ARA-cell 4000mg Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Cytarabin
Verfügbar ab:
STADAPHARM, Gesellschaft mit beschränkter Haftung
ATC-Code:
L01BC01
INN (Internationale Bezeichnung):
Cytarabine
Darreichungsform:
Infusionslösung
Zusammensetzung:
Cytarabin 4.g
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
44695.00.00

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER

ARA-cell

®

4000 mg Infusionslösung

50 mg/ml Infusionslösung

Wirkstoff: Cytarabin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden

haben wie Sie.

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie

Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,

informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

1. Was ist ARA-cell

Infusionslösung und wofür wird es angewendet?

2. Was muss vor der Anwendung von ARA-cell

Infusionslösung beachtet werden?

3. Wie ist ARA-cell

Infusionslösung anzuwenden?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist ARA-cell

Infusionslösung aufzubewahren?

6. Weitere Informationen

1. Was ist ARA-cell

®

Infusionslösung und wofür wird es angewendet?

ARA-cell

Infusionslösung ist ein Antitumormittel aus der Gruppe der

Antimetaboliten.

Cytarabin wird von den Tumorzellen aufgenommen, und der aktive Metabolit

Cytarabin-Triphosphat bewirkt in diesen konzentrationsabhängig einen

zytostatischen (Zellwachstum hemmenden) oder einen zytotoxischen (Zellen

abtötenden) Effekt. Das Tumorwachstum wird dadurch gehemmt.

ARA-cell

®

wird in der Hochdosistherapie angewendet zur:

refraktären (anderweitig therapieresistenten) Non-Hodgkin-Lymphomen

refraktärer akuter nichtlymphatischer Leukämie

refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie

Rückfällen akuter Leukämien

Leukämien mit besonderem Risiko

sekundären Leukämien nach vorausgegangener Chemotherapie und/oder

Bestrahlung

manifester Leukämie nach Transformation von Präleukämien

Konsolidierung der Remission akuter, nicht lymphatischer Leukämien bei

Patienten unter 60 Jahren

2. Was müssen Sie vor der Anwendung von ARA-cell

®

Infusionslösung

beachten?

ARA-cell

®

Infusionslösung darf NICHT angewendet werden,

wenn Sie überempflindlich (allergisch) gegen Cytarabin oder einen der

sonstigen Bestandteile von

ARA-cell

Infusionslösung sind.

bei Mangel an weißen, roten Blutzellen und Blutplättchen, der nicht durch die

Tumorerkrankung bedingt ist.

eine Hochdosistherapie mit Cytarabin sollte bei Patienten über 60 Jahren nur

mit besonders strenger Risikoabwägung erfolgen.

Cytarabin sollte während der Schwangerschaft nicht gegeben werden; wird

eine Behandlung während der Stillzeit erforderlich, ist abzustillen (siehe auch

„Schwangerschaft und Stillzeit“).

Besondere Vorsicht bei der der Anwendung von ARA-cell

®

Infusionslösung ist erforderlich

Die Behandlung mit

ARA-cell

Infusionslösung zur Induktion und Konsolidierung bei

akuten Leukämien soll nur stationär unter Aufsicht von erfahrenen Onkologen

erfolgen und bedarf einer sorgfältigen Überwachung. Regelmäßige

Blutbildkontrollen sind erforderlich sowie die Überwachung der Leber- und

Nierenfunktion und der Serum-Harnsäure-Werte. Bei Patienten mit hohen

Blastenzahlen oder ausgedehnten Tumormassen (Non-Hodgkin-Lymphome) ist eine

Hyperurikämieprophylaxe zu empfehlen. Unterstützende therapeutische (supportive)

Maßnahmen sollten zur Verfügung stehen.

Anaphylaxie

Unter der Behandlung mit Cytarabin kann es zu anaphylaktischen Reaktionen

kommen. Ein Fall von anaphylaktischem Schock mit akutem Herz-Lungen-Versagen

und erforderlicher Reanimation ist aus der Literatur bekannt. Dies geschah

unmittelbar nach der i.v. Verabreichung von Cytarabin.

Tumorlyse-Syndrom

Wie andere Zytostatika kann auch Cytarabin nach rascher Lyse von neoplastischen

Zellen eine sekundäre Hyperurikämie verursachen. Deshalb sollten die

Harnsäurewerte im Blut regelmäßig überprüft und gegebenenfalls geeignete

Maßnahmen ergriffen werden.

Leber- und Nierenfunktion

Bei bereits bestehender Leber- oder Nierenfunktionsstörung kann sich das Risiko

einer zentralnervösen Toxizität erhöhen, vor allem in höheren Dosierungen. Bei

diesen Patienten ist Cytarabin nur mit Vorsicht und mit gegebenenfalls angepasster

Dosierung zu verwenden.

Hochdosistherapie

Bei einer Hochdosistherapie mit 2–3 g/m² Cytarabin kann es zu schwerwiegender,

teilweise tödlicher zentralnervöser, gastrointestinaler und pulmonaler Toxizität

kommen. Dabei können folgende Reaktionen auftreten: reversible korneale Toxizität

und hämorrhagische Konjunktivitis; meist reversible zerebrale und zerebellare

Dysfunktion inklusive Persönlichkeitsveränderungen, Somnolenz, Konvulsionen und

Koma; schwere gastrointestinale Ulzerationen inklusive Pneumatosis cystoides

intestinalis, welche zu Peritonitis, Sepsis und Leberabszess führen kann,

Darmnekrosen, nekrotisierende Colitis, Leberschaden mit Hyperbilirubinämie. Die

pulmonale Toxizität umfasst insbesondere folgende Reaktionen: Lungenödem und

Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS).

Bei Hochdosisbehandlungen sollten laufende Kontrollen der Funktionen des

Zentralnervensystems (ZNS) und der Lungenfunktion durch Ärzte erfolgen, die mit

dieser Therapie nachweislich Erfahrung haben. Zur Vermeidung von

Augenkomplikationen sind bei der Hochdosistherapie regelmäßige Spülungen der

Augen erforderlich.

Sehr selten kommt es zu schwerem Exanthem mit Desquamation.

Bei erwachsenen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie traten nach der

Verabreichung von hochdosiertem Cytarabin mit Daunorubicin und Asparaginase

seltene Fälle von peripheren motorischen und sensorischen Neuropathien auf.

Engmaschige Überwachung und eine allfällige Dosisanpassung werden

empfohlen, um irreversible neurologische Schäden zu verhindern.

Bei experimenteller Hochdosistherapie mit Cytarabin und Cyclophosphamid zur

Vorbereitung von Knochenmarktransplantationen wurden Fälle von

Kardiomyopathie mit teilweise tödlichem Ausgang beobachtet.

