Fluvor 80 mg depottabletter

16. marts 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Fluvor, depottabletter

0.

D.SP.NR.

25127

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Fluvor

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver depottablet indeholder 84,24 mg fluvastatinnatrium svarende til 80 mg fluvastatin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depottabletter

Gule, runde, hvælvede tabletter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Dyslipidæmi

Behandling af primær hyperkolesterolæmi eller blandet dyslipidæmi hos voksne som

supplement til diæt, når diæt og andre ikke-farmakologiske behandlinger (f.eks. motion,

vægttab) er utilstrækkeligt.

Sekundær forebyggelse ved koronar hjertesygdom

Sekundær forebyggelse af alvorlige kardielle hændelser hos voksne med koronar

hjertesygdom efter perkutan koronar intervention (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Fluvor 80 mg depottabletter kan ikke deles. Ved doser på 20 mg og 40 mg skal der

anvendes andre fluvastatin lægemidler.

41045_spc.doc

Side 1 af 16

Voksne

Dyslipidæmi

Forud for behandlingen med Fluvor bør patienten sættes på en kolesterolsænkende

standarddiæt, som bør fortsættes under behandlingen.

Start- og vedligeholdelsesdosis skal tilpasses individuelt ud fra baselineniveau af LDL-

kolesterol (LDL-C) og det behandlingsmål, der skal nås.

Det anbefalede dosisinterval er 20 til 80 mg/dag. Til patienter, hvor målet for LDL-C-

reduktion er <25 %, kan en startdosis på 20 mg som én kapsel om aftenen anvendes. Til

patienter, hvor målet for LDL-C-reduktion er ≥25 %, er den anbefalede startdosis 40 mg

som én kapsel om aftenen. Dosis kan optitreres til 80 mg daglig administreret som én dosis

på et hvilket som helst tidspunkt af dagen eller som 40 mg kapsel 2 gange om dagen (en

om morgenen og en om aftenen).

Den maksimale lipidsænkende effekt ved en given dosis nås inden for 4 uger.

Dosisjusteringer bør foretages med intervaller på 4 uger eller mere.

Sekundær forebyggelse ved koronar hjertesygdom

Hos patienter med koronar hjertesygdom efter perkutan koronar intervention er den

hensigtsmæssige daglige dosis 80 mg.

Fluvor er virkningsfuld som monoterapi. Når Fluvor anvendes i kombination med

colestyramin eller andre resiner, bør det administreres mindst 4 timer efter resinen for at

undgå væsentlige interaktioner pga. binding af lægemidlet til resinen. I tilfælde, hvor

samtidig administration med et fibrat eller nicotinsyre er nødvendig, skal fordele og risici

af den samtidige behandling grundigt overvejes (for anvendelse sammen med fibrater eller

nicotinsyre, se pkt. 4.5).

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Forud for behandling med fluvastatin af børn og unge på 9 år og derover med heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi med Fluvor bør patienten sættes på en kolesterolsænkende

standarddiæt, som fortsættes under behandlingen.

Den anbefalede startdosis er én 20 mg kapsel. Dosisjustering bør foretages med intervaller

på 6 uger. Dosis bør tilpasses individuelt ud fra baselineniveau af LDL-C og det

anbefalede behandlingsmål, der skal nås. Den maksimale daglige dosis er 80 mg givet

enten som 40 mg to gange dagligt eller som én Fluvor 80 mg depottablet en gang daglig.

Brug af fluvastatin i kombination med nicotinsyre, colestyramin eller fibrater til børn og

unge er ikke undersøgt.

Fluvastatin er kun blevet undersøgt hos børn på 9 år og derover med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi.

41045_spc.doc

Side 2 af 16

Nedsat nyrefunktion

Fluvastatin elimineres via leveren, hvorved mindre end 6 % af den administrerede dosis

udskilles i urinen. Fluvastatins farmakokinetik er uforandret hos patienter med let til

alvorligt nedsat nyrefunktion. Der kræves derfor ingen dosisjustering hos disse patienter,

men på grund af begrænset erfaring med doser >40 mg/dag til patienter med svært nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance <0,5 ml/s eller 30 ml/min) skal disse doser dog

påbegyndes med forsigtighed.

Nedsat leverfunktion

Fluvastatin er kontraindiceret til patienter med en aktiv leversygdom eller uforklarlige,

vedvarende stigninger i serumtransminaser (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Ældre patienter

Der kræves ingen dosisjustering hos denne population.

Administrationsmåde

Fluvor kan tages med eller uden et måltid og bør synkes hele med et glas vand.

