Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
16-07-2018
16-07-2018
Indlægssseddel: Information til brugeren
Diflucan
50 mg hårde kapsler
Diflucan
150 mg hårde kapsler
Diflucan
200 mg hårde kapsler
Fluconazol
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder
vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere, du vil vide.
Lægen har ordineret Diflucan
til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre. Det
kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.
Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger,
som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.
Oversigt over indlægssedlen:
Virkning og anvendelse
Det skal du vide, før du begynder at tage Diflucan
Sådan skal du tage Diflucan
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk
1.
Virkning og anvendelse
Diflucan tilhører en gruppe lægemidler, der hedder antimykotika, og som bruges mod svampeinfektioner.
Det aktive stof er fluconazol.
Diflucan bruges til behandlling af svampeinfektioner og kan også bruges som forebyggende behandling mod
Candida
-infektion. Den almindeligste svampeinfektion skyldes en gærsvamp, der hedder
Candida
Voksne
Du kan få denne medicin af lægen til at behandle følgende typer svampeinfektioner:
Kryptokokmeningitis – en svampeinfektion i hjernen
Kokcidioidomykose – en sygdom i lungerne
Infektioner, der skyldes
Candida
i blodet, i organer (f.eks. hjerte, lunger) eller i urinvejene
Svampeinfektioner i slimhinderne – infektion på indersiden af munden, halsen og mundbetændelse
på grund af tandprotese
Svampeinfektioner i skeden eller på penis
Svampeinfektioner i huden, f.eks. fodsvamp, ringorm, kløe i skridtet, neglesvamp
Du kan også få Diflucan til at:
forebygge tilbagevendende kryptokokmeningitis
forebygge tilbagevendende svampeinfektioner i slimhinderne
nedsætte hyppigheden af svampeinfektioner i skeden
forebygge svampeinfektioner, som skyldes
Candida
(hvis du har nedsat immunforsvar, eller hvis det
ikke fungerer ordentligt)
Børn og unge (fra 0-17 år)
Du kan få denne medicin af lægen til at behandle følgende typer svampeinfektioner:
Svampeinfektioner i slimhinderne – infektion på indersiden af munden og halsen
Infektioner, der skyldes
Candida
i blodet, i organer (f.eks. hjerte, lunger) eller i urinvejene
Kryptokokmeningitis – en svampeinfektion i hjernen
Du kan også få Diflucan til at:
forebygge svampeinfektioner, som skyldes
Candida
(hvis du har nedsat immunforsvar, eller hvis det
ikke fungerer ordentligt)
forebygge tilbagevendende kryptokokmeningitis
Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg altid
lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.
2.
Det skal du vide, før du begynder at tage Diflucan
Tag ikke Diflucan
hvis du er allergisk over for fluconazol, andre svampemidler eller et af de øvrige indholdsstoffer i Diflucan
(angivet i afsnit 6). Symptomerne kan omfatte kløe, rødmen af huden eller vejrtrækningsbesvær
hvis du tager astemizol eller terfenadin (antihistaminer mod allergi)
hvis du tager cisaprid (mod maveproblemer)
hvis du tager pimozid (mod psykotiske lidelser)
hvis du tager quinidin (mod forstyrrelser i hjerterytmen)
hvis du tager erythromycin (antibiotikum til behandling af infektioner)
Advarsler og forsigtighedsregler
Kontakt lægen eller sygeplejersken, før du tager Diflucan,
hvis du har lever- eller nyreproblemer
hvis du har hjerteproblemer, som uregelmæssig hjerterytme
hvis du har unormale mængder af kalium, calcium eller magnesium i blodet
hvis du får alvorlige hudlidelser (kløe, rødmen af huden eller vejtrækningsproblemer)
hvis du får symptomer på binyrebarkinsufficiens, dvs. hvor binyrerne ikke producerer en tilstrækkelig
mængde af visse steroidhormoner såsom kortisol (kronisk eller langvarig træthed, muskelsvaghed,
appetitløshed, vægttab, mavesmerter).
Brug af anden medicin sammen med Diflucan
Fortæl det
straks
til lægen, hvis du tager astemizol eller terfenadin (antihistaminer til behandling af allergi),
cisaprid (anvendes til maveproblemer), pimozid (mod psykiske sygdomme), quinidin (til behandling af
uregelmæssig hjerterytme) eller erythromycin (antibiotikum til behandling af infektioner), da du ikke må
tage disse lægemidler sammen med Diflucan (se afsnittet: ”Tag ikke Diflucan hvis du”).
Anden medicin kan påvirke virkningen af Diflucan. Tal med lægen, før du tager Diflucan, hvis du tager
noget af følgende medicin:
rifampicin eller rifabutin (antibiotika til behandling af infektioner)
alfentanil eller fentanyl (bruges mod smerter)
amitriptylin eller nortriptylin (mod depression)
amphotericin B eller voriconazol (mod svampeinfektioner)
blodfortyndende medicin for at forhindre blodpropper (warfarin eller lignende medicin)
benzodiazepiner (midazolam, triazolam eller lignende medicin), som er sovemedicin og beroligende
medicin
carbamazepin eller phenytoin (mod epilepsi)
nifedipin, isradipin, amlodipin, felodipin eller losartan (mod forhøjet blodtryk)
ciclosporin, everolimus, sirolimus eller tacrolimus (for at forhindre
afstødning efter transplantation)
cyclophosphamid eller vincaalkaloider (vincristin, vinblastin eller lignende medicin), der bruges til
behandling af kræft
halofantrin (mod malaria)
statiner (atorvastatin, simvastatin og fluvastatin eller lignende medicin), der bruges mod forhøjet
kolesterol
methadon (mod smerter)
celecoxib, flurbiprofen, naproxen, ibuprofen, lornoxicam, meloxicam eller diclofenac (non-steroide
antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) mod smerter eller gigt)
orale svangerskabsforebyggende lægemidler (f.eks p-piller)
prednison (steroid)
zidovudin (også kendt som AZT) eller saquinavir (bruges til hiv-patienter)
medicin mod diabetes (sukkersyge) som chlorpropamid, glibenclamid, glipizid eller tolbutamid
theophyllin (mod astma)
A-vitamin (kosttilskud)
ivacaftor (til behandling af cystisk fibrose)
amiodaron (til behandling af uregelmæssig hjerterytme)
hydrochlorthiazid (vanddrivende medicin).
Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis du bruger eller for nylig har brugt anden medicin. Dette
gælder også medicin, som ikke er på recept, medicin købt i udlandet, naturlægemidler, stærke vitaminer og
mineraler samt kosttilskud.
Brug af Diflucan
sammen med mad og drikke
Du kan tage Diflucan
med eller uden mad.
Graviditet, amning og fertilitet
Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du
spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.
Du må ikke tage Diflucan mens du er gravid, medmindre din læge har sagt det.
Hvis du kun skal tage en enkelt dosis Dilfucan på op til 200 mg, må du gerne amme.
Du må ikke amme, hvis du tager flere doser af Diflucan.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Hvis du kører bil eller arbejder med maskiner, skal du være opmærksom på, at svimmelhed og krampeanfald
kan forekomme i nogle tilfælde.
Diflucan indeholder lactose
Diflucan hårde kapsler indeholder en lille mængde lactose (mælkesukker). Kontakt lægen, før du tager denne
medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.
3.
Sådan skal du tage Diflucan
Tag altid Diflucan nøjagtigt efter lægens anvisning.
Er du i tvivl, så spørg lægen eller apotekspersonalet.
Du skal synke
kapslerne hele sammen med et glas vand. Det er bedst at tage kapslerne på samme tidspunkt hver
dag.
Den anbefalede dosis for de forskellige typer svampeinfektion ses herunder.
Voksne
Tilstand
Dosis
Til behandling af kryptokokmeningitis
400 mg den første dag og derefter 200-400 mg 1
gang dagligt i 6-8 uger eller længere hvis
nødvendigt. I visse tilfælde kan dosis øges til højst
800 mg
Til forebyggelse af tilbagevendende
kryptokokmeningitis
200 mg dagligt, indtil du får besked på at stoppe
behandlingen
Til behandling af kokcidioidomykose
200-400 mg 1 gang dagligt i 11 måneder og op til 2
år eller længere hvis nødvendigt. I visse tilfælde
kan dosis øges til højst 800 mg
Behandling af indvortes svampeinfektioner, der
skyldes
Candida
800 mg den første dag og derefter 400 mg 1 gang
dagligt, indtil du får besked på at stoppe
behandlingen
Behandling af infektioner i slimhinderne på
indersiden af munden, halsen eller
mundbetændelse på grund af tandprotese
200-400 mg den første dag og derefter 100-200
mg, indtil du får besked på at stoppe behandlingen
Behandling af svampeinfektioner i slimhinderne
– dosis afhænger af, hvor infektionen findes
50-400 mg 1 gang dagligt i 7-30 dage, indtil du får
besked på at stoppe behandlingen
Forebyggelse af infektion i slimhinderne på
indersiden af munden eller halsen
100-200 mg 1 gang dagligt eller 200 mg 3 gange
om ugen, så længe du har en øget risiko for at få
en infektion
Behandling af svampeinfektioner i skeden eller
penis
150 mg som 1 enkeltdosis
Nedsættelse af risiko for tilbagevendende
svampeinfektioner i skeden
150 mg hver 3. dag. Du skal tage 3 doser i alt (på
dag 1, 4 og 7) og derefter 1 gang om ugen i 6
måneder, så længe du har en øget risiko for at få
en infektion
Behandling af svampeinfektioner i hud og negle
Dosis afhænger af, hvor du har infektionen. 50 mg
1 gang dagligt, 150 mg 1 gang om ugen, 300-400
mg 1 gang om ugen i 1-4 uger (ved fodsvamp kan
det være i op til 6 uger, og neglesvamp skal
behandles, indtil der er vokset en ny negl ud).
Forebyggelse af infektioner, som skyldes
Candida
(hvis dit immunforsvar er svækket eller ikke
fungerer ordentligt)
200-400 mg 1 gang dagligt, så længe du har en
øget risiko for at få en infektion.
