Bosentan "Teva" 62,5 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber Produktets egenskaber (SPC)

23-11-2020

Aktiv bestanddel:
BOSENTAN, monohydrat
Tilgængelig fra:
Teva B.V.
ATC-kode:
C02KX01
INN (International Name):
BOSENTAN, monohydrate
Dosering:
62,5 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
55479
Autorisation dato:
2016-03-17

17. november 2020

PRODUKTRESUMÉ

for

Bosentan "Teva", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29646

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Bosentan "Teva"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 62,5 mg bosentan (som monohydrat)

Hver filmovertrukket tablet indeholder 125 mg bosentan (som monohydrat)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Pink-orange, runde (6 mm i diameter), filmovertrukne tabletter, bikonvekse og præget med

”62.5” på den ene side.

Pink-orange, ovale (11 mm x 5 mm), filmovertrukne tabletter, præget med ”125” på den

ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Til behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH) for at forbedre arbejdskapacitet og

symptomer hos patienter med WHO funktionsklasse III. Effekt er blevet påvist ved:

Primær (idiopatisk og hereditær) pulmonal arteriel hypertension

Pulmonal arteriel hypertension sekundært til sklerodermi uden signifikant interstitiel

pulmonal sygdom

Pulmonal arteriel hypertension associeret med kongenit systemisk til pulmonal shunt og

Eisenmengers fysiologi.

Nogen bedring er ligeledes påvist hos patienter med PAH WHO funktionsklasse II (se pkt.

5.1).

Bosentan "Teva" er også indiceret til at reducere antallet af nye fingersår hos patienter med

systemisk sklerose og eksisterende fingersår (se pkt. 5.1).

dk_hum_55479_spc.doc

Side 1 af 25

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Administration

Tabletterne indtages oralt morgen og aften med eller uden mad. De filmovertrukne

tabletter skal synkes sammen med vand.

Dosering

Pulmonal arteriel hypertension

Behandling bør kun påbegyndes og monitoreres af en læge, der har erfaring inden for

behandling af PAH.

Pakningen indeholder et patientadvarselskort med vigtig sikkerhedsinformation, som

patienten skal være opmærksom på før og under behandlingen med Bosentan "Teva".

Voksne

Hos voksne patienter bør behandling med Bosentan "Teva" påbegyndes med en dosis på

62,5 mg to gange daglig i 4 uger, hvorefter dosis øges til en vedligeholdelsesdosis på 125

mg to gange daglig. Samme anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af Bosentan

"Teva" efter afbrydelse af behandlingen (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Pædiatriske farmakokinetiske data har vist, at plasmakoncentrationen af bosentan

gennemsnitligt var lavere hos børn med PAH i alderen fra 1 år til 15 år end hos voksne

patienter. Plasmakoncentration blev ikke øget ved øget dosis af Bosentan "Teva" til over 2

mg/kg legemsvægt eller ved øgning af doseringshyppigheden fra to gange daglig til tre

gange daglig (se pkt. 5.2). Forøgelse af dosis eller doseringshyppighed vil sandsynligvis

ikke medføre yderligere klinisk gavnlig virkning.

Baseret på disse farmakokinetiske resultater er den anbefalede start- og

vedligeholdelsesdosis, ved anvendelse til børn med PAH i alderen 1 år og derover, 2 mg/kg

morgen og aften.

Hos nyfødte med persisterende pulmonal hypertension (PPHN) er der ikke påvist gavnlig

effekt af bosentan i standardbehandlingen. Der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering (se pkt. 5.1 og 5.2).

Behandling ved klinisk forværring af PAH

I tilfælde af klinisk forværring (f.eks. mindst 10 % reduktion i 6-minutters gangdistancetest

i sammenligning med målinger inden behandlingens start) på trods af behandling med

bosentan i mindst 8 uger (måldosis i mindst 4 uger), bør alternative behandlinger

overvejes. Dog kan nogle patienter, som endnu ikke har responderet efter 8 ugers

behandling med bosentan, reagere positivt efter endnu 4 til 8 ugers behandling.

