Azathiodura 50 mg filmovertrukne tabletter

30. august 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Azathiodura, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

20188

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Azathiodura

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En filmovertrukket tablet indeholder 25 mg eller 50 mg azathioprin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

25 mg:

Gullige, filmovertrukne, bikonvekse tabletter mærket "AE 25" på den ene side og

"G" på den anden.

50 mg:

Gullige, filmovertrukne, bikonvekse tabletter mærket "AE 50" på den ene side og

delekærv på den anden.

Kun for 50 mg tabletterne

Tabletten kan deles i to lige store dele.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Azathioprin er indiceret i kombination med andre immunsuppressive midler profylaktisk

for at modvirke afstødelse af transplanterede organer i patienter, der har fået transplanteret

nyre, lever, hjerte, lunge eller bugspytkirtel.

Azathioprin anvendes normalt som supplement til den primære behandling med de

immunsuppressive midler der anvendes som primær behandling (basis-immun-

suppression).

Azathioprin er indiceret ved alvorlige tilfælde af følgende lidelser hos patienter, som er

intolerante over for eller afhængige af steroider, eller hvor selv høje steroiddoser ikke giver

tilstrækkelig effekt:

30542_spc.doc

Side 1 af 19

Alvorlig, aktiv, reumatoid artrit, som ikke kan kontrolleres med mindre toksiske midler

(disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs))

Svær eller moderat svær, inflammatorisk tarmsygdom (Crohns sygdom eller ulcerøs

colit)

Systemisk lupus erythematosus

Dermatomyosit

Autoimmun hepatit

Polyarteritis nodosa

Refraktær autoimmun, hæmolytisk anæmi

Kronisk, refraktær, idiopatisk, trombocytopenisk purpura

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Transplantation

Afhængig af den valgte immunsuppressive behandling, startes behandlingen normalt med

en oral dosis på op til 5 mg/kg legemsvægt/dag. Vedligeholdelsesdosis ligger mellem 1-4

mg/kg legemsvægt/dag og skal tilpasses patientens kliniske behov og hæmatologiske

tolerance. Der er evidens for at behandling skal fortsættes på ubestemt tid, også selvom

kun lave doser er nødvendige, fordi der er risiko for afstødning.

Andre lidelser

Startdosis er generelt 1-3 mg/kg legemsvægt/dag og bør tilpasses patientens kliniske

respons (som måske først kan ses efter flere uger eller måneder) og hæmatologiske

tolerance. Det anbefales at øge dosis gradvist (med 25 eller 50 mg om ugen), da dette kan

forebygge milde bivirkninger. Til behandling af autoimmun hepatitis skal dosis normalt

ligge mellem 1,0 og 1,5 mg/kg legemsvægt/dag. Når det terapeutiske respons er opnået,

bør det overvejes at reducere vedligeholdelsesdosis til det lavest mulige niveau for

opretholdelse af det terapeutiske respons. Hvis der ikke ses nogen bedring hos patienten

efter 3 til 4 måneder, bør det overvejes at stoppe behandlingen. Den nødvendige

vedligeholdelsesdosis kan variere fra mindre end 1 mg/kg legemsvægt/dag til 3 mg/kg

legemsvægt /dag afhængig af den kliniske tilstand, der behandles, og af den enkelte

patients respons og hæmatologiske tolerance.

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

Patienter med nedsat nyrefunktion og/eller mildt til moderat nedsat leverfunktion bør have

en dosis, der ligger i den lavere ende af det normale interval. Azathioprin er kontraindiceret

ved svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Azathiodura bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år til behandling af juvenil

kronisk arthritis, systemisk lupus erythematosus, dermatomyositis og polyarteritis nodosa

på grund af manglende data.

Med hensyn til de andre indikationer gælder de anbefalede doser både for børn, unge og

voksne.

Ældre

Der findes ingen specifik information om, hvordan ældre patienter tolererer azathioprin.

Det er tilrådeligt at overvåge nyre- og leverfunktionen samt at overveje en dosisreduktion

30542_spc.doc

Side 2 af 19

såfremt der er funktionspåvirkning (se pkt. 4.2). Det anbefales, at dosis ligger i den lavere

ende af normaldoseringen (se pkt. 4.4 vedr. kontrol af blodtællingen).

Lægemiddelinteraktioner

Når allopurinol, oxipurinol eller thiopurinol gives samtidig med azathioprin, skal dosis af

azathioprin nedsættes til en fjerdedel af den oprindelige dosis (se pkt. 4.4 og 4.5).

Det kan tage uger eller måneder før der ses en terapeutisk effekt.

Produktet kan gives over en længere periode, medmindre patienten ikke tolererer

produktet.

Patienter med TPMT-mangel

Patienter med en arvelig lille eller ikke eksisterende thiopurin-S-methyltransferase

(TPMT)-aktivitet har en forhøjet risiko for svær azathioprin-toksicitet ved konventionelle

doser af azathioprin, og behøver normalt en betydelig dosisreduktion. Den optimale

startdosis for homozygote patienter med TPMT-mangel er ikke blevet fastlagt (se pkt. 4.4

og pkt. 5.2).

De fleste patienter med heterozygot TPMT-mangel kan tolerere de anbefalede azathioprin-

doser, men nogle af dem kan have behov for dosisreduktion. Prøver for genotype og

fænotype af TPMT er tilgængelige (se pkt. 4.4 og pkt. 5.2).

Rheumatoid arthritis og visse hæmatologiske lidelser

I tilfælde af f.eks. rheumatoid arthritis og visse hæmatologiske lidelser kan behandlingen

uden problemer stoppes efter en vis periode.

Seponering

Ophør med behandlingen med azathioprin bør altid ske som en gradvis nedtrapning under

nøje kontrol.

Administration

Azathiodura er beregnet til oral anvendelse. Tabletterne bør tages sammen med mindst et

glas (200 ml) væske. Tabletterne bør tages under måltiderne.