Unge fra 12-17 år
Følg den dosis, som lægen har ordineret (enten voksen- eller børnedosering).
Børn op til 11 år
Den højeste dosis til børn er 400 mg dagligt.
Dosis er baseret på barnets vægt i kg.
Tilstand
Dosis
Svampeinfektioner i slimhinder og hals, der
skyldes
Candida
. Dosis og behandlingsvarighed
afhænger af infektionens sværhedsgrad, og hvor i
kroppen infektionen findes.
3 mg/kg legemsvægt (6 mg/kg legemsvægt kan
ordineres den første dag)
Kryptokokmeningitis eller indre
svampeinfektioner, der skyldes
Candida
6-12 mg/kg legemsvægt
Forebyggelse af infektioner, som skyldes
Candida
(hvis barnets immunforsvar er svækket
eller ikke fungerer ordentligt)
3-12 mg/kg legemsvægt
Børn fra 0-4 uger
Børn mellem 3-4 uger:
Dosis er den samme som ovenfor, men skal gives hver 2. dag. Barnet må højst få en dosis på 12 mg pr. kg
legemsvægt hver 48. time.
Børn under 2 uger:
Dosis er den samme som ovenstående, men skal gives hver 3. dag. Barnet må højst få en dosis på 12 mg pr.
kg legemsvægt hver 72. time.
Ældre
Du skal have den sædvanlige voksendosis, medmindre du har nedsat nyrefunktion.
Nedsat nyrefunktion
Lægen kan ændre dosis afhængigt af din nyrefunktion.
Hvis du har taget for mange Diflucan kapsler
Hvis du tager for mange kapsler på en gang, kan du blive utilpas. Kontakt straks lægen eller den nærmeste
skadestue. Symptomer på overdosering kan omfatte at høre, se og føle ting, der ikke er der, og tænke unormale
tanker (hallucinationer og paranoid opførsel). Behandling af symptomerne (med generelle
støtteforanstaltninger og om nødvendigt maveskylning) kan være tilstrækkeligt.
Hvis du har glemt at tage Diflucan
Tag aldrig dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Hvis du har glemt en dosis, så tag den så snart
du kommer i tanke om det. Hvis du snart skal tage den næste dosis, så spring den glemte dosis over.
Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.
4.
Bivirkninger
Dette lægemiddel
kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Få personer udvikler
allergiske reaktioner
, men alvorlige allergiske reaktioner er sjældne. Kontakt lægen
eller apotekspersonalet, hvis du oplever bivirkninger. Dette gælder også bivirkninger, som ikke er medtaget i
denne indlægsseddel.
Kontakt straks lægen
, hvis du oplever en eller flere af følgende bivirkninger:
pludselig hiven efter vejret, vejrtrækningsbesvær eller trykken for brystet
hævede øjenlåg, ansigt eller læber
kløe og rødmen på hele kroppen eller røde, kløende områder på huden
hududslæt
alvorlige hudreaktioner som udslæt med blærer (eventuelt også i munden og på tungen).
Diflucan kan påvirke din lever. Tegn på leverproblemer er:
træthed
appetitløshed
opkastning
gulfarvning af huden eller det hvide i øjnene (gulsot).
Hvis du får nogle af disse bivirkninger, skal du stoppe med at tage Diflucan og
straks kontakte en læge
Andre bivirkninger:
Fortæl det til lægen eller apotekspersonalet, hvis en af følgende bivirkninger bliver alvorlig, eller du får
bivirkninger, som ikke er nævnt her.
Almindelige bivirkninger
(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):
hovedpine
mavesmerter, diarré, kvalme, opkastning
ændring i laboratorieprøver for leverfunktion
udslæt.
Ikke almindelige bivirkninger
(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter):
nedsat antal røde blodlegemer, hvilket kan få huden til at se bleg ud, og give følelsen af svaghed eller
åndenød
nedsat appetit
søvnløshed, søvnighed
kramper, svimmelhed, prikkende, snurrende fornemmelser eller følelsesløshed i huden
smagsforstyrrelser
forstoppelse, fordøjelsesbesvær, luft i maven, mundtørhed
muskelsmerter
skadelig påvirkning af leveren og gulfarvning af huden og øjnene (gulsot)
hævelser i huden, blærer (nældefeber), kløe, øget svedtendens
træthed, general utilpashed, feber.
Sjældne bivirkninger
(kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter):
nedsat antal hvide blodlegemer (forsvarer kroppen mod infektioner) og blodplader (er med til at stoppe
blødning)
rød eller lilla misfarvning af huden, hvilket skyldes for få blodplader (andre forandringer i blodet)
ændringer i visse laboratorieprøver (øget indhold af kolesterol og triglycerider i blodet)
for lavt kaliumindhold i blodet
rysten
unormalt elektrokardiogram (EKG) på grund af ændringer i hjertefrekvens eller hjerterytme
leversvigt
allergiske reaktioner (kan være alvorlige) med udbredt blæredannelse og hudafskalning, alvorlig
hudreaktion, hævede læber og ansigt
hårtab.
Indberetning af bivirkninger
Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder også
mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også
indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger, der fremgår herunder.
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af
dette lægemiddel.
5.
Opbevaring
Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.
Brug ikke Diflucan
efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i
den nævnte måned.
Opbevares ved temperaturer under 30 ˚C.
Aflever altid medicinrester på apoteket. Af hensyn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet,
toilettet eller skraldespanden.
6.
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
Diflucan indeholder:
Aktivt stof: fluconazol.
Hver hård kapsel indeholder 50 mg, 150 mg eller 200 mg fluconazol.
Øvrige indholdsstoffer er:
Kapselindhold:
lactosemonohydrat; majsstivelse; silica, kolloid vandfri; magnesiumstearat;
natriumlaurilsulfat.
Kapselskal
50 mg hårde kapsler
: gelatine; titandioxid (E171); patent blue V (E131)
150 mg hårde kapsler
: gelatine; titandioxid (E171); patent blue V (E131)
200 mg hårde kapsler
: gelatine; titandioxid (E171); erythrosin (E127); indigotin I (E132)
Sort printblæk
: shellac; sort jernoxid (E172); n-butylalkohol; vandfri ethanol; renset vand; propylenglycol;
industriel denatureret alkohol; isopropylalkohol; stærk amoniakopløsning, kaliumhydroxid
Udseende og pakningsstørrelser
Diflucan 50 mg hårde kapsler har en hvid bund og turkis top. De er mærket med koden ”FLU-50”og
”Pfizer” med sort blæk.
Diflucan 150 mg hårde kapsler har en turkis bund og turkis top. De er mærket med koden ”FLU-150”og
”Pfizer” med sort blæk.
Diflucan 200 mg hårde kapsler har en hvid bund og rødviolet top. De er mærket med koden ”FLU-200”og
”Pfizer” med sort blæk.
Diflucan 50, 150 og 200 mg findes i pakninger med: 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 60, 100 eller
500 hårde kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indehaver af markedsføringstilladelsen
Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup.
Fremstiller
Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 Route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Frankrig.
Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:
Medlemsland
Navn
Belgien, Bulgarien, Danmark, Finland, Holland,
Island, Irland, Italien, Luxembourg, Malta, Norge,
Polen, Portugal, Sverige, Storbritannien:
Diflucan
Cypern, Grækenland:
Fungustatin
Estland:
Diflucan 150 mg
Frankrig:
Triflucan 50 mg gélule
Triflucan 100 mg, gélule
Triflucan 200 mg, gélule
Fluconazole Pfizer 150mg, gélule
Letland:
Diflucan 50 mg hard capsules
Diflucan 150 mg hard capsules
Litaun:
Diflucan 50 mg hard capsules
Diflucan 100 mg hard capsules
Diflucan 150 mg hard capsules
Rumænien:
Diflucan 50 mg capsule
Diflucan 150 mg capsule
Spanien:
Diflucan 50 mg capsulas duras
Diflucan 100 mg capsulas duras
Diflucan 150 mg capsulas duras
Diflucan 200 mg capsulas duras
Slovakiet:
Diflucan 50mg
Diflucan 100mg
Diflucan 150mg
Slovenien:
Diflucan 50 mg trde kapsule
Diflucan 100 mg trde kapsule
Diflucan 150 mg trde kapsule
Tjekkiet:
Diflucan 50 mg, Diflucan100mg, Diflucan 150mg
Tyskland:
Diflucan 50mg
Diflucan 100mg
Fungata
Diflucan 200mg
Ungarn:
Diflucan 50 mg hard capsules
Diflucan 100 mg hard capsules
Diflucan 150 mg hard capsules
Diflucan 200 mg hard capsules
Østrig:
Diflucan 50 mg Kapseln
Diflucan 100 mg Kapseln
Diflucan 150 mg Kapseln
Diflucan 200 mg Kapseln
Denne indlægsseddel blev senest ændret februar 2017
12. juli 2018
PRODUKTRESUMÉ
for
Diflucan, kapsler, hårde
0.
D.SP.NR.
6667
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Diflucan
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver hård kapsel indeholder 50 mg fluconazol.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver hård kapsel indeholder også
49,70 mg lactosemonohydrat.
Hver hård kapsel indeholder 150 mg fluconazol.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver hård kapsel indeholder også
149,12 mg lactosemonohydrat.
Hver hård kapsel indeholder 200 mg. fluconazol
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver kapsel indeholder også 198,82
mg lactosemonohydrat.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFOR
Hårde kapsler.
50 mg hårde gelatinekapsler har hvid bund og turkis top mærket med ”Pfizer” og koden
”FLU-50” med sort blæk. Kapselstørrelse nr. 4.
150 mg hårde gelatinekapsler har turkis bund og turkis top mærket med ”Pfizer” og koden
”FLU-150” med sort blæk. Kapselstørrelse nr. 1.
200 mg hårde gelatinekapsler har hvid bund og rødviolet top mærket med ”Pfizer” og
koden ”FLU-200” med sort blæk. Kapselstørrelse nr. 0.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Diflucan er indiceret til nedenstående svampeinfektioner (se pkt. 5.1).
