Hycamtin 4 mg

Hauptinformation

  • Handelsname:
  • Hycamtin 4 mg Lyophilisat
  • Darreichungsform:
  • Lyophilisat
  • Zusammensetzung:
  • Praeparatio sicca: topotecanum 4 mg ut topotecani hydrochloridum, acidum tartaricum, mannitolum, pro vitro.
  • Verwenden für:
  • Menschen
  • Art der Medizin:
  • allopathic Droge

Dokumenten

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Lokalisierung

  • Erhältlich in:
  • Hycamtin 4 mg Lyophilisat
    Schweiz
  • Sprache:
  • Deutsch

Therapeutische Informationen

  • Therapiegruppe:
  • Synthetik menschlichen
  • Therapiebereich:
  • Ovarialkarzinom, kleinzelliges Bronchialkarzinom, Zervixkarzinom

Weitere Informationen

Status

  • Quelle:
  • Swissmedic - Swiss Agency for Therapeutic Products
  • Zulassungsnummer:
  • 53857
  • Berechtigungsdatum:
  • 16-10-1996
  • Letzte Änderung:
  • 08-02-2018

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

Hycamtin®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Topotecanum ut Topotecani hydrochloridum.

Hilfsstoffe Lyophilisat: Mannitolum, Acidum tartaricum, Acidum hydrochloricum, Natrii

hydroxidum.

Hilfsstoffe Kapseln: Excipiens pro Capsulae.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat: Stechampullen zu 1 mg (mit zusätzlich 10% Füllzuschlag) und 4 mg.

Kapseln zu 0.25 mg und 1 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Intravenös:

·Second-Line Therapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei Versagen oder Rezidiv nach

primärer Chemotherapie mit einem aktuell etablierten Schema.

·Behandlung des metastasierenden Ovarialkarzinoms nach fehlendem Erfolg der Primär- oder

Folgetherapie.

·Behandlung in Kombination mit Cisplatin von Patientinnen mit histologisch bestätigtem,

rezidivierendem, persistentem oder Stadium IV-B Zervixkarzinom, wenn eine Behandlung mittels

Operation und/oder Strahlentherapie nicht in Frage kommt.

Oral:

·Hycamtin Kapseln können zur palliativen Therapie bei rezidiviertem kleinzelligem

Bronchialkarzinom mit extensive disease angewendet werden, wenn eine nochmalige i.v.

Chemotherapie nicht angezeigt ist.

Dosierung/Anwendung

Hycamtin sollte nur unter Anleitung eines in der Zytostatika-Therapie erfahrenen Arztes verabreicht

werden.

Vor Beginn einer Behandlung mit Hycamtin müssen die Patienten folgende hämatologische Werte

aufweisen: Neutrophilenzahl ≥1'500/mm3 (Leukozytenzahl ≥3'500/mm3), Thrombozytenzahl

≥100'000/mm³ und Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).

Hycamtin i.v.

Hycamtin wird nach Rekonstitution und Verdünnung als 30-minütige intravenöse Infusion

verabreicht. Zubereitung der Infusionslösung und Verabreichung vgl. «Sonstige Hinweise, Hinweise

für die Handhabung».

Kleinzelliges Bronchialkarzinom und Ovarialkarzinom

Die empfohlene Hycamtin-Dosis i.v. beträgt 1.5 mg/m2 Körperoberfläche/Tag an fünf aufeinander

folgenden Tagen, mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen dem Beginn aufeinander folgender

Behandlungszyklen. Es werden mindestens 4 Behandlungszyklen empfohlen.

Weitere Dosen:

Weitere Gaben von Hycamtin sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥1'000/mm3, die

Thrombozytenzahl ≥100'000/mm3 und der Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach

Transfusion) beträgt.

Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500/mm3)

leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt

oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollten wie folgt

behandelt werden:

·Entweder ist die Dosis auf 1.25 mg/m2/Tag zu reduzieren (wenn nötig in der Folge bis auf

1.0 mg/m2/Tag),

·oder es sollte bei den folgenden Behandlungszyklen prophylaktisch G-CSF verabreicht werden, um

die Dosisintensität aufrecht zu erhalten. Die Verabreichung von G-CSF sollte am 6. Tag des

Behandlungszyklus beginnen (d.h. am Tag nach Beendigung der Hycamtin-Gabe). Wenn mit G-CSF

keine angemessene Besserung der Neutropenie erzielt wird, sollte die Dosis reduziert werden.

Die Dosis ist entsprechend zu reduzieren, wenn die Thrombozytenzahl unter 25'000/mm3 abfällt.

In klinischen Studien wurde Hycamtin abgesetzt, wenn mit einer Dosisreduktion auf 1.0 mg/m2 noch

keine genügende Kontrolle der Nebenwirkungen erreicht werden konnte.