Kun for 50 mg filmovertrukne tabletter

Halvering af den filmovertrukne tablet bør undgås, medmindre det er nødvendigt til en

gradvis nedtrapning. Til passende langtidsdosering bør styrken på 25 mg om nødvendigt

anvendes (se pkt. 4.4 og 6.6).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for azathioprin, 6-mercaptopurin (metabolit af azathioprin) eller

over for et eller flere af hjælpestofferne i pkt. 6.1

Alvorlige infektioner

Svært nedsat lever- eller knoglemarvsfunktion

Pankreatitis

Enhver levende vaccine, specielt BCG-, koppe- og gul feber vaccine

Graviditet medmindre fordele opvejer risici (se pkt. 4.6)

Amning (se pkt. 4.6)

30542_spc.doc

Side 3 af 19

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Immunisering med levende vacciner anbefales ikke, da disse kan forårsage infektion hos

immunkompromitterede værter (se pkt. 4.5).

Indgivelse af ribavirin sammen med azathioprin anbefales ikke. Ribavirin kan muligvis

reducere virkningen og kan forhøje toksiciteten af azathioprin (se pkt. 4.5).

Behandlingen skal forestås af en læge med særligt kendskab til immunsygdomme og deres

behandling.

Monitorering

Der er potentiel fare forbundet med anvendelse af azathioprin filmovertrukne tabletter.

Derfor bør de ikke ordineres, medmindre patienten kan monitoreres tilstrækkeligt for

toksisk effekt igennem hele behandlingsforløbet.

Især den hæmatologiske toksicitet skal nøje overvåges, og vedligeholdelsesdosen skal

reduceres til den mindste dosis, der kræves for et klinisk respons.

I løbet af de første 8 uger af behandlingen skal der foretages komplet blodtælling, inklusiv

trombocyttal, mindst en gang ugentlig. Dette bør dog kontrolleres hyppigere i følgende

tilfælde:

hvis høje doser anvendes til ældre patienter

ved nedsat nyrefunktion

ved mildt til moderat nedsat leverfunktion (se også pkt. 4.2 og 5.2)

ved mildt til moderat nedsat knoglemarvsfunktion (se også pkt. 4.2)

hos patienter med hypersplenisme.

Efter 8 uger kan hyppigheden af blodtælling reduceres. Det anbefales at gentage

fuldstændige blodtællinger en gang om måneden eller mindst hver tredje måned.

Ved de første tegn på et unormalt fald i blodbilledet, skal behandlingen straks afbrydes, da

leukocytter og trombocytter kan fortsætte med at falde efter behandlingen seponeres. S-

alkalisk phosphatase, S-transaminase og S-bilirubin bør følges, stigning i disse parametre

kan nødvendiggøre dosisreduktion eller midlertidig seponering.

Patienterne skal have at vide, at de straks skal kontakte deres læge i tilfælde af ulceration i

halsen, feber, infektioner, stødpletter på huden, blødning eller andre tegn på

myelosuppression. Knoglemarvssuppression er reversibel, hvis azathioprin stoppes tidligt

nok.

Azathioprin er hepatotoksisk, og leverfunktionsundersøgelser skal udføres rutinemæssigt

under behandling. Hyppigere overvågning kan anbefales hos patienter med allerede

eksisterende leversygdom, eller hos patienter som samtidig får anden potentielt

hepatotoksisk behandling. Patienten skal instrueres i straks at seponere azathioprin, hvis

der opstår gulsot.

Tæt kontrol med blodtællingen er nødvendig, hvis azathioprin gives sammen med:

allopurinol, oxipurinol eller thiopurinol (se pkt. 4.2 og 4.5)

derivater af aminosalicylsyre, som f.eks. mesalazin, olsalazin eller sulphasalazin (se pkt.

4.5)

30542_spc.doc

Side 4 af 19

ACE-hæmmere, trimethoprim/sulfamethoxazol, cimetidin eller indomethacin

(se pkt. 4.5)

midler med cytotoksisk/myelosuppressiv virkning (se pkt. 4.5)

Omkring 10 % af patienterne har thiopurinmethyltransferase-(TPMT)-mangel på grund af

genetisk polymorfisme. Disse patienter kan derfor være ude af stand til at metabolisere

azathioprin fuldstændigt og kan derfor være udsat for en øget myelotoksisk effekt.

Der bør derfor udvises særlig forsigtighed ved samtidig anvendelse af

aminosalicylsyrederivater (inklusiv olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin), som hæmmer

TPMT-enzymet. For at undersøge en mulig thiopurintransferase-mangel kan det være

ønskeligt at bestemme patientens fænotype og genotype før anvendelse af lægemidlet. Der

har også været rapporteret om en mulig forbindelse mellem nedsat TPMT-aktivitet og

sekundær leukæmi og myelodysplasi hos personer, som fik 6-mercaptopurin sammen med

andre cytotoksiske lægemidler (se pkt. 4.8). Nogle laboratorier tilbyder test for TPMT-

mangel, selvom disse tests ikke har vist sig at kunne identificere alle patienter i risiko for

svær toksicitet. Tæt kontrol af blodtælling er derfor stadig nødvendig.

Det kan blive nødvendigt at reducere dosis af azathioprin, når dette middel kombineres

med andre lægemidler, hvis primære eller sekundære toksicitet er myelosuppression (se

pkt. 4.5).

Nedsat nyre- og/eller leverfunktion

Der rådes til forsigtighed ved indgivelse af azathioprin til patienter med nedsat nyre-

og/eller leverfunktion. Det bør overvejes at reducere doseringen for disse patienter, og

hæmatologisk respons bør nøje overvåges (se pkt. 4.2).

Lesch-Nyhans syndrom

Begrænsede data indikerer, at azathioprin ikke er effektivt til patienter med arvelig

hypoxanthin-guanin-phosphoribosyl-transferase-mangel (Lesch-Nyhan syndrom).