13092_spc.doc
Side 1 af 22
Diflucan er indiceret til voksne til behandling af:
Kryptokokmeningitis (se pkt. 4.4).
Kokcidioidomykose (se pkt. 4.4).
Invasiv candidiasis.
Mukøs candidiasis inklusive orofaryngeal og øsofageal candidiasis,
candiduri og kronisk mukokutan candidiasis.
Kronisk oral atrofisk candidiasis (øm mund efter protese), hvis
mundhygiejnen eller lokalbehandling er utilstrækkelig.
Vaginal candidiasis, akut eller recidiverende, når lokalbehandling
ikke er relevant.
Candida-balanitis, når lokalbehandling ikke er relevant.
Dermatomykoser inklusive tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris,
tinea versicolor og dermale candida-infektioner, når systemisk behandling er indiceret.
Tinea unguinium (onykomykose), når alternativ behandling ikke er
relevant.
Diflucan er indiceret profylaktisk hos voksne:
Mod tilbagefald af kryptokokmeningitis hos patienter med høj risiko for recediv.
Mod tilbagefald af orofaryngeal eller øsofageal candidiasis hos patienter med hiv, som har
høj risiko for recediv.
For at reducere incidensen af tilbagefald af vaginal candidiasis (4 eller flere episoder om
året).
Mod candida-infektioner hos patienter med forlænget neutropeni (fx patienter med
hæmatologiske maligniteter, der får kemoterapi, eller patienter, der har fået
hæmatopoietisk stamcelletransplantation (se pkt. 5.1)).
Diflucan er indiceret til nyfødte (født til termin), spædbørn, småbørn, børn og unge i
alderen 0-17 år:
Diflucan anvendes til behandling af mukøs candidiasis (orofaryngeal, øsofageal), invasiv
candidiasis, kryptokokmeningitis samt til forebyggelse af svampeinfektioner hos
immunsupprimerede patienter. Diflucan kan anvendes som vedligeholdesesbehandling til
at forebygge tilbagefald af kryptokokmeningitis hos børn med høj risiko for recediv (se pkt.
4.4).
Behandling kan startes, før identifikation og resultaterne af andre laboratorieundersøgelser
foreligger. Den antiinfektive behandling skal justeres i overensstemmelse med disse
resultater, når de foreligger.
Officielle retningslinjer vedrørende korrekt brug af antimykotika bør følges.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Dosis afhænger af svampeinfektionens art og sværhedsgrad. Ved infektioner, der kræver
flergangsdosering, skal behandlingen fortsættes, indtil kliniske parametre eller
laboratorieprøver viser, at den aktive svampeinfektion er aftaget. Hvis behandlingen er for
kortvarig, kan det medføre recidiv af den aktive infektion.
Voksne:
Indikation
Dosering
Behandlingsvarighed
Kryptokokkose
- Behandling af
kryptokokmeningitis
Støddosis:
400 mg på dag 1.
Efterfølgende
Sædvanligvis mindst 6-8
uger.
Ved livstruende infektioner
13092_spc.doc
Side 2 af 22
doser:
200-400 mg én
gang dagligt
kan den daglige dosis øges til
800 mg.
- Vedligeholdelses-
dosis til forebyggelse
af tilbagefald af
kryptokokmeningitis
hos patienter med høj
risiko for recediv.
200 mg én gang
dagligt
På ubestemt tid med en
daglig dosis på 200 mg
Kokcidioido-
mykose
200-400 mg én
gang dagligt
Fra 11 måneder og op til 24
måneder eller længere
afhængig af patienten. 800 mg
dagligt kan overvejes til nogle
infektioner og især ved
meningeale sygdomme.
Invasiv candi-
diasis
Støddosis:
800 mg på dag 1.
Efterfølgende
doser:
400 mg én gang
dagligt
I almindelighed er den anbe-
falede behandlingsvarighed
for candidæmi 2 uger efter
første negative bloddyrkning
og manglende tegn og
symptomer på candidæmi.
Behandling af
mukøs
candidiasis
- Orofaryngeal
candidiasis
Støddosis:
200-400 mg på
dag 1.
Efterfølgende
dosis: 100-200
mg én gang
dagligt.
7–21 dage (indtil orofaryngeal
candidiasis er i bedring).
Længere perioder kan
anvendes til patienter med
alvorligt nedsat
immunforsvar.
- Øsofageal
candidiasis
Støddosis:
200-400 mg på
dag 1.
Efterfølgende
dosis:
100-200 mg én
gang dagligt.
14-30 dage (indtil øsofageal
candidiasis er i bedring).
Længere perioder kan
anvendes til patienter med
alvorlig nedsat
immunfunktion.
- Candiduri
200-400 mg én
gang dagligt
7–21 dage. Længere perioder
kan anvendes til patienter
med alvorlig nedsat
immunfunktion.
- Kronisk atrofisk
candidiasis
50 mg én gang
dagligt
14 dage
- Kronisk mukokutan
candidiasis
50-100 mg én
gang dagligt
Op til 28 dage. Længere
afhængigt af både
infektionens sværhedsgrad og
underliggende immunsup-
pression / infektion.
Forebyggelse af
tilbagefald af
mukøs
candidiasis hos
- Orofaryngeal
candidiasis
100-200 mg én
gang dagligt eller
200 mg 3 gange
om ugen.
Ubegrænset periode hos
patienter med kronisk
immunsuppression
13092_spc.doc
Side 3 af 22
patienter med
hiv, der har høj
risiko for
tilbagefald
- Øsofageal
candidiasis
100-200 mg én
gang dagligt eller
200 mg 3 gange
om ugen
Ubegrænset periode hos
patienter med kronisk
immunsuppression.
Genital candi-
diasis
- Akut vaginal
candidiasis
- Candidal balanitis
150 mg
Enkeltdosis
- Behandling af og
profylaktisk mod
tilbagevendende
vaginal candidiasis (4
eller flere episoder pr.
år)
150 mg hver 3.
dag i alt 3 gange
(dag 1, 4 og 7)
efterfulgt af 150
mg én gang
ugentligt som
vedligeholdelse
sdosis
Vedligeholdelsesdosis:
6 måneder.
Dermatomykose
r
- tinea pedis
- tinea corporis
- tinea cruris
- candida-infektioner
150 mg én gang
om ugen eller
50 mg én gang
dagligt
2-4 uger, ved tinea pedis kan
op til 6 ugers behandling være
nødvendig.
- tinea versicolor
300-400 mg én
gang om ugen
1-3 uger
50 mg én gang
dagligt
2-4 uger
- tinea unguinium
(onykomykose)
150 mg én gang
om ugen
Behandlingen skal fortsættes,
indtil den inficerede negl er
erstattet (ikke inficeret negl
groet ud). Det kan tage 3-
6 måneder for en fingernegl
at gro ud på ny og 6–12
måneder for en tånegl.
Væksthastigheden har dog
betydelig individuel variation
og aldersvariation. Efter en
succesfuld behandling af
langvarige kroniske infek-
tioner kan neglen af og til
forblive beskadiget.
Profylakse ved
candida-
infektioner hos
patienter med
langvarig
neutropeni
200-400 mg én
gang dagligt
Behandlingen bør indledes
flere dage før, neutropeni
forventes at opstå, og skal
fortsættes i 7 dage efter
patientens bedring efter
neutropenien, efter
neutrofiltallet er nået
>1.000/mm
Særlige patientgrupper
Ældre
Dosis bør justeres i henhold til nyrefunktionen (se ”Nedsat nyrefunktion”).
13092_spc.doc
Side 4 af 22
Nedsat nyrefunktion
Diflucan udskilles fortrinsvist i urinen som et uændret aktivt stof. Der kræves ingen
ændring af enkeltdosisbehandling. Hos patienter (inklusive børn) med nedsat nyrefunktion,
der skal i flerdosisbehandling med fluconazol, gives initialt 50–400 mg under hensyntagen
til anbefalet daglig dosis for den pågældende indikation. Efter den initiale støddosis bør
daglig dosis (under hensyntagen til indikation) baseres på følgende tabel:
Kreatininclearance (ml/min)
Procent af anbefalet dosis
> 50
100 %
50 (ingen hæmodialyse)
50 %
Hæmodialyse
100 % efter hver hæmodialyse
Patienter i hæmodialyse bør få 100 % af den anbefalede dosis efter hver hæmodialyse, og
på ikke-dialyse-dage bør patienten doseres i henhold til kreatininclearance.
Nedsat leverfunktion
Der er begrænsede tilgængelige data for patienter med nedsat leverfunktion. Fluconazol
skal derfor administreres med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt.
4.4. og 4.8).
Pædiatrisk population
Til børn bør en maksimaldosis på 400 mg dagligt ikke overskrides.
Som ved tilsvarende infektioner hos voksne afhænger behandlingens varighed af det
kliniske og mykologiske respons. Diflucan gives som én enkelt daglig dosis.
Til børn med nedsat nyrefunktion, se dosering under ”Nedsat nyrefunktion”. Fluconazols
farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos børn med nedsat nyrefunktion (se
nedenstående for ”Nyfødte (født til termin)” som ofte udviser primær umoden
nyrefunktion).
Spædbørn, småbørn og børn (fra 28 dage til 11 år):
Indikation
Dosering
Anbefaling
Mukøs candidiasis
Initialdosis: 6 mg/kg
Efterfølgende doser: 3 mg/kg én
gang dagligt
Initialdosis kan gives den
første dag for hurtigere at
opnå steady state niveau.
- Invasiv candidiasis
- Kryptokokmeningitis
Dosis: 6-12 mg/kg én gang
dagligt
Afhængigt af sygdommens
sværhedsgrad.
- Vedligeholdelses-behand-
ling til forebyggelse af
tilbagefald af
kryptokokmeningitis hos
børn med høj risiko for
recediv
Dosis: 6 mg/kg én gang dagligt
Afhængigt af sygdommens
sværhedsgrad.
