Fluvastatin "ratiopharm" 20 mg kapsler, hårde

1. april 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Fluvastatin ”ratiopharm”, hårde kapsler

0.

D.SP.NR.

25514

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Fluvastatin ”ratiopharm”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

20 mg

Hver hård kapsel indeholder 20 mg fluvastatin, der svarer til 21,06 mg fluvastatinnatrium.

40 mg

Hver hård kapsel indeholder 40 mg fluvastatin, der svarer til 42,12 mg fluvastatinnatrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde kapsler

20 mg

Kapselstørrelse nr. 3, blåt overtræk og hvide hårde massive kapsler uden tryk.

40 mg

Kapselstørrelse nr. 1, grønt overtræk og hvide hårde massive kapsler uden tryk.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Dyslipidæmi

Behandling af primær hyperkolesterolæmi eller blandet dyslipidæmi hos voksne som

supplement til diæt, når diæt og andre ikke-farmakologiske behandlinger (f.eks. motion,

vægttab) er utilstrækkeligt.

42124_spc.doc

Side 1 af 16

Sekundær forebyggelse ved koronar hjertesygdom

Sekundær forebyggelse af alvorlige kardielle hændelser hos voksne med koronar

hjertesygdom efter perkutan koronar intervention (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Voksne

Dyslipidæmi

Forud for behandlingen med fluvastatin bør patienten sættes på en almindelig

kolesterolsænkende standarddiæt, som bør fortsættes under behandlingen.

Start- og vedligeholdelsesdosis skal tilpasses individuelt ud fra baselineniveau af LDL-

kolesterol (LDL-C) og det behandlingsmål, der skal nås. Det anbefalede dosisinterval er 20

til 80 mg/dag. Til patienter, hvor målet for LDL-C-reduktion er <25 %, kan en startdosis på

20 mg som én kapsel om aftenen anvendes. Til patienter, hvor målet for LDL-C-reduktion

er ≥25 %, er den anbefalede startdosis 40 mg som én kapsel om aftenen. Dosis kan

optitreres til 80 mg daglig som en enkeltdosis (én fluvastatin 80 mg depottablet) på et

vilkårligt tidspunkt af dagen eller som én 40 mg kapsel to gange daglig (én om morgenen

og én om aftenen).

Den maksimale lipidsænkende effekt ved en given dosis nås inden for 4 uger.

Dosisjusteringer bør foretages med intervaller på 4 uger eller mere.

Sekundær forebyggelse ved koronar hjertesygdom

Hos patienter med koronar hjertesygdom efter perkutan koronar intervention er den

hensigtsmæssige daglige dosis 80 mg.

Fluvastatin er virkningsfuld som monoterapi.

Når fluvastatin anvendes i kombination med colestyramin eller andre resiner, bør det

administreres mindst 4 timer efter resinen for at undgå væsentlige interaktioner pga.

binding af lægemidlet til resinen. I tilfælde, hvor samtidig administration med et fibrat eller

nicotinsyre er nødvendig, skal fordele og risici af den samtidige behandling grundigt

overvejes (for anvendelse sammen med fibrater eller nicotinsyre, se pkt. 4.5).

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Forud for behandling af børn og unge på 9 år og derover med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi med fluvastatin bør patienten sættes på en kolesterolsænkende

standarddiæt, som fortsættes under behandlingen.

Den anbefalede startdosis er én 20 mg kapsel. Dosisjustering bør foretages med intervaller

på 6 uger. Dosis bør tilpasses individuelt ud fra baselineniveau af LDL-C og det

anbefalede behandlingsmål, der skal nås. Den maksimale daglige dosis er 80 mg givet

enten som fluvastatin 40 mg kapsel to gange daglig eller som én fluvastatin 80 mg

depottablet en gang daglig.

Brug af fluvastatin i kombination med nicotinsyre, colestyramin eller fibrater til børn og

unge er ikke undersøgt.

42124_spc.doc

Side 2 af 16

Fluvastatin er kun blevet undersøgt hos børn på 9 år og derover med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi.

Nedsat nyrefunktion

Fluvastatin elimineres via leveren, hvorved mindre end 6 % af den administrerede dosis

udskilles i urinen. Fluvastatins farmakokinetik forbliver uændret hos patienter med mildt til

svær nyreinsufficiens. Der kræves derfor ingen dosisjustering hos disse patienter, men på

grund af begrænset erfaring med doser >40 mg/dag til patienter med svært nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance <0,5 ml/s eller 30 ml/min) skal disse doser dog

påbegyndes med forsigtighed.

Nedsat leverfunktion

Fluvastatin er kontraindiceret til patienter med en aktiv leversygdom eller uforklarlige,

vedvarende stigninger i serumtransaminaser (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Ældre patienter

Der kræves ingen dosisjustering hos denne population.