Zervixkarzinom

Die empfohlene Dosis Hycamtin beträgt 0.75 mg/m² täglich an den Tagen 1, 2 und 3 plus Cisplatin

50 mg/m² als intravenöse Infusion an Tag 1 nach Gabe von Hycamtin. Dieses Behandlungsschema

wird alle 21 Tage über 6 Zyklen hinweg oder bis zur Krankheitsprogredienz wiederholt.

Vor Beginn jedes Behandlungszyklus müssen die Patientinnen folgende hämatologische Werte

aufweisen: Neutrophilenzahl ≥1'500/mm3, Thrombozytenzahl ≥100'000/mm3 und Hämoglobinwert

≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).

Bei Patientinnen mit febriler Neutropenie (Neutrophilenzahl <1'000/mm3 bei einer Körpertemperatur

von 38 °C oder höher) wird empfohlen, die Hycamtin-Dosis um 20% auf 0.60 mg/m² zu senken.

Alternativ zur Dosisreduktion wird die Gabe von G-CSF ab Tag 4 des Zyklus empfohlen

(mindestens 24 Stunden nach der letzten Hycamtin-Gabe). Sollte trotz der Anwendung von G-CSF

eine febrile Neutropenie auftreten, wird empfohlen, die Hycamtin-Dosis in späteren Zyklen um

weitere 20% auf 0.45 mg/m² zu senken.

Bei Patientinnen, deren Thrombozytenzahl unter 10'000/mm3 abfällt, wird empfohlen, die

Topotecan-Dosis um 20% auf 0.60 mg/m² zu senken.

Hycamtin Kapseln zur oralen Behandlung von kleinzelligem Bronchialkarzinom wenn eine i.v.

Therapie nicht mehr in Frage kommt (s. «Indikationen»)

Die empfohlene Dosis der Hycamtin Kapseln beträgt 2.3 mg/m2 Körperoberfläche/Tag an fünf

aufeinander folgenden Tagen mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen dem Beginn aufeinander

folgender Zyklen. Falls die Behandlung gut vertragen wird, kann sie bis zur Progression der

Erkrankung fortgesetzt werden.

Die Kapseln sollen nicht geteilt oder zerstossen werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den

Kapseln sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass der Inhalt der Kapseln

(z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder

Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und

Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Hycamtin Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Weitere Dosen:

Weitere Gaben von Hycamtin sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥1'000/mm3, die

Thrombozytenzahl ≥100'000/mm3 und der Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach

Transfusion) beträgt.

Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500/mm3)

leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt

oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollte eine um

0.4 mg/m2/Tag reduzierte Dosis, d.h. 1.9 mg/m2/Tag, verabreicht werden (oder anschliessend, falls

nötig, auf 1.5 mg/m2/Tag reduziert). Die Dosis ist entsprechend zu reduzieren, wenn die

Thrombozytenzahl unter 25'000/mm3 abfällt. In klinischen Studien wurde die Behandlung abgesetzt,

wenn eine Dosisreduktion <1.5 mg/m2 erforderlich war.

Bei Patienten, die an Grad 3 oder Grad 4 Diarrhoe leiden, sollte bei den folgenden

Behandlungszyklen die Dosis der Topotecan Kapseln um 0.4 mg/m2/Tag reduziert werden

(vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit Grad 2 Diarrhoe sollte dieselbe

Dosierungsreduktion in Erwägung gezogen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Für die i.v. Verabreichung von Topotecan ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von

>40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Monotherapie-Dosis für

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 bis 39 ml/min beträgt 0.75 mg/m2/Tag i.v. Es liegen

keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance <20 ml/min vor (vgl. «Pharmakokinetik»).

Für die orale Verabreichung von Topotecan bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis

80 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von

30-49 ml/min wird aufgrund von Modellrechnungen zur Exposition zu Topotecan eine Dosis von

1.9 mg/m2/Tag empfohlen. Für Patienten, die eine Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min aufweisen,

liegen keine Dosierungsempfehlungen vor (siehe «Pharmakokinetik – Bestimmte

Patientengruppen»).

Die wenigen Daten bei koreanischen Patienten legen eine weitere Verringerung der Dosis für

koreanische Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nahe (siehe «Pharmakokinetik –

Bestimmte Patientengruppen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

Bei i.v. Verabreichung von Hycamtin an Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Bei oraler Verabreichung sind die Daten für eine Dosierungsempfehlung nicht ausreichend.

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisanpassung erforderlich. Bei über 65-jährigen Patienten

wurde bei oraler Gabe von Hycamtin im Vergleich zu jüngeren Patienten vermehrt über eine

medikamentenbedingte Diarrhoe berichtet.

Kinder und Jugendliche:

Eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird aufgrund des begrenzten Datenmaterials nicht

empfohlen.