I tilfælde af sen klinisk forværring på trods af behandling med bosentan (dvs. efter flere

måneders behandling) skal behandlingen revurderes. Nogle patienter, som ikke

responderer på 125 mg bosentan to gange daglig, kan forbedre deres arbejdskapacitet lidt,

hvis dosis øges til 250 mg to gange daglig. Der bør foretages en omhyggelig vurdering af

benefit/risk-balancen under hensyntagen til, at levertoksiciteten er dosisafhængig (se pkt.

4.4 og 5.1).

dk_hum_55479_spc.doc

Side 2 af 25

Behandlingsophør

Der er begrænset erfaring med pludselig seponering af bosentan hos patienter med PAH.

Der er ikke blevet observeret noget bevis for akut rebound. For at undgå mulig forekomst

af skadelig, klinisk forværring, der skyldes potentiel rebound-effekt, bør gradvis

nedsættelse af dosis (halvering af dosis i 3 til 7 dage) dog overvejes. Intensiveret

monitorering anbefales i seponeringsperioden.

Hvis det besluttes at seponere bosentan, skal dette gøres gradvist, mens en alternativ

behandling indledes.

Systemisk sklerose med eksisterende fingersår

Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af

systemisk sklerose.

Pakningen indeholder et patientadvarselskort med vigtig sikkerhedsinformation, som

patienten skal være opmærksom på før og under behandlingen med Bosentan "Teva".

Voksne

Behandling med Bosentan "Teva" bør initieres med en dosis på 62,5 mg 2 gange daglig i 4

uger og derefter øges til vedligeholdelsesdosis på 125 mg 2 gange daglig. Samme

anbefalinger gør sig gældende ved reintroduktion af Bosentan "Teva" efter afbrydelse af

behandlingen (se pkt. 4.4).

Erfaring med denne indikation i kontrollerede kliniske studier er begrænset til 6 måneder

(se pkt. 5.1).

Patientens respons på behandling og behov for fortsat behandling bør revurderes

regelmæssigt. Der bør foretages en omhyggelig vurdering af benefit/risk-balancen under

hensyntagen til bosentans levertoksicitet (se pkt. 4.4 og 4.8).

Der foreligger ingen data vedrørende sikkerhed og effekt hos patienter under 18 år. Der er

ingen farmakokinetiske data tilgængelige for bosentan til yngre børn med denne sygdom.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data vedrørende sikkerhed og effekt hos patienter under 18 år. Der er

ingen farmakokinetiske data tilgængelige for bosentan til yngre børn med denne sygdom.

Særlige patientgrupper

Nedsat leverfunktion

Bosentan er kontraindiceret hos patienter med moderat til svær leverdysfunktion (se pkt.

4.3, 4.4 og 5.2). Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat leverfunktion

(dvs. Child-Pugh klasse A) (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dosisjustering er

ikke nødvendig hos patienter, der er i dialysebehandling (se pkt. 5.2).

Ældre population

Der kræves ingen dosisjustering til patienter over 65 år.

dk_hum_55479_spc.doc

Side 3 af 25

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

Moderat til stærkt nedsat leverfunktion, dvs. Child-Pugh klasse B eller C (se pkt. 5.2)

Baseline-værdier for leveraminotransferaser, dvs. aspartataminotransferaser (ASAT) og/

eller alaninaminotransferaser (ALAT), der er over 3 gange større end den normale øvre

grænse (se pkt. 4.4)

Samtidig brug af ciclosporin A (se pkt. 4.5)

Graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6)

Kvinder i den fødedygtige alder, som ikke benytter pålidelige præventionsmetoder (se

pkt. 4.4, 4.5 og 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Effekten af bosentan er ikke undersøgt hos patienter med svær PAH. Det bør overvejes at

skifte til en behandling, som anbefales på det svære stadie af sygdommen (f.eks.

epoprostenol), hvis den kliniske tilstand forværres (se pkt. 4.2).