Azathioprin bør derfor ikke gives til disse patienter.

Varicella zoster virusinfektion

Infektion med varicella zoster virus (VZV, skoldkopper og herpes zoster) kan blive

alvorlig ved samtidig administration af immunosuppressiva. Forsigtighed bør udvises, især

med hensyn til følgende:

Før behandling bør lægen være bekendt med patientens VZV anamnese. Serologisk

undersøgelse kan være til nytte i spørgsmål om tidligere virus eksponering.

Patienter, der ikke tidligere er eksponeret for virus, bør undgå kontakt med individer

med skoldkopper eller herpes zoster.

Hvis patienten eksponeres for VZV, bør alle hensyn tages for at undgå at patienten

udvikler skoldkopper eller herpes zoster, og passiv immunisering med varicella-zoster

immunoglobulin (VZIG) bør overvejes.

Hvis patienten er inficeret med VZV, skal de nødvendige forbehold tages, inklusiv

antiviral og symptomatisk behandling.

Mutagenicitet

Kromosomanomalier er set hos både kvinder og mænd behandlet med azathioprin. Det er

dog vanskeligt at vurdere, hvilken rolle azathioprin har haft ved udviklingen af

anomalierne.

30542_spc.doc

Side 5 af 19

Kromosomanomalier, som forsvinder over tid, er set i lymfocytter fra børn af patienter

behandlet med azathioprin. Udover ekstremt sjældne tilfælde, er der ikke observeret

fysiske tegn på anomalien.

Azathioprin og langbølget ultraviolet lys havde synergistisk klastogen effekt hos patienter

behandlet med azathioprin mod forskellige sygdomme.

Hvis allopurinol, oxipurinol og/eller thiopurinol gives samtidig med azathioprin, skal

azathioprin-doseringen reduceres til en fjerdedel af den oprindelige dosis (se pkt. 4.2 og

4.5).

Særlig forsigtighed skal udvises, når azathioprin gives samtidig med neuromuskulært

virkende midler såsom tubocurarin eller succinylcholin (se pkt. 4.5).

Azathioprin kan også forstærke den neuromuskulære blokade frembragt af depolariserende

midler, såsom succinylcholin (se pkt. 4.5). Patienterne bør have at vide, at de skal fortælle

anæstesilægen om deres behandling med azathioprin forud for operation.

Koagulation bør kontrolleres tæt i tilfælde af, at antikoagulantia af kumarin-typen gives

samtidig med azathioprin (se pkt. 4.5).

Hvis inaktiverede eller toksoide vacciner anvendes sammen med azathioprin, bør

immunresponset altid kontrolleres ved hjælp af titerbestemmelse.

Carcinogenicitet

Patienter i immunsupprimerende behandling, herunder azathioprin, har en øget risiko for at

udvikle lymfoproliferative sygdomme og andre maligniteter, især hudcancer (melanom og

non-melanom), sarkomer (Kaposi og non-Kaposi) og cervixcancer in situ. Den øgede

risiko synes at være relateret til behandlingens intensitet og varighed. Det er rapporteret, at

seponering af den immunsupprimerende behandling kan medføre partiel regression af den

lymfoproliferative sygdom.

Et behandlingsregime bestående af flere immunsuppressiva, herunder thiopuriner, bør

derfor anvendes med forsigtighed, da det kan medføre lymfoproliferative sygdomme, i

nogle tilfælde med dødelig udgang. En kombination af flere immunsuppressiva

administreret samtidigt øger risikoen for Epstein-Barr-virus (EBV)-relaterede

lymfoproliferative sygdomme.

Et stigende antal hudtumorer er opstået hos patienter i behandling med azathioprin.

Hudtumorerne har primært været på hud, der har været udsat for sollys. Patienter bør

advares mod unødig udsættelse for sollys eller ultraviolette stråler og skal have

beskyttende tøj på samt bruge solblokker med en høj beskyttelsesfaktor. Huden bør

undersøges regelmæssigt (se pkt. 4.8).

Der skal udvises særlig forsigtighed hos patienter med ubehandlet, akut infektion (se pkt.

4.3).

Patienter der samtidig er i cytotoksisk behandling, bør kun behandles med azathioprin

under overvågning. Patienter, der modtager flere immunosuppressiva, vil have øget risiko

for at suppressionen bliver for kraftig, og doseringen til disse patienter bør derfor ligge på

den lavest effektive dosis.

30542_spc.doc

Side 6 af 19

Makrofag-aktiveringssyndrom

Makrofag-aktiveringssyndrom (MAS) er en kendt, livstruende tilstand, der kan udvikles

hos patienter med autoimmune sygdomme, navnlig inflammatorisk tarmsygdom (ikke-

godkendt indikation), og der kan potentielt være en øget følsomhed for udvikling af

syndromet ved brug af mercaptopurin. Hvis MAS opstår eller mistænkes, skal evaluering

og behandling startes så hurtigt som muligt, og mercaptopurin skal seponeres. Læger skal

være opmærksomme på symptomer på infektion forårsaget af f.eks. Epstein-Barr-virus

(EBV) og cytomegalovirus (CMV), da disse kan udløse MAS.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

PML, en opportunistisk infektion forårsaget af JC-virus, er blevet rapporteret hos patienter,

der får azathioprin sammen med andre immunsupprimerende midler.

Immunsupprimerende behandling skal tilbageholdes ved de første objektive fund eller

symptomer, som kunne tyde på PML, og hensigtsmæssig evaluering skal foretages for at

etablere en diagnose (se pkt. 4.8).

Fertilitet

Både mandlige og kvindelige patienter i den reproduktive alder skal benytte antikonception

under behandling med azathioprin og mindst 3 måneder efter behandlingens afslutning.

Dette gælder også for patienter med nedsat fertilitet grundet kronisk uræmi, da fertiliteten

normalt normaliseres efter transplantation.