4.3

Kontraindikationer

Fluvor er kontraindiceret:

Til patienter med overfølsomhed over for fluvastatin eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Til patienter med aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende forhøjede

serumtransaminaser (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

Under graviditet og amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Leverfunktion

Der er i forbindelse med visse statiner, herunder fluvastatin, rapporteret om tilfælde af

fatalt og ikke-fatalt leversvigt efter markedsføringen. Selvom der ikke er påvist nogen

årsagssammenhæng med fluvastatin-behandling, skal patienterne rådes til at rapportere alle

potentielle symptomer eller tegn på leversvigt (f.eks. kvalme, opkastning, manglende

appetit, gulsot, nedsat hjernefunktion, tendens til blå mærker eller blødning), og det skal

overvejes at seponere behandlingen.

Som ved andre lipidsænkende lægemidler anbefales det at udføre leverfunktionstest, inden

behandlingen igangsættes, 12 uger efter behandlingsstart eller efter en dosisforøgelse og

herefter med jævne mellemrum hos alle patienter. Hvis aspartat-aminotransferase (ASAT)

eller alanin-aminotransferase (ALAT) overstiger 3 gange den øvre normalgrænse, og

denne stigning er vedvarende, skal behandlingen seponeres. I meget sjældne tilfælde er der

set hepatitis, muligvis lægemiddelinduceret, som ophørte ved behandlingens afslutning.

Forsigtighed tilrådes ved administration af Fluvor til patienter med leversygdom i

anamnesen eller et stort alkoholforbrug.

Skeletmuskulatur

Ved behandling med fluvastatin er myopati sjældent blevet rapporteret. Myositis og

rhabdomyolyse er blevet rapporteret meget sjældent. Hos patienter med uforklarlig diffus

41045_spc.doc

Side 3 af 16

myalgi, muskelømhed eller muskelsvaghed og/eller udtalt forhøjede kreatinkinaseværdier

(CK) bør myopati, myositis eller rabdomyolyse overvejes.

Patienter bør derfor tilrådes straks at indberette uforklarlige muskelsmerter, muskelømhed

eller muskelsvaghed, særligt hvis dette er ledsaget af utilpashed eller feber.

Der har været meget sjældne rapporter om en immunmedieret nekrotiserende myopati

(IMNM) under eller efter behandling med nogle statiner. IMNM er klinisk karakteriseret

ved vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum kreatinkinase, der varer ved

trods seponering af statin behandling.

Kreatinkinasemåling

Der er i øjeblikket intet, der støtter rutinemæssig overvågning af total plasmakreatinkinase

eller andre muskelenzymværdier hos asymptomatiske patienter, der er i behandling med

statiner. Hvis kreatinkinase måles, bør det ikke være umiddelbart efter anstrengende fysisk

aktivitet eller andre mulige årsager til en eventuel øgning af CK-niveauet, da dette kan

besværliggøre fortolkningen af resultatet.

Før behandlingen

Som for alle andre statiner skal der udvises forsigtighed ved ordination af fluvastatin til

patienter, der er prædisponerede for rhabdomyolyse og komplikationer i forbindelse

hermed. Kreatinkinase-værdier bør måles inden påbegyndelse af fluvastatinbehandling i

følgende tilfælde:

Nyreinsufficiens

Hypothyroidisme

Arvelige muskelsygdomme i den personlige eller familiære anamnese

Tidligere muskeltoksicitet i forbindelse med et statin eller fibrat

Alkoholmisbrug

Sepsis

Hypotension

Ved overdreven muskeltræning

Større operationer

Svære metaboliske-, endokrinologiske- eller elektrolytforstyrrelser

Hos ældre patienter (alder >70 år) bør nødvendigheden af sådanne målinger overvejes i

forhold til eventuel tilstedeværelse af andre disponerende faktorer for rhabdomyolyse.

I sådanne tilfælde skal risikoen ved behandling overvejes i forhold til den potentielle gavn,

ligesom klinisk monitorering anbefales. Hvis CK-niveauet er signifikant forhøjet ved

baseline (>5 x den øvre normalgrænse), skal niveauet måles igen efter 5-7 dage for at

bekræfte resultatet. Hvis CK-niveauet stadig er signifikant forhøjet (>5 x den øvre

normalgrænse) ved baseline, bør behandlingen ikke påbegyndes.

Under behandlingen

Hvis patienter i behandling med fluvastatin oplever muskelsymptomer såsom smerter,

svaghed eller kramper, skal CK-niveauet måles. Behandlingen bør seponeres, hvis niveauet

er signifikant forhøjet (>5 x øvre normalgrænse).

Hvis muskelsymptomerne er alvorlige og medfører daglige gener, skal det overvejes at

seponere behandlingen, selv hvis CK-forhøjelsen er <5 x øvre normalgrænse.

Hvis symptomerne svinder, og CK-niveauet normaliseres, kan behandling med fluvastatin

eller andet statin startes igen på laveste dosis og under tæt overvågning.