Bei Hochdosistherapie kann die rasche intravenöse Verabreichung zu Übelkeit und

stundenlang anhaltendem Erbrechen führen. Durch Verabreichung als Infusion

kann dies gemildert werden.

Bei schweren Magen-Darm-Reaktionen sind brechreizhemmende und

unterstützende therapeutische Maßnahmen angezeigt.

Wegen der ausgeprägten Hemmung der Knochenmarkfunktion sollte bei der

Induktions- und Konsolidierungstherapie eine Unterbringung des Patienten in

keimfreier Isolation erfolgen.

Bei der Therapie mit

ARA-cell

Infusionslösung besteht ebenso wie bei der

Behandlung mit anderen Tumorhemmstoffen aufgrund der Knochenmarkhemmung

das Risiko von Blutungskomplikationen und gefährlichen Infektionen.

Bei Anzeichen einer ZNS-Toxizität ist eine besondere Risikoabwägung zu

empfehlen, ebenso bei Hinweisen auf die Entwicklung einer Allergie.

Während einer

ARA-cell

Infusionslösungs-Therapie sollten keine Impfungen mit

lebenden Erregern durchgeführt werden.

Wenn Cytarabin sowohl intrathekal als auch intravenös verabreicht wird, erhöht sich

das Risiko einer Rückenmarkstoxizität.

Die intrathekale Anwendung von Cytarabin kann systemisch toxische Wirkungen

haben, weshalb eine sorgfältige Kontrolle der hämatologischen Parameter angezeigt

ist.

Cytarabin ist eine teratogene und mutagene Substanz. Haut- und

Schleimhautkontakte (insbesondere im Bereich der Augen) sind zu vermeiden.

Eine Extravasation von Cytarabin während der intravenösen Verabreichung

muss vermieden werden, es könnten schwere lokale Gewebsschäden auftreten.

Bei Anzeichen einer Extravasation ist die Verabreichung sofort abzubrechen.

Kombinationstherapie

Bei der Anwendung von Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten kann es

zu Abdominalschmerzen (Peritonitis) und Guajaktest positiver Colitis mit

gleichzeitiger Neutropenie und Thrombozytopenie kommen, wobei die Patienten

auf eine medikamentöse Therapie ansprechen.

Bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie werden sehr seltene Fälle

verspäteter progressiver aszendierender Paralyse mit Todesfolge nach

gleichzeitiger intrathekaler und intravenöser Verabreichung von Cytarabin in

Kombination mit anderen Präparaten berichtet.

Bei Patienten, die mit Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten behandelt

werden, kann es zu einer akuten Pankreatitis kommen.

Bei Anwendung von ARA-cell

®

Infusionslösung mit anderen

Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

anwenden bzw. vor kurzem angewendet haben, auch wenn es sich um nicht

verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Knochenmarkschädigende Wechselwirkungen mit anderen

knochenmarkhemmenden therapeutischen Anwendungen (insbesondere andere

Tumorhemmstoffe und Bestrahlung) sind bei entsprechender Zusatztherapie zu

erwarten.

Bei Patienten, die auch Digoxin / β-Acetyldigoxin erhalten, sind während der

Cytarabintherapie die Digoxinspiegel laufend zu überwachen. Bereits eine

Einzeldosis Cytarabin kann zu einer reversiblen Senkung des Steady-State-Digoxin-

Plasmaspiegels und zu einer verminderten renalen Glykosidelimination führen. Da

dies bei Digitoxin offensichtlich nicht der Fall ist, bietet sich für Patienten unter

Cytarabintherapie eine Umstellung von Digoxin auf Digitoxin an.

Gentamicin-Antagonismus: Cytarabin scheint in vitro (im Laborversuch) die

Empfindlichkeit von K. pneumoniae gegenüber Gentamicin zu vermindern. Bei

Nichtansprechen auf Gentamicin ist gegebenenfalls ein Wechsel des Antibiotikums

angezeigt.

In Einzelfällen wurde gezeigt, dass die antimykotische (pilzhemmende) Aktivität von

Flucytosin durch Cytarabin gehemmt werden kann.

Chemische Unverträglichkeiten (In-vitro-Inkompatibilitäten) bestehen mit

Fluorouracil, Gentamicin, Penicillin G, Oxacillin, Heparin (nicht bei Fertiglösung),

Insulin, Methylprednisolon und Methotrexat.

Schwangerschaft und Stillzeit

Cytarabin, der Wirkstoff von

ARA-cell

Infusionslösung, kann erbgutschädigend

wirken und hat teratogene (missbildende) Eigenschaften.

ARA-cell

Infusionslösung

sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler

(lebensnotwendiger) Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte

eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von

schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Frauen sollten während der

Behandlung mit

ARA-cell

Infusionslösung nicht schwanger werden.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer

genetischen Beratung zu nutzen.

Während der Behandlung mit

ARA-cell

Infusionslösung darf nicht gestillt werden.

Cytarabin kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit

ARA-cell

Infusionslösung

behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6

Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der

Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit nach Therapie mit

ARA-cell

Infusionslösung über eine Konservierung der Samenflüssigkeit beraten zu lassen.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Sie dürfen kein Fahrzeug führen oder Werkzeuge oder Maschinen bedienen, weil es

bei der Behandlung mit

ARA-cell

Infusionslösung zu Übelkeit und Erbrechen

kommen kann und damit indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder

der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von ARA-

cell

®

ARA-cell

Infusionslösung enthält Natrium, 1 Durchstechflasche enthält 8,924 mmol

(205,2 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie

dies berücksichtigen.

3. Wie ist ARA-cell

®

Infusionslösung anzuwenden?

Wenden Sie

ARA-cell

Infusionslösung

immer genau nach den Anweisungen des

Arztes an. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie nicht ganz

sicher sind.

Die folgenden Angaben gelten, soweit Ihnen Ihr Arzt

ARA-cell

Infusionslösung nicht

anders verordnet hat.

Wie viel und wie oft sollte ARA-cell

®

Infusionslösung angewendet

werden?

ARA-cell

Infusionslösung wird in Kombination mit anderen zytostatisch wirksamen

Substanzen im Rahmen komplexer Therapieprotokolle zur Hochdosistherapie

angewendet: Hochdosisbehandlungen werden meist mit 1 bis 3 g Cytarabin/m

Körperoberfläche als intravenöse Infusion (Einfließenlassen in eine Vene) über 1 bis

3 Stunden im Abstand von 12 Stunden für 4 bis 6 Tage durchgeführt.

Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen in der speziellen Fachliteratur zu

entnehmen.

Sollten Sie Fragen zu Ihrer Therapie haben, wenden Sie sich bitte an Ihren

behandelnden Arzt.

