Aprepitant Qilu 125 mg Hartkapseln

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

02-11-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

02-11-2021

Wirkstoff:
Aprepitant
Verfügbar ab:
Qilu Pharma Spain, S.L. - Geschäftsanschrift - (8159289)
Darreichungsform:
Hartkapsel
Zusammensetzung:
Aprepitant (31323) 125 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2203677.00.00
Berechtigungsdatum:
2021-10-18

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Aprepitant Qilu 125 mg Hartkapseln

Aprepitant

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an den Arzt, den Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie

Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Aprepitant Qilu und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Aprepitant Qilu beachten?

Wie ist Aprepitant Qilu einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Aprepitant Qilu aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Aprepitant Qilu und wofür wird es angewendet?

Aprepitant Qilu enthält den Wirkstoff „Aprepitant“ und gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln,

die als „Neurokinin-1(NK

)-Rezeptorantagonisten“ bezeichnet wird. Im Gehirn gibt es einen

speziellen Bereich, der Übelkeit und Erbrechen kontrolliert. Aprepitant Qilu wirkt über die

Blockierung von Signalen an diesen Bereich, wodurch Übelkeit und Erbrechen vermindert werden.

Aprepitant Qilu Kapseln werden bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren

zusammen mit

anderen Arzneimitteln

zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen als Folge einer

Chemotherapie (Krebsbehandlung) eingesetzt, die starke oder mäßige Übelkeit und Erbrechen

auslösen kann (z. B. mit Cisplatin, Cyclophosphamid, Doxorubicin oder Epirubicin).

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Aprepitant Qilu beachten?

Aprepitant Qilu darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Aprepitant oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

zusammen mit Arzneimitteln, die Pimozid (Arzneimittel zur Behandlung bestimmter

psychischer Erkrankungen), Terfenadin und Astemizol (Arzneimittel zur Behandlung von

Heuschnupfen und anderen Allergien) oder Cisaprid (Arzneimittel zur Behandlung von

Verdauungsstörungen) enthalten. Informieren Sie den Arzt, wenn Sie diese Arzneimittel

einnehmen, da die Behandlung vor Beginn der Einnahme von Aprepitant Qilu geändert

werden muss.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie

Aprepitant Qilu einnehmen.

Teilen Sie Ihrem Arzt vor der Behandlung mit Aprepitant Qilu mit, ob Sie eine Lebererkrankung

haben, denn die Leber ist für den Abbau dieses Arzneimittels im Körper wichtig. Daher muss der

Arzt gegebenenfalls den Zustand Ihrer Leber überwachen.

Kinder und Jugendliche

Geben Sie Aprepitant Qilu 125 mg Kapseln nicht Kindern im Alter von unter 12 Jahren, da die 125

mg Kapseln in dieser Altersgruppe nicht untersucht wurden.

Einnahme von Aprepitant Qilu zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich

andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Aprepitant Qilu kann Auswirkungen auf andere Arzneimittel sowohl während als auch nach der

Behandlung mit Aprepitant Qilu haben. Einige Arzneimittel (wie

Pimozid, Terfenadin, Astemizol

Cisaprid

) dürfen nicht zusammen mit Aprepitant Qilu eingenommen werden oder es muss die

Dosis angepasst werden (siehe auch unter „Aprepitant Qilu darf nicht eingenommen werden“).

Die Wirkungen von Aprepitant Qilu oder anderen Arzneimitteln können beeinflusst werden, wenn

Sie Aprepitant Qilu zusammen mit z. B. den folgenden unten aufgeführten Arzneimitteln

anwenden. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie eines der folgenden

Arzneimittel anwenden:

Mittel zur Empfängnisverhütung, einschließlich der „Pille“, Hautpflastern, Implantaten und

bestimmten hormonabgebenden „Spiralen“, wirken möglicherweise nicht richtig, wenn sie

zusammen mit Aprepitant Qilu angewendet werden. Verwenden Sie während der

Behandlung mit Aprepitant Qilu und noch 2 Monate im Anschluss an die Behandlung mit

Aprepitant Qilu eine andere oder zusätzliche nicht hormonelle Verhütungsmethode.

Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus (Immunsuppressiva, zur Vorbeugung der

Abstoßung eines transplantierten Organs);

Alfentanil, Fentanyl (Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen);

Chinidin (Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen);

Irinotecan, Etoposid, Vinorelbin, Ifosfamid (Arzneimittel zur Behandlung von

Krebserkrankungen);

Arzneimittel, die Mutterkornalkaloid-Abkömmlinge wie Ergotamin und Dihydroergotamin

enthalten (zur Behandlung von Migräne);

Warfarin, Acenocoumarol (Blutverdünner; Bluttests können erforderlich sein);

Rifampicin, Clarithromycin, Telithromycin (Antibiotika zur Behandlung von Infektionen);

Phenytoin (Arzneimittel zur Behandlung von Krampfanfällen);

Carbamazepin (Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen und Epilepsie);

Midazolam, Triazolam, Phenobarbital (Arzneimittel zur Beruhigung oder zum Schlafen);

Johanniskraut (pflanzliches Präparat zur Behandlung von Depressionen);

Proteaseinhibitoren (Arzneimittel zur Behandlung von HIV-Infektionen);

Ketoconazol, ausgenommen Shampoo (wird zur Behandlung des sogenannten Cushing-

Syndroms angewendet, wenn der Körper zu viel Cortison produziert);

Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen);

Nefazodon (Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen);

Kortison-Präparate (wie Dexamethason und Methylprednisolon);

Arzneimittel zur Behandlung von Angstzuständen (wie Alprazolam);

Tolbutamid (ein Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes).

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt

um Rat.

Dieses Arzneimittel darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn es

ist eindeutig erforderlich.

Informationen zur Empfängnisverhütung finden Sie unter „Einnahme von Aprepitant Qilu

zusammen mit anderen Arzneimitteln“.

Es ist nicht bekannt, ob Aprepitant Qilu in die Muttermilch übergeht; Stillen wird deshalb während

der Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht empfohlen. Wenden Sie sich unbedingt an Ihren

Arzt, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen, wenn Sie stillen oder stillen möchten.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist zu berücksichtigen, dass sich manche Personen nach der Einnahme von Aprepitant Qilu

schwindelig oder schläfrig fühlen. Wenn Ihnen schwindelig wird oder Sie sich schläfrig fühlen,

sollten Sie nach Einnahme dieses Arzneimittels vermeiden, Fahrzeuge zu führen oder Maschinen

zu bedienen oder Werkzeuge zu verwenden (siehe „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).

Aprepitant Qilu enthält Saccharose

Aprepitant Qilu Kapseln enthalten Saccharose. Bitte nehmen Sie Aprepitant Qilu Kapseln erst nach

Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit

gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Aprepitant Qilu enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu

natriumfrei.

3.

Wie ist Aprepitant Qilu einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt, Apotheker oder

dem medizinischen Fachpersonal ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt, Apotheker oder dem

medizinischen Fachpersonal nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Nehmen Sie Aprepitant Qilu immer zusammen mit anderen Arzneimitteln ein, um Übelkeit und

Erbrechen vorzubeugen. Nach der Behandlung mit Aprepitant Qilu kann der Arzt Sie bitten,

weitere Arzneimittel zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen anzuwenden. Dazu gehören ein

Kortikosteroid (wie Dexamethason) und ein „5-HT

-Antagonist“ (wie Ondansetron). Fragen Sie

beim Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die empfohlene Dosis von Aprepitant Qilu beträgt oral

Tag 1:

eine 125-mg-Kapsel 1 Stunde vor der Durchführung der Chemotherapie

sowie

Tage 2 und 3:

jeden Tag eine 80-mg-Kapsel.

Wenn keine Chemotherapie gegeben wird, nehmen Sie Aprepitant Qilu morgens ein.

Wenn eine Chemotherapie gegeben wird, nehmen Sie Aprepitant Qilu 1 Stunde vor Beginn

der Chemotherapie ein.

Aprepitant Qilu kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Schlucken Sie die Kapsel unzerkaut mit etwas Flüssigkeit.

Wenn Sie eine größere Menge von Aprepitant Qilu eingenommen haben, als Sie sollten:

Es sollten nie mehr Kapseln eingenommen werden, als vom Arzt verordnet. Wenn Sie zu viele

Kapseln eingenommen haben, wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt.