Der foreligger indberetninger om, at azathioprin påvirker effekten af intrauterine

kontraceptiva. Det anbefales derfor at benytte anden eller supplerende antikonception.

Seponeringssymptomer ved seponering af behandling med Azathiodura

Seponering af azathioprin kan medføre i kraftig forværring af tilstanden (f.eks. systemisk

lupus erythematosus med nefritis, Crohns sygdom, ulcerøs colitis eller autoimmun

hepatitis).

Seponering af azathioprin bør altid være en gradvis proces under tæt overvågning.

Kun for 50 mg tabletter

Hvis de filmovertrukne tabletter skal halveres, bør man undgå kontakt mellem hud og det

afbrækkede område samt med tabletstøv (se pkt. 3 og 6.6).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Azathioprins immunsuppressive aktivitet kan medføre et atypisk og potentielt skadeligt

respons på levende vacciner. Derfor er indgift af levende vacciner til patienter, der

behandles med azathioprin, kontraindiceret af teoretiske årsager (se pkt. 4.3).

Et nedsat respons på dræbte vacciner er sandsynligt. Dette er observeret hos patienter, der

blev vaccineret mod hepatitis B, mens de var i behandling med en kombination af

azathioprin og kortikosteroider.

En mindre klinisk afprøvning tyder på, at de sædvanlige terapeutiske doser af azathioprin

ikke fører til formindsket respons på polyvalent pneumokokvaccine vurderet på basis af

den gennemsnitlige koncentration af specifikke anti-kapsulære antistoffer (se pkt. 4.4).

Virkning af indgivelse af andre lægemidler sammen med azathioprin

Ribavirin hæmmer enzymet inosinmonofosfat-dehydrogenase (IMPDH), hvilket fører til

en mindre produktion af de aktive 6-thioguanin-nukleotider og øger produktionen af aktivt

6-mercaptopurin ribonukleotid. Svær myelosuppression er blevet rapporteret efter samtidig

30542_spc.doc

Side 7 af 19

indgivelse af azathioprin og ribavirin, derfor anbefales samtidig indgivelse ikke (se pkt. 4.4

og pkt. 5.2).

Samtidig behandling med azathioprin og midler med myelosuppressive/cytotoksiske

egenskaber, såsom penicillamin, kan forstærke den myelotoksiske effekt. Dette gælder

også for myelosuppressiv behandling der er afsluttet kort før behandlingsstart med

azathioprin (se pkt. 4.4).

Der er modstridende rapporter om hvorvidt klinisk interaktion mellem azathioprin og co-

trimoxazol resulterer i alvorlige hæmatologiske forstyrrelser, såsom neutropeni og

trombocytopeni.

Allopurinol, oxipurinol og thiopurinol har en hæmmende effekt på azathioprins

metabolisme, idet de blokerer enzymet xanthinoxidase, hvilket resulterer i reduceret

omdannelse af biologisk aktiv 6-thioinosinsyre til biologisk inaktiv 6-thiourinsyre. Hvis

allopurinol, oxipurinol og/eller thiopurinol gives samtidig med azathioprin, skal

azathioprindosen reduceres til en fjerdedel af den oprindelige dosis.

Det er klinisk bevist, at azathioprin antagoniserer effekten af ikke-depolariserende

muskelafslappende midler, så som curare (d-tubocurarin) og pancuronium. Eksperimen-

telle data bekræfter, at azathioprin modvirker den neuromuskulære blokade som d-

tubocurarin giver, og de viser at azathioprin forstærker den neuromuskulære blokade, som

succinylcholin giver (se pkt. 4.4).

Hvis azathioprin kombineres med andre immunosuppressiva, f.eks. ciclosporin eller

tacrolimus, må den større risiko for udtalt immunsuppression tages med i betragtning.

Ved samtidig anvendelse af aminosalicylsyrederivater som olsalazin, mesalazin og

sulfasalazin er der risiko for øget myelosuppressiv effekt af azathioprin som et resultat af

hæmningen af dets metabolisering i leveren (se pkt. 4.4). Derfor kan det være nødvendigt

at overveje lavere doser af azathioprin, når det indgives samtidigt med aminosalicylat-

derivater (se også pkt. 4.4).

Methotrexat (20 mg/m

oralt) forøgede AUC for 6-mercaptopurin med ca. 31 % og

methotrexat (2 eller 5 g/m

intravenøst) forøgede AUC for 6-mercaptopurin med hhv. 69

og 93 %. Derfor skal dosis justeres til at opretholde et passende leukocyttal, når

azathioprin indgives samtidigt med højdosis methotrexat.

Der er rapporteret tilfælde, som tyder på udvikling af hæmatologiske forstyrrelser

(neutropeni og trombocytopeni, anæmi) på grund af samtidig indgivelse af azathioprin og

ACE-hæmmere.

Samtidig behandling med azathioprin og trimetoprim/-sulfamethoxazol, cimetidin eller

indometacin øger risikoen for myelosuppression (se pkt. 4.4).

Det er vist, at furosemid nedsætter humant levervævs metabolisme af azathioprin in vitro.

Den kliniske betydning af dette er ikke kendt.

Der er observeret interaktion ved behandling af Crohn's sygdom hos patienter i vedvarende

azathioprin-behandling. Patienterne oplevede forbigående stigninger i 6-TGN-niveauer (6-

thioguanin nucleotid, en aktiv metabolit af azathioprin) og nedgang i det gennemsnitlige

leukocyttal i de første uger efter infliximab infusion, som vendte tilbage til tidligere

niveauer efter 3 måneder.

30542_spc.doc

Side 8 af 19

Azathioprins virkning på andre lægemidler

Azathioprin kan ved samtidig administration hæmme den antikoagulerende virkning af

warfarin og acenocoumarol, og derfor kan højere doser af antikoagulantia være

nødvendige. Det anbefales derfor at overvåge koagulationstallene nøje, når antikoagulantia

administreres sammen med azathioprin.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Azathioprin bør ikke anvendes under graviditet uden omhyggelig vurdering af risici og

fordele. Reproduktions- og embryotoksicitet er set i dyreforsøg (se pkt. 5.3). Der er

modstridende oplysninger om teratogenicitet hos mennesker.