Wie und wann sollte ARA-cell

®

Infusionslösung angewendet werden?

ARA-cell

Infusionslösung wird meist im Rahmen einer Polychemotherapie

(Kombination mit anderen Tumorhemmstoffen) eingesetzt.

ARA-cell

Infusionslösung

sollte nur intravenös angewendet werden.

Bei der Hochdosistherapie sollte bei der Dosisfestlegung das erhöhte Risiko von

Komplikationen im Bereich des Zentralnervensystems bedacht werden.

Cytarabin ist hämodialysierbar (durch „Blutwäsche“ entfernbar). Bei dialysepflichtigen

Patienten sollte daher

ARA-cell

Infusionslösung nicht unmittelbar vor oder während

der Dialyse verabreicht werden.

ARA-cell

Infusionslösung liegt als gebrauchsfertige Lösung vor.

Zur Herstellung einer Infusionslösung kann 0,9%ige Natriumchloridlösung oder

5%ige Glucoselösung dienen.

ARA-cell

- Durchstechflaschen sind zur Einmalentnahme bestimmt.

Wie lange sollte ARA-cell

®

Infusionslösung angewendet werden?

Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt in Abhängigkeit von der

Diagnose.

Wenn Sie eine größere Menge ARA-cell

®

Infusionslösung angewendet

haben als Sie sollten

Eine chronische Überdosierung kann zu schweren Knochenmarkschäden führen,

u.a. mit massiver Blutung, lebensbedrohlichen Infektionen sowie zu Neurotoxizität

(Schädigung des Nervensystems).

Dosisbegrenzend ist die Myelotoxizität (Knochenmarkschädigung) von Cytarabin.

Bereits im Rahmen der Hochdosistherapie muss bei einer kumulativen Gesamtdosis

von etwa 18 bis 36 g pro Therapiezyklus dosisabhängig sowie abhängig unter

anderem vom Alter, vom klinischen Zustand und der Knochenmarkreserve des

Patienten sowie sonstiger myelotoxischer Zusatztherapie mit schweren

Knochenmarkstoxizitäten bis zur Myelophthise (Knochenmarkschwund) gerechnet

werden, die erst nach 1 bis 2 Wochen klinisch voll in Erscheinung tritt. Auch bei

Verdacht auf Überdosierung müssen für eine längere Zeit engmaschige Kontrollen

des Blutbildes erfolgen.

Cytarabin ist hämodialysierbar (durch „Blutwäsche“ entfernbar). Zur Wirksamkeit in

Fällen von Überdosierung liegen jedoch keine Informationen vor.

Therapie bei Überdosierung:

Da effektive Gegenmittel nicht zur Verfügung stehen, ist bei jeder Anwendung von

ARA-cell

Infusionslösung größte Vorsicht geboten. Bei Überdosierung werden

geeignete therapeutisch unterstützende (supportive) Maßnahmen durchgeführt wie

z.B. Bluttransfusionen und Antibiotikatherapie.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann

ARA-cell

Infusionslösung Nebenwirkungen haben, die

aber nicht bei jedem auftreten müssen. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen

werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig:

mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig:

1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich:

1 bis 10 Behandelte von 1 000

Selten:

1 bis 10 Behandelte von 10 000

Sehr selten:

weniger als 1 Behandelter von 10 000

Nicht bekannt:

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten:

Lentigo

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Blutbildveränderungen (Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie,

Megaloblastose); treten dosisabhängig auf, bei konventionellen

Dosen die Leukopenie mit einem Tiefstwert an den Tagen 12 bis

24. Verminderte Retikulozyten, morphologische Veränderungen

des Knochenmarks. Die Hochdosistherapie ist mit einer

erheblichen Myelotoxizität verbunden. Hämorrhagien.

Gelegentlich: Immunsuppression, Sepsis

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig:

Cytarabin-Syndrom: gekennzeichnet durch Fieber, Myalgien,

Knochenschmerzen, gelegentlich Brustschmerzen,

makulopapulösen Ausschlag, Konjunktivitis und Unwohlsein. Die

Symptome treten gewöhnlich 6 bis 12 Stunden nach Applikation

auf. Kortikosteroide erwiesen sich als effektiv bei der Prophylaxe

dieses Syndroms.

Gelegentlich:

allergische Reaktionen vom Soforttyp (Urtikaria, Anaphylaxie)

Erkrankungen des Nervensystems:

Zentralnervöse Störungen werden vorwiegend bei der Hochdosistherapie

beobachtet. Bei Gesamtdosen unter 36 g Cytarabin/m

Körperoberfläche sind die

toxischen Reaktionen des ZNS selten. Dispositionsfaktoren sind hohes Alter, Leber-

und Niereninsuffizienz, vorausgegangene ZNS-Behandlung (Bestrahlung,

intrathekale Zytostatikaapplikationen) und Alkoholmissbrauch. Die zentralnervösen

Störungen sind meist reversibel.

Häufig:

zerebrale/zerebellare Störungen (Nystagmus, Dysarthrie, Ataxie,

Verwirrtheitszustände), Kopfschmerzen, Denkstörungen,

Somnolenz, Lethargie, Koma, Krampfanfällen und Anorexie

Selten:

Schwindel, Nervenentzündungen

Nicht bekannt:

In Einzelfällen wurde über periphere Nervenschäden nach hoch

dosiertem Cytarabin berichtet sowie über Fälle von verzögerter

progressiver aszendierender Paralyse.

Augenerkrankungen

Häufig:

Konjunktivitis, Keratitis, Photophobie, Augenbrennen, starkem

Tränenfluss und Sehbeschwerden; hämorrhagische

Konjunktivitis, ulzerative Keratitis. Durch häufiges Spülen der

Augen oder prophylaktische Anwendung corticoidhaltiger

Augentropfen können die Beschwerden verhütet bzw. gemildert

werden.

Herzerkrankungen

Gelegentlich:

akute Perikarditis

Sehr selten:

Herzmuskelschäden, vorübergehende Störungen des

Herzrhythmus

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:

Lungenödeme durch Erhöhung der Permeabilität der

Alveolarkapillaren, Atembeschwerden diffuse interstitielle

Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:

Mukositis, Schleimhautulzerationen (oral, anal) vor allem bei der

Hochdosisbehandlung; schwere Diarrhöen mit entsprechendem

Kalium- und Eiweißverlust, Übelkeit und Erbrechen (besonders

nach schneller intravenöser Injektion), Dysphagie

Gelegentlich:

Darmnekrose, nekrotisierende Kolitis. Insbesondere bei der

Hochdosistherapie kommt es gelegentlich zu Darmnekrosen mit

Ileus und Peritonitis.