Wenn Sie die Einnahme von Aprepitant Qilu vergessen haben:

Wenn Sie eine Dosis versäumt haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt, der Ihnen weitere

Anweisungen geben wird.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,

Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Beenden Sie die Einnahme von Aprepitant Qilu und konsultieren Sie umgehend Ihren Arzt,

wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken, die schwerwiegend sein können und

die unter Umständen dringend ärztlich behandelt werden müssen:

Häufigkeit nicht bekannt

(kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Nesselsucht, Hautausschlag, Juckreiz, Atemnot oder Schluckbeschwerden; dies sind

Anzeichen einer allergischen Reaktion.

Andere Nebenwirkungen, über die berichtet wurde, sind nachfolgend aufgelistet.

Häufig treten folgende Nebenwirkungen auf (können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Verstopfung, Verdauungsbeschwerden

Kopfschmerzen

Müdigkeit

Appetitverlust

Schluckauf

erhöhte Mengen von Leberenzymen in Ihrem Blut.

Gelegentlich treten folgende Nebenwirkungen auf (können bis zu 1 von 100 Behandelten

betreffen):

Schwindel, Schläfrigkeit

Akne, Ausschlag

Angstgefühl

Aufstoßen, Übelkeit, Erbrechen, saures Aufstoßen, Bauchschmerzen, trockener Mund,

Blähungen

vermehrt Schmerzen und Brennen beim Wasserlassen

Schwäche, allgemeines Unwohlsein

Hitzewallungen/Rötung des Gesichts oder der Haut

schneller oder unregelmäßiger Herzschlag

Fieber mit erhöhtem Infektionsrisiko, verminderte Anzahl roter Blutkörperchen.

Selten treten folgende Nebenwirkungen auf (können bis zu 1 von 1.000 Behandelten

betreffen):

Konzentrationsschwäche, Energielosigkeit, Geschmacksstörungen

Sonnenlichtempfindlichkeit, übermäßiges Schwitzen, ölige Haut, wunde Haut, juckender

Ausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse (seltene schwere

Hautreaktionen)

Euphorie (Hochgefühl), Desorientiertheit

bakterielle Infektion, Pilzinfektion

schwere Verstopfung, Magengeschwür, Entzündung des Dünn- und Dickdarms, wunder

Mund, Völlegefühl

häufiges Wasserlassen, Ausscheidung von mehr Urin als üblich, Vorhandensein von Zucker

oder Blut im Urin

Beschwerden im Brustkorb, Schwellungen, Veränderung der Art zu laufen

Husten, Schleim im hinteren Rachenraum, Reizung des Rachens, Niesen, Halsschmerzen,

Bindehautentzündung (Tränen und Juckreiz)

Ohrgeräusche

Muskelkrämpfe, Muskelschwäche

übermäßiger Durst

verlangsamter Herzschlag, Herzkreislauferkrankungen

verminderte Anzahl weißer Blutzellen, niedrige Blut-Natrium-Werte, Gewichtsverlust.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Aprepitant Qilu aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung nach

„verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich

auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Kapseln sollten nur unmittelbar vor Einnahme aus der Blisterpackung entnommen werden.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z. B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es

nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden

Sie unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Aprepitant Qilu enthält

Der Wirkstoff ist Aprepitant. Eine 125-mg- Hartkapsel enthält 125 mg Aprepitant.

Die sonstigen Bestandteile sind: Hypromellose, Natriumdodecylsulfat, Saccharose (siehe

Abschnitt 2 „Aprepitant Qilu enthält Saccharose“), mikrokristalline Cellulose, Talkum,

Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172), Schellack wachsfrei,

Kaliumhydroxid, Eisen(II,III)-oxid (E 172).

Wie Aprepitant Qilu aussieht und Inhalt der Packung

Die 125-mg-Kapsel ist eine opake Kapsel, Größe 1, mit weißem Unterteil und rosa Oberteil mit der

Aufschrift „30“ und „125 mg“, in schwarzer Tinte radial aufgedruckt auf dem Unterteil.

Aprepitant Qilu 125 mg Hartkapseln sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:

1 Aluminiumblisterpackung mit einer 125-mg-Kapsel.

5 Aluminiumblisterpackungen mit jeweils einer 125-mg-Kapsel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Qilu Pharma Spain S.L.

Paseo de la Castellana 40, Planta 8,

28046 - Madrid

Spanien

Hersteller

Kymos Pharma Services, S.L.

Ronda de Can Fatjó, 7-B (Parque Tecnológico del Vallès)

08290 Cerdanyola del Vallès, Barcelona

Spanien

Netpharmalab Consulting Services

Carretera de Fuencarral 22

28108 Alcobendas, Madrid

Spanien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter

den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {Monat JJJJ}

Name des

Mitgliedsstaates

Name des Arzneimittels

ES (RMS)

Aprepitant Qilu 125 mg cápsulas duras EFG

Aprepitant Qilu 125 mg Hartkapseln

Aprepitant Qilu 125 mg gélules

Aprepitant Qilu

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Aprepitant Qilu 125 mg Hartkapseln

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Kapsel zu 125 mg enthält 125 mg Aprepitant.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Kapsel enthält 125 mg Saccharose (in der 125-mg-Kapsel).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel.

Die 125-mg-Kapsel ist eine opake Kapsel, Größe 1, mit weißem Unterteil und rosa Oberteil mit der

Aufschrift „30“ und „125 mg“, in schwarzer Tinte radial aufgedruckt auf dem Unterteil.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei hoch und moderat emetogener Chemotherapie bei

Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.

Aprepitant Qilu 125 mg/80 mg wird als Teil einer Kombinationstherapie angewendet (siehe

Abschnitt 4.2).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Aprepitant Qilu wird über 3 Tage als Teil eines Therapieschemas, das ein Kortikosteroid und einen

5-HT3-Antagonisten einschließt, angewendet. Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg oral einmal

täglich eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 und an den Tagen 2 und 3 je 80 mg

oral einmal täglich morgens.

Folgende Schemata werden bei Erwachsenen zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei

emetogener Chemotherapie empfohlen:

Therapieschema bei hoch emetogener Chemotherapie:

Tag 1

Tag 2

Tag 3

Tag 4

Aprepitant Qilu

125 mg oral

80 mg oral

80 mg oral

keine

Dexamethason

12 mg oral

8 mg oral

8 mg oral

8 mg oral

5-HT

-Antagonist

5-HT3-Antagonist in

Standarddosierung.

Informationen zur

Dosierung siehe

Fachinformation des

gewählten 5-HT3-

Antagonisten

keine

keine

keine

Dexamethason

sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie an den Tagen 2

bis 4 morgens gegeben werden. Die Dosis von Dexamethason berücksichtigt die

Wechselwirkungen des Wirkstoffs.

Therapieschema bei moderat emetogener Chemotherapie:

Tag 1

Tag 2

Tag 3

Aprepitant Qilu

125 mg oral

80 mg oral

80 mg oral

Dexamethason

12 mg oral

keine

keine

5-HT3-Antagonist

5-HT3-Antagonist in

Standarddosierung.

Informationen zur

Dosierung siehe

Fachinformation des

gewählten 5-HT3-

Antagonisten

keine

keine

Dexamethason

sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 gegeben werden. Die

Dosis von Dexamethason berücksichtigt die Wechselwirkungen des Wirkstoffs.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche (12 bis 17 Jahre)

Aprepitant wird über 3 Tage als Teil eines Therapieschemas angewendet, das einen 5-HT

Antagonisten enthält. Die empfohlene Dosis Aprepitant Kapseln beträgt 125 mg oral an Tag 1 und

80 mg oral an den Tagen 2 und 3. Aprepitant wird eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie an

den Tagen 1, 2 und 3 verabreicht. Falls an den Tagen 2 und 3 keine Chemotherapie gegeben wird,

sollte Aprepitant morgens angewendet werden. Die Empfehlungen zur Dosierung des ausgewählten

5-HT

-Antagonisten können der entsprechenden Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels (Fachinformation) entnommen werden. Falls ein Kortikosteroid, wie z. B.

Dexamethason, gleichzeitig mit Aprepitant angewendet wird, sollten nur 50 % der üblichen Dosis

des Kortikosteroids gegeben werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit der 80-mg- und 125-mg-Kapseln bei Kindern unter 12 Jahren sind

nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Entsprechende Dosierungsempfehlungen für Säuglinge,

Kleinkinder und Kinder im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren (≥ 6 Monate, < 12 Jahre) entnehmen

Sie bitte einer verfügbaren Fachinformation zu Aprepitant Pulver zur Herstellung einer Suspension

zum Einnehmen.

