Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
05-09-2016
30. august 2016
PRODUKTRESUMÉ
for
Azathiodura, filmovertrukne tabletter
0.
D.SP.NR.
20188
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Azathiodura
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
En filmovertrukket tablet indeholder 25 mg eller 50 mg azathioprin.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter
25 mg:
Gullige, filmovertrukne, bikonvekse tabletter mærket "AE 25" på den ene side og
"G" på den anden.
50 mg:
Gullige, filmovertrukne, bikonvekse tabletter mærket "AE 50" på den ene side og
delekærv på den anden.
Kun for 50 mg tabletterne
Tabletten kan deles i to lige store dele.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Azathioprin er indiceret i kombination med andre immunsuppressive midler profylaktisk
for at modvirke afstødelse af transplanterede organer i patienter, der har fået transplanteret
nyre, lever, hjerte, lunge eller bugspytkirtel.
Azathioprin anvendes normalt som supplement til den primære behandling med de
immunsuppressive midler der anvendes som primær behandling (basis-immun-
suppression).
Azathioprin er indiceret ved alvorlige tilfælde af følgende lidelser hos patienter, som er
intolerante over for eller afhængige af steroider, eller hvor selv høje steroiddoser ikke giver
tilstrækkelig effekt:
30542_spc.doc
Side 1 af 19
Alvorlig, aktiv, reumatoid artrit, som ikke kan kontrolleres med mindre toksiske midler
(disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs))
Svær eller moderat svær, inflammatorisk tarmsygdom (Crohns sygdom eller ulcerøs
colit)
Systemisk lupus erythematosus
Dermatomyosit
Autoimmun hepatit
Polyarteritis nodosa
Refraktær autoimmun, hæmolytisk anæmi
Kronisk, refraktær, idiopatisk, trombocytopenisk purpura
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Transplantation
Afhængig af den valgte immunsuppressive behandling, startes behandlingen normalt med
en oral dosis på op til 5 mg/kg legemsvægt/dag. Vedligeholdelsesdosis ligger mellem 1-4
mg/kg legemsvægt/dag og skal tilpasses patientens kliniske behov og hæmatologiske
tolerance. Der er evidens for at behandling skal fortsættes på ubestemt tid, også selvom
kun lave doser er nødvendige, fordi der er risiko for afstødning.
Andre lidelser
Startdosis er generelt 1-3 mg/kg legemsvægt/dag og bør tilpasses patientens kliniske
respons (som måske først kan ses efter flere uger eller måneder) og hæmatologiske
tolerance. Det anbefales at øge dosis gradvist (med 25 eller 50 mg om ugen), da dette kan
forebygge milde bivirkninger. Til behandling af autoimmun hepatitis skal dosis normalt
ligge mellem 1,0 og 1,5 mg/kg legemsvægt/dag. Når det terapeutiske respons er opnået,
bør det overvejes at reducere vedligeholdelsesdosis til det lavest mulige niveau for
opretholdelse af det terapeutiske respons. Hvis der ikke ses nogen bedring hos patienten
efter 3 til 4 måneder, bør det overvejes at stoppe behandlingen. Den nødvendige
vedligeholdelsesdosis kan variere fra mindre end 1 mg/kg legemsvægt/dag til 3 mg/kg
legemsvægt /dag afhængig af den kliniske tilstand, der behandles, og af den enkelte
patients respons og hæmatologiske tolerance.
Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion
Patienter med nedsat nyrefunktion og/eller mildt til moderat nedsat leverfunktion bør have
en dosis, der ligger i den lavere ende af det normale interval. Azathioprin er kontraindiceret
ved svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).
Pædiatrisk population
Azathiodura bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år til behandling af juvenil
kronisk arthritis, systemisk lupus erythematosus, dermatomyositis og polyarteritis nodosa
på grund af manglende data.
Med hensyn til de andre indikationer gælder de anbefalede doser både for børn, unge og
voksne.
Ældre
Der findes ingen specifik information om, hvordan ældre patienter tolererer azathioprin.
Det er tilrådeligt at overvåge nyre- og leverfunktionen samt at overveje en dosisreduktion
30542_spc.doc
Side 2 af 19
såfremt der er funktionspåvirkning (se pkt. 4.2). Det anbefales, at dosis ligger i den lavere
ende af normaldoseringen (se pkt. 4.4 vedr. kontrol af blodtællingen).
Lægemiddelinteraktioner
Når allopurinol, oxipurinol eller thiopurinol gives samtidig med azathioprin, skal dosis af
azathioprin nedsættes til en fjerdedel af den oprindelige dosis (se pkt. 4.4 og 4.5).
Det kan tage uger eller måneder før der ses en terapeutisk effekt.
Produktet kan gives over en længere periode, medmindre patienten ikke tolererer
produktet.
Patienter med TPMT-mangel
Patienter med en arvelig lille eller ikke eksisterende thiopurin-S-methyltransferase
(TPMT)-aktivitet har en forhøjet risiko for svær azathioprin-toksicitet ved konventionelle
doser af azathioprin, og behøver normalt en betydelig dosisreduktion. Den optimale
startdosis for homozygote patienter med TPMT-mangel er ikke blevet fastlagt (se pkt. 4.4
og pkt. 5.2).
De fleste patienter med heterozygot TPMT-mangel kan tolerere de anbefalede azathioprin-
doser, men nogle af dem kan have behov for dosisreduktion. Prøver for genotype og
fænotype af TPMT er tilgængelige (se pkt. 4.4 og pkt. 5.2).
Rheumatoid arthritis og visse hæmatologiske lidelser
I tilfælde af f.eks. rheumatoid arthritis og visse hæmatologiske lidelser kan behandlingen
uden problemer stoppes efter en vis periode.
Seponering
Ophør med behandlingen med azathioprin bør altid ske som en gradvis nedtrapning under
nøje kontrol.
Administration
Azathiodura er beregnet til oral anvendelse. Tabletterne bør tages sammen med mindst et
glas (200 ml) væske. Tabletterne bør tages under måltiderne.