- Profylakse ved Candida
hos immunsupprimerede
patienter
Dosis: 3-12 mg/kg én gang
dagligt
Afhængigt af
sværhedsgrad og varighed
af den inducerede
neutropeni (se under
13092_spc.doc
Side 5 af 22
dosering til voksne)
Unge (mellem 12-17 år):
Afhængigt af vægt og udvikling vil lægen vurdere, hvilken dosering (voksne eller børn)
der er den mest hensigtsmæssige. Kliniske data tyder på, at børn har en højere fluconazol-
clearance end den, der ses hos voksne. Doser på 100, 200 og 400 mg til voksne svarer til
doser på 3, 6 og 12 mg/kg til børn for opnåelse af samme systemiske eksponering.
Sikkerhed og virkning ved indikationen genitial candidiasis hos børn er ikke klarlagt. De
tilgængelige sikkerhedsdata for andre pædiatriske indikationer er beskrevet i afsnit 4.8.
Hvis behandling af genitial candidiasis hos unge (fra 12-17 år) er tvingende nødvendig, bør
dosis være den samme som til voksne.
Nyfødte (født til termin) (0-27 dage):
Nyfødte udskiller fluconazol langsomt. Der er kun få farmakokinetiske data til at
understøtte nedenstående dosering til nyfødte (se pkt. 5.2).
Aldersgruppe
Dosering
Anbefaling
Nyfødte (født til
termin) (0-14 dage)
Samme dosis mg/kg som til
ældre børn, men dosis skal
administreres hver 72. time
En maksimal dosis på 12 mg/kg
hvert 3. døgn bør ikke
overskrides.
Nyfødte (født til
termin) (15-27 dage)
Samme dosis mg/kg som til
ældre børn, men dosis skal
administreres hver 48. time.
En maksimal dosis på 12 mg/kg
hvert 2. døgn bør ikke
overskrides.
Administration
Diflucan kan administreres enten oralt (kapsler og pulver til oral suspension) eller ved
intravenøs infusion (infusionsvæske, opløsning). Indgivelsesvejen afhænger af patientens
kliniske tilstand. Det er ikke nødvendigt at ændre den daglige dosis, når indgivelsesvejen
ændres fra intravenøs til oral eller vice versa.
Lægen bør ordinere den mest hensigtsmæssige lægemiddelform og styrke i forhold til
alder, vægt og dosis. Kapselformuleringen er ikke beregnet til anvendelse hos spædbørn og
småbørn. Der findes orale, flydende formuleringer af fluconazol, som egner sig bedre til
denne population.
Kapslerne skal synkes hele og kan tages uafhængigt af måltider.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for fluconazol, andre azolderivater eller over for et eller flere af
hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
Samtidig behandling med terfenadin er kontraindiceret hos patienter, der får Diflucan 400 mg
dagligt eller højere i flergangsdosering, baseret på resultaterne i et interaktionsforsøg med
flerdosisbehandling. Samtidig behandling med andre lægemidler kendt for at forlænge QT-
intervallet, og som metaboliseres af CYP3A4 som fx cisaprid, astemizol, pimozid, quinidin
og erythromycin er kontraindiceret hos patienter, der får fluconazol (se pkt. 4.4 og 4.5).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Tinea capitis
13092_spc.doc
Side 6 af 22
Fluconazol er blevet undersøgt til behandling af tinea capitis hos børn. Resultatet er ikke
bedre end for griseofulvin, og succesraten var generelt mindre end 20 %. Derfor bør
Diflucan ikke anvendes mod tinea capitis.
Kryptokokkose
Der er begrænset bevis for fluconazols virkning ved behandling af kryptokokkose andre
steder (fx pulmonal eller kutan kryptokokkose). Dosisanbefaling er derfor ikke mulig.
endemisk mykose
Der er begrænset bevis for fluconazols virkning ved behandling af andre former for
endemiske mykoser som fx parakokcidioidomykose, lymfokutan sporotrikose og
histoplasmose. Dosisanbefaling er derfor ikke mulig.
Nyresystemet
Diflucan bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).
Binyrebarkinsufficiens
Ketoconazol er kendt for at forårsage binyrebarkinsufficiens, og dette kan i sjældne
tilfælde også ses ved brug af fluconazol. Binyrebarkinsufficiens relateret til samtidig
behandling med prednison, se pkt. 4.5.
Lever og galdeveje
Diflucan bør administreres med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion.
Diflucan er i sjældne tilfælde blevet forbundet med hepatotoksicitet, herunder letale
tilfælde, primært hos patienter med alvorlige tilgrundliggende sygdomme. Der er ikke
påvist nogen sammenhæng mellem hepatotoksicitet og den totale døgndosis af fluconazol,
behandlingsvarigheden eller patientens køn eller alder. I de fleste tilfælde var
hepatotoksiciteten reversibel efter seponering.
Patienter, som udvikler unormale leverfunktionsværdier under behandling med fluconazol,
skal monitoreres tæt for udvikling af mere alvorlige leverskader.
Patienten skal informeres om mulige tegn på alvorlig leversygdom (vigtigst asteni,
anoreksi, vedvarende kvalme, opkastning og gulsot) og om straks at afbryde behandlingen
og kontakte en læge.
Kardiovaskulært system
Nogle azoler, herunder fluconazol, er blevet forbundet med forlængelse af QT-intervallet i
ekg. Fluconazol forårsager forlængelse af QT-intervallet ved at hæmme den korrigerende
kaliumstrøm (I
). Forlængelse af QT-intervallet som forårsages af andre lægemidler
(herunder amiodaron), kan forstærkes via hæmning af cytochrom P450 (CYP) 3A4. Efter
markedsføring er der set meget sjældne tilfælde af forlængelse af QT-intervallet og
torsades de pointes hos patienter i behandling med Diflucan. Disse rapporter omfatter
alvorligt syge patienter med flere sammenblandede risikofaktorer, som strukturel
hjertesygdom, elektrolytforstyrrelser og samtidig brug af anden medicin. Patienter med
hypokaliæmi og fremskreden hjertesvigt har øget risiko for livstruende tilfælde af
ventrikulære arytmier og torsades de pointes.
Diflucan bør administreres med forsigtighed til patienter med potentielt proarytmiske
tilstande. Samtidig administration af andre lægemidler, der er kendt for at forlænge QT-
intervallet, og som metaboliseres via CYP3A4 er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5).
13092_spc.doc
Side 7 af 22
Halofantrin
Det er blevet påvist, at den anbefalede terapeutiske dosis af halofantrin forlænger QTc-
intervallet, og at det er et CYP3A4-substrat. Samtidig brug af fluconazol og halofantrin
anbefales derfor ikke (se pkt. 4.5).
Dermatologiske reaktioner
Patienter har i sjældne tilfælde udviklet eksfoliative kutane reaktioner, som fx Stevens-
Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse under behandling med fluconazol. Aids-
patienter er mere tilbøjelige til at udvikle alvorlige hudreaktioner i forbindelse med mange
lægemidler. Hvis der udvikles udslæt, der kan tilskrives fluconazol, hos en patient i
behandling for en overfladisk svampeinfektion, skal fluconazol seponeres. Hvis patienter
med invasive/systemiske svampeinfektioner udvikler udslæt, skal de monitoreres tæt og
fluconazol seponeres, hvis der udvikles bulløse læsioner eller erythema multiforme.
Overfølsomhed
I sjældne tilfælde er der rapporteret om anafylaktiske reaktioner (se pkt. 4.3).
CYP-isoenzymer
Fluconazol er en moderat CYP2C9- og CYP3A4-hæmmer. Fluconazol er også en stærk
CYP2C19-hæmmer. Patienter, der får Diflucan samtidig med lægemidler med et smalt
terapeutisk vindue, og som metaboliseres via CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4, skal
monitoreres (se pkt. 4.5).
Terfenadin
Patienter i samtidig behandling med fluconazol i doser under 400 mg dagligt og terfenadin
bør monitoreres omhyggeligt (se pkt. 4.3 og 4.5).
Hjælpestoffer
Diflucan-kapsler indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig
galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)
eller glucose/galactosemalabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Samtidig anvendelse af følgende
lægemidler
er kontraindiceret
:
Cisaprid: Der har været rapporter om hjertetilfælde, herunder torsades de pointes, hos
patienter, som fik fluconazol sammen med cisaprid. Et kontrolleret forsøg har vist, at
fluconazol 200 mg én gang dagligt sammen med cisaprid 20 mg 4 gange dagligt gav en
signifikant stigning i plasmakoncentrationen af cisaprid og forlængelse af QTc-intervallet.
Samtidig behandling med fluconazol og cisaprid er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Terfenadin
Eftersom der er set alvorlige hjertearytmier sekundært til forlænget QTc-
interval hos patienter i behandling med antimykotiske azoler og terfenadin, er der udført
interaktionsforsøg. Ét forsøg med 200 mg fluconazol én gang dagligt viste ingen
forlængelse af QTc-intervallet. Et andet forsøg med henholdsvis 400 mg og 800 mg
fluconazol én gang dagligt viste, at fluconazol i doser på 400 mg eller mere dagligt øger
plasmakoncentrationen af terfenadin signifikant. Samtidig behandling med fluconazol i
doser på 400 mg eller mere dagligt og terfenadin er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved
samtidig behandling med fluconazol i doser under 400 mg dagligt og terfenadin bør
patienten følges nøje.
13092_spc.doc
Side 8 af 22
Astemizol: Samtidig behandling med fluconazol og astemizol kan nedsætte astemizols
clearance, resulterende i en stigning i astemizols plasmakoncentration, som kan føre til
QT-forlængelse og i sjældne tilfælde torsades de pointes. Samtidig behandling med
fluconazol og astemizol er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Pimozid
Selv om det ikke er undersøgt in vitro eller in vivo, kan samtidig behandling med
fluconazol og pimozid resultere i hæmning af pimozids metabolisme. Stigning i pimozid-
plasmakoncentration kan føre til QT-forlængelse og i sjældne tilfælde torsades de pointes.