Allgemein

Die Datenlage zur Wirksamkeit in Kombination mit anderen Kortikosteroiden und 5-HT3-

Antagonisten ist begrenzt. Weitere Informationen zur Anwendung in Kombination mit

Kortikosteroiden, siehe Abschnitt 4.5. Bitte beachten Sie die jeweilige Fachinformation des

gleichzeitig angewendeten 5-HT

-Antagonisten.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Geschlecht

Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder für Dialysepatienten mit terminaler

Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es stehen

derzeit für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung nur begrenzte, für Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung keine klinischen Daten zur Verfügung. Aprepitant sollte bei diesen

Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Die Hartkapseln müssen unzerkaut geschluckt werden.

Aprepitant kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid (siehe Abschnitt 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung

Es stehen derzeit für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung nur begrenzte, für Patienten mit

schwerer Leberfunktionsstörung keine Daten zur Verfügung. Aprepitant sollte bei diesen Patienten

mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

CYP3A4-Interaktionen

Aprepitant darf nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit oral

verabreichten Wirkstoffen behandelt werden, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden

und eine geringe therapeutische Breite haben wie Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus,

Alfentanil, Mutterkornalkaloid-Derivaten, Fentanyl und Chinidin (siehe Abschnitt 4.5). Darüber

hinaus muss eine gleichzeitige Anwendung mit Irinotecan mit besonderer Vorsicht angegangen

werden, da diese Kombination zu erhöhter Toxizität führen kann.

Gleichzeitige Anwendung mit Warfarin (einem CYP2C9-Substrat)

Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin müssen während der Therapie mit Aprepitant und

innerhalb von 14 Tagen nach jeder 3-Tages-Therapie mit Aprepitant hinsichtlich der International

Normalized Ratio (INR) engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit hormonalen Kontrazeptiva

Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach der Anwendung

von Aprepitant vermindert sein. Daher sollten während der Behandlung mit Aprepitant sowie noch

2 Monate im Anschluss an die letzte Aprepitant-Dosis alternative, nicht hormonelle unterstützende

Maßnahmen zur Verhütung ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Aprepitant Kapseln enthalten Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-

Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Aprepitant Kapseln enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. sie sind nahezu

natriumfrei.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aprepitant (125 mg/80 mg) ist ein Substrat, ein moderater Inhibitor und ein Induktor von CYP3A4.

Darüber hinaus induziert Aprepitant CYP2C9. Während der Therapie mit Aprepitant wird CYP3A4

gehemmt. Nach Beendigung der Therapie verursacht Aprepitant vorübergehend eine leichte

Induktion von CYP2C9, CYP3A4 sowie der Glukuronidierung. Eine Wechselwirkung zwischen

Aprepitant und dem P-Glykoprotein-Transporter ist, in Anbetracht der fehlenden Wechselwirkung

zwischen Aprepitant und Digoxin, nicht anzunehmen.

Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe

CYP3A4-Hemmung

Durch die moderate CYP3A4-Hemmung kann Aprepitant (125 mg/80 mg) die

Plasmakonzentrationen anderer, über CYP3A4 metabolisierter, gleichzeitig angewendeter

Wirkstoffe erhöhen. Die Gesamtexposition oral verabreichter CYP3A4-Substrate kann während der

3-Tages-Therapie mit Aprepitant bis etwa zum 3-Fachen ansteigen; bei intravenös verabreichten

CYP3A4-Substraten ist eine geringere Wirkung von Aprepitant auf die Plasmakonzentrationen zu

erwarten. Aprepitant darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid

angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Die CYP3A4-Hemmung durch Aprepitant könnte zu

erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe führen und möglicherweise nachfolgende

schwerwiegende oder lebensbedrohliche Reaktionen hervorrufen. Bei gleichzeitiger Anwendung

von Aprepitant und oral verabreichten Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert

werden und eine geringe therapeutische Breite haben, wie Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus,

Everolimus, Alfentanil, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl und Chinidin, ist Vorsicht geboten

(siehe Abschnitt 4.4).

Kortikosteroide

Dexamethason: Die üblichen oralen Dosen von Dexamethason sollten bei einer Kombination mit

Aprepitant im 125-mg/80-mg-Therapieschema um ca. 50 % verringert werden. Die

Dexamethasondosen in klinischen Studien zu Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie wurden

unter Berücksichtigung der Wechselwirkungen des Wirkstoffs ausgewählt (siehe Abschnitt 4.2).

Aprepitant als Teil eines Therapieschemas in einer Dosis von 125 mg in Kombination mit 20 mg

Dexamethason oral an Tag 1 und Aprepitant in einer Dosis von 80 mg/Tag in Kombination mit

8 mg Dexamethason oral an den Tagen 2 bis 5 führte an den Tagen 1 und 5 zu einer Zunahme der

AUC von Dexamethason, einem CYP3A4-Substrat, um das 2,2-Fache.

Methylprednisolon: Bei einer Kombination mit Aprepitant im 125-mg/80-mg-Therapieschema

sollte die übliche intravenös verabreichte Dosis von Methylprednisolon um ca. 25 % und die

übliche orale Dosis von Methylprednisolon um ca. 50 % verringert werden. Aprepitant als Teil

eines Therapieschemas in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 führte

zu einer Zunahme der AUC von Methylprednisolon, einem CYP3A4-Substrat, um das 1,3-Fache

an Tag 1 und das 2,5-Fache an Tag 3, wenn Methylprednisolon gleichzeitig intravenös in einer

Dosis von 125 mg an Tag 1 und oral in Dosen von 40 mg an Tag 2 und 3 verabreicht wurde.

Bei Dauertherapie mit Methylprednisolon kann zu späteren Zeitpunkten innerhalb der 2 Wochen

nach Beginn der Einnahme von Aprepitant aufgrund der induzierenden Wirkung von Aprepitant

auf CYP3A4 die AUC von Methylprednisolon verringert werden. Dieser Effekt kann bei oral

verabreichtem Methylprednisolon ausgeprägter sein.

Chemotherapeutika

In pharmakokinetischen Studien hatte Aprepitant, im Therapieschema mit 125 mg an Tag 1 und

80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 verabreicht, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von an Tag

1 intravenös verabreichtem Docetaxel oder von an Tag 1 oder Tag 8 intravenös verabreichtem

Vinorelbin. Da die Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik oral verabreichter CYP3A4-

Substrate größer ist als auf die intravenös verabreichter CYP3A4-Substrate, kann eine Interaktion

mit oral verabreichten Chemotherapeutika, die überwiegend oder teilweise über CYP3A4

metabolisiert werden (z. B. Etoposid, Vinorelbin), nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die

ganz oder teilweise über CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel erhalten, wird zur Vorsicht geraten

und eine zusätzliche Überwachung kann angebracht sein (siehe Abschnitt 4.4). Nach

Markteinführung wurden Fälle von Neurotoxizität, einer potentiellen Nebenwirkung von Ifosfamid,

nach gleichzeitiger Verabreichung von Aprepitant und Ifosfamid berichtet.

Immunsuppressiva

Während des 3-Tages-CINV-Therapieschemas wird ein vorübergehend moderater Anstieg gefolgt

von einem leichten Abfall der Exposition von Immunsuppressiva, die über CYP3A4 (z. B.

Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus) metabolisiert werden, erwartet. In Anbetracht

der kurzen Dauer des 3-Tages-Therapieschemas und den zeitabhängig begrenzten Änderungen der

Exposition wird eine Dosisreduktion der Immunsuppressiva während der 3 Tage gemeinsamen

Verabreichens mit Aprepitant nicht empfohlen.

Midazolam

Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über

CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sind bei gleichzeitiger

Anwendung von Aprepitant (125 mg/80 mg) mit diesen Arzneimitteln zu berücksichtigen.

Aprepitant vergrößerte die AUC von Midazolam, einem sensitiven CYP3A4-Substrat, um das 2,3-

Fache an Tag 1 und das 3,3-Fache an Tag 5, wenn Midazolam in einer oralen Einzeldosis von je

2 mg an Tag 1 und 5 im Rahmen eines Therapieschemas mit Aprepitant in einer Dosis von 125 mg

an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2–5 verabreicht wurde.

In einer anderen Studie mit intravenöser Anwendung von Midazolam wurde Aprepitant in einer

Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 verabreicht und 2 mg Midazolam

wurden intravenös vor der 3-Tages-Therapie sowie an den Tagen 4, 8 und 15 verabreicht.