Kontraindikationen

Hycamtin ist kontraindiziert bei:

·Überempfindlichkeit gegenüber Topotecan und/oder einem der Hilfsstoffe von Hycamtin;

·Schwangerschaft und Stillzeit;

·Vorbestehende schwere Knochenmarkdepression (Neutrophilenzahl <1'500/mm3, Leukozytenzahl

<3'500/mm3 und/oder Thrombozytenzahl <100'000/mm3);

·Eine Kombination mit anderen Zytostatika ist bisher noch nicht untersucht worden und wird daher

nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die hämatologische Toxizität ist dosisabhängig und kann schwerwiegend sein; das

Differentialblutbild einschliesslich der Thrombozytenzahl sollte regelmässig überwacht werden.

Berichte über eine zu Sepsis führende Knochenmarksuppression liegen bei 5% der mit Topotecan

behandelten Patienten vor. Es gibt Berichte über Todesfälle wegen Sepsis bei Patienten, die mit

Topotecan behandelt wurden.

Im Zusammenhang mit der Gabe von Topotecan wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung

(Interstitial Lung Disease - ILD) berichtet, von denen einige einen tödlichen Verlauf nahmen (vgl.

«Unerwünschte Wirkungen»). Zugrunde liegende Risikofaktoren sind ILD in der Anamnese,

Lungenfibrose, Lungentumore, Strahlenbelastung des Thorax und die Anwendung von

pneumotoxischen Arzneimitteln und/oder Kolonie-stimulierenden Faktoren (CSF). Die Patienten

müssen auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf eine interstitielle Lungenerkrankung

hindeuten (z.B. Husten, Fieber, Atemnot und/oder Hypoxie). Bei bestätigter Neudiagnose einer ILD

ist Topotecan abzusetzen.

Im Rahmen einer Topotecan-induzierten Neutropenie kann eine neutropenische Colitis auftreten. In

klinischen Studien mit Topotecan wurde über Fälle von tödlich verlaufender neutropenischer Colitis

berichtet. Bei Patienten mit Fieber, Neutropenie und Bauchschmerzen sollte die Möglichkeit einer

neutropenischer Colitis in Erwägung gezogen werden.

Über Durchfälle einschliesslich schwerer Diarrhoe, die eine Hospitalisierung erforderlich machte,

wurde unter der Behandlung mit oralem Topotecan berichtet. Das gleichzeitige Auftreten von

Durchfall und Neutropenie kann lebensbedrohlich sein. Durchfall sollte daher aggressiv behandelt

werden.

Eine orale Gabe von Topotecan sollte in den folgenden klinischen Situationen nicht erfolgen:

unkontrollierbares Erbrechen, Schluckbeschwerden, unkontrollierbarer Durchfall, klinische

Situationen und Arzneimittel, welche die gastrointestinale Motilität und die Wirkstoffresorption

verändern können.

Interaktionen

In vitro bewirkte Topotecan weder eine Hemmung der Cytochrom P450-Enzyme CYP1A2,

CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 oder CYP4A noch der zytosolischen

Enzyme Dihydropyrimidindehydrogenase und Xanthinoxidase.

Topotecan ist sowohl ein Substrat für ABCG2 (BCRP) als auch für ABCB1 (P-Glykoprotein).

Bei i.v.-Verabreichung hatte die gleichzeitige Gabe von Granisetron, Ondansetron, Morphin,

Kortikosteroiden und BCRP oder P-gp-Hemmern keine signifikante Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Topotecan.

Bei oraler Gabe von Topotecan wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von 100 bis 1'000 mg des

ABCG2-(BCRP)- und ABCB1-(P-gp)-Inhibitors Elacridar die AUC0-∞ von Topotecanlacton und

Gesamt-Topotecan ungefähr um das 2.5-fache erhöht.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von oralem Cyclosporin A (15 mg/kg), einem Inhibitor der

Transporter ABCB1 (P-gp) und ABCC1 (MRP-1), sowie des metabolisierenden Enzyms CYP3A4,

innerhalb von 4 Stunden nach dem oralen Topotecan, war die AUC0-24h des Topotecanlactons

beziehungsweise von Topotecan um ungefähr das 2.0- und 2.5-fache höher.

Bei Patienten, welche mit Inhibitoren von ABCB1 (P-gp) und ABCG2 behandelt wurden, sollte

daher Hycamtin nicht verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von Ranitidin mit Hycamtin

Kapseln hatte keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Topotecan.