Benefit/risk-balancen for bosentan er ikke undersøgt hos patienter med WHO klasse I

funktionsstatus ved PAH.

Behandling med bosentan bør kun påbegyndes, hvis det systemiske systoliske blodtryk er

over 85 mmHg.

Der er ikke påvist en fordelagtig effekt af bosentan på heling af eksisterende fingersår.

Leverfunktion

Forøgelser af leveraminotransferaser, dvs. aspartat- og alaninaminotransferaser (ASAT og/

eller ALAT) i forbindelse med bosentan er dosisafhængige. Leverenzymændringer

forekommer typisk inden for de første 26 uger af behandlingen, men kan også forekomme

senere under behandlingen (se pkt. 4.8). Disse forøgelser kan delvist skyldes kompetitiv

hæmning af eliminationen af galdesalte fra hepatocytter, men andre mekanismer, som ikke

er klarlagt, er sandsynligvis også involveret i forekomsten af leverdysfunktion.

Akkumulation af bosentan i hepatocytter, som fører til cytolyse med potentiel alvorlig

leverskade eller en immunologisk mekanisme, kan ikke udelukkes. Risikoen for

leverdysfunktion øges muligvis også, når der indgives lægemidler, som hæmmer

galdesalteksportpumpen, f.eks. rifampicin, glibenclamid og ciclosporin A (se pkt. 4.3 og

4.5) samtidigt med bosentan. Der er kun begrænsede data tilgængelig herom.

Leveraminotransferase-niveauer skal måles inden behandlingens start og

efterfølgende med månedlige intervaller under hele behandlingsforløbet med

bosentan. Desuden skal leveraminotransferase-niveauerne måles 2 uger efter enhver

forøgelse af dosis.

Anbefalinger i tilfælde af forøgelse af ALAT/ASAT

ALAT/ASAT-niveauer

Behandlings- og monitoreringsrekommandationer

> 3 og ≤ 5 × ULN

Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest;

hvis bekræftet, skal der tages en beslutning på individuel plan vedr. fortsat behandling med

bosentan, eventuelt ved reduceret dosis, eller seponering af bosentan (se pkt. 4.2).

Monitorering af aminotransferase-niveauer skal fortsættes mindst hver anden uge. Hvis

aminotransferase-niveauerne returnerer til samme niveauer som inden behandlingens start,

dk_hum_55479_spc.doc

Side 4 af 25

bør det overvejes at fortsætte eller reintroducere bosentan i overensstemmelse med

nedenstående betingelser.

> 5 og ≤ 8 × ULN

Resultatet skal bekræftes med en ekstra leverfunktionstest;

hvis bekræftet, skal behandling afbrydes og aminotransferase-niveauerne monitoreres

mindst hver anden uge. Hvis aminotransferase-niveauerne returnerer til samme niveauer

som inden behandlingens start, skal det overvejes at reintroducere bosentan i

overensstemmelse med nedenstående betingelser.

> 8 × ULN

Behandlingen skal seponeres, og reintroduktion af bosentan skal ikke

overvejes.

I tilfældet af associerede kliniske symptomer på leverskader, dvs. kvalme, opkastning,

feber, mavesmerter, gulsot, usædvanlig apati eller træthed, influenzalignende syndrom

(arthralgi, myalgi, feber), skal behandlingen afbrydes, og en reintroduktion af

bosentan skal ikke overvejes.

Reintroduktion af behandlingen

Reintroduktion af behandling med bosentan bør kun overvejes, hvis de potentielle fordele

ved behandling med bosentan opvejer de potentielle risici, og hvis leveraminotransferase-

niveauerne er inden for de samme værdier som før behandlingens start. Det anbefales, at

der søges rådgivning fra en hepatolog. Reintroduktion skal følge retningslinjerne anført i

pkt. 4.2. Aminotransferase-niveauerne skal kontrolleres inden for 3 dage efter

reintroduktion og igen efter yderligere 2 uger og efterfølgende i overensstemmelse

med ovenstående anbefalinger.

