Clarithromycin "Aristo" 250 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
CLARITHROMYCIN
Tilgængelig fra:
Aristo Pharma GmbH
ATC-kode:
J01FA09
INN (International Name):
CLARITHROMYCIN
Dosering:
250 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
42059
Autorisation dato:
2010-12-01

28. oktober 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Clarithromycin "Aristo", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

25472

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clarithromycin "Aristo"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 250 mg eller 500 mg clarithromycin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

250 mg

Lysegule, ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, mærket "D" på den ene side og "62" på

den anden.

500 mg

Lysegule, ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, mærket "D" på den ene side og "63" på

den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Officielle vejledninger bør tages i betragtning ved passende valg af antibakterielle stoffer.

Clarithromycin "Aristo" er indiceret til voksne og børn på 12 år og derover.

Clarithromycin "Aristo" er indiceret til behandling af følgende infektioner forårsaget af

clarithromycinfølsomme organismer (se pkt. 4.4 og 5.1):

Bakteriel pharyngitis

Mild til moderat samfundserhvervet pneumoni

Akut bakteriel sinuitis (tilstrækkelig diagnosticeret)

Akut eksacerbation af kronisk bronkitis

dk_hum_42059_spc.doc

Side 1 af 23

Milde til moderate hud- og bløddelsinfektioner

I passende kombination med antibakterielle terapeutiske regimer og et velegnet

mavesårshelende stof ved eradikationsbehandling af Helicobacter Pylori hos patienter

med associeret H.Pylori ulcus (se pkt. 4.2).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Doseringen af clarithromycin filmovertrukne tabletter afhænger af type samt sværhedsgrad

af infektionen og må bedømmes i hvert enkelt tilfælde af lægen.

Voksne og unge

Standarddosis: 250 mg to gange daglig (morgen og aften)

Højdosis behandling (svære infektioner): Den normale dosis kan forøges til 500 mg

2 gange daglig ved svære infektioner.

Eliminering af Helicobacter pylori hos voksne

Hos patienter med ulcus duodeni på grund af infektion med Helicobacter pylori anvendes

clarithromycin i en dosis på 500 mg 2 gange daglig. De nationale rekommandationer for

eradikationsbehandling af Helicobacter pylori skal anvendes.

Børn under 12 år

Der er udført kliniske forsøg med clarithromycin pædiatrisk suspension hos børn i alderen

6 måneder til 12 år. Derfor skal børn under 12 år bruge clarithromycin i pædiatrisk

suspension (granulat til oral suspension). Der foreligger ikke tilstrækkelige data til at

anbefale et doseringsregime med brug af clarithromycin i intravenøs formulering hos

patienter under 18 år.

Børn over 12 år

Som til voksne.

Den sædvanlige behandlingsvarighed er 6 til 14 dage.

Behandlingsvarighed

Varigheden af behandlingen med Clarithromycin "Aristo" afhænger af type samt

sværhedsgrad af infektionen.

Den sædvanlige behandlingsvarighed er 6-14 dage.

Dosis ved nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nyreinsufficiens og kreatininclearance under 30 ml/min. skal dosis af

clarithromycin reduceres til det halve, dvs. 250 mg én gang daglig eller 250 mg to gange

daglig ved mere alvorlige infektioner. Behandlingen må ikke fortsættes i mere end 14 dage

hos sådanne patienter.

Patienter med nedsat leverfunktion

Der bør udvises forsigtighed ved anvendelse af clarithromycin til patienter med nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Administration

Tabletten skal synkes med rigelig mængde væske (f.eks. et helt glas vand). Clarithromycin

kan gives uafhængigt af fødeindtagelse.

dk_hum_42059_spc.doc

Side 2 af 23

4.3

Kontraindikationer

Clarithromycin er kontraindiceret til patienter med kendt overfølsomhed over for det aktive

stof, andre makrolider eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

Samtidig administration af clarithromycin og et eller flere af følgende lægemidler er

kontraindiceret: astemizol, cisaprid, pimozid, terfenadin, da det kan resultere i QT-

forlængelse og hjertearytmier, herunder ventrikulær takykardi, ventrikelflimren og torsades

de pointe (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af ticagrelor eller ranolazin er kontraindiceret.

Samtidig administration af clarithromycin og ergotamin eller dihydroergotamin er

kontraindiceret, da det kan resultere i ergottoksicitet.

Clarithromycin må ikke gives til patienter med QT-forlængelse eller ventrikulære

hjertearytmier, herunder torsades de pointe, i anamnesen (se pkt. 4.4 og 4.5).

Clarithromycin må ikke anvendes samtidig med HMG-CoA-reduktasehæmmere (statiner),

der i høj udstrækning metaboliseres via CYP3A4 (lovastatin eller simvastatin), da det

medfører en øget risiko for myopati, inklusive rabdomyolyse (se pkt. 4.5).

Clarithromycin må ikke administreres til patienter med hypokaliæmi (risiko for

forlængelse af QT-intervallet).

Clarithromycin må ikke anvendes hos patienter med svær leverinsufficiens i kombination

med nyreinsufficiens.

Ligesom andre stærke CYP3A4-hæmmere må clarithromycin ikke anvendes hos patienter,

der tager colchicin.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Lægen bør ikke ordinere clarithromycin til gravide kvinder uden nøje afvejning af gavnlige

effekter og risici, særligt i de første tre måneder af graviditeten (se pkt. 4.6).

Clarithromycin bør kun anvendes mod dokumenteret pharyngitis forårsaget af gruppe A-

betahæmolytiske streptokokker, når der ikke kan anvendes behandling med beta-

laktamantibiotika.

Det tilrådes at udvise forsigtighed hos patienter med svær nyreinsufficiens (se pkt. 4.2).

Ved nedsat nyrefunktion bør dosis af clarithromycin reduceres på passende vis på

baggrund af graden af funktionsnedsættelse (se pkt. 4.2). Hos ældre patienter bør der tages

højde for muligheden for nedsat nyrefunktion.

Clarithromycin bliver overvejende udskilt via leveren. Der skal derfor udvises forsigtighed

ved administration af antibiotikummet til patienter med nedsat leverfunktion. Der bør også

udvises forsigtighed, når clarithromycin administreres til patienter med moderat til svær

nyreinsufficiens.

Der er rapporteret om tilfælde af fatalt leversvigt (se pkt. 4.8). Nogle patienter kan have

haft allerede eksisterende leversygdom eller have taget andre hepatotoksiske lægemidler.

dk_hum_42059_spc.doc

Side 3 af 23

Patienterne bør instrueres i at stoppe behandlingen og kontakte lægen, hvis de får tegn og

symptomer på udvikling af leversygdom, såsom manglende appetit, gulsot, mørk urin, kløe

eller ømhed i maven.

Der er rapporteret om pseudomembranøs colitis med næsten alle antibakterielle midler,

herunder makrolider. Sværhedsgraden kan variere fra mild til livstruende. Der er

rapporteret om Clostridium difficile-associeret diarré (CDAD) med næsten alle

antibakterielle midler, herunder clarithromycin. Diarréen kan variere i sværhedsgrad fra

mild diarré til fatal colitis. Behandling med antibakterielle midler ændrer den normale flora

i tyktarmen, hvilket kan føre til overvækst af C. difficile. CDAD skal overvejes hos alle

patienter, der får diarré efter brug af antibiotika. Der skal optages en præcis anamnese, da

der er rapporteret om tilfælde af CDAD over to måneder efter administration af

antimikrobielle midler. Det bør derfor overvejes at seponere behandlingen med

clarithromycin uanset indikationen. Der skal udføres mikrobiel test og iværksættes

passende behandling. Peristaltikhæmmende lægemidler bør undgås.