Schwangerschaft/Stillzeit

In tierexperimentellen Studien zeigte sich, dass Topotecan embryo-fötale Sterblichkeit und

Missbildungen verursachen kann. Wie andere zytotoxische Substanzen kann Topotecan beim

Menschen eine Schädigung des Föten bewirken, und die Anwendung von Hycamtin ist daher

während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine

Behandlung notwendig ist, eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tritt dennoch eine

Schwangerschaft ein, muss der behandelnde Arzt sofort benachrichtigt und eine Abschätzung der

potentiellen Gefahr für den Föten vorgenommen werden; die Patientin soll über die entsprechenden

Risiken aufgeklärt werden.

Hycamtin ist während der Stillzeit kontraindiziert. Präklinisch wurde gezeigt, dass Topotecan im

Tier in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der unerwünschten Wirkungen von Hycamtin wie Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit ist

beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht angezeigt.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Hycamtin sind eine dosislimitierende Hämotoxizität

sowie gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation und

Stomatitis. Eine Langzeitanwendung ist nicht mit einer Steigerung der Toxizität verbunden.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet.

Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000

und <1/100), «selten» (≥1/10'000 und <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt»

(basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann

nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (17%).

Häufig: Sepsis (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Sehr häufig: Schwere Neutropenie (80%), Neutropenie mit Fieber oder Infektion (20%) oder mit

Sepsis (4%), Leukopenie (32%), schwere Thrombozytopenie (27%), mässige bis schwere Anämie

(36%).

Häufig: Pancytopenie.

Neutropenie und Thrombopenie setzen im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Wochen eines

Behandlungszyklus ein. Die Dauer beträgt in den meisten Fällen nicht mehr als 7 Tage. In 11% der

Zyklen dauerte eine schwere Neutropenie mehr als 7 Tage.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit, einschliesslich Hautausschlag.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (13%) (welche schwerwiegend sein kann).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Interstitielle Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfall (21%), Übelkeit (56%) und Erbrechen (36%) (welche alle schwerwiegend

sein können), Bauchschmerzen (21%), Stomatitis (17%), Verstopfung (10%).

Bei oraler Gabe: Durchfall 22% (Grad 3/4 4,4%); 28% bei >65-jährigen Patienten und 19% bei <65-

jährigen Patienten.

Bei i.v. Gabe: Durchfall 10% bei >65-jährigen Patienten.

Sehr selten: Neutropenische Colitis, einschliesslich tödlich verlaufender neutropenischer Colitis,

kann als Komplikation von Topotecan-induzierter Neutropenie auftreten.

Nicht bekannt: Gastrointestinale Perforation.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Hyperbilirubinämie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (16-31%).

Häufig: Exanthem.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie (18%), Müdigkeit (21%).

Häufig: Unwohlsein.

Sehr selten: Extravasation* (bei i.v. Verabreichung).

* Mit Extravasation verbundene Reaktionen sind von leichter Ausprägung und im Allgemeinen ist

keine spezielle Therapie erforderlich.

Nicht bekannt: Schleimhautentzündung.

Überdosierung

Unter der Behandlung mit Topotectan wurden Fälle von Überdosierung (i.v. bis zum 10-fachen, oral

bis zum 5-fachen der verschriebenen Dosierung) berichtet. Primäre Komplikation ist die

Knochenmarksuppression. Die beobachteten Anzeichen und Symptome sind konsistent mit den

bekannten unerwünschten Wirkungen von Topotectan (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Als

Folge einer Überdosierung wurde zudem über Mukositis und bei i.v. Gabe auch über Erhöhung der

Leberwerte berichtet.

Behandlung

Ein Antidot bei Überdosierung von Hycamtin ist nicht bekannt. Weiteres Vorgehen nach klinischer

Indikation.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX17

Wirkungsmechanismus:

Die zytostatische Wirkung von Topotecan beruht auf der Hemmung der Topoisomerase I. Dieses

Enzym spielt in der Zelle bei der DNS-Replikation eine wichtige Rolle, indem es die

Torsionsspannung des DNS-Stranges vor der sich vorwärts bewegenden Replikationsgabel

herabsetzt. Als Zwischenschritt kommt es dabei zu einer vorübergehenden kovalenten Bindung

zwischen der Topoisomerase I und der in Einzelstränge aufgespaltenen DNS. Topotecan hemmt die

Topoisomerase I durch eine Stabilisierung dieser kovalenten Bindung. Die zellulären Folgen der

Hemmung der Topoisomerase I durch Topotecan sind DNS-Einzelstrangbrüche.

Klinische Wirksamkeit

Ovarialkarzinom:

Eine Vergleichsstudie von Topotecan mit Paclitaxel bei Patientinnen mit rezidivierendem

Ovarialkarzinom ergab für Topotecan eine numerisch bessere Ansprechrate (21% [95% CI: 18, 28]

gegenüber 14% [95% CI: 8, 21] für Paclitaxel) verbunden mit einer längeren medianen

Ansprechdauer von 26 Wochen (95% CI: 22, 33) gegenüber 22 Wochen (95% CI: 16, 34) (Relatives

Risiko: 0.77) und der Zeitraum bis zur Progression gegenüber den mit Paclitaxel behandelten

Patientinnen war verlängert (19 Wochen [95% CI: 12, 24] gegenüber 15 Wochen [95% CI: 12, 18]).

Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 63 Wochen unter Topotecan (95% CI: 47, 72) gegenüber

53 Wochen unter Paclitaxel (95% CI: 42, 69) (Relatives Risiko: 0.97 [0,7; 1,3]). Der Median für die

Zeit bis zum Ansprechen beträgt 9 Wochen. Deshalb muss mit der Beurteilung der Therapie

genügend lange gewartet werden.

Eine zusätzliche retrospektive Analyse wurde bei 523 Patientinnen, die an einem rezidivierenden

Ovarialkarzinom litten, durchgeführt, um den Nutzen einer verlängerten Therapiedauer mit

Topotecan abzuschätzen. 18% dieser Patientinnen, die auf die Therapie angesprochen hatten, zeigten

ein initiales Ansprechen nach 5 oder mehr Therapiezyklen. Zusätzlich wurde die Überlebensrate von

denjenigen Patientinnen mit positiven Ergebnissen (vollständige Antwort, partielle Antwort und

stabiler Krankheitsverlauf), die ihre Therapie nach 6 Zyklen ohne unerwünschte

Begleiterscheinungen oder Fortschreiten der Erkrankung beendet hatten, mit der Überlebensrate von

denjenigen Patientinnen verglichen, die mit 7 oder mehr Zyklen behandelt worden waren. Die

mittlere Überlebensrate betrug für diejenigen Patientinnen, die ihre Therapie nach genau 6

Behandlungszyklen beendeten, 84 Wochen und 107 Wochen für diejenigen Patientinnen, die

verlängert therapiert worden waren.

Zervixkarzinom:

In einer von der Gynaecological Oncology Group durchgeführten randomisierten Phase III-

Vergleichsstudie (GOG 0179) wurde die Behandlung des bestätigten rezidivierenden, persistenten

oder Stadium IV-B Zervixkarzinom, das nicht auf eine Behandlung mittels Operation und/oder

Strahlentherapie anspricht, mit Topotecan plus Cisplatin (n=147) vs. Cisplatin allein (n=146)

verglichen. Keine der Patientinnen hatte zuvor eine primäre Chemotherapie mit Cisplatin oder einem

anderen zytotoxischen Arzneimittel erhalten. Die Gesamtansprechrate in der Gruppe Topotecan plus

Cisplatin war mit 24% signifikant höher als in der Gruppe Cisplatin alleine (12%, p=0,01).

Bei Topotecan plus Cisplatin war das progressionsfreie Überleben mit 4.6 vs. 2.9 Monaten (p=0.03)

und das Gesamtüberleben mit 9.4 vs. 6.5 Monaten (p=0.03) verlängert.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom

In einer Vergleichsstudie von Topotecan mit dem Behandlungsschema CAV (Cyclophosphamid,

Doxorubicin, Vincristin jeden 21. Tag verabreicht) an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem

Bronchialkarzinom (n=107 bzw. n=104) betrug die Ansprechrate bei Topotecan 22% (95% CI: 15,

30) gegenüber 15% (95% CI: 8, 22) bei CAV. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei 13

Wochen gegenüber 12 Wochen (Relatives Risiko 0.86 [0.6; 1.2]) und die mediane Ansprechdauer 14

Wochen bei Topotecan gegenüber 15 Wochen bei CAV (Relatives Risiko 1.3 [0.6; 2.9]). Die

mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 25 Wochen bei Topotecan gegenüber 22 bei CAV (Relatives

Risiko 1.17 [0.8; 1.6]). In einer symptomspezifischen Erhebung gaben Patienten, die mit Topotecan

behandelt wurden, eine ausgeprägtere Besserung an bei folgenden Symptomen: Atemnot*, Husten,

Brustschmerz, Appetitverlust, Schlafstörungen, Heiserkeit*, Müdigkeit* und Beeinträchtigung der

täglichen Aktivität*. Bluthusten wurde bei Patienten, die mit CAV behandelt wurden, in einem

stärkeren (jedoch nicht statistisch signifikanten) Ausmass gelindert. Bei den mit Topotecan

behandelten Patienten war im Vergleich zu den mit CAV behandelten Patienten die Zeit bis zur

Verschlechterung der folgenden Symptome zahlenmässig länger: Atemnot*, Appetitlosigkeit*,

Schlafstörungen, Husten, Beeinträchtigung der täglichen Aktivität, Heiserkeit und Müdigkeit. Die

Zeit bis zur Verschlechterung des Symptoms Brustschmerzen war gleich und für Bluthusten

zahlenmässig länger für CAV (* = p ≤0.05).