ULN = Upper Limit of Normal (øvre grænse for normalområde)

Hæmoglobinkoncentration

Behandling med bosentan er blevet forbundet med dosisrelaterede fald i

hæmoglobinkoncentration (se pkt. 4.8). I placebo-kontrollerede studier var bosentan-

relaterede fald i hæmoglobinkoncentration ikke progressiv og stabiliseredes efter de første

4-12 ugers behandling. Det anbefales, at hæmoglobinkoncentrationer undersøges inden

behandlingen initieres, hver måned i løbet af de første 4 måneder og efterfølgende hvert

kvartal. Hvis der sker et klinisk relevant fald i hæmoglobinkoncentrationen, skal der

foretages yderligere evaluering og undersøgelser for at fastlægge årsagen og behovet for

specifik behandling. I perioden efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af anæmi,

som krævede transfusion af røde blodlegemer (se pkt. 4.8).

Kvinder i den fødedygtige alder

Idet bosentan kan gøre hormonelle præventionsmidler ineffektive og under hensyntagen til

risikoen for forværring af pulmonal hypertension i forbindelse med graviditet, samt de

teratogene effekter, der er observeret hos dyr:

må behandling med bosentan ikke initieres hos kvinder i den fødedygtige alder,

medmindre de bruger pålidelig prævention, og en graviditetstest inden behandlingens

start er negativ

må hormonel prævention ikke være den eneste præventionsmetode under behandlingen

med bosentan

anbefales det, at udføre månedlige graviditetstests med henblik på tidlig konstatering af

graviditet.

For yderligere oplysninger se pkt. 4.5 og 4.6.

dk_hum_55479_spc.doc

Side 5 af 25

Pulmonal veno-okklusiv sygdom

Der er rapporteret tilfælde af pulmonalt ødem i forbindelse med vasodilatatorer (især

prostacykliner), når disse anvendes til patienter med pulmonal veno-okklusiv sygdom.

Skulle der forekomme tegn på pulmonalt ødem, når bosentan administreres til patienter

med PAH, bør muligheden for associeret veno-okklusiv sygdom derfor tages i betragtning.

I post marketingperioden er der sjældne rapporter om pulmonalt ødem hos patienter i

behandling med bosentan, som havde pulmonær veno-okklusiv sygdom som formodet

diagnose.

Patienter med pulmonal arteriel hypertension med samtidig svigt af venstre ventrikel

Der er ikke udført specifikke studier hos patienter med pulmonal hypertension og samtidig

dysfunktion af venstre ventrikel. Imidlertid blev 1.611 patienter (hvoraf 804 fik bosentan

og 807 fik placebo) med alvorlig kronisk hjerteinsufficiens (CHF) behandlet i

gennemsnitligt 1½ år i et placebo-kontrolleret studie (studiet AC-052-301/302 [ENABLE 1

& 2]). I dette studie var der en øget forekomst af hospitalsindlæggelser på grund af CHF i

løbet af de første 4-8 uger af behandling med bosentan, hvilket kan have været resultat af

væskeretention. I dette studie manifesterede væskeretention sig som tidlig vægtøgning,

nedsat hæmoglobinkoncentration og øget forekomst af ødemer i benene. Ved studiets

afslutning var der ingen forskel mellem det samlede antal indlæggelser på grund af

hjertesvigt eller mortalitet hos bosentan- og placebobehandlede patienter. Som følge heraf

anbefales det, at patienter monitoreres for tegn på væskeretention (f.eks. vægtøgning), især

hvis de samtidig lider af alvorlig systolisk dysfunktion. Skulle dette forekomme, anbefales

initiering af diuretisk behandling eller en øgning af dosis af eksisterende diuretisk

behandling. Behandling med diuretika bør overvejes hos patienter med konstateret

væskeretention før initiering af behandling med bosentan.