41045_spc.doc

Side 4 af 16

Risikoen for myopati er øget hos patienter, der tager immunsuppressive lægemidler

(inklusive ciclosporin), fibrater, nicotinsyre eller erythromycin sammen med andre HMG-

CoA-reduktasehæmmere. Enkeltstående tilfælde af myopati er blevet rapporteret efter

markedsføring ved samtidig administration af fluvastatin og ciclosporin og fluvastatin og

colchicin. Fluvor bør anvendes med forsigtighed til patienter, der tager disse lægemidler i

kombination med fluvastatin (se pkt. 4.5).

Fluvor må ikke administreres med systemiske formuleringer af fusidinsyre eller inden for 7

dage efter endt behandling med fusidinsyre. Hos patienter, hvor fusidinsyrebehandling

anses for at være essentiel, skal behandling med statiner afbrydes under

behandlingsforløbet med fusidinsyre. Der er blevet rapporteret tilfælde af rhabdomyolyse

(herunder nogle dødsfald) hos patienter i behandling med fusidinsyre og statiner i

kombination (se pkt. 4.5). Patienterne bør rådes til at søge læge straks, hvis de oplever

symptomer på muskelsvaghed, smerte eller ømhed.

Behandling med statiner kan genoptages syv dage efter sidste dosis med fusidinsyre.

Under særlige omstændigheder, hvor langvarig systemisk behandling med fusidinsyre er

nødvendig, f.eks. ved behandling af alvorlige infektioner, bør samtidig behandling med

Fluvor og fusidinsyre kun overvejes på baggrund af den enkelte sag og under tæt

medicinsk overvågning.

Interstitiel lungesygdom

Sjældne tilfælde af interstitial lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle statiner,

særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste og

forværring af den generelle helbredsstatus (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at patienten har udviklet interstitiel lungesygdom skal statin behandling

afbrydes.

Diabetes Mellitus

Der er tegn på at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter, med høj risiko for

udvikling af diabetes, kan medføre en grad fa hyperglykæmi, hvor egentlig

diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den

vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/L, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycider,

forhøjet blodtryk i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til

nationale retningslinier

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Virkning og sikkerhed er ikke undersøgt hos patienter <18 år for behandlingsperioder på

mere end to år. Der foreligger ingen data vedrørende fysisk, intellektuel eller seksuel

modning ved længerevarende behandling. Langtidsvirkningen af behandling med

fluvastatin i barndommen med hensyn til nedsat morbiditet og mortalitet i voksenalderen er

ikke klarlagt (se pkt. 5.1).

Fluvastatin er kun blevet undersøgt hos børn på 9 år eller derover med heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi (se pkt. 5.1). Hos børn i præpuberteten skal de potentielle

41045_spc.doc

Side 5 af 16

risici og fordele vurderes omhyggeligt, før behandlingen startes, da erfaring med

behandling af denne gruppe er meget begrænset.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Der foreligger ingen data om brugen af fluvastatin hos patienter med den sjældne sygdom

homozygot familiær hyperkolesterolæmi.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Fibrinsyrederivater (fibrater) og niacin (nicotinsyre)

Samtidig administration af fluvastatin og bezafibrat, gemfibrozil, ciprofibrat eller niacin

(nicotinsyre) har ingen klinisk relevant effekt på biotilgængeligheden af fluvastatin eller de

andre lipidsænkende lægemidler. Da der er observeret en øget risiko for myopati og/eller

rabdomyolyse hos patienter i behandling med HMG-CoA-reduktasehæmmere sammen

med disse stoffer, skal fordele og risici ved samtidig behandling omhyggeligt afvejes, og

disse kombinationer må kun anvendes med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Colchiciner

Der er rapporteret om enkeltstående tilfælde af myotoksicitet inklusive muskelsmerter,

muskelsvaghed og rhabdomyolyse ved samtidig brug af fluvastatin og colchicin. Derfor

skal fordele og risici ved samtidig behandling overvejes nøje, og disse kombinationer skal

anvendes med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Fusidinsyre

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan forøges ved samtidig administrering

af fusidinsyre og statiner. Interaktionsmekanismen (den farmakodynamiske eller

farmakokinetiske eller begge) er endnu ukendt. Der har været rapporteret tilfælde af

rhabdomyolyse (herunder nogle dødsfald) hos patienter der modtog denne kombination.

Hvis behandling med fusidinsyre er nødvendig, bør behandling med Fluvor afbrydes under

behandlingsforløbet med fusidinsyre (se også pkt. 4.4).

Ciclosporin

Studier med nyretransplanterede patienter indikerer, at biotilgængeligheden af fluvastatin

(op til 40 mg dagligt) ikke er klinisk signifikant forøget hos patienter i konstant

ciclosporinbehandling. Resultater fra et andet studie, hvor 80 mg fluvastatin blev

administreret til nyretransplanterede patienter i konstant ciclosporinbehandling, viste, at

fluvastatineksponering (AUC) og maksimal koncentration (C

) blev øget til det dobbelte,

sammenlignet med historiske data fra raske personer. Selvom disse stigninger i fluvastatin-

niveauerne ikke var klinisk signifikante, bør kombinationen anvendes med forsigtighed.