In drei Phase-II-Studien an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom, die

gegenüber einer Primärtherapie sensitiv waren (während 3 Monaten behandlungsfrei), betrug die

Ansprechrate für Topotecan 11-31%. Vollständiges Ansprechen wurde bei 4-11%, eine

Stabilisierung der Krankheit bei 13-25% der Patienten erreicht. In drei Phase-II-Studien an Patienten

mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom, die gegenüber einer Primärtherapie refraktär

waren (sofortiges Therapieversagen oder innerhalb von 3 Monaten), betrug die Ansprechrate 2-7%.

In zwei Fällen wurde vollständiges Ansprechen erreicht. Eine Stabilisierung der Krankheit wurde bei

4-23% der Patienten erreicht. Alle radiologischen Response-Angaben wurden durch unabhängige

Experten erhoben.

In einer Studie an nicht-vorbehandelten Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium

«Extensive Disease» wurden 48 Patienten mit Topotecan in einer Dosierung von 2.0 mg/m2/Tag,

verabreicht an fünf aufeinanderfolgenden Tagen alle 21 Tage, behandelt. In Anlehnung an das

«Window of Opportunity»-Design wurden Patienten, die nicht nach 2 Zyklen angesprochen oder

nach 4 Zyklen keine komplette Remission erreicht hatten oder zu irgendeinem Zeitpunkt ein

Fortschreiten der Erkrankung zeigten, mit Cisplatin und Etoposid oder Carboplatin und Etoposid

behandelt. Die Rate an partiellen Remissionen nach Topotecan-Behandlung lag bei 40% und die

mittlere Gesamtüberlebenszeit bei 10 Monaten (nach «Salvage»-Therapie mit Cisplatin/Carboplatin

und Etoposid).

Eine Aktivität bei zerebralen Metastasen wurde bei (sensitiven und refraktären) Patienten mit

Hirnmetastasen beobachtet. In drei Studien sprachen von 35 Patienten mit messbaren Hirnmetastasen

9 (26%) objektiv an.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom - Oraltherapie

In einer Phase-III-Studie (Studie 478) wurde orales Topotecan (2.3 mg/m2/Tag an 5 aufeinander

folgenden Tagen verabreicht und alle 21 Tage wiederholt) plus «Best Supportive Care» [BSC] mit

BSC alleine verglichen. Bei BSC war keine Chemotherapie erlaubt. Eingeschlossen wurden 141

Patienten, mit rezidiviertem, kleinzelligem Bronchialkarzinom (mediane Zeit bis zum Rezidiv: ca. 3

Monate), für welche eine erneute Behandlung mit einer i.v. Chemotherapie nicht angemessen schien

und eine Strahlentherapie oder Resektion nicht in Frage kam. Das mediane Überleben betrug bei den

mit Topotecan plus BSC behandelten Patienten 25.9 Wochen [95% CI: 18.3, 31.6] im Vergleich zu

13.9 Wochen [95% CI: 11.1, 18.6] bei den Patienten, die keine Chemotherapie und nur BSC

erhielten; RR=0.64 (95% CI: 0.45, 0.90; p=0.0104). Die Selbsteinschätzung der Symptome durch die

Patienten mittels einer unverblindeten Bewertungsskala zeigte einen konsistenten Trend für eine

Symptom-Verbesserung durch orales Topotecan + BSC.

Eine Phase-II-Studie (Studie 065) und eine Phase-III-Studie (Studie 396) wurden durchgeführt, um

die Wirksamkeit von oralem Topotecan (2.3 mg/m2/Tag während 5 Tagen, alle 21 Tage) gegenüber

i.v. Topotecan (1.5 mg/m2/Tag während 5 Tagen, alle 21 Tage) bei Patienten zu untersuchen.

Aufgenommen in die Studien wurden Patienten mit limited und extended disease mit Progression auf

die Vortherapie innerhalb von 6 Monaten und nach 6 Monaten.

In den Studien 065 und 396 war der Primärendpunkt Overall response (OR). Hier fand sich kein

wesentlicher Unterschied zwischen oraler und intravenöser Behandlung. Die Gesamtansprechrate in

Studie 065 war 23.1% (95% CI: 11.6, 34.5) für Topotecan oral und 14.8% (95% CI: 5.3, 24.3) für

Topotecan i.v.. In Studie 396 war die Gesamtansprechrate 18.3% (95% CI: 12.2, 24.4) für Topotecan

oral und 21.9% (95% CI: 15.3, 28.5) für Topotecan i.v.. Die Non-Inferiorität wurde in Studie 065

nicht untersucht und in Studie 396 verfehlt. In den sekundären Endpunkten TTP und

Gesamtüberleben fand sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied. Die gastrointestinale Toxizität

mit Diarrhoe war bei oraler Verabreichung von Hycamtin höher als bei i.v. Gabe.