Pulmonal arteriel hypertension associeret med hiv-infektion

Der er begrænset erfaring fra kliniske studier med anvendelse af bosentan til patienter med

PAH associeret med hiv-infektion, som er i behandling med antiretrovirale lægemidler (se

pkt. 5.1). Et interaktionsstudie med bosentan og lopinavir + ritonavir hos raske individer

viste øgede plasmakoncentrationer af bosentan med maksimalt niveau i løbet af de første 4

dages behandling (se pkt. 4.5). Når behandling med bosentan initieres hos patienter, som

kræver ritonavir-boostede proteaseinhibitorer, bør patientens tolerance over for bosentan

monitoreres nøje med særlig opmærksomhed på risikoen for hypotension og med

leverfunktionstest i begyndelsen af initieringsfasen. En øget langtidsrisiko for

hepatotoksicitet og hæmatologiske bivirkninger kan ikke udelukkes, når bosentan anvendes

i kombination med antiretrovirale lægemidler. På grund af risiko for sådanne interaktioner,

især relateret til bosentans inducerende virkning på CYP450 (se pkt. 4.5), som vil kunne

påvirke virkningen af antiretroviral behandling, bør disse patienter også monitoreres

omhyggeligt med hensyn til deres hiv-infektion.

Pulmonal hypertension sekundært til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)

Bosentans sikkerhed og tolerabilitet blev undersøgt i et eksplorativt, ukontrolleret 12-ugers

studie med 11 patienter med pulmonal hypertension sekundært til alvorlig KOL (GOLD

klassifikation grad III). Der blev observeret en øget minutventilation og et fald i

iltmætning; den hyppigste bivirkning var dyspnø, som forsvandt efter seponering af

bosentan.

Samtidig anvendelse af andre lægemidler

Samtidig anvendelse af bosentan og ciclosporin A er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5).

dk_hum_55479_spc.doc

Side 6 af 25

Samtidig anvendelse af bosentan og glibenclamid, fluconazol og rifampicin anbefales ikke.

For yderligere oplysninger se pkt. 4.5.

Samtidig administration af både en CYP3A4- og en CYP2C9-inhibitor og bosentan bør

undgås (se pkt. 4.5).

Hjælpestofer

Natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) per filmovertrukken

tablet, dvs. at det i det væsentlige ”natrium-frit”.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Bosentan er en inducer af cytochrom P450 (CYP)-isoenzymerne CYP2C9 og CYP3A4. In

vitro-data tyder endvidere på en induktion af CYP2C19. Derfor vil plasmakoncentrationer

af substanser, som omsættes af disse isoenzymer, nedsættes ved samtidig indgift af

bosentan. Risikoen for en ændret virkning af lægemidler, som omsættes af disse

isoenzymer, bør tages i betragtning. Det kan være nødvendigt at justere dosis af disse

lægemidler efter påbegyndelse af behandlingen, ved dosisændring eller ved seponering af

samtidig behandling med bosentan.

Bosentan metaboliseres af CYP2C9 og CYP3A4. Hæmning af disse isoenzymer kan

forøge plasmakoncentrationen af bosentan (se ketoconazol). CYP2C9-inhibitorers

indflydelse på bosentankoncentrationen er ikke undersøgt. Der skal udvises forsigtighed

ved brug af denne kombination.

Fluconazol og andre inhibitorer af både CYP2C9 og CYP3A4

Samtidig administration af fluconazol, som hovedsagligt hæmmer CYP2C9, men til en vis

grad også CYP3A4, kan medføre store forøgelser af plasmakoncentrationerne af bosentan.

Denne kombination anbefales ikke. Af samme årsag kan samtidig administration af både

en potent CYP3A4-inhibitor (såsom ketoconazol, itraconazol eller ritonavir) og en

CYP2C9-inhibitor (som voriconazol) sammen med bosentan ikke anbefales.