Kun for 50 mg filmovertrukne tabletter
Halvering af den filmovertrukne tablet bør undgås, medmindre det er nødvendigt til en
gradvis nedtrapning. Til passende langtidsdosering bør styrken på 25 mg om nødvendigt
anvendes (se pkt. 4.4 og 6.6).
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for azathioprin, 6-mercaptopurin (metabolit af azathioprin) eller
over for et eller flere af hjælpestofferne i pkt. 6.1
Alvorlige infektioner
Svært nedsat lever- eller knoglemarvsfunktion
Pankreatitis
Enhver levende vaccine, specielt BCG-, koppe- og gul feber vaccine
Graviditet medmindre fordele opvejer risici (se pkt. 4.6)
Amning (se pkt. 4.6)
30542_spc.doc
Side 3 af 19
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Immunisering med levende vacciner anbefales ikke, da disse kan forårsage infektion hos
immunkompromitterede værter (se pkt. 4.5).
Indgivelse af ribavirin sammen med azathioprin anbefales ikke. Ribavirin kan muligvis
reducere virkningen og kan forhøje toksiciteten af azathioprin (se pkt. 4.5).
Behandlingen skal forestås af en læge med særligt kendskab til immunsygdomme og deres
behandling.
Monitorering
Der er potentiel fare forbundet med anvendelse af azathioprin filmovertrukne tabletter.
Derfor bør de ikke ordineres, medmindre patienten kan monitoreres tilstrækkeligt for
toksisk effekt igennem hele behandlingsforløbet.
Især den hæmatologiske toksicitet skal nøje overvåges, og vedligeholdelsesdosen skal
reduceres til den mindste dosis, der kræves for et klinisk respons.
I løbet af de første 8 uger af behandlingen skal der foretages komplet blodtælling, inklusiv
trombocyttal, mindst en gang ugentlig. Dette bør dog kontrolleres hyppigere i følgende
tilfælde:
hvis høje doser anvendes til ældre patienter
ved nedsat nyrefunktion
ved mildt til moderat nedsat leverfunktion (se også pkt. 4.2 og 5.2)
ved mildt til moderat nedsat knoglemarvsfunktion (se også pkt. 4.2)
hos patienter med hypersplenisme.
Efter 8 uger kan hyppigheden af blodtælling reduceres. Det anbefales at gentage
fuldstændige blodtællinger en gang om måneden eller mindst hver tredje måned.
Ved de første tegn på et unormalt fald i blodbilledet, skal behandlingen straks afbrydes, da
leukocytter og trombocytter kan fortsætte med at falde efter behandlingen seponeres. S-
alkalisk phosphatase, S-transaminase og S-bilirubin bør følges, stigning i disse parametre
kan nødvendiggøre dosisreduktion eller midlertidig seponering.
Patienterne skal have at vide, at de straks skal kontakte deres læge i tilfælde af ulceration i
halsen, feber, infektioner, stødpletter på huden, blødning eller andre tegn på
myelosuppression. Knoglemarvssuppression er reversibel, hvis azathioprin stoppes tidligt
nok.
Azathioprin er hepatotoksisk, og leverfunktionsundersøgelser skal udføres rutinemæssigt
under behandling. Hyppigere overvågning kan anbefales hos patienter med allerede
eksisterende leversygdom, eller hos patienter som samtidig får anden potentielt
hepatotoksisk behandling. Patienten skal instrueres i straks at seponere azathioprin, hvis
der opstår gulsot.
Tæt kontrol med blodtællingen er nødvendig, hvis azathioprin gives sammen med:
allopurinol, oxipurinol eller thiopurinol (se pkt. 4.2 og 4.5)
derivater af aminosalicylsyre, som f.eks. mesalazin, olsalazin eller sulphasalazin (se pkt.
4.5)
30542_spc.doc
Side 4 af 19
ACE-hæmmere, trimethoprim/sulfamethoxazol, cimetidin eller indomethacin
(se pkt. 4.5)
midler med cytotoksisk/myelosuppressiv virkning (se pkt. 4.5)
Omkring 10 % af patienterne har thiopurinmethyltransferase-(TPMT)-mangel på grund af
genetisk polymorfisme. Disse patienter kan derfor være ude af stand til at metabolisere
azathioprin fuldstændigt og kan derfor være udsat for en øget myelotoksisk effekt.
Der bør derfor udvises særlig forsigtighed ved samtidig anvendelse af
aminosalicylsyrederivater (inklusiv olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin), som hæmmer
TPMT-enzymet. For at undersøge en mulig thiopurintransferase-mangel kan det være
ønskeligt at bestemme patientens fænotype og genotype før anvendelse af lægemidlet. Der
har også været rapporteret om en mulig forbindelse mellem nedsat TPMT-aktivitet og
sekundær leukæmi og myelodysplasi hos personer, som fik 6-mercaptopurin sammen med
andre cytotoksiske lægemidler (se pkt. 4.8). Nogle laboratorier tilbyder test for TPMT-
mangel, selvom disse tests ikke har vist sig at kunne identificere alle patienter i risiko for
svær toksicitet. Tæt kontrol af blodtælling er derfor stadig nødvendig.
Det kan blive nødvendigt at reducere dosis af azathioprin, når dette middel kombineres
med andre lægemidler, hvis primære eller sekundære toksicitet er myelosuppression (se
pkt. 4.5).
Nedsat nyre- og/eller leverfunktion
Der rådes til forsigtighed ved indgivelse af azathioprin til patienter med nedsat nyre-
og/eller leverfunktion. Det bør overvejes at reducere doseringen for disse patienter, og
hæmatologisk respons bør nøje overvåges (se pkt. 4.2).
Lesch-Nyhans syndrom
Begrænsede data indikerer, at azathioprin ikke er effektivt til patienter med arvelig
hypoxanthin-guanin-phosphoribosyl-transferase-mangel (Lesch-Nyhan syndrom).
Azathioprin bør derfor ikke gives til disse patienter.