Ligesom det er tilfældet for andre makrolider, kan clarithromycin forårsage eksacerbation

eller forværring af myasthenia gravis og bør derfor anvendes med forsigtighed hos

patienter med myasthenia gravis.

Efter markedsføringen er der rapporteret om colchicintoksicitet ved samtidig brug af

clarithromycin og colchicin, særligt hos ældre. Visse af tilfældene opstod hos patienter

med nyreinsufficiens. Der er rapporteret om dødsfald hos visse patienter (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af clarithromycin og colchicin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Der bør udvises forsigtighed ved samtidig administration af clarithromycin og

triazolobenzodiazepiner, såsom triazolam og midazolam (se pkt. 4.5).

Der bør udvises forsigtighed ved samtidig administration af clarithromycin og andre

ototoksiske lægemidler, særligt aminoglykosider. Vestibulær- og hørefunktionen bør

monitoreres før og efter behandlingen.

På grund af risikoen for QT-forlængelse bør clarithromycin anvendes med forsigtighed hos

patienter med koronararteriesygdom, svær hjerteinsufficiens, hypomagnesiæmi, bradykardi

(< 50 bpm) eller ved samtidig administration af andre lægemidler, der er forbundet med

QT-forlængelse (se pkt. 4.5). Clarithromycin må ikke anvendes til patienter med medfødt

eller dokumenteret erhvervet QT-forlængelse eller med ventrikulær arytmi i anamnesen (se

pkt. 4.3).

Pneumoni

Set i lyset af den frembrydende resistens af Streptococcus pneumoniae over for makrolider

er det vigtigt at udføre følsomhedstest ved ordination af clarithromycin mod

samfundserhvervet pneumoni. Ved hospitalserhvervet pneumoni bør clarithromycin

anvendes i kombination med yderligere hensigtsmæssige antibiotika.

Hud- og bløddelsinfektioner af mild til moderat sværhedsgrad

Disse infektioner er oftest forårsaget af Staphylococcus aureus og Streptococcus pyogenes,

der begge kan være resistente over for makrolider. Det er derfor vigtigt at udføre

følsomhedstest. I tilfælde, hvor der ikke kan anvendes beta-laktamantiobiotika (f.eks. pga.

allergi), kan andre antibiotika, såsom clindamycin, være førstevalgspræparatet. For

nuværende vurderes makrolider kun at spille en rolle ved visse hud- og

dk_hum_42059_spc.doc

Side 4 af 23

bløddelsinfektioner, såsom infektioner forårsaget af Corynebacterium minutissimum, acne

vulgaris og erysipelas og i situationer, hvor der ikke kan anvendes penicillinbehandling.

I tilfælde af svære akutte overfølsomhedsreaktioner, såsom anafylaksi, Stevens-Johnsons

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, skal behandlingen med clarithromycin straks

seponeres, og der skal omgående iværksættes passende behandling.

Clarithromycin bør anvendes med forsigtighed ved samtidig administration af lægemidler,

der inducerer cytochrom CYP3A4-enzymet, især hvis patienten er i behandling med et

CYP3A4-substrat, der har et snævert terapeutisk indeks (såsom carbamazepin), og/eller

som i vidt omfang metaboliseres af dette enzym, bør clarithromycin kun anvendes på

tvingende indikation (se pkt. 4.5).

HMG-CoA-redukatasehæmmere (statiner)

Samtidig brug af clarithromycin og lovastatin eller simvastatin er kontraindiceret (se pkt.

4.3). Der bør udvises forsigtighed ved ordination af clarithromycin sammen med andre

statiner. Der er rapporteret om rabdomyolyse hos patienter i behandling med

clarithromycin og statiner. Patienterne bør monitoreres for tegn og symptomer på myopati.

I situationer, hvor samtidig brug af clarithromycin og statiner ikke kan undgås, anbefales

det at ordinere den laveste godkendte dosis af statinet. Brug af et statin, der ikke er

afhængigt af CYP3A-metabolisme (f.eks. fluvastatin) kan overvejes (se pkt. 4.5).

Orale hypoglykæmika/insulin

Samtidig brug af clarithromycin og orale hypoglykæmika (såsom sulfonylurinstoffer)

og/eller insulin kan resultere i signifikant hypoglykæmi. Nøje glucosemonitorering

anbefales (se pkt. 4.5).

Orale antikoagulantia

Der er en risiko for alvorlig blødning og signifikante stigninger i International

Normaliseret Ratio (INR) og i protrombintiden, når clarithromycin administreres sammen

med warfarin (se pkt. 4.5). INR og protrombintiden bør kontrolleres hyppigt hos patienter,

der får clarithromycin og orale antikoagulantia samtidigt.

Brug af enhver antimikrobiel behandling, såsom clarithromycin, til behandling af H.

pylori-infektion kan føre til udvikling af resistente organismer.

Langvarig brug kan, som det er tilfældet med andre antibiotika, resultere i kolonisering

med et øget antal ikke-følsomme bakterier og svampe. Hvis der opstår superinfektioner,

skal der iværksættes passende behandling.

Patienter, der er overfølsomme over for lincomycin eller clindamycin, kan også være

overfølsomme over for clarithromycin. Der skal derfor udvises forsigtighed ved ordination

af clarithromycin til sådanne patienter.

Der bør også tages højde for muligheden for krydsresistens mellem clarithromycin og

andre makrolider samt lincomycin og clindamycin.

dk_hum_42059_spc.doc

Side 5 af 23

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Brug af følgende lægemidler er strengt kontraindiceret på grund af muligheden for

alvorlige interaktioner

Cisaprid, pimozid, astemizol og terfenadin

Der er rapporteret om øgede cisapridniveauer hos patienter, der fik samtidig behandling

med clarithromycin og cisaprid. Dette kan resultere i QT-forlængelse og hjertearytmier,

herunder ventrikulær takykardi, ventrikelflimren og torsades de pointe. Der er set lignende

virkninger hos patienter, der tog clarithromycin og pimozid samtidigt (se pkt. 4.3).

Det er indberettet, at makrolider ændrer metabolismen af terfenadin, hvilket medfører

øgede niveauer af terfenadin. Dette har undertiden været forbundet med hjertearytmier,

såsom QT-forlængelse, ventrikulær takykardi, ventrikelflimren og torsades de pointe (se

pkt. 4.3). I et forsøg med 14 raske frivillige resulterede samtidig administration af

clarithromycin og terfenadin i en to- til trefolds stigning i serumniveauet af terfenadins

syremetabolit og i forlænget QT-interval, der ikke medførte klinisk målbare virkninger.

Der er set lignende virkninger ved samtidig administration af astemizol og andre

makrolider.

Ergotamin/dihydroergotamin

Postmarketing-rapporter viser, at samtidig administration af clarithromycin og ergotamin

eller dihydroergotamin har været forbundet med akut ergottoksicitet, der er kendetegnet

ved vasospasmer, og iskæmi i ekstremiteterne og andre væv, herunder

centralnervesystemet. Samtidig administration af clarithromycin og disse lægemidler er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

HMG-CoA-reduktasehæmmere (statiner)

Samtidig brug af clarithromycin og lovastatin eller simvastatin er kontraindiceret (se pkt.