Selten:

Ösophagusulzeration, Ösophagitis

Leber-und Gallenerkrankungen

Häufig:

Anstieg der cholestaseanzeigenden Enzyme und

Hyperbilirubinämie

Nicht bekannt:

Einzelne Mitteilungen über das Auftreten von

Lebervenenthrombosen (Budd-Chiari-Syndrom) liegen vor. Es

können Leberabszesse auftreten. In Einzelfällen wurde über das

Auftreten von Pankreatitiden bei der Cytarabin-

Hochdosistherapie berichtet.

Selten:

Gelbsucht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

makulopapulösen Exantheme, Erythrodermien, Erytheme,

Alopezie Nach hoch dosiertem Cytarabin entwickeln bis zu 75 %

der Patienten ein generalisiertes Erythem mitunter mit

Blasenbildung und Desquamation.

Gelegentlich:

brennende Schmerzen an den Handinnenflächen und Fußsohlen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich:

Myalgien und/oder Arthralgien im Bereich des Nackens und der

Beine

Sehr selten:

Das Auftreten einer Rhabdomyolyse wurde beschrieben.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Gelegentlich:

Anstieg des Plasmakreatinins, Nierenfunktionsstörungen

Selten:

Harnretention

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Gewebeschädigungen am Injektionsort, Thrombophlebitis, Fieber

und Halsentzündung.

Nicht bekannt:

In Einzelfällen wurde nach hoch dosiertem Cytarabin das

Syndrom einer inadäquaten Adiuretin-Inkretion beobachtet.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Gebrauchsinformation angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt

anzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist ARA-cell

®

Infusionslösung aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Etikett

angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich

auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Aufbewahrungsbedingungen:

Nicht über +25°C lagern.

Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung:

Die chemische und physikalische Stabilität der Zubereitung (unter Verwendung von

0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung) wurde bei Lagerung bei

Raumtemperatur oder im Kühlschrank für 10 Tage nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Zubereitung sofort verwendet werden. Falls ein

sofortiger Verbrauch nicht vorgesehen ist, liegt die sachgemäße Aufbewahrung der

Zubereitung in der Verantwortung des Benutzers und sollte eine Frist von 24 h bei

+2°C bis +8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Zubereitung hat unter

kontrollierten und nachweisbar aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Nach Anbruch Reste verwerfen.

Das Produkt muss unter Beachtung örtlicher und behördlicher

Sonderabfallvorschriften einer Sonderabfallbeseitigung zugeführt werden wie z.B.

Sonderabfallverbrennungsanlage.

Hinweise für die Handhabung, Verdünnung und Entsorgung

Handhabung: Bei der Handhabung von

ARA-cell

Infusionslösung sind, wie bei allen

Zytostatika, die für die Handhabung von Zytostatika bekannten

Sicherheitsmaßnahmen zu beachten (vgl. das jeweils gültige Merkblatt M620 der

Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege). Ein Kontakt mit

Haut und Schleimhäuten ist zu verhindern.

Herstellung einer Infusionslösung: Eine Infusionslösung ist unter Verwendung von

0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung herzustellen. Die

Konzentration von

ARA-cell

Infusionslösung in der ungeöffneten Durchstechflasche

beträgt 50 mg/ml Cytarabin. Die relative Dichte von

ARA-cell

Infusionslösung bei

20°C beträgt ca. 1,022.

Entsorgung: Nicht verwendetes

ARA-cell

Infusionslösung und alle Materialien, die

ARA-cell

Infusionslösung in Kontakt gekommen sind, müssen gemäß den

geltenden Richtlinien für zytotoxische Substanzen sachgerecht entsorgt werden.

6. Weitere Informationen

Was ARA-cell

®

Infusionslösung enthält:

Der Wirkstoff ist: Cytarabin.

1 Durchstechflasche enthält 4000 mg Cytarabin.

Die sonstigen Bestandteile sind: Natrium-(S)-lactat-Lösung (50%), Wasser für

Injektionszwecke

Wie ARA-cell

®

Infusionslösung aussieht und Inhalt der Packung

Klare, farblose bis gelbliche Lösung frei von Partikeln.

Packungen mit 1, 5 und 10 Durchstechflaschen mit 80 ml Infusionslösung

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

STADAPHARM GmbH, Stadastraße 2–18, 61118 Bad Vilbel

Telefon: 06101 603-0, Telefax: 06101 603-3888

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im Juli 2017.

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

ARA-cell

1000 mg Infusionslösung

50 mg/ml Infusionslösung

ARA-cell

4000 mg Infusionslösung

50 mg/ml Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche ARA-cell

1000 mg Infusionslösung mit 20 ml

Infusionslösung enthält 1000 mg Cytarabin (50 mg/ml)

1 Durchstechflasche ARA-cell

4000 mg Infusionslösung mit 80 ml

Infusionslösung enthält 4000 mg Cytarabin (50 mg/ml)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

Klare, farblose bis gelbliche Lösung frei von Partikeln.

Infusionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

ARA-cell

50 mg/ml wird in Kombination mit anderen Zytostatika in der

Hochdosistherapie eingesetzt bei:

refraktären Non-Hodgkin-Lymphomen

refraktären akuten nichtlymphatischen Leukämien

refraktären akuten lymphoblastischen Leukämien

Rezidiven akuter Leukämien

Leukämien mit besonderem Risiko:

sekundären Leukämien nach vorausgegangener Chemotherapie und/oder

Bestrahlung

manifesten Leukämien nach Transformation von Präleukämien

Konsolidierung der Remission akuter nichtlymphatischer Leukämien bei

Patienten unter 60 Jahren

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

ARA-cell

50 mg/ml wird in Kombination mit anderen zytostatisch wirksamen

Substanzen im Rahmen komplexer Therapieprotokolle in der

Hochdosistherapie angewendet.

Hochdosisbehandlungen werden meist mit 1 bis 3 g Cytarabin/m

Körperoberfläche als intravenöse Infusion über 1 bis 3 Stunden im Abstand von

12 Stunden für 4 bis 6 Tage durchgeführt.

Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen in der speziellen Fachliteratur

zu entnehmen.

ARA-cell

®

50 mg/ml sollte nur intravenös appliziert werden.

Bei der Hochdosistherapie sollte bei der Dosisfestlegung das erhöhte Risiko

von Komplikationen im Bereich des Zentralnervensystems bedacht werden.

Cytarabin ist hämodialysierbar. Bei dialysepflichtigen Patienten sollte daher

ARA-cell

nicht unmittelbar vor oder während der Dialyse verabreicht werden.

Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt in Abhängigkeit von

der Diagnose.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Leuko,- Thrombo- und Erythrozytopenie nichtmaligner Ätiologie stellen

ebenfalls eine Kontraindikation dar.