Initial- og vedligeholdelsesdosis af fluvastatin bør være mindst mulig, når det kombineres

med ciclosporin.

Ved samtidig administration, påvirker fluvastatin (40 mg og 80 mg) ikke ciclosporins

biotilgængelighed.

Warfarin og andre coumarinderivater

Hos raske forsøgspersoner viste samtidig anvendelse af fluvastatin og warfarin

(enkeltdosis) ikke at påvirke plasmakoncentrationen og protrombintiden i nævneværdig

grad, sammenlignet med forholdene ved administration af warfarin alene. Der er dog i

meget sjældne tilfælde rapporteret om blødninger og/eller forlænget protrombintid hos

41045_spc.doc

Side 6 af 16

patienter i samtidig behandling med fluvastatin og warfarin eller andre coumarinderivater.

Det anbefales, at protrombintiden monitoreres, når fluvastatinbehandling igangsættes,

stoppes, eller dosis ændres hos patienter i samtidig behandling med warfarin eller andre

coumarinderivater.

Rifampicin (rifampin)

Administration af fluvastatin til raske forsøgspersoner, der var blevet behandlet med

rifampicin (rifampin), resulterede i en 50 % reduktion af fluvastatins biotilgængelighed. Til

trods for at der for nuværende ikke er noget klinisk bevis for, at fluvastatins effekt mht.

sænkning af lipidniveauerne er ændret for patienter i langvarig rifampicinbehandling

(f.eks. behandling af tuberkulose), kan passende justering af fluvastatindosering sikre en

tilfredsstillende reduktion af lipidniveauerne.

Orale antidiabetika

For patienter i behandling med orale sulfonylurinstoffer (glibenclamid [glyburid],

tolbutamid) til behandling af ikke-insulinkrævende (type 2) diabetes mellitus (NIDDM) vil

behandling med fluvastatin ikke betyde klinisk signifikant ændring af den glykæmiske

kontrol.

Hos glibenclamidbehandlede NIDDM-patienter (n=32), forøgede administration af

fluvastatin (40 mg to gange dagligt i 14 dage) den gennemsnitlige C

, AUC og t

glibenclamid med henholdsvis 50 %, 69 % og 121 %. Glibenclamid (5-20 mg dagligt)

øgede den gennemsnitlige C

og AUC for fluvastatin med henholdsvis 44 % og 51 %. I

dette studie var der ingen ændringer i glucose-, insulin- og C-peptidniveauer. Alligevel

skal patienter, der samtidig behandles med glibenclamid (glyburid) og fluvastatin, fortsat

have kontrolleret plasma-glucoseniveauer på behørig vis, når deres fluvastatindosis øges til

80 mg pr. dag.

Galdesyrebindende lægemidler

Fluvastatin bør administreres mindst 4 timer efter anionbytteren (f.eks. cholestyramin) for

at undgå signifikant interaktion som følge af at lægemidlet bindes til anionbytteren.

Fluconazol

Administration af fluvastatin til raske forsøgspersoner, som blev behandlet med fluconazol

(CYP 2C9-hæmmer), resulterede i en øgning af eksponeringen og den maksimale

koncentration af fluvastatin på ca. 84 % og 44 %. Selvom der ikke er nogen kliniske

beviser for, at sikkerhedsprofilen for fluvastatin ændres hos patienter, der behandles med

fluconazol i 4 dage, bør der udvises forsigtighed, når fluvastatin og fluconazol

administreres samtidigt.

Histamin H

-receptorantagonister og protonpumpehæmmere

Samtidig administration af fluvastatin og cimetidin, ranitidin eller omeprazol medfører en

forøgelse i biotilgængeligheden af fluvastatin, som dog er uden klinisk betydning.

Phenytoin

Den overordnede størrelse af ændringerne i phenytoins farmakokinetik under samtidig

administration med fluvastatin er relativt lille og ikke klinisk signifikant.

Rutinemonitorering af phenytoins plasmaniveauer er således tilstrækkeligt under samtidig

administration.

41045_spc.doc

Side 7 af 16

Kardiovaskulære lægemidler

Der forekommer ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når fluvastatin

gives samtidig med propranolol, digoxin, losartan, clopidogrel eller amlodipin. På

baggrund af de farmakokinetiske data er monitorering og dosisjustering ikke påkrævet, når

fluvastatin administreres samtidigt med disse stoffer.