Det er ved dyrestudier vist, at der forekommer betydelig overførsel af azathioprin og

metabolitter via fosterblod og fostervand efter administration til moderen. Der er

rapporteret leukopeni og/eller thrombocytopeni hos et antal nyfødte, hvis moder fik

azathioprin under graviditeten. Der anbefales ekstra omhu med hæmatologisk overvågning

af moderen og nedsættelse af dosis i tilfælde af leukopeni under graviditeten. Der bør tages

svangerskabsforebyggende forholdsregler af både mandlige og kvindelige patienter i den

formeringsdygtige alder under og i mindst tre måneder efter behandling med azathioprin.

Dette gælder også for patienter med nedsat fertilitet forårsaget af kronisk uræmi, da

fertiliteten sædvanligvis normaliseres efter transplantation.

Azathioprin påvirker effektiviteten af intrauterine, svangerskabsforebyggende midler. Det

anbefales derfor at benytte anden eller supplerende antikonception.

Efter in utero udsættelse for azathioprin i kombination med prednison, er der set en

midlertidig nedsættelse af immunfunktionen. Intrauterin væksthæmning og for tidlig fødsel

er rapporteret ved administration af azathioprin sammen med prednisolon. Konsekvenserne

på lang sigt af disse egenskaber hos azathioprin er ikke kendte, men mange børn udsat for

azathioprin in utero har nu levet de første ti år uden rapporterede problemer.

Amning

6-mercaptopurin, den aktive metabolit af azathioprin, er identificeret i kolostrum og

brystmælk hos kvinder i behandling med azathioprin. Amning og samtidig brug af

azathioprin er kontraindiceret.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af azathioprins virkning på evnen til at køre bil eller

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Op til ca. 50 % af patienterne kan forventes at få bivirkninger. Typen, hyppigheden og

graden af bivirkningerne afhænger af dosen af azathioprin og behandlingsvarigheden samt

af patientens tilgrundliggende sygdom eller samtidig anden behandling.

Den primære bivirkning med azathioprin er en dosisrelateret, generelt reversibel,

depression af knoglemarvsfunktionen udtrykt som leukopeni, thrombocytopeni og anæmi.

Leukopeni kan opstå hos mere end 50 % af alle patienter behandlet med konventionelle

doser af azathioprin. Andre manifestationer af knoglemarvssuppression, såsom

30542_spc.doc

Side 9 af 19

thrombocytopeni, anæmi, macrocytose eller megaloblastiske knoglemarvsændringer ses

mindre hyppigt.

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste er anført først. Frekvenserne er defineret som følger: Meget almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til <1/10), ikke almindelig (

1/1,000 til <1/100), sjælden (

1/10,000 til <1/1,000), meget sjælden (<1/10,000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Meget

almindelig

(>1/10)

Almindelig

(>1/100;

<1/10)

Ikke

almindelig

(>1/1000, <1/100)

Sjælden

(>1/10000,

<1/1000)

Meget sjælden

(<1/10000),

ikke kendt

Ikke kendte

(kan ikke

estimeres ud

fra

forhåndenvær

ende data)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Virale, fungale

og bakterielle

infektioner hos

transplanterede

patienter, der får

azathioprin i

kombination

med andre

immunosuppresi

Hos 20 % af

nyretransplanter

ede patienter

Modtagelighed

for infektioner

hos patienter

inflammatorisk

tarmsygdom

Virale, fungale og

bakterielle

infektioner hos

andre

patientpopulationer.

Hos <1 % af

patienter med

rheumatoid arthritis

(RA)

Tilfælde af PML

associeret med

JC-virus er

blevet

rapporteret efter

anvendelsen af

azathioprin i

kombination med

andre

immunsupprimer

ende midler (se

pkt. 4.4).

Benigne, maligne og

uspecificerede

tumorer (inklusive

cyster og polypper)

Post-transplantation

lymfoproliferation

Neoplasmer

, herunder

lymfoprolif

erative

sygdomme,

hudcancer

(melanom

og non-

melanom),

sarkomer

(Kaposis og

non-

Kaposis) og

cervixcance

r in situ (se

pkt. 4.4).

Akut myeloid

leukæmi og

myelodyspla-

tiske syndromer

Blod og lymfesystem

Suppression af

knoglemarvens

funktion

- Hos >50 % af

nyretransplanter

ede patienter

(betydelig hos

16 %)

- Hos 28 % af

patienterne med

rheumatoid

arthritis, - Hos

15 % af patienter

med Crohn’s

sygdom.

Trombocytope

Signifikant

leukopeni hos

5,3 % af

patienterne

rheumatoid

arthritis.

Anæmi

Agranulocy

topeni,

pancytopeni

og aplastisk

anæmi,

megaloblast

isk anæmi,

erytroid

hypoplasi.

Hæmolytisk

anæmi

30542_spc.doc

Side 10 af 19

Immunsystemet

Overfølsomhedsreak

tioner, inkl. generel

utilpashed,

hypotension,

svimmelhed,

leukocytose,

exanthem, alvorlig

kvalme og opkast-

ning, diarré, feber,

rigor, kulderystelser,

udslæt, myalgi,

arthralgi, vasculitis,

nedsat nyrefunktion,

leverenzymforhøjel-

Overfølsom-

hedsreaktioner

med dødelig

udgang

Nervesystemet

Meningismus

Luftveje, thorax og

mediastinum

Interstitiel

pneumoni

(reversibel)

Mave-tarmkanalen

Kvalme og

anorexi med

opkastning af og

til (set hos 12 %

af patienterne

med rheumatoid

arthritis)

Pancreatitis

(0,2-8 %, mest

almindeligt hos

organmodtager

e og patienter

med Crohn’s

sygdom)

Steatorré.