Samtidig behandling med fluconazol og pimozid er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Quinidin: Selv om det ikke er undersøgt in vitro og in vivo, kan samtidig administration af
fluconazol og quinidin medføre hæmning af quinidins metabolisme. Behandling med
quinidin er blevet associeret med QT-forlængelse og i sjældne tilfælde torsades de pointes.
Samtidig behandling med fluconazol og quinidin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Erythromycin: Ved samtidig anvendelse af fluconazol og erythromycin er der øget risiko
for kardiotoksicitet (forlænget QT-interval, torsades de pointes) og som følge deraf
pludselig hjertedød. Samtidig behandling med fluconazol og erythromycin er
kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Samtidig anvendelse af følgende
lægemidler kan ikke anbefales
:
Halofantrin: Fluconazol kan øge halofantrins plasmakoncentration på grund af en
hæmmende effekt på CYP3A4. Ved samtidig behandling med fluconazol og halofantrin er
der øget risiko for kardiotoksicitet (forlænget QT-interval, torsades de pointes) og som
følge deraf pludselig hjertedød. Kombinationen bør undgås (se pkt. 4.4).
Samtidig brug af følgende lægemidler skal anvendes med forsigtighed
Amiodaron
Samtidig administration af fluconazol og amiodaron kan øge QT-
forlængelsen. Der skal udvises forsigtighed, hvis samtidig administration af fluconazol og
amiodaron er nødvendigt, især ved høje doser af fluconazol (800 mg).
Samtidig anvendelse af følgende lægemidler medfører forsigtighedsregler og
dosisjustering:
Andre lægemidlers virkning på fluconazol
Rifampicin: Samtidig behandling med fluconazol og rifampicin resulterer i et 25% fald i
AUC og en 20% kortere halveringstid for fluconazol. Dosisøgning af fluconazol bør
overvejes til patienter, der behandles samtidig med fluconazol og rifampicin.
Interaktionsforsøg har vist, at der ikke sker klinisk signifikant ændring i absorptionen af
oralt administreret fluconazol ved anvendelse sammen med føde, cimetidin, antacida eller
efter helkrops-strålebehandling i forbindelse med knoglemarvstransplantation.
Hydrochlorthiazid: I et farmakokinetisk interaktionsforsøg med raske forsøgspersoner
medførte samtidig behandling med fluconazol og gentagne doser af hydrochlorthiazid, at
plasmakoncentrationen af fluconazol steg med 40%. En effekt af denne størrelsesorden
13092_spc.doc
Side 9 af 22
kræver ikke nødvendigvis ændringer i doseringen af fluconazol til patienter, der samtidig
får diuretika.
Fluconazols
virkning
på andre lægemidler
Fluconazol er en moderat hæmmer af CYP-isoenzymerne 2C9 og 3A4. Fluconazol er også
en stærk hæmmer af isoenzymet CYP2C19. Ud over de observerede/dokumenterede
interaktioner anført nedenfor er der en risiko for øget plasmakoncentration af andre stoffer
metaboliseret af CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 ved administration sammen med
fluconazol. Der skal derfor udvises forsigtighed ved brug af disse kombinationer, og
patienterne bør følges nøje. Den enzymhæmmende effekt af fluconazol fortsætter i 4-5
dage efter ophør med fluconazolbehandling pga. fluconazols lange halveringstid (se pkt.
4.3).
Alfentanil
Ved samtidig behandling med fluconazol (400 mg) og intravenøs alfentanil (20
μg/kg) hos raske forsøgspersoner steg AUC
for alfentanil til det dobbelte, sandsynligvis
på grund af hæmning af CYP3A4. Dosisjustering af alfentanil kan være nødvendig.
Amitriptylin, nortriptylin: Fluconazol øger effekten af amitriptylin og nortriptylin. 5-
nortriptylin og/eller S-amitriptylin kan evt. måles ved start af kombinationsbehandling og
efter en uge. Dosis af amitriptylin/nortriptylin bør justeres, hvis nødvendigt.
Amphotericin B: Samtidig administration af fluconazol og amphotericin B hos inficerede
normale og immunsupprimerede mus viste følgende resultater: en lille additiv
antimykotisk effekt ved systemisk infektion med C. albicans, ingen interaktion ved
intrakraniel infektion med Cryptococcus neoformans, og antagonisme mellem de to
lægemidler ved systemisk infektion med Aspergillus fumigatus. Det vides ikke, om
resultaterne fra disse studier er klinisk signifikante.
Antikoagulantia: Som for andre antimykotiske azoler har erfaringer efter markedsføring
vist blødningstilfælde (blå mærker, epistaxis, gastrointestinal blødning, hæmaturi og
melæna) i forbindelse med forlænget protrombintid hos patienter, der får fluconazol
samtidig med warfarin. Ved samtidig behandling med fluconazol og warfarin var
protrombintiden forlænget til op til det dobbelte, sandsynligvis på grund af hæmning af
warfarin-metabolismen via CYP2C9. Protrombintiden skal monitoreres nøje hos patienter,
der får antikoagulantia af coumarin-typen eller indanedion samtidig med fluconazol.
Dosisjustering af antikoagulantia kan blive nødvendig.
Benzodiazepiner (korttidsvirkende
), fx midazolam, triazolam:
Efter oral administration af
midazolam medførte fluconazol en væsentlig stigning i midazolams koncentration og en
væsentligt øget psykomotorisk påvirkning. Samtidig oral administration af fluconazol 200
mg og midazolam 7,5 mg øgede midazolams AUC og halveringstid henholdsvis 3,7 og 2,2
gange. Samtidig oral administration af fluconazol 200 mg og triazolam 0,25 mg øgede
triazolams AUC og halveringstid henholdsvis 4,4 og 2,3 gange. Potenseret og forlænget
virkning af triazolam er set ved samtidig behandling med fluconazol. Hvis samtidig
behandling med benzodiazepin er nødvendig hos patienter i behandling med fluconazol,
bør det overvejes at give en mindre benzodiazepindosis, og patienterne bør moniteres i
passende grad.
Carbamazepin
Fluconazol hæmmer metaboliseringen af carbamazepin, og der er set
stigning i serum-carbamazepin på ca. 30 %. Der er risiko for udvikling af carbamazepin-
13092_spc.doc
Side 10 af 22
toksicitet. Dosisjustering af carbamazepin kan blive nødvendig afhængigt af koncentra-
tionsmålinger/effekt.
Calciumantagonister: Visse calciumantagonister (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil
og felodipin) metaboliseres via CYP3A4. Fluconazol kan muligvis øge den systemiske
eksponering af calciumantagonister. Hyppig monitorering for bivirkninger anbefales.
Celecoxib
Under samtidig behandling med fluconazol (200 mg dagligt) og celecoxib
(200 mg) steg C
og AUC for celecoxib med henholdsvis 68 % og 134 %. Det kan være
nødvendigt at halvere celecoxibdosis ved samtidig behandling med fluconazol.
Cyclophosphamid: Kombinationsbehandling med cyclophosphamid og fluconazol fører til
stigning i serum-bilirubin og serum-kreatinin. Kombinationen kan anvendes med øget
opmærksomhed på risikoen for stigning i serum-bilirubin og serum-kreatinin.
Fentanyl
Et letalt tilfælde af fentanylforgiftning er blevet rapporteret i forbindelse med en
mulig fentanyl-fluconazol-interaktion. Endvidere er det hos raske forsøgspersoner vist, at
fluconazol forsinkede eliminationen af fentanyl signifikant. En øget fentanylkoncentration
kan føre til respirationsdepression. Patienter skal overvåges nøje for en potentiel risiko for
respirationsdepression. Dosisjustering af fentanyl kan blive nødvendig.
HMG-CoA
reduktasehæmmere
Der er en øget risiko for myopati og rabdomyolyse ved
samtidig anvendelse af fluconazol og HMG-CoA-reduktasehæmmere, der metaboliseres
via CYP3A4, som fx atorvastatin og simvastatin, eller via CYP2C9, som fx fluvastatin.
Hvis samtidig behandling er nødvendig, skal patienten observeres for symptomer på
myopati og rabdomyolyse, og kreatinkinase bør monitoreres. HMG-CoA-reduktase-
hæmmere bør seponeres, hvis der ses markant stigning i kreatinkinase, eller hvis
myopati/rabdomyolyse diagnosticeres eller mistænkes.
Olaparib: Moderate hæmmere af CYP3A4, såsom fluconazol, øger plasmakoncentrationen
af olaparib, og samtidig brug anbefales ikke. Hvis kombinationen ikke kan undgås, skal
dosis af olaparib begrænses til 200 mg to gange dagligt.
Immunsuppressiva (fx ciclosporin, everolimus, sirolimus og tacrolimus):
Ciclosporin: Fluconazol øger koncentrationen og AUC af ciclosporin signifikant. Ved
samtidig behandling med fluconazol 200 mg dagligt og ciclosporin (2,7 mg/kg dagligt)
blev AUC for ciclosporin øget 1,8 gange. Kombinationen kan anvendes med
dosisnedsættelse af ciclosporin afhængigt af ciclosporin-koncentrationen.
Everolimus: Selv om det ikke er undersøgt in vivo og in vitro, kan fluconazol muligvis øge
serumkoncentrationen af everolimus via hæmning af CYP3A4.
Sirolimus: Fluconazol øger plasmakoncentrationen af sirolimus sandsynligvis ved at
hæmme metaboliseringen af sirolimus via CYP3A4 og P-glykoprotein. Kombinationen
kan anvendes med dosisjustering af sirolimus afhængigt af effekt/koncentrationsmålinger.
Tacrolimus: Fluconazol kan øge serumkoncentrationen af oralt administreret tacrolimus op
til 5 gange pga. hæmning af metabolismen af tacrolimus via CYP3A4 i tarmen. Der ses
ingen signifikante farmakokinetiske ændringer, hvis tacrolimus gives intravenøst. Forhøjet
13092_spc.doc
Side 11 af 22
tacrolimus-koncentration er forbundet med nefrotoksicitet. Dosis af oral tacrolimus bør
nedsættes afhængigt af tacrolimus-koncentrationen.