Ciclosporin A

Samtidig administration af bosentan og ciclosporin A (en calcineurin-inhibitor) er

kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved samtidig administration var de initiale trough-

koncentrationer af bosentan cirka 30 gange højere end dem, der blev målt efter indgift af

bosentan alene. Ved steady-state var plasmakoncentrationen af bosentan 3 til 4 gange

højere end ved bosentan alene. Mekanismen for denne interaktion er højst sandsynlig

ciclosporin A’s hæmning af transportprotein-medieret optagelse af bosentan i hepatocytter.

Plasmakoncentrationen af ciclosporin A (et CYP3A4-substrat) faldt med ca. 50 %. Dette

skyldes højst sandsynligt bosentans induktion af CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus

Samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og bosentan har ikke været undersøgt

hos mennesker, men samtidig administration af tacrolimus eller sirolimus og bosentan kan

medføre forhøjede plasmakoncentrationer af bosentan ligesom ved samtidig administration

af ciclosporin A. Samtidigt kan bosentan nedsætte plasmakoncentrationen af tacrolimus og

sirolimus. Derfor anbefales samtidig anvendelse af bosentan og tacrolimus eller sirolimus

ikke. Patienter, som har behov for kombinationen, skal monitoreres nøje for bivirkninger

relateret til bosentan og for plasmakoncentrationer af tacrolimus og sirolimus.

dk_hum_55479_spc.doc

Side 7 af 25

Glibenclamid

Samtidig administration af 125 mg bosentan to gange daglig i 5 dage reducerede

plasmakoncentrationen af glibenclamid (et CYP3A4-substrat) med 40 % med potentiel

signifikant reduktion af den hypoglykæmiske effekt. Plasmakoncentrationen af bosentan

faldt ligeledes med 29 %. Der blev desuden observeret en øget forekomst af forhøjede

aminotransferaser hos patienter, som modtog anden samtidig behandling. Både

glibenclamid og bosentan hæmmer galdesalt-eksportpumpen, hvilket kunne forklare de

forhøjede aminotransferaser. Denne kombination bør ikke bruges. Der foreligger ingen

lægemiddelinteraktionsdata for de andre sulfonylurinstoffer.

Rifampicin

Samtidig administration af 125 mg bosentan to gange daglig og rifampicin, en potent

inducer af CYP2C9 og CYP3A4, til 9 raske forsøgspersoner i 7 dage reducerede

plasmakoncentrationen af bosentan med 58 %; i et enkelt tilfælde op til næsten 90 %. Som

resultat deraf kan der forventes signifikant nedsat effekt af bosentan ved samtidig

administration af rifampicin. Samtidig brug af rifampicin og bosentan frarådes. Data fra

andre CYP3A4-inducere f.eks. carbamazepin, phenobarbital, phenytoin og perikon

mangler, men samtidig administration forventes at medføre reduceret systemisk

eksponering for bosentan. En klinisk signifikant reduktion af effekt kan ikke udelukkes.

Lopinavir+ritonavir (og andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer)

Samtidig administration af 125 mg bosentan to gange daglig og lopinavir+ritonavir

400+100 mg to gange daglig i 9,5 dage til raske forsøgspersoner medførte initiale trough-

plasmakoncentrationer af bosentan, som var ca. 48 gange højere, end dem der blev målt

efter administration af bosentan alene. På dag 9 var plasmakoncentrationerne for bosentan

ca. 5 gange højere end efter administration af bosentan alene. Denne interaktion skyldes

med stor sandsynlighed ritonavirs hæmning af transportprotein-medieret optagelse i

hepatocytter og af CYP3A4, idet bosentans clearance herved reduceres. Ved samtidig

administration af lopinavir+ritonavir eller andre ritonavir-boostede proteaseinhibitorer skal

patientens tolerance over for bosentan monitoreres.