4.3), da disse statiner i høj grad metaboliseres af CYP3A4, og samtidig behandling med

clarithromycin øger plasmakoncentrationen af disse statiner, hvilket øger risikoen for

myopati, herunder rabdomyolyse. Der er rapporteret om rabdomyolyse hos patienter, der

tog clarithromycin sammen med disse statiner. Hvis behandling med clarithromycin ikke

kan undgås, skal behandling med lovastatin eller simvastatin afbrydes under

behandlingsforløbet.

Der bør udvises forsigtighed ved ordination af clarithromycin sammen med statiner. I

situationer, hvor samtidig brug af clarithromycin og statiner ikke kan undgås, anbefales det

at ordinere den laveste godkendte dosis af statinet. Brug af et statin, som ikke er afhængigt

af CYP3A-metabolisme (f.eks. fluvastatin) kan overvejes. Patienterne skal overvåges for

tegn og symptomer på myopati.

Andre lægemidlers virkning på clarithromycin

Lægemidler, der inducerer CYP3A (f.eks. rifampicin, phenytoin, carbamazepin,

phenobarbital og perikon) kan inducere metabolismen af clarithromycin. Dette kan

medføre subterapeutiske niveauer af clarithromycin, hvilket medfører nedsat effekt. Det

kan desuden være nødvendigt at monitorere plasmaniveauerne af CYP3A-induktoren, da

niveauerne deraf kan være forøgede som følge af clarithromycins hæmning af CYP3A (se

også den relevante produktinformation for den administrerede CYP3A4-hæmmer).

Samtidig administration af rifabutin og clarithromycin medførte en stigning i

dk_hum_42059_spc.doc

Side 6 af 23

rifabutinniveauerne og et fald i clarithromycinniveauerne i serum og en øget risiko for

uveitis.

Følgende lægemidler vides eller mistænkes for at påvirke de cirkulerende niveauer af

clarithromycin. Det kan være nødvendigt at justere dosen af clarithromycin eller at

overveje andre behandlingsmuligheder.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin og rifapentin

Stærke inducere af cytochrom P450-metabolismesystemet, såsom efavirenz, nevirapin,

rifampicin, rifabutin og rifapentin, kan øge hastigheden af clarithromycins metabolisme og

dermed reducere plasmaniveauerne af clarithromycin og samtidig øge plasmaniveauerne af

14-OH-clarithromycin, en metabolit som også er mikrobiologisk aktiv. Da clarithromycin

og 14-OH-clarithromycin har forskellige mikrobiologiske virkninger ved forskellige

bakterier, kan den ønskede terapeutiske virkning være nedsat ved samtidig administration

af clarithromycin og enzyminducere.

Etravirin

Etravirin reducerede eksponeringen af clarithromycin, hvorimod koncentrationerne af den

aktive metabolit, 14-OH-clarithromycin, steg. Fordi 14-OH-clarithromycin er mindre aktiv

overfor Mycobacterium avium complex (MAC), kan den overordnede virkning på dette

patogen være forandret. Det bør derfor overvejes at anvende andre lægemidler end

clarithromycin til behandling af MAC.

Fluconazol

Samtidig administration af fluconazol 200 mg daglig og clarithromycin 500 mg to gange

daglig til 21 raske frivillige medførte stigninger i clarithromycins gennemsnitlige minimale

steady state-koncentrationer (C

) og areal under kurven (AUC) på henholdsvis 33 % og

18 %. Samtidig administration af fluconazol påvirkede ikke i signifikant grad steady state-

koncentrationerne af den aktive metabolit, 14-OH-clarithromycin. Det er ikke nødvendigt

at justere clarithromycindosen.

Samtidig administration af clarithromycin og antimykotika fra azolklassen (fluconazol,

itraconazol, ketoconazol) øger risikoen for hjertetoksicitet (forlænget QT-interval, torsades

des pointes, hjertestop).

Ritonavir

I et farmakokinetisk studie resulterede samtidig administration af ritonavir 200 mg hver

ottende time og clarithromycin 500 mg hver 12. time i udtalt hæmning af metabolismen af

clarithromycin. Clarithromycins C

steg med 31 %, C

steg med 182 %, og AUC steg

med 77 % ved samtidig administration af ritonavir. Der blev set en næsten fuldstændig

hæmning af dannelsen af 14-OH-clarithromycin. Da clarithromycin har et bredt terapeutisk

vindue, bør det ikke være nødvendigt at justere dosis hos patienter med normal

nyrefunktion. Hos patienter med nedsat nyrefunktion bør følgende dosisjusteringer dog

overvejes: Hos patienter med CL

30-60 ml/min bør clarithromycindosis reduceres med

50 %. Hos patienter med CL

<30 ml/min bør clarithromycindosis reduceres med 75 %.

Der bør ikke administreres clarithromycindoser over 1 g/dag samtidig med ritonavir.

Lignende dosisjusteringer bør overvejes hos patienter med nedsat nyrefunktion, der får

ritonavir som en farmakokinetisk forstærker sammen med andre HIV-proteasehæmmere,

herunder atazanavir og saquinavir (se afsnittet "Tovejsinteraktioner" nedenfor).

dk_hum_42059_spc.doc

Side 7 af 23

Clarithromycins effekt på andre lægemidler

CYP3A-baserede interaktioner

Samtidig administration af clarithromycin, der vides at hæmme CYP3A4, og et

lægemiddel, der primært metaboliseres via CYP3A, kan være forbundet med øgede

lægemiddelkoncentrationer, hvilket kan medføre flere eller længerevarende terapeutiske

virkninger og bivirkninger af det samtidige lægemiddel. Clarithromycin bør anvendes med

forsigtighed hos patienter, der får behandling med andre lægemidler, der vides at være

CYP3A-enzymsubstrater, især hvis CYP3A-substratet har en snæver sikkerhedsmargin

(f.eks. carbamazepin), og/eller hvis substratet i høj grad metaboliseres via dette enzym.

Det kan overvejes at justere dosis, og om muligt skal serumkoncentrationerne af

lægemidler, der primært metaboliseres via CYP3A, monitoreres nøje hos patienter, der

samtidig får clarithromycin.

Følgende lægemidler eller lægemiddelklasser vides eller formodes at metaboliseres af det

samme CYP3A-isoenzym: alprazolam, astemizol, carbamazepin, cilostazol, cisaprid,

cyclosporin, disopyramid, ergotalkaloider, lovastatin, methylprednisolon, midazolam,

omeprazol, orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, se pkt. 4.4), pimozid, quinidin, rifabutin,

sildenafil, simvastatin, sirolimus, tacrolimus, terfenadin, triazolam og vinblastin.

Lægemidler, der interagerer via lignende mekanismer gennem andre isoenzymer i

cytochrom P450-systemet, omfatter phenytoin, theophyllin og valproat.

Antiarytmika

Efter markedsføringen er der rapporteret om torsades de pointe i forbindelse med samtidig

brug af clarithromycin og quinidin eller disopyramid. Elektrokardiogrammer bør

monitoreres for QT-forlængelse under samtidig administration af clarithromycin og disse

lægemidler. Serumniveauerne af quinidin og disopyramid bør monitoreres under

behandling med clarithromycin.

Efter markedsføringen er der rapporteret om hypoglykæmi ved samtidig administration af

clarithromycin og disopyramid. Blodglucoseniveauerne bør derfor overvåges under

samtidig brug af clarithromycin og disopyramid.