Itraconazol og erythromycin

Samtidig administration af fluvastatin og de potente cytochrom P450-(CYP) 3A4-

hæmmere itraconazol og erythromycin har en minimal effekt på biotilgængeligheden af

fluvastatin. Da dette enzym er meget lidt involveret i metabolismen af fluvastatin, må det

forventes at andre CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol og ciclosporin) sandsynligvis

ingen effekt har på biotilgængeligheden af fluvastatin.

Grapefrugtjuice

Baseret på manglende interaktion af fluvastatin med andre CYP3A4-substrater, forventes

fluvastatin ikke at interagere med grapefrugtjuice.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

I dyreforsøg er der ikke set virkninger på den mandlige eller kvindelige fertilitet.

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception.

Graviditet

Hvis en patient bliver gravid, mens hun tager fluvastatin, bør behandlingen seponeres.

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af fluvastatin til gravide kvinder.

Eftersom HMG-CoA-reduktasehæmmere nedsætter syntesen af kolesterol og muligvis

også andre biologisk aktive forbindelser, der er afledt af kolesterol, kan de forårsage

fosterskader ved administration til gravide kvinder. Derfor er Fluvor kontraindiceret under

graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Baseret på prækliniske data forventes det, at fluvastatin udskilles i human modermælk. Der

er mangelfuld information vedrørende fluvastatins påvirkning af nyfødte/spædbørn.

Fluvor er kontraindiceret til ammende kvinder (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er milde gastrointestinale symptomer,

søvnløshed og hovedpine.

41045_spc.doc

Side 8 af 16

Bivirkninger er angivet efter systemorganklasse i henhold til MedDRA. Inden for hver

enkelt systemorganklasse er bivirkningerne inddelt efter frekvens, med de hyppigste anført

først.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger er anført først. For hver enkelt bivirkning er den tilsvarende

frekvenskategori desuden angivet i henhold til følgende konvention (CIOMS III): Meget

almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <

1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem

Meget sjælden:

Trombocytopeni

Immunsystemet

Sjælden:

Overfølsomhedsreaktioner (udslæt, urticaria)

Meget sjælden:

Anafylaktisk reaktion

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Søvnløshed

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine

Meget sjælden:

Paræstesi, dysæstesi, hypæstesi, der også er kendt for at

være associeret med den underliggende hyperlipidæmiske

sygdomme

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden:

Vaskulitis

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke kendt:

Interstitiel lungesygdom

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Kvalme, mavesmerter, dyspepsi

Meget sjælden:

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Meget sjælden:

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Meget sjælden:

Angioødem, ansigtsødem og andre hudreaktioner (f.eks.

eksem, dermatitis, bulløst eksantem)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Sjælden:

Myalgi, muskelsvaghed, myopati

Meget sjælden:

Rhabdomyolyse, lupuslignende syndrom, myositis

Ikke kendt:

Immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4.)

Det reproduktive system og mammae

Ikke kendt*:

Erektil dysfunktion

41045_spc.doc

Side 9 af 16

Undersøgelser

Almindelig:

Øget niveau af kreatinfosfokinase i blodet, forhøjet

transaminaseniveau i blodet

*Baseret på erfaring med fluvastatin via spontane indberetninger og litteratur efter

markedsføring. Da disse bivirkninger er indberettet frivilligt fra en population af ukendt

størrelse, er det ikke muligt på pålidelig vis at vurdere deres hyppighed, hvorfor de er

angivet med hyppigheden ”ikke kendt”.

Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner:

Søvnforstyrrelser, herunder søvnløshed og mareridt.

Hukommelsestab.

Seksuel dysfunktion.

Depression.

Diabetes mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelsen eller fravær af

risikofaktorer (fasteglukose ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen)

Tendinopati, som i nogle tilfælde er kompliceret af seneruptur..

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Sikkerhedsprofilen for fluvastatin var den samme hos børn og unge med heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi vurderet hos 114 patienter i alderen 9 til 17 år i to åbne, non-

komparative kliniske forsøg som den, der observeredes hos voksne. De to kliniske forsøg

viste ingen påvirkning af vækst og seksuel modning. Forsøgenes evne til at påvise eventuel

effekt af behandlingen på dette område var dog lille.

Laboratoriefund

Biokemiske leverfunktionsanomalier er blevet sat i forbindelse med HMG-CoA-

reduktasehæmmere og andre lipidsænkende midler. På baggrund af poolede analyser af

kontrollerede kliniske forsøg forekom der bekræftede stigninger i alanin-aminotransferase-

eller aspartat-aminotranferasekoncentrationen på mere end 3 gange den øvre normalgrænse

hos 0,2 %, som fik fluvastatin kapsler 20 mg/dag, hos 1,5 % til 1,8 %, som fik fluvastatin

kapsler 40 mg/dag, hos 1,9 %, som fik fluvastatin tabletter 80 mg/dag, og hos 2,7 % til 4,9