Varicella zoster virusinfektion
Infektion med varicella zoster virus (VZV, skoldkopper og herpes zoster) kan blive
alvorlig ved samtidig administration af immunosuppressiva. Forsigtighed bør udvises, især
med hensyn til følgende:
Før behandling bør lægen være bekendt med patientens VZV anamnese. Serologisk
undersøgelse kan være til nytte i spørgsmål om tidligere virus eksponering.
Patienter, der ikke tidligere er eksponeret for virus, bør undgå kontakt med individer
med skoldkopper eller herpes zoster.
Hvis patienten eksponeres for VZV, bør alle hensyn tages for at undgå at patienten
udvikler skoldkopper eller herpes zoster, og passiv immunisering med varicella-zoster
immunoglobulin (VZIG) bør overvejes.
Hvis patienten er inficeret med VZV, skal de nødvendige forbehold tages, inklusiv
antiviral og symptomatisk behandling.
Mutagenicitet
Kromosomanomalier er set hos både kvinder og mænd behandlet med azathioprin. Det er
dog vanskeligt at vurdere, hvilken rolle azathioprin har haft ved udviklingen af
anomalierne.
30542_spc.doc
Side 5 af 19
Kromosomanomalier, som forsvinder over tid, er set i lymfocytter fra børn af patienter
behandlet med azathioprin. Udover ekstremt sjældne tilfælde, er der ikke observeret
fysiske tegn på anomalien.
Azathioprin og langbølget ultraviolet lys havde synergistisk klastogen effekt hos patienter
behandlet med azathioprin mod forskellige sygdomme.
Hvis allopurinol, oxipurinol og/eller thiopurinol gives samtidig med azathioprin, skal
azathioprin-doseringen reduceres til en fjerdedel af den oprindelige dosis (se pkt. 4.2 og
4.5).
Særlig forsigtighed skal udvises, når azathioprin gives samtidig med neuromuskulært
virkende midler såsom tubocurarin eller succinylcholin (se pkt. 4.5).
Azathioprin kan også forstærke den neuromuskulære blokade frembragt af depolariserende
midler, såsom succinylcholin (se pkt. 4.5). Patienterne bør have at vide, at de skal fortælle
anæstesilægen om deres behandling med azathioprin forud for operation.
Koagulation bør kontrolleres tæt i tilfælde af, at antikoagulantia af kumarin-typen gives
samtidig med azathioprin (se pkt. 4.5).
Hvis inaktiverede eller toksoide vacciner anvendes sammen med azathioprin, bør
immunresponset altid kontrolleres ved hjælp af titerbestemmelse.
Carcinogenicitet
Patienter i immunsupprimerende behandling, herunder azathioprin, har en øget risiko for at
udvikle lymfoproliferative sygdomme og andre maligniteter, især hudcancer (melanom og
non-melanom), sarkomer (Kaposi og non-Kaposi) og cervixcancer in situ. Den øgede
risiko synes at være relateret til behandlingens intensitet og varighed. Det er rapporteret, at
seponering af den immunsupprimerende behandling kan medføre partiel regression af den
lymfoproliferative sygdom.
Et behandlingsregime bestående af flere immunsuppressiva, herunder thiopuriner, bør
derfor anvendes med forsigtighed, da det kan medføre lymfoproliferative sygdomme, i
nogle tilfælde med dødelig udgang. En kombination af flere immunsuppressiva
administreret samtidigt øger risikoen for Epstein-Barr-virus (EBV)-relaterede
lymfoproliferative sygdomme.
Et stigende antal hudtumorer er opstået hos patienter i behandling med azathioprin.
Hudtumorerne har primært været på hud, der har været udsat for sollys. Patienter bør
advares mod unødig udsættelse for sollys eller ultraviolette stråler og skal have
beskyttende tøj på samt bruge solblokker med en høj beskyttelsesfaktor. Huden bør
undersøges regelmæssigt (se pkt. 4.8).
Der skal udvises særlig forsigtighed hos patienter med ubehandlet, akut infektion (se pkt.
4.3).
Patienter der samtidig er i cytotoksisk behandling, bør kun behandles med azathioprin
under overvågning. Patienter, der modtager flere immunosuppressiva, vil have øget risiko
for at suppressionen bliver for kraftig, og doseringen til disse patienter bør derfor ligge på
den lavest effektive dosis.
30542_spc.doc
Side 6 af 19
Makrofag-aktiveringssyndrom
Makrofag-aktiveringssyndrom (MAS) er en kendt, livstruende tilstand, der kan udvikles
hos patienter med autoimmune sygdomme, navnlig inflammatorisk tarmsygdom (ikke-
godkendt indikation), og der kan potentielt være en øget følsomhed for udvikling af
syndromet ved brug af mercaptopurin. Hvis MAS opstår eller mistænkes, skal evaluering
og behandling startes så hurtigt som muligt, og mercaptopurin skal seponeres. Læger skal
være opmærksomme på symptomer på infektion forårsaget af f.eks. Epstein-Barr-virus
(EBV) og cytomegalovirus (CMV), da disse kan udløse MAS.
Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
PML, en opportunistisk infektion forårsaget af JC-virus, er blevet rapporteret hos patienter,
der får azathioprin sammen med andre immunsupprimerende midler.
Immunsupprimerende behandling skal tilbageholdes ved de første objektive fund eller
symptomer, som kunne tyde på PML, og hensigtsmæssig evaluering skal foretages for at
etablere en diagnose (se pkt. 4.8).
Fertilitet
Både mandlige og kvindelige patienter i den reproduktive alder skal benytte antikonception
under behandling med azathioprin og mindst 3 måneder efter behandlingens afslutning.
Dette gælder også for patienter med nedsat fertilitet grundet kronisk uræmi, da fertiliteten
normalt normaliseres efter transplantation.
Der foreligger indberetninger om, at azathioprin påvirker effekten af intrauterine
kontraceptiva. Det anbefales derfor at benytte anden eller supplerende antikonception.