Orale hypoglykæmika/insulin

Efter samtidig administration af clarithromycin med insulin og andre antidiabetiske

lægemidler er der set hypoglycæmi.

Mekanismen af disse iagttagelser er ikke fuldstændigt forstået, selv om det måske er

relateret til farmakokinetisk interaktion mellem clarithromycin og nogle orale

antidiabetika. Anvendelsen af clarithromycin 250 mg to gange daglig i to dage øgede hos

raske forsøgspersoner glibenclamids plasmaniveauer (0,875 mg enkeltdosis) med 1,3

gange muligvis ved at hæmme P-glycoprotein i tarmvæggen.

Ved samtidig brug af visse hypoglykæmiske lægemidler, såsom nateglinid og repaglinid,

kan clarithromycin hæmme CYP3A-enzymet og forårsage hypoglykæmi. Nøje

glucosemonitorering anbefales.

Warfarin

Brug af clarithromycin hos patienter, der får warfarin, kan resultere i forstærket virkning af

warfarin. Protrombintiden bør monitoreres hyppigt hos sådanne patienter.

dk_hum_42059_spc.doc

Side 8 af 23

Omeprazol

Der er administreret clarithromycin (500 mg hver 8. time) i kombination med omeprazol

(40 mg daglig) til raske voksne forsøgsdeltagere. Steady state-plasmakoncentrationerne af

omeprazol steg (C

, AUC

0-24

og t½ steg med hhv. 30 %, 89 % og 34 %) ved samtidig

administration af clarithromycin. Den gennemsnitlig gastriske PH-værdi over 24 timer var

5,2, når omeprazol blev administreret alene, og 5,7 når omeprazol blev administreret

sammen med clarithromycin.

Der er ingen tilgængelige humane in vivo data, som beskriver en interaktion mellem

clarithromycin og følgende stoffer: aprepitant, eletriptan, halofantrin og ziprasidon.

Der bør dog udvises forsigtighed, når disse samtidig administreres med clarithromycin,

eftersom in vitro data tyder på, at disse stoffer er CYP3A substrater.

Eletriptan bør ikke administreres samtidig med CYP3A inhibitorer såsom clarithromycin.

Ciclosporin, tacrolimus og sirolimus

Samtidig brug af oral clarithromycin har resulteret i mere end en fordobling af Cmin-

værdier for både ciclosporin og tacrolimus. Lignende virkninger forventes også for

sirolimus. Når behandling med clarithromycin til patienter, der allerede får et af disse

immunosuppressive stoffer, initieres, skal plasmaniveauerne af ciclosporin, tacrolimus

eller sirolimus nøje monitoreres, og deres dosis reduceres om nødvendigt. Når

clarithromycin seponeres hos disse patienter, er nøje monitorering af plasmaniveauerne af

ciclosporin, tacrolimus og sirolimus igen nødvendig for at styre dosisjustering.

Sildenafil, tadalafil og vardenafil

Alle disse phosphodiesterasehæmmere metaboliseres, i det mindste delvist, af CYP3A, og

CYP3A kan være hæmmet af samtidig administration af clarithromycin. Samtidig

administration af clarithromycin og sildenafil, tadalafil eller vardenafil vil sandsynligvis

resultere i øget eksponering for phosphodiesterasehæmmeren. Det bør overvejes at

reducere doseringen af sildenafil, tadalafil og vardenafil, når disse lægemidler

administreres samtidig med clarithromycin.

Theophyllin, carbamazepin

Resultater fra kliniske studier viser, at der var en moderat men statistisk signifikant (p≤

0,05) stigning i de cirkulerende theophyllin- eller carbamazepinniveauer, når et af disse

lægemidler blev administreret samtidig med clarithromycin. Det kan være nødvendigt at

overveje en dosisreduktion.

Tolterodin

Tolterodin metaboliseres primært via 2D6-isoformen af cytochrom P450 (CYP2D6). I en

undergruppe af populationen med mangel på CYP2D6, foregår metabolismen dog via

CYP3A. I denne populationsundergruppe resulterede CYP3A-hæmning i signifikant højere

serumkoncentrationer af tolterodin. Det kan være nødvendigt at reducere tolterodindosen,

hvis der anvendes CYP3A-hæmmere, såsom clarithromycin, hos patienter med ringe

CYP2D6-metabolisme.

Triazolobenzodiazepiner (f.eks. alprazolam, midazolam, triazolam)

Når midazolam blev administreret samtidig med clarithromycin-tabletter (500 mg 2 gange

daglig), blev AUC af midazol øget 2,7 gange efter intravenøs administration af midazolam

og 7 gange efter oral administration. Samtidig administration af oral midazolam og

clarithromycin bør undgås. Ved samtidig administration af intravenøs midazolam og

dk_hum_42059_spc.doc

Side 9 af 23

clarithromycin skal patienten monitoreres nøje med henblik på dosisjustering. De samme

forholdsregler gør sig også gældende for andre benzodiazepiner, der metaboliseres af

CYP3A, herunder triazolam og alprazolam. Benzodiazepiner, hvis elimination ikke

afhænger af CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), vil sandsynligvis ikke medføre

nogen klinisk signifikant interaktion med clarithromycin.

Efter markedsføringen er der rapporteret om lægemiddelinteraktioner og virkninger på

centralnervesystemet (CNS) (f.eks. døsighed og forvirring) ved samtidig brug af

clarithromycin og triazolam. Det anbefales at overvåge patienten for øget farmakologisk

virkning på CNS.

Andre lægemiddelinteraktioner

Aminoglykosider

Der bør udvises forsigtighed ved samtidig administration af clarithromycin og andre

ototoksiske lægemidler, særligt aminoglykosider (se pkt. 4.4)

Colchicin

Colchicin er et substrat for både CYP3A og efflukspumpen, P-glykoprotein (Pgp).

Clarithromycin og andre makrolider vides at hæmme CYP3A og Pgp. Når clarithromycin

og colchicin administreres samtidig, hæmmer clarithromycin Pgp og/eller CYP3A, hvilket

kan medføre øget eksponering for colchicin. Patienterne bør overvåges for kliniske

symptomer på colchicintoksicitet (se pkt. 4.4).

Digoxin

Digoxin formodes at være et substrat for efflukspumpen, P-glykoprotein (Pgp).

Clarithromycin vides at hæmme Pgp. Når clarithromycin og digoxin administreres

samtidig, hæmmer clarithromycin Pgp, hvilket kan medføre øget eksponering for digoxin.

Efter markedsføringen er der også rapporteret om øgede serumdigoxinkoncentrationer hos

patienter, der fik clarithromycin og digoxin samtidig. Visse patienter har fremvist kliniske

tegn i overensstemmelse med digoxintoksicitet, herunder potentielt fatale arytmier.

Serumdigoxinkoncentrationerne bør overvåges nøje hos patienter, der får samtidig

behandling med digoxin og clarithromycin.

Zidovudin

Samtidig oral administration af clarithromycin-tabletter og zidovudin hos voksne hiv-

patienter kan medføre lavere steady state-koncentrationer af zidovudin. Da clarithromycin

tilsyneladende påvirker absorptionen af samtidigt administreret oral zidovudin, kan denne

interaktion stort set undgås ved at forskyde administrationen af clarithromycin og

zidovudin, så de administreres med 4 timers mellemrum. Denne interaktion forekommer

tilsyneladende ikke hos børn med hiv, der får clarithromycin i form af suspension sammen

med zidovudin eller dideoxyinosin. Denne interaktion er usandsynlig, når clarithromycin

administreres via intravenøs infusion.