Losartan
Fluconazol hæmmer losartans metabolisering til dets aktive metabolit (E-31 74),
som er ansvarlig for størstedelen af angiotensin-II-receptor-antagonismen under
losartanbehandling. Patienter bør løbende få kontrolleret deres blodtryk.
Methadon
Fluconazol kan øge methadons serumkoncentration. Dosisjustering af
methadon kan blive nødvendig.
Non-steroide
antiinflammatoriske lægemidler
og AUC for flurbiprofen blev øget med
henholdsvis 23 % og 81 % ved kombinationsbehandling med fluconazol sammenlignet
med administration af flurbiprofen alene. Tilsvarende blev C
og AUC for den farmako-
logisk aktive isomer [S-(+)-ibuprofen] øget med henholdsvis 15 % og 82 %, når fluconazol
blev administreret samtidig med racemisk ibuprofen (400 mg) sammenlignet med
administration af racemisk ibuprofen alene.
Skønt det ikke specifikt er undersøgt, kan fluconazol muligvis øge den systemiske
eksponering af andre NSAID, som metaboliseres af CYP2C9 (fx naproxen, lornoxicam,
meloxicam, diclofenac). Hyppig monitorering for NSAID-relaterede bivirkninger og
toksicitet anbefales. Dosisjustering af NSAID kan være nødvendig.
Phenytoin: Fluconazol hæmmer den hepatiske metabolisering af phenytoin. Samtidig
gentagen administration af 200 mg fluconazol og 250 mg phenytoin intravenøst
forårsagede en stigning i phenytoins AUC
med 75 % og C
med 128 %. Ved
kombinationsbehandling anbefales monitorering af serum-phenytoin for at undgå
phenytointoksicitet.
Prednison
Der har været en caserapport, hvor en levertransplanteret patient i behandling
med prednison udviklede akut binyrebarkinsufficiens, da en tre måneders behandling med
fluconazol blev seponeret. Seponeringen af fluconazol forårsagede formentlig en øget
CYP3A4-aktivitet, som førte til øget metabolisering af prednison. Patienter i
langtidsbehandling med fluconazol og prednison bør overvåges nøje for
binyrebarkinsufficiens, når fluconazol seponeres.
Rifabutin
Fluconazol øger serumkoncentrationen af rifabutin, hvilket fører til en stigning i
AUC for rifabutin med op til 80 %. Der har været rapporter om uveitis hos patienter, som
blev behandlet med fluconazol og rifabutin samtidig. Ved kombinationsbehandling
anbefales øget opmærksomhed på rifabutintoksicitet.
Saquinavir
Fluconazol øger AUC og C
for saquinavir med henholdsvis ca. 50 % og ca.
55 % pga. hæmning af saquinavirs hepatiske metabolisering via CYP3A4 og hæmning af
P-glykoprotein. Interaktion med sanquinavir/ritonavir er ikke blevet undersøgt og kan være
betydelig. Dosisjustering af saquinavir kan være nødvendig.
Sulfonylurinstoffer
Fluconazol er vist at forlænge serumhalveringstiden af samtidigt
administrerede orale sulfonylurinstoffer (fx chlorpropamid, glibenclamid, glipizid,
tolbutamid) hos raske forsøgspersoner. Hyppig monitorering af blodglucose og passende
dosisreduktion af sulfonylurinstof anbefales ved kombinationsbehandling.
13092_spc.doc
Side 12 af 22
Theophyllin
I et placebokontrolleret interaktionsforsøg resulterede administration af
fluconazol 200 mg i 14 dage i et 18 % fald i gennemsnitlig plasmaclearance af theophyllin.
Patienter i behandling med høje doser theophyllin, eller som af andre årsager har en øget
risiko for theophyllintoksicitet, bør observeres for tegn på theophyllintoksicitet ved
samtidig behandling med fluconazol. Behandlingen bør justeres, hvis der udvikles tegn på
toksicitet.
Tofacitinib: Tofacitinib-eksponering forøges, når tofacitinib administreres samtidigt med
lægemidler, der forårsager både moderat hæmning af CYP3A4 og stærk hæmning af
CYP2C19 (fx fluconazol). Derfor anbefales det at nedsætte tofacitinib-dosen til 5 mg
dagligt, når tofacitinib administreres samtidigt med disse lægemidler.
Vinkaalkaloider
Skønt det ikke er undersøgt, kan fluconazol muligvis øge
plasmakoncentrationen af vinkaalkaloider (fx vincristin og vinblastin) og medføre
neurotoksicitet, som er mulig pga. en hæmmende effekt på CYP3A4.
Vitamin A
Baseret på en caserapport på en patient, der fik kombinationsbehandling med
all-trans-retinoidsyre (en syreform af vitamin A) og fluconazol, blev der set udvikling af
CNS-bivirkninger i form af pseudotumor cerebri, som forsvandt efter seponering af
fluconazol. Kombinationen kan anvendes med øget opmærksomhed på forekomsten af
CNS-bivirkninger.
Voriconazol (CYP2C9-,
CYP2C19-
og CYP3A4-hæmmer):
Samtidig administration af
oral voriconazol (400 mg/12 timer i 1 dag, derefter 200 mg/12 timer i 2,5 dage) og oral
fluconazol (400 mg på dag 1, derefter 200 mg/24 timer i 4 dage) hos 8 raske mandlige
forsøgspersoner resulterede i en stigning i C
og AUC
for voriconazol med
gennemsnitligt 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) henholdsvis 79 % (90 % CI: 40, 128 %).
Hvilken dosisreduktion og/eller ændring i doseringsfrekvens af voriconazol og fluconazol,
der vil elimenere denne virkning, er ikke fastlagt. Monitorering for voriconazol-relaterede
bivirkninger anbefales, hvis voriconazol anvendes sekventielt efter fluconazol.
Zidovudin
Fluconazol øger C
og AUC for zidovudin med henholdsvis 85 % og 75 %
pga. fald i zidovudins orale clearance med ca. 45 %. Zidovudins halveringstid blev
ligeledes forlænget med ca. 128 % ved kombinationsbehandling med fluconazol. Patienter,
der bliver behandlet med denne kombination, bør monitoreres for udvikling af
zidovudinrelaterede bivirkninger. Dosisreduktion af zidovudin kan være nødvendig.
Azithromycin: I et åbent, randomiseret, trevejs-crossover forsøg med 18 raske
forsøgspersoner blev det vurderet, om en enkelt oral dosis på 1.200 mg azithromycin havde
effekt på farmakokinetikken af en enkelt oral dosis på 800 mg fluconazol såvel som
fluconazols effekt på azithromycins farmakokinetik. Der var ingen signifikant
farmakokinetisk interaktion mellem fluconazol og azithromycin.
Orale kontraceptiva: Der er udført 2 farmakokinetiske forsøg med et oral kontraceptivum
af kombinationstypen og gentagen dosering med fluconazol. Hormonkoncentrationerne
blev ikke påvirket i væsentlig grad i forsøget med 50 mg fluconazol, men ved døgndoser
på 200 mg steg AUC for ethinylestradiol og levonorgestrel med henholdsvis 40 % og 24
%. Det er således næppe sandsynligt, at gentagne doser af fluconazol på dette niveau vil
påvirke effekten af et oralt kontraceptivum af kombinationstypen.
13092_spc.doc
Side 13 af 22
Ivacaftor: Samtidig administration af ivacaftor, en cystisk fibrose transmembran
konduktans regulator (CFTR) potentiator, forhøjede eksponeringen over for ivacaftor 3
gange, og eksponeringen over for M1 1,9 gange. En reduktion af ivacaftor-dosis til 150 mg
én gang dagligt anbefales til patienter, der samtidig behandles med moderate CYP3A-
hæmmere, herunder fluconazol og erythromycin.
4.6
Graviditet og amning
Graviditet
Et observationsstudie har vist en øget risiko for spontan abort hos kvinder, der er blevet
behandlet med fluconazol i første trimester.
Der har været rapporter om multiple medfødte abnormiteter (herunder brakycefali,
øredysplasi, stor forreste fontanelle, femoral bøjning og radio-humeral synostose) hos
spædbørn, hvis mødre var blevet behandlet i mindst tre eller flere måneder med høje doser
(400-800 mg dagligt) fluconazol mod kokcidioidomykose. Sammenhængen mellem brug
af fluconazol og disse bivirkninger er endnu uklar.
Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).
Fluconazol i standarddoser og kortvarige behandlinger bør ikke anvendes under graviditet,
medmindre det vurderes klart nødvendigt.
Fluconazol i høje doser og/eller i længerevarende behandlingsforløb bør ikke anvendes
under graviditet, undtagen ved potentielt livstruende infektioner.
Amning
Fluconazol går over i modermælk og opnår en koncentration, der svarer til den i plasma (se
pkt. 5.2). Amning kan fortsættes efter en enkelt dosis på 150 mg fluconazol. Amning
anbefales ikke efter gentagne doser eller efter høje fluconazoldoser. De udviklingsmæssige
og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med moderens kliniske
behov for Diflucan og eventuelle mulige bivirkninger på det ammede barn fra Diflucan
eller fra moderens underliggende sygdom.
Fertilitet
Fluconazol påvirker ikke fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt. 5.3).
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke foretaget studier over Diflucans virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller
betjene maskiner. Patienterne bør advares om risikoen for svimmelhed eller kramper (se
pkt. 4.8), medens de tager Diflucan, og bør rådes til ikke at føre motorkøretøj eller betjene
maskiner, hvis disse symptomer forekommer.
4.8
Bivirkninger
De hyppigst rapporterede bivirkninger (>1/10) er hovedpine, abdominalsmerter, diarré,
kvalme, opkastning, forhøjet alanin-aminotransferase, forhøjet aspartat-aminotransferase,
forhøjet alkalisk fosfatase og udslæt
Følgende bivirkninger er set ved behandling med Diflucan med følgende hyppighed: meget
almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til ≤ 1/100);
sjælden ( ≥1/10.000 til ≤1/1.000); meget sjælden (≤1/10.000); ikke kendt (kan ikke
estimeres ud fra forhåndenværende data).