%, som fik fluvastatin kapsler 40 mg to gange daglig. Størstedelen af patienterne med disse

unormale biokemiske fund var asymptomatiske. Markante stigninger i CK-niveauer til

mere end 5 x den øvre normalgrænse forekom hos et meget lille antal patienter (0,3 til 1,0

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

41045_spc.doc

Side 10 af 16

4.9

Overdosering

Der har til dato været begrænset erfaring med overdosering af fluvastatin. Der findes ingen

specifik behandling for overdosering med fluvastatin. Skulle overdosering forekomme, bør

patienten behandles symptomatisk, og der bør iværksættes understøttende behandling efter

behov. Leverfunktionstest og serum-CK-niveau bør monitoreres.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AA 04. HMG-CoA-reduktasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Fluvastatin, et fuldt syntetisk kolesterolnedsættende lægemiddel, er en kompetitiv hæmmer

af HMG-CoA-reduktase, der er ansvarlig for omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat, et

forstadie for steroler, herunder kolesterol. Fluvastatin udviser sin primære effekt i leveren

og er hovedsageligt et racemat af de to erytroenantiomerer, hvoraf den ene har

farmakologisk aktivitet. Hæmningen af kolesterolbiosyntese reducerer mængden af

kolesterol i de hepatiske celler. Dette stimulerer syntesen af LDL-receptorer og derved

forøges optagelse af LDL-partikler. Det endelige resultat af denne mekanisme er en

reduktion i plasma- kolesterolkoncentrationen.

Hos patienter med hyperkolesterolæmi og kombineret dyslipidæmi reducerer Fluvor total-

C, LDL-C, apolipoprotein B (apoB) og triglycerider (TG) og øger HDL-C.

I 12 placebokontrollerede studier med patienter med type IIa eller IIb hyperlipoproteinæmi

blev fluvastatin monoterapi administreret til 1.621 patienter i daglige dosisregimer på 20

mg, 40 mg og 80 mg (40 mg to gange daglig) i mindst 6 uger. I en analyse ved uge 24 gav

daglige doser på 20 mg, 40 mg og 80 mg dosisrelaterede fald i total-C, LDL-C, apoB og

triglycerider og stigninger i HDL-C (se tabel 2).

80 mg fluvastatin blev administreret til over 800 patienter i tre pivotale forsøg, der

omfattede aktiv behandling i 24 uger, og sammenlignet med fluvatatin 40 mg én eller to

gange daglig. Givet som en enkelt daglig dosis på 80 mg reducerede fluvatatin total-C,

LDL-C, triglycerider (TG) og apoB signifikant (se tabel 2).

Terapeutisk respons er veletableret inden for to uger, og maksimal respons opnås inden for

fire uger. Efter fire ugers behandling var det mediane fald i LDL-C 38 %, og ved uge 24

(endepunktet) var den mediane LDL-C-reduktion 35 %. Der sås også signifikante

stigninger i HDL-C.

Tabel 2

Median procentvis ændring i lipidparametre fra baseline til uge 24

Placebokontrollerede forsøg (fluvastatin kapsler) og aktiv-kontrollerede forsøg (Fluvor)

Total-C TG LDL-C ApoB HDL-C

Total-C

TG

LDL-C

Apo B

HDL-C

Dosis

N

% ∆

N

% ∆

N

% ∆

N

% ∆

N

% ∆

Alle patienter

41045_spc.doc

Side 11 af 16

Fluvastatin 20 mg

Fluvastatin 40 mg

Fluvastatin 40 mg to

gange dagligt

Fluvastatin 80 mg

Baseline TG ≥ 200

mg/dl

Fluvastatin 20 mg

Fluvastatin 40 mg

Fluvastatin 40 mg to

gange dagligt

Fluvastatin 80 mg

Data for fluvastatin kapsler fra 12 placebokontrollerede forsøg

Data for fluvastatin (Fluvor) 80mg tabletter fra tre kontrollerede forsøg af 24 ugers varighed

I LCAS-studiet (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study) blev effekten af

fluvastatin på koronar aterosklerose vurderet ud fra kvantitativ koronarangiografi hos

mandlige og kvindelige patienter (35-75-årige) med koronar arteriesygdom og baseline

LDL-C-niveauer på 3,0 til 4,9 mmol/l (115-190 mg/dl). I dette randomiserede,

dobbeltblindede, kontrollerede kliniske studie blev 429 patienter behandlet med enten

fluvastatin 40 mg daglig eller placebo. Kvantitative koronorangiogrammer blev vurderet

ved baseline og efter 2,5 års behandling og kunne evalueres hos 340 ud af 429 patienter.

