Fentanyl "Actavis" 25 mikrogram/time depotplastre

11. december 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Fentanyl ”Actavis”, depotplaster

0.

D.SP.NR.

23299

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Fentanyl ”Actavis”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Fentanyl ”Actavis” 25 mikrogram/time depotplaster

1 depotplaster med 7,5 cm

aktivt overfladeareal indeholder 4,125 mg fentanyl med en

frigivelseshastighed på 25 mikrogram fentanyl i timen (over 3 dage).

Fentanyl ”Actavis” 50 mikrogram/time depotplaster

1 depotplaster med 15 cm

aktivt overfladeareal indeholder 8,25 mg fentanyl med en

frigivelseshastighed på 50 mikrogram fentanyl i timen (over 3 dage).

Fentanyl ”Actavis” 75 mikrogram/time depotplaster

1 depotplaster med 22,5 cm

aktivt overfladeareal indeholder 12,375 mg fentanyl med en

frigivelseshastighed på 75 mikrogram fentanyl i timen (over 3 dage).

Fentanyl ”Actavis” 100 mikrogram/time depotplaster

1 depotplaster med 30 cm

aktivt overfladeareal indeholder 16,5 mg fentanyl med en

frigivelseshastighed på 100 mikrogram fentanyl i timen (over 3 dage).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depotplaster

Fentanyl ”Actavis” 25 mikrogram/time depotplaster

Transparent og farveløst plaster med blåt tryk på bagsidefolien:

“fentanyl 25 μg/h“.

Fentanyl ”Actavis” 50 mikrogram/time depotplaster

Transparent og farveløst plaster med blåt tryk på bagsidefolien: “fentanyl 50 μg/h“.

39010_spc.doc

Side 1 af 22

Fentanyl ”Actavis” 75 mikrogram/time depotplaster

Transparent og farveløst plaster med blåt tryk på bagsidefolien: “fentanyl 75 μg/h“.

Fentanyl ”Actavis” 100 mikrogram/time depotplaster

Transparent og farveløst plaster med blåt tryk på bagsidefolien: “fentanyl 100 μg/h“.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne:

Fentanyl ”Actavis” er indiceret til behandling af stærke kroniske smerter, som kræver

kontinuerlig langtidsbehandling med opioider.

Pædiatrisk population:

Langtidsbehandling af stærke kroniske smerter hos børn over 2 år, der er i

opioidbehandling.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Dosis af Fentanyl ”Actavis” skal baseres på den enkelte patients status og evalueres

regelmæssigt efter påsætning. Den laveste effektive dosis skal anvendes. Plastrene er

designet til at frigive hhv. ca. 12, 25, 50, 75 og 100 mikrogram fentanyl til det systemiske

kredsløb per time, svarende til hhv. ca. 0,3, 0,6, 1,2, 1,8 og 2,4 mg dagligt.

Valg af startdosis

Den rette startdosis af Fentanyl ”Actavis” skal baseres på patientens nuv

ærende

brug af

opioder. Det anbefales, at Fentanyl ”Actavis” anvendes til patienter, som har udviklet

opioidtolerans. Andre faktorer, der bør tages i betragtning, erpatientens almentilstand og

medicinske status, herunder legemsstørrelse, alder og grad af svækkelse samt grad af

opioidtolerans.

Voksne

Opioid-tolerante patienter

Ved omstilling af opioid-tolerante patienter fra orale eller parenterale opioider til Fentanyl

”Actavis” henvises til nedenstående tabel med ækvianalgetiske doser. Dosis kan

efterfølgende titreres op eller ned efter behov med enten 12 mikrog/time eller

25 mikrog/time for at opnå laveste tilstrækkelige dosis af Fentanyl ”Actavis”, afhængigt af

respons og eventuelle behov for supplerende analgetika.

Opioid-naive patienter

Generelt frarådes transdermal administration til opioid-naive patienter. Andre

administrationsveje bør overvejes (oral, parenteral). For at forebygge overdosering

anbefales det at give opioid-naive patienter lave doser af et opioid med umiddelbar

frigivelse (f.eks. morphin, hydromorphon, oxycodon, tramadol eller codein), som titreres,

indtil dosis er ækvivalent med transdermalt fentanyl med en frigivelseshastighed på

12 mikrog/time eller 25 mikrog/time. Patienten kan herefter skifte til Fentanyl ”Actavis”.

Plastre med en frigivelseshastighed på 12 mikrog/time er tilgængelige og bør anvendes til

indledende dosering.

39010_spc.doc

Side 2 af 22

I tilfælde, hvor initiering af behandlingen med orale opioider ikke anses for at være mulig,

og transdermalt fentanyl anses for at være den eneste egnede behandlingsmulighed for

opioidnaive patienter, bør kun den laveste startdosis (dvs. 12 mikrog/time) overvejes.

Under sådanne omstændigheder skal patienten overvåges nøje. Der er risiko for alvorlig

eller livstruende hypoventilation ved initiering af behandling hos opioid-naive patienter.

Dette er også tilfældet, selvom den laveste dosis af transdermalt fentanyl anvendes (se pkt.

4.4 og 4.9).

Ækvianalgetiske doser ved omstilling

Startdosis af Fentanyl ”Actavis” til patienter, som aktuelt tager opioid-analgetika, bør

baseres på den daglige dosis af det tidligere opioid. Den egnede startdosis af Fentanyl

”Actavis” beregnes ved at følge trinnene nedenfor.

Beregn 24-timers-dosis (mg/dag) af det opioid, der aktuelt anvendes.

Konverter denne dosis til den ækvianalgetiske 24-timers-dosis af oral morphin ved

hjælp af multiplikationsfaktoren for den relevante administrationsvej i tabel 1.

For at få den dosis Fentanyl ”Actavis”, der svarer til den beregnede ækvianalgetiske

24-timers-morphindosis, bruges tabel 2 eller tabel 3 til at omregne dosis på følgende

måde:

Tabel 2 er for voksne patienter, som har behov for at skifte til et andet opioid,

eller som er mindre klinisk stabile (konvertering fra oralt morphin til transdermalt

fentanyl omtrent i forholdet 150:1).

Tabel 3 er for voksne patienter, der er på et stabilt og veltolereret opioid-regime

(konvertering fra oralt morphin til transdermalt fentanyl omtrent i forholdet

100:1).

Tabel 1: Konverteringstabel – Multiplikationsfaktorer til konvertering af den daglige dosis

af tidligere opioider til den ækvianalgetiske 24-timers-dosis af oral morphin

(mg/dag tidligere opioid x faktor = ækvianalgetisk 24-timers-dosis af oral morphin)

Tidligere opioid

Administrationsvej

Multiplikationsfaktor

Morphin

Oral

Parenteral

Buprenorphin

Sublingual

Parenteral

Codein

Oral

0,15

Parenteral

0,23

Diamorphin

Oral

Parenteral

Fentanyl

Oral

Parenteral

Hydromorphon

Oral

Parenteral

Ketobemidon

Oral

Parenteral

Levorphanol

Oral

Parenteral

Methadon

Oral

Parenteral

Oxycodon

Oral

39010_spc.doc

Side 3 af 22

Tidligere opioid

Administrationsvej

Multiplikationsfaktor

Parenteral

Oxymorphon

Rectal

Parenteral

Pethidin

Oral

Parenteral

Tapentadol

Oral

Parenteral

Tramadol

Oral

0,25

Parenteral

Oral / i.m.-potensforholdet for morphin er baseret på klinisk erfaring fra patienter med

kroniske smerter.

Baseret på enkeltdosis-studier, hvor en i.m.-dosis af hvert af de anførte stoffer blev

sammenlignet med morphin for at fastsætte den relative potens. Orale doser er de

anbefalede ved skift fra parenteral til oral dosering.

Reference: Baseret på 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2):

84-95 og 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In:

Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda,

MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2010:1-15.

Tabel 2: Anbefaletstartdosis af transdermalt fentanyl baseret på daglig morfindosis (til patienter med behov for opioidrotation eller som er klinisk mindre stabile:

konvertering af oralt morphin til transdermalt fentanyl er omtrent i forholdet 150:1)1

Oral 24-timers morphin

(mg/dag)

Dosis af transdermalt fentanyl

(mikrog/time)

< 90

90-134

135-224

225-314

315-404

405-494

495-584

585-674

675-764

765-854

855-944

945-1034

1035-1124

I kliniske studier blev disse dosisintervaller for daglig oralt morphin brugt som grundlag for

konvertering til transdermalt fentanyl.

39010_spc.doc

Side 4 af 22

Tabel 3: Anbefalet startdosis af transdermalt fentanyl baseret på daglig oral morfindosis (til

patienter i stabil og veltolereret opioidbehandling: konvertering af oralt morphin til transdermalt

fentanyl er omtrent i forholdet 100:1

Oral 24-timers morphin (mg/dag)

Dosis af transdermalt fentanyl

(mikrog/time)

< 44

45-89

90-149

150-209

210-269

270-329

330-389

390-449

450-509

510-569

570-629

630-689

690-749

Initial vurdering af den maksimale analgetiske effekt af Fentanyl ”Actavis” kan tidligst

foretages, når et plaster har været påsat i 24 timer. Denne forsinkelse skyldes den gradvise

øgning af serumkoncentrationen af fentanyl i de første 24 timer efter påsætning.

Tidligere behandling med analgetikum bør derfor seponeres gradvist efter den første dosis,

indtil der opnås analgetisk effekt med Fentanyl ”Actavis”.

Dosistitrering og vedligeholdelsesbehandling

Fentanyl ”Actavis”-plasteret bør skiftes efter 72 timer.

Dosis bør titreres individuelt på baggrund af det gennemsnitlige daglige forbrug af

supplerende analgetika, indtil en balance mellem analgetisk effekt og tolerabilitet er

opnået. Dostitrering bør normalt ske i trin på 12 mikrog/time eller 25 mikrog/time, men der

skal tages hensyn til patientens brug af supplerende analgetika (oral morfin 45/90 mg/dag

≈ transdermalt fentanyl 12/25 mikrog/time) og patientens smertestatus. Efter en øgning af

dosis kan det tage op til 6 dage, før patienten når ækvilibrium ved det nye dosisniveau.

Derfor skal patienten bære et depotplaster med den højere dosis i to perioder på 72 timer,

før dosis justeres yderligere.

Der kan anvendes mere end ét Fentanyl ”Actavis”-plaster ved doser over 100 mikrog/time.

Lejlighedsvis kan patienterne få behov for supplerende doser af et kortvirkende

analgetikum mod gennembrudssmerter. Nogle patienter kan have behov for yderligere

administration af opioid eller andre administrationsveje, når doseringen af Fentanyl

Actavis overstiger 300 mikrog/time.

Hvis analgesien er utilstrækkelig i forbindelse med den første påsætning, kan Fentanyl

”Actavis”-plasteret udskiftes efter 48 timer med et plaster med samme styrke, eller styrken

kan øges efter 72 timer.

Hvis depotplastret skal udskiftes (hvis det for eksempel falder af), før der er gået 72 timer,

skal der påsættes et depotplaster med samme styrke et andet sted på kroppen. Dette kan

medføre øgede serumkoncentrationer (se pkt. 5.2), og patienten skal overvåges nøje.

39010_spc.doc

Side 5 af 22

Seponering af Fentanyl ”Actavis”

Hvis det er nødvendigt at seponere Fentanyl ”Actavis”, bør det gradvist erstattes af andre

opioider, idet der indledes med en lav dosis, som langsomt øges. Dette ,skyldes, at

koncentrationen af fentanyl falder gradvist, efter at transdermalt fentanyl er fjernet.Det kan

tage 20 timer eller mere, før serumkoncentrationen af fentanyl er faldet med 50 %.

Generelt bør seponering af opioid foregå gradvist for at undgå seponeringssymptomer (se

pkt. 4.8).

Opioide seponeringssymptomer kan forekomme hos nogle patienter efter konvertering

eller dosisjustering.

Tabel 1, 2 og 3 må kun anvendes til at omstille fra andre opioider til transdermalt fentanyl

og ikke fra transdermalt fentanyl til andre behandlinger. Hermed undgås risikoen for at

overestimere dosis af det nye analgetikum, hvilket potentielt kan give anledning til

overdosering.

Særlige populationer

Ældre patienter

Ældre patienter skal overvåges nøje, og dosis skal fastsættes individuelt på baggrund af

patientens status (se pkt. 4.4 og 5.2).

Behandling af opioid-naive ældre patienter bør kun overvejes, hvis fordelene opvejer

risiciene. I disse tilfælde bør behandling kun initieres med en dosis af transdermalt fentanyl

på 12 mikrog/time.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion bør observeres nøje, og dosis skal fastsættes

individuelt på baggrund af patientens status (se pkt. 4.4 og 5.2).

Behandling af opioid-naive patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion bør kun

overvejes, hvis fordelene opvejer risiciene. I disse tilfælde bør behandling kun initieres

med en dosis af transdermalt fentanyl på 12 mikrog/time.

Pædiatrisk population

Børn i alderen fra 16 år og ældre:

Følg doseringen til voksne.

Børn 2 til 16 år:

Fentanyl ”Actavis” bør kun administreres til opioid-tolerante pædiatriske patienter (fra 2 til

16 år), der allerede er i behandling med mindst 30 mg peroral morfin ækvivalenter pr. dag.

Ved skift hos pædiatriske patienter fra orale eller parenterale opioider til Fentanyl

”Actavis” henvises der til Ækvianalgetiske doser ved omstilling (Tabel 1) og Anbefalet

dosis af Fentanyl ”Actavis” på baggrund af daglig dosis oral morphin (Tabel 4).

39010_spc.doc

Side 6 af 22

Tabel 4: Anbefalet dosis af transdermalt fentanyl til pædiatriske patienter

på baggrund af

daglig dosis oral morphin

Oral morphin 24 timer (mg/dag)

Dosis af transdermalt fentanyl

(mikrog/time)

30-44

45-134

Omregning til transdermale fentanyl-doser højere end 25 mikrog/time er ens for voksne

og børn (se tabel 2).

I kliniske studier blev disse intervaller for døgndoser af oralt morphin brugt som grundlag

for omregning til transdermalt fentanyl.

I to pædiatriske studier blev den krævede dosis fentanyl depotplaster beregnet

konservativt: 30 mg til 44 mg peroral morfin dagligt eller den ækvivalente opioid dosis

blev erstattet af et transdermalt fentanyl 12 mikrog/time depotplaster. Det skal bemærkes at

dette omregningsskema til børn kun gælder ved skift fra peroral morfin (eller dets

ækvivalent) til transdermale fentanyl depotplastre. Omregningsskemaet må ikke anvendes

ved skift fra transdermalt fentanyl til andre opioider da der herved kan ske overdosering.

Den analgetiske effekt af den første dosis fentanyls depotplaster vil ikke være optimal

inden for de første 24 timer. I løbet af de første 12 timer efter skift til Fentanyl ”Actavis”

bør patienten derfor behandles med den tidligere faste dosis analgetika. I de efterfølgende

12 timer bør disse analgetika gives efter klinisk behov.

Det anbefales at monitorere patienten for bivirkninger, som f.eks. hypoventilation, i mindst

48 timer efter påbegyndelse af behandling med Fentanyl ”Actavis” eller optitrering af dosis

(se pkt. 4.4).

Fentanyl ”Actavis” bør ikke anvendes til børn under 2 år, da sikkerheden og virkningen

ikke er klarlagt.

Dosistitrering og vedligeholdelsebehandling hos børn

Fentanyl ”Actavis”-plasteret skal skiftes hver 72. time. Dosis bør titreres individuelt, indtil

der opnås en balance mellem analgetisk effekt og tolerabilitet. Dosis må ikke øges med

intervaller mindre end 72 timer. Hvis den analgetiske effekt af Fentanyl ”Actavis” er

utilstrækkelig bør der gives supplerende morfin elle anden kortvarig opioid. Afhængig af

barnets ekstra analgetiske behov og smertestatus kan det besluttes at øge dosis.

Dosisjustering bør foretages i intervaller på 12 mikrog/time.

Administration

Fentanyl ”Actavis” er til transdermal brug.

Fentanyl ”Actavis” anbringes på ikke-irriteret og ikke-bestrålet hud på en flad overflade,

torsoen eller overarmen.

Hos små børn er den øvre del af ryggen at foretrække for at minimere muligheden for at

barnet fjerner plastret.

Eventuelle hår på applikationsstedet (et ubehåret område er at foretrække) skal klippes

(ikke barberes) af før påsættelse. Hvis applikationsstedet for Fentanyl ”Actavis” skal

vaskes inden påsætningen af plastret, gøres dette med rent vand. Sæbe, olier, cremer eller

andet middel der måske kan irritere huden eller ændre dets egenskaber må ikke anvendes.

39010_spc.doc

Side 7 af 22

Huden skal være fuldstændig tør før påsættelse af plastret. Plastre bør efterses før brug.

Plastre der er skåret, delt eller på anden måde beskadiget må ikke anvendes.

Fentanyl ”Actavis” skal straks anbringes på huden efter fjernelse fra den forseglede

emballage. Plastret fjernes fra den beskyttende pose ved først at folde indhakket (placeret

ved spidsen af pilen på poseetiketten) og derefter forsigtigt rive posen i stykker. Hvis der

anvendes en saks ved åbning af posen skal dette gøres tæt ved den forseglede kant for ikke

at ødelægge plastret indeni. Den beskyttende film er perforeret. Fold plastret på midten og

fjern hver halvdel af beskyttelsesfilmen separat. Undgå at røre ved plastrets klæbende side.

Sæt plastret på huden ved at trykke let med håndfladen i ca. 30 sekunder. Sørg for, at

plastrets kanter klæber godt fast. Vask herefter hænderne med rent vand.

Fentanyl ”Actavis” kan anvendes kontinuert i 72 timer. Et nyt plaster skal anbringes på et

nyt hudområde efter fjernelse af det forrige depotplaster. Der bør gå et par dage før et nyt

plaster anbringes på samme hudområde.

Da ydersiden af depotplasteret er beskyttet af vandtæt folie, kan patienten have det på i

brusebad.

Lejlighedsvist kan der være behov for yderligere fastklæbning af plasteret.

Hvis der er spor af plasteret på huden, efter at det er taget af, kan det fjernes med rigeligt

vand og sæbe. Huden må ikke renses med alkohol eller andre opløsningsmidler, da de kan

trænge ind i huden på grund af plasterets virkning.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Akutte eller postoperative smerter; da der ikke er nogen mulighed for at dosistitrere under

korttidsbehandling og fordi der kan opstå alvorlig eller livstruende hypoventilation.

Alvorlig respirationsdepression

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, som har haft alvorlige bivirkninger, bør monitoreres i mindst 24 timer efter

fjernelse af Fentanyl ”Actavis”, eller længere afhængig af kliniske symptomer, da

serumkoncentrationen af fentanyl aftager gradvist og først vil være halveret efter 20-27

timer.

Patienter og deres omsorgspersoner skal informeres om, at mængden af det aktive stof i

Fentanyl ”Actavis” kan være dødelig, specielt for børn. Derfor skal alle plastre opbevares

utilgængeligt for børn både før og efter brug.

Opioid-naive og ikke-opioid-tolerante tilstande

Anvendelse af transdermalt fentanyl hos opioid-naive patienter er blevet sat i forbindelse

med meget sjældne tilfælde af signifikant respirationsdepression og/eller dødsfald, når det

anvendes som indledende opioidbehandling, særligt hos patienter med ikke-

cancerrelaterede smerter. Potentialet for alvorlig eller livstruende hypoventilation

39010_spc.doc

Side 8 af 22

eksisterer, selv hvis den laveste dosis af transdermalt fentanyl anvendes ved initiering hos

opioid-naive patienter, særligt hos ældre og patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion.

Tendensen til toleransudvikling varierer meget fra person til person. Det anbefales, at

Fentanyl ”Actavis” anvendes til patienter, der har udviklet opioidtolerans (se pkt. 4.2).

Respirationsdepression

Nogle patienter kan få signifikant respirationsdepression af Fentanyl ”Actavis”

depotplaster, og patienterne skal være under observation for denne virkning.

Respirationsdepressionen kan vare ved efter fjernelse af Fentanyl ”Actavis”-plasteret.

Incidensen af respirationsdepression stiger med stigende doser transdermalt fentanyl (se

pkt. 4.9). CNS-supprimerende stoffer kan forværre respirationsdepression (se pkt. 4.5).

Kronisk lungesygdom

Hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom eller andre sygdomme i lungerne kan

fentanyl give mere alvorlige bivirkninger, og denne patientgruppe kan få nedsat

respiratorisk drive og øget modstand i luftvejene.

Afhængighed og potentiale for misbrug

Tolerance og fysisk og psykisk afhængighed kan opstå efter gentagen brug af opioider.

Fentanyl kan misbruges på samme måde som andre opioidantagonister. Misbrug eller

forsætlig fejlagtig anvendelse af Fentanyl ”Actavis” kan resultere i overdosering og/eller

død. Patienter der tidligere har haft et stofmisbrug/alkoholmisbrug er mere udsatte for at

udvikle afhængighed og misbrug ved opioidbehandling. Patienter med øget risiko for

opioidmisbrug kan stadig blive passende behandlet med opioidformuleringer med

modificeret udløsning; dog vil det af disse patienter kræve monitorering for tegn på forkert

brug, misbrug eller afhængighed.

Lidelser i centralnervesystemet, herunder forhøjet intrakranielt tryk

Fentanyl ”Actavis” depotplaster bør anvendes med forsigtighed til patienter, som kan være

særligt følsomme over for de intrakranielle virkninger af CO

-retention – f.eks. patienter

med dokumenteret øget intrakranielt tryk, nedsat bevidsthedsniveau eller coma. Fentanyl

”Actavis” bør anvendes med forsigtighed hos patienter med hjernetumorer.

Hjertesygdom

Fentanyl kan give bradykardi og bør derfor anvendes med forsigtighed til patienter med

bradyarytmi.

Hypotension

Opioider kan medføre hypotension, hvilket især forekommer hos patienter med akut

hypovolæmi. Underliggende symptomatisk hypotension og/eller hypovolæmi skal

korrigeres, før behandling med fentanyl transdermalt plaster initieres.

Nedsat leverfunktion

Fentanyl metaboliseres til inaktive metabolitter i leveren, og patienter med leversygdom

kan derfor have forsinket elimination. Hvis patienter med nedsat leverfunktion får Fentanyl

”Actavis”, skal de observeres nøje for tegn på fentanyltoksicitet, og om nødvendigt

reduceres dosis (se pkt. 5.2).

39010_spc.doc

Side 9 af 22

Nedsat nyrefunktion

Selv om nedsat nyrefunktion ikke forventes at påvirke udskillelsen af fentanyl i klinisk

relevant grad, tilrådes forsigtighed, da fentanyls farmakokinetik ikke er blevet evalueret i

denne patientpopulation (se pkt. 5.2). Patienter med nedsat nyrefunktion, der får Fentanyl

”Actavis”, skal observeres nøje for tegn på fentanyltoksicitet, og om nødvendigt reduceres

dosis. Der gælder yderligere begrænsninger for opioid-naive patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Feber/ekstern varmepåvirkning

Koncentrationen af fentanyl kan øges hvis hudens temperatur stiger (se pkt. 5.2). Patienter

med feber bør derfor monitoreres for opioide bivirkninger og Fentanyl ”Actavis”-dosis

skal måske justeres. Der er en risiko for temperaturafhængig forøgelse af frigivelsen af

fentanyl, hvilket kan medføre risiko for overdosering og død.

Alle patienter bør rådes til at undgå at udsætte Fentanyl ”Actavis”-applikationsstedet for

direkte eksterne varmekilder som f.eks. varmepuder, varmetæpper, opvarmede vandsenge,

varme- eller sollamper, solbadning, varmedunke, lange varme bade, saunaer og varme

whirlpool spabade.

Serotoninsyndrom

Forsigtighed tilrådes, når Fentanyl ”Actavis” administreres sammen med lægemidler, der

påvirker det serotonerge neurotransmittersystem.

Potentielt livstruende serotoninsyndrom kan udvikles ved samtidig anvendelse af

serotonerge lægemidler såsom selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI’er) og

serotonin- og noradrenalingenoptagelseshæmmere (SNRI’er), og af lægemidler, der

nedsætter metaboliseringen af serotonin – herunder monoaminoxidasehæmmere (MAO-

hæmmere). Dette kan forekomme ved de anbefalede doser.

Serotoninsyndromet kan omfatte ændringer i den mentale tilstand (f.eks. agitation,

hallucinationer, koma), autonom ustabilitet (f.eks. takykardi, labilt blodtryk, hypertermi),

neuromuskulære forstyrrelser (f.eks. hyperrefleksi, manglende koordination, rigiditet)

og/eller gastrointestinale symptomer (f.eks. kvalme, opkastning, diaré).

Ved mistanke om serotoninsyndrom skal Fentanyl ”Actavis” seponeres.

Interaktioner med andre lægemidler

Interaktioner med CYP3A4-hæmmere

Samtidig brug af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-hæmmere og Fentanyl ”Actavis” kan

give øget plasmakoncentration af fentanyl. Derved øges eller forlænges såvel den

terapeutiske virkning som bivirkningerne, hvilket kan medføre svær respirations-

depression. Derfor frarådes samtidig anvendelse af Fentanyl ”Actavis” og CYP3A4-

hæmmere, medmindre fordelene opvejer den øgede risiko for bivirkninger. Generelt bør

patienten vente i 2 dage efter afslutning af behandling med en CYP3A4-hæmmer, før det

første Fentanyl ”Actavis”-plaster påsættes. Hæmningens varighed varierer dog, og for

nogle CYP3A4-hæmmere med en lang eliminationshalveringstid, som f.eks. amiodaron,

eller for tidsafhængige hæmmere, som f.eks. erythromycin, idelalisib, nicardipin og

ritonavir, skal denne periode muligvis være længere. Der henvises derfor til

produktinformationen for CYP3A4-hæmmeren for oplysninger om det aktive stofs

39010_spc.doc

Side 10 af 22

halveringstid og varigheden af den hæmmende virkning, før det første Fentanyl ”Actavis”-

plaster påsættes. En patient, som er i behandling med Fentanyl ”Actavis”, bør vente i

mindst 1 uge efter fjernelse af det sidste plaster, før behandling med en CYP3A4-hæmmer

indledes. Hvis samtidig anvendelse af Fentanyl ”Actavis” og en CYP3A4-hæmmer ikke

kan undgås, skal patienten monitoreres nøje for symptomer på øget eller forlænget

terapeutisk virkning og bivirkninger af fentanyl (særligt respirationsdepression), og

Fentanyl ”Actavis”-dosis skal reduceres eller behandlingen afbrydes efter behov (se pkt.

4.5).

Utilsigtet eksponering ved overførsel af et plaster

Utilsigtet overførsel af et fentanylplaster til huden på en person, der ikke er plasterbruger

(især et barn), f.eks. under ophold i samme seng eller ved anden nær fysisk kontakt med en

plasterbruger, kan resultere i en overdosis opioid for ikke-brugeren. Patienterne skal

informeres om, at hvis et plaster ved en fejltagelse overføres til en anden person, skal

plastret straks fjernes hos denne person (se pkt. 4.9).

Ældre patienter

Data fra intravenøse forsøg med fentanyl tyder på, at ældre patienter kan have nedsat

clearance og forlænget halveringstid. Derudover kan ældre patienter være mere følsomme

over for det aktive stof end yngre patienter. Ældre patienter der modtager Fentanyl

”Actavis” bør holdes under nøje observation for fentanyltoksicitet, og om nødvendigt

reduceres dosis (se pkt. 5.2).

Mave-tarm-kanalen

Opioider øger tonus og nedsætter kontraktionerne forbundet med motilitetet i glat

muskulatur i mave-tarm-kanalen. Derved forlænges transporttiden gennem tarmen, hvilket

kan være årsagen til. at fentanyl giver obstipation. Patienter bør oplyses om forholdsregler

mod obstipation, og brug af profylaktiske laksantia bør overvejes. Der bør udvises ekstra

forsigtighed hos patienter med kronisk obstipation. Ved paralytisk ileus eller mistanke

derom bør behandling med Fentanyl ”Actavis” seponeres.

Patienter med myasthenia gravis

Ikke-epileptiske (myo)klone reaktioner kan forekomme. Der skal udvises forsigtighed ved

behandling af patienter med myasthenia gravis.

Samtidig anvendelse af partielle opioidagonister/-antagonister

Samtidig anvendelse af buprenorphin, nalbuphin eller pentazocin frarådes (se også pkt.

4.5).

MRI scanning

Fentanyl depotplaster indeholder metal. Plasteret skal fjernes før MRI scanning da det kan

overophedes i forbindelse med MRI scanning og forårsage forbrændinger i nærheden af

plasteret.

Pædiatrisk population

Fentanyl ”Actavis” bør ikke administreres til opioid-naive pædiatriske patienter (se pkt.

4.2). Potentialet for alvorlig eller livstruende hypoventilation eksisterer uanset den

administrerede dosis af Fentanyl ”Actavis” depotplaster.

39010_spc.doc

Side 11 af 22

Fentanyl ”Actavis” er ikke undersøgt hos børn under 2 år. Fentanyl ”Actavis” bør kun

administreres til opioid-tolerante børn i alderen 2 år og derover (se pkt. 4.2).

For at forhindre at børn utilsigtet indtager plastret, skal der udvises forsigtighed ved valg af

påsætningssted for Fentanyl ”Actavis” (se pkt. 4.2 og 6.6), og det skal nøje overvåges, at

plastret sidder godt fast.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamisk relaterede interaktioner

Centralt virkende lægemidler og alkohol

Samtidig brug af andre CNS-depressiva (herunder opioider, sedativa, hypnotika, generelle

anæstetika, phenothiaziner, beroligende midler, sederende antihistaminer og alkoholiske

drikke) og skeletmuskel-relaksantia kan give additive depressive effekter; hypoventilation,

hypotension, kraftig sedation, koma eller død kan forekomme. Patienten skal derfor holdes

under nøje observation, hvis et af de ovennævnte lægemidler og aktive stoffer anvendes

samtidig med Fentanyl ”Actavis”.

Monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere)

Det frarådes at anvende Fentanyl ”Actavis” til patienter, hvor samtidig behandling med en

MAO-hæmmer er nødvendig. Der er rapporteret om alvorlige og uforudsigelige

interaktioner med MAO-hæmmere, som involverede potensering af opiate eller

serotonerge virkninger. Derfor bør Fentanyl ”Actavis” ikke anvendes inden for 14 dage

efter seponering af en MAO-hæmmer.

Serotonerge lægemidler

Samtidig administration af fentanyl og et serotonergt lægemiddel såsom en selektiv

serotonin-genoptagelseshæmmer (SSRI), en serotonin- og

noradrenalingenoptagelseshæmmer (SNRI) eller en monoaminoxidasehæmmer (MAO-

hæmmer) kan øge risikoen for serotoninsyndrom, som er en potentielt livstruende tilstand.

Samtidig anvendelse af partielle opioidagonister/-antagonister

Samtidig anvendelse af buprenorphin, nalbuphin eller pentazocin frarådes. Disse

lægemidler har høj affinitet for opioidreceptorer med relativt lav intrinsic aktivitet, hvorfor

de delvist antagoniserer fentanyls analgetiske virkning og kan udløse abstinenssymptomer

hos opioidafhængige patienter (se også pkt. 4.4).

Farmakokinetisk relaterede interaktioner

CYP3A4-hæmmere

Fentanyl er et aktivt stof med høj clearance, der metaboliseres hurtigt og ekstensivt

hovedsageligt af CYP3A4.

Samtidig anvendelse af transdermalt fentanyl og cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-

hæmmere kan resultere i øget plasmakoncentration af fentanyl, hvilket kan øge eller

forlænge både terapeutisk virkning og bivirkninger og medføre alvorlig

respirationsdepression. Graden af interaktion med potente CYP3A4-hæmmere forventes at

være større end med svage eller moderate CYP3A4-hæmmere. Der er rapporteret tilfælde

af alvorlig respirationsdepression efter samtidig administration af CYP3A4-hæmmere og

transdermal fentanyl, herunder et tilfælde med dødelig udgang efter samtidig

39010_spc.doc

Side 12 af 22

administration med en moderat CYP3A4-hæmmer. Samtidig anvendelse af CYP3A4-

hæmmere og transdermalt fentanyl frarådes, medmindre patienten overvåges tæt (se pkt.

4.4). Eksempler på stoffer, der kan øge fentanylkoncentrationen, er: amiodaron, cimetidin,

clarithromycin, diltiazem, erythromycin, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nefazodon,

ritonavir, verapamil og voriconazol (listen er ikke udtømmende). Efter administration af

svage, moderate eller potente CYP3A4-hæmmere sammen med i.v.-administration af

korttidsvirkende fentanyl blev fentanyl-clearance generelt nedsat ≤25 %, men med

ritonavir (en potent CYP3A4-hæmmer) reduceredes fentanyl-clearance gennemsnitligt

med 67 %. Omfanget af interaktion mellem CYP3A4-hæmmere og langtidsvirkende

transdermal fentanyl kendes ikke, men kan være mere udtalt end med korttidsvirkende

intravenøs administration.

CYP3A4-induktorer

Samtidig anvendelse af transermalt fentanyl og CYP3A4-induktorer kan resultere i et fald i

fentanyls plasmakoncentration og dermed nedsætte den terapeutiske virkning. Der skal

udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af CYP3A4-induktorer og Fentanyl

”Actavis”. Det kan være nødvendigt at øge dosis af Fentanyl ”Actavis” eller at skifte til et

analgetikum med et andet aktivt stof. Nedsættelse af fentanyldosis og omhyggelig

overvågning tilrådes forud for seponering af samtidig behandling med en CYP3A4-

induktor. Induktorens virkning falder gradvist og kan resultere i øgede

plasmakoncentrationer af fentanyl, hvilket kan forstærke eller forlænge såvel den

terapeutiske virkning som bivirkningerne, hvorved der kan opstå alvorlig

respirationsdepression. Omhyggelig overvågning skal fortsættes, indtil der opnås en stabil

lægemiddelvirkning. Eksempler på stoffer, der kan nedsætte plasmakoncentrationen af

fentanyl, er: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin og rifampicin (listen er ikke

udtømmende).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brug af transdermalt fentanyl hos gravide

Reproduktionstoksicitet er set i dyreforsøg (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for

mennesker kendes ikke, selvom i.v.-administreret fentanyl har vist sig at passere placenta i

humane graviditeter. Der er rapporteret om abstinenssymptomer hos nyfødte, hvor

moderen har modtaget kronisk behandling med transdermalt fentanyl under graviditeten.

Fentanyl ”Actavis” bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt.

Det frarådes at bruge Fentanyl ”Actavis” under fødsel, idet det ikke bør anvendes til

behandling af akutte eller postoperative smerter (se pkt. 4.3). Hertil kommer, at fordi

fentanyl passerer placenta, kan brug af Fentanyl ”Actavis” under fødslen forårsage

respirationsdepression det nyfødte barn.

Amning

Fentanyl udskilles i human mælk og kan medføre sedation eller respirationsdepression hos

spædbørn, der ammes. Derfor bør amningen indstilles under behandling med Fentanyl

”Actavis” og i mindst 72 timer efter fjernelse af plastret.

39010_spc.doc

Side 13 af 22

Fertilitet

Der er ingen kliniske data om indvirkningen af fentanyl på fertilitet. Visse rottestudier har

vist reduceret fertilitet og øget embryo-mortalitet ved maternelt toksiske doser (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning.

Fentanyl ”Actavis” kan påvirke de fysiske og/eller psykiske evner, der kræves for at kunne

udføre potentielt farlige opgaver, som f.eks. at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Transdermalt fentanyls sikkerhed blev undersøgt hos 1565 voksne og 289 pædiatriske

forsøgspersoner, der deltog i 11 kliniske studier (1 dobbelblindt og placebokontrolleret, 7

åbne med aktiv kontrol og 3 åbne uden kontrol) anvendt til behandling af kronisk

malignant eller non-malignant smerte. Disse forsøgspersoner fik mindst en dosis

transdermalt fentanyl og viderebragte sikkerhedsdata. Baseret på pooled sikkerhedsdata fra

disse kliniske studier var de hyppigst rapporterede bivirkninger (forekomst

≥10 %)

: kvalme

(35,7 %), opkast (23,2 %), forstoppelse (23,1 %), døsighed (15,0 %), svimmelhed (13,1 %)

og hovedpine (11,8 %).

De bivirkninger, der er blevet rapportede ved brug af transdermalt fentanyl fra disse

kliniske studier, inklusive ovenfor nævnte bivirkninger samt erfaring fra post-

markedsføring er listet nedenfor i Tabel 5.

De viste hyppighedsgrupper bruger følgende konvention:meget almindelig, (≥ 1/10),

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000

til < 1/1000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data). Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse og hyppighed,

og de alvorligste bivirkninger i hver hyppighedsgruppe er anført først.

39010_spc.doc

Side 14 af 22

Tabel 5: Bivirkninger hos voksne og pædiatriske patienter

Systemorganklasse

Hyppighed

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Immunsystemet

Overfølsomhed

Anafylaktisk

shock,

anafylaktisk

reaktion,

anafylaktoid

reaktion

Metabolisme of

ernæring

Anoreksi

Psykiske

forstyrrelser

Insomni,

depression,

angst, konfusion,

hallucination

Agitation,

desorientering,

euforisk

sindstilstand

Nervesystemet

Døsighed,

svimmelhed,

hovedpine

Tremor,

paræstesi

Hypæstesi,

konvulsioner

(herunder kloniske

konvulsioner og

grand mal anfald),

Amnesi,

bevidstheds-

svækkelse,

bevidsthedstab

Øjne

Sløret syn

Miosis

Øre og labyrint

Vertigo

Hjerte

Palpitationer,

takykardi

Bradykardia,

cyanose

Vaskulære

sygdomme

Hypertension

Hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø

Respirations-

depression, åndenød

Apnø, hypo-

ventilation

Bradypnø

Mave-tarm-kanalen Kvalme,

opkastning,

obstipation

Diarré,

mundtørhed,

abdominal-

smerter, smerter i

øvre abdomen,

dyspepsi

Ileus

Subileus

Hud og subkutane

væv

Hyperhidrose,

pruritus, udslæt,

erytem

Eksem, allergisk

dermatitis,

hudlidelse,

dermatitis,

kontaktdermatitis

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskelspasmer

Muskelsitren

Nyrer og urinveje

Urinretention

Det reproduktive

system og mammae

Erektil dysfunktion,

seksuel dysfunktion

39010_spc.doc

Side 15 af 22

Tabel 5: Bivirkninger hos voksne og pædiatriske patienter

Systemorganklasse

Hyppighed

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Almene symptomer

og reaktioner på

administrations-

stedet

Træthed, perifert

ødem, asteni,

utilpashed,

kuldefølelse

Reaktion på

påsætningsstedet,

influenzalignende

sygdom, følelse af

ændringer i

kropstemperaturen,

overfølsomhed på

på sætningsstedet,

seponerings-

syndrom, pyreksi*

Dermatitis

påsætnings-

stedet,

eksem på

påsætnings-

stedet

* Den tildelte hyppighed (ikke almindelig) er udelukkende baseret på analyser af

forekomsten i kliniske studier hos børn og voksne med ikke-cancerrelaterede smerter.

Pædiatrisk population

Transdermalt fentanyls sikkerhed er blevet evalueret hos 289 pædiatriske patienter

(<18 år), som deltog i 3 kliniske studier vedrørende behandling af kroniske eller konstante

smerter af malign eller non-malign oprindelse. Disse forsøgspersoner fik mindst en dosis af

transdermalt fentanyl og frembragte dermed sikkerhedsdata (se pkt. 5.1).

Sikkerhedsprofilen hos børn og unge i behandling med transdermalt fentanyl svarede til

den, der sås hos voksne. Der blev ikke identificeret nogen risiko for den pædiatriske

population udover den, der forventes ved brug af opioider til smertelindring i forbindelse

med alvorlig sygdom, og der synes ikke at være nogen specifik risiko forbundet med

transdermalt fentanyl til børn ned til 2 år, når lægemidlet anvendes som anvist.

Baseret på de samlede sikkerhedsdata fra disse 3 kliniske studier hos pædiatriske

forsøgspersoner var de hyppigst rapporterede bivirkninger (forekomst ≥10 %): opkastning

(33,9 %), kvalme (23,5 %), hovedpine (16,3 % ), obstipation (13,5 %), diarré (12,8 %) og

pruritus (12,8 %).

Der kan udvikles toleranssamt fysisk og psykisk afhængighed ved langvarig anvendelse af

transdermalt fentanyl (se pkt. 4.4).

Symptomer på opioidabstinenser (f.eks. kvalme, opkastning, diarré, angst og

kuldegysninger) kan forekomme hos patienter efter skift fra de hidtil anvendte

opioidanalgetika til Fentanyl ”Actavis” depotplaster eller efter brat seponering af

lægemidlet (se pkt. 4.2).

Der har været meget få rapporter om neonatale abstinenser hos nyfødte børn, hvis mødre

kronisk har anvendt Fentanyl ”Actavis” under graviditeten (se pkt. 4.6).

Der er rapporteret tilfælde af serotoninsyndrom, når fentanyl blev administreret samtidigt

med udpræget serotonerge lægemidler (se pkt. 4.4 og 4.5).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

39010_spc.doc

Side 16 af 22

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via de

oplysninger der fremgår herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer og tegn

Symptomerne på overdosering af fentanyl er forstærkede farmakologiske virkninger, hvor

den mest alvorlige bivirkning er respirationsdepression.

Behandling

Til behandling af respirationsdepression omfatter de øjeblikkelige modforanstaltninger

fjernelse af Fentanyl ”Actavis”-plasteret og fysisk eller verbal stimulering af patienten.

Disse tiltag kan efterfølges af administration af en specifik opioidantagonist såsom

naloxon. Respirationsdepression, der skyldes en overdosis, kan vare længere end

virkningen af opioidantagonisten. Intervallet mellem i.v.-antagonistdoser bør vælges med

forsigtighed pga. muligheden for re-narkotisation efter fjernelse af plastret; længerevarende

administration eller kontinuerlig infusion af naloxon kan være nødvendig. Revertering af

fentanyls virkning kan medføre akutte smerter og frigivelse af katekolaminer.

Hvis patientens kliniske tilstand kræver det, skal frie luftveje etableres og bevares, evt.

med en oropharyngeal luftvej eller endotracheal slange, der skal gives ilt og respirationen

skal assisteres eller kontrolleres efter behov. Der skal opretholdes en passende

legemstemperatur samt passende væskeindtag.

I tilfælde af alvorlig eller vedvarende hypotension kan der være tale om hypovolæmi, og

tilstanden skal behandles med passende parenteral væsketerapi.

4.10

Udlevering

A § 4 (kopieringspligtig)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: Analgetika, opioider, phenylpiperidinderivater.

ATC-kode: N02AB03

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Fentanyl er et opioidanalgetikum, som overvejende påvirker

-receptoren. Fentanyls

primære terapeutiske virkning er analgesi og sedation.

Pædiatrisk population

Sikkerheden ved fentanyl depotplaster blev undersøgt ved 3 open-label studier med 289

pædiatriske forsøgspersone med kroniske smerter. Børnene var mellem 2 og 17 år gamle.

39010_spc.doc

Side 17 af 22

80 af børnene var mellem 2 og 6 år gamle. Af de 289 forsøgspersoner, der deltog i disse 3

studier, indledte 110 behandling med transdermalt fentanyl med en dosis på 12

mikrog/time. Af disse 110 patienter havde 23 (20,9 %) tidligere fået <30 mg orale

morphinækvivalenter dagligt, 66 (60,0 %) havde fået 30 til 44 mg orale

morphinækvivalenter dagligt, og 12 (10,9 %) havde fået mindst 45 mg orale

morphinækvivalenter dagligt (der er ingen tilgængelige data for 9 forsøgspersoner

[8,2 %]). Startdoser på 25 mikrog/time og højere blev brugt af de resterende 179 patienter,

hvoraf 174 (97,2 %) før havde været i behandling med daglige opioiddoser på mindst

45 mg orale morphinækvivalenter. Blandt de resterende 5 forsøgspersoner med en

startdosis på mindst 25 mikrog/time, hvis tidligere opioiddosis var <45 mg orale

morphinækvivalenter dagligt, havde 1 (0,6 %) tidligere fået <30 mg orale

morphinækvivalenter dagligt, og 4 (2,2 %) havde fået 30 til 44 mg orale

morphinækvivalenter dagligt (se pkt. 4.8).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Transdermalt fentanyl frigiver fentanyl kontinuerligt til det systemiske kredsløb i en

påsætningsperiode på 72 timer. Efter påsætning af transdermalt fentanyl absorberer huden

under plastret fentanyl, og et depot af fentanyl koncentreres i de øvre hudlag. Fentanyl

bliver herefter tilgængeligt for det systemiske kredsløb. Polymermatricen og diffusionen af

fentanyl gennem hudlagene sikrer, at frigivelseshastigheden er relativt konstant. Det er den

koncentrationsgradient, der eksisterer mellem plastret og den lavere koncentration i huden,

der driver lægemidlets frigivelse. Den gennemsnitlige biotilgængelighed af fentanyl efter

påsætning af det transdermale plaster er 92 %.

Efter første applikation af transdermalt fentanyl øges serumkoncentrationen gradvist, idet

den generelt udjævnes efter 12-24 timer, hvorefter den holder sig temmelig konstant i

resten af den 72 timers applikationsperiode. Ved slutningen af 72-timers perioden efter det

andet plaster opnås steady-state serumkoncentration, som opretholdes under de

efterfølgende applikationer af plastre med samme størrelse. På grund af akkumulering er

AUC og C

over et doseringsinterval ved steady state cirka 40 % højere end efter en

enkelt påsætning. Patienterne opnår og opretholder en steady state serumkoncentration, der

afhænger af de individuelle variationer i hudens permeabilitet og kroppens clearance af

fentanyl. Der er observeret store inter-individuelle forskelle i plasmakoncentrationen.

En farmakokinetisk model peger på, at serumkoncentrationen af fentanyl kan øges med

14 % (interval 0-26 %), hvis et nyt plaster påsættes efter 24 timer i stedet for efter de

anbefalede 72 timer.

Forhøjelse af hudtemperaturen kan øge absorptionen af transdermalt administreret fentanyl

(se pkt. 4.4). En forhøjelse af hudtemperaturen ved hjælp af en varmepude på lav

indstilling over fentanyl-plastret i de første 10 timer af en enkelt påsætning øgede den

gennemsnitlige AUC for fentanyl 2,2 gange og den gennemsnitlige koncentration ved

afslutningen af varmebehandlingen med 61 %.

Fordeling

Fentanyl fordeles hurtigt til forskellige væv og organer, som antydet af det store

distributionsvolumen (3 til 10 l/kg efter intravenøs administration til patienter). Fentanyl

akkumuleres i skeletmuskulatur og fedtvæv og frigives langsomt til blodet.

39010_spc.doc

Side 18 af 22

I et studie med cancerpatienter, der blev behandlet med transdermalt fentanyl, var

plasmaproteinbindingen i gennemsnit 95 % (interval 77-100 %). Fentanyl passerer nemt

blod-hjernebarrieren, ligesom det passerer placenta og udskilles i mælk.

Biotransformation

Fentanyl er et lægemiddelstof med en høj clearance, og det bliver hurtigt og ekstentivt

metaboliseret hovedsageligtaf CYP3A4 i leveren. Hovedmetabolitten, norfentanyl, og andre

metabolitter er inaktive. Det lader ikke til, at huden metaboliserer fentanyl administreret

transdermalt. Dette blev påvist i et humant keratinocyt-assay og i kliniske forsøg, hvor

92 % af den dosis, der blev frigivet fra plastret, blev påvist som uomdannet fentanyl i den

systemiske cirkulation.

Elimination

Efter plasterapplikation i 72 timer ligger fentanyls gennemsnitlige halveringstid i

intervallet fra 20 til 27 timer. Som følge af den fortsatte absorption af fentanyl fra huden

efter fjernelse af plastret er fentanyls halveringstid efter transdermal administration

omkring 2 til 3 gange længere end efter intravenøs administration.

Efter intravenøs administration ligger de gennemsnitlige værdier for fentanyls samlede

clearance på tværs af studierne generelt mellem 34 og 66 l/time.

Inden for 72 timer efter i.v.-administration af fentanyl udskilles cirka 75 % af dosis i urinen

og cirka 9 % af dosis i fæces. Udskillelsen sker primært som metabolitter, og mindre end

10 % af dosis udskilles som uomdannet aktivt stof.

Linearitet/non-linearitet

De opnåede serumkoncentrationer af fentanyl er proportionale med fentanyl-plastrets

styrke. Farmakokinetikken af transdermal fentanyl ændres ikke ved gentagen applikation.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Der er en høj inter-individuel variabilitet i fentanyls farmakokinetik, i forholdet mellem

fentanylkoncentration, terapeutisk virkning og bivirkninger og i opioidtolerans. Den

mindste effektive fentanylkoncentration afhænger af smerteintensiteten og af tidligere

opioidbehandling. Både den mindste effektive koncentration og den toksiske koncentration

øges ved toleransudvikling. Et optimalt terapeutisk koncentrationsinterval for fentanyl kan

derfor ikke fastsættes. Justering af den individuelle fentanyldosis skal baseres på patientens

respons og toleransniveau. Der skal tages højde for en forsinkelse på 12 til 24 timer efter

påsætning af det første plaster og efter dosisøgning.

Særlige populationer

Ældre

Data fra studier med intravenøst fentanyl tyder på, at ældre patienter kan have nedsat

clearance og forlænget halveringstid, og at de kan være mere følsomme over for lægemidlet

end yngre patienter. I et studie med transdermalt fentanyl havde raske ældre forsøgspersoner

en fentanylfarmakokinetik, som ikke afveg væsentligt fra raske unge menneskers, selv om de

maksimale serumkoncentrationer havde en tendens til at være lavere, og den gennemsnitlige

halveringstid var forlænget til ca. 34 timer. Ældre patienter bør observeres nøje for tegn på

fentanyltoksicitet, og om nødvendigt skal dosis reduceres (se pkt. 4.4).

39010_spc.doc

Side 19 af 22

Nedsat nyrefunktion

Indvirkningen af nedsat nyrefunktion på fentanyls farmakokinetik forventes at være

begrænset, fordi mindre end 10 % fentanyl udskilles uomdannet i urinen, og der ikke er

kendte aktive metabolitter, der elimineres via nyrerne. Men eftersom indvirkningen af nedsat

nyrefunktion på fentanyls farmakokinetik ikke er blevet evalueret, skal der udvises

forsigtighed (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Patienter med nedsat leverfunktion skal observeres nøje for tegn på fentanyltoksicitet, og

dosis af transdermalt fentanyl skal om nødvendigt reduceres (se pkt. 4.4). Data for

forsøgspersoner med cirrose og simulerede data fra forsøgspersoner med forskellige grader af

nedsat leverfunktion, der blev behandlet med transdermal fentanyl, antyder, at

fentanylkoncentrationen kan være forhøjet og fentanyl-clearance nedsat sammenlignet med

forsøgspersoner med normal leverfunktion. Simuleringerne peger på, at steady state AUC for

patienter med leversygdom i Child-Pugh klasse B (Child-Pugh-score = 8) vil være cirka 1,36

gange højere sammenlignet med patienter med normal leverfunktion (klasse A; Child-Pugh-

score = 5,5). For patienter med leversygdom i klasse C (Child-Pugh-score = 12,5) tyder

resultaterne på, at fentanyl akkumuleres ved hver administration, hvilket medfører, at disse

patienter har et cirka 3,72 gange større AUC ved steady state.

Pædiatrisk population

Fentanylkoncentrationen blev målt hos mere end 250 børn i alderen fra 2 til 17 år, som fik

påsat fentanyl-plastre i intevallet fra 12,5 til 300 mikrog/time. Justeret for legemsvægt synes

clearance (l/time/kg) at være cirka 80 % højere hos børn i alderen 2 til 5 år og 25 % højere

hos børn i alderen 6 til 10 år sammenlignet med børn i alderen 11 til 16 år, som forventes at

have en clearance, der svarer til voksnes. Der er taget hensyn til disse resultater ved

fastsættelse af dosisanbefalingerne for pædiatriske patienter (se pkt. 4.2 og 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig fare for mennesker vurderet ud fra konventionelle

undersøgelser af toksicitet efter gentagne doser.

Der er udført standardstudier af reproduktions- og udviklingstoksicitet med parenteral

administration af fentanyl. I et rottestudie påvirkede fentanyl ikke handyrenes fertilitet.

Nogle forsøg med hunrotter viste nedsat fertilitet og øget embryonal mortalitet.

Virkningerne på embryonet skyldtes maternel toksicitet og ikke en direkte indvirkning af

stoffet på det udviklende embryon. Der sås ingen tegn på teratogene virkninger i studier

hos to arter (rotter og kaniner). I et studie af præ- og postnatal udvikling sås en signifikant

nedsat overlevelsesrate for afkommet ved doser, der medførte en lille reduktion i

moderdyrets vægt. Denne virkning kan enten skyldes ændringer i moderdyrets pleje eller

en direkte indvirkning af fentanyl på ungerne. Der sås ingen indvirkning på afkommets

somatiske udvikling og adfærd.

Tests af mutagenicitet i bakterier og gnavere gav negative resultater. Fentanyl inducerede

mutagene virkninger i pattedyrsceller in vitro i lighed med andre opioidanalgetika. En

mutagen risiko ved anvendelse af terapeutiske doser forekommer at være usandsynlig,

eftersom virkningen kun sås ved høje koncentrationer.

39010_spc.doc

Side 20 af 22

Et karcinogenicitetsstudie (daglige subkutane injektioner af fentanylhydrochlorid i to år

hos Sprague Dawley-rotter) gav ingen resultater, der kunne tyde på et onkogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Klæbelag

Klæbelag af polyacrylat

Bagsidefolie

Polypropylenfolie

Blåt blæk

Beskyttelsesfolie

Polyethylenterephthalatfolie (silikonebehandlet)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30° C.

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Depotplastrene pakkes hver for sig i breve. Kompositfilmen indeholder følgende lag udefra

og ind: overtrukket Kraft-papir, lavdensitets polyethylenfilm, aluminiumsfolie, Surlyn.

Pakninger à 3 depotplastre.

Pakninger à 4 depotplastre.

Pakninger à 5 depotplastre.

Pakninger à 8 depotplastre.

Pakninger à 10 depotplastre.

Pakninger à 16 depotplastre.

Pakninger à 20 depotplastre.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Efter brug vil der stadig være store mængder fentanyl tilbage i plastrene. Brugte plastre

skal foldes, så plastrets klæbende side klæber til sig selv, hvorefter de skal bortskaffes på

forsvarlig vis og utilgængeligt for børn. Ubrugte plastre skal afleveres på

(hospitals)apoteket.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjördur

Island

39010_spc.doc

Side 21 af 22

Repræsentant

Actavis Nordic A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mikrogram/time:

39010

50 mikrogram/time:

39011

75 mikrogram/time:

39012

100 mikrogram/time:

39013

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

15. september 2006

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

11. december 2017

39010_spc.doc

Side 22 af 22