Eine Hochdosistherapie mit Cytarabin sollte bei Patienten über 60 Jahren nur

mit besonders strenger Risikoabwägung erfolgen.

Cytarabin sollte während der Schwangerschaft nicht gegeben werden; wird eine

Behandlung während der Stillzeit erforderlich, ist abzustillen (siehe auch

Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Die Behandlung mit ARA-cell

zur Induktion und Konsolidierung bei akuten

Leukämien soll nur stationär unter Aufsicht von erfahrenen Onkologen erfolgen

und bedarf einer sorgfältigen Überwachung. Regelmäßige Blutbildkontrollen

sind erforderlich, ferner die Überwachung der Leber- und Nierenfunktion sowie

der Serum-Harnsäure-Werte. Bei Patienten mit hohen Blastenzahlen oder

ausgedehnten Tumormassen (Non-Hodgkin-Lymphome) ist eine

Hyperurikämieprophylaxe zu empfehlen. Supportive Maßnahmen sollten zur

Verfügung stehen.

Anaphylaxie

Unter der Behandlung mit Cytarabin kann es zu anaphylaktischen Reaktionen

kommen. Ein Fall von anaphylaktischem Schock mit akutem Herz-Lungen-

Versagen und erforderlicher Reanimation ist aus der Literatur bekannt. Dies

geschah unmittelbar nach der i.v. Verabreichung von Cytarabin.

Tumorlyse-Syndrom

Wie andere Zytostatika kann auch Cytarabin nach rascher Lyse von

neoplastischen Zellen eine sekundäre Hyperurikämie verursachen. Deshalb

sollten die Harnsäurewerte im Blut regelmäßig überprüft und gegebenenfalls

geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

Leber- und Nierenfunktion

Bei bereits bestehender Leber- oder Nierenfunktionsstörung kann sich das

Risiko einer zentralnervösen Toxizität erhöhen, vor allem in höheren

Dosisierungen. Bei diesen Patienten ist Cytarabin nur mit Vorsicht und mit

gegebenenfalls angepasster Dosierung zu verwenden.

Hochdosistherapie

Bei einer Hochdosistherapie mit 2–3 g/m² Cytarabin kann es zu

schwerwiegender, teilweise fataler zentralnervöser, gastrointestinaler und

pulmonaler Toxizität kommen. Dabei können folgende Reaktionen auftreten:

reversible korneale Toxizität und hämorrhagische Konjunktivitis; meist

reversible zerebrale und zerebellare Dysfunktion inklusive

Persönlichkeitsveränderungen, Somnolenz, Konvulsionen und Koma; schwere

gastrointestinale Ulzerationen inklusive Pneumatosis cystoides intestinalis,

welche zu Peritonitis, Sepsis und Leberabszess führen kann, Darmnekrosen,

nekrotisierende Colitis, Leberschaden mit Hyperbilirubinämie. Die pulmonale

Toxizität umfasst insbesondere folgende Reaktionen: Lungenödem und Acute

Respiratory Distress Syndrome (ARDS).

Bei Hochdosisbehandlungen sollten laufende Kontrollen der ZNS- und

Lungenfunktion durch Ärzte erfolgen, die mit dieser Therapie nachweislich

Erfahrung haben. Zur Vermeidung ophthalmologischer Komplikationen sind bei

der Hochdosistherapie regelmäßige Spülungen der Augen erforderlich.

Sehr selten kommt es zu schwerem Exanthem mit Desquamation.

Bei erwachsenen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie traten nach der

Verabreichung von hochdosiertem Cytarabin mit Daunorubicin und

Asparaginase seltene Fälle von peripheren motorischen und sensorischen

Neuropathien auf. Engmaschige Überwachung und eine allfällige

Dosisanpassung werden empfohlen, um irreversible neurologische Schäden zu

verhindern.

Bei experimenteller Hochdosistherapie mit Cytarabin und Cyclophosphamid zur

Vorbereitung von Knochenmarktransplantationen wurden Fälle von

Kardiomyopathie mit teilweise fatalem Ausgang beobachtet.

Bei Hochdosistherapie kann die rasche intravenöse Verabreichung zu Übelkeit

und stundenlang anhaltendem Erbrechen führen. Durch Verabreichung als

Infusion kann dies gemildert werden.

Bei schweren gastrointestinalen Reaktionen sind antiemetische und supportive

Maßnahmen indiziert.

Wegen der ausgeprägten Knochenmarkdepression sollte bei der Induktions-

und Konsolidierungstherapie eine Unterbringung des Patienten in steriler

Isolation erfolgen.

Während einer Therapie mit ARA-cell

sollten keine Impfungen mit lebenden

Erregern durchgeführt werden.

Bei der Therapie mit ARA-cell

besteht ebenso wie bei der Behandlung mit

anderen Tumorhemmstoffen aufgrund der Knochenmarkhemmung das Risiko

von Blutungskomplikationen und gefährlichen Infektionen.

Bei Anzeichen einer ZNS-Toxizität ist eine besondere Risikoabwägung zu

empfehlen, ebenso bei Hinweisen auf die Entwicklung einer Allergie.

Wenn Cytarabin sowohl intrathekal als auch intravenös verabreicht wird, erhöht

sich das Risiko einer Rückenmarkstoxizität.

Die intrathekale Anwendung von Cytarabin kann systemisch toxische

Wirkungen haben, weshalb eine sorgfältige Kontrolle der hämatologischen

Parameter angezeigt ist.

Cytarabin ist eine teratogene und mutagene Substanz.

Haut- und Schleimhautkontakte, insbesondere im Bereich der Augen, sind zu

vermeiden.

Eine Extravasation von Cytarabin während der intravenösen Verabreichung

muss vermieden werden, es könnten schwere lokale Gewebsschäden

auftreten. Bei Anzeichen einer Extravasation ist die Verabreichung sofort

abzubrechen.

Kombinationstherapie

Bei der Anwendung von Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten kann

es zu Abdominalschmerzen (Peritonitis) und Guajaktest positiver Colitis mit

gleichzeitiger Neutropenie und Thrombozytopenie kommen, wobei die

Patienten auf eine medikamentöse Therapie ansprechen.

Bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie werden sehr seltene Fälle

verspäteter progressiver aszendierender Paralyse mit Todesfolge nach

gleichzeitiger intrathekaler und intravenöser Verabreichung von Cytarabin in

Kombination mit anderen Präparaten berichtet.

Bei Patienten, die mit Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten

behandelt werden, kann es zu einer akuten Pankreatitis kommen.

ARA-cell

Injektion und Infusionslösung enthalten Natrium.

1 Durchstechflasche ARA-cell

1000 mg Infusionslösung enthält 2,231 mmol

(51,3 mg) Natrium.