Fluvastatinbehandling forsinkede progressionen af koronare ateroskleroselæsioner med

0,072 mm (95 %-konfidensintervaller (KI) for behandlingsforskelle fra - 0,1222 til -0,022

mm) over 2,5 år, målt som ændringen i mindste lumendiameter (fluvastatin -0,028 mm

versus placebo -0,100 mm.). Der er ikke vist en direkte korrelation mellem resultater fra

angiografierne og risikoen for kardiovaskulære hændelser.

I et fluvastatin Intervention Prevention Study (LIPS) blev fluvastatins effekt på alvorlige

kardielle utilsigtede hændelser (Major adverse cardiac events – MACE) vurderet hos

patienter med koronar hjertesygdom, der forinden havde gennemgået en vellykket perkutan

koronar intervention. Undersøgelsen omfattede mandlige og kvindelige patienter (18-80 år

gamle) med totale baseline kolesterol-niveauer på 3,5-7,0 mmol/l (135 til 270 mg/dl).

I dette randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg reducerede fluvastatin

(n=844) givet som 80 mg daglig over 4 år signifikant risikoen for første MACE med 22 %

(p=0,013) sammenlignet med placebo (n=833). Det primære MACE-endepunkt indtraf hos

21,4 % af de fluvastatinbehandlede patienter versus 26,7 % af de placebobehandlede

patienter (absolut risikoforskel: 5,2 %; 95 % KI: 1,1 til 9,3). Disse gavnlige virkninger var

særligt bemærkelsesværdige hos patienter med diabetes mellitus og patienter med

multikarsygdom.

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Virkningen og sikkerheden af fluvastatin hos børn og unge patienter i alderen 9-16 år med

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet evalueret i 2 åbne, ukontrollerede

kliniske studier af 2 års varighed. 114 patienter (66 drenge og 48 piger) blev behandlet med

fluvastatin, der blev administreret enten som fluvastatin kapsler (20 mg/dag til 40 mg to

gange daglig) eller som fluvastatin 80 mg depottablet én gang daglig ved brug af et

dosistitreringsregime baseret på LDL-C-respons.

41045_spc.doc

Side 12 af 16

I det første studie blev der inkluderet 29 præpubertetsdrenge i alderen 9-12 år, som havde

et LDL-Cniveau >90%-fraktilen for alder, og som havde en forælder med primær

hyperkolesterolæmi og enten en familiær anamnese med iskæmisk hjertesygdom eller

senexantomer. Den gennemsnitlige baseline LDL-C-koncentration var 226 mg/dl svarende

til 5,8 mmol/l (interval: 137-354 mg/dl svarende til 3,6-9,2 mmol/l). Alle patienter blev

startet på fluvastatin kapsler 20 mg daglig og med dosisjustering hver 6. uge: først til 40

mg daglig og derefter til 80 mg daglig (40 mg to gange daglig) for at opnå LDL-Cmålet på

96,7 til 123,7 mg/dl (2,5 til 3,2 mmol/l).

I det andet studie blev der inkluderet 85 mandlige og kvindelige patienter på 10-16 år, som

havde en LDL-C-koncentration >190 mg/dl (svarende til 4,9 mmol/l) eller LDL-C >160

mg/dl (svarende til 4,1 mmol/l) og en eller flere risikofaktorer for koronar hjertesygdom,

eller LDL-C >160 mg/dl (svarende til 4,1 mmol/l) og med verificeret LDL-receptorfejl.

Den gennemsnitlige baseline LDL-Ckoncentration var 225 mg/dl svarende til 5,8 mmol/l

(interval: 148-343 mg/dl svarende til 3,8- 8,9 mmol/l). Alle patienter blev startet på

fluvastatin kapsler 20 mg daglig og med dosisjustering hver 6. uge til 40 mg daglig og

derefter til 80 mg daglig (fluvastatin 80 mg depottablet) for at opnå LDL-Cmålet på <130

mg/dl (3,4 mmol/l). 70 patienter var i puberteten eller havde passeret puberteten (n=69

evalueret for effekt).

I det første studie (hos drenge i præpuberteten) nedsatte daglige doser af fluvastatin 20 til

80 mg plasmaniveauet af total-C og LDL-C med henholdsvis 21 % og 27 %.

Middelværdien af den opnåede LDL-C-koncentration var 161 mg/dl svarende til 4,2

mmol/l (interval: 74-336 mg/dl svarende til 1,9- 8,7 mmol/l). I det andet studie (hos piger

og drenge, der var i eller havde passeret puberteten) nedsatte daglige doser af fluvastatin

20 til 80 mg plasmaniveauet af total-C og LDL-C med henholdsvis 22 % og 28 %.

Middelværdien af den opnåede LDL-C-koncentration var 159 mg/dl svarende til 4,1

mmol/l (interval: 90-295 mg/dl svarende til 2,3-7,6 mmol/l).