Diarré.

Sår på

tolvfinger-

tarmen,

tarmblødnin

g, nekrose

eller

perforation.

Colitis,

diverticuliti

Disse

komplika-

tioner ses

kun efter

transplan-

tation.

Ætiologien

er ikke klar.

Dog kan

samtidig

behandling

steroider

spille en

rolle.

Lever og galdeveje

Hepatisk

dysfunktion.

Diverse

patologier, inkl.

cholestase,

destruktiv

cholangitis,

peliose,

hepatitis, Disse

´s space fibrose

og Nodulær

regenerativt

hyperplasi hos

3-10 % hos

nyretransplante

rede patienter.

Hepatotoksicitet

opstår hos <1 % af

patienter med

rheumatoid arthritis

Livstruende

veno-

okklusiv

lever-

sygdom

30542_spc.doc

Side 11 af 19

Hud og subkutane

væv

Alopeci.

Stevens-

Johnsons

syndrom og

toksisk

epidermal

nekrolyse

Nyrer og urinveje

Akut nyresvigt

Infektioner og parasitære sygdomme

Patienter, der behandles med azathioprin, enten alene eller i kombination med andre

immunosuppresiva, primært kortikosteroider, har vist øget modtagelighed for virus,

svampe og bakterieinfektioner, inklusiv svær og atypisk varicel, herpes zoster og andre

infektiøse agenter (se pkt. 4.4).

Immunsystemet

Forskellige kliniske symptomer, som tilsyneladende er idiosynkratiske tegn på

overfølsomhed, er beskrevet efter administration af azathioprin.

I flere tilfælde blev sammenhængen med azathioprin bekræftet ved genoptaget behandling.

Anden markant underliggende patologi har medvirket til meget sjældne rapporter om

dødsfald.

I størstedelen af tilfældene med overfølsomhedsreaktion, har omgående ophør med

azathioprinbehandlingen og hjælp til kredsløbet, hvis nødvendigt, ført til helbredelse. Efter

en overfølsomhedsreaktion over for produktet, bør azathioprin ikke indgives igen.

Blod og lymfesystem

Brug af azathioprin kan føre til dosisafhængig, sædvanligvis reversibel, suppression af

knoglemarvsfunktionen, oftest i form af leukopeni, men undertiden også i form af anæmi

og trombocytopeni. I sjældne tilfælde er der set agranulocytose, pancytopeni og aplastisk

anæmi. Disse bivirkninger ses overvejende hos patienter, som er prædisponerede for

myelotoksicitet, f.eks. patienter med TPMT-mangel, nyre- eller leverinsufficiens, samt hvis

dosis af azathioprin ikke nedsættes, når det gives sammen med allopurinol.

Reversibel dosisafhængig øgning af middelcellevolumen og erytrocytternes

hæmoglobinkoncentration kan forekomme. Megaloblastiske knoglemarvsforandringer er

også set, men svær megaloblastisk anæmi og erytroid hypoplasi er sjældent.

Selvom bivirkninger på bloddannelsen oftest ses i starten af behandlingen med azathioprin,

er senere opståen også rapporteret. Derfor er omhyggelig kontrol af blodcelletællingen

anbefalet selv hos patienter i stabil langtidsbehandling (se pkt. 4.4).

Mave-tarm-kanalen

Nogle patienter får kvalme, første gang de tager azathioprin. Gastrointestinale forstyrrelser

kan reduceres ved at indgive azathioprin i opdelte doser og/eller sammen med måltider.

Pancreatitis er set hos et mindre antal patienter, specielt hos nyretransplanterede og

patienter med inflammatoriske tarmsygdomme. Det er svært at relatere pancreatitis til et

specielt lægemiddel, men genoptaget behandling har lejlighedsvis bekræftet en

sammenhæng med azathioprin.

30542_spc.doc

Side 12 af 19

Alvorlige komplikationer som colitis, diverticulitis og tarmperforationer er set hos

transplanterede, der er i immunsupprimerende behandling. Ætiologien er imidlertid uklar,

og højdosis kortikosteroidbehandling kan spille en rolle. Det bør huskes, at forværring af

diarré hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom kan være forbundet med

azathioprinbehandling.

Lever og galdeveje

En sjælden, men livstruende veno-okklusiv hepatisk sygdom er beskrevet hos patienter i

kronisk behandling med azathioprin, hovedsageligt hos transplanterede patienter. Ophør

med behandling med azathioprin har af og til ført til enten en midlertidig eller permanent

helbredelse af leverhistologien og symptomerne.

Sædvanligvis reversibel cholestasis og leverfunktions anomalier er lejlighedsvis

rapporteret i forbindelse med azathioprinbehandling. Dette kan være associeret med

symptomer på hypersensitivitetsreaktion (se under immunsystemet).

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inklusive cyster og polypper)

Risikoen for at udvikle non-Hodgkin-lymfom og andre maligniteter, herunder hudcancer

(melanom og non-melanom), sarkom (Kaposi og non-Kaposi) og cervix carcinoma in situ,

er øget hos patienter, der modtager immunsupprimerende behandling. Særligt udsatte er

transplanterede patienter, der modtager en aggressiv behandling, og doseringen til disse

patienter bør derfor ligge på den lavest effektive dosis. Tumorerne opstår typisk på grund

af immunsuppression (foranlediget af oncovirus eller naturlig bestråling). Den forøgede

risiko for at udvikle non-Hodgkin-lymfom hos patienter med rheumatoid arthritis,

sammenholdt med den generelle befolkning, skyldes tilsyneladende delvist selve

sygdommen.