Administrationsmåde

Fluvastatin kan tages med eller uden et måltid og bør synkes hele med et glas vand.

4.3

Kontraindikationer

Fluvastatin er kontraindiceret:

Til patienter med kendt overfølsomhed over for fluvastatin eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført under pkt. 6.1.

Til patienter med en aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende stigninger i

serumtransaminaser (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

Under graviditet og amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Leverfunktionen

Efter markedsføring er der rapporteret om fatal og non-fatal leversvigt for nogle statiner,

herunder fluvastatin. Selvom der ikke er fastslået en årsagssammenhæng med fluvastatin-

behandling, skal patienter rådes til at indberette et hvert tegn eller symptom på leversvigt

(f.eks. kvalme, opkastning, nedsat appetit, gulsot, nedsat hjerneaktivitet samt hvis patienten

let får blå mærker eller blødninger), og det skal overvejes at seponere behandlingen.

Som ved andre lipidsænkende stoffer anbefales det at udføre leverfunktionstest, inden

behandlingen igangsættes og 12 uger efter behandlingsstarten eller efter en dosisforøgelse

og herefter med jævne mellemrum hos alle patienter. Hvis aspartat-aminotransferase eller

alanin-aminotransferase overstiger det sædvanlige niveau med 3 gange, og denne stigning

er vedvarende, skal behandlingen seponeres. I meget sjældne tilfælde er der set hepatitis,

der muligvis var lægemiddelinduceret, og som ophørte ved behandlingens afslutning.

Der skal udvises forsigtighed ved administration af fluvastatin hos patienter med tidligere

leversygdom eller stort alkoholindtagelse.

42124_spc.doc

Side 3 af 16

Skeletale muskler

Myopati er sjældent blevet rapporteret efter fluvastatin. Myositis og rhabdomyolyse er

blevet rapporteret meget sjældent. Hos patienter med uforklaret diffus myalgi,

muskelømhed eller -svaghed og/eller udtalt forhøjede kreatinkinaseværdier (CK) bør

myopati, myositis og rhabdomyolyse overvejes. Patienter bør derfor tilrådes straks at

indberette uforklarlige muskelsmerter, muskelømhed eller -svaghed, særligt hvis dette er

ledsaget af utilpashed eller feber.

I meget sjældne tilfælde er beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM karakteriseret ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum-kreatininkinase, som begge

vedvarer trods seponering af statinbehandlingen.

Interaktion med fusidinsyre

Fluvastatin bør ikke gives samtidig med systemiske formuleringer af fusidinsyre eller

indenfor 7 dage fra behandling med fusidinsyre er afbrudt. For patienter, hvor brug af

systemisk behandling med fusidinsyre anses for at være nødvendig, bør statinbehandlingen

afbrydes, så længe der behandles med fusidinsyre. Der er indrapporteret tilfælde af

rhabdomyolyse (herunder fatale sager) hos patienter, som får denne kombination (se afsnit

4.5). Patienter bør rådes til at søge lægehjælp omgående, hvis patienten oplever symptomer

såsom muskelsvaghed, smerte eller ømhed.

Statinbehandlingen kan genoptages syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre. I

ekstraordinære tilfælde, hvor en længerevarende systemisk behandling med fusidinsyre er

påkrævet, som eksempelvis ved behandling af svære infektioner, bør behovet for samtidig

behandling med fluvastatin og fusidinsyre altid overvejes fra sag til sag og under nøje

medicinsk overvågning.

Kreatinkinasemåling

Der er aktuelt intet, der støtter rutinemæssig monitorering af de totale koncentrationer af

CK eller andre muskelenzymniveauer hos asymptomatiske patienter i behandling med

statiner. Hvis CK skal måles, bør det ikke være efter anstrengende fysisk aktivitet eller ved

forekomsten af andre sandsynlige alternative årsager til en øgning af CK, da dette kan

besværliggøre fortolkningen af resultatet.

Før behandlingen

Som med alle andre statiner skal lægerne udvise forsigtighed ved ordination af fluvastatin

til patienter, der er prædisponerede for rhabdomyolyse og komplikationer i forbindelse

hermed. Der bør måles kreatinkinaseværdier inden påbegyndelse af fluvastatinbehandling i

følgende tilfælde:

Nedsat nyrefunktion

Hypotyroidisme

Arvelige muskelsygdomme i egen eller familiens anamnese

Tidligere muskeltoksicitet i forbindelse med et statin eller et fibrat

Alkoholmisbrug

Sepsis

Hypotension

Overdrevet træning af muskel

Større operationer

Svære metaboliske-, endokrinologiske- eller elektrolytforstyrrelser

42124_spc.doc

Side 4 af 16

Hos ældre (alder >70 år) bør nødvendigheden af sådanne målinger overvejes ud fra

tilstedeværelse af andre prædisponerende faktorer for rhabdomyolyse.