Efter samtidig administration af bosentan i 9,5 dage faldt plasmaeksponeringen af lopinavir

og ritonavir til en klinisk non-signifikant grad (med henholdsvis ca. 14 % og 17 %). Det er

imidlertid ikke sikkert, at den fulde effekt af bosentans inducerende virkning er opnået, og

en yderligere reduktion af proteaseinhibitorer kan ikke udelukkes. Passende monitorering

af hiv-behandling anbefales. Der forventes en lignende effekt med andre ritonavir-boostede

proteaseinhibitorer (se pkt. 4.4).

Andre antiretrovirale stoffer

Grundet manglende data kan der ikke gives specifikke anbefalinger for andre

antiretrovirale stoffer. Som følge af nevirapins udtalte hepatotoksicitet, som vil kunne

forstærkes af bosentans hepatotoksicitet, frarådes denne kombination.

Hormonelle præventionsmidler

Samtidig administration af 125 mg bosentan to gange daglig i 7 dage og en enkeltdosis af

et oralt kontraceptionsmiddel, der indeholdt norethisteron 1 mg + ethinylestradiol 35 μg,

reducerede AUC for norethisteron og ethinylestradiol med henholdsvis 14 % og 31 %.

Reduktionen i eksponering var imidlertid op til henholdsvis 56 % og 66 % hos enkelte

individer. Derfor anses hormonelle præventionsmetoder alene, uanset

administrationsmetoden (dvs. orale, injicérbare, transkutane eller implanterbare former),

ikke anvendelige som pålidelige præventionsmetoder (se pkt. 4.4 og 4.6).

dk_hum_55479_spc.doc

Side 8 af 25

Warfarin

Ved samtidig administration af 500 mg bosentan to gange daglig i 6 dage faldt

plasmakoncentrationen af både S-warfarin (et CYP2C9-substrat) og R-warfarin (et

CYP3A4-substrat) med henholdsvis 29 % og 38 %. Klinisk erfaring med samtidig

administration af bosentan og warfarin hos patienter med PAH medførte ingen klinisk

relevante ændringer i International Normalized Ratio (INR) eller warfarindosis

(baselineværdi versus afslutning på de kliniske studier). Yderligere var hyppigheden af

ændringer i warfarin-dosis i studiet, grundet ændring i INR eller bivirkninger, tilsvarende

blandt patienter i behandling med hhv. bosentan og placebo.

Der kræves ingen dosisjustering for warfarin og tilsvarende orale antikoagulantia ved

initiering af bosentan, men der anbefales en intensiveret monitorering af INR, især i starten

og i optitreringsperioden.

Simvastatin

Samtidig administration af 125 mg bosentan to gange daglig i 5 dage medførte en

reduktion af plasmakoncentrationen af simvastatin (et CYP3A4-substrat) og dets aktive β-

hydroxysyremetabolit med henholdsvis 34 % og 46 %. Plasmakoncentrationen af bosentan

blev ikke påvirket ved samtidig indgift af simvastatin. Monitorering af kolesterolniveauer

og efterfølgende dosisjustering bør overvejes.

Ketoconazol

Samtidig administration af ketoconazol, som er en potent CYP3A4-inhibitor, og 62,5 mg

bosentan to gange daglig i 6 dage medførte en stigning i plasmakoncentrationen af

bosentan til ca. det dobbelte. Det anses ikke nødvendigt at justere bosentan-dosis. På trods

af at det ikke er blevet påvist i in vivo-studier, forventes lignende forhøjede

plasmakoncentrationer af bosentan med de andre potente CYP3A4-inhibitor (som f.eks.

itraconazol eller ritonavir). Langsomme CYP2C9-omsættere har dog risiko for øgede

plasmakoncentrationer af bosentan, som kan være endnu højere, ved kombination med en

CYP3A4-inhibitor. Dette kan medføre potentielt skadelige bivirkninger.