Aprepitant vergrößerte die AUC von Midazolam um 25 % an Tag 4 und verringerte die AUC von

Midazolam um 19 % an Tag 8 und um 4 % an Tag 15. Diese Wirkungen wurden nicht als klinisch

relevant betrachtet.

In einer dritten Studie mit intravenöser und oraler Anwendung von Midazolam wurde Aprepitant in

einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 verabreicht, zusammen mit

Ondansetron in einer Dosis von 32 mg an Tag 1 und mit Dexamethason in einer Dosis von 12 mg

an Tag 1 und 8 mg an den Tagen 2–4. Diese Kombination (d. h. Aprepitant, Ondansetron und

Dexamethason) verringerte die AUC von oralem Midazolam um 16 % an Tag 6, um 9 % an Tag 8,

um 7 % an Tag 15 und um 17 % an Tag 22. Diese Wirkungen wurden nicht als klinisch relevant

erachtet.

Eine weitere Studie wurde mit intravenös verabreichtem Midazolam und Aprepitant abgeschlossen:

Eine Stunde nach oraler Gabe einer 125-mg-Einzeldosis Aprepitant wurden 2 mg Midazolam

intravenös verabreicht. Die Plasma-AUC von Midazolam wurde 1,5fach erhöht. Dieser Effekt

wurde als nicht klinisch relevant erachtet.

Induktion

Aprepitant kann als leichter Induktor von CYP2C9, CYP3A4 und der Glukuronidierung für zwei

Wochen nach Therapiebeginn die Plasmakonzentrationen der Substrate, die über diese

Stoffwechselwege eliminiert werden, verringern. Dieser Effekt ist möglicherweise erst nach Ende

der 3-tägigen Therapie mit Aprepitant bemerkbar. Bei CYP2C9- und CYP3A4-Substraten ist die

Induktion vorübergehend. Sie erreicht ihren maximalen Effekt 3-5 Tage nach Ende der 3-Tages-

Therapie mit Aprepitant. Der Effekt hält einige Tage an, nimmt danach langsam ab und ist 2

Wochen nach Ende der Aprepitant-Therapie klinisch unbedeutend. Eine leichte Induktion der

Glukuronidierung wird nach 7-tägiger Einnahme von 80 mg Aprepitant oral ebenfalls beobachtet.

Hinsichtlich der Wirkungen auf CYP2C8 und CYP2C19 sind keine Daten vorhanden. Daher ist

Vorsicht geboten, wenn Warfarin, Acenocoumarol, Tolbutamid, Phenytoin oder andere Wirkstoffe,

die bekanntermaßen über CYP2C9 metabolisiert werden, in diesem Zeitraum angewendet werden.

Warfarin

Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin muss während der Therapie mit Aprepitant und

innerhalb 2 Wochen nach jeder 3-Tages-Therapie mit Aprepitant bei Übelkeit und Erbrechen nach

Chemotherapie die Prothrombinzeit (INR) engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn gesunde Probanden, die unter Dauertherapie mit Warfarin stabil eingestellt waren, eine

Einzeldosis Aprepitant von 125 mg an Tag 1 und von 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 erhielten,

wurde an Tag 3 keine Wirkung von Aprepitant auf die AUC von R(+)- oder S(-)-Warfarin

festgestellt, jedoch nahm die Minimalkonzentration von S (-) -Warfarin (einem CYP2C9-Substrat)

5 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Aprepitant um 34 % ab, begleitet von einer

Verringerung der INR um 14 %.

Tolbutamid

Aprepitant, in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 gegeben,

verkleinerte die AUC von Tolbutamid (einem CYP2C9-Substrat) um 23 % an Tag 4, um 28 % an

Tag 8 und um 15 % an Tag 15, wenn vor der 3-Tages-Therapie mit Aprepitant und an den Tagen 4,

8 und 15 eine Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid oral verabreicht wurde.

Hormonale Kontrazeptiva

Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach einer Therapie

mit Aprepitant vermindert sein. Alternative nicht hormonelle unterstützende Maßnahmen zur

Verhütung sollten während der Behandlung mit Aprepitant und während der 2 Monate nach der

letzten Dosis Aprepitant ergriffen werden.

In einer klinischen Studie wurde an den Tagen 1 bis 21 je eine Einzeldosis eines aus

Ethinylestradiol und Norethindron bestehenden oralen Kontrazeptivums zusammen mit Aprepitant,

in einem Therapieschema mit 125 mg an Tag 8 und 80 mg/Tag an den Tagen 9 und 10 sowie

Ondansetron 32 mg intravenös an Tag 8 und Dexamethason oral 12 mg an Tag 8 und 8 mg/Tag an

den Tagen 9, 10 und 11, verabreicht. In dieser Studie sanken an den Tagen 9 bis 21 die

Ethinylestradiol-Minimalkonzentrationen um 64 % und die Norethindron-Minimalkonzentrationen

um 60 %.

5-HT

3

-Antagonisten

In klinischen Interaktionsstudien hatte Aprepitant keine klinisch relevanten Effekte auf die

Pharmakokinetik von Ondansetron, Granisetron oder Hydrodolasetron (aktiver Metabolit von

Dolasetron).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Aprepitant

Bei gleichzeitiger Anwendung von Aprepitant mit Wirkstoffen, die die CYP3A4-Aktivität

inhibieren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin,

Telithromycin, Nefazodon und Proteaseinhibitoren) sollte man Vorsicht walten lassen, da durch die

Kombination um das Mehrfache erhöhte Plasmakonzentrationen von Aprepitant zu erwarten sind

(siehe Abschnitt 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von Aprepitant mit Wirkstoffen, die die CYP3A4-Aktivität stark

induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital), sollte vermieden werden,

da die Kombination zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt und damit

möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von Aprepitant. Eine gleichzeitige Einnahme

von Aprepitant mit pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten,

wird nicht empfohlen.

Ketoconazol

Die Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von Aprepitant an Tag 5 eines 10-tägigen

Therapieschemas mit 400 mg Ketoconazol pro Tag (ein starker CYP3A4-Inhibitor) vergrößerte die

AUC von Aprepitant um das ca. 5-Fache und verlängerte die mittlere terminale Halbwertszeit von

Aprepitant um das ca. 3-Fache.

Rifampicin

Die Anwendung einer 375-mg-Einzeldosis von Aprepitant an Tag 9 eines 14-tägigen

Therapieschemas von 600 mg Rifampicin pro Tag (ein starker CYP3A4-Induktor) verkleinerte die

AUC von Aprepitant um 91 % und verkürzte die mittlere terminale Halbwertszeit um 68 %.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach Einnahme von

Aprepitant vermindert sein. Alternative nicht hormonelle unterstützende Maßnahmen zur

Verhütung sollten während der Behandlung mit Aprepitant und während der 2 Monate nach der

letzten Dosis Aprepitant ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Schwangerschaft

Für Aprepitant liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaften vor. Das

reproduktionstoxische Potential von Aprepitant wurde nicht vollständig bestimmt, da in Tierstudien

keine höheren Expositionsspiegel als beim Menschen unter therapeutischer Exposition einer Dosis

von 125 mg/80 mg erreicht werden konnten. Diese Studien zeigten keine direkt oder indirekt

schädlichen Wirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt

oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Potentielle Auswirkungen der Veränderungen

der Neurokininregulation auf die Reproduktion sind unbekannt. Aprepitant darf während der

Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

Aprepitant geht in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Aprepitant beim

Menschen in die Muttermilch übergeht; deshalb wird während der Behandlung mit aprepitant

Stillen nicht empfohlen.

Fertilität

Das Potential für Auswirkungen von Aprepitant auf die Fertilität konnte nicht vollständig bestimmt

werden, da in Tierstudien keine höheren Expositionsspiegel erreicht wurden als beim Menschen

unter therapeutischer Exposition. Diese Fertilitätsstudien zeigten keinen direkt oder indirekt

schädlichen Effekt bezüglich Paarungsverhalten, Fertilität, embryonaler/fetaler Entwicklung oder

Anzahl und Beweglichkeit der Spermien (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Aprepitant kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben. Schwindel und Abgeschlagenheit können nach der Einnahme von Aprepitant

Qilu auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Unbedenklichkeit von Aprepitant wurde an ca. 6.500 Erwachsenen in mehr als 50 Studien

sowie in 2 pivotalen pädiatrischen klinischen Studien an 184 Kindern und Jugendlichen untersucht.