Seponeringssymptomer ved seponering af behandling med Azathiodura
Seponering af azathioprin kan medføre i kraftig forværring af tilstanden (f.eks. systemisk
lupus erythematosus med nefritis, Crohns sygdom, ulcerøs colitis eller autoimmun
hepatitis).
Seponering af azathioprin bør altid være en gradvis proces under tæt overvågning.
Kun for 50 mg tabletter
Hvis de filmovertrukne tabletter skal halveres, bør man undgå kontakt mellem hud og det
afbrækkede område samt med tabletstøv (se pkt. 3 og 6.6).
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Azathioprins immunsuppressive aktivitet kan medføre et atypisk og potentielt skadeligt
respons på levende vacciner. Derfor er indgift af levende vacciner til patienter, der
behandles med azathioprin, kontraindiceret af teoretiske årsager (se pkt. 4.3).
Et nedsat respons på dræbte vacciner er sandsynligt. Dette er observeret hos patienter, der
blev vaccineret mod hepatitis B, mens de var i behandling med en kombination af
azathioprin og kortikosteroider.
En mindre klinisk afprøvning tyder på, at de sædvanlige terapeutiske doser af azathioprin
ikke fører til formindsket respons på polyvalent pneumokokvaccine vurderet på basis af
den gennemsnitlige koncentration af specifikke anti-kapsulære antistoffer (se pkt. 4.4).
Virkning af indgivelse af andre lægemidler sammen med azathioprin
Ribavirin hæmmer enzymet inosinmonofosfat-dehydrogenase (IMPDH), hvilket fører til
en mindre produktion af de aktive 6-thioguanin-nukleotider og øger produktionen af aktivt
6-mercaptopurin ribonukleotid. Svær myelosuppression er blevet rapporteret efter samtidig
30542_spc.doc
Side 7 af 19
indgivelse af azathioprin og ribavirin, derfor anbefales samtidig indgivelse ikke (se pkt. 4.4
og pkt. 5.2).
Samtidig behandling med azathioprin og midler med myelosuppressive/cytotoksiske
egenskaber, såsom penicillamin, kan forstærke den myelotoksiske effekt. Dette gælder
også for myelosuppressiv behandling der er afsluttet kort før behandlingsstart med
azathioprin (se pkt. 4.4).
Der er modstridende rapporter om hvorvidt klinisk interaktion mellem azathioprin og co-
trimoxazol resulterer i alvorlige hæmatologiske forstyrrelser, såsom neutropeni og
trombocytopeni.
Allopurinol, oxipurinol og thiopurinol har en hæmmende effekt på azathioprins
metabolisme, idet de blokerer enzymet xanthinoxidase, hvilket resulterer i reduceret
omdannelse af biologisk aktiv 6-thioinosinsyre til biologisk inaktiv 6-thiourinsyre. Hvis
allopurinol, oxipurinol og/eller thiopurinol gives samtidig med azathioprin, skal
azathioprindosen reduceres til en fjerdedel af den oprindelige dosis.
Det er klinisk bevist, at azathioprin antagoniserer effekten af ikke-depolariserende
muskelafslappende midler, så som curare (d-tubocurarin) og pancuronium. Eksperimen-
telle data bekræfter, at azathioprin modvirker den neuromuskulære blokade som d-
tubocurarin giver, og de viser at azathioprin forstærker den neuromuskulære blokade, som
succinylcholin giver (se pkt. 4.4).
Hvis azathioprin kombineres med andre immunosuppressiva, f.eks. ciclosporin eller
tacrolimus, må den større risiko for udtalt immunsuppression tages med i betragtning.
Ved samtidig anvendelse af aminosalicylsyrederivater som olsalazin, mesalazin og
sulfasalazin er der risiko for øget myelosuppressiv effekt af azathioprin som et resultat af
hæmningen af dets metabolisering i leveren (se pkt. 4.4). Derfor kan det være nødvendigt
at overveje lavere doser af azathioprin, når det indgives samtidigt med aminosalicylat-
derivater (se også pkt. 4.4).
Methotrexat (20 mg/m
oralt) forøgede AUC for 6-mercaptopurin med ca. 31 % og
methotrexat (2 eller 5 g/m
intravenøst) forøgede AUC for 6-mercaptopurin med hhv. 69
og 93 %. Derfor skal dosis justeres til at opretholde et passende leukocyttal, når
azathioprin indgives samtidigt med højdosis methotrexat.
Der er rapporteret tilfælde, som tyder på udvikling af hæmatologiske forstyrrelser
(neutropeni og trombocytopeni, anæmi) på grund af samtidig indgivelse af azathioprin og
ACE-hæmmere.
Samtidig behandling med azathioprin og trimetoprim/-sulfamethoxazol, cimetidin eller
indometacin øger risikoen for myelosuppression (se pkt. 4.4).
Det er vist, at furosemid nedsætter humant levervævs metabolisme af azathioprin in vitro.
Den kliniske betydning af dette er ikke kendt.
Der er observeret interaktion ved behandling af Crohn's sygdom hos patienter i vedvarende
azathioprin-behandling. Patienterne oplevede forbigående stigninger i 6-TGN-niveauer (6-
thioguanin nucleotid, en aktiv metabolit af azathioprin) og nedgang i det gennemsnitlige
leukocyttal i de første uger efter infliximab infusion, som vendte tilbage til tidligere
niveauer efter 3 måneder.
30542_spc.doc
Side 8 af 19
Azathioprins virkning på andre lægemidler
Azathioprin kan ved samtidig administration hæmme den antikoagulerende virkning af
warfarin og acenocoumarol, og derfor kan højere doser af antikoagulantia være
nødvendige. Det anbefales derfor at overvåge koagulationstallene nøje, når antikoagulantia
administreres sammen med azathioprin.
4.6
Graviditet og amning
Graviditet
Azathioprin bør ikke anvendes under graviditet uden omhyggelig vurdering af risici og
fordele. Reproduktions- og embryotoksicitet er set i dyreforsøg (se pkt. 5.3). Der er
modstridende oplysninger om teratogenicitet hos mennesker.