Phenytoin og valproat

Der har været spontane indberetninger og publicerede rapporter om interaktioner mellem

CYP3A-hæmmere, inklusive clarithromycin, og lægemidler, der ikke menes at

metaboliseres via CYP3A (f.eks. phenytoin og valproat). Det anbefales at kontrollere

serumniveauerne af disse lægemidler, når de administreres samtidig med clarithromycin.

Der er rapporteret om øgede serumniveauer.

dk_hum_42059_spc.doc

Side 10 af 23

Tovejsinteraktioner

Atazanavir

Både clarithromycin og atazanavir er substrater og hæmmere af CYP3A, og der er evidens

for en tovejsinteraktion. Samtidig administration af clarithromycin (500 mg to gange

daglig) og atazanavir (400 mg én gang daglig) medførte en dobbelt stigning i

eksponeringen for clarithromycin og i et fald på 70 % i eksponeringen for 14-OH-

clarithromycin, samtidig med en stigning på 28 % i AUC af atazanavir. Da clarithromycin

har et bredt terapeutisk vindue, bør det ikke være nødvendigt at justere dosis hos patienter

med normal nyrefunktion. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance 30-60 ml/min) bør clarithromycindosis reduceres med 50 %. Hos

patienter med kreatininclearance <30 ml/min bør clarithromycindosis reduceres med 75 %

ved brug af clarithromycin i en passende lægemiddelformulering. Clarithromycindoser

over 1.000 mg pr. dag bør ikke administreres sammen med proteasehæmmere.

Calciumblokkere

Det tilrådes at udvise forsigtighed ved samtidig administration af clarithromycin og

calciumblokkere, der metaboliseres via CYP3A4 (f.eks. verapamil, amlodipin, diltiazem)

på grund af risikoen for hypotension. Plasmakoncentrationerne af både clarithromycin og

calciumblokkerne kan stige på grund af denne interaktion. Der er set hypotension,

bradyarytmi og laktatacidose hos patienter, der tog clarithromycin og verapamil samtidig.

Itraconazol

Både clarithromycin og itraconazol er substrater og hæmmere af CYP3A, hvilket medfører

en tovejsinteraktion. Clarithromycin kan øge plasmaniveauerne af itraconazol, alt imens

itraconazol kan øge plasmaniveauerne af clarithromycin. Patienter, der får samtidig

behandling med itraconazol og clarithromycin, bør overvåges nøje for tegn og symptomer

på øgede eller længerevarende farmakologiske virkninger.

Saquinavir

Både clarithromycin og saquinavir er substrater og hæmmere af CYP3A, og der er evidens

for en tovejsinteraktion. Samtidig administration af clarithromycin (500 mg to gange

daglig) og saquinavir (bløde gelatinekapsler, 1200 mg tre gange daglig) til 12 raske

frivillige resulterede i AUC- og C

-værdier af saquinavir ved steady state, der var 177 %

og 187 gange højere end de værdier, der ses, når saquinavir administreres alene. AUC- og

-værdierne af clarithromycin var ca. 40 % højere end de værdier, der ses, når

clarithromycin administreres alene. Det er ikke nødvendigt at justere dosis, når de to

lægemidler administreres sammen i en begrænset tidsperiode i doser/formuleringer, der er

blevet undersøgt i studier. Observationer fra interaktionsforsøg, hvor der blev anvendt

bløde gelatinekapsler, afspejler ikke nødvendigvis de virkninger, der ses, når saquinavir

administreres i form af hårde gelatinekapsler. Observationer fra interaktionsforsøg udført

med saquinavir alene afspejler ikke nødvendigvis de virkninger, der ses ved behandling

med saquinavir og ritonavir. Når saquinavir administreres sammen med ritonavir, bør der

tages højde for ritonavirs potentielle virkninger på clarithromycin.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Sikkerheden af brug af clarithromycin under graviditet er ikke fastlagt. Data fra anvendelse

af clarithromycin i løbet af første trimester hos mere end 200 gravide viser ingen tydelige

tegn på teratogene virkninger eller negativ påvirkning af det nyfødte barns helbred. Data

dk_hum_42059_spc.doc

Side 11 af 23

fra et begrænset antal gravide kvinder eksponeret i første trimester tyder på en mulig øget

risiko for abort. Der foreligger ikke på nuværende tidspunkt andre relevante

epidemiologiske data.

Data fra dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). På baggrund af

forskellige resultater fra forsøg med mus, rotter, kaniner og aber kan det ikke udelukkes, at

der er en mulighed for skadelige virkninger på den embryoføtale udvikling. Risikoen for

mennesker er ukendt. Det frarådes derfor at bruge lægemidlet under graviditet uden nøje

afvejning af gavnlige virkninger og risici.

Amning

Sikkerheden af clarithromycin under amning af spædbørn er ikke blevet fastlagt.

Clarithromycin og dets aktive metabolit udskilles i modermælken. Diarré og

svampeinfektion af slimhinder kan derfor forekomme hos det ammede barn, således at

amning eventuelt må afbrydes. Muligheden for overfølsomhed bør være in mente.

Fordelen ved behandling af moderen skal afvejes over for den potentielle risiko for barnet.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ingen data om clarithromycins indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Der skal tages højde for, at lægemidlet potentielt kan medføre svimmelhed,

vertigo, konfusion og desorientering, inden patienten fører motorkøretøj eller betjener

maskiner.

4.8

Bivirkninger

a. Sammendrag af sikkerhedsprofilen

De hyppigste og mest almindelige bivirkninger i forbindelse med clarithromycin-

behandling i både den voksne og pædiatriske population er mavesmerter, diarré, kvalme,

opkastning og smagsforstyrrelser. Disse bivirkninger er som regel af mild sværhedsgrad og

i overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil af makrolid-antibiotika (se pkt. b i

pkt. 4.8).

I kliniske forsøg var der ingen signifikante forskelle i forekomsten af disse

gastrointestinale bivirkninger imellem patientpopulationerne med og uden allerede

eksisterende mykobakterielle infektioner.

b. Sammendrag af bivirkninger i tabelform

Nedenstående tabel viser de bivirkninger, der er indberettet i kliniske forsøg og efter

markedsføringen af clarithromycin som tabletter med øjeblikkelig udløsning, granulat til

oral suspension, pulver til injektionsvæske, opløsning, depottabletter og tabletter med

modificeret udløsning.