Bei hoch emetogener Chemotherapie (HEC) waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei

Erwachsenen unter Aprepitant-Therapie mit einer höheren Inzidenz als unter Standardtherapie

berichtet wurden: Schluckauf (4,6 % vs. 2,9 %), erhöhte Werte von Alaninaminotransferase (ALT)

(2,8 % vs. 1,1 %), Dyspepsie (2,6 % vs. 2,0 %), Obstipation (2,4 % vs. 2,0 %), Kopfschmerzen (2,0

% vs. 1,8 %) und verminderter Appetit (2,0 % vs. 0,5 %). Die häufigste Nebenwirkung, die bei

Patienten unter Aprepitant-Therapie bei moderat emetogener Chemotherapie (MEC) mit einer

höheren Inzidenz als unter Standardtherapie berichtet wurde, war Abgeschlagenheit (1,4 % vs. 0,9

Bei emetogener Chemotherapie waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Kindern und

Jugendlichen unter Aprepitant-Therapie mit einer höheren Inzidenz als unter Standardtherapie

berichtet wurden, Schluckauf (3,3 % vs. 0,0 %) und Hitzegefühl (1,1 % vs. 0,0 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden in einer gepoolten Analyse von HEC- und MEC-Studien unter

Aprepitant häufiger als unter Standardtherapie bei Erwachsenen oder bei Kindern und Jugendlichen

oder nach Markteinführung beobachtet. Die in der Tabelle dargestellten Häufigkeitskategorien

basieren auf den Studien an Erwachsenen; die in pädiatrischen Studien beobachteten Häufigkeiten

waren ähnlich oder geringer, sofern in der Tabelle nicht anders angegeben. Einige bei Erwachsenen

weniger häufige Nebenwirkungen wurden in den pädiatrischen Studien nicht beobachtet.

Häufigkeiten werden definiert als:

Sehr häufig (≥ 1/10),

Häufig (≥ 1/100, < 1/10),

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100),

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000),

Sehr selten (< 1/10.000) und

Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse

Nebenwirkung

Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Candidiasis, Staphylokokkeninfektion

selten

Erkrankungen des Blut- und des

Lymphsystems

febrile Neutropenie, Anämie

gelegentlich

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer

Reaktionen

nicht bekannt

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

verminderter Appetit

häufig

Polydipsie

selten

Psychiatrische Erkrankungen

Angstgefühl

gelegentlich

Orientierungsstörung, euphorische Stimmung

selten

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

häufig

Schwindelgefühl, Somnolenz

gelegentlich

kognitive Störung, Lethargie, Geschmacksstörung

selten

Augenerkrankungen

Konjunktivitis

selten

Erkrankungen des Ohrs und des

Labyrinths

Tinnitus

selten

Herzerkrankungen

Palpitationen

gelegentlich

Bradykardie, kardiovaskuläre Erkrankungen

selten

Gefäßerkrankungen

Hitzewallungen/Hitzegefühl

gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und des Mediastinums

Schluckauf

häufig

Schmerzen im Oropharynx, Niesen, Husten, postnasale

Schleimbildung, Rachenreizung

selten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Obstipation, Dyspepsie

häufig

Aufstoßen, Übelkeit†, Erbrechen†, gastroösophageale

Refluxerkrankung, Abdominalschmerzen, Mundtrockenheit,

Flatulenz

gelegentlich

Ulcus duodeni mit Perforation, Stomatitis, aufgetriebener

Bauch, harter Stuhl, neutropenische Kolitis

selten

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Ausschlag, Akne

gelegentlich

Lichtempfindlichkeitsreaktion, Hyperhidrosis, Seborrhö,

Hautläsion, Hautausschlag mit Juckreiz, Stevens-Johnson-

Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse

selten

Pruritus, Urtikaria

nicht bekannt

Skelettmuskulatur- und

Bindegewebserkrankungen

Muskelschwäche, Muskelspasmen

selten

Erkrankungen der Nieren und der

Harnwege

Dysurie

gelegentlich

Pollakisurie

selten

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Abgeschlagenheit

häufig

Asthenie, Unwohlsein

gelegentlich

Ödeme, Brustkorbbeschwerden, Gangstörungen

selten

Untersuchungen

erhöhte ALT-Werte

häufig

erhöhte AST-Werte, erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase

im Blut

gelegentlich

Erythrozyten im Urin nachweisbar, Natriumwerte im Blut

erniedrigt, Gewichtsabnahme, erniedrigte Neutrophilenzahl,

Glukose im Urin nachweisbar, vermehrte Urinausscheidung

selten

† Übelkeit und Erbrechen waren Wirksamkeitsparameter in den ersten 5 Tagen nach Chemotherapie und

wurden erst danach als Nebenwirkungen berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungsprofile bei Erwachsenen entsprachen in der jeweiligen Studienverlängerung der

HEC- und MEC-Studien bei bis zu 6 weiteren Therapiezyklen im Allgemeinen denen im 1.

Therapiezyklus beobachteten.

In einer zusätzlichen klinischen Studie mit einem aktiven Kontrollregime mit 1.169 erwachsenen

Patienten, die Aprepitant und HEC erhielten, war das Nebenwirkungsprofil mit dem in anderen

HECStudien mit Aprepitant grundsätzlich vergleichbar.

Weitere Nebenwirkungen wurden bei erwachsenen Patienten unter Behandlung mit Aprepitant bei

Übelkeit und Erbrechen nach Operationen (PONV) mit größerer Häufigkeit als unter Ondansetron

beobachtet: Schmerzen im Oberbauch, veränderte Darmgeräusche, Obstipation*, Dysarthrie,

Dyspnoe, Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Miosis, Übelkeit, sensorische Störungen,

Magenbeschwerden, Subileus*, reduzierte Sehschärfe, Giemen.

* Bei Patienten unter höherer Aprepitant-Dosis beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollten Aprepitant abgesetzt und die üblichen unterstützenden

Maßnahmen sowie die Überwachung des Patienten eingeleitet werden. Aufgrund der

antiemetischen Wirkung von Aprepitant ist eine Arzneimittel-induzierte Emesis möglicherweise

nicht erfolgreich.

Aprepitant kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, ATC-Code: A04AD12

Aprepitant ist ein selektiver, hochaffiner Human-Substanz-P-Neurokinin-1(NK

)-Rezeptor-

Antagonist.

3-Tages-Therapieschema mit Aprepitant bei Erwachsenen

In 2 randomisierten doppelblinden Studien mit insgesamt 1.094 erwachsenen Patienten unter

Chemotherapie einschließlich Cisplatin

70 mg/m2 wurde Aprepitant in Kombination mit einem

Ondansetron/Dexamethason-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.2) mit der Standardtherapie

(Placebo plus Ondansetron 32 mg intravenös an Tag 1 plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1 und

8 mg oral 2-mal/Tag an Tag 2 bis 4) verglichen. Obwohl in den klinischen Studien Ondansetron in

einer Dosis von 32 mg intravenös angewendet wurde, stellt dies nicht mehr die empfohlene

Dosierung dar. Siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) des

gleichzeitig angewendeten 5-HT

-Antagonisten für eine geeignete Dosierungsempfehlung.

Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender zusammengesetzter Parameter beurteilt: vollständiges

Ansprechen (per Definition keine emetische Episode und keine Notwendigkeit zusätzlicher

antiemetischer Therapie) hauptsächlich während des 1. Therapiezyklus. Die Ergebnisse wurden für

jede Studie einzeln und für beide Studien kombiniert ausgewertet.

Eine Zusammenfassung der relevanten Ergebnisse der kombinierten Analyse ist in Tabelle 1

dargestellt.

Tabelle 1

Prozent der erwachsenen Patienten unter hoch emetogener Chemotherapie, die auf die Therapie

ansprachen (nach Behandlungsgruppe und -phase) – 1. Zyklus

Aprepitant-

Therapiesche

ma (N=

521)†

Standardth

erapie (N=

524)†

Differenzen*

ZUSAMMENGESETZTE

MESSPARAMETER

(95 % KI)

Vollständiges Ansprechen (keine Emesis, keine zusätzliche antiemetische Notfallmedikation)

Gesamt (0-120 Stunden)

67,7

47,8

19,9

(14,0; 25,8)

0-24 Stunden

86,0

73,2

12,7

(7,9; 17,6)

25-120 Stunden

71,5

51,2

20,3

(14,5; 26,1)

EINZELNE MESSPARAMETER

Keine Emesis (keine emetischen Episoden, ungeachtet des Gebrauchs zusätzlicher

antiemetischer Notfallmedikation)

Gesamt (0-120 Stunden)

71,9

49,7

22,2

(16,4; 28,0)

0-24 Stunden

86,8

74,0

12,7

(8,0; 17,5)

25-120 Stunden

76,2

53,5

22,6

(17,0; 28,2)

Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS-Wert < 25 mm auf einer Skala von 0-100 mm)

Gesamt (0-120 Stunden)

72,1

64,9

(1,6; 12,8)

25-120 Stunden

74,0

66,9

(1,5; 12,6)

* Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Geschlecht und begleitender Chemotherapie

ermittelt; diese wurden in die Primäranalysen („odds ratios“ und logistische Regressionsmodelle) mit

einbezogen.