I sådanne tilfælde skal risikoen ved behandling overvejes i forhold til den potentielle gavn,

ligesom klinisk monitorering anbefales. Hvis CK-niveauerne er signifikant forhøjet ved

baseline (>5 x øvre normalgrænse), skal niveauerne måles igen inden for 5 til 7 dage for at

bekræfte resultaterne. Hvis CK-niveauerne stadig er signifikant forhøjet (>5 x den øvre

normalgrænse) ved baseline, bør behandlingen ikke påbegyndes.

Under behandlingen

Hvis patienter i behandling med fluvastatin oplever muskelsymptomer såsom smerter,

svaghed eller kramper, skal deres CK-niveauer måles. Behandlingen bør seponeres, hvis

disse niveauer er signifikant forhøjet (>5 x øvre normalgrænse).

Hvis muskelsymptomerne er svære og medfører daglige gener, skal det overvejes at

seponere behandlingen, selv hvis CK-forhøjelsen er ≤5 x øvre normalgrænse.

Hvis symptomerne svinder, og CK-niveauerne normaliseres, kan behandling med

fluvastatin eller et andet statin startes igen ved laveste dosis og under tæt monitorering.

Risikoen for myopati er rapporteret at være øget hos patienter, der tager immunsuppressive

stoffer (inklusive ciclosporin), fibrater, nikotinsyre eller erythromycin sammen med andre

HMG-CoA-reduktasehæmmere.

Enkeltstående tilfælde af myopati er blevet rapporteret efter markedsføring ved

administration af fluvastatin samtidig med ciclosporin og fluvastatin samtidig med

colchicin. Fluvastatin skal anvendes med forsigtighed til patienter, der samtidig får disse

lægemidler (se pkt. 4.5).

Interstitiel lungesygdom

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle statiner,

særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste og

forværring af den generelle helbredsstatus (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at patienten har udviklet interstitiel lungesygdom, skal statinbehandling

afbrydes.

Diabetes mellitus Der er tegn på at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter,

med høj risiko for udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor

egentlig diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af

den vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/L, BMI> 30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til

nationale retningslinier.

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Virkning og sikkerhed er ikke undersøgt hos patienter <18 år for behandlingsperioder på

mere end to år. Der foreligger ingen data vedrørende fysisk, intellektuel eller seksuel

modning ved længerevarende behandling. Langtidsvirkningen af behandling med

fluvastatin i barndommen med hensyn til nedsat morbiditet og mortalitet i voksenalderen er

ikke klarlagt (se pkt. 5.1).

42124_spc.doc

Side 5 af 16

Fluvastatin er kun blevet undersøgt hos børn på 9 år eller derover med heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi (se pkt. 5.1). Hos børn i præpuberteten skal de potentielle

risici og fordele vurderes omhyggeligt, før behandlingen startes, da erfaring med

behandling af denne gruppe er meget begrænset.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Der foreligger ingen data om brugen af fluvastatin hos patienter med den meget sjældne

sygdom homozygot familiær hyperkolesterolæmi.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Fusidinsyre

Risikoen for myopati inklusiv rhabdomyolyse, kan være øget ved samtidig administration

af systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion (om den er

farmakodynamisk eller farmakokinetisk betinget, eller begge) er stadig ukendt. Der er

indrapporteret tilfælde af rhabdomyolyse (herunder fatale sager) hos patienter, som får

denne kombination.

Hvis behandling med systemisk fusidinsyre er nødvendig, bør fluvastatin behandling

afbrydes, så længe der behandles med fusidinsyre (se pkt. 4.4).

Fibrater og nicotinsyre

Samtidig administration af fluvastatin og bezafibrat, gemfibrozil, ciprofibrat eller niacin

(nikotinsyre) har ingen klinisk relevant effekt på biotilgængeligheden af fluvastatin eller

det andet lipidsænkende lægemiddel. Da der er observeret en øget risiko for myopati

og/eller rhabdomyolyse hos patienter i behandling med HMG-CoA-reduktasehæmmere

sammen med disse stoffer, skal fordele og risici ved samtidig behandling omhyggeligt

afvejes, og disse kombinationer må kun anvendes med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Colchiciner

Der er indberettet isolerede tilfælde af myotoksicitet, inklusive muskelsmerter, -svaghed og

rhabdomyolyse ved samtidig administration af colchiciner. Fordelen og risikoen ved

samtidig behandling skal omhyggeligt afvejes, og disse kombinationer må kun anvendes

med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Ciclosporin

Studier med nyretransplanterede patienter indikerer, at biotilgængeligheden af fluvastatin

(op til 40 mg/dag) ikke er klinisk signifikant forøget hos patienter i stabil ciclosporin-

behandling. Resultaterne fra en anden undersøgelse, hvor 80 mg fluvastatin blev

administreret til nyretransplanterede patienter i stabil ciclosporinbehandling, viste, at

fluvastatin-eksponering (AUC) og maksimal koncentration (C

) fordobledes

sammenlignet med historiske data fra raske personer. Selvom disse stigninger i

fluvastatinniveau ikke var klinisk signifikante, bør kombinationen anvendes med

forsigtighed. Initial- og vedligeholdelsesdosis af fluvastatin bør være mindst mulig, når det

kombineres med ciclosporin.