Hud og subkutane væv

Hårtab er beskrevet flere gange hos patienter der får azathiprin alene eller i kombination

med andre immunsuppressive midler. I mange tilfælde forsvinder dette symptom spontant

på trods af fortsat behandling. Sammenhængen mellem alopeci og azathioprin er fortsat

uklar.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

I tilfælde af en overdosis er den mest sandsynlige bivirkning knoglemarvssuppression, som

oftest når sit maksimum 9-14 dage efter dosering. De primære tegn på knoglemarvs-

suppression er sårdannelse i halsen, feber og infektioner. Desuden kan der opstå blå

mærker, blødning og træthed. En toksisk effekt af en enkelt stor dosis azathioprin er

30542_spc.doc

Side 13 af 19

mindre sandsynlig end af en kronisk mindre overdosering (f.eks. på recept). Selvom

bedringen kan være forsinket, ses den normalt efter 12. dagen, forudsat patienten ikke har

fået en stor dosis i mellemtiden.

I et tilfælde med indtagelse af en enkelt overdosis på 7,5 g azathioprin var de umiddelbare

toksiske virkninger kvalme, opkastning og diarré efterfulgt af let leukopeni og mindre

ændringer af leverfunktionen. Bedring uden yderligere symptomer.

Behandling

Der er ingen specifik antidot mod azathioprin. Behandlingen er symptomatisk. I tilfælde af

overdosering skal blodtælling og især leverfunktionen kontrolleres med henblik på

nødvendigheden af blodtransfusion og anden relevant støttende behandling. Det kan

forekomme, at aktiv behandling (såsom anvendelsen af aktivt kul) ikke er effektiv i

tilfælde af en overdosis af azathioprin, medmindre indgrebet foretages i løbet af

60 minutter efter indtagelse.

Værdien af dialyse hos patienter, som har taget en overdosis af azathioprin er ukendt,

selvom azathioprin er delvist dialyserbart.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 04 AX 01. Andre immosuppressiva.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Azathioprin anvendes som en immunsuppressiv antimetabolit enten alene eller, mere

normalt, sammen med andre midler (sædvanligvis kortikosteroider) som har indflydelse på

immunresponset.

Azathioprin er et imidazolderivat af 6-mercaptopurin (6-MP). Det nedbrydes hurtigt in

vivo til 6-MP og 1-metyl-4-nitro-5-thioimidazol.

6-MP krydser hurtigt cellevægge og konverteres intracellulært til en række purine

tioanaloger, inklusive den mest aktive nukleotid, thioinosinsyre. Aktiviteten af

metylnitroimidazoldelen er ikke klart defineret, men i mange systemer synes det at

modificere azathioprins aktivitet som det er tilfældet med 6-MP.

Azathioprin har både en virkning på den immunologiske reaktion og på tumorvækst. Den

har primært virket som immunsuppressivt middel. Den nøjagtige mekanisme, hvorved den

opnår effekt er ukendt, men man har foreslået følgende virkningsmekanismer:

Virkningen af det frigivne 6-MP som en purin antimetabolit.

Den mulige blokering af -SH grupper ved alkylering.

Hæmning af mange veje i nukleinsyrebiosyntesen, hvorved den forhindrer proliferering

og aktivitet i immunkompetente celler (B- og T-lymfocytter).

Skade på deoxyribonukleinsyre (DNA) via inkorporering af purintioanaloger.

30542_spc.doc

Side 14 af 19

Tiede et al. (2003) har vist, at azathioprin og dens metabolit medvirker til at kontrollere T-

lymfocytter ved apoptose, især CD45RO T-memory-lymfocytter, hvilket tyder på at

azathioprin kan være særlig effektivt til udryddelse af patogene T-memory-lymfocytter ved

autoimmune og kroniske inflammatoriske sygdomme.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Azathioprin absorberes godt efter oral indgift. Maksimal plasmakoncentration opnås 1-2

timer efter dosering. Azathioprin distribueres hurtigt i kroppen. Plasmahalveringstiden er

3-5 timer. Kun 30 % af produktet bindes til plasmaproteiner. 12,5 % trænger ind i

cerebrospinalvæsken.

Fordeling

Fordelingsvolumen ved steady-state (Vdss) af azathioprin er ukendt. Den gennemsnitlige

(± SD) tilsyneladende Vdss af 6-MP er 0,9 (± 0,8) l/kg, selvom dette kan være en

underestimering, da 6-MP elimineres i hele kroppen (og ikke kun i leveren).

Koncentrationer af 6-MP i cerebrospinalvæsken (cerebrospinal fluid, CSF) er lille eller

ubetydelig efter intravenøs eller oral indgivelse af 6-MP.

Biotransformation

Azathioprin nedbrydes hurtigt in vivo af glutathion-S-transferase til 6-MP og et

methylnitroimidazolderivat. 6-MP passerer hurtigt cellemembranen og metaboliseres i

udstrakt grad via mange metaboliseringsveje med mange trin til aktive og inaktive

metabolitter, og ikke til et overvejende enzym. På grund af den komplekse metabolisme,

kan hæmning af et enzym ikke forklare alle tilfælde af manglende virkning og/eller

udpræget myelosuppression. De enzymer, der hovedsageligt er ansvarlige for

metabolismen af 6-MP eller de videre metabolitter er: Det polymorfe enzym thiopurin-

S-methyltransferase (TPMT) (se pkt. 4.4 og 4.5), xanthinoxidase (se pkt. 4.5),

inosinmonofosfat-dehydrogenase (IMPDH) (se pkt. 4.5) og hypoxanthinguanin-

fosforibosyltransferase (HPRT). Yderligere enzymer, som er involveret i dannelsen af

aktive og inaktive metabolitter er: Guanosinmonofosfatsynthetase (GMPS, som danner

TGN’er) og inosintrifosfatpyrofosfatase (ITP’ase). Azathioprin bliver også selv

metaboliseret af aldehydoxidase til 8-hydroxyazathioprin, som kunne være aktiv. Der

dannes også flere inaktive metabolitter via andre metaboliseringsveje.

Det er vist, at polymorfismer i gener, som koder de forskellige enzymsystemer, der er

involveret i azathioprins metabolisme, kan forudsige bivirkninger ved behandling med

azathioprin.