Für einen Patienten unter Aprepitant-Therapieschema liegen nur Daten der akuten Phase vor, er wurde aus

der Gesamtanalyse und der Analyse der verzögerten Phase ausgeschlossen; für einen Patienten unter

Standardtherapie liegen nur Daten der verzögerten Phase vor, er wurde von der Gesamtanalyse und der

Analyse der akuten Phase ausgeschlossen.

Die geschätzte Dauer bis zur jeweils ersten Emesis in der kombinierten Analyse ist in der Kaplan-

Meier-Kurve in Abb. 1 dargestellt.

Abbildung 1

Prozent der erwachsenen Patienten unter hoch emetogener Chemotherapie ohne Emesis bei

Zyklus 1

Statistisch signifikante Unterschiede in der Wirksamkeit wurden auch individuell in jeder der

beiden Studien beobachtet.

Im Rahmen dieser beiden Studien nahmen 851 erwachsene Patienten an einer Mehrfachzyklen-

Studienverlängerung mit bis zu 5 zusätzlichen Chemotherapiezyklen teil. Die Wirksamkeit des

Aprepitant-Therapieschemas blieb offensichtlich über alle Therapiezyklen hinweg gleichmäßig

erhalten.

In einer randomisierten, doppelblinden Studie wurden insgesamt 866 erwachsene Patienten (864

Frauen, 2 Männer) eingeschlossen, die eine Chemotherapie mit 750-1.500 mg/m

Cyclophosphamid oder mit 500-1.500 mg/m

Cyclophosphamid und Doxorubicin (

60 mg/m

oder mit Epirubicin (

100 mg/m

) erhielten. Die Patienten wurden mit Aprepitant nach einem

Therapieschema in Kombination mit Ondansetron/Dexamethason (siehe Abschnitt 4.2) im

Vergleich zu einem Standardtherapieschema (Placebo plus 8 mg Ondansetron oral [2-mal an Tag 1

und alle 12 Stunden an Tag 2 und 3] plus 20 mg Dexamethason oral an Tag 1) behandelt.

Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender zusammengesetzter Parameter beurteilt: vollständiges

Ansprechen (per Definition keine emetische Episode und keine Notwendigkeit zusätzlicher

antiemetischer Therapie) hauptsächlich während des 1. Therapiezyklus.

Eine Zusammenfassung der relevanten Ergebnisse der Studie ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2

Prozent der erwachsenen Patienten, die auf die Therapie ansprachen

(nach Behandlungsgruppe und -phase) – 1. Zyklus

Moderat emetogene Chemotherapie

Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Alter (< 55 Jahre, ≥ 55 Jahre) und

Studiengruppe ermittelt; diese wurden in die Primäranalysen („odds ratios“ und logistische

Regressionsmodelle) mit einbezogen.

Für einen Patienten unter Aprepitant-Therapieschema liegen nur Daten der akuten Phase vor, er wurde aus

der Gesamtanalyse und der Analyse der verzögerten Phase ausgeschlossen.

Im Rahmen dieser Studie nahmen 744 erwachsene Patienten an einer Mehrfachzyklen-

Studienverlängerung mit bis zu 3 zusätzlichen Chemotherapiezyklen teil. Die Wirksamkeit des

Aprepitant-Therapieschemas blieb offensichtlich über alle Therapiezyklen hinweg gleichmäßig

erhalten.

In einer zweiten multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, parallelarmigen klinischen

Studie wurde das Aprepitant-Therapieschema mit der Standardtherapie bei 848 erwachsenen

Patienten (652 Frauen, 196 Männer) unter einem Chemotherapieregime, das jegliche intravenöse

Dosen Oxaliplatin, Carboplatin, Epirubicin, Idarubicin, Ifosfamid, Irinotecan, Daunorubicin,

Doxorubicin, Cyclophosphamid intravenös (< 1.500 mg/m

) oder Cytarabin intravenös (> 1 g/m

mit einbezog, verglichen. Die Patienten unter dem Aprepitant-Regime erhielten eine

Chemotherapie aufgrund unterschiedlicher Tumorarten, darunter 52 % mit Brustkrebs, 21 % mit

gastrointestinalen Tumoren einschl. kolorektalem Karzinom, 13 % mit Lungenkrebs und 6 % mit

gynäkologischen Tumoren. Das Aprepitant-Regime in Kombination mit

Ondansetron/Dexamethasonregime (siehe Abschnitt 4.2) wurde mit der Standardtherapie (Placebo

in Kombination mit Ondansetron 8 mg oral [zweimal an Tag 1 und alle 12 Stunden an den Tagen 2

und 3] plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1) verglichen.

Aprepitant-

Therapieschema

(N= 433)†

Standard-therapie

(N= 424)

Differenzen*

ZUSAMMENGESETZTE

MESSPARAMETER

(95 % KI)

Vollständiges Ansprechen (keine Emesis, keine zusätzliche antiemetische Notfallmedikation)

Gesamt (0-120 Stunden)

50,8

42,5

(1,6; 15,0)

0-24 Stunden

75,7

69,0

(0,7; 12,7)

25-120 Stunden

55,4

49,1

(-0,4; 13,0)

EINZELNE MESSPARAMETER

Keine Emesis (keine emetischen Episoden, ungeachtet des Gebrauchs zusätzlicher

antiemetischer Notfallmedikation)

Gesamt (0-120 Stunden)

75,7

58,7

17,0

(10,8; 23,2)

0-24 Stunden

87,5

77,3

10,2

(5,1; 15,3)

25-120 Stunden

80,8

69,1

11,7

(5,9; 17,5)

Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS-Wert < 25 mm auf einer Skala von 0-100 mm)

Gesamt (0-120 Stunden)

60,9

55,7

(-1,3; 11,9)

0-24 Stunden

79,5

78,3

(-4,2; 6,8)

25-120 Stunden

65,3

61,5

(-2,6; 10,3)

Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender primärer und entscheidender sekundärer Endpunkte

beurteilt: Kein Erbrechen während des Gesamtzeitraums (0 bis 120 Stunden nach der

Chemotherapie), einer Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit des Aprepitant-Regimes bei

Chemotherapieinduzierter Übelkeit und Erbrechen (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting,

CINV) sowie dem vollständigen Ansprechen (definiert als kein Erbrechen und keine zusätzliche

antiemetische Notfallmedikation) während des Gesamtzeitraums (0 bis 120 Stunden nach der

Chemotherapie). Darüber hinaus wurde „Keine signifikante Übelkeit im Gesamtzeitraum (0 bis 120

Stunden nach Chemotherapie)“ als ein Studienendpunkt gewertet und in der akuten und

verzögerten Phase in die Post-Hoc-Analyse eingeschlossen.

Eine Zusammenfassung der entscheidenden Studienergebnisse ist in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3

Prozent der erwachsenen Patienten, die auf die Therapie ansprachen

(nach Behandlungsgruppe und -phase) Studie 2 – Zyklus 1

Moderat emetogene Chemotherapie

Aprepitant-

Therapieschema

(N= 425)

Standardtherapie

(N= 406)

Differenzen*

(95 % KI)

Vollständiges Ansprechen (keine Emesis, keine zusätzliche antiemetische

Notfallmedikation)

Gesamt (0-120

Stunden)

68,7

56,3

12,4

(5,9; 18,9)

0-24 Stunden

89,2

80,3

(4,0; 13,8)

25-120 Stunden

70,8

60,9

(3,5; 16,3)

Keine Emesis (keine emetischen Episoden, ungeachtet des Gebrauchs weiterer

antiemetischer Notfallmedikation)

Gesamt (0-120

Stunden)

76,2

62,1

14,1

(7.9; 20,3)

0-24 Stunden

92,0

83,7

(3,9; 12,7)

25-120 Stunden

77,9

66,8

11,1

(5,1; 17,1)

Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS-Wert < 25 mm auf einer Skala von 0 100 mm)

Gesamt (0-120

Stunden)

73,6

66,4

(1,0; 13,4)

0-24 Stunden

90,9

86,3

(0,2; 9,0)

25-120 Stunden

74,9

69,5

(-0,7; 11,5)

* Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Geschlecht und Gebiet ermittelt; diese

wurden in die Primäranalysen unter Anwendung logistischer Modelle mit einbezogen.