Fluvastatin (40 mg og 80 mg) havde ingen effekt på biotilgængeligheden af ciclosporin,

når de blev givet samtidigt.

Warfarin og andre coumarinderivater

Hos raske frivillige havde anvendelse af fluvastatin og warfarin (enkelt-dosis) ingen

negativ effekt på plasmakoncentrationen af warfarin og prothrombintiden sammenlignet

med warfarin alene. Enkeltstående blødningstilfælde og/eller forlænget protrombintid er

42124_spc.doc

Side 6 af 16

dog meget sjældent rapporteret hos patienter i samtidig behandling med fluvastatin og

warfarin eller andre coumarinderivater. Det anbefales, at protrombintiden monitoreres, når

fluvastatinbehandling initieres eller afbrydes, eller dosis ændres hos patienter i samtidig

behandling med warfarin eller andre coumarinderivater.

Rifampicin

Administration af fluvastatin til frivillige, der var blevet behandlet med rifampicin,

resulterede i en ca. 50 % reduktion af fluvastatins biotilgængelighed. Selvom der i

øjeblikket ikke er klinisk bevis for, at fluvastatins effekt mht. sænkning af lipidniveauerne

ændres, kan passende justering af fluvastatindosis have sin berettigelse hos patienter, der er

i langvarig behandling med rifampicin (f.eks. tuberkulosebehandling), for at sikre

tilfredsstillende reduktion af lipidniveauet.

Orale antidiabetika

For patienter i behandling med orale sulfonylurinstoffer (glibenclamid, tolbutamid) mod

ikke-insulin-afhængig type 2-diabetes mellitus (NIDDM)fører tillæg af fluvastatin ikke

klinisk signifikant ændring af den glykæmiske kontrol.

Hos glibenclamid-behandlede NIDDM-patienter (n=32) forøgede administration af

fluvastatin (40 mg to gange daglig i 14 dage) den gennemsnitlige C

, AUC og t

glibenclamid med henholdsvis ca. 50 %, 69 % og 121 %. Glibenclamid (5 til 20 mg daglig)

øgede den gennemsnitlige C

og AUC for fluvastatin med henholdsvis 44 % og 51 %. I

dette studie var der ingen ændringer i glucose-, insulin- og C-peptid-niveauer. Alligevel

skal passende monitorering fortsættes for patienter, der samtidigt behandles med

glibenclamid og fluvastatin, når deres fluvastatin-dosis øges til 80 mg/dag.

Galdesyrebindende midler

Fluvastatin bør administreres mindst 4 timer efter resinet (f.eks. colestyramin) for at undgå

signifikant interaktion som følge af lægemidlets binding til resinet.

Fluconazol

Administration af fluvastatin til frivillige, som var behandlet med fluconazol (CYP 2C9-

hæmmer), resulterede i en stigning i eksponering og maksimalkoncentration af fluvastatin

med på henholdsvis 84 % og 44 %.

Selvom der ikke var nogen kliniske beviser for, at fluvastatins sikkerhedsprofil ændredes

hos patienter, der blev behandlet med fluconazol i 4 dage, bør der udvises forsigtighed ved

samtidig administration af fluvastatin og fluconazol.

Histamin H

-receptorantagonister og protonpumpehæmmere

Administration af fluvastatin samtidig med cimitidin, ranitidin eller omeprazol medfører en

forøgelse i biotilgængeligheden af fluvastatin, som dog er uden klinisk betydning.

Phenytoin

Den overordnede størrelse af ændringerne i phenytoins farmakokinetik under samtidig

administration af fluvastatin er relativt lille og ikke klinisk signifikante.

Rutinemonitorering af phenytoins plasmaniveau er således tilstrækkeligt under samtidig

administration.

Kardiovaskulære lægemidler

Der forekommer ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når fluvastatin

gives samtidig med propanolol, digoxin, losartan, clopidogrel eller amlodipin. På baggrund

42124_spc.doc

Side 7 af 16

af de farmakokinetiske data er monitorering eller dosisjustering ikke påkrævet, når

fluvastatin administreres samtidigt med disse stoffer.

Itraconazol og erythromycin

Samtidig administration af fluvastatin med de potente cytokrom P450 (CYP) 3A4-

hæmmere itraconazol og erythromycin har en minimal effekt på biotilgængeligheden af

fluvastatin. Da dette enzym er meget lidt involveret i metabolismen af fluvastatin,

forventes det for usandsynligt, at andre CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol og

ciclosporin) har nogen effekt har på biotilgængeligheden af fluvastatin.