Det er ved dyrestudier vist, at der forekommer betydelig overførsel af azathioprin og
metabolitter via fosterblod og fostervand efter administration til moderen. Der er
rapporteret leukopeni og/eller thrombocytopeni hos et antal nyfødte, hvis moder fik
azathioprin under graviditeten. Der anbefales ekstra omhu med hæmatologisk overvågning
af moderen og nedsættelse af dosis i tilfælde af leukopeni under graviditeten. Der bør tages
svangerskabsforebyggende forholdsregler af både mandlige og kvindelige patienter i den
formeringsdygtige alder under og i mindst tre måneder efter behandling med azathioprin.
Dette gælder også for patienter med nedsat fertilitet forårsaget af kronisk uræmi, da
fertiliteten sædvanligvis normaliseres efter transplantation.
Azathioprin påvirker effektiviteten af intrauterine, svangerskabsforebyggende midler. Det
anbefales derfor at benytte anden eller supplerende antikonception.
Efter in utero udsættelse for azathioprin i kombination med prednison, er der set en
midlertidig nedsættelse af immunfunktionen. Intrauterin væksthæmning og for tidlig fødsel
er rapporteret ved administration af azathioprin sammen med prednisolon. Konsekvenserne
på lang sigt af disse egenskaber hos azathioprin er ikke kendte, men mange børn udsat for
azathioprin in utero har nu levet de første ti år uden rapporterede problemer.
Amning
6-mercaptopurin, den aktive metabolit af azathioprin, er identificeret i kolostrum og
brystmælk hos kvinder i behandling med azathioprin. Amning og samtidig brug af
azathioprin er kontraindiceret.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke foretaget undersøgelser af azathioprins virkning på evnen til at køre bil eller
betjene maskiner.
4.8
Bivirkninger
Op til ca. 50 % af patienterne kan forventes at få bivirkninger. Typen, hyppigheden og
graden af bivirkningerne afhænger af dosen af azathioprin og behandlingsvarigheden samt
af patientens tilgrundliggende sygdom eller samtidig anden behandling.
Den primære bivirkning med azathioprin er en dosisrelateret, generelt reversibel,
depression af knoglemarvsfunktionen udtrykt som leukopeni, thrombocytopeni og anæmi.
Leukopeni kan opstå hos mere end 50 % af alle patienter behandlet med konventionelle
doser af azathioprin. Andre manifestationer af knoglemarvssuppression, såsom
30542_spc.doc
Side 9 af 19
thrombocytopeni, anæmi, macrocytose eller megaloblastiske knoglemarvsændringer ses
mindre hyppigt.
Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.
De alvorligste er anført først. Frekvenserne er defineret som følger: Meget almindelig (
1/10), almindelig (
1/100 til <1/10), ikke almindelig (
1/1,000 til <1/100), sjælden (
1/10,000 til <1/1,000), meget sjælden (<1/10,000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra
forhåndenværende data).
Meget
almindelig
(>1/10)
Almindelig
(>1/100;
<1/10)
Ikke
almindelig
(>1/1000, <1/100)
Sjælden
(>1/10000,
<1/1000)
Meget sjælden
(<1/10000),
ikke kendt
Ikke kendte
(kan ikke
estimeres ud
fra
forhåndenvær
ende data)
Infektioner og
parasitære
sygdomme
Virale, fungale
og bakterielle
infektioner hos
transplanterede
patienter, der får
azathioprin i
kombination
med andre
immunosuppresi
Hos 20 % af
nyretransplanter
ede patienter
Modtagelighed
for infektioner
hos patienter
inflammatorisk
tarmsygdom
Virale, fungale og
bakterielle
infektioner hos
andre
patientpopulationer.
Hos <1 % af
patienter med
rheumatoid arthritis
(RA)
Tilfælde af PML
associeret med
JC-virus er
blevet
rapporteret efter
anvendelsen af
azathioprin i
kombination med
andre
immunsupprimer
ende midler (se
pkt. 4.4).
Benigne, maligne og
uspecificerede
tumorer (inklusive
cyster og polypper)
Post-transplantation
lymfoproliferation
Neoplasmer
, herunder
lymfoprolif
erative
sygdomme,
hudcancer
(melanom
og non-
melanom),
sarkomer
(Kaposis og
non-
Kaposis) og
cervixcance
r in situ (se
pkt. 4.4).
Akut myeloid
leukæmi og
myelodyspla-
tiske syndromer
Blod og lymfesystem
Suppression af
knoglemarvens
funktion
- Hos >50 % af
nyretransplanter
ede patienter
(betydelig hos
16 %)
- Hos 28 % af
patienterne med
rheumatoid
arthritis, - Hos
15 % af patienter
med Crohn’s
sygdom.
Trombocytope
Signifikant
leukopeni hos
5,3 % af
patienterne
rheumatoid
arthritis.
Anæmi
Agranulocy
topeni,
pancytopeni
og aplastisk
anæmi,
megaloblast
isk anæmi,
erytroid
hypoplasi.
Hæmolytisk
anæmi
30542_spc.doc
Side 10 af 19
Immunsystemet
Overfølsomhedsreak
tioner, inkl. generel
utilpashed,
hypotension,
svimmelhed,
leukocytose,
exanthem, alvorlig
kvalme og opkast-
ning, diarré, feber,
rigor, kulderystelser,
udslæt, myalgi,
arthralgi, vasculitis,
nedsat nyrefunktion,
leverenzymforhøjel-
Overfølsom-
hedsreaktioner
med dødelig
udgang
Nervesystemet
Meningismus
Luftveje, thorax og
mediastinum
Interstitiel
pneumoni
(reversibel)
Mave-tarmkanalen
Kvalme og
anorexi med
opkastning af og
til (set hos 12 %
af patienterne
med rheumatoid
arthritis)
Pancreatitis
(0,2-8 %, mest
almindeligt hos
organmodtager
e og patienter
med Crohn’s
sygdom)
Steatorré.