De reaktioner, der vurderes i det mindste at have en mulig sammenhæng med

clarithromycin, er angivet efter systemorganklasse og hyppighed ved brug af følgende

konvention: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig

(≥1/1.000 til < 1/100) og ikke kendt (bivirkninger fra erfaringen efter markedsføring; kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe er

bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighedsgrad, når det har været muligt at vurdere

alvorlighedsgraden.

dk_hum_42059_spc.doc

Side 12 af 23

Systemorgan-

klasse

Meget almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥ 1/100 til <

1/10)

Ikke almindelig

(≥ 1/1.000 til <

1/100)

Ikke kendt

(kan ikke

estimeres ud fra

forhånden-

værende data)

dk_hum_42059_spc.doc

Side 13 af 23

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Cellulitis

candidiasis,

gastroenteritis

infektion

vaginal infektion

Pseudomem-

branøs colitis,

erysipelas

Blod og

lymfesystem

Leukopeni,

neutropeni

thrombo-cytæmi

eosinofili

Agranulo-cytose,

thrombo-cytopeni

Immunsystemet

Anafylaktoid

reaktion

overfølsomhed

Anafylaktisk

reaktion,

angioødem

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi, nedsat

appetit

Psykiske

forstyrrelser

Insomni

Angst,

nervøsitet

skrigen

Psykotisk

forstyrrelse,

konfusion,

depersonalisering,

depression,

desorientering,

hallucinationer,

abnorme drømme

Nervesystemet

Dysgeusi,

hovedpine, smags-

forstyrrelser

Bevidstheds-tab

dyskinesi

svimmelhed,

døsighed

, tremor

Krampeanfald,

ageusi, parosmi,

anosmi, paræstesi

Øre og labyrint

Vertigo, nedsat

hørelse, tinnitus

Døvhed

Hjerte

Hjertestop

atrieflimren

, QT-

forlængelse på

, ekstra-

systoler

palpitationer

Torsade de

pointes

ventrikulær

takykardi

Vaskulære

sygdomme

Vasodilation

Blødning

Luftveje, thorax og

mediastinum

Astma

epistaxis

lungeemboli

Mave-tarm-kanalen

Diarré

opkastning,

dyspepsi, kvalme,

mavesmerter

Øsofagitis

gastro-øsofageal

refluks-sygdom

gastritis,

proktalgi

stomatitis,

glossitis,

abdominal

udspiling

obstipation,

mundtørhed,

eructatio,

flatulens

Akut pancreatitis,

misfarvning af

tungen,

misfarvning af

tænderne

Lever og galdeveje

Abnorme

leverværdier

Kolestase

hepatitis

, øget

alaninamino-

Leversvigt

hepato-cellulær

gulsot

dk_hum_42059_spc.doc

Side 14 af 23

transferase, øget

aspartat-amino-

transferase, øget

gamma-glutamyl-

transferase

Hud og subkutane

væv

Udslæt,

hyperhidrose

Bulløs

dermatitis

pruritus, urticaria,

makulo-papulært

udslæt

Stevens-Johnsons

syndrom

, toksisk

epidermal

nekrolyse

lægemiddel-udslæt

med eosinofili og

systemiske

symptomer

(DRESS), akne

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskel-spasmer

muskuloskeletal

stivhed

, myalgi

Rabdo-myolyse

2,11

myopati

Nyrer og urinveje

Øget kreatinin i

blodet

, øget

urinstof i blodet

Nyresvigt,

interstitiel nefritis

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

Flebitis på

injektionsstedet

Smerte på

injektions-stedet

inflammation på

injektions-stedet

Utilpashed

pyreksi

, asteni,

brystsmerter

kulderystelser

træthed

Undersøgelser

Abnormt

albumin-globulin-

forholdl

, øget

alkalisk fosfatase

i blodet

, øget

laktatdehy-

drogenase i

blodet4

Øget INR

forlænget

protrombin-tid

abnorm urinfarve

Bivirkninger, der kun er indberettet med pulver til injektionsvæske, opløsning

Bivirkninger, der kun er indberettet med depottabletter

Bivirkninger, der kun er indberettet med granulat til oral suspension

Bivirkninger, der kun er indberettet med tabletter med øjeblikkelig udløsning

5,7,9,10

Se pkt. a)

6,8,11

Se pkt. c)

c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Flebitis på injektionsstedet, smerte på injektionsstedet, smerte på punkturstedet og

inflammation på injektionsstedet er specifikke for clarithromycin i intravenøs formulering.

I nogle af indberetningerne om rabdomyolyse blev clarithromycin administreret samtidig

med statiner, fibrater, colchicin eller allopurinol (se pkt. 4.3 og 4.4).

Efter markedsføringen er der rapporteret om lægemiddelinteraktioner og virkninger på

centralnervesystemet (CNS) (f.eks. døsighed og forvirring) ved samtidig brug af

clarithromycin og triazolam. Det anbefales at overvåge patienten for øgede farmakologiske

virkninger på CNS (se pkt. 4.5).

Der har været sjældne indberetninger om clarithromycin-depottabletter i afføringen. Mange

af disse tilfælde er forekommet hos patienter med anatomiske (herunder ileostomi eller

dk_hum_42059_spc.doc

Side 15 af 23

kolostomi) eller gastrointestinale funktionsforstyrrelser med forkortet gastrointestinal

transittid. I mange indberetninger har tabletresterne optrådt i forbindelse med diarré. Det

anbefales, at patienter, der oplever tabletrester i afføringen, og som ikke oplever en

forbedring i deres tilstand, skifter til en anden formulering af clarithromycin (f.eks.

suspension) eller et andet antibiotikum.

Særlige populationer: Bivirkninger hos immunkompromitterede patienter (se pkt. e).

d. Pædiatriske populationer

Der er udført kliniske forsøg med clarithromycin pædiatrisk suspension til børn i alderen 6

måneder til 12 år. Derfor skal børn under 12 år bruge clarithromycin som pædiatrisk

suspension. Der foreligger ikke tilstrækkelige data til at anbefale et doseringsregime med

brug af clarithromycin i intravenøse formuleringer hos patienter under 18 år.

Hyppigheden, typen og sværhedsgraden af bivirkninger hos børn forventes at være den

samme som hos voksne.

e. Andre særlige populationer

Immunkompromitterede patienter

Hos aids-patienter og andre immunkompromitterede patienter, der blev behandlet med de

højeste doser clarithromycin i længere perioder mod mykobakterielle infektioner, var det

ofte vanskeligt at skelne uønskede hændelser, der muligvis var relateret til clarithromycin,

fra underliggende tegn på human immundefekt-virus (hiv) eller interkurrent sygdom.

Hos voksne patienter var de hyppigst indberettede bivirkninger hos patienter i behandling

med totale daglige doser på 1.000 mg og 2.000 mg clarithromycin: kvalme, opkastning,

smagsforstyrrelser, mavesmerter, diarré, udslæt, flatulens, hovedpine, forstoppelse,

høreforstyrrelser, stigninger i aspartat-aminotransferase (ASAT) og alanin-

aminotransferase (ALAT). Andre hændelser med lav forekomst omfattede dyspnø, insomni

og mundtørhed. Der var ensartede hyppigheder hos patienter, der blev behandlet med hhv.

1.000 mg og 2.000 mg, men hyppighederne var generelt 3 til 4 gange højere hos de

patienter, der fik totale daglige doser på 4.000 mg clarithromycin.

Hos disse immunkompromitterede patienter blev laboratorieværdierne vurderet ved at

analysere de værdier, der lå uden for de alvorligt abnorme niveauer (dvs. den ekstremt høje

eller lave grænse) for den pågældende test. På baggrund af disse kriterier havde ca. 2 % til

3 % af de patienter, der fik 1.000 mg eller 2.000 mg clarithromycin daglig, alvorligt

abnormt øgede ALAT- og ASAT-niveauer og abnormt lave antal hvide blodlegemer og

blodplader. En lavere procentdel af patienterne i disse to doseringsgrupper havde også

øgede niveauer af urinstof i blodet. Der blev set en let forøget forekomst af abnorme

værdier hos de patienter, der fik 4000 mg daglig.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

dk_hum_42059_spc.doc

Side 16 af 23

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Symptomer på forgiftning

Rapporter viser, at indtagelse af store mængder clarithromycin kan forventes at give

gastrointestinale symptomer. En patient med bipolær sygdom i anamnesen indtog 8 g

clarithromycin og viste forandret mental status, paranoid opførsel, hypokaliæmi og

hypoxæmi.