Thiopurin

methyltransferase (TPMT)

TPMT-aktivitet er invers relateret til de røde blodlegemers koncentration af 6-MP deriveret

thioguaninnukleotid. Højere koncentrationer af thioguaninnukleotid resulterer i større

reduktioner i leukocyt- og neutrofiltallet. Personer med TPMT-mangel udvikler meget høje

koncentrationer af cytotoksisk thioguaninnukleotid.

Undersøgelser af genotype kan bestemme allelmønsteret hos en patient. Aktuelt er

3 alleller (TPMT*2, TPMT*3A og TPMT*3C) ansvarlige for ca. 95 % af personer med

reducerede niveauer af TPMT-aktivitet. Ca. 0,3 % (1:300) af patienterne har to ikke-

funktionelle alleller (homozygot-mangel) af TPMT-genet, og har kun en lille eller ikke-

30542_spc.doc

Side 15 af 19

målelig enzymaktivitet. Ca. 10 % af patienterne har en TPMT ikke-funktionel allel

(heterozygot), som fører til en lille eller middel TPMT-aktivitet, og 90 % af personerne har

normal TPMT-aktivitet med to funktionelle alleller. Der kan også være en gruppe på ca.

2 %, som har en meget høj TPMT-aktivitet. Undersøgelser af fænotype bestemmer

niveauet af thiopurinnukleotider eller TPMT-aktivitet i røde blodlegemer, og kan også give

informationer (se pkt. 4.4). Bestemmelse af genotype sikrer ikke mod bivirkninger, hvorfor

monitorering bør foregå uændret.

Elimination

Efter oral indgivelse af 100 mg

S-azathioprin blev 50 % af radioaktiviteten udskilt i

urinen og 12 % i fæces efter 24 timer. I urinen var det hovedsagelige stof den inaktive

oxiderede metabolit thiourinsyre. Mindre end 2 % blev udskilt i urinen som azathioprin

eller 6-MP. Azathioprin har en høj hepatisk udskillelsesratio med en total clearance større

end 3 l/min hos normale frivillige forsøgspersoner. Der foreligger ingen data om

nyreclearance eller halveringstiden for azathioprin. Nyreclearance af 6-MP og

halveringstiden af 6-MP er hhv. 191 ml/min/m

og 0,9 timer.

Specielle patientpopulationer

Ældre

Ingen specifikke undersøgelser er udført hos ældre (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Undersøgelser med azathioprin har ikke vist nogen forskel i farmakokinetikken af 6-MP

hos uræmiske patienter, sammenlignet med nyretransplanterede patienter. Da kun lidt vides

om azathioprins aktive metabolitter ved nedsat nyrefunktion, skal det overvejes at reducere

doseringen hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2)

Azathioprin og/eller metabolitter herfra elimineres via hæmodialyse. Ca. 45 % af de

radioaktive metabolitter elimineres i løbet af en dialyse af 8 timers varighed.

Nedsat leverfunktion

En undersøgelse med azathioprin blev udført hos tre grupper af nyretransplanterede

patienter: Patienter uden leversygdom, patienter med nedsat leverfunktion (men ikke

cirrose) og patienter med nedsat leverfunktion og cirrose. Undersøgelsen viste, at

eksponering over for 6-mercaptopurin var 1,6 gange højere hos patienter med nedsat

leverfunktion (men ikke cirrose), og 6 gange højere hos patienter med nedsat leverfunktion

og cirrose, sammenlignet med patienter uden leversygdom. Derfor skal det overvejes at

reducere doseringen hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Mercaptopurin, en af azathioprins metabolitter, er identificeret i kolostrum og brystmælk

hos kvinder der behandles med azathioprin.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er forekommet teratogenicitet og fosterdød hos en række dyrearter med varierende

grad af modtagelighed.

Hos kaniner medførte en dosis på 5-15 mg/kg legemsvægt/dag på dag 6-14 i

drægtighedsperioden skeletale anomalier. Hos mus og rotter var doser på 1-2 mg/kg

legemsvægt/dag på dag 3-12 dødelige for fostrene.

Azathioprin havde mutagen effekt i en række in vitro og in vivo genotoksiske prøver.

30542_spc.doc

Side 16 af 19

I længerevarende karcinogenicitetsforsøg med azathioprin hos mus og rotter observerede

øget forekomst af lymfosarkomer (mus) og epiteltumorer og karcinomer (rotter) ved doser

op til det dobbelte af human terapeutisk dosering.

30542_spc.doc

Side 17 af 19

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Mannitol

Majsstivelse

Povidon K25

Croscarmellosenatrium

Natriumstearylfumerat

Filmovertræk

Hypromellose

Macrogol 8000

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i original beholder eller yderkarton.

Må ikke opbevares over 25 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Polypropylenbeholder med børnesikret polyethylenlåg (Securitainer)

Pakningsstørrelser: 20, 30, 50, 100, 500 og 1000 stk.

HDPE-beholder med snaplåg

20, 30, 50, 100, 500 og 1000 stk.

PVC/Aluminium blister

Pakningsstørrelser: 20, 30, 50 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Der er ingen risiko forbundet med håndteringen af tabletterne med intakt filmovertræk. I så

tilfælde er ingen specielle forholdsregler nødvendige.

Men hvis plejepersonalet halverer tabletterne, skal håndteringen nøje følge instruktionerne

for håndtering af cytotoksiske stoffer (se pkt. 4.2 og 4.4).

Overskydende medicin samt materialer, der har været i berøring med medicinen, bør

midlertidigt opbevares i en tydeligt mærket beholder og derefter destrueres på en sikker

måde.

Forbrænding ved høje temperaturer anbefales.

30542_spc.doc

Side 18 af 19

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Mylan dura GmbH

Wittichstrasse 6

D-6429 Darmstadt

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg: 30541

50 mg: 30542

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

28. januar1999

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

30. august 2016

30542_spc.doc

Side 19 af 19