Diarré.
Sår på
tolvfinger-
tarmen,
tarmblødnin
g, nekrose
eller
perforation.
Colitis,
diverticuliti
Disse
komplika-
tioner ses
kun efter
transplan-
tation.
Ætiologien
er ikke klar.
Dog kan
samtidig
behandling
steroider
spille en
rolle.
Lever og galdeveje
Hepatisk
dysfunktion.
Diverse
patologier, inkl.
cholestase,
destruktiv
cholangitis,
peliose,
hepatitis, Disse
´s space fibrose
og Nodulær
regenerativt
hyperplasi hos
3-10 % hos
nyretransplante
rede patienter.
Hepatotoksicitet
opstår hos <1 % af
patienter med
rheumatoid arthritis
Livstruende
veno-
okklusiv
lever-
sygdom
30542_spc.doc
Side 11 af 19
Hud og subkutane
væv
Alopeci.
Stevens-
Johnsons
syndrom og
toksisk
epidermal
nekrolyse
Nyrer og urinveje
Akut nyresvigt
Infektioner og parasitære sygdomme
Patienter, der behandles med azathioprin, enten alene eller i kombination med andre
immunosuppresiva, primært kortikosteroider, har vist øget modtagelighed for virus,
svampe og bakterieinfektioner, inklusiv svær og atypisk varicel, herpes zoster og andre
infektiøse agenter (se pkt. 4.4).
Immunsystemet
Forskellige kliniske symptomer, som tilsyneladende er idiosynkratiske tegn på
overfølsomhed, er beskrevet efter administration af azathioprin.
I flere tilfælde blev sammenhængen med azathioprin bekræftet ved genoptaget behandling.
Anden markant underliggende patologi har medvirket til meget sjældne rapporter om
dødsfald.
I størstedelen af tilfældene med overfølsomhedsreaktion, har omgående ophør med
azathioprinbehandlingen og hjælp til kredsløbet, hvis nødvendigt, ført til helbredelse. Efter
en overfølsomhedsreaktion over for produktet, bør azathioprin ikke indgives igen.
Blod og lymfesystem
Brug af azathioprin kan føre til dosisafhængig, sædvanligvis reversibel, suppression af
knoglemarvsfunktionen, oftest i form af leukopeni, men undertiden også i form af anæmi
og trombocytopeni. I sjældne tilfælde er der set agranulocytose, pancytopeni og aplastisk
anæmi. Disse bivirkninger ses overvejende hos patienter, som er prædisponerede for
myelotoksicitet, f.eks. patienter med TPMT-mangel, nyre- eller leverinsufficiens, samt hvis
dosis af azathioprin ikke nedsættes, når det gives sammen med allopurinol.
Reversibel dosisafhængig øgning af middelcellevolumen og erytrocytternes
hæmoglobinkoncentration kan forekomme. Megaloblastiske knoglemarvsforandringer er
også set, men svær megaloblastisk anæmi og erytroid hypoplasi er sjældent.
Selvom bivirkninger på bloddannelsen oftest ses i starten af behandlingen med azathioprin,
er senere opståen også rapporteret. Derfor er omhyggelig kontrol af blodcelletællingen
anbefalet selv hos patienter i stabil langtidsbehandling (se pkt. 4.4).
Mave-tarm-kanalen
Nogle patienter får kvalme, første gang de tager azathioprin. Gastrointestinale forstyrrelser
kan reduceres ved at indgive azathioprin i opdelte doser og/eller sammen med måltider.
Pancreatitis er set hos et mindre antal patienter, specielt hos nyretransplanterede og
patienter med inflammatoriske tarmsygdomme. Det er svært at relatere pancreatitis til et
specielt lægemiddel, men genoptaget behandling har lejlighedsvis bekræftet en
sammenhæng med azathioprin.
30542_spc.doc
Side 12 af 19
Alvorlige komplikationer som colitis, diverticulitis og tarmperforationer er set hos
transplanterede, der er i immunsupprimerende behandling. Ætiologien er imidlertid uklar,
og højdosis kortikosteroidbehandling kan spille en rolle. Det bør huskes, at forværring af
diarré hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom kan være forbundet med
azathioprinbehandling.
Lever og galdeveje
En sjælden, men livstruende veno-okklusiv hepatisk sygdom er beskrevet hos patienter i
kronisk behandling med azathioprin, hovedsageligt hos transplanterede patienter. Ophør
med behandling med azathioprin har af og til ført til enten en midlertidig eller permanent
helbredelse af leverhistologien og symptomerne.
Sædvanligvis reversibel cholestasis og leverfunktions anomalier er lejlighedsvis
rapporteret i forbindelse med azathioprinbehandling. Dette kan være associeret med
symptomer på hypersensitivitetsreaktion (se under immunsystemet).
Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inklusive cyster og polypper)
Risikoen for at udvikle non-Hodgkin-lymfom og andre maligniteter, herunder hudcancer
(melanom og non-melanom), sarkom (Kaposi og non-Kaposi) og cervix carcinoma in situ,
er øget hos patienter, der modtager immunsupprimerende behandling. Særligt udsatte er
transplanterede patienter, der modtager en aggressiv behandling, og doseringen til disse
patienter bør derfor ligge på den lavest effektive dosis. Tumorerne opstår typisk på grund
af immunsuppression (foranlediget af oncovirus eller naturlig bestråling). Den forøgede
risiko for at udvikle non-Hodgkin-lymfom hos patienter med rheumatoid arthritis,
sammenholdt med den generelle befolkning, skyldes tilsyneladende delvist selve
sygdommen.