Pharmakokinetik

Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nimmt etwa proportional zur Dosiserhöhung zu.

Absorption:

Die Bioverfügbarkeit von oralem Topotecan beträgt beim Menschen ungefähr 40%. Die

Plasmakonzentration von Topotecan erreicht den Spitzenwert nach ungefähr 1.5 Stunden. Die

Gesamtexposition (AUC) nimmt ungefähr proportional mit der Dosis zu. Nach einer Mahlzeit mit

einem hohen Fettgehalt war das Ausmass der Belastung im postprandialen und im nüchternen

Zustand ähnlich, während das tmax um 1.5 bis 3 Stunden (Topotecanlacton) verzögert war.

Distribution:

Topotecan besitzt ein grosses Verteilungsvolumen von ca. 130 l. Die Plasmaproteinbindung ist

gering (35%) und die Verteilung zwischen Blutzellen und Plasma homogen.

Metabolismus:

Topotecan wird teilweise metabolisiert. Es erfolgt in der Leber hauptsächlich (<30%) eine nicht-

enzymatische, pH-abhängige Hydrolyse des Lactonrings zur inaktiven Hydroxycarbonsäure. Ferner

erfolgt zu <10% Metabolisierung zu N-Desmethyl-Topotecan mit ähnlicher oder geringerer Aktivität

als die Ausgangssubstanz und zu inaktiven O-Glucuroniden von Topotecan und N-Desmethyl-

Topotecan.

Elimination:

Die Clearance beträgt 64 l/h, die terminale Eliminationshalbwertszeit 2–3 h.

71 bis 76% der verabreichten intravenösen Dosis werden renal ausgeschieden, ungefähr 51% als

Gesamt-Topotecan (Topotecan und ringoffene Form), 2.5% als N-Desmethyl-Topotecan und

weniger als 2% als Glucuronide. Die fäkale Ausscheidung von Gesamt-Topotecan betrug 18%, die

fäkale Ausscheidung von N-Desmethyl-Topotecan ungefähr 1.5%.

41 bis 76% (Mittel 57%) der verabreichten oralen Dosis werden als Gesamt-Topotecan

ausgeschieden, ungefähr 20% renal und ungefähr 33% fäkal (N-Desmethyl-Topotecan 2% im Urin,

1.5% in den Fäzes).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Verschiedene Faktoren wie Alter, Gewicht und Aszites hatten keine signifikanten Auswirkungen auf

die Clearance.

Die Plasmaclearance von Topotecan war bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen gegenüber der

Kontrollgruppe auf etwa 67% verringert, die Gesamtclearance von Topotecan und der ringoffenen

Form nur um ca. 10%.

Die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 41-

60 ml/min) war gegenüber der Kontrollgruppe auf etwa 67% verringert. Bei Patienten mit mässiger

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 20-40 ml/min) war die Plasmaclearance von Topotecan

auf 34% des Wertes der Kontrollgruppe verringert, was zu einer Erhöhung der mittleren

Halbwertszeit von 1.9 auf 4.9 Stunden führte.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Topotecan wurden an pädiatrischen Patienten (im Alter

von 2 bis 18 Jahren) untersucht, denen entweder eine 24-stündige Dauerinfusion mit 2 bis 7.5 mg/m2

oder eine 72-stündige Dauerinfusion mit 0.75 bis 1.9 mg/m2/Tag verabreicht wurde. In beiden

Studien war die Clearance vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen, die nach dem gleichen

Dosierungsschema behandelt wurden. Die Anwendung bei Kindern wird jedoch mangels genügender

Daten nicht empfohlen.

Die Ergebnisse der Studie zur Nierenfunktionsbeeinträchtigung an 59 Patienten mit fortgeschrittenen

soliden Tumoren weisen auf eine Zunahme der mittleren Exposition gegenüber Topotecanlacton

sowie der Topotecan-Gesamtexposition mit abnehmender Nierenfunktion hin. Das geometrische

Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton (aktive Fraktion) betrugen 6.1

ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min; 7.5 ng*h/ml bei Patienten

mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter

Chemotherapie; 9.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min und

13.9 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 39 bis 49 ml/min. Das geometrische

Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 21.4; 26.4; 36.7

und 56.6 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über

80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30

bis 49 ml/min.

Im Rahmen derselben Analyse wurde der Einfluss der ethnischen Abstammung ausgewertet

(nichtasiatisch n = 36, asiatisch n = 23). Bei Patienten asiatischer Abstammung mit

Nierenfunktionsbeeinträchtigung war die Exposition generell höher als bei Patienten nichtasiatischer

Abstammung; der Unterschied vergrösserte sich mit steigendem Schweregrad der

Nierenfunktionsbeeinträchtigung. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-

Werte für Topotecanlacton betrugen 6.1 (n = 1); 8.7; 11.0 und 18.2 ng*h/ml bei Patienten asiatischer

Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach

vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.

Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen

22.2 (n = 1); 30.5; 36.9 und 73.9 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-

Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter

Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.

Orale Verabreichung als Kapsel: Die Ergebnisse einer studienübergreifenden Analyse bei 276

Patienten (Nicht-Koreaner[n=254], Koreaner [n=22] mit soliden Tumoren im fortgeschrittenen

Stadium zeigen, dass sich eine Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min nicht auf die Exposition

mit Topotecanlacton – die aktive Form nach Verabreichung von Topotecan – auswirkt.

Studienteilnehmer mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min wiesen eine erhöhte

Exposition auf. Für Studienteilnehmer mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min lagen nicht

genügend Daten vor. Die geometrischen, mittleren, dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für

Topotecanlacton lagen bei Studienteilnehmern mit einer Kreatinin-Clearance über 80 ml/min bei

9.4 ng*h/ml, bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min bei 11.1 ng*h/ml und bei

denen mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min bei 12.0 ng*h/ml.

Koreanische Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wiesen laut derselben Analyse im

Allgemeinen eine höhere Exposition als nicht-koreanische Patienten auf. Die klinische Signifikanz

der Feststellung ist nicht bekannt. Die geometrischen, mittleren, dosisnormierten AUC(0-∞)-Werte

für Topotecanlacton lagen bei koreanischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von über

80 ml/min bei 7.9 ng*h/ml, bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min bei

12.9 ng*h/ml und bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min bei 19.7 ng*h/ml.

Präklinische Daten

Karzinogenese, Mutagenese:

Das karzinogene Potenzial von Topotecan wurde bisher nicht untersucht.

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus weist Topotecan – wie andere Zytostatika – genotoxische

Eigenschaften auf. In vitro wurden die Auslösung von Genmutationen in Maus-Lymphomazellen

und von strukturellen und numerischen Aberrationen in humanen Lymphozyten beobachtet. In vivo

erhöhte Topotecan die Häufigkeit mikrokernhaltiger Erythrozyten im Knochenmark von intravenös

behandelten Mäusen.

Reproduktionstoxizität:

Ähnlich wie für andere Zytostatika wurde für Topotecan eine embryo-fötale Toxizität nachgewiesen.

In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte die intravenöse Verabreichung bereits von Dosen

unterhalb der klinisch beim Menschen verwendeten Dosierungen deutliche embryotoxische

Wirkungen. Eine Dosis von 0.59 mg/m2 (verglichen mit der klinischen Dosierung von

1.5 mg/m2/Tag) erwies sich als teratogen bei Ratten, hauptsächlich mit Defekten an Augen, Gehirn,

Schädel und Wirbeln.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Die rekonstituierte Lösung (vgl. «Hinweise für die Handhabung») ist 24 h bei 30 °C physikalisch

und chemisch stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus

mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie

maximal 24 h im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.

Die verdünnte Infusionslösung (vgl. «Hinweise für die Handhabung») ist 24 h bei 25 °C und 7 Tage

bei 5 °C physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach

Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2–8 °C)

aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Lyophilisat: Nicht über 30 °C, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Kapseln: Im Kühlschrank (2-8 °C) und in der Originalverpackung, vor Licht geschützt aufbewahren.

Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung:

Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung:

Das Lyophilisat wird entweder in 1.1 ml (1 mg Stechampulle mit 10% Füllzuschlag) oder in 4 ml

(4 mg Stechampulle) Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Das erforderliche Volumen der

rekonstituierten Lösung wird entweder mit 0.9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung auf

eine Endkonzentration von 25 bis 50 µg/ml weiter verdünnt (rekonstituierte Lösung 1:20 bis 1:40

verdünnen).

Die Verabreichung erfolgt als 30-minütige intravenöse Infusion.

Handhabung von Zytostatika:

Bei der Handhabung von Hycamtin, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind

die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

53857, 58589 (Swissmedic).

Packungen

Stechampulle zu 1 mg: 1 (A)

Stechampulle zu 4 mg: 1 (A)

Stechampullen zu 4 mg: 5 (A)

Kapseln zu 0.25 mg: 10 (A)

Kapseln zu 1 mg: 10 (A)

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Oktober 2017.

  • Das Informationsblatt für dieses Produkt ist derzeit nicht verfügbar, können Sie eine Anfrage an unseren Kundendienst zu senden und wir werden Sie benachrichtigen, sobald wir in der Lage, um es zu erhalten.

    Fordern Sie das Informationsblatt für die Öffentlichkeit.



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Es gibt keine Sicherheitswarnungen betreffend dieses Produktes.

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