolinat 

notwendig machen.

Zu hohe Calciumfolinat­Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor­Aktivität von 

Methotrexat herabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS­Tumoren, in denen sich 

Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

Methotrexat­Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz 

gegen die Folinsäure­Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmechanismus 

haben.

Eine versehentliche Überdosierung eines Folsäure­Antagonisten wie Methotrexat sollte als 

medizinischer Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat­

Version  Dezember 2009 Seite 6

Calciumfolinat EvEpacks 10 mg/ml Injektionslösung

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Fachinformation

Anwendung und der Calciumfolinat­Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von 

Calciumfolinat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren, 

(z.B. Medikamente, die mit der Methotrexat­Elimination oder der Bindung an Serumalbumin 

interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische 

Toxizitäten beobachtet werden.

4.5                   Wechselwirkungen    

Wenn Claciumfolinat in Verbindung mit einem Folsäure­Antagonisten (z.B. Cotrimoxazol, 

Pyrimethamin) gegeben wird, kann Wirksamkeit des Folsäure­Antagonisten reduziert oder 

vollständig aufgehoben sein.

Calciumfolinat kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel: Phenobarbital, Primidon, Phenytoin 

und Succinimid vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen (eine Abnahme 

der Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet 

werden, da der Lebermetabolismus erhöht ist, weil Folate einer der Co­Faktoren sind) (siehe auch 

die Abschnitte 4.4. und 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat mit 5­Fluorouracil hat gezeigt, dass dadurch die 

Wirksamkeit und Toxizität von 5­Fluorouracil verstärkt wird (siehe die Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Version  Dezember 2009 Seite 7

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4.6                   Schwangerschaft und Stillzeit    

Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stillenden 

durchgeführt. Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat 

durchgeführt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie 

während der Schwangerschaft gegeben wird.

Während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der 

der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen 

wird, angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit 

Methotrexat oder anderen Folsäure­Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von 

Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine 

Beschränkungen.

Die Anwendung von 5­Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft und während der 

Stillzeit kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5­

Fluorouracil.

Beachten Sie auch die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels 

(SPC/Fachinformation) für Methotrexat­ und andere Folsäure­Antagonisten­ und 5­Fluorouracil 

­enthaltende Arzneimittel.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht. Calciumfolinat 

kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen 

Indikationen als notwendig erachtet wird.

4.7                   Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen    

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat die Fähigkeit zu fahren oder Maschinen zu 

bedienen, beeinflusst.

4.8 Nebenwirkungen

Störungen des Immunsystems: Sehr selten (<0,01 %): allergische Reaktionen, einschließlich 

anaphylaktoider Reaktionen und Urticaria.

Psychiatrische Störungen: Selten (0,01 ­ 0,1 %): Schlaflosigkeit, Unruhe und Depression nach 

hohen Dosen.

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Calciumfolinat EvEpacks 10 mg/ml Injektionslösung

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Gastrointestinale Störungen: Selten (0,01 ­ 0,1 %): gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen.

Neurologische Störungen: Selten (0,01 ­  0,1 %): Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern 

(siehe auch Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen).

Allgemeine Störungen und Veränderungen an der Applikationsstelle: Gelegentlich (0,1 – 1 %): 

Nach der Anwendung von Calciumfolinat als Injektionslösung wurde Fieber beobachtet.

Kombinationstherapie mit 5­Fluorouracil

Im Allgemeinen hängt das Sicherheitsprofil von dem für 5­Fluorouracil angewendeten 

Therapieschema ab bedingt durch die Verstärkung der durch 5­Fluorouracil induzierten Toxizitäten.

Monatliches Therapieprotokoll:

Gastrointestinale Störungen: Sehr häufig (> 10 %): Erbrechen und Übelkeit.

Allgemeine Störungen und Veränderungen an der Applikationsstelle: Sehr häufig (>10 %): 

(schwere) muköse Toxizität

Keine Verstärkung der anderen durch 5­Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z.B. Neurotoxizität).