Hud og subkutane væv
Hårtab er beskrevet flere gange hos patienter der får azathiprin alene eller i kombination
med andre immunsuppressive midler. I mange tilfælde forsvinder dette symptom spontant
på trods af fortsat behandling. Sammenhængen mellem alopeci og azathioprin er fortsat
uklar.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Symptomer
I tilfælde af en overdosis er den mest sandsynlige bivirkning knoglemarvssuppression, som
oftest når sit maksimum 9-14 dage efter dosering. De primære tegn på knoglemarvs-
suppression er sårdannelse i halsen, feber og infektioner. Desuden kan der opstå blå
mærker, blødning og træthed. En toksisk effekt af en enkelt stor dosis azathioprin er
30542_spc.doc
Side 13 af 19
mindre sandsynlig end af en kronisk mindre overdosering (f.eks. på recept). Selvom
bedringen kan være forsinket, ses den normalt efter 12. dagen, forudsat patienten ikke har
fået en stor dosis i mellemtiden.
I et tilfælde med indtagelse af en enkelt overdosis på 7,5 g azathioprin var de umiddelbare
toksiske virkninger kvalme, opkastning og diarré efterfulgt af let leukopeni og mindre
ændringer af leverfunktionen. Bedring uden yderligere symptomer.
Behandling
Der er ingen specifik antidot mod azathioprin. Behandlingen er symptomatisk. I tilfælde af
overdosering skal blodtælling og især leverfunktionen kontrolleres med henblik på
nødvendigheden af blodtransfusion og anden relevant støttende behandling. Det kan
forekomme, at aktiv behandling (såsom anvendelsen af aktivt kul) ikke er effektiv i
tilfælde af en overdosis af azathioprin, medmindre indgrebet foretages i løbet af
60 minutter efter indtagelse.
Værdien af dialyse hos patienter, som har taget en overdosis af azathioprin er ukendt,
selvom azathioprin er delvist dialyserbart.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: L 04 AX 01. Andre immosuppressiva.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Azathioprin anvendes som en immunsuppressiv antimetabolit enten alene eller, mere
normalt, sammen med andre midler (sædvanligvis kortikosteroider) som har indflydelse på
immunresponset.
Azathioprin er et imidazolderivat af 6-mercaptopurin (6-MP). Det nedbrydes hurtigt in
vivo til 6-MP og 1-metyl-4-nitro-5-thioimidazol.
6-MP krydser hurtigt cellevægge og konverteres intracellulært til en række purine
tioanaloger, inklusive den mest aktive nukleotid, thioinosinsyre. Aktiviteten af
metylnitroimidazoldelen er ikke klart defineret, men i mange systemer synes det at
modificere azathioprins aktivitet som det er tilfældet med 6-MP.
Azathioprin har både en virkning på den immunologiske reaktion og på tumorvækst. Den
har primært virket som immunsuppressivt middel. Den nøjagtige mekanisme, hvorved den
opnår effekt er ukendt, men man har foreslået følgende virkningsmekanismer:
Virkningen af det frigivne 6-MP som en purin antimetabolit.
Den mulige blokering af -SH grupper ved alkylering.
Hæmning af mange veje i nukleinsyrebiosyntesen, hvorved den forhindrer proliferering
og aktivitet i immunkompetente celler (B- og T-lymfocytter).
Skade på deoxyribonukleinsyre (DNA) via inkorporering af purintioanaloger.
30542_spc.doc
Side 14 af 19
Tiede et al. (2003) har vist, at azathioprin og dens metabolit medvirker til at kontrollere T-
lymfocytter ved apoptose, især CD45RO T-memory-lymfocytter, hvilket tyder på at
azathioprin kan være særlig effektivt til udryddelse af patogene T-memory-lymfocytter ved
autoimmune og kroniske inflammatoriske sygdomme.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Azathioprin absorberes godt efter oral indgift. Maksimal plasmakoncentration opnås 1-2
timer efter dosering. Azathioprin distribueres hurtigt i kroppen. Plasmahalveringstiden er
3-5 timer. Kun 30 % af produktet bindes til plasmaproteiner. 12,5 % trænger ind i
cerebrospinalvæsken.
Fordeling
Fordelingsvolumen ved steady-state (Vdss) af azathioprin er ukendt. Den gennemsnitlige
(± SD) tilsyneladende Vdss af 6-MP er 0,9 (± 0,8) l/kg, selvom dette kan være en
underestimering, da 6-MP elimineres i hele kroppen (og ikke kun i leveren).
Koncentrationer af 6-MP i cerebrospinalvæsken (cerebrospinal fluid, CSF) er lille eller
ubetydelig efter intravenøs eller oral indgivelse af 6-MP.
Biotransformation
Azathioprin nedbrydes hurtigt in vivo af glutathion-S-transferase til 6-MP og et
methylnitroimidazolderivat. 6-MP passerer hurtigt cellemembranen og metaboliseres i
udstrakt grad via mange metaboliseringsveje med mange trin til aktive og inaktive
metabolitter, og ikke til et overvejende enzym. På grund af den komplekse metabolisme,
kan hæmning af et enzym ikke forklare alle tilfælde af manglende virkning og/eller
udpræget myelosuppression. De enzymer, der hovedsageligt er ansvarlige for
metabolismen af 6-MP eller de videre metabolitter er: Det polymorfe enzym thiopurin-
S-methyltransferase (TPMT) (se pkt. 4.4 og 4.5), xanthinoxidase (se pkt. 4.5),
inosinmonofosfat-dehydrogenase (IMPDH) (se pkt. 4.5) og hypoxanthinguanin-
fosforibosyltransferase (HPRT). Yderligere enzymer, som er involveret i dannelsen af
aktive og inaktive metabolitter er: Guanosinmonofosfatsynthetase (GMPS, som danner
TGN’er) og inosintrifosfatpyrofosfatase (ITP’ase). Azathioprin bliver også selv
metaboliseret af aldehydoxidase til 8-hydroxyazathioprin, som kunne være aktiv. Der
dannes også flere inaktive metabolitter via andre metaboliseringsveje.
Det er vist, at polymorfismer i gener, som koder de forskellige enzymsystemer, der er
involveret i azathioprins metabolisme, kan forudsige bivirkninger ved behandling med
azathioprin.
Thiopurin
methyltransferase (TPMT)
TPMT-aktivitet er invers relateret til de røde blodlegemers koncentration af 6-MP deriveret
thioguaninnukleotid. Højere koncentrationer af thioguaninnukleotid resulterer i større
reduktioner i leukocyt- og neutrofiltallet. Personer med TPMT-mangel udvikler meget høje
koncentrationer af cytotoksisk thioguaninnukleotid.
Undersøgelser af genotype kan bestemme allelmønsteret hos en patient. Aktuelt er
3 alleller (TPMT*2, TPMT*3A og TPMT*3C) ansvarlige for ca. 95 % af personer med
reducerede niveauer af TPMT-aktivitet. Ca. 0,3 % (1:300) af patienterne har to ikke-
funktionelle alleller (homozygot-mangel) af TPMT-genet, og har kun en lille eller ikke-
30542_spc.doc
Side 15 af 19
målelig enzymaktivitet. Ca. 10 % af patienterne har en TPMT ikke-funktionel allel
(heterozygot), som fører til en lille eller middel TPMT-aktivitet, og 90 % af personerne har
normal TPMT-aktivitet med to funktionelle alleller. Der kan også være en gruppe på ca.
2 %, som har en meget høj TPMT-aktivitet. Undersøgelser af fænotype bestemmer
niveauet af thiopurinnukleotider eller TPMT-aktivitet i røde blodlegemer, og kan også give
informationer (se pkt. 4.4). Bestemmelse af genotype sikrer ikke mod bivirkninger, hvorfor
monitorering bør foregå uændret.
Elimination
Efter oral indgivelse af 100 mg
S-azathioprin blev 50 % af radioaktiviteten udskilt i
urinen og 12 % i fæces efter 24 timer. I urinen var det hovedsagelige stof den inaktive
oxiderede metabolit thiourinsyre. Mindre end 2 % blev udskilt i urinen som azathioprin
eller 6-MP. Azathioprin har en høj hepatisk udskillelsesratio med en total clearance større
end 3 l/min hos normale frivillige forsøgspersoner. Der foreligger ingen data om
nyreclearance eller halveringstiden for azathioprin. Nyreclearance af 6-MP og
halveringstiden af 6-MP er hhv. 191 ml/min/m
og 0,9 timer.
Specielle patientpopulationer
Ældre
Ingen specifikke undersøgelser er udført hos ældre (se pkt. 4.2).
Nedsat nyrefunktion
Undersøgelser med azathioprin har ikke vist nogen forskel i farmakokinetikken af 6-MP
hos uræmiske patienter, sammenlignet med nyretransplanterede patienter. Da kun lidt vides
om azathioprins aktive metabolitter ved nedsat nyrefunktion, skal det overvejes at reducere
doseringen hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2)
Azathioprin og/eller metabolitter herfra elimineres via hæmodialyse. Ca. 45 % af de
radioaktive metabolitter elimineres i løbet af en dialyse af 8 timers varighed.
Nedsat leverfunktion
En undersøgelse med azathioprin blev udført hos tre grupper af nyretransplanterede
patienter: Patienter uden leversygdom, patienter med nedsat leverfunktion (men ikke
cirrose) og patienter med nedsat leverfunktion og cirrose. Undersøgelsen viste, at
eksponering over for 6-mercaptopurin var 1,6 gange højere hos patienter med nedsat
leverfunktion (men ikke cirrose), og 6 gange højere hos patienter med nedsat leverfunktion
og cirrose, sammenlignet med patienter uden leversygdom. Derfor skal det overvejes at
reducere doseringen hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).
Mercaptopurin, en af azathioprins metabolitter, er identificeret i kolostrum og brystmælk
hos kvinder der behandles med azathioprin.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Der er forekommet teratogenicitet og fosterdød hos en række dyrearter med varierende
grad af modtagelighed.
Hos kaniner medførte en dosis på 5-15 mg/kg legemsvægt/dag på dag 6-14 i
drægtighedsperioden skeletale anomalier. Hos mus og rotter var doser på 1-2 mg/kg
legemsvægt/dag på dag 3-12 dødelige for fostrene.
Azathioprin havde mutagen effekt i en række in vitro og in vivo genotoksiske prøver.
30542_spc.doc
Side 16 af 19
I længerevarende karcinogenicitetsforsøg med azathioprin hos mus og rotter observerede
øget forekomst af lymfosarkomer (mus) og epiteltumorer og karcinomer (rotter) ved doser
op til det dobbelte af human terapeutisk dosering.
30542_spc.doc
Side 17 af 19
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne
Mikrokrystallinsk cellulose
Mannitol
Majsstivelse
Povidon K25
Croscarmellosenatrium
Natriumstearylfumerat
Filmovertræk
Hypromellose
Macrogol 8000
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
3 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Opbevares i original beholder eller yderkarton.
Må ikke opbevares over 25 °C.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Polypropylenbeholder med børnesikret polyethylenlåg (Securitainer)
Pakningsstørrelser: 20, 30, 50, 100, 500 og 1000 stk.
HDPE-beholder med snaplåg
20, 30, 50, 100, 500 og 1000 stk.
PVC/Aluminium blister
Pakningsstørrelser: 20, 30, 50 og 100 stk.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Der er ingen risiko forbundet med håndteringen af tabletterne med intakt filmovertræk. I så
tilfælde er ingen specielle forholdsregler nødvendige.
Men hvis plejepersonalet halverer tabletterne, skal håndteringen nøje følge instruktionerne
for håndtering af cytotoksiske stoffer (se pkt. 4.2 og 4.4).
Overskydende medicin samt materialer, der har været i berøring med medicinen, bør
midlertidigt opbevares i en tydeligt mærket beholder og derefter destrueres på en sikker
måde.
Forbrænding ved høje temperaturer anbefales.
30542_spc.doc
Side 18 af 19
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Mylan dura GmbH
Wittichstrasse 6
D-6429 Darmstadt
Tyskland
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
25 mg: 30541
50 mg: 30542
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
28. januar1999
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
30. august 2016
30542_spc.doc
Side 19 af 19