Behandling af forgiftning

Der er ingen specifik antidot mod overdosis af clarithromycin. Serumkoncentrationen af

clarithromycin kan ikke nedsættes med hæmodialyse eller peritoneal dialyse.

Bivirkninger som følge af overdosering bør behandles med prompte elimination af ikke-

absorberet lægemiddel og understøttende tiltag. Som med andre makrolider forventes

serumkoncentrationen af clarithromycin ikke at påvirkes væsentligt af hæmodialyse eller

peritonealdialyse.

Alvorlige akutte allergiske reaktioner er set meget sjældent, f.eks. anafylaktisk shock. Ved

første tegn på hypersensitivitetsreaktioner skal behandling med clarithromycin afbrydes, og

nødvendige forholdsregler skal omgående initieres.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: J 01 FA 09. Antibakterielle midler til systemisk brug, makrolider.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Clarithromycin er et semisyntetisk derivat af erythromycin og udøver sin antibakterielle

virkning ved at bindes til den 50s ribosomale underenhed af følsomme bakterier og

undertrykke proteinsyntesen. Det er yderst potent mod en bred gruppe af aerobe og

anaerobe grampositive og gramnegative organismer. Den mindst hæmmende koncentration

(MIC) af clarithromycin er normalt to gange lavere end MIC for erythromycin.

14-hydroxymetabolitten af clarithromycin har også antimikrobiel aktivitet. MIC-værdien

for denne metabolit er den samme eller to gange højere end MIC-værdien af

moderforbindelsen, med undtagelse af H. influenza, hvor 14-hydroxy-metabolitten er

dobbelt så aktiv som moderforbindelsen.

PK/PD forholdet

Clarithromycin fordeles i udstrakt omfang i kroppens væv og væsker. Som følge af høj

vævspenetrering er intracellulære koncentrationer højere end serumkoncentrationer.

De vigtigste farmakodynamiske parametre for forventelig makrolidaktivitet er ikke fuld-

stændigt fastsat. Forholdet mellem tiden og MIC (T/MIC) korrelerer muligvis bedst med

dk_hum_42059_spc.doc

Side 17 af 23

virkningen af clarithromycin. Men eftersom clarithromycinkoncentrationen i det

respiratoriske væv samt epitelomkranset væske overstiger plasmakoncentrationen, kan

anvendelsen af parametre baseret på plasmakoncentrationer muligvis ikke præcist

forudsige respons for luftvejsinfektioner.

Resistensmekanisme

Resistensmekanismen mod makrolide antibiotika inkluderer ændring af targetsted for

antibiotika, eller den er baseret på modificering og/eller aktiv udstrømning af antibiotikaet.

Resistensudvikling kan medieres via kromosomer eller plasmider og kan være induceret

eller konstitutiv. Makrolidresistente bakterier danner enzymer, som fører til methylering af

restadenin ved ribosomal RNA og følgelig til hæmning af den antibiotiske binding til

ribosomet. Makrolidresistente organismer er almindeligvis krydsresistente med

lincosamider og streptogramin B baseret på methylering af det ribosomale bindingssted.

Clarithromycin befinder sig desuden blandt de stærke inducerer af dette enzym. Makrolider

har en bakteriostatisk virkning ved at kunne hæmme ribosomers peptidyltransferase.

Der er en fuldstændig krydsresistens mellem clarithromycin, erythromycin og

azithromycin.

Methicillinresistente stafylokokker og penicillinresistents Streptococcus pneumonia er

resistente over for makrolider såsom clarithromycin.

Breakpoints

Følgende breakpoints for clarithromycin, som adskiller følsomme organismer fra resistente

organismer, er fastlagt af European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing

(EUCAST) 2010-04-27 (v1.1).

Artsrelaterede breakpoints (S</R>)

Ikke-arts

relaterede

break-

points

A

S</R>

Enterobacteriaceae

Pseudomonas

Acinetobacter

Staphylococcus

Enterococcus

Streptococcus A,B,C,G

S.pneumoniae

Andre streptococci

H.influenzae

M.catarr-halis

N.gonorrhoeae

N.meningitidis

Gram-negative anaerobes

Gram-positive anaerobes

Clarithromycin

RD --

1/2 --

0.25/

0.25/

IE 1/32

0.25/

Ikke artsrelaterede breakpoints er hovedsaglig bestemt på basis af PK/PD data og er

uafhængige af MIC fordelinger af specifikke arter. De bruges kun for arter, som ikke

er nævnt i tabellen eller fodnoter. Farmakodynamiske data til beregning af ikke

artsrelaterede breakpoints for makrolider, lincosaminer og streptograminer er dog ikke

stærke, derfor IE.

Erythromycin kan anvendes til at bestemme følsomheden af de listede bakterier over

for de andre makrolider (azithromycin, clarithromycin og roxethromycin).

Clarithromycin anvendes til eradikation af H. pylori (MIC≤0,25 mg/l for vildtype

isolater).

dk_hum_42059_spc.doc

Side 18 af 23

Korrelationen mellem H. influenza makrolid MIC værdier og klinisk resultat er svag.

Breakpoint for makrolider og relaterede antibiotika blev sat til at kategorisere vildtype

H. influenza som intermediat.

Clarithromycin anvendes til eradikation af H. pylori. Den mindst hæmmende koncentration

(MIC) ≤0,25 µg/ml er fastsat som det følsomme breakpoint af Clinical and Laboratory

Standards Institute (CLSI).

Følsomhed

Prævalensen af resistens kan variere geografisk og over tid for udvalgte arter og lokal

information vedrørende resistens er ønskelig, især ved behandling af alvorlige infektioner.

Ekspertrådgivning bør om nødvendigt søges, hvis den lokale prevalens er således, at

anvendelsen af et stof ved nogle typer af infektioner er tvivlsom.

Almindelig følsomme arter

Aerobe, grampositive mikroorganismer

Streptococcus gruppe F

Corynebacterium diptheriae

Aerobe, garmnegative mikroorganismer

Bordetella pertusis

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Legionella spp.

Anaerobe mikroorganismer

Clostridium spp., andre end C. difficile

Andre mikroorganismer

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Clamydophila pneumoniae

Clamydophilapsitacci

Mycobacterium spp.

Arter hvor erhvervet resistens kan være et problem#

Aerobe, grampositive mikroorganismer

Streptococcus grouppe A*, C, G

Streptococcus gruppe B

Streptococcus viridans

Enterococcus spp

+

Staphylococcus aureus, methicillin-følsomme og methicillin-resistente+

Streptococcus pneumoniae*+

dk_hum_42059_spc.doc

Side 19 af 23

Staphylococcus epidermidis+

Aerobe, gramnegative mikroorganismer

Haemophilus influenzae$

Helicobacter pylori

Anaerobe mikroorganismer

Bacteroides spp.

Peptococcus/Peptostreptococcus spp.

Naturligt resistente mikroorganismer

Aerobe, gramnegative mikroorganismer

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter

Enterobacteriacea

Anaerobe mikroorganismer

Fusobacterium spp.

Andre mikroorganismer

Mycobacterium tuberculosis

# ≥10 % resistens i mindst et EU land

* Arter mod hvilke der i kliniske undersøgelser er vist effekt (hvis der er følsomhed)

+ indikerer arter for hvilke en høj resistensgrad (dvs. højere end 50 %) er observeret i et

eller flere områder/lande/regioner af EU

§ Breakpoint for makrolider og relaterede antibiotika blev sat til at kategorisere vildtype

H. influenza som intermediat

Andre oplysninger

Følsomhed og resistens af Streptococcus pneumoniae og Streptococcus spp. over for

clarithromycin, kan forudsiges ved at teste erythromycin.