1 Durchstechflasche ARA-cell

4000 mg Infusionslösung enthält 8,924 mmol

(205,2 mg) Natrium.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter

(natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Myelotoxische Interaktionen mit anderen knochenmarktoxischen

Therapiemodalitäten (insbesondere andere Zytostatika, Bestrahlung) sind bei

entsprechender Komedikation zu erwarten.

Bei Patienten, die auch Digoxin / β-Acetyldigoxin erhalten, sind während der

Cytarabintherapie die Digoxinspiegel laufend zu überwachen. Bereits eine

Einzeldosis Cytarabin kann zu einer reversiblen Senkung des Steady-State-

Digoxin-Plasmaspiegels und zu einer verminderten renalen Glykosidelimination

führen. Da dies bei Digitoxin offensichtlich nicht der Fall ist, bietet sich für

Patienten unter Cytarabintherapie eine Umstellung von Digoxin auf Digitoxin an.

Gentamicin-Antagonismus:

Cytarabin scheint in vitro (im Laborversuch) die Empfindlichkeit von K.

pneumoniae gegenüber Gentamicin zu vermindern. Bei Nichtansprechen auf

Gentamicin ist gegebenenfalls ein Wechsel des Antibiotikums angezeigt.

In Einzelfällen wurde gezeigt, dass die antimykotische Aktivität von Flucytosin

durch Cytarabin gehemmt werden kann.

Cytarabin kann mit der Bestimmung des Proteinanteils in der

Zerebrospinalflüssigkeit durch Turbidimetrie (Trübungsmessung) oder mittels

Folin-Ciocalteau-Methode interferieren.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Cytarabin verursacht vermutlich schwerwiegende Schädigungen des

Ungeborenen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird.

Cytarabin darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei

denn, dies ist eindeutig erforderlich (vitale Indikation). Wird in diesem Fall eine

schwangere Patientin behandelt, sollte eine medizinische Beratung über das

mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das

Kind erfolgen. Frauen sollten während der Behandlung mit ARA-cell

nicht

schwanger werden.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit

einer genetischen Beratung zu nutzen.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Cytarabin kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit ARA-cell

behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu

6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der

Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach Therapie mit ARA-cell

über eine

Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Cytarabin kann auf Grund seiner Nebenwirkungen (Erbrechen, Schwindel,

Augenbeschwerden) Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen haben.

4.8 Nebenwirkungen

Die durch Cytarabin hervorgerufenen Nebenwirkungen sind abhängig von der

Dosierung, der Anwendungsart und der Therapiedauer. Die wichtigste

Nebenwirkung von ARA-cell

ist die Knochenmarkdepression.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten

zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥10%)

Häufig (≥1%–<10%)

Gelegentlich (≥0,1%–<1%)

Selten (≥0,01%–<0,1%)

Sehr selten (<0,01%)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und

Polypen)

Selten:

Lentigo

Erkrankungen des Blutes und desLymphsystems

Häufig:

Blutbildveränderungen (Leukopenie, Thrombozytopenie,

Anämie,

Megaloblastose); treten dosisabhängig auf, bei

konventionellen

Dosen die Leukopenie mit einem Tiefstwert an

den Tagen 12 bis

24. Verminderte Retikulozyten,

morphologische Veränderungen

des Knochenmarks. Die

Hochdosistherapie ist mit einer

erheblichen Myelotoxizität

verbunden. Hämorrhagien.

Gelegentlich:

Immunsuppression, Sepsis

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig:

Cytarabin-Syndrom: gekennzeichnet durch Fieber,

Myalgien,

Knochenschmerzen, gelegentlich Brustschmerzen,

makulopapulösen Ausschlag, Konjunktivitis und

Unwohlsein. Die

Symptome treten gewöhnlich 6 bis 12 Stunden

nach Applikation

auf. Kortikosteroide erwiesen sich als effektiv

bei der Prophylaxe

dieses Syndroms.

Gelegentlich:

allergische Reaktionen vom Soforttyp (Urtikaria,

Anaphylaxie)

Erkrankungen des Nervensystems:

Zentralnervöse Störungen werden vorwiegend bei der Hochdosistherapie

beobachtet. Bei Gesamtdosen unter 36 g Cytarabin/m

Körperoberfläche sind

die toxischen Reaktionen des ZNS selten. Dispositionsfaktoren sind hohes

Alter, Leber- und Niereninsuffizienz, vorausgegangene ZNS-Behandlung

(Bestrahlung, intrathekale Zytostatikaapplikationen) und Alkoholmissbrauch. Die

zentralnervösen Störungen sind meist reversibel.

Häufig:

zerebrale/zerebellare Störungen (Nystagmus, Dysarthrie,

Ataxie,

Verwirrtheitszustände), Kopfschmerzen,

Denkstörungen,

Somnolenz, Lethargie,Koma,

Krampfanfällen und Anorexie

Selten:

Schwindel, Nervenentzündungen

Nicht bekannt:

In Einzelfällen wurde über periphere Nervenschäden nach

hoch dosiertem Cytarabin berichtet sowie über Fälle von verzögerter

progressiver aszendierender Paralyse.

Augenerkrankungen

Häufig:

Konjunktivitis, Keratitis, Photophobie, Augenbrennen,

starker

Tränenfluss und Sehbeschwerden; hämorrhagische

Konjunktivitis, ulzerative Keratitis.

Durch häufiges Spülen der Augen oder prophylaktische Anwendung

corticoidhaltiger Augentropfen können die Beschwerden verhütet bzw. gemildert

werden.

Herzerkrankungen

Gelegentlich:

akute Perikarditis

Sehr selten:

Herzmuskelschäden, vorübergehende Störungen des

Herzrhythmus

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:

Lungenödeme durch Erhöhung der Permeabilität der

Alveolarkapillaren, Atembeschwerden, diffuse interstitielle

Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:

Mukositis, Schleimhautulzerationen (oral, anal) vor allem

bei der

Hochdosisbehandlung; schwere Diarrhöen mit

entsprechendem

Kalium- und Eiweißverlust. Übelkeit und

Erbrechen (besonders

nach schneller intravenöser Injektion),

Dysphagie

Gelegentlich:

Darmnekrose, nekrotisierende Kolitis. Insbesondere bei der

Hochdosistherapie kommt es gelegentlich zu

Darmnekrosen mit

Ileus und Peritonitis.