Wöchentliches Therapieprotokoll:

Gastrointestinale Störungen: Sehr häufig (> 10 %): Durchfall höheren Schweregrades und 

Dehydrierung, die eine stationäre Einweisung für die Behandlung erforderlich machen und sogar 

zum Tod führen können.

4.9  Überdosierung

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die 

empfohlene Dosis Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von 

Calciumfolinat den chemotherapeutischen Effekt von Folsäure­Antagonisten aufheben.

Im Falle einer Überdosierung der Kombination von 5­Fluorouracil und Calciumfolinat sollten die 

Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von 5­Fluorouracil befolgt werden.

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5.  PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1                   Pharmakodynamische Eigenschaften    

Pharmakotherapeutische Gruppe: Substanz, die der Toxizität einer zytostastischen Behandlung 

entgegenwirkt.

ATC­Code: V03AF03

Calciumfolinat ist das Calciumsalz der 5­Formyltetrahydrofolsäure. Es ist ein aktiver Metabolit der 

Folinsäure und ein essentielles Koenzym der Nukleinsäuresynthese in der zytotoxischen Therapie.

Calciumfolinat wird häufig angewendet, um die Toxizität von Folat­Antagonisten wie Methotrexat 

herabzusetzen und ihrer Wirkung entgegenzuwirken. Calciumfolinat und Folat­Antagonisten teilen 

sich denselben Membrantransport­Carrier und konkurrieren um den Transport in die Zellen, was 

den Efflux des Folat­Antagonisten stimuliert. Es schützt die Zellen vor den Effekten der Folat­

Antagonisten auch durch die Füllung des Pools reduzierter Folate. Calciumfolinat dient als 

vorreduzierte Quelle von H4­Folat; es kann daher die Blockade durch den Folat­Antagonisten 

umgehen und eine Quelle für die verschiedenen Koenzym­Formen der Folsäure darstellen.

Calciumfolinat wird auch häufig zur biochemischen Modulation von Fluoropyridin (5­FU)  genutzt, 

um dessen zytotoxische Aktivität zu erhöhen. 5­FU hemmt die Thymidilat­Synthase (TS), ein 

Schlüsselenzym, das an der Pyrimidin­Biosynthese beteiligt ist, und Calciumfolinat verstärkt die 

Hemmung von TS durch die Erhöhung des intrazellulären Folatpools, was den 5­FU/TS­Komplex 

stabilisiert und dessen Aktivität erhöht.

Schließlich kann intravenöses Calciumfolinat zur Prävention und Behandlung des Folatmangels 

angewandt werden, wenn diesem nicht durch die orale Anwendung von Folsäure vorgebeugt bzw. 

dieser nicht korrigiert werden kann. Dies kann bei vollständiger parenteraler Ernährung und 

schweren Malabsorptionsstörungen der Fall sein. Es ist auch angezeigt zur Behandlung der 

Megaloblasten­Anämie durch Folsäuremangel, wenn die orale Anwendung nicht möglich ist.

5.2                                                     Pharmakokinetische Eigenschaften    

Absorption

Nach intramuskulärer Applikation der wässrigen Lösung ist die systemische Verfügbarkeit der der 

intravenösen Applikation vergleichbar. Jedoch werden niedrigere Spitzen­Serumwerte (C

erreicht.

Metabolismus

Calciumfolinat ist ein Racemat, in dem die L­Form (L­5­Formyl­tetrahydrofolsäure, L­5­formyl­THF) 

das aktive Enantiomer ist. Das metabolische Hauptprodukt der Folinsäure ist 5­Methyl­

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tetrahydrofolsäure (5­Methyl­THF), die vorwiegend in der Leber und der intestinalen Mukosa 

produziert wird. 

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht bekannt. Serumspitzenspiegel der Muttersubstanz 

(D/L­Formyltetrahydrofolsäure, Folinsäure) werden bei i.v. Applikation nach 10 min erreicht. Die 

Spitzen­Serumspiegel der Muttersubstanz (D/L­5­Formyl­tetrahydrofolsäure, Folinsäure) werden 10 

Minuten nach i.v. Anwendung erreicht.