Epoprostenol

Begrænsede data fra et studie (AC-052-356 [BREATHE-3]) i hvilket 10 pædiatriske

patienter fik kombinationen af bosentan og epoprostenol indikerer, at Cmax- og AUC-

værdierne for bosentan var af samme størrelsesorden hos patienter med eller uden samtidig

kontinuerlig infusion af epoprostenol efter både enkelt og gentaget administration (se pkt.

5.1).

Sildenafil

Samtidig administration af 125 mg bosentan to gange daglig (steady-state) og 80 mg

sildenafil tre gange daglig (ved steady-state) til raske forsøgspersoner i 6 dage resulterede i

en reduktion af AUC for sildenafil på 63 % og en stigning af AUC for bosentan på 50 %.

Forsigtighed tilrådes ved samtidig administration.

Tadalafil:

Bosentan (125 mg to gange dagligt) reducerede tadalafil (40 mg en gang om dagen)

systemisk eksponering med 42% og Cmax med 27% efter samtidig administration af flere

doser. Tadalafil påvirkede ikke eksponeringen (AUC og Cmax) af bosentan og dets

metabolitter.

dk_hum_55479_spc.doc

Side 9 af 25

Digoxin

Samtidig administration af 500 mg bosentan to gange daglig og digoxin i 7 dage

reducerede AUC, Cmax og Cmin for digoxin med henholdsvis 12 %, 9 % og 23 %.

Mekanismen for denne interaktion kan være induktion af P-glykoprotein. Det er

usandsynligt, at denne interaktion er klinisk relevant.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier har vist påvirkninger af testiklerne (se pkt. 5.3). I et studie af bosentans

påvirkning af testikelfunktionen hos mandlige PAH-patienter, udviste 8 ud af 24 patienter

en reduktion i spermatozokoncentrationen på mindst 42 % i forhold til baseline efter 3 eller

6 måneders behandling med bosentan.

Baseret på disse resultater samt prækliniske data kan det ikke udelukkes, at bosentan kan

have en skadelig indvirkning på spermatogenesen hos mænd. Det kan ikke udelukkes, at

der på langt sigt er en indvirkning på fertiliteten hos drengebørn efter behandling med

bosentan.

Anvendelse til kvinder i den fødedygtige alder

Graviditet skal udelukkes, før der indledes behandling med bosentan hos kvinder i den

fødedygtige alder. Der skal gives passende rådgivning om pålidelige præventionsmetoder,

og pålidelig prævention skal være iværksat. Patienten og den ordinerende læge skal være

opmærksom på, at bosentan, grundet de mulige farmakokinetiske interaktioner, kan gøre

hormonale præventionsmetoder ineffektive (se pkt. 4.5). Kvinder i den fødedygtige alder

må derfor ikke anvende hormonale præventionsmetoder (inkl. orale, injicerbare,

transkutane eller implantable former) som den eneste form for prævention, men skal

anvende en supplerende eller en alternativ pålidelig form for prævention. Hvis der hos den

individuelle patient er nogen som helst tvivl om, hvilken form for præventionsrådgivning

der skal gives, anbefales det at konsultere en gynækolog. Da hormonel prævention

muligvis ikke er effektiv under behandling med bosentan, og også på grund af risiko for

alvorlig forværring af pulmonal hypertension under graviditet, anbefales det, at der udføres

månedlige graviditetstests under behandling med bosentan, for at opdage en graviditet

tidligst muligt.

Graviditet

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (teratogenicitet, embryotoksicitet, se pkt.

5.3). Der foreligger ingen pålidelige data vedrørende brug af bosentan til gravide kvinder.

Den potentielle risiko for mennesker kendes stadig ikke. Bosentan er kontraindiceret under

graviditet (se pkt. 4.3).

Amning

Det vides ikke, om bosentan udskilles i modermælk. Amning frarådes under behandling

med bosentan.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning.

Der er ikke udført specifikke studier af bosentans direkte virkning på evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner. Dog kan bosentan medføre hypotension med

dk_hum_55479_spc.doc

Side 10 af 25

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Se dokumenthistorik

Del denne information