Det meste af den foreliggende kliniske erfaring fra kontrollerede, randomiserede kliniske

studier viser, at clarithromycin 500 mg to gange daglig i kombination med et andet

antibiotikum f.eks. amoxicillin eller metronidazol og f.eks. omeprazol (givet i godkendte

doser) i 7 dage giver

80 % H. pylori eradikationsrate hos patienter med ulcus duodeni.

Som forventet blev der set signifikant lavere eradikationsrater hos patienter med baseline

metronidazolresistent H. pylori isolater. Lokale oplysninger om resistensprævalens og

lokale terapeutiske vejledninger bør dog tages i betragtning ved valg af passende

kombinationsregime for H. pylori eradikationsterapi. Hos patienter med persisterende

infektion bør yderligere potentiel udvikling af sekundær resistens (hos patienter med

følsomme stammer primært) over for antimikrobielle stoffer overvejes ved et nyt

genbehandlings regime.

dk_hum_42059_spc.doc

Side 20 af 23

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Clarithromycin absorberes hurtigt og godt fra mavetarmkanalen – primært i jejunum – men

gennemgår en udtalt first-pass metabolisme efter oral administration. Den absolutte

biotilgængelighed af en clarithromycintablet 250 mg er ca. 50 %. Føde forsinker

absorptionen let, men påvirker ikke graden af biotilgængelighed. Derfor kan

clarithromycin tabletter gives uden hensyn til føde. Som følge af dets kemiske struktur (6-

O-methylerythromycin) er clarithromycin forholdsvis resistent over for nedbrydning af

mavesyre. Maksimale plasmaniveauer på 1 – 2

g/ml clarithromycin blev set hos voksne

efter oral administration af 250 mg to gange daglig. Efter administration af 500 mg

clarithromycin to gange daglig var det maksimale plasmaniveau 2,8

g/ml.

Efter administration af 250 mg clarithromycin to gange daglig opnår den mikrobiologisk

aktive 14-hydroxymetabolit en maksimal plasmakoncentration på 0,6

g/ml. Steady state

nås i løbet af 2 dages dosering.

Fordeling

Clarithromycin penetrerer godt til forskellige compartments med et fordelingsvolumen

estimeret til 200-400 l. Clarithromycin giver koncentrationer i nogle væv, der er flere

gange højere end for de cirkulerende stofkoncentrationer. Forhøjede niveauer er fundet

både i tonsiller og lungevæv. Clarithromycin penetrerer også mavens slimhinder.

Clarithromycin er bundet ca. 70 % til plasmaproteiner ved terapeutiske niveauer.

Biotransformation og elimination

Clarithromycin metaboliseres hurtigt og fuldstændigt i leveren. Metabolismen i leveren

omfatter P450 cytokromsystemet. Der er beskrevet tre metabolitter: N-demethyl

clarithromycin, decladinosyl clarithromycin og 14-hydroxy clarithromycin.

Clarithromycins farmakokinetik er nonlineær som følge af mætning af den hepatiske

metabolisme ved høje doser. Eliminationshalveringstiden øges fra 2-4 timer efter

administration af 250 mg clarithromycin to gange daglig til 5 timer efter administration af

500 mg clarithromycin to gange daglig. Halveringstiden af den aktive 14-hydroxymetabolit

ligger mellem 5 og 6 timer efter administration af 250 mg clarithromycin to gange daglig.

Omtrent 20-40 % af clarithromycin udskilles som uomdannet aktiv substans i urinen.

Denne del øges, når dosis øges. Yderligere 10 % til 15 % udskilles i urinen som 14-

hydroxy metabolit. Resten udskilles i fæces. Ved nyreinsufficiens øges niveauer af

clarithromycin i plasma, hvis dosis ikke nedsættes.

Den totale plasmaclearance er blevet estimeret til omtrent 700 ml/min med en renal

clearance på cirka 170 ml/min.

Nedsat nyrefunktion

Nedsat nyrefunktion medfører stigning i plasmaværdier af clarithromycin og af den aktive

metabolit.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I dyrestudier over 4 uger blev toksiciteten af clarithromycin fundet at være relateret til

dosis og behandlingsvarighed. Hos alle arter blev de første tegn på toksicitet set i leveren,

dk_hum_42059_spc.doc

Side 21 af 23

hvor læsioner blev set inden for 14 dage hos hunde og aber. De systemiske

ekspositionsniveauer relateret til toksicitet kendes ikke nøjagtigt, men toksiske doser (300

mg/kg/dag) var klart højere end de terapeutiske doser anbefalet til mennesker. Andre

påvirkede væv inkluderede mave, thymus og andre lymfoide væv såvel som nyrerne. Ved

næsten terapeutiske doser sås konjunktival injektion og tåreflod kun hos hunde. Ved en

dosis på 400 mg/kg/dag udviklede nogle hunde og aber uklarheder i hornhinden og/eller

ødemer.

In vitro og in vivo forsøg viste at clarithromycin ikke havde genotoksisk potentiale.

Studier vedrørende reproduktionstoksicitet viste at administration af clarithromycin i doser

på 2 gange den kliniske dosis til kaniner (i.v.) og 10 gange den kliniske dosis til aber (per

os) medførte en øget incidens af spontane aborter. Disse doser var relateret til maternel

forgiftning. Der blev ikke set fostertoksicitet eller teratogenicitet hos rotter i studier.

Kardiovaskulære misdannelser blev dog set hos rotter, som fik doser på 150 mg/kg/dag.

Hos mus forekom ved doser på 70 gange den kliniske dosis ganespalte med varierende

incidens (3-30 %).

Clarithromycin er blevet fundet i mælken hos diende dyr.

Hos 3 dage gamle mus og rotter var LD 50 værdierne cirka det halve af dem hos voksne

dyr. Unge dyr viste lignende toksiske profiler i forhold til voksne dyr på trods af, øget

nefrotoksicitet hos neonatale rotter blev rapporteret i nogle forsøg. Let reduktion i

erytrocytter, blodplader og leukocytter er ligeledes fundet i unge dyr.

Clarithromycin er ikke undersøgt for karcinogenicitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Kolloid vandfri silica

Magnesiumstearat

Povidon (K-30)

Filmovertræk

Hypromellose

Propylenglycol

Titandioxid (E171)

Hydroxypropylcellulose

Vanillin

Sorbinsyre

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

dk_hum_42059_spc.doc

Side 22 af 23

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/aluminium og PVC/PVDC/aluminium blister

Pakningsstørrelser

250 mg

1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 10,12 14, 15, 16, 20, 21, 24, 28, 30, 32, 40, 42, 45, 49, 50, 56, 60, 72, 75,

90, 100, 120, 140, 250, 500 og 1000 stk.

500 mg

1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 10,12 14, 15, 16, 18, 20, 21, 24, 28, 30, 32, 40, 42, 45, 49, 50, 56, 60, 70,

84, 90, 100, 120, 140, 168, 250, 500 og 1000 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Straße 8-10

13435 Berlin

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

250 mg: 42059

500 mg: 42060

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

1. december 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

28. oktober 2019

dk_hum_42059_spc.doc

Side 23 af 23

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information