Størstedelen af patienterne i begge studier (83 % i det første studie og 89 % i det andet

studie) blev titreret til den højeste daglige dosis på 80 mg. Ved studieendepunktet havde 26

til 30 % af patienterne i begge studier opnået LDL-C-målkoncentrationen < 130 mg/dl (3,4

mmol/l).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Fluvastatin absorberes hurtigt og fuldstændigt (98 %) efter oral indgift til fastende

forsøgspersoner. Sammenlignet med kapsler er absorptionshastigheden af fluvastatin efter

oral administration af Fluvor næsten 60 % langsommere, mens middelopholdstiden for

fluvastatin er forøget med ca. 4 timer. Ved administration efter et måltid absorberes stoffet

langsommere.

Distribution

Fluvastatin udøver hovedsagelig sin virkning i leveren, hvor det også hovedsagelig

metaboliseres. Den absolutte biotilgængelighed vurderet ud fra systemiske

blodkoncentrationer er 24%. Det tilsyneladende fordelingsvolumen (Vd/f) for lægemidlet

er 330 liter. Mere end 98 % af det cirkulerende lægemiddel er bundet til plasmaproteiner,

og denne binding er uafhængig af koncentrationen af fluvastatin, warfarin, salicylsyre og

glibenclamid.

41045_spc.doc

Side 13 af 16

Biotransformation

Fluvastatin metaboliseres hovedsagelig i leveren. De væsentligste cirkulerende

komponenter i blodet er fluvastatin og dets farmakologisk inaktive N-desisopropyl-

propionsyre-metabolit. De hydroxylerede metabolitter er farmakologisk aktive, men

cirkulerer ikke systemisk. Der findes adskillige, alternative cytokrom P450 (CYP450) veje

for biotransformation af fluvastatin, og fluvastatinmetabolisme er dermed relativt

upåvirkelig af CYP450-hæmning.

Fluvastatin hæmmede kun metabolismen af stoffer, der metaboliseres af CYP2C9. På trods

af det potentiale, der dermed findes for kompetitiv interaktion mellem fluvastatin og

stoffer, der er CYP2C9-substrater, såsom diclofenac, phenytoin, tolbutamid og warfarin,

tyder kliniske data på, at en sådan interaktion er usandsynlig.

Elimination

Efter administration af

H-fluvastatin til raske forsøgspersoner var den radioaktive

udskillelse ca. 6 % i urinen og 93% i fæces, og fluvastatin udgjorde mindre end 2% af den

totale udskilte radioaktivitet.

Plasmaclearance (CL/f) for fluvastatin er beregnet til 1,8

0,8 l/min hos mennesker.

Steady-state plasmakoncentrationen viser ingen tegn på akkumulation af aktivt stof efter en

daglig dosis på 80 mg. Ved oral administration af 40 mg fluvastatin er den terminale

halveringstid for fluvastatin 2,3

0,9 timer.

Patientkarakteristika

Plasmakoncentrationen af fluvastatin varierer ikke som funktion af alder eller køn i

populationen som helhed. Der er dog observeret øget behandlingsrespons hos kvinder og

ældre mennesker. Eftersom fluvastatin primært elimineres via galdevejene og er udsat for

betydelig præsystemisk metabolisme, eksisterer muligheden for akkumulation hos

patienter med leverinsufficiens (se pkt. 4.3 og 4.4).

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Der foreligger ingen farmakokinetiske data for børn.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De konventionelle undersøgelser, herunder sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet,

toksicitet efter gentagne doser, karcinogenicitet og reproduktionstoksicitet, indikerede ikke

andre risici for patienten end dem, der forventes grundet den farmakologiske

virkningsmekanisme. En række forandringer, som er karakteristiske for HMG-CoA-

reduktasehæmmere, blev observeret i toksicitetsundersøgelser. Baseret på kliniske

observationer anbefales leverfunktionstest allerede (se pkt. 4.4). Andre toksicitets-

observationer set hos dyr var enten ikke relevante ved human anvendelse eller forekom ved

eksponeringsniveauer tilstrækkeligt over den maksimale humane eksponering til at

indikere lille relevans ved klinisk anvendelse. Trods de teoretiske overvejelser vedrørende

kolesterols rolle for fosters udvikling tydede dyreforsøg med fluvastatin ikke på

embryotoksisk eller teratogent potentiale.

41045_spc.doc

Side 14 af 16

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Povidon

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxyethylcellulose

Mannitol

Magnesiumstearat

Tabletfilm

Hypromellose 50

Macrogol 6000

Gul jernoxid (E172)

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30 °C.

Opbevares i den ydre karton for at beskytte mod lys.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

OPA/Alu/PVC-Alu blisterpakning

Pakningsstørrelser: 7, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100 og 120 stk.

Ikke alle pakninger er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

STADA Arzneimittel AG

Stadastraße 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

41045

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

17. september 2008

41045_spc.doc

Side 15 af 16

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

16. marts 2016

41045_spc.doc

Side 16 af 16