13092_spc.doc
Side 14 af 22
Systemorganklasser
Hyppighed
Bivirkninger
Blod og lymfesystem
Ikke almindelig
Anæmi
Sjælden
Agranulocytose, leukopeni, trombocytopeni,
neutropeni
Immunsystemet
Sjælden
Anafylaksi
Metabolisme og
ernæring
Ikke almindelig
Nedsat appetit
Sjælden
Hyperkolesterolæmi, hypertriglyceridæmi,
hypokaliæmi
Psykiske forstyrrelser
Ikke almindelig
Søvnighed, insomni
Nervesystemet
Almindelig
Hovedpine
Ikke almindelig
Kramper, paræstesier, svimmelhed,
smagsforstyrrelse
Sjælden
Tremor
Øre og labyrint
Ikke almindelig
Vertigo
Hjerte
Sjælden
Torsades de pointes (se pkt 4.4), QT-
forlængelse (se pkt.4.4)
Mave-tarmkanalen
Almindelig
Abdominalsmerter, opkastning, diarré, kvalme
Ikke almindelig
Obstipation, dyspepsi, flatulens, mundtørhed
Lever og galdeveje
Almindelig
Forhøjet alanin-aminotransferase (ALAT) (se
pkt. 4.4), forhøjet aspartat-aminotransferase
(ASAT) (se pkt. 4.4), forhøjet alkalisk
fosfatase (se pkt. 4.4)
Ikke almindelig
Kolestase (se pkt. 4.4), gulsot (se pkt. 4.4),
forhøjet bilirubin (se pkt. 4.4)
Sjælden
Leversvigt (se pkt. 4.4), hepatocellulær
nekrose (se pkt. 4.4), hepatitis (se pkt. 4.4),
hepatocellulær skade (se pkt. 4.4)
Hud og subkutane væv
Almindelig
Udslæt (se pkt. 4.4)
Ikke almindelig
Lægemiddeludslæt
(se pkt. 4.4), urticaria (se pkt.
4.4), pruritus, øget svedtendens
Sjælden
Toksisk epidermal nekrolyse (se pkt. 4.4),
Stevens-Johnsons syndrom (se pkt. 4.4), akut
generaliseret eksantematøs pustulose (se pkt.
4.4), eksfoliative kutanreaktioner, angioødem,
ansigtsødem, alopeci
Ikke kendt
Lægemiddelfremkaldt
reaktion med eosinofili og systemiske
symptomer (DRESS)
Knogler, led, muskler og
bindevæv
Ikke almindelig
Myalgi
Almene symptomer og
reaktioner på
Ikke almindelig
Træthed, utilpashed, asteni, feber
13092_spc.doc
Side 15 af 22
administrationsstedet
*herunder fixed drug eruption
Pædiatrisk population
Forekomsten af bivirkninger og abnorme laboratorieværdier set i pædiatriske kliniske
forsøg, eksklusive indikationen genitial candidiasis, er sammenlignelig med forekomsten
af bivirkninger hos voksne.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Der har været rapporter om overdosering med Diflucan. Hallucinationer og paranoid
opførsel er samtidig rapporteret.
I tilfælde af overdosering er symptomatisk behandling (med understøttende
foranstaltninger og om nødvendigt maveskylning) sandsynligvis tilstrækkelig.
Fluconazol udskilles overvejende i urinen. Forceret volumendiurese vil sandsynligvis øge
eliminationshastigheden. En 3-timers hæmodialyse nedsætter plasmakoncentrationen med
ca. 50 %.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
Antimykotika til systemisk brug, triazol-derivater, ATC kode: J 02 AC 01.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Fluconazol er et triazol-antimykotikum. Den primære virkemekanisme er hæmning af et
essentielt trin i svampenes ergosterolbiosyntese, den CYP-medierede 14-alfa-demetylering af
lanosterol. Akkumulering af 14-alfa-methylsterol korrelerer med det efterfølgende fald i
ergosterol-koncentrationen i svampens cellemembran og kan være årsagen til fluconazols
antimykotiske effekt. Fluconazol er vist at være mere selektiv for CYP-enzymer hos svampe
end for forskellige CYP-enzymsystemer hos pattedyr.
13092_spc.doc
Side 16 af 22
Det er vist, at fluconazol 50 mg dagligt i op til 28 dage hverken påvirker plasma-
testosteron hos mænd eller steroidkoncentrationen hos kvinder i den fertile alder.
Fluconazol 200-400 mg dagligt har ingen klinisk signifikant effekt på endogene
steroidniveauer eller på ACTH-stimuleret respons hos raske, mandlige, frivillige
forsøgspersoner. Interaktionsforsøg med phenazon tyder på, at enkeltdosis eller gentagne
doser af fluconazol 50 mg ikke påvirker dets metabolisering.
Følsomhed
in vitro
Fluconazol viser in vitro en antimykotisk aktivitet mod de fleste klinisk almindelige
Candida-arter (herunder C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata viser et bred
følsomhedsspektrum, hvorimod C. krusei er resistent over for fluconazol.
Fluconazol viser også aktivitet mod Cryptococcus neoformans og Cryptococcus gatti samt de
endemiske skimmelsvampe Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, Histoplama
capsulatum og Paracoccidioides brasiliensis.
Farmakokinetiske/farmakodynamisk forhold
Der er i dyreforsøg set korrelation mellem mindste hæmmende koncentrations (MIC)-
værdier og effekt over for eksperimentelle mykoser pga. Candida spp. I kliniske forsøg er
der en næsten 1:1 lineær sammenhæng mellem AUC og fluconazol-dosis. Der er også en
direkte, men ufuldkommen sammenhæng mellem AUC eller dosis og en positiv klinisk
respons for behandling af oral candidiasis og i mindre grad candidæmi. Ligeledes kureres i
mindre grad infektioner forårsaget af stammer med en højere fluconazol-MIC.
Resistensmekanisme(r)
Candida spp har udviklet et antal resistensmekanismer mod azol-antimykotika. Svampearter,
som har udviklet en eller flere resistensmekanisme(r), er kendte for at udvise høje mindste
hæmmende koncentrationsværdier (MIC) over for fluconazol. Dette påvirker effekten in vivo
og klinisk negativt.
Der har været rapporter om tilfælde af superinfektion med andre Candida-arter end C.
albicans, som ofte ifølge deres natur ikke er følsomme for fluconazol (fx Candida krusei).
Sådanne tilfælde kan kræve behandling med et andet svampemiddel.
Grænseværdier (i henhold til EUCAST)
Baseret på analyser af farmakokinetiske/farmakodynamiske data (PK/PD), følsomheden in
vitro og klinsk respons har EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) fastlagt
breakpoints for fluconazol for Candida-arter (EUCAST fluconazol rational document
(2007)-version 2). Disse er blevet delt i ikke-artsrelaterede breakpoints, som primært er
fastlagt på baggrund af PK/PD-data og er uafhængige af MIC-fordelingen hos specifikke
arter, og i arts-relaterede breakpoints for de arter, som hyppigst er forbundet med infektion
hos mennesker. Disse breakpoints er angivet i tabellen nedenfor:
Antimykotikum Species-relaterede breakpoints
(S≤/R>)
Non-
species-
relaterede
breakpoints
S≤/R>
Candid
a
albican
Candida
.
glabrata
Candid
a krusei
Candida
parapsilosi
s
Candida
tropicali
s
13092_spc.doc
Side 17 af 22
s
Fluconazol
S = Følsom, R = Resistent
A = Non-species-relaterede breakpoints er blevet fastlagt primært på baggrund af PK/PD-
data og er uafhængige af MIC-fordelingen hos specifikke arter. De er kun til brug ved
organismer, som ikke har specifikke breakpoints.
-- = Følsomhedstest anbefales ikke, da arten er et dårligt mål for terapi med lægemidlet.
IE = Der er utilstrækkelig evidens for, at den pågældende art er et godt mål for terapi med
lægemidlet.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Fluconazols farmakokinetiske egenskaber er ens efter intravenøs og oral indgift.
Absorption
Absorberes godt efter oral indgift. Plasmakoncentrationen (og den systemiske
biotilgængelighed) er over 90 % af de niveauer, som nås efter intravenøs indgift. Den orale
absorption påvirkes ikke af samtidig fødeindtagelse. Den maksimale plasmakoncentration i
fastende tilstand nås 0,5-1,5 time efter dosisindtagelse. Plasmakoncentrationen er proportional
med dosis. 90 % af steady state-niveauet er nået 4-5 dage efter gentagen daglig
éngangsdosering.Indgift af støddosis (på dag 1) af dobbelt normal daglig dosis giver
plasmakoncentrationer på ca. 90 % af steady state på dag 2.
Fordeling
Det tilsyneladende fordelingsvolumen svarer til legemets totale vandfase.
Plasmaproteinbindingen er lav (11-12 %).
Fluconazol har god fordeling i hele legemets vandfase. Koncentrationen i spyt og sputum
svarer til plasmakoncentrationen. Hos patienter med svampemeningit er koncentrationen af
fluconazol i cerebrospinalvæsken ca. 80 % af den tilsvarende plasmakoncentration.
I stratum corneum, epidermis-dermis og i ekkrin sved opnås højere koncentrationer af
fluconazol end i serum. Fluconazol akkumuleres i stratum corneum. Ved en dosis på 50 mg
1 gang dagligt var koncentrationen af fluconazol efter 12 dage 73
g/g, og 7 dage efter
behandlingsophør var den stadig 5,8
g/g. Efter 150 mg 1 gang ugentligt var
koncentrationen af fluconazol i stratum corneum 23,4
g/g på 7. dagen og 7 dage efter
anden dosis stadig 7,1
g/g.
Koncentrationen af fluconazol var 4,05
g/g i raske negle og 1,8
g/g i syge negle efter
150 mg 1 gang ugentligt i 4 måneder. Fluconazol kunne stadig måles i negleprøver 6
måneder efter behandlingsophør.