Grapefrugtjuice

Baseret på manglende interaktion af fluvastatin med andre CYP3A4-substrater, forventes

fluvastatin ikke at interagere med grapefrugtjuice.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception.

Hvis en patient bliver gravid, mens hun tager fluvastatin, bør behandlingen seponeres.

Fertilitet

I dyreforsøg er der ikke set virkninger på den mandlige eller kvindelige fertilitet.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af fluvastatin til gravide kvinder.

Eftersom HMG-CoA-reduktasehæmmere nedsætter syntesen af kolesterol og muligvis

også andre biologisk aktive forbindelser, der er afledt af kolesterol, kan de forårsage

fosterskader ved administration til gravide kvinder. Derfor er fluvastatin kontraindiceret

under graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Baseret på prækliniske data forventes det, at fluvastatin udskilles i human modermælk. Der

er mangelfuld information vedrørende fluvastatins påvirkning af nyfødte/spædbørn.

Fluvastatin er kontraindiceret til ammende kvinder (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er milde gastrointestinale symptomer,

søvnløshed og hovedpine.

Bivirkningerne (tabel 1) er angivet efter MedDRA system organklasse. Inden for hver

system organklasse er bivirkningerne angivet efter frekvenskategorier med den hyppigste

først. Inden for hver frekvenskategori er bivirkningerne vist efter faldende alvorlighed.

Ydermere inden for frekvenskategorien er hver bivirkning beskrevet ved brug af følgende

definition (CIOMS III): Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke

42124_spc.doc

Side 8 af 16

almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1

Bivirkninger

Blod og lymfesystem

Meget sjælden:

Trombocytopeni.

Immunsystemet

Sjælden:

Overfølsomhedsreaktioner (udslæt, urticaria)

Meget sjælden:

Anafylaktisk reaktion.

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Søvnløshed.

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine.

Meget sjælden:

Paræstesi, dysæstesi, hypæstesi, der også er kendt for at

være associeret med de underliggende hyperlipidæmiske

sygdomme.

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden:

Vaskulitis.

Mave-tarmkanalen

Almindelig:

Kvalme, mavesmerter, dyspepsi.

Meget sjælden:

Pankreatitis.

Lever og galdeveje

Meget sjælden:

Hepatitis.

Hud og subkutane væv

Meget sjælden:

Angioødem, ansigtsødem og andre hudreaktioner (f.eks.

eksem, dermatitis, bulløs eksantem).

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Sjælden:

Myalgi, muskulær svaghed, myopati.

Meget sjælden:

Rhabdomyolyse, lupus-lignende syndrom, myositis.

Ikke kendt:

Immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4)

Det reproduktive system

og mammae:

Ikke kendt*:

Erektil dysfunktion

Undersøgelser:

Almindelig:

Øget blod-kreatininfosfokinase, øget blod-transaminase

Baseret på erfaringer efter markedsføring af fluvastatin via spontane rapporter og

litteratursøgninger. Fordi disse rapporter er frivilligt rapporteret fra en population af

usikker størrelse, er det ikke muligt på pålidelig vis at bestemme frekvensen, som derfor

kategoriseres til ikke kendt.

Klasseeffekter

Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner:

Søvnforstyrrelser herunder søvnløshed og mareridt

Hukommelsestab

Seksuel dysfunktion

Depression

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom, særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.4)

42124_spc.doc

Side 9 af 16

Diabetes Mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af

risikofaktorer (fasteglukose ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen).

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Sikkerhedsprofilen for fluvastatin var den samme hos børn og unge med heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi vurderet hos 114 patienter i alderen 9 til 17 år i to åbne, non-

komparative kliniske forsøg som den, der observeredes hos voksne. De to kliniske forsøg

viste ingen påvirkning af vækst og seksuel modning. Forsøgenes evne til at påvise eventuel

effekt af behandlingen på dette område var dog lille.

Laboratoriefund

Biokemiske leverfunktionsanomalier er blevet sat i forbindelse med HMG-CoA-

reduktasehæmmere og andre lipidsænkende midler. På baggrund af poolede analyser af

kontrollerede kliniske forsøg forekom der bekræftede stigninger i alanin-aminotransferase-

eller aspartat-aminotranferasekoncentrationen på mere end 3 gange den øvre normalgrænse

hos 0,2 %, som fik fluvastatin-kapsler 20 mg/dag, hos 1,5 % til 1,8 %, som fik fluvastatin-

kapsler 40 mg/dag, hos 1,9 %, som fik fluvastatin-depottabletter 80 mg/dag, og hos 2,7 %

til 4,9 %, som fik fluvastatin-kapsler 40 mg to gange daglig. Størstedelen af patienterne

med disse unormale biokemiske fund var asymptomatiske. Markante stigninger i CK-

niveauer til mere end 5 x den øvre normalgrænse forekom hos et meget lille antal patienter

(0,3 til 1,0 %).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der har til dato været begrænset erfaring med overdosis af fluvastatin.

Der findes ingen specifik behandling for overdosering med fluvastatin. Skulle

overdosering forekomme, bør patienten behandles symptomatisk, og der bør iværksættes

understøttende behandling efter behov. Leverfunktionstest og serum-CK-niveau bør

monitoreres.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AA 04. HMG-CoA-reduktasehæmmere.

42124_spc.doc

Side 10 af 16

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Fluvastatin, et fuldt ud syntetisk kolesterolnedsættende middel, er en kompetitiv hæmmer

af HMG-CoA-reduktase, som er ansvarlig for omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat, et

forstadie for steroler, inklusive kolesterol. Fluvastatin udviser sin primære effekt i leveren

og er hovedsageligt et racemat af de to erythroenantiomerer, hvoraf den ene har

farmakologisk aktivitet. Hæmning af kolesterolbiosyntesen reducerer mængden af

kolesterol i levercellerne, stimulerer syntesen af LDL-receptorer, hvorved optagelsen af

LDL-partikler forøges. Det endelige resultat af denne mekanisme er en reduktion i

plasmakolesterolkoncentrationen.

Hos patienter med hyperkolesterolæmi og kombineret dyslipidæmi reducerer fluvastatin

total-C, LDL-C, apolipoprotein B (apo B) og triglycerider og øger HDL-C.

I 12 placebokontrollerede studier med patienter med type IIa eller IIb hyperlipoproteinæmi

blev fluvastatin-kapsler monoterapi administreret til 1.621 patienter i daglige dosisregimer

på 20 mg, 40 mg og 80 mg (40 mg to gange daglig) i mindst 6 uger. I en analyse ved uge

24 gav daglige doser på 20 mg, 40 mg og 80 mg dosisrelaterede fald i total-C, LDL-C,

apoB og triglycerider og stigninger i HDL-C (se tabel 2).

Fluvastatin 80 mg depottabletter blev administreret til over 800 patienter i tre pivotale

forsøg, der omfattede aktiv behandling i 24 uger, og sammenlignet med fluvastatin-kapsler

40 mg én eller to gange daglig. Givet som en enkelt daglig dosis på 80 mg depottabletter

reducerede fluvastatin total-C, LDL-C, triglycerider (TG) og apoB signifikant (se tabel 2).

Terapeutisk respons er veletableret inden for to uger, og maksimal respons opnås inden for

fire uger. Efter fire ugers behandling var det mediane fald i LDL-C 38 %, og ved uge 24

(endepunktet) var den mediane LDL-C-reduktion 35 %. Der sås også signifikante

stigninger i HDL-C.

Tabel 2

Median procentvis ændring i lipidparametre fra baseline til uge 24

Placebokontrollerede forsøg (fluvastatin-kapsler) og aktiv-kontrollerede forsøg

(fluvastatin 80 mg depottabletter)

Total-C

TG

LDL-C

ApoB

HDL-C

Dosis

N

% Δ

N

% Δ

N

% Δ

N

% Δ

N

% Δ

Alle patienter

Fluvastatin-

kapsler 20

Fluvastatin-

kapsler 40

Fluvastatin-

kapsler 40

mg to gange

daglig

Fluvastatin-

depottabletter

80 mg

Baseline TG ≥ 200 mg/dl

Fluvastatin-

kapsler 20

42124_spc.doc

Side 11 af 16

Fluvastatin-

kapsler 40

Fluvastatin-

kapsler 40

mg to gange

daglig

Fluvastatin-

depottabletter

80 mg

Data for fluvastatin-kapsler fra 12 placebokontrollerede forsøg

Data for fluvastatin 80 mg depottablet fra tre kontrollerede forsøg af 24 ugers varighed

I LCAS-studiet (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study) blev effekten af

fluvastatin på koronar aterosklerose vurderet ud fra kvantitativ koronarangiografi hos

mandlige og kvindelige patienter (35-75-årige) med koronar arteriesygdom og baseline

LDL-C-niveauer på 3,0 til 4,9 mmol/l (115-190 mg/dl). I dette randomiserede,

dobbeltblindede, kontrollerede kliniske studie blev 429 patienter behandlet med enten

fluvastatin 40 mg daglig eller placebo. Kvantitative koronorangiogrammer blev vurderet

ved baseline og efter 2,5 års behandling og kunne evalueres hos 340 ud af 429 patienter.

Fluvastatinbehandling forsinkede signifikant progressionen af koronare aterosklerose-

læsioner med 0,072 mm (95 %-konfidensintervaller (KI) for behandlingsforskelle fra

-0,1222 til -0,022 mm) over 2,5 år, målt som ændringen i mindste lumendiameter

(fluvastatin -0,028 mm versus placebo -0,100 mm). Der er ikke vist en direkte korrelation

mellem resultater fra angiografierne og risikoen for kardiovaskulære hændelser.

I LIPS-studiet (Lescol Intervention Prevention Study) blev fluvastatins effekt på alvorlige

kardielle hændelser (MACE (major adverse cardiac events); dvs. hjertestop, ikke-fatalt

myokardieinfarkt og koronar revaskularisering) vurderet hos patienter med koronar

hjertesygdom og en første vellykket perkutan koronar intervention. Studiet omfattede

mandlige og kvindelige patienter (18 til 80 år gamle) med baselineniveauer af total-C fra

3,5 til 7,0 mmol/l (135 til 270 mg/dl).

I dette randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg reducerede fluvastatin

(n=844) givet som 80 mg daglig over 4 år signifikant risikoen for første MACE med 22 %

(p=0,013) sammenlignet med placebo (n=833). Det primære MACE-endepunkt indtraf hos

21,4 % af de fluvastatinbehandlede patienter versus 26,7 % af de placebobehandlede

patienter (absolut risikoforskel: 5,2 %; 95 % KI: 1,1 til 9,3). Disse gavnlige virkninger var

særligt bemærkelsesværdige hos patienter med diabetes mellitus og patienter med

multikarsygdom.

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Virkningen og sikkerheden af fluvastatin hos børn og unge patienter i alderen 9-16 år med

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet evalueret i 2 åbne, ukontrollerede

kliniske studier af 2 års varighed. 114 patienter (66 drenge og 48 piger) blev behandlet med

fluvastatin, der blev administreret enten som fluvastatin-kapsler (20 mg/dag til 40 mg to

gange daglig) eller som fluvastatin 80 mg depottablet én gang daglig ved brug af et

dosistitreringsregime baseret på LDL-C-respons.

42124_spc.doc

Side 12 af 16

I det første studie blev der inkluderet 29 præpubertetsdrenge i alderen 9-12 år, som havde

et LDL-C-niveau >90 %-fraktilen for alder, og som havde en forælder med primær

hyperkolesterolæmi og enten en familiær anamnese med iskæmisk hjertesygdom eller

senexantomer. Den gennemsnitlige baseline LDL-C-koncentration var 226 mg/dl svarende

til 5,8 mmol/l (interval: 137-354 mg/dl svarende til 3,6-9,2 mmol/l). Alle patienter blev

startet på fluvastatin-kapsler 20 mg daglig og med dosisjustering hver 6. uge: først til 40

mg daglig og derefter til 80 mg daglig (40 mg to gange daglig) for at opnå LDL-C-målet

på 96,7 til 123,7 mg/dl (2,5 til 3,2 mmol/l).

I det andet studie blev der inkluderet 85 mandlige og kvindelige patienter på 10-16 år, som

havde en LDL-C-koncentration >190 mg/dl (svarende til 4,9 mmol/l) eller LDL-C >160

mg/dl (svarende til 4,1 mmol/l) og en eller flere risikofaktorer for koronar hjertesygdom,

eller LDL-C >160 mg/dl (svarende til 4,1 mmol/l) og med verificeret LDL-receptorfejl.

Den gennemsnitlige baseline LDL-C-koncentration var 225 mg/dl svarende til 5,8 mmol/l

(interval: 148-343 mg/dl svarende til 3,8-8,9 mmol/l). Alle patienter blev startet på

fluvastatin-kapsler 20 mg daglig og med dosisjustering hver 6. uge til 40 mg daglig og

derefter til 80 mg daglig (fluvastatin 80 mg depottablet) for at opnå LDL-C-målet på <130

mg/dl (3,4 mmol/l). 70 patienter var i puberteten eller havde passeret puberteten (n=69

evalueret for effekt).

I det første studie (hos drenge i præpuberteten) nedsatte daglige doser af fluvastatin 20 til

80 mg plasmaniveauet af total-C og LDL-C med henholdsvis 21 % og 27 %.

Middelværdien af den opnåede LDL-C-koncentration var 161 mg/dl svarende til 4,2

mmol/l (interval: 74-336 mg/dl svarende til 1,9-8,7 mmol/l). I det andet studie (hos piger

og drenge, der var i eller havde passeret puberteten) nedsatte daglige doser af fluvastatin

20 til 80 mg plasmaniveauet af total-C og LDL-C med henholdsvis 22 % og 28 %.

Middelværdien af den opnåede LDL-C-koncentration var 159 mg/dl svarende til 4,1

mmol/l (interval: 90-295 mg/dl svarende til 2,3-7,6 mmol/l).

Størstedelen af patienterne i begge studier (83 % i det første studie og 89 % i det andet

studie) blev titreret til den højeste daglige dosis på 80 mg. Ved studieendepunktet havde 26

til 30 % af patienterne i begge studier opnået LDL-C-målkoncentrationen < 130 mg/dl (3,4

mmol/l).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Fluvastatin absorberes hurtigt og fuldstændigt (98 %) efter oral administration af en

opløsning til fastende frivillige. Sammenlignet med kapsler er absorptionshastigheden af

fluvastatin efter oral administration af 80 mg depottabletter næsten 60 % langsommere,

mens middelopholdstiden for fluvastatin er forøget med ca. 4 timer. Ved administration

efter et måltid absorberes stoffet langsommere.

Distribution

Fluvastatin udøver hovedsagelig sin virkning i leveren, hvor det også hovedsagelig

metaboliseres. Den absolutte biotilgængelighed vurderet ud fra systemiske

blodkoncentrationer er på 24 %. Det er tilsyneladende fordelingsvolumen (Vd/f) for

lægemidlet er 330 liter. Mere end 98 % af det cirkulerende lægemiddel er bundet til

plasmaproteiner, og denne binding er uafhængig af koncentrationen af fluvastatin,

warfarin, salicylsyre og glibenclamid.

42124_spc.doc

Side 13 af 16

Biotransformation

Fluvastatin metaboliseres hovedsageligt i leveren. De største cirkulerende komponenter i

blodet er fluvastatin og dets farmakologisk inaktive N-desisopropyl-propionsyre-metabolit.

De hydroxylerede metabolitter er farmakologisk aktive, men cirkulerer ikke systemisk. Der

findes adskillige, alternative cytokrom P450 (CYP450) veje for biotransformation af

fluvastatin, og fluvastatinmetabolisme er dermed relativ upåvirkelig af CYP450-hæmning.

Fluvastatin hæmmer kun metabolismen af stoffer, der metaboliseres af CYP2C9. På trods

af det potentiale, der dermed findes for kompetitiv interaktion mellem fluvastatin og

stoffer, der er CYP2C9-substrater, såsom diclofenac, phenytoin, tolbutamid og warfarin,

tyder kliniske data på, at en sådan interaktion er usandsynlig.

Elimination

Administration af

H-fluvastatin til raske frivillige medfører en radioaktiv udskillelse på

6 % i urin og 93 % i fæces, og fluvastatin udgør mindre end 2 % af den totale mængde

udskilt radioaktivitet. Plasmaclearance for fluvastatin er beregnet til 1,8 ± 0,8 l/min.

Steady-state plasmakoncentrationen viser ingen tegn på akkumulation af fluvastatin efter

administration af 80 mg daglig. Ved oral administration af 40 mg er den terminale

halveringstid for fluvastatin 2,3 ± 0,9 timer.

Patientkarakteristika

Plasmakoncentrationen af fluvastatin varierer ikke som funktion af alder eller køn i

populationen som helhed. Der er dog observeret øget behandlingsrespons hos kvinder og

ældre mennesker.

Eftersom fluvastatin primært elimineres via galdevejene og er udsat for betydelig præ-

systemisk metabolisme, eksisterer muligheden for akkumulation hos patienter med

leverinsufficiens (se pkt. 4.3 og pkt. 4.4).

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Der foreligger ingen farmakokinetiske data for børn.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De konventionelle undersøgelser, herunder sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet,

toksicitet efter gentagne doser, karcinogenicitet og reproduktionstoksicitet, indikerede ikke

andre risici for patienten end dem, der forventes grundet den farmakologiske

virkningsmekanisme. En række forandringer, som er karakteristiske for HMG-CoA-

reduktasehæmmere, blev observeret i toksicitetsundersøgelser.

Baseret på kliniske observationer anbefales leverfunktionstest allerede (se pkt. 4.4). Andre

toksicitetsobservationer set hos dyr var enten ikke relevante ved human anvendelse eller

forekom ved eksponeringsniveauer tilstrækkeligt over den maksimale humane eksponering

til at indikere lille relevans ved klinisk anvendelse. Trods de teoretiske overvejelser

vedrørende kolesterols rolle for fosters udvikling tydede dyreforsøg med fluvastatin ikke

på embryotoksisk eller teratogent potentiale.

42124_spc.doc

Side 14 af 16

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Cellulose, mikrokrystallinsk

Stivelse, pregelatineret (majs)

Talcum

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat

Hård kapsel

Gelatine

Titandioxid (E171)

Brilliant Blue FCT (E133)

Quinolinegul (E104)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys og fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister (Al/Al)

Pakningsstørrelser: 20 (prøvepakning), 28, 30, 50, 60, 98 og 100 stk.

Flaske

Pakningsstørrelser: 20, 30 og 60 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

20 mg: 42124

40 mg: 42125

42124_spc.doc

Side 15 af 16

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

10. februar 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

1. april 2016

42124_spc.doc

Side 16 af 16