Die AUC für L­5­Formyl­THF und 5­Methyl­THF betrugen nach einer Dosis von 25mg 28,4 ± 

3,5mg∙min/l und 129 ± 112 mg∙min/l. Das inaktive D­Isomer liegt in höheren Konzentrationen vor 

als L­5­Formyl­tetrahydrofolat.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit ist 32 ­ 35 Minuten für die aktive L­Form und 352 ­ 485 Minuten für 

die inaktive D­Form .

Die gesamte terminale Eliminationshalbwertszeit für den aktiven Metaboliten beträgt etwa 6 

Stunden (nach intravenöser oder intramuskulärer Anwendung).

Ausscheidung

Zu 80 ­ 90% mit dem Urin (5­ und 10­Formyl­tetrahydrofolat, inaktive Metaboliten), 5 ­ 8 % mit den 

Fäces.

5.3                   Präklinische Daten zur Sicherheit    

Es gibt keine präklinischen Daten, die über die Daten, die in anderen Abschnitten der 

SPC/Fachinformation genannt sind, hinausgehen und als relevant für die klinische Sicherheit 

angesehen werden.

6.                     PHARMAZEUTISCHE ANGABEN    

6.1                   Liste der sonstigen Bestandteile    

Trometamol, Salzsäure 18,5 %, Wasser für Injektionszwecke.

6.2                                                    Inkompatibilitäten    

Über Inkompatibilitäten zwischen den injizierbaren Formen von Calciumfolinat und den 

injizierbaren Formen von Droperidol, 5­Fluorouracil, Foscarnet und Methotrexat wurde berichtet.

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Droperidol

Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 5 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung bei Mischung 

in einer Spritze über 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation.

Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 10 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung, wenn die 

Arzneimittel unmittelbar nacheinander in ein Y­Adapter injiziert werden, ohne den Y­Adapter 

zwischen den Injektionen zu spülen.

5­Fluorouracil

Calciumfolinat darf mit 5­Fluorouracil nicht in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein 

Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5­Fluorouracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 20 

mg/ml, mit oder ohne Dextrose 5 %   in Wasser inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen 

gemischt und in Behältern aus Polyvinylchlorid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.

Foscarnet

Foscarnet 24 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml: Bildung einer trüben gelben Lösung berichtet.

6.3                                  Dauer der Haltbarkeit    

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt im unversehrten Behältnis 2 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ­ 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.4                                  Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung    

Nach Anbruch Rest verwerfen.

6.5                                  Art und Inhalt des Behältnisses    

Durchstechflaschen aus Braunglas (Glasart I), Stopfen (Chlorbutylkautschuk), Flip­off­

Bördelkappen. 

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Originalpackung mit 1 bzw. 10 Durchstechflaschen zu je 5 ml Injektionslösung (entspr. 50 mg 

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 10 ml Injektionslösung (entspr. 100 mg 

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 20 ml Injektionslösung (entspr. 200 mg 

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 40 ml Injektionslösung (entspr. 400 mg 

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 50 ml Injektionslösung (entspr. 500 mg 

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 80 ml Injektionslösung (entspr. 800 mg 

Folinsäure)

Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu je 100 ml Injektionslösung (entspr. 1000 mg 

Folinsäure)

6.6                                                    Hinweise für die Handhabung und Entsorgung        

Vor der Anwendung sollte Calciumfolinat visuell geprüft werden. Die Lösung zur Injektion oder 

Infusion sollte eine klare und gelbliche Lösung sein. Wenn eine Trübung oder Partikel beobachtet 

werden, sollte die Lösung verworfen werden. 

Calciumfolinat Lösung zur Injektion oder Infusion ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. 

Jeder ungebrauchte Teil der Lösung sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden. 

7.                     INHABER DER ZULASSUNG    

EvEpacks GmbH

Lortzingstr. 121

09119 Chemnitz

Tel.: 0371 355 861 28

Fax: 0371 355 861 29

8.                     ZULASSUNGSNUMMER    

73335.00.00

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9.                     DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG    

22.08.2008

10.                   STAND DER INFORMATION    

Dezember 2009

11.                VERKAUFSABGRENZUNG    

Verschreibungspflichtig

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