Biotransformation
Fluconazol metaboliseres kun i lille omfang. Kun 11 % af en radioaktiv dosis udskilles i
urinen som metabolitter. Fluconazol er en moderat hæmmer af isoenzymerne CYP2C9 og
CYP3A4 (se pkt. 4.5). Fluconazol er også en stærk hæmmer af isozym CYP2C19.
Elimination
Plasmahalveringstiden for fluconazol er ca. 30 timer. Fluconazol udskilles overvejende
renalt, og ca. 80 % af den indtagne dosis udskilles i urinen som uomdannet lægemiddel.
13092_spc.doc
Side 18 af 22
Fluconazolclearance er proportional med kreatinin-clearance. Der er ikke påvist
cirkulerende metabolitter.
Den lange plasmahalveringstid har skabt basis for enkeltdosisbehandling ved vaginal
candidiasis og dosering 1 gang dagligt og 1 gang ugentligt ved andre indikationer.
Farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion
Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion, (GFR<20 ml/min) stiger halveringstiden
fra 30 til 98 timer. Som konsekvens heraf er dosisreduktion nødvendig. Fluconazol fjernes
ved hæmodialyse og i mindre grad ved peritonealdialyse. Efter 3 timers
hæmodialysebehandling er ca. 50 % af fluconazol elimineret fra blodet.
Farmakokinetik under amning
I et farmakokinetisk forsøg med ti ammende kvinder, som midlertidigt eller permanent var
stoppet med at amme deres spædbørn, blev koncentrationerne af fluconazol i plasma og
modermælk målt i 48 timer efter en enkeltdosis på 150 mg Diflucan. Den gennemsnitlige
koncentration af fluconazol, der blev påvist i modermælk, var ca. 98 % af de
koncentrationer, der sås i moderens plasma. Den gennemsnitlige maksimale koncentration
i modermælk var 2,6 mg/l 5,2 timer efter dosering. Den estimerede daglige dosis af
fluconazol fra modermælk hos spædbørn (forudsat en gennemsnitligt indtagelse af
modermælk på 150 ml/kg/dag) baseret på den gennemsnitlige maksimale koncentration i
mælk er 0,39 mg/kg/dag, hvilket er ca. 40 % af den anbefalede dosis til spædbørn
(< 2 uger) eller 13 % af den anbefalede dosis til spædbørn mod mukøs candidiasis.
Farmakokinetik
hos børn
Farmakokinetiske data blev vurderet hos 113 pædiatriske patienter i 5 forsøg; 2 enkelt-
dosisforsøg, 2 flerdosisforsøg samt 1 forsøg med præmature nyfødte. Data fra et forsøg
kunne ikke tolkes pga. ændringer i formuleringen i løbet af forsøget. Yderligere data var
tilgængelige fra et specielt klinisk program (”compassionate use”).
Efter administration af 2-8 mg/kg fluconazol til børn i alderen 9 måneder til 15 år fandtes
en AUC på 38 µg∙t/ml pr. 1 mg/kg dosisenhed. Den gennemsnitlige plasma-halveringstid
for fluconazol var 15-18 timer, og distributionsvolumen var ca. 880 ml/kg efter gentagne
doser. Efter indgift af en enkelt dosis fandtes en højere plasma-halveringstid på ca.
24 timer. Denne er sammenlignelig med plasma-halveringstiden for fluconazol efter en
enkelt indgift af 3 mg/kg i.v. til børn i alderen 11 dage til 11 måneder.
Distributionsvolumen i denne aldersgruppe var ca. 950 ml/kg.
Erfaringerne med fluconazol hos nyfødte er begrænset til farmakokinetiske forsøg med
præmature nyfødte. Den gennemsnitlige alder ved den første dosis var 24 timer (9-
36 timer), og den gennemsnitlige fødselsvægt var 0,9 kg (0,75-1,1 kg) for 12 for tidligt
fødte med en gennemsnitlig gestationsalder på ca. 28 uger. 7 patienter gennemførte
undersøgelsen. Der blev maksimalt givet 5 intravenøse infusioner à 6 mg fluconazol/kg
hver 72. time. Den gennemsnitlige halveringstid var 74 timer (44-185 timer) på dag 1 og
faldt over tid til gennemsnitligt 53 timer (30-131 timer) på dag 7, og 47 timer (27-68 timer)
på dag 13. AUC var 271 µg∙t/ml (173-385 µg t/ml) på dag 1 og steg til gennemsnitligt
490 µg∙t/ml (292-734 µg t/ml) på dag 7, og faldt til gennemsnitligt 360 µg∙t/ml (167-
566 µg t/ml) på dag 13. Distributionsvolumen var 1.183 ml/kg (1.070-1.470 ml/kg) på dag
13092_spc.doc
Side 19 af 22
1 og steg over tid til gennemsnitligt 1.184 ml/kg (510-2.130 ml/kg) på dag 7 og
1.328 ml/kg (1.040-1.680 ml/kg) på dag 13.
Farmakokinetik hos ældre
Et farmakokinetisk forsøg blev foretaget med 22 personer, der var 65 år eller ældre, og
som fik en enkelt dosis 50 mg fluconazol. 10 af disse patienter fik samtidig diuretika. C
var 1,54 µg/ml og blev nået 1,3 timer efter indtagelse. Gennemsnitligt AUC var 76,4 ±
20,3 µg∙t/ml, og den gennemsnitlige halveringstid var 46,2 timer. Disse farmakokinetiske
parametre er højere end de tilsvarende værdier rapporteret hos unge, raske, frivillige
mænd. Samtidig administration af diuretika ændrede ikke AUC eller C
signifikant.
Kreatininclearance (74 ml/min), den procentdel af lægemidlet, der blev genfundet
uomdannet i urinen (0-24 time, 22 %), og estimater for fluconazols renale clearance
(0,124 ml/min/kg) hos ældre var desuden generelt lavere end værdierne hos yngre,
frivillige forsøgspersoner. Ændringen i fluconazols fordeling hos ældre synes derfor at
være relateret til nedsat nyrefunktion, som er karakteristisk hos denne patientgruppe.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
I de prækliniske forsøg blev der kun set virkninger efter doser, der i væsentlig grad overstiger
den maksimale humane eksponering. Disse virkninger vurderes derfor til at være af ringe
klinisk relevans.
Karcinogenicitet
Fluconazol viste ikke tegn på karcinogenicitet hos mus og rotter behandlet i 24 måneder med
doser på 2,5, 5 eller 10 mg/kg/dag oralt (ca. 27 gange den anbefalede humane dosis).
Hanrotter behandlet med 5 og 10 mg/kg/dag havde en øget hyppighed af hepatocellulære
adenomer.
Mutagenese
Fluconazol, med eller uden metabolisk aktivering, viste negative mutagenicitetstest i 4
stammer af S. typhimurium, og i lymphoma L5178Y-systemet hos mus.
Cytogene in vivo- (murine knoglemarvsceller, efter oral indgift af fluconazol) og in vitro
studier (humane lymfocytter eksponeret for fluconazol ved 1000 μg/ml) viste ingen tegn på
kromosomale mutationer.
eproduktionstoksicitet
Fluconazol påvirkede ikke fertiliteten hos han- eller hunrotter behandlet med daglige doser på
5, 10 eller 20 mg/kg oralt eller 5, 25 eller 75 mg/kg parenteralt.
Der var ingen føtale virkninger ved 5 eller 10 mg/kg; stigning i føtale anatomiske varianter
(overtallige ribben, dilatation af pelvis renalis) og forsinket ossifikation er set ved 25 og
50 mg/kg og højere doser. Ved doser mellem 80 og 320 mg/kg steg embryoletaliteten hos
rotter; de føtale misdannelser inkluderede bølgeformede ribben, ganespalte og abnorm kranio-
facial ossifikation.
Fødslens indtræden var let forsinket efter 20 mg/kg oralt, og dystoci og forlænget fødsel blev
set hos nogle få moderdyr efter 20 og 40 mg/kg intravenøst. Fødselsforstyrrelserne
reflekteredes i en let stigning i antallet af dødfødte unger og nedsat neonatal overlevelse ved
disse dosisniveauer. Disse virkninger på fødslen hos rotter er i overensstemmelse med den
artsspecifikke østrogensænkende egenskab, som opstår efter høje doser fluconazol.
Tilsvarende hormonforandringer er ikke set hos kvinder behandlet med fluconazol (se pkt.
5.1).
13092_spc.doc
Side 20 af 22
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Kapselindhold:
Lactosemonohydrat
Majsstivelse
Silica, kolloid vandfri
Magnesiumstearat
Natriumlaurilsulfat
Kapselskal:
50 mg kapsler:
Gelatine
Titandioxid (E171)
Patent blue V (E131)
150 mg kapsler:
Gelatine
Titandioxid (E171)
Patent blue V (E131)
200 mg kapsler:
Gelatine
Titandioxid (E171)
Erythrosin (E127)
Indigotin (E132)
Printblæk:
Shellac (glasur); sort jernoxid (E172); n-butylalkohol; vandfri ethanol; renset vand;
propylenglycol; industriel denatureret alkohol; isopropylalkohol; stærk amoniakopløsning;
kaliumhydroxid
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
5 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Opbevares ved temperaturer under 30 °C
6.5
Emballagetype og pakningsstørrelser
50 mg og 150 mg kapsler: Klar PVC blisterpakning eller hvid, ugennemsigtig PVC/PVDC
blisterpakning med bagside af aluminiumfolie.
200 mg kapsler: Klar PVC blisterpakning eller hvid ugennemsigtig PVC blisterpakning med
bagside af aluminiumfolie.
Hver pakning indeholder: 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 60, 100 eller 500 hårde
kapsler.
13092_spc.doc
Side 21 af 22
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ikke anvendt lægemiddel eller affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.
7.
INDEHAVER Af MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Pfizer ApS
Lautrupvang 8
2750 Ballerup
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
Kapsler 50 mg:
13091
Kapsler 150 mg:
13092
Kapsler 200 mg:
13398
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
30. maj 1988.
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
12. juli 2018
13092_spc.doc
Side 22 af 22