Selten:

Ösophagusulzeration, Ösophagitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Anstieg der cholestaseanzeigenden Enzyme und

Hyperbilirubinämie

Selten:

Gelbsucht

Nicht bekannt:

Einzelne Mitteilungen über das Auftreten von

Lebervenenthrombosen (Budd-Chiari-Syndrom) liegen vor. Es

können Leberabszesse auftreten. In Einzelfällen wurde über das

Auftreten von Pankreatitiden bei der Cytarabin-

Hochdosistherapie berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

makulopapulösen Exantheme, Erythrodermien, Erytheme,

Alopezie ´

Nach hoch dosiertem Cytarabin entwickeln bis zu 75%der Patienten ein

generalisiertes Erythem mitunter mit Blasenbildung und Desquamation.

Gelegentlich:

brennende Schmerzen an den Handinnenflächen und

Fußsohlen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich:

Myalgien und/oder Arthralgien im Bereich des Nackens und

Beine

Sehr selten:

Das Auftreten einer Rhabdomyolyse wurde beschrieben.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Gelegentlich:

Anstieg des Plasmakreatinins, Nierenfunktionsstörungen

Selten:

Harnretention

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Gewebeschädigungen am Injektionsort, Thrombophlebitis,

Fieber

und Halsentzündung.

Nicht bekannt:

In Einzelfällen wurde nach hoch dosiertem Cytarabin das

Syndrom einer inadäquaten Adiuretin-Inkretion beobachtet.

Nach intrathekaler Applikation von ARA-cell

40 mg/100 mg Injektion kommt es

gelegentlich zu Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und/oder Fieber. Diese

Beschwerden können auch Folgezustände der Lumbalpunktion sein. Die

Symptome sind meist mild und reversibel. Bei intrathekal applizierten Cytarabin-

Dosen über 30 mg/m

Körperoberfläche kommt es häufig zu neurotoxischen

Reaktionen. Insbesondere kann es bei engen Dosisintervallen zu kumulativen

Neurotoxizitäten kommen (siehe auch „Dosierung“ und „Art der Anwendung“).

Vereinzelte Fälle einer nekrotisierenden Leukenzephalopathie sowie von

Paraplegie und Erblindung nach intrathekal appliziertem Cytarabin wurden

beschrieben. Die intrathekale Applikation von Benzylalkohol oder anderen

Lösungsmittelzusätzen muß unbedingt vermieden werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von

großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des

Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von

Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine chronische Überdosierung kann zu schweren Knochenmarkdepressionen

führen, u. a. mit massiver Hämorrhagie und lebensbedrohlichen Infektionen

sowie zu Neurotoxizität.

Dosislimitierend ist die Myelotoxizität von Cytarabin. Bereits im Rahmen der

Hochdosistherapie muss bei einer kumulativen Gesamtdosis von etwa 18 bis 36

g Cytarabin pro Therapiezyklus dosisabhängig sowie abhängig unter anderem

vom Alter, vom klinischen Zustand und der Knochenmarkreserve des Patienten

sowie sonstiger myelotoxischer Zusatztherapie mit schweren

Knochenmarktoxizitäten bis zur Myelophthise gerechnet werden, die erst nach

1 bis 2 Wochen klinisch voll in Erscheinung tritt.

Auch bei Verdacht auf Überdosierung müssen für eine längere Zeit

engmaschige hämatologische Kontrollen erfolgen. Da effektive Gegenmittel

nicht verfügbar sind, ist bei jeder Applikation größte Vorsicht geboten.

Bei Überdosierung werden geeignete supportive Maßnahmen (z. B.

Bluttransfusionen, Antibiotikatherapie) durchgeführt. Bei versehentlicher

schwerer Überdosierung bei der intrathekalen Applikation ist ein möglichst

umgehender Austausch des Liquors mit isotonischer Natriumchloridlösung

vorzunehmen.

Cytarabin ist hämodialysierbar. Zur Wirksamkeit bei Überdosierung liegen

jedoch keine Informationen vor.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Zytostatikum aus der Reihe der

Antimetaboliten

ATC-Code:

L01BC01

In der Literatur gebräuchliche Synonyma sind

Cytarabin (INN)

Cytosin-Arabinosid

Arabinofuranosylcytosin

Ara-C

Die chemische Bezeichnung für dieses synthetische Nukleosid lautet 4-Amino-

1-(b-arabinofuranosyl)-1H-pyrimidin-2-on. Es unterscheidet sich von dem

natürlichen DNS Baustein Cytidin nur durch sterische Vertauschung der OH-

Gruppe am C2′-Atom. Die chemische Summenformel ist C

, das

Molgewicht beträgt 243,22. In wässriger Lösung ist Cytarabin instabil und geht

in saurem Milieu in Uracil-Arabinosid (Ara-U) über, im stark alkalischen Bereich

erfolgt eine Öffnung des Pyrimidin-rings. Am stabilsten ist es in neutraler oder

schwach alkalischer Lösung.

Die antineoplastische Wirkung von Cytarabin beruht auf einer selektiven

Hemmung der DNS-Synthese, vor allem in der S-Phase. Cytarabin wird als

Pyrimidin-Antagonist intrazellulär in das Arabinosylcytosintriphosphat (Ara-CTP)

umgewandelt. Ara-CTP hemmt kompetitiv DNS-Polymerasen. Darüber hinaus

wird die DNS-Synthese durch Einbau von Cytarabin in die DNS gehemmt. Die

zytostatische Wirkung des Cytarabins erfolgt dosisabhängig entweder

unmittelbar in der S-Phase oder durch eine protrahierte Hemmung der DNS-

Synthese.

Für Cytarabin sind zahlreiche Resistenzmechanismen bekannt:

Hemmung des Membrantransportes, Mangel an phosphorylierenden Enzymen,

erhöhte Aktivität inaktivierender Enzyme, verminderte Affinität der DNS-

Polymerase oder erhöhter dCTP-Pool. Entscheidend für die zytotoxische

Wirkung sind anhaltend hohe intrazelluläre Ara-CTP-Konzentrationen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei oraler Gabe von Cytarabin sind messbare Blutspiegel nicht nachweisbar.

Nach intravenöser Gabe wird Cytarabin durch die Cytidin-Desaminase in der

Leber und in anderen Geweben rasch und nahezu vollständig zu dem inaktiven

Uracil-Metaboliten Ara-U abgebaut. Die initiale Halbwertszeit beträgt 1,4 bis 7,5

Minuten.

Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 10 bis 200 Minuten, im

Durchschnitt 120 Minuten. Aus dem Liquor wird Cytarabin wegen der geringen

Desaminase-Aktivität im ZNS nur langsam mit einer Halbwertszeit von 2 bis 11

Stunden eliminiert. Bei kontinuierlicher intravenöser Infusion konventioneller

Dosen (100 bis 200 mg Cytarabin/m

Körperoberfläche) werden

Konzentrationen von 0,04 bis 0,6 μMol/l erreicht. Bei s.c.-Injektion werden

Plasmapeaks innerhalb von 20 bis 60 Minuten erreicht, die dann biphasisch

abfallen. Die Kinetik ist mit der nach i.v.-Bolusinjektion vergleichbar, wobei die

Bioverfügbarkeit bei beiden Anwendungen gleich ist. Zur Überwindung von

Cytarabin-Resistenzen werden Hochdosisbehandlungen (≥ 1 g Cytarabin/m

Körperoberfläche) durchgeführt, meist in Form einer 6-tägigen Gabe von 1 bis 3

g Cytarabin/m

Körperoberfläche alle 12 Stunden als 1- bis 2-Stunden-Infusion.

Dabei werden Cytarabin- Plasmaspiegel von 10 bis 140 μMol/l erreicht. Ein

kleiner Teil des Cytarabins wird intrazellulär mithilfe von Kinasen zu dem

aktiven Metaboliten Ara-CTP phosphoryliert. Die Plasmaeiweißbindung des

Cytarabins beträgt 2 bis 20%.

Cytarabin passiert die Blut-Liquor-Schranke. Im Liquor findet man bei

Dauerinfusion 10 bis 40% der Plasmakonzentrationen. Die Elimination des

Cytarabins aus dem Plasma geht mit seiner Metabolisierung einher. Nach

konventionellen oder hohen Dosen werden nur 4 bis 10% der applizierten

Dosen als unverändertes Cytarabin renal ausgeschieden, während 71 bis 96%

in den ersten 24 Stunden als Ara-U im Urin erscheinen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität ergaben folgende LD50-Werte:

Maus:

ca. 2000 mg Cytarabin/kg i.v.

> 5000 mg Cytarabin/kg i.p.

1930 mg Cytarabin/kg p.o. Weibchen

3550 mg Cytarabin/kg p.o. Männchen

Ratte:

> 1000 mg Cytarabin/kg i.p.

Rhesusaffe: > 2000 mg Cytarabin/kg i.v.

b) Subchronische und chronische Toxizität

Die durchgeführten Untersuchungen zur subchronischen Toxizität (8 Tage bis

maximal 4 Wochen) an Mäusen, Ratten, Hunden und Affen entsprechen

teilweise nicht dem derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand. Es wurden

vor allem Knochenmarkdepressionen mit Blutveränderungen (Leukopenien)

beobachtet.

Es liegen keine Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Cytarabin vor.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Cytarabin ist im Tierversuch mutagen. Im Menschen sind vermehrt

Chromosomenschäden in peripheren Lymphozyten nach Behandlung mit

Cytarabin beobachtet worden.

Langzeituntersuchungen zum tumorerzeugenden Potential liegen nicht vor.

Untersuchungen über sechs Monate an Mäusen und Ratten ergaben keine

Hinweise auf ein erhöhtes tumorerzeugendes Potential.

Lokale Verträglichkeit:

In langjährigem Gebrauch (über 25 Jahre) in den verschiedenen zugelassenen

Applikationsformen, nämlich i.v., i.m., s.c. und intrathekale Injektion hat sich

Cytarabin als verträglich erwiesen.

d) Reproduktionstoxizität

Cytarabin hat bei mehreren Tierspezies teratogene Wirkungen gezeigt. Es

traten Anomalien am Skelett, Augen, Gehirn und Nieren auf. Beim Menschen

liegen unzureichende Daten vor. Das relative Fehlbildungsrisiko beträgt circa

1:8. Bisher beobachtete Anomalien betrafen Extremitäten, das äußere Ohr und

den Gehörgang. Die Exposition im 3. Trimester der Schwangerschaft kann zu

Wachstumsretardierung und Panzytopenie beim Feten/Neugeborenen führen

oder beitragen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natrium-(S)-lactat-Lösung (50%)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

In-vitro-Inkompatibilitäten bestehen mit Fluorouracil, Gentamicin, Penicillin G,

Oxacillin, Heparin (nicht bei Fertiglösung), Insulin, Methylprednisolon und

Methotrexat.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Anbruch Reste verwerfen.

Zubereitung

Die chemische und physikalische Stabilität der Zubereitung (unter Verwendung

von 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung) wurde bei

Lagerung bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank für 10 Tage nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Zubereitung sofort verwendet werden.

Falls ein sofortiger Verbrauch nicht vorgesehen ist, liegt die sachgemäße

Aufbewahrung der Zubereitung in der Verantwortung des Benutzers und sollte

eine Frist von 24 h bei +2°C bis +8°C nicht überschreiten, es sei denn, die

Zubereitung hat unter kontrollierten und nachweisbar aseptischen Bedingungen

stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über +25°C lagern.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Klare Durchstechflaschen mit Gummistopfen und Aluminium Flip-off Kappen mit

farbiger PP-Scheibe.

ARA-cell

1000 mg Infusionslösung:

Packungen mit 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen mit 20 ml Infusionslösung.

Klinikpackungen

ARA-cell

4000 mg Infusionslösung:

Packungen mit 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen mit 80 ml Infusionslösung.

Klinikpackungen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige

Hinweise zur Handhabung

ARA-cell

50 mg/ml liegt als gebrauchsfertige Lösungen vor.

Zur Herstellung einer Infusionslösung kann 0,9%ige Natriumchloridlösung oder

5%ige Glucoselösung dienen.

Bei der Zubereitung und Anwendung sind Sicherheitsmaßnahmen für

gefährliche Stoffe einzuhalten. Beim Umgang mit ARA-cell

sind die für die

Handhabung von Zytostatika bekannten Sicherheitsmaßnahmen zu beachten

(vgl. das jeweils gültige Merkblatt M620 der Berufsgenossenschaft für

Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege).

Bei Temperaturen unterhalb +15°C kann die Lösung auskristallisieren. Trübe

Lösungen und solche, die einen Niederschlag zeigen, sind von der Anwendung

auszuschließen. Nur klare Lösungen anwenden.

Hinweise zur Beseitigung des nicht verwendeten Arzneimittels:

Nicht verwendetes ARA-cell

und alle Materialien, die mit ARA-cell

in Kontakt

gekommen sind, müssen gemäß den geltenden Richtlinien für zytostatische

Substanzen sachgerecht entsorgt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

STADAPHARM GmbH, Stadastraße 2–18, 61118 Bad Vilbel

Telefon: 06101 603-0, Telefax: 06101 603-3888

8. ZULASSUNGSNUMMERN

ARA-cell

1000 mg Infusionslösung:

44694.00.00

ARA-cell

4000 mg Infusionslösung:

44695.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

ARA-cell

1000 mg Infusionslösung:

01.09.2002/ 02.04.2013

ARA-cell

4000 mg Infusionslösung:

12.09.2002/ 02.04.2013

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2017

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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