Arpoya 30 mg tabletter

27. april 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Arpoya, tabletter

0.

D.SP.NR.

29311

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Arpoya

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

5 mg

Hver tablet indeholder 5 mg aripiprazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 28 mg maltose per tablet.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

10 mg

Hver tablet indeholder 10 mg aripiprazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 56 mg maltose per tablet.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

15 mg

Hver tablet indeholder 15 mg aripiprazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 84 mg maltose per tablet.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

30 mg

Hver tablet indeholder 30 mg aripiprazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 168 mg maltose per tablet.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

Lyseblå til blå, marmorerede, runde og bikonvekse tabletter, 6.1 mm i diameter, graveret

med ”5” på den ene side.

Pink, runde og bikonvekse tabletter, 8,1 mm i diameter, graveret med ”10” på den ene side.

54274_spc.docx

Side 1 af 22

Gule, runde og bikonvekse tabletter, 10,1 mm i diameter graveret med ”15” på den ene

side.

Pink, ovale og bikonvekse tabletter, 17,1 mm i længden, 8,1 mm i bredden, graveret med

”30” på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Arpoya er indiceret til behandling af skizofreni hos voksne og unge i alderen15 år og

opefter.

Arpoya er indiceret til behandling af moderate til svære maniske episoder ved bipolær

lidelse type 1

og til forebyggelse af ny manisk episode hos voksne, der har oplevet

hovedsageligt maniske episoder,

og som i maniske episoder har responderet på behandling

med aripiprazol (se pkt. 5.1).

Arpoya er indiceret til behandling i op til 12 uger af moderate til svære maniske episoder

ved bipolær lidelse type 1 hos unge i alderen 13 år og ældre (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Skizofreni

Den anbefalede startdosis for Arpoya er 10 eller 15 mg/dag med en vedligeholdelsesdosis

på 15 mg/dag, administreret som en enkelt daglig dosis uden hensyntagen til måltider.

Arpoya er effektiv i dosisområdet 10-30 mg/dag. Der er ikke påvist forbedret effekt ved

doser over 15 mg daglig, selvom individuelle patienter kan have gavn af en højere dosis.

Den maksimale daglige dosis bør ikke overstige 30 mg.

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1

Den anbefalede startdosis for Arpoya er 15 mg administreret som en enkelt daglig dosis,

uden hensyntagen til måltider, som enkeltstofbehandling eller kombinationsbehandling (se

pkt. 5.1). Nogle patienter kan have behov for højere dosis. Den maksimale daglige dosis

bør ikke overstige 30 mg.

Forebyggelse af recidiv af maniske episoder ved bipolær lidelse type 1

Til forebyggelse af recidiv af maniske episoder hos patienter, der har været behandlet med

aripiprazol (monoterapi eller kombinationsbehandling), fortsættes behandlingen med

samme dosis. Justering af den daglige dosis, inklusive dosisreduktion, bør overvejes på

baggrund af klinisk status.

Særlige populationer

54274_spc.docx

Side 2 af 22

Pædiatrisk population

- Skizofreni hos unge i alderen 15 år eller ældre

Den anbefalede dosis for Arpoya er 10 mg/dag, administreret som en enkelt daglig dosis

uden hensyntagen til måltider. Behandling bør påbegyndes med 2 mg (ved at anvende et

passende aripiprazol-lægemiddel) i 2 dage. Der optitreres til 5 mg i yderligere 2 dage, indtil

den anbefalede daglige dosis på 10 mg er nået. Om nødvendigt skal en efterfølgende

øgning af dosis ske trinvist med 5 mg uden at overskride den maksimale daglige dosis på

30 mg (se pkt. 5.1).

Arpoya er effektivt i et dosisinterval på 10 til 30 mg/dag. Der er ikke påvist forbedret

effekt ved doser over 10 mg daglig, selvom patienter individuelt kan have gavn af en

højere dosis.

Arpoya bør ikke anvendes til børn under 15 år med skizofreni på grund af utilstrækkelig

dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 4.8 og 5.1).

- Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos unge i alderen 13 år og ældre

Den anbefalede dosis af Arpoya er 10 mg/dag, administreret som en enkelt daglig dosis

uden hensyntagen til måltider. Behandling bør påbegyndes med 2 mg (anvendelse af et

passende aripiprazol-lægemiddel) i 2 dage, hvorefter der optitreres til 5 mg i yderligere 2

dage for at nå den anbefalede daglige dosis på 10 mg.

Behandlingsvarigheden bør være den kortest mulige til symptomkontrol og må ikke

overstige 12 uger. Der er ikke påvist forbedret virkning ved doser over 10 mg daglig, og en

daglig dosis på 30 mg er associeret med en betydelig højere forekomst af signifikante

bivirkninger, herunder ekstrapyramidale symptomer, døsighed, træthed og vægtstigning

(se pkt. 4.8). Derfor bør doser over 10 mg daglig kun anvendes i særlige tilfælde og med

tæt klinisk monitorering (se pkt. 4.4, 4.8, og 5.1).

Yngre patienter har en øget risiko for at opleve bivirkninger i forbindelse med aripiprazol.

Derfor frarådes Arpoya til patienter under 13 år (se pkt. 4.8 og 5.1).

- Irritabilitet associeret med autisme

Arpoyas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er endnu ikke blevet klarlagt.

De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering.

- Tics associeret med Tourettes syndrom

Arpoyas sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen 6-18 år er endnu ikke klarlagt.

De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering til patienter med let til moderat leverinsufficiens er ikke påkrævet. Hos

patienter med svær leverinsufficiens er de tilgængelige data ikke tilstrækkelige til at

fastlægge anbefalinger. Hos disse patienter bør dosering administreres med forsigtighed.

Den maksimale daglige dosis på 30 mg

bør imidlertid anvendes med forsigtighed hos

patienter med stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

54274_spc.docx

Side 3 af 22

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering til patienter med nedsat nyrefunktion er ikke påkrævet.

Ældre patienter

Virkning af Arpoya ved behandling af skizofreni og bipolær lidelse type 1 hos patienter i

alderen 65 år og derover er ikke undersøgt. På grund af den øgede følsomhed hos denne

population, bør en lavere startdosis overvejes, såfremt kliniske faktorer taler for dette (se

pkt. 4.4).

Køn

Dosisjustering til kvindelige patienter i forhold til mandlige patienter er ikke påkrævet (se

pkt. 5.2).

Rygestatus

På baggrund af den metaboliske vej for Arpoya, er dosisjustering for rygere ikke påkrævet

(se pkt. 4.5).

Ved samtidig administration af potente CYP3A4- eller CYP2D6-hæmmere og aripiprazol,

bør dosis af aripiprazol nedsættes. Når CYP3A4 eller CYP2D6-hæmmerne tages ud af

kombinationsbehandlingen, bør dosis af aripiprazol øges (se pkt. 4.5).

Ved samtidig administration af potente CYP3A4-induktorer og aripiprazol, bør dosis af

aripiprazol øges. Når CYP3A4-induktoren tages ud af kombinationsbehandlingen, bør

dosis af aripiprazol nedsættes til den anbefalede dosis (se pkt. 4.5).

Administration

Arpoya tabletter er til oral anvendelse.

Smeltetabletter kan benyttes alternativt til tabletter til patienter, som har problemer med at

synke tabletterne (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ved antipsykotisk behandling kan der gå fra flere dage til nogle uger, før der ses bedring

af patientens kliniske tilstand. Patienter skal monitoreres tæt gennem denne periode.

Sui ci dal it et

Psykisk sygdom og humørforstyrrelser er forbundet med selvmordsadfærd, som i nogle

tilfælde har været rapporteret kort efter opstart eller ændring af antipsykotisk behandling,

inklusive behandling med aripiprazol (se pkt. 4.8). Høj-risikopatienter bør overvåges tæt

under antipsykotisk behandling. Resultater fra en epidemiologisk undersøgelse indikerede,

at der ikke var en øget risiko for selvmord med aripiprazol hos voksne patienter med

skizofreni eller bipolær lidelse sammenlignet med andre antipsykotika. Der foreligger

utilstrækkelige pædiatriske data til evaluering af denne risiko hos yngre patienter (under 18

år), men det tyder på, at selvmordsrisikoen varer ved efter de første 4 ugers behandling

med atypiske antipsykotika, herunder aripiprazol.

54274_spc.docx

Side 4 af 22

Aripiprazol bør anvendes med forsigtighed til patienter med kendt kardiovaskulær sygdom

(anamnestisk myokardieinfarkt eller iskæmisk hjertesygdom, hjertesvigt eller

ledningsforstyrrelser), cerebrovaskulær sygdom, tilstande som disponerer for hypotension

(dehydrering, hypovolæmi og behandling med antihypertensive lægemidler) eller

hypertension, accelereret såvel som malign.

Der er observeret tilfælde af venøs tromboemboli (VTE) i forbindelse med behandling

med antipsykotiske lægemidler. Da patienter, i behandling med antipsykotika, ofte har

sygdomsbetingede risikofaktorer for VTE, bør alle mulige risikofaktorer for VTE

identificeres før og under behandling med Arpoya, og forebyggende foranstaltninger

iværksættes.

QT-forlængelse

Hyppigheden af QT-forlængelse var i kliniske forsøg med aripiprazol sammenlignelig med

placebo. Som med andre antipsykotika bør aripiprazol anvendes med forsigtighed til

patienter med arvelig QT-forlængelse (se pkt. 4.8).

I kliniske forsøg, af en varighed på et år eller kortere, er der kun sjældent indberettet

behandlingsbetingede dyskinesier under behandling med aripiprazol. Hvis der

fremkommer symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient, der behandles med Arpoya,

skal dosisreduktion eller afbrydelse overvejes (se pkt. 4.8). Disse symptomer kan

midlertidigt forværres og kan endda opstå efter behandlingsophør.

Der er i kliniske studier af aripiprazol til pædiatriske patienter observeret akatisi og

parkinsonisme. Hvis der fremkommer symptomer på andre ekstrapyramidale symptomer

hos en patient, der behandles med aripiprazol, skal dosisreduktion og tæt klinisk

monitorering overvejes.

M ali gnt neur ol epti kas yndr om ( NM S)

NMS er et potentielt letalt symptomkompleks forbundet med antipsykotiske lægemidler.

Der har i kliniske forsøg været sjældne rapporter om NMS under behandling med

aripiprazol. Kliniske manifestationer af NMS er hyperpyreksi, muskelstivhed, ændret

mental tilstand og tegn på autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller blodtryk, takykardi,

diaforese og hjertearytmi). Yderligere tegn kan omfatte forhøjet kreatinfosfokinase,

myoglobinuri (rabdomyolyse) og akut nyresvigt. Forhøjet kreatinfosfokinase og

rabdomyolyse, der ikke nødvendigvis er forbundet med NMS, er dog også rapporteret.

Hvis patienten udvikler symptomer på NMS, eller uforklarligt får høj feber uden andre

kliniske manifestationer på NMS, skal alle antipsykotiske aktive stoffer, inklusive Arpoya,

seponeres.

pean

Der er i kliniske forsøg rapporteret sjældne tilfælde af kramper under behandling med

aripiprazol. Aripiprazol skal dog anvendes med forsigtighed til patienter, der tidligere har

haft kramper eller har sygdom forbundet med kramper (se pkt. 4.8).

54274_spc.docx

Side 5 af 22

Æl dr e pati ent er med demensr el aterede psykoser

Stigning i dødsfald

I tre placebokontrollerede forsøg (n = 938; gennemsnitsalder: 82,4 år; aldersspænd: 56-99

år) med ældre patienter med psykose i forbindelse med Alzheimer-sygdom sås øget risiko

for dødsfald hos patienter behandlet med aripiprazol sammenlignet med placebo.

Dødeligheden var 3,5 % blandt aripiprazol-behandlede patienter sammenlignet med 1,7 %

i placebogruppen. Selv om dødsårsagerne var forskellige, havde de fleste dødsfald

cerebrovaskulære (f.eks. hjertesvigt, pludselig død) eller infektiøse årsager (f.eks.

lungebetændelse) (se pkt. 4.8).

Cerebrovaskulære bivirkninger

Der er i de samme forsøg rapporteret cerebrovaskulære bivirkninger (f.eks. apopleksi og

transitorisk iskæmi (TIA)) samt dødsfald hos patienter (gennemsnitsalder: 84 år;

aldersspænd: 78-88 år). Der er ialt indberettet cerebrovaskulære bivirkninger hos 1,3 % af

de aripiprazol-behandlede patienter i forsøgene sammenlignet med 0,6 % af de placebo-

behandlede. Forskellen var ikke statistisk signifikant. I et af disse forsøg, et forsøg med

fast dosis, sås signifikant dosis-responsforhold for cerebrovaskulære bivirkninger hos

aripiprazol-behandlede patienter.

Arpoya er ikke indiceret til behandling af demensrelateret psykose.

llit

Der er indberettet hyperglykæmi, i nogle tilfælde udtalt og relateret til ketoacidose eller

hyperosmolær koma eller død, hos patienter i behandling med atypiske antipsykotika,

inklusive aripiprazol. Risikofaktorer, der kan disponere patienterne for alvorlige

komplikationer, omfatter overvægt og arvelig diabetes. I kliniske undersøgelser med

aripiprazol sås ingen signifikant forskel i forekomst af hyperglykæmirelaterede

bivirkninger (herunder diabetes) eller i abnorme glykæmiske laboratorieværdier

sammenlignet med placebo. Præcise risikovurderinger for hyperglykæmirelaterede

bivirkninger hos patienter behandlet med aripiprazol eller andre atypiske antipsykotika er

ikke tilgængelige til at kunne lave en direkte sammenligning. Patienter som behandles med

antipsykotika, herunder Arpoya, bør observeres for symptomer for hyperglykæmi (f.eks.

polydipsi, polyuri, polyfagi og svækkelse), og patienter med diabetes mellitus, eller med

risiko for at udvikle diabetes mellitus, bør monitoreres regelmæssigt med henblik på

forværring i glucosekontrollen (se pkt. 4.8).

Som andre lægemidler kan aripiprazol føre til overfølsomhedsreaktioner, som kendetegnes

ved allergiske symptomer (se pkt. 4.8).

V ægts ti gni ng

Vægtstigning er almindeligt forekommende hos patienter med skizofreni og bipolær

sygdom pga. samtidige sygdomme, anvendelse af antipsykotika der vides at forårsage

vægtstigning og dårlig livsstil og kan medføre alvorlige komplikationer. Der er efter

markedsføring indberettet vægtstigning hos patienter behandlet med aripiprazol. Når det

ses, er det sædvanligvis hos patienter med signifikante risikofaktorer som f.eks.

anamnestisk diabetes, thyreoideasygdomme eller hypofyseadenom. Aripiprazol har i

kliniske forsøg ikke induceret klinisk relevant vægtstigning hos voksne (se pkt. 5.1). I

kliniske studier med unge patienter med bipolær mani er aripiprazol vist at være forbundet

med vægtstigning efter 4 ugers behandling. Vægten bør monitoreres hos unge patienter

54274_spc.docx

Side 6 af 22

med bipolær mani og dosisreduktion overvejes, hvis klinisk signifikant vægtstigning

optræder (se pkt. 4.8).

Øsofagusdysmotilitet og aspiration er forbundet med anvendelse af antipsykotiske

lægemidler, inklusive aripiprazol. Aripiprazol og andre antipsykotiske aktive stoffer bør

anvendes med forsigtighed hos patienter med risiko for aspirationspneumoni.

Ludomani

Der er modtaget post-marketing rapporter om ludomani hos patienter, der har fået

ordineret aripiprazol, uanset om de havde ludomani i anamnesen eller ej. Patienter med

ludomani i anamnesen kan have en øget risiko og bør overvåges tæt (se pkt. 4.8).

Pat ienter med ADHD som co-mor bi di tet

På trods af den høje hyppighed af co-morbiditet med bipolær lidelse type 1 og ADHD,

foreligger der meget begrænsede sikkerhedsdata for samtidig anvendelse af aripiprazol og

stimulantia. Der skal derfor udvises yderste forsigtighed, når disse midler administreres

samtidigt.

Maltose

Arpoya tabletter indeholder maltose. Patienter med sjælden glucose-galactose-

malabsorption bør ikke tage denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

På grund af den α

-adrenerge receptorantagonisme, kan

aripiprazol

øge virkningen af visse

antihypertensive midler.

På baggrund af aripiprazols primære påvirkning af CNS-påvirkning, bør der udvises

forsigtighed, når aripiprazol tages i kombination med alkohol eller andre CNS-lægemidler

med overlappende bivirkninger, som f.eks. sedering (se pkt. 4.8).

Der skal udvises forsigtighed, hvis aripiprazol administreres samtidig med lægemidler, der

vides at forårsage QT-forlængelse eller elektrolytforstyrrelser.

an på

e op

Arpoya

Syreblokkeren og H2 antagonisten famotidin nedsætter absorptionshastigheden for

aripiprazol

, men

denne virkning synes ikke klinisk relevant.

Aripiprazol metaboliseres via flere enzymsystemer, der involverer CYP2D6- og CYP3A4-

enzymer, men ikke CYP1A-enzymer. Dosisjustering er derfor ikke påkrævet hos rygere.

Quinidin og andre CYP2D6-hæmmere

I et klinisk forsøg med raske personer øgede en potent CYP2D6-hæmmer (quinidin)

aripiprazols AUC

med 107 %, mens Cmax var uforandret. AUC og Cmax for dehydro-

aripiprazol

, den aktive metabolit,

reduceredes med henholdsvis 32 % og 47 %. Arpoya-

dosis bør halveres ved samtidig administration af Arpoya og quinidin. Andre potente

CYP2D6-hæmmere, som f.eks. fluoxetin og paroxetin, kan forventes at have lignende

virkninger, og lignende dosisreduktioner bør derfor anvendes.

Ketoconazol og andre CYP3A4-hæmmere

I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner øgede en potent CYP3A4-hæmmer

(ketoconazol).

54274_spc.docx

Side 7 af 22

Aripiprazol

s AUC og Cmax med henholdsvis 63 % og 37 %. AUC og Cmax for dehydro-

aripiprazol

øgedes med henholdsvis 77 % og 43 %. Hos langsomme CYP2D6-omsættere

kan samtidig brug af potente CYP3A4-hæmmere medføre højere plasmakoncentrationer af

aripiprazol end hos ekstensive CYP2D6-omsættere. Hvis samtidig administration af

ketoconazol, eller andre potente CYP3A4- hæmmere, og Arpoya overvejes, bør eventuelle

fordele opveje potentielle risici for patienten. Ved samtidig administration af ketoconazol

og Arpoya bør dosis af Arpoya halveres. Andre potente CYP3A4-hæmmere, som f.eks.

itraconazol og HIV-proteasehæmmere, kan forventes at have lignende virkninger, og

lignende dosisreduktioner bør derfor anvendes.

Ved afbrydelse af behandling med CYP2D6- eller CYP3A4-hæmmer, bør dosis af Arpoya

øges til niveauet inden start af den samtidige behandling.

Ved samtidig anvendelse af svage CYP3A4- (f.eks. diltiazem eller escitalopram) eller

CYP2D6-hæmmere og Arpoya, kan beskeden stigning i koncentrationen af aripiprazol

forventes.

Carbamazepin og andre CYP3A4-induktorer

Efter samtidig behandling med carbamazepin, en potent induktor af CYP3A4, var de

geometriske

middelværdier for Cmax og AUC for

aripiprazol

henholdsvis 68 % og 73 %

lavere end, hvis

aripiprazol

(30 mg) blev givet alene. Ligeledes var de geometriske

middelværdier for dehydro-aripiprazol for Cmax og AUC

efter samtidig brug af

carbamazepin henholdsvis 69 % og 71 % lavere end ved behandling med aripiprazol alene.

Dosis af Arpoya bør fordobles ved samtidig administration af Arpoya og carbamazepin.

Andre potente CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, rifabutin, fenytoin, fenobarbital,

primidon, efavirenz, nevarapin og perikum) kan forventes at have lignende virkninger, og

lignende dosisøgninger bør derfor anvendes. Ved seponering af potente CYP3A4-

induktorer bør dosis af Arpoya nedsættes til den anbefalede dosis.

Valproat og litium

Ved samtidig administration af valproat eller lithium og aripiprazol sås ingen klinisk

signifikant ændring i koncentrationerne af aripiprazol.

Serotoninsyndrom

Der er rapporteret om tilfælde af serotoninsyndrom hos patienter, der tager aripiprazol.

Tegn og symptomer på denne tilstand kan især forekomme ved samtidig anvendelse af

andre serotonerge lægemidler som f.eks. SSRI/SNRI, og af lægemidler, der er kendt for at

øge aripiprazol-koncentrationen (se pkt. 4.8).

an på

es af

Arpoya

I kliniske forsøg havde en daglig dosis på 10-30 mg aripiprazol ingen signifikant effekt på

metabolismen af CYP2D6-substrater (dextromethorphan/3-methoxymorphinan forholdet),

CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) og CYP3A4 (dextromethorphan). Derudover

viste aripiprazol og dehydro-aripiprazol ikke potentiale til at ændre CYP1A2-medieret

metabolisme in vitro. Det er derfor ikke sandsynligt, at aripiprazol kan forårsage klinisk

relevant lægemiddelinteraktion medieret ved disse enzymer.

Der sås ingen klinisk signifikante ændringer i valproat-, lithium- eller lamotrigin-

koncentrationer ved samtidig administration af aripiprazol og valproat, lithium eller

lamotrigin.

54274_spc.docx

Side 8 af 22

4.6

Graviditet og amning

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af aripiprazol hos gravide kvinder. Der

er rapporteret om medfødte anomalier; der kunne dog ikke konstateres nogen kausal

sammenhæng mellem disse og aripiprazol. Dyreforsøg kan ikke udelukke potentiel

udviklingstoksicitet (se pkt. 5.3). Patienterne rådes til at informere lægen, hvis de bliver

gravide, eller planlægger at blive gravide, under behandling med aripiprazol. På grund af

utilstrækkelige humane sikkerhedsdata, og forstyrrelser set ved reproduktionsforsøg hos

dyr, bør dette lægemiddel ikke anvendes til gravide, medmindre de forventede fordele for

kvinden klart opvejer den potentielle risiko for fostret.

Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inklusive aripiprazol) under tredje

trimester af graviditeten, er i risiko for bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller

abstinenssymptomer, som kan variere i sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er

blevet rapporteret om ophidselse, hypertoni, hypotoni, tremor, døsighed, akut

respirationsbesvær eller besvær ved fødeindtag. Derfor bør

nyfødte overvåges nøje.

A mni ng

Aripiprazol udskilles i human mælk. Patienter bør frarådes at amme under behandling med

aripiprazol.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Som med andre antipsykotika bør patienterne advares mod at betjene farlige maskiner og

føre motorkøretøj, indtil man er sikker på, hvordan aripiprazol påvirker patienten. Der ses

en hyppigere forekomst af døsighed og træthed hos nogle pædiatriske patienter med

bipolær lidelse type 1 (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

é af s

De hyppigst rapporterede bivirkninger i placebokontrollerede forsøg er akatisi og kvalme,

som hver forekom hos mere end 3 % af de patienter, der blev behandlet med oral

aripiprazol.

T abel over bi vir kni nger

Bivirkningerne er opstillet efter s

ystemorganklasse og hyppighed: Meget almindelig (≥

1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥

1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud

fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Hyppigheden af bivirkninger, der er rapporteret efter markedsføringen, kan ikke fastsættes,

da der er tale om spontane indberetninger. Hyppigