Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
18-12-2017
11. december 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Fentanyl ”Actavis”, depotplaster
0.
D.SP.NR.
23299
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Fentanyl ”Actavis”
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Fentanyl ”Actavis” 25 mikrogram/time depotplaster
1 depotplaster med 7,5 cm
aktivt overfladeareal indeholder 4,125 mg fentanyl med en
frigivelseshastighed på 25 mikrogram fentanyl i timen (over 3 dage).
Fentanyl ”Actavis” 50 mikrogram/time depotplaster
1 depotplaster med 15 cm
aktivt overfladeareal indeholder 8,25 mg fentanyl med en
frigivelseshastighed på 50 mikrogram fentanyl i timen (over 3 dage).
Fentanyl ”Actavis” 75 mikrogram/time depotplaster
1 depotplaster med 22,5 cm
aktivt overfladeareal indeholder 12,375 mg fentanyl med en
frigivelseshastighed på 75 mikrogram fentanyl i timen (over 3 dage).
Fentanyl ”Actavis” 100 mikrogram/time depotplaster
1 depotplaster med 30 cm
aktivt overfladeareal indeholder 16,5 mg fentanyl med en
frigivelseshastighed på 100 mikrogram fentanyl i timen (over 3 dage).
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Depotplaster
Fentanyl ”Actavis” 25 mikrogram/time depotplaster
Transparent og farveløst plaster med blåt tryk på bagsidefolien:
“fentanyl 25 μg/h“.
Fentanyl ”Actavis” 50 mikrogram/time depotplaster
Transparent og farveløst plaster med blåt tryk på bagsidefolien: “fentanyl 50 μg/h“.
39010_spc.doc
Side 1 af 22
Fentanyl ”Actavis” 75 mikrogram/time depotplaster
Transparent og farveløst plaster med blåt tryk på bagsidefolien: “fentanyl 75 μg/h“.
Fentanyl ”Actavis” 100 mikrogram/time depotplaster
Transparent og farveløst plaster med blåt tryk på bagsidefolien: “fentanyl 100 μg/h“.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Voksne:
Fentanyl ”Actavis” er indiceret til behandling af stærke kroniske smerter, som kræver
kontinuerlig langtidsbehandling med opioider.
Pædiatrisk population:
Langtidsbehandling af stærke kroniske smerter hos børn over 2 år, der er i
opioidbehandling.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Dosis af Fentanyl ”Actavis” skal baseres på den enkelte patients status og evalueres
regelmæssigt efter påsætning. Den laveste effektive dosis skal anvendes. Plastrene er
designet til at frigive hhv. ca. 12, 25, 50, 75 og 100 mikrogram fentanyl til det systemiske
kredsløb per time, svarende til hhv. ca. 0,3, 0,6, 1,2, 1,8 og 2,4 mg dagligt.
Valg af startdosis
Den rette startdosis af Fentanyl ”Actavis” skal baseres på patientens nuv
ærende
brug af
opioder. Det anbefales, at Fentanyl ”Actavis” anvendes til patienter, som har udviklet
opioidtolerans. Andre faktorer, der bør tages i betragtning, erpatientens almentilstand og
medicinske status, herunder legemsstørrelse, alder og grad af svækkelse samt grad af
opioidtolerans.
Voksne
Opioid-tolerante patienter
Ved omstilling af opioid-tolerante patienter fra orale eller parenterale opioider til Fentanyl
”Actavis” henvises til nedenstående tabel med ækvianalgetiske doser. Dosis kan
efterfølgende titreres op eller ned efter behov med enten 12 mikrog/time eller
25 mikrog/time for at opnå laveste tilstrækkelige dosis af Fentanyl ”Actavis”, afhængigt af
respons og eventuelle behov for supplerende analgetika.
Opioid-naive patienter
Generelt frarådes transdermal administration til opioid-naive patienter. Andre
administrationsveje bør overvejes (oral, parenteral). For at forebygge overdosering
anbefales det at give opioid-naive patienter lave doser af et opioid med umiddelbar
frigivelse (f.eks. morphin, hydromorphon, oxycodon, tramadol eller codein), som titreres,
indtil dosis er ækvivalent med transdermalt fentanyl med en frigivelseshastighed på
12 mikrog/time eller 25 mikrog/time. Patienten kan herefter skifte til Fentanyl ”Actavis”.
Plastre med en frigivelseshastighed på 12 mikrog/time er tilgængelige og bør anvendes til
indledende dosering.
39010_spc.doc
Side 2 af 22
I tilfælde, hvor initiering af behandlingen med orale opioider ikke anses for at være mulig,
og transdermalt fentanyl anses for at være den eneste egnede behandlingsmulighed for
opioidnaive patienter, bør kun den laveste startdosis (dvs. 12 mikrog/time) overvejes.
Under sådanne omstændigheder skal patienten overvåges nøje. Der er risiko for alvorlig
eller livstruende hypoventilation ved initiering af behandling hos opioid-naive patienter.
Dette er også tilfældet, selvom den laveste dosis af transdermalt fentanyl anvendes (se pkt.
4.4 og 4.9).
Ækvianalgetiske doser ved omstilling
Startdosis af Fentanyl ”Actavis” til patienter, som aktuelt tager opioid-analgetika, bør
baseres på den daglige dosis af det tidligere opioid. Den egnede startdosis af Fentanyl
”Actavis” beregnes ved at følge trinnene nedenfor.
Beregn 24-timers-dosis (mg/dag) af det opioid, der aktuelt anvendes.
Konverter denne dosis til den ækvianalgetiske 24-timers-dosis af oral morphin ved
hjælp af multiplikationsfaktoren for den relevante administrationsvej i tabel 1.
For at få den dosis Fentanyl ”Actavis”, der svarer til den beregnede ækvianalgetiske
24-timers-morphindosis, bruges tabel 2 eller tabel 3 til at omregne dosis på følgende
måde:
Tabel 2 er for voksne patienter, som har behov for at skifte til et andet opioid,
eller som er mindre klinisk stabile (konvertering fra oralt morphin til transdermalt
fentanyl omtrent i forholdet 150:1).
Tabel 3 er for voksne patienter, der er på et stabilt og veltolereret opioid-regime
(konvertering fra oralt morphin til transdermalt fentanyl omtrent i forholdet
100:1).
Tabel 1: Konverteringstabel – Multiplikationsfaktorer til konvertering af den daglige dosis
af tidligere opioider til den ækvianalgetiske 24-timers-dosis af oral morphin
(mg/dag tidligere opioid x faktor = ækvianalgetisk 24-timers-dosis af oral morphin)
Tidligere opioid
Administrationsvej
Multiplikationsfaktor
Morphin
Oral
Parenteral
Buprenorphin
Sublingual
Parenteral
Codein
Oral
0,15
Parenteral
0,23
Diamorphin
Oral
Parenteral
Fentanyl
Oral
Parenteral
Hydromorphon
Oral
Parenteral
Ketobemidon
Oral
Parenteral
Levorphanol
Oral
Parenteral
Methadon
Oral
Parenteral
Oxycodon
Oral
39010_spc.doc
Side 3 af 22
Tidligere opioid
Administrationsvej
Multiplikationsfaktor
Parenteral
Oxymorphon
Rectal
Parenteral
Pethidin
Oral
Parenteral
Tapentadol
Oral
Parenteral
Tramadol
Oral
0,25
Parenteral
Oral / i.m.-potensforholdet for morphin er baseret på klinisk erfaring fra patienter med
kroniske smerter.
Baseret på enkeltdosis-studier, hvor en i.m.-dosis af hvert af de anførte stoffer blev
sammenlignet med morphin for at fastsætte den relative potens. Orale doser er de
anbefalede ved skift fra parenteral til oral dosering.
Reference: Baseret på 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2):
84-95 og 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In:
Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda,
MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2010:1-15.
Tabel 2: Anbefaletstartdosis af transdermalt fentanyl baseret på daglig morfindosis (til patienter med behov for opioidrotation eller som er klinisk mindre stabile:
konvertering af oralt morphin til transdermalt fentanyl er omtrent i forholdet 150:1)1
Oral 24-timers morphin
(mg/dag)
Dosis af transdermalt fentanyl
(mikrog/time)
< 90
90-134
135-224
225-314
315-404
405-494
495-584
585-674
675-764
765-854
855-944
945-1034
1035-1124
I kliniske studier blev disse dosisintervaller for daglig oralt morphin brugt som grundlag for
konvertering til transdermalt fentanyl.
39010_spc.doc
Side 4 af 22
Tabel 3: Anbefalet startdosis af transdermalt fentanyl baseret på daglig oral morfindosis (til
patienter i stabil og veltolereret opioidbehandling: konvertering af oralt morphin til transdermalt
fentanyl er omtrent i forholdet 100:1
Oral 24-timers morphin (mg/dag)
Dosis af transdermalt fentanyl
(mikrog/time)
< 44
45-89
90-149
150-209
210-269
270-329
330-389
390-449
450-509
510-569
570-629
630-689
690-749
Initial vurdering af den maksimale analgetiske effekt af Fentanyl ”Actavis” kan tidligst
foretages, når et plaster har været påsat i 24 timer. Denne forsinkelse skyldes den gradvise
øgning af serumkoncentrationen af fentanyl i de første 24 timer efter påsætning.
Tidligere behandling med analgetikum bør derfor seponeres gradvist efter den første dosis,
indtil der opnås analgetisk effekt med Fentanyl ”Actavis”.
Dosistitrering og vedligeholdelsesbehandling
Fentanyl ”Actavis”-plasteret bør skiftes efter 72 timer.
Dosis bør titreres individuelt på baggrund af det gennemsnitlige daglige forbrug af
supplerende analgetika, indtil en balance mellem analgetisk effekt og tolerabilitet er
opnået. Dostitrering bør normalt ske i trin på 12 mikrog/time eller 25 mikrog/time, men der
skal tages hensyn til patientens brug af supplerende analgetika (oral morfin 45/90 mg/dag
≈ transdermalt fentanyl 12/25 mikrog/time) og patientens smertestatus. Efter en øgning af
dosis kan det tage op til 6 dage, før patienten når ækvilibrium ved det nye dosisniveau.
Derfor skal patienten bære et depotplaster med den højere dosis i to perioder på 72 timer,
før dosis justeres yderligere.
Der kan anvendes mere end ét Fentanyl ”Actavis”-plaster ved doser over 100 mikrog/time.
Lejlighedsvis kan patienterne få behov for supplerende doser af et kortvirkende
analgetikum mod gennembrudssmerter. Nogle patienter kan have behov for yderligere
administration af opioid eller andre administrationsveje, når doseringen af Fentanyl
Actavis overstiger 300 mikrog/time.
Hvis analgesien er utilstrækkelig i forbindelse med den første påsætning, kan Fentanyl
”Actavis”-plasteret udskiftes efter 48 timer med et plaster med samme styrke, eller styrken
kan øges efter 72 timer.
Hvis depotplastret skal udskiftes (hvis det for eksempel falder af), før der er gået 72 timer,
skal der påsættes et depotplaster med samme styrke et andet sted på kroppen. Dette kan
medføre øgede serumkoncentrationer (se pkt. 5.2), og patienten skal overvåges nøje.
39010_spc.doc
Side 5 af 22
Seponering af Fentanyl ”Actavis”
Hvis det er nødvendigt at seponere Fentanyl ”Actavis”, bør det gradvist erstattes af andre
opioider, idet der indledes med en lav dosis, som langsomt øges. Dette ,skyldes, at
koncentrationen af fentanyl falder gradvist, efter at transdermalt fentanyl er fjernet.Det kan
tage 20 timer eller mere, før serumkoncentrationen af fentanyl er faldet med 50 %.
Generelt bør seponering af opioid foregå gradvist for at undgå seponeringssymptomer (se
pkt. 4.8).
Opioide seponeringssymptomer kan forekomme hos nogle patienter efter konvertering
eller dosisjustering.
Tabel 1, 2 og 3 må kun anvendes til at omstille fra andre opioider til transdermalt fentanyl
og ikke fra transdermalt fentanyl til andre behandlinger. Hermed undgås risikoen for at
overestimere dosis af det nye analgetikum, hvilket potentielt kan give anledning til
overdosering.
Særlige populationer
Ældre patienter
Ældre patienter skal overvåges nøje, og dosis skal fastsættes individuelt på baggrund af
patientens status (se pkt. 4.4 og 5.2).
Behandling af opioid-naive ældre patienter bør kun overvejes, hvis fordelene opvejer
risiciene. I disse tilfælde bør behandling kun initieres med en dosis af transdermalt fentanyl
på 12 mikrog/time.
Nedsat nyre- og leverfunktion
Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion bør observeres nøje, og dosis skal fastsættes
individuelt på baggrund af patientens status (se pkt. 4.4 og 5.2).
Behandling af opioid-naive patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion bør kun
overvejes, hvis fordelene opvejer risiciene. I disse tilfælde bør behandling kun initieres
med en dosis af transdermalt fentanyl på 12 mikrog/time.
Pædiatrisk population
Børn i alderen fra 16 år og ældre:
Følg doseringen til voksne.
Børn 2 til 16 år:
Fentanyl ”Actavis” bør kun administreres til opioid-tolerante pædiatriske patienter (fra 2 til
16 år), der allerede er i behandling med mindst 30 mg peroral morfin ækvivalenter pr. dag.
Ved skift hos pædiatriske patienter fra orale eller parenterale opioider til Fentanyl
”Actavis” henvises der til Ækvianalgetiske doser ved omstilling (Tabel 1) og Anbefalet
dosis af Fentanyl ”Actavis” på baggrund af daglig dosis oral morphin (Tabel 4).
39010_spc.doc
Side 6 af 22
Tabel 4: Anbefalet dosis af transdermalt fentanyl til pædiatriske patienter
på baggrund af
daglig dosis oral morphin
Oral morphin 24 timer (mg/dag)
Dosis af transdermalt fentanyl
(mikrog/time)
30-44
45-134
Omregning til transdermale fentanyl-doser højere end 25 mikrog/time er ens for voksne
og børn (se tabel 2).
I kliniske studier blev disse intervaller for døgndoser af oralt morphin brugt som grundlag
for omregning til transdermalt fentanyl.
I to pædiatriske studier blev den krævede dosis fentanyl depotplaster beregnet
konservativt: 30 mg til 44 mg peroral morfin dagligt eller den ækvivalente opioid dosis
blev erstattet af et transdermalt fentanyl 12 mikrog/time depotplaster. Det skal bemærkes at
dette omregningsskema til børn kun gælder ved skift fra peroral morfin (eller dets
ækvivalent) til transdermale fentanyl depotplastre. Omregningsskemaet må ikke anvendes
ved skift fra transdermalt fentanyl til andre opioider da der herved kan ske overdosering.
Den analgetiske effekt af den første dosis fentanyls depotplaster vil ikke være optimal
inden for de første 24 timer. I løbet af de første 12 timer efter skift til Fentanyl ”Actavis”
bør patienten derfor behandles med den tidligere faste dosis analgetika. I de efterfølgende
12 timer bør disse analgetika gives efter klinisk behov.
Det anbefales at monitorere patienten for bivirkninger, som f.eks. hypoventilation, i mindst
48 timer efter påbegyndelse af behandling med Fentanyl ”Actavis” eller optitrering af dosis
(se pkt. 4.4).
Fentanyl ”Actavis” bør ikke anvendes til børn under 2 år, da sikkerheden og virkningen
ikke er klarlagt.
Dosistitrering og vedligeholdelsebehandling hos børn
Fentanyl ”Actavis”-plasteret skal skiftes hver 72. time. Dosis bør titreres individuelt, indtil
der opnås en balance mellem analgetisk effekt og tolerabilitet. Dosis må ikke øges med
intervaller mindre end 72 timer. Hvis den analgetiske effekt af Fentanyl ”Actavis” er
utilstrækkelig bør der gives supplerende morfin elle anden kortvarig opioid. Afhængig af
barnets ekstra analgetiske behov og smertestatus kan det besluttes at øge dosis.
Dosisjustering bør foretages i intervaller på 12 mikrog/time.
Administration
Fentanyl ”Actavis” er til transdermal brug.
Fentanyl ”Actavis” anbringes på ikke-irriteret og ikke-bestrålet hud på en flad overflade,
torsoen eller overarmen.
Hos små børn er den øvre del af ryggen at foretrække for at minimere muligheden for at
barnet fjerner plastret.
Eventuelle hår på applikationsstedet (et ubehåret område er at foretrække) skal klippes
(ikke barberes) af før påsættelse. Hvis applikationsstedet for Fentanyl ”Actavis” skal
vaskes inden påsætningen af plastret, gøres dette med rent vand. Sæbe, olier, cremer eller
andet middel der måske kan irritere huden eller ændre dets egenskaber må ikke anvendes.
39010_spc.doc
Side 7 af 22
Huden skal være fuldstændig tør før påsættelse af plastret. Plastre bør efterses før brug.
Plastre der er skåret, delt eller på anden måde beskadiget må ikke anvendes.
Fentanyl ”Actavis” skal straks anbringes på huden efter fjernelse fra den forseglede
emballage. Plastret fjernes fra den beskyttende pose ved først at folde indhakket (placeret
ved spidsen af pilen på poseetiketten) og derefter forsigtigt rive posen i stykker. Hvis der
anvendes en saks ved åbning af posen skal dette gøres tæt ved den forseglede kant for ikke
at ødelægge plastret indeni. Den beskyttende film er perforeret. Fold plastret på midten og
fjern hver halvdel af beskyttelsesfilmen separat. Undgå at røre ved plastrets klæbende side.
Sæt plastret på huden ved at trykke let med håndfladen i ca. 30 sekunder. Sørg for, at
plastrets kanter klæber godt fast. Vask herefter hænderne med rent vand.
Fentanyl ”Actavis” kan anvendes kontinuert i 72 timer. Et nyt plaster skal anbringes på et
nyt hudområde efter fjernelse af det forrige depotplaster. Der bør gå et par dage før et nyt
plaster anbringes på samme hudområde.
Da ydersiden af depotplasteret er beskyttet af vandtæt folie, kan patienten have det på i
brusebad.
Lejlighedsvist kan der være behov for yderligere fastklæbning af plasteret.
Hvis der er spor af plasteret på huden, efter at det er taget af, kan det fjernes med rigeligt
vand og sæbe. Huden må ikke renses med alkohol eller andre opløsningsmidler, da de kan
trænge ind i huden på grund af plasterets virkning.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført
i pkt. 6.1.
Akutte eller postoperative smerter; da der ikke er nogen mulighed for at dosistitrere under
korttidsbehandling og fordi der kan opstå alvorlig eller livstruende hypoventilation.
Alvorlig respirationsdepression
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Patienter, som har haft alvorlige bivirkninger, bør monitoreres i mindst 24 timer efter
fjernelse af Fentanyl ”Actavis”, eller længere afhængig af kliniske symptomer, da
serumkoncentrationen af fentanyl aftager gradvist og først vil være halveret efter 20-27
timer.
Patienter og deres omsorgspersoner skal informeres om, at mængden af det aktive stof i
Fentanyl ”Actavis” kan være dødelig, specielt for børn. Derfor skal alle plastre opbevares
utilgængeligt for børn både før og efter brug.
Opioid-naive og ikke-opioid-tolerante tilstande
Anvendelse af transdermalt fentanyl hos opioid-naive patienter er blevet sat i forbindelse
med meget sjældne tilfælde af signifikant respirationsdepression og/eller dødsfald, når det
anvendes som indledende opioidbehandling, særligt hos patienter med ikke-
cancerrelaterede smerter. Potentialet for alvorlig eller livstruende hypoventilation
39010_spc.doc
Side 8 af 22
eksisterer, selv hvis den laveste dosis af transdermalt fentanyl anvendes ved initiering hos
opioid-naive patienter, særligt hos ældre og patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion.
Tendensen til toleransudvikling varierer meget fra person til person. Det anbefales, at
Fentanyl ”Actavis” anvendes til patienter, der har udviklet opioidtolerans (se pkt. 4.2).
Respirationsdepression
Nogle patienter kan få signifikant respirationsdepression af Fentanyl ”Actavis”
depotplaster, og patienterne skal være under observation for denne virkning.
Respirationsdepressionen kan vare ved efter fjernelse af Fentanyl ”Actavis”-plasteret.
Incidensen af respirationsdepression stiger med stigende doser transdermalt fentanyl (se
pkt. 4.9). CNS-supprimerende stoffer kan forværre respirationsdepression (se pkt. 4.5).
Kronisk lungesygdom
Hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom eller andre sygdomme i lungerne kan
fentanyl give mere alvorlige bivirkninger, og denne patientgruppe kan få nedsat
respiratorisk drive og øget modstand i luftvejene.
Afhængighed og potentiale for misbrug
Tolerance og fysisk og psykisk afhængighed kan opstå efter gentagen brug af opioider.
Fentanyl kan misbruges på samme måde som andre opioidantagonister. Misbrug eller
forsætlig fejlagtig anvendelse af Fentanyl ”Actavis” kan resultere i overdosering og/eller
død. Patienter der tidligere har haft et stofmisbrug/alkoholmisbrug er mere udsatte for at
udvikle afhængighed og misbrug ved opioidbehandling. Patienter med øget risiko for
opioidmisbrug kan stadig blive passende behandlet med opioidformuleringer med
modificeret udløsning; dog vil det af disse patienter kræve monitorering for tegn på forkert
brug, misbrug eller afhængighed.
Lidelser i centralnervesystemet, herunder forhøjet intrakranielt tryk
Fentanyl ”Actavis” depotplaster bør anvendes med forsigtighed til patienter, som kan være
særligt følsomme over for de intrakranielle virkninger af CO
-retention – f.eks. patienter
med dokumenteret øget intrakranielt tryk, nedsat bevidsthedsniveau eller coma. Fentanyl
”Actavis” bør anvendes med forsigtighed hos patienter med hjernetumorer.
Hjertesygdom
Fentanyl kan give bradykardi og bør derfor anvendes med forsigtighed til patienter med
bradyarytmi.
Hypotension
Opioider kan medføre hypotension, hvilket især forekommer hos patienter med akut
hypovolæmi. Underliggende symptomatisk hypotension og/eller hypovolæmi skal
korrigeres, før behandling med fentanyl transdermalt plaster initieres.
Nedsat leverfunktion
Fentanyl metaboliseres til inaktive metabolitter i leveren, og patienter med leversygdom
kan derfor have forsinket elimination. Hvis patienter med nedsat leverfunktion får Fentanyl
”Actavis”, skal de observeres nøje for tegn på fentanyltoksicitet, og om nødvendigt
reduceres dosis (se pkt. 5.2).
39010_spc.doc
Side 9 af 22
Nedsat nyrefunktion
Selv om nedsat nyrefunktion ikke forventes at påvirke udskillelsen af fentanyl i klinisk
relevant grad, tilrådes forsigtighed, da fentanyls farmakokinetik ikke er blevet evalueret i
denne patientpopulation (se pkt. 5.2). Patienter med nedsat nyrefunktion, der får Fentanyl
”Actavis”, skal observeres nøje for tegn på fentanyltoksicitet, og om nødvendigt reduceres
dosis. Der gælder yderligere begrænsninger for opioid-naive patienter med nedsat
nyrefunktion (se pkt. 4.2).
Feber/ekstern varmepåvirkning
Koncentrationen af fentanyl kan øges hvis hudens temperatur stiger (se pkt. 5.2). Patienter
med feber bør derfor monitoreres for opioide bivirkninger og Fentanyl ”Actavis”-dosis
skal måske justeres. Der er en risiko for temperaturafhængig forøgelse af frigivelsen af
fentanyl, hvilket kan medføre risiko for overdosering og død.
Alle patienter bør rådes til at undgå at udsætte Fentanyl ”Actavis”-applikationsstedet for
direkte eksterne varmekilder som f.eks. varmepuder, varmetæpper, opvarmede vandsenge,
varme- eller sollamper, solbadning, varmedunke, lange varme bade, saunaer og varme
whirlpool spabade.
Serotoninsyndrom
Forsigtighed tilrådes, når Fentanyl ”Actavis” administreres sammen med lægemidler, der
påvirker det serotonerge neurotransmittersystem.
Potentielt livstruende serotoninsyndrom kan udvikles ved samtidig anvendelse af
serotonerge lægemidler såsom selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI’er) og
serotonin- og noradrenalingenoptagelseshæmmere (SNRI’er), og af lægemidler, der
nedsætter metaboliseringen af serotonin – herunder monoaminoxidasehæmmere (MAO-
hæmmere). Dette kan forekomme ved de anbefalede doser.
Serotoninsyndromet kan omfatte ændringer i den mentale tilstand (f.eks. agitation,
hallucinationer, koma), autonom ustabilitet (f.eks. takykardi, labilt blodtryk, hypertermi),
neuromuskulære forstyrrelser (f.eks. hyperrefleksi, manglende koordination, rigiditet)
og/eller gastrointestinale symptomer (f.eks. kvalme, opkastning, diaré).
Ved mistanke om serotoninsyndrom skal Fentanyl ”Actavis” seponeres.
Interaktioner med andre lægemidler
Interaktioner med CYP3A4-hæmmere
Samtidig brug af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-hæmmere og Fentanyl ”Actavis” kan
give øget plasmakoncentration af fentanyl. Derved øges eller forlænges såvel den
terapeutiske virkning som bivirkningerne, hvilket kan medføre svær respirations-
depression. Derfor frarådes samtidig anvendelse af Fentanyl ”Actavis” og CYP3A4-
hæmmere, medmindre fordelene opvejer den øgede risiko for bivirkninger. Generelt bør
patienten vente i 2 dage efter afslutning af behandling med en CYP3A4-hæmmer, før det
første Fentanyl ”Actavis”-plaster påsættes. Hæmningens varighed varierer dog, og for
nogle CYP3A4-hæmmere med en lang eliminationshalveringstid, som f.eks. amiodaron,
eller for tidsafhængige hæmmere, som f.eks. erythromycin, idelalisib, nicardipin og
ritonavir, skal denne periode muligvis være længere. Der henvises derfor til
produktinformationen for CYP3A4-hæmmeren for oplysninger om det aktive stofs
39010_spc.doc
Side 10 af 22
halveringstid og varigheden af den hæmmende virkning, før det første Fentanyl ”Actavis”-
plaster påsættes. En patient, som er i behandling med Fentanyl ”Actavis”, bør vente i
mindst 1 uge efter fjernelse af det sidste plaster, før behandling med en CYP3A4-hæmmer
indledes. Hvis samtidig anvendelse af Fentanyl ”Actavis” og en CYP3A4-hæmmer ikke
kan undgås, skal patienten monitoreres nøje for symptomer på øget eller forlænget
terapeutisk virkning og bivirkninger af fentanyl (særligt respirationsdepression), og
Fentanyl ”Actavis”-dosis skal reduceres eller behandlingen afbrydes efter behov (se pkt.
4.5).
Utilsigtet eksponering ved overførsel af et plaster
Utilsigtet overførsel af et fentanylplaster til huden på en person, der ikke er plasterbruger
(især et barn), f.eks. under ophold i samme seng eller ved anden nær fysisk kontakt med en
plasterbruger, kan resultere i en overdosis opioid for ikke-brugeren. Patienterne skal
informeres om, at hvis et plaster ved en fejltagelse overføres til en anden person, skal
plastret straks fjernes hos denne person (se pkt. 4.9).
Ældre patienter
Data fra intravenøse forsøg med fentanyl tyder på, at ældre patienter kan have nedsat
clearance og forlænget halveringstid. Derudover kan ældre patienter være mere følsomme
over for det aktive stof end yngre patienter. Ældre patienter der modtager Fentanyl
”Actavis” bør holdes under nøje observation for fentanyltoksicitet, og om nødvendigt
reduceres dosis (se pkt. 5.2).
Mave-tarm-kanalen
Opioider øger tonus og nedsætter kontraktionerne forbundet med motilitetet i glat
muskulatur i mave-tarm-kanalen. Derved forlænges transporttiden gennem tarmen, hvilket
kan være årsagen til. at fentanyl giver obstipation. Patienter bør oplyses om forholdsregler
mod obstipation, og brug af profylaktiske laksantia bør overvejes. Der bør udvises ekstra
forsigtighed hos patienter med kronisk obstipation. Ved paralytisk ileus eller mistanke
derom bør behandling med Fentanyl ”Actavis” seponeres.
Patienter med myasthenia gravis
Ikke-epileptiske (myo)klone reaktioner kan forekomme. Der skal udvises forsigtighed ved
behandling af patienter med myasthenia gravis.
Samtidig anvendelse af partielle opioidagonister/-antagonister
Samtidig anvendelse af buprenorphin, nalbuphin eller pentazocin frarådes (se også pkt.
4.5).
MRI scanning
Fentanyl depotplaster indeholder metal. Plasteret skal fjernes før MRI scanning da det kan
overophedes i forbindelse med MRI scanning og forårsage forbrændinger i nærheden af
plasteret.
Pædiatrisk population
Fentanyl ”Actavis” bør ikke administreres til opioid-naive pædiatriske patienter (se pkt.
4.2). Potentialet for alvorlig eller livstruende hypoventilation eksisterer uanset den
administrerede dosis af Fentanyl ”Actavis” depotplaster.
39010_spc.doc
Side 11 af 22
Fentanyl ”Actavis” er ikke undersøgt hos børn under 2 år. Fentanyl ”Actavis” bør kun
administreres til opioid-tolerante børn i alderen 2 år og derover (se pkt. 4.2).
For at forhindre at børn utilsigtet indtager plastret, skal der udvises forsigtighed ved valg af
påsætningssted for Fentanyl ”Actavis” (se pkt. 4.2 og 6.6), og det skal nøje overvåges, at
plastret sidder godt fast.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Farmakodynamisk relaterede interaktioner
Centralt virkende lægemidler og alkohol
Samtidig brug af andre CNS-depressiva (herunder opioider, sedativa, hypnotika, generelle
anæstetika, phenothiaziner, beroligende midler, sederende antihistaminer og alkoholiske
drikke) og skeletmuskel-relaksantia kan give additive depressive effekter; hypoventilation,
hypotension, kraftig sedation, koma eller død kan forekomme. Patienten skal derfor holdes
under nøje observation, hvis et af de ovennævnte lægemidler og aktive stoffer anvendes
samtidig med Fentanyl ”Actavis”.
Monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere)
Det frarådes at anvende Fentanyl ”Actavis” til patienter, hvor samtidig behandling med en
MAO-hæmmer er nødvendig. Der er rapporteret om alvorlige og uforudsigelige
interaktioner med MAO-hæmmere, som involverede potensering af opiate eller
serotonerge virkninger. Derfor bør Fentanyl ”Actavis” ikke anvendes inden for 14 dage
efter seponering af en MAO-hæmmer.
Serotonerge lægemidler
Samtidig administration af fentanyl og et serotonergt lægemiddel såsom en selektiv
serotonin-genoptagelseshæmmer (SSRI), en serotonin- og
noradrenalingenoptagelseshæmmer (SNRI) eller en monoaminoxidasehæmmer (MAO-
hæmmer) kan øge risikoen for serotoninsyndrom, som er en potentielt livstruende tilstand.
Samtidig anvendelse af partielle opioidagonister/-antagonister
Samtidig anvendelse af buprenorphin, nalbuphin eller pentazocin frarådes. Disse
lægemidler har høj affinitet for opioidreceptorer med relativt lav intrinsic aktivitet, hvorfor
de delvist antagoniserer fentanyls analgetiske virkning og kan udløse abstinenssymptomer
hos opioidafhængige patienter (se også pkt. 4.4).
Farmakokinetisk relaterede interaktioner
CYP3A4-hæmmere
Fentanyl er et aktivt stof med høj clearance, der metaboliseres hurtigt og ekstensivt
hovedsageligt af CYP3A4.
Samtidig anvendelse af transdermalt fentanyl og cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-
hæmmere kan resultere i øget plasmakoncentration af fentanyl, hvilket kan øge eller
forlænge både terapeutisk virkning og bivirkninger og medføre alvorlig
respirationsdepression. Graden af interaktion med potente CYP3A4-hæmmere forventes at
være større end med svage eller moderate CYP3A4-hæmmere. Der er rapporteret tilfælde
af alvorlig respirationsdepression efter samtidig administration af CYP3A4-hæmmere og
transdermal fentanyl, herunder et tilfælde med dødelig udgang efter samtidig
39010_spc.doc
Side 12 af 22
administration med en moderat CYP3A4-hæmmer. Samtidig anvendelse af CYP3A4-
hæmmere og transdermalt fentanyl frarådes, medmindre patienten overvåges tæt (se pkt.
4.4). Eksempler på stoffer, der kan øge fentanylkoncentrationen, er: amiodaron, cimetidin,
clarithromycin, diltiazem, erythromycin, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nefazodon,
ritonavir, verapamil og voriconazol (listen er ikke udtømmende). Efter administration af
svage, moderate eller potente CYP3A4-hæmmere sammen med i.v.-administration af
korttidsvirkende fentanyl blev fentanyl-clearance generelt nedsat ≤25 %, men med
ritonavir (en potent CYP3A4-hæmmer) reduceredes fentanyl-clearance gennemsnitligt
med 67 %. Omfanget af interaktion mellem CYP3A4-hæmmere og langtidsvirkende
transdermal fentanyl kendes ikke, men kan være mere udtalt end med korttidsvirkende
intravenøs administration.
CYP3A4-induktorer
Samtidig anvendelse af transermalt fentanyl og CYP3A4-induktorer kan resultere i et fald i
fentanyls plasmakoncentration og dermed nedsætte den terapeutiske virkning. Der skal
udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af CYP3A4-induktorer og Fentanyl
”Actavis”. Det kan være nødvendigt at øge dosis af Fentanyl ”Actavis” eller at skifte til et
analgetikum med et andet aktivt stof. Nedsættelse af fentanyldosis og omhyggelig
overvågning tilrådes forud for seponering af samtidig behandling med en CYP3A4-
induktor. Induktorens virkning falder gradvist og kan resultere i øgede
plasmakoncentrationer af fentanyl, hvilket kan forstærke eller forlænge såvel den
terapeutiske virkning som bivirkningerne, hvorved der kan opstå alvorlig
respirationsdepression. Omhyggelig overvågning skal fortsættes, indtil der opnås en stabil
lægemiddelvirkning. Eksempler på stoffer, der kan nedsætte plasmakoncentrationen af
fentanyl, er: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin og rifampicin (listen er ikke
udtømmende).
Pædiatrisk population
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
4.6
Graviditet og amning
Graviditet
Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brug af transdermalt fentanyl hos gravide
Reproduktionstoksicitet er set i dyreforsøg (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for
mennesker kendes ikke, selvom i.v.-administreret fentanyl har vist sig at passere placenta i
humane graviditeter. Der er rapporteret om abstinenssymptomer hos nyfødte, hvor
moderen har modtaget kronisk behandling med transdermalt fentanyl under graviditeten.
Fentanyl ”Actavis” bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt.
Det frarådes at bruge Fentanyl ”Actavis” under fødsel, idet det ikke bør anvendes til
behandling af akutte eller postoperative smerter (se pkt. 4.3). Hertil kommer, at fordi
fentanyl passerer placenta, kan brug af Fentanyl ”Actavis” under fødslen forårsage
respirationsdepression det nyfødte barn.
Amning
Fentanyl udskilles i human mælk og kan medføre sedation eller respirationsdepression hos
spædbørn, der ammes. Derfor bør amningen indstilles under behandling med Fentanyl
”Actavis” og i mindst 72 timer efter fjernelse af plastret.
39010_spc.doc
Side 13 af 22
Fertilitet
Der er ingen kliniske data om indvirkningen af fentanyl på fertilitet. Visse rottestudier har
vist reduceret fertilitet og øget embryo-mortalitet ved maternelt toksiske doser (se pkt. 5.3).
4.7
Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Mærkning.
Fentanyl ”Actavis” kan påvirke de fysiske og/eller psykiske evner, der kræves for at kunne
udføre potentielt farlige opgaver, som f.eks. at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
4.8
Bivirkninger
Transdermalt fentanyls sikkerhed blev undersøgt hos 1565 voksne og 289 pædiatriske
forsøgspersoner, der deltog i 11 kliniske studier (1 dobbelblindt og placebokontrolleret, 7
åbne med aktiv kontrol og 3 åbne uden kontrol) anvendt til behandling af kronisk
malignant eller non-malignant smerte. Disse forsøgspersoner fik mindst en dosis
transdermalt fentanyl og viderebragte sikkerhedsdata. Baseret på pooled sikkerhedsdata fra
disse kliniske studier var de hyppigst rapporterede bivirkninger (forekomst
≥10 %)
: kvalme
(35,7 %), opkast (23,2 %), forstoppelse (23,1 %), døsighed (15,0 %), svimmelhed (13,1 %)
og hovedpine (11,8 %).
De bivirkninger, der er blevet rapportede ved brug af transdermalt fentanyl fra disse
kliniske studier, inklusive ovenfor nævnte bivirkninger samt erfaring fra post-
markedsføring er listet nedenfor i Tabel 5.
De viste hyppighedsgrupper bruger følgende konvention:meget almindelig, (≥ 1/10),
almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000
til < 1/1000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra
forhåndenværende data). Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse og hyppighed,
og de alvorligste bivirkninger i hver hyppighedsgruppe er anført først.
39010_spc.doc
Side 14 af 22
Tabel 5: Bivirkninger hos voksne og pædiatriske patienter
Systemorganklasse
Hyppighed
Meget
almindelig
Almindelig
Ikke almindelig
Sjælden
Ikke kendt
Immunsystemet
Overfølsomhed
Anafylaktisk
shock,
anafylaktisk
reaktion,
anafylaktoid
reaktion
Metabolisme of
ernæring
Anoreksi
Psykiske
forstyrrelser
Insomni,
depression,
angst, konfusion,
hallucination
Agitation,
desorientering,
euforisk
sindstilstand
Nervesystemet
Døsighed,
svimmelhed,
hovedpine
Tremor,
paræstesi
Hypæstesi,
konvulsioner
(herunder kloniske
konvulsioner og
grand mal anfald),
Amnesi,
bevidstheds-
svækkelse,
bevidsthedstab
Øjne
Sløret syn
Miosis
Øre og labyrint
Vertigo
Hjerte
Palpitationer,
takykardi
Bradykardia,
cyanose
Vaskulære
sygdomme
Hypertension
Hypotension
Luftveje, thorax og
mediastinum
Dyspnø
Respirations-
depression, åndenød
Apnø, hypo-
ventilation
Bradypnø
Mave-tarm-kanalen Kvalme,
opkastning,
obstipation
Diarré,
mundtørhed,
abdominal-
smerter, smerter i
øvre abdomen,
dyspepsi
Ileus
Subileus
Hud og subkutane
væv
Hyperhidrose,
pruritus, udslæt,
erytem
Eksem, allergisk
dermatitis,
hudlidelse,
dermatitis,
kontaktdermatitis
Knogler, led,
muskler og
bindevæv
Muskelspasmer
Muskelsitren
Nyrer og urinveje
Urinretention
Det reproduktive
system og mammae
Erektil dysfunktion,
seksuel dysfunktion
39010_spc.doc
Side 15 af 22
Tabel 5: Bivirkninger hos voksne og pædiatriske patienter
Systemorganklasse
Hyppighed
Meget
almindelig
Almindelig
Ikke almindelig
Sjælden
Ikke kendt
Almene symptomer
og reaktioner på
administrations-
stedet
Træthed, perifert
ødem, asteni,
utilpashed,
kuldefølelse
Reaktion på
påsætningsstedet,
influenzalignende
sygdom, følelse af
ændringer i
kropstemperaturen,
overfølsomhed på
på sætningsstedet,
seponerings-
syndrom, pyreksi*
Dermatitis
påsætnings-
stedet,
eksem på
påsætnings-
stedet
* Den tildelte hyppighed (ikke almindelig) er udelukkende baseret på analyser af
forekomsten i kliniske studier hos børn og voksne med ikke-cancerrelaterede smerter.
Pædiatrisk population
Transdermalt fentanyls sikkerhed er blevet evalueret hos 289 pædiatriske patienter
(<18 år), som deltog i 3 kliniske studier vedrørende behandling af kroniske eller konstante
smerter af malign eller non-malign oprindelse. Disse forsøgspersoner fik mindst en dosis af
transdermalt fentanyl og frembragte dermed sikkerhedsdata (se pkt. 5.1).
Sikkerhedsprofilen hos børn og unge i behandling med transdermalt fentanyl svarede til
den, der sås hos voksne. Der blev ikke identificeret nogen risiko for den pædiatriske
population udover den, der forventes ved brug af opioider til smertelindring i forbindelse
med alvorlig sygdom, og der synes ikke at være nogen specifik risiko forbundet med
transdermalt fentanyl til børn ned til 2 år, når lægemidlet anvendes som anvist.
Baseret på de samlede sikkerhedsdata fra disse 3 kliniske studier hos pædiatriske
forsøgspersoner var de hyppigst rapporterede bivirkninger (forekomst ≥10 %): opkastning
(33,9 %), kvalme (23,5 %), hovedpine (16,3 % ), obstipation (13,5 %), diarré (12,8 %) og
pruritus (12,8 %).
Der kan udvikles toleranssamt fysisk og psykisk afhængighed ved langvarig anvendelse af
transdermalt fentanyl (se pkt. 4.4).
Symptomer på opioidabstinenser (f.eks. kvalme, opkastning, diarré, angst og
kuldegysninger) kan forekomme hos patienter efter skift fra de hidtil anvendte
opioidanalgetika til Fentanyl ”Actavis” depotplaster eller efter brat seponering af
lægemidlet (se pkt. 4.2).
Der har været meget få rapporter om neonatale abstinenser hos nyfødte børn, hvis mødre
kronisk har anvendt Fentanyl ”Actavis” under graviditeten (se pkt. 4.6).
Der er rapporteret tilfælde af serotoninsyndrom, når fentanyl blev administreret samtidigt
med udpræget serotonerge lægemidler (se pkt. 4.4 og 4.5).
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
39010_spc.doc
Side 16 af 22
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via de
oplysninger der fremgår herunder.
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Symptomer og tegn
Symptomerne på overdosering af fentanyl er forstærkede farmakologiske virkninger, hvor
den mest alvorlige bivirkning er respirationsdepression.
Behandling
Til behandling af respirationsdepression omfatter de øjeblikkelige modforanstaltninger
fjernelse af Fentanyl ”Actavis”-plasteret og fysisk eller verbal stimulering af patienten.
Disse tiltag kan efterfølges af administration af en specifik opioidantagonist såsom
naloxon. Respirationsdepression, der skyldes en overdosis, kan vare længere end
virkningen af opioidantagonisten. Intervallet mellem i.v.-antagonistdoser bør vælges med
forsigtighed pga. muligheden for re-narkotisation efter fjernelse af plastret; længerevarende
administration eller kontinuerlig infusion af naloxon kan være nødvendig. Revertering af
fentanyls virkning kan medføre akutte smerter og frigivelse af katekolaminer.
Hvis patientens kliniske tilstand kræver det, skal frie luftveje etableres og bevares, evt.
med en oropharyngeal luftvej eller endotracheal slange, der skal gives ilt og respirationen
skal assisteres eller kontrolleres efter behov. Der skal opretholdes en passende
legemstemperatur samt passende væskeindtag.
I tilfælde af alvorlig eller vedvarende hypotension kan der være tale om hypovolæmi, og
tilstanden skal behandles med passende parenteral væsketerapi.
4.10
Udlevering
A § 4 (kopieringspligtig)
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
Farmakoterapeutisk klassifikation: Analgetika, opioider, phenylpiperidinderivater.
ATC-kode: N02AB03
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Fentanyl er et opioidanalgetikum, som overvejende påvirker
-receptoren. Fentanyls
primære terapeutiske virkning er analgesi og sedation.
Pædiatrisk population
Sikkerheden ved fentanyl depotplaster blev undersøgt ved 3 open-label studier med 289
pædiatriske forsøgspersone med kroniske smerter. Børnene var mellem 2 og 17 år gamle.
39010_spc.doc
Side 17 af 22
80 af børnene var mellem 2 og 6 år gamle. Af de 289 forsøgspersoner, der deltog i disse 3
studier, indledte 110 behandling med transdermalt fentanyl med en dosis på 12
mikrog/time. Af disse 110 patienter havde 23 (20,9 %) tidligere fået <30 mg orale
morphinækvivalenter dagligt, 66 (60,0 %) havde fået 30 til 44 mg orale
morphinækvivalenter dagligt, og 12 (10,9 %) havde fået mindst 45 mg orale
morphinækvivalenter dagligt (der er ingen tilgængelige data for 9 forsøgspersoner
[8,2 %]). Startdoser på 25 mikrog/time og højere blev brugt af de resterende 179 patienter,
hvoraf 174 (97,2 %) før havde været i behandling med daglige opioiddoser på mindst
45 mg orale morphinækvivalenter. Blandt de resterende 5 forsøgspersoner med en
startdosis på mindst 25 mikrog/time, hvis tidligere opioiddosis var <45 mg orale
morphinækvivalenter dagligt, havde 1 (0,6 %) tidligere fået <30 mg orale
morphinækvivalenter dagligt, og 4 (2,2 %) havde fået 30 til 44 mg orale
morphinækvivalenter dagligt (se pkt. 4.8).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Transdermalt fentanyl frigiver fentanyl kontinuerligt til det systemiske kredsløb i en
påsætningsperiode på 72 timer. Efter påsætning af transdermalt fentanyl absorberer huden
under plastret fentanyl, og et depot af fentanyl koncentreres i de øvre hudlag. Fentanyl
bliver herefter tilgængeligt for det systemiske kredsløb. Polymermatricen og diffusionen af
fentanyl gennem hudlagene sikrer, at frigivelseshastigheden er relativt konstant. Det er den
koncentrationsgradient, der eksisterer mellem plastret og den lavere koncentration i huden,
der driver lægemidlets frigivelse. Den gennemsnitlige biotilgængelighed af fentanyl efter
påsætning af det transdermale plaster er 92 %.
Efter første applikation af transdermalt fentanyl øges serumkoncentrationen gradvist, idet
den generelt udjævnes efter 12-24 timer, hvorefter den holder sig temmelig konstant i
resten af den 72 timers applikationsperiode. Ved slutningen af 72-timers perioden efter det
andet plaster opnås steady-state serumkoncentration, som opretholdes under de
efterfølgende applikationer af plastre med samme størrelse. På grund af akkumulering er
AUC og C
over et doseringsinterval ved steady state cirka 40 % højere end efter en
enkelt påsætning. Patienterne opnår og opretholder en steady state serumkoncentration, der
afhænger af de individuelle variationer i hudens permeabilitet og kroppens clearance af
fentanyl. Der er observeret store inter-individuelle forskelle i plasmakoncentrationen.
En farmakokinetisk model peger på, at serumkoncentrationen af fentanyl kan øges med
14 % (interval 0-26 %), hvis et nyt plaster påsættes efter 24 timer i stedet for efter de
anbefalede 72 timer.
Forhøjelse af hudtemperaturen kan øge absorptionen af transdermalt administreret fentanyl
(se pkt. 4.4). En forhøjelse af hudtemperaturen ved hjælp af en varmepude på lav
indstilling over fentanyl-plastret i de første 10 timer af en enkelt påsætning øgede den
gennemsnitlige AUC for fentanyl 2,2 gange og den gennemsnitlige koncentration ved
afslutningen af varmebehandlingen med 61 %.
Fordeling
Fentanyl fordeles hurtigt til forskellige væv og organer, som antydet af det store
distributionsvolumen (3 til 10 l/kg efter intravenøs administration til patienter). Fentanyl
akkumuleres i skeletmuskulatur og fedtvæv og frigives langsomt til blodet.
39010_spc.doc
Side 18 af 22
I et studie med cancerpatienter, der blev behandlet med transdermalt fentanyl, var
plasmaproteinbindingen i gennemsnit 95 % (interval 77-100 %). Fentanyl passerer nemt
blod-hjernebarrieren, ligesom det passerer placenta og udskilles i mælk.
Biotransformation
Fentanyl er et lægemiddelstof med en høj clearance, og det bliver hurtigt og ekstentivt
metaboliseret hovedsageligtaf CYP3A4 i leveren. Hovedmetabolitten, norfentanyl, og andre
metabolitter er inaktive. Det lader ikke til, at huden metaboliserer fentanyl administreret
transdermalt. Dette blev påvist i et humant keratinocyt-assay og i kliniske forsøg, hvor
92 % af den dosis, der blev frigivet fra plastret, blev påvist som uomdannet fentanyl i den
systemiske cirkulation.
Elimination
Efter plasterapplikation i 72 timer ligger fentanyls gennemsnitlige halveringstid i
intervallet fra 20 til 27 timer. Som følge af den fortsatte absorption af fentanyl fra huden
efter fjernelse af plastret er fentanyls halveringstid efter transdermal administration
omkring 2 til 3 gange længere end efter intravenøs administration.
Efter intravenøs administration ligger de gennemsnitlige værdier for fentanyls samlede
clearance på tværs af studierne generelt mellem 34 og 66 l/time.
Inden for 72 timer efter i.v.-administration af fentanyl udskilles cirka 75 % af dosis i urinen
og cirka 9 % af dosis i fæces. Udskillelsen sker primært som metabolitter, og mindre end
10 % af dosis udskilles som uomdannet aktivt stof.
Linearitet/non-linearitet
De opnåede serumkoncentrationer af fentanyl er proportionale med fentanyl-plastrets
styrke. Farmakokinetikken af transdermal fentanyl ændres ikke ved gentagen applikation.
Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold
Der er en høj inter-individuel variabilitet i fentanyls farmakokinetik, i forholdet mellem
fentanylkoncentration, terapeutisk virkning og bivirkninger og i opioidtolerans. Den
mindste effektive fentanylkoncentration afhænger af smerteintensiteten og af tidligere
opioidbehandling. Både den mindste effektive koncentration og den toksiske koncentration
øges ved toleransudvikling. Et optimalt terapeutisk koncentrationsinterval for fentanyl kan
derfor ikke fastsættes. Justering af den individuelle fentanyldosis skal baseres på patientens
respons og toleransniveau. Der skal tages højde for en forsinkelse på 12 til 24 timer efter
påsætning af det første plaster og efter dosisøgning.
Særlige populationer
Ældre
Data fra studier med intravenøst fentanyl tyder på, at ældre patienter kan have nedsat
clearance og forlænget halveringstid, og at de kan være mere følsomme over for lægemidlet
end yngre patienter. I et studie med transdermalt fentanyl havde raske ældre forsøgspersoner
en fentanylfarmakokinetik, som ikke afveg væsentligt fra raske unge menneskers, selv om de
maksimale serumkoncentrationer havde en tendens til at være lavere, og den gennemsnitlige
halveringstid var forlænget til ca. 34 timer. Ældre patienter bør observeres nøje for tegn på
fentanyltoksicitet, og om nødvendigt skal dosis reduceres (se pkt. 4.4).
39010_spc.doc
Side 19 af 22
Nedsat nyrefunktion
Indvirkningen af nedsat nyrefunktion på fentanyls farmakokinetik forventes at være
begrænset, fordi mindre end 10 % fentanyl udskilles uomdannet i urinen, og der ikke er
kendte aktive metabolitter, der elimineres via nyrerne. Men eftersom indvirkningen af nedsat
nyrefunktion på fentanyls farmakokinetik ikke er blevet evalueret, skal der udvises
forsigtighed (se pkt. 4.2 og 4.4).
Nedsat leverfunktion
Patienter med nedsat leverfunktion skal observeres nøje for tegn på fentanyltoksicitet, og
dosis af transdermalt fentanyl skal om nødvendigt reduceres (se pkt. 4.4). Data for
forsøgspersoner med cirrose og simulerede data fra forsøgspersoner med forskellige grader af
nedsat leverfunktion, der blev behandlet med transdermal fentanyl, antyder, at
fentanylkoncentrationen kan være forhøjet og fentanyl-clearance nedsat sammenlignet med
forsøgspersoner med normal leverfunktion. Simuleringerne peger på, at steady state AUC for
patienter med leversygdom i Child-Pugh klasse B (Child-Pugh-score = 8) vil være cirka 1,36
gange højere sammenlignet med patienter med normal leverfunktion (klasse A; Child-Pugh-
score = 5,5). For patienter med leversygdom i klasse C (Child-Pugh-score = 12,5) tyder
resultaterne på, at fentanyl akkumuleres ved hver administration, hvilket medfører, at disse
patienter har et cirka 3,72 gange større AUC ved steady state.
Pædiatrisk population
Fentanylkoncentrationen blev målt hos mere end 250 børn i alderen fra 2 til 17 år, som fik
påsat fentanyl-plastre i intevallet fra 12,5 til 300 mikrog/time. Justeret for legemsvægt synes
clearance (l/time/kg) at være cirka 80 % højere hos børn i alderen 2 til 5 år og 25 % højere
hos børn i alderen 6 til 10 år sammenlignet med børn i alderen 11 til 16 år, som forventes at
have en clearance, der svarer til voksnes. Der er taget hensyn til disse resultater ved
fastsættelse af dosisanbefalingerne for pædiatriske patienter (se pkt. 4.2 og 4.4).
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
De prækliniske data viser ingen særlig fare for mennesker vurderet ud fra konventionelle
undersøgelser af toksicitet efter gentagne doser.
Der er udført standardstudier af reproduktions- og udviklingstoksicitet med parenteral
administration af fentanyl. I et rottestudie påvirkede fentanyl ikke handyrenes fertilitet.
Nogle forsøg med hunrotter viste nedsat fertilitet og øget embryonal mortalitet.
Virkningerne på embryonet skyldtes maternel toksicitet og ikke en direkte indvirkning af
stoffet på det udviklende embryon. Der sås ingen tegn på teratogene virkninger i studier
hos to arter (rotter og kaniner). I et studie af præ- og postnatal udvikling sås en signifikant
nedsat overlevelsesrate for afkommet ved doser, der medførte en lille reduktion i
moderdyrets vægt. Denne virkning kan enten skyldes ændringer i moderdyrets pleje eller
en direkte indvirkning af fentanyl på ungerne. Der sås ingen indvirkning på afkommets
somatiske udvikling og adfærd.
Tests af mutagenicitet i bakterier og gnavere gav negative resultater. Fentanyl inducerede
mutagene virkninger i pattedyrsceller in vitro i lighed med andre opioidanalgetika. En
mutagen risiko ved anvendelse af terapeutiske doser forekommer at være usandsynlig,
eftersom virkningen kun sås ved høje koncentrationer.
39010_spc.doc
Side 20 af 22
Et karcinogenicitetsstudie (daglige subkutane injektioner af fentanylhydrochlorid i to år
hos Sprague Dawley-rotter) gav ingen resultater, der kunne tyde på et onkogent potentiale.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Klæbelag
Klæbelag af polyacrylat
Bagsidefolie
Polypropylenfolie
Blåt blæk
Beskyttelsesfolie
Polyethylenterephthalatfolie (silikonebehandlet)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
3 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares over 30° C.
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Depotplastrene pakkes hver for sig i breve. Kompositfilmen indeholder følgende lag udefra
og ind: overtrukket Kraft-papir, lavdensitets polyethylenfilm, aluminiumsfolie, Surlyn.
Pakninger à 3 depotplastre.
Pakninger à 4 depotplastre.
Pakninger à 5 depotplastre.
Pakninger à 8 depotplastre.
Pakninger à 10 depotplastre.
Pakninger à 16 depotplastre.
Pakninger à 20 depotplastre.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Efter brug vil der stadig være store mængder fentanyl tilbage i plastrene. Brugte plastre
skal foldes, så plastrets klæbende side klæber til sig selv, hvorefter de skal bortskaffes på
forsvarlig vis og utilgængeligt for børn. Ubrugte plastre skal afleveres på
(hospitals)apoteket.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjördur
Island
39010_spc.doc
Side 21 af 22
Repræsentant
Actavis Nordic A/S
Vandtårnsvej 83A
2860 Søborg
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
25 mikrogram/time:
39010
50 mikrogram/time:
39011
75 mikrogram/time:
39012
100 mikrogram/time:
39013
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
15. september 2006
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
11. december 2017
39010_spc.doc
Side 22 af 22