Der Vorteil der Aprepitant-Kombinationstherapie in der Studiengesamtpopulation entstand

hauptsächlich durch die Ergebnisse der Patienten, die unter Standardregime schlecht kontrolliert

waren, wie beispielsweise Frauen, obwohl die Ergebnisse unabhängig von Alter, Geschlecht oder

Tumorart zahlenmäßig besser ausfielen. Vollständiges Ansprechen auf das Aprepitant-Regime

bzw. die Standardtherapie wurde erreicht bei 209/324 (65 %) bzw. 161/320 (50 %) bei Frauen und

83/101 (82 %) bzw. 68/87 (78 %) bei Männern.

Kinder und Jugendliche

In einer randomisierten, doppelblinden, Verum-kontrollierten klinischen Studie, in die 302 Kinder

und Jugendliche (im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren) eingeschlossen wurden, die eine moderat

oder hoch emetogene Chemotherapie erhielten, wurde das Aprepitant-Regime mit einem

Kontrollregime zur Prävention von CINV verglichen. Die Wirksamkeit des Aprepitant-Regimes

wurde nur in einem Zyklus (Zyklus 1) beurteilt. Die Patienten hatten die Möglichkeit, in den

nachfolgenden Zyklen Aprepitant unverblindet zu erhalten (optionale Zyklen 2-6), jedoch wurde

die Wirksamkeit in diesen optionalen Zyklen nicht bewertet. Das Aprepitant-Regime für

Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren (n = 47) bestand aus Aprepitant Kapseln zu 125 mg oral

an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 in Kombination mit Ondansetron an Tag 1. Das

Aprepitant-Regime für Kinder im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren (≥6 Monate, <12 Jahre; n =

105) bestand aus Aprepitant Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu 3,0 mg/kg

(bis 125 mg) an Tag 1 und 2,0 mg/kg (bis 80 mg) an den Tagen 2 und 3 in Kombination mit

Ondansetron an Tag 1. Das Kontrollregime für Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren (n = 48)

und Kinder im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren (≥6 Monate, <12 Jahre; n = 102) bestand aus

Placebo anstelle von Aprepitant an den Tagen 1, 2 und 3 in Kombination mit Ondansetron an Tag

1. Aprepitant oder Placebo und Ondansetron wurden 1 Stunde bzw. 30 Minuten vor Beginn der

Chemotherapie gegeben. Intravenöses Dexamethason war nach Ermessen des Arztes als Teil des

antiemetischen Therapieschemas bei pädiatrischen Patienten beider Altersgruppen erlaubt. Bei den

pädiatrischen Patienten, die Aprepitant erhielten, war eine Dosisreduktion von Dexamethason (um

50 %) vorgeschrieben. Bei den pädiatrischen Patienten, die mit dem Kontrollregime behandelt

wurden, war keine Dosisreduktion verlangt. Von den pädiatrischen Patienten erhielten 29 % im

Aprepitant-Regime und 28 % im Kontrollregime Dexamethason als Teil des Regimes in Zyklus 1.

Die antiemetische Wirkung von Aprepitant wurde über einen Zeitraum von 5 Tagen (120 Stunden)

nach Beginn der Chemotherapie an Tag 1 untersucht. Als primärer Endpunkt galt das vollständige

Ansprechen während der verzögerten Phase (25 bis 120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie)

in Zyklus 1. Die relevanten Studienergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4

Anzahl (%) der pädiatrischen Patienten mit vollständigem Ansprechen und ohne Erbrechen (nach

Behandlungsgruppe und -phase) – Zyklus 1 (Intent-to-Treat-Population)

Aprepitant-Regime

n/m (%)

Kontrollregime

n/m (%)

PRIMÄRER ENDPUNKT

Vollständiges Ansprechen

verzögerte Phase

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

ANDERE PRÄSPEZIFIZIERTE ENDPUNKTE

Vollständiges Ansprechen

- akute

Phase

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Vollständiges Ansprechen

Gesamtphase

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Kein Erbrechen

- Gesamtphase

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

Vollständiges Ansprechen = kein Erbrechen oder Würgen oder trockenes Erbrechen und

keine Anwendung von Notfallmedikation.

p < 0.01 im Vergleich zum Kontrollregime

p < 0.05 im Vergleich zum Kontrollregime

Kein Erbrechen = kein Erbrechen oder Würgen oder trockenes Erbrechen.

n/m = Anzahl der Patienten mit erwünschtem Ansprechen/Anzahl der zum Zeitpunkt

eingeschlossenen Patienten.

Akute Phase: 0 bis 24 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.

Verzögerte Phase: 25 bis 120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.

Gesamtphase: 0 bis 120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.

Wie in der Kaplan-Meier-Kurve in Abbildung 2 dargestellt, war die geschätzte Zeitspanne bis zum

ersten Erbrechen nach Beginn der Chemotherapie unter dem Aprepitant-Regime länger (die

geschätzte mediane Zeitspanne bis zum ersten Erbrechen betrug 94,5 Stunden) als in der

Kontrollregime-Gruppe (die geschätzte mediane Zeitspanne bis zum ersten Erbrechen betrug 26,0

Stunden).

Abbildung 2

Zeitspanne bis zur ersten emetischen Episode von Beginn der Chemotherapie-Gabe in der

Gesamtphase - pädiatrische Patienten - Zyklus 1 (Intent-to-Treat-Population)

Eine Analyse der Wirksamkeit in den Subpopulationen in Zyklus 1 zeigte, dass unabhängig von

Alter, Geschlecht, Anwendung von Dexamethason zur antiemetischen Prophylaxe und

Emetogenität der Chemotherapie das Aprepitant-Regime hinsichtlich der Endpunkte zum

vollständigen Ansprechen eine bessere Kontrolle der Emesis ermöglichte als das Kontrollregime.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Aprepitant

zeigt

eine

nichtlineare

Pharmakokinetik.

Sowohl

Clearance

auch

absolute

Bioverfügbarkeit nehmen mit steigender Dosis ab.

Resorption

Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Aprepitant beträgt ca. 67 % für die 80-mg-Kapsel

und 59 % für die 125-mg-Kapsel. Die mittlere Spitzenplasmakonzentration (C

) von Aprepitant

trat nach etwa 4 Stunden (t

) auf. Die orale Anwendung einer Kapsel in Verbindung mit einem

standardisierten 800 Kcal Frühstück führte zu einer Zunahme von bis zu 40 % der AUC von

Aprepitant. Diese Zunahme wird als nicht klinisch relevant angesehen.

Die Pharmakokinetik von Aprepitant ist im klinischen Dosisbereich nichtlinear. Bei jungen

gesunden Erwachsenen stieg die AUC

0-∞

zwischen der 80-mg- und der 125-mg-Einzeldosis um 26

% mehr als dosisproportional an, wenn die Dosen nach einer Mahlzeit eingenommen wurden.

Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis Aprepitant an Tag 1 und 80 mg einmal täglich

an Tag 2 und 3 betrug die AUC

0-24 h

(Mittelwert ± SD) ca. 19,6 ± 2,5 μgh/ml an Tag 1 und 21,2 ±

6,3 μgh/ml an Tag 3. Die C

betrug 1,6 ± 0,36 μg/ml an Tag 1 und 1,4 ± 0,22 μg/ml an Tag 3.

Verteilung

Aprepitant ist stark an Proteine gebunden, im Durchschnitt zu 97 %. Das geometrische Mittel des

scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady State (Vdss) beträgt beim Menschen ca. 66 l.

Biotransformation

Aprepitant wird weitgehend metabolisiert. Bei gesunden jungen Erwachsenen trägt Aprepitant zu

ca. 19 % der Radioaktivität bei, die 72 Stunden nach einer intravenösen Einzeldosis von 100 mg

C]-markiertem Fosaprepitant, einem Prodrug von Aprepitant, im Plasma auftritt, was für ein

beträchtliches Vorhandensein von Metaboliten im Plasma spricht. Im menschlichen Plasma wurden

zwölf Aprepitant-Metaboliten identifiziert. Die Metabolisierung von Aprepitant erfolgt zum großen

Teil über Oxidation am Morpholinring und an seinen Seitenketten, wobei die entstehenden

Metaboliten nur schwach aktiv sind. In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen ergaben,

dass Aprepitant hauptsächlich über CYP3A4 und möglicherweise geringfügig über CYP1A2 und

CYP2C19 metabolisiert wird.

Elimination

Aprepitant wird nicht in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Metaboliten werden mit dem

Urin und biliär über die Fäzes ausgeschieden. Nach einer intravenösen 100-mg-Einzeldosis [

markiertem Fosaprepitant, einem Prodrug von Aprepitant, wurden bei gesunden Probanden ca. 57

% der Radioaktivität im Urin und 45 % in den Fäzes wiedergefunden.

Die Plasma-Clearance von Aprepitant ist dosisabhängig, nimmt mit steigender Dosis ab und reicht

von ca. 60-72 ml/min im therapeutischen Dosisbereich. Die terminale Halbwertszeit beträgt

zwischen 9 und 13 Stunden.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten: Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von Aprepitant an Tag 1 und

80 mg an den Tagen 2 bis 5 war die AUC

0-24 h

von Aprepitant an Tag 1 ca. 21 % und an Tag 5 ca.

36 % größer bei älteren (≥ 65 Jahre) als bei jüngeren Erwachsenen. Die C

war bei älteren an Tag

1 um 10 % und an Tag 5 um 24 % höher als bei jüngeren Erwachsenen. Diesen Unterschieden wird

keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für ältere Patienten keine Dosisanpassung von

Aprepitant erforderlich.

Geschlecht: Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von Aprepitant ist die C

Aprepitant bei Frauen um 16 % höher als bei Männern. Die Halbwertszeit von Aprepitant ist bei

Frauen ca. 25 % kürzer als bei Männern und t

tritt in etwa gleichzeitig ein. Diesen Unterschieden

wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für Aprepitant keine geschlechtsbedingte

Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörung: Leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) beeinflusst die

Pharmakokinetik von Aprepitant in keinem klinisch relevanten Ausmaß. Für Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten lassen keine

Schlüsse auf den Einfluss von mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) auf die

Pharmakokinetik von Aprepitant zu. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-

Pugh-Klasse C) liegen derzeit weder klinische noch pharmakokinetische Daten vor.

Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance

< 30 ml/min) und Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse wurde eine

Einzeldosis von 240 mg Aprepitant angewendet.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sank die AUC

0-∞

von Gesamt-Aprepitant

(ungebunden und proteingebunden) um 21 % und die C

um 32 % im Vergleich zu gesunden

Probanden. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse sank die AUC

0-∞

von Gesamt-Aprepitant um 42 % und die C

um 32 %. Aufgrund mäßiger Verringerung der

Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde die AUC des

pharmakologisch aktiven ungebundenen Aprepitant von Patienten mit Nierenfunktionsstörung

gegenüber gesunden Probanden nicht signifikant verändert. Eine Hämodialyse, die 4 bzw. 48

Stunden nach der Einnahme durchgeführt wurde, hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die

Pharmakokinetik von Aprepitant; weniger als 0,2 % der Dosis wurden im Dialysat wiedergefunden.

Daher ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz unter Hämodialyse keine Dosisanpassung von aprepitant erforderlich.

Kinder und Jugendliche: Im Rahmen eines 3-Tage-Therapieschemas führte die Einnahme von

Aprepitant-Kapseln (125/80/80 mg) bei der Mehrzahl der jugendlichen Patienten (im Alter

zwischen 12 bis 17 Jahren) zu einer AUC

0-24

von über 17 μgh/ml an Tag 1, mit Konzentrationen

) am Ende der Tage 2 und 3 von über 0,4 μg/ml. Die mediane Spitzenplasmakonzentration

) betrug ungefähr 1,3 μg/ml an Tag 1 und trat nach etwa 4 Stunden auf. Im Rahmen eines 3-

Tage-Therapieschemas führte die Anwendung von Aprepitant-Pulver zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen (3/2/2 mg/kg) bei der Mehrzahl der Patienten im Alter von 6 Monaten

bis 12 Jahren (≥ 6 Monate, < 12 Jahre) zu einer AUC

0-24 h

von über 17 μgh/ml an Tag 1, mit

Konzentrationen (C

) am Ende der Tage 2 und 3 von über 0,1 μg/ml. Die mediane

Spitzenplasmakonzentration (C

) betrug ungefähr 1,2 μg/ml an Tag 1 und trat nach etwa 5 bis 7

Stunden auf.

Eine populationspharmakokinetische Analyse bei pädiatrischen Patienten (im Alter zwischen

6 Monaten und 17 Jahren) legt nahe, dass Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch

relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aprepitant haben.

Konzentrations-Wirkungsbeziehung

Positronen-Emissions-Tomographie(PET)-Untersuchungen unter Verwendung eines

hochspezifischen NK

-Rezeptor-Tracers bei gesunden jungen Männern zeigten, dass Aprepitant die

Blut-Hirn-Schranke passiert und dosis- und plasmakonzentrationsabhängig an NK

-Rezeptoren

bindet. Man geht davon aus, dass die nach einer 3-Tages-Therapie mit Aprepitant erreichten

Plasmakonzentrationen von Aprepitant bei Erwachsenen dazu führen, dass mehr als 95 % der

zerebralen NK

-Rezeptoren besetzt sind.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität nach Einzeldosen und nach wiederholter

Gabe, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential, zur Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen

erkennen. Hierbei sollte jedoch beachtet werden, dass die systemische Exposition bei Nagetieren

ähnlich oder sogar niedriger war als die therapeutische Exposition beim Menschen unter 125 mg/80

mg. Insbesondere in Reproduktionsstudien werden die Daten für eine angemessene

Risikoabschätzung beim Menschen als unzureichend betrachtet, obwohl mit den beim Menschen

vergleichbaren Expositionswerten keine schädlichen Effekte beobachtet wurden.

In einer Toxizitätsstudie an Jungtieren, in der Ratten von Tag 10 nach der Geburt bis Tag 63

behandelt wurden, führte Aprepitant bei weiblichen Tieren ab einer Dosierung von 250 mg/kg

zweimal täglich zu einer früheren Öffnung der Vagina und bei männlichen Tieren ab einer

Dosierung von 10 mg/kg zweimal täglich zu einer verzögerten präputialen Trennung. Es gab keine

Sicherheitsabstände zur klinisch relevanten Exposition. Behandlungsbedingte Effekte auf Paarung,

Fertilität, embryonales/fetales Überleben oder pathologische Veränderungen der

Fortpflanzungsorgane wurden nicht beobachtet. In einer Toxizitätsstudie an Jungtieren, in der

Hunde von Tag 14 nach der Geburt bis Tag 42 behandelt wurden, wurde bei männlichen Tieren bei

einer Dosierung von 6 mg/kg/Tag ein vermindertes Hodengewicht und eine verminderte Größe der

Leydig-Zellen beobachtet. Bei weiblichen Tieren wurden ab einer Dosierung von 4 mg/kg/Tag eine

Gewichtszunahme des Uterus, eine Hypertrophie von Uterus und Zervix sowie Ödeme in den

Vaginalgeweben beobachtet. Es gab keine Sicherheitsabstände zur klinisch relevanten Exposition

gegenüber Aprepitant. Bei Kurzzeitbehandlung laut empfohlenem Dosisregime sind diese Befunde

wahrscheinlich nicht klinisch relevant.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Hypromellose

Natriumdodecylsulfat

Saccharose

Mikrokristalline Cellulose

Talkum

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Drucktinte

Schellack wachsfrei

Kaliumhydroxid

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Es stehen verschiedene Packungsgrößen mit verschiedenen Dosierungsstärken zur Verfügung.

Die Kapseln sind in Aluminiumfolie und PA/Aluminium/PVC-Blisterpackungen verpackt.

1 Aluminiumblisterpackung mit einer 125-mg-Kapsel.

5 Aluminiumblisterpackungen mit jeweils einer 125-mg-Kapsel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Qilu Pharma Spain S.L.

Paseo de la Castellana 40, Planta 8,

28046 - Madrid,

Spanien

8.

ZULASSUNGSNUMMER

2203677.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

10.

STAND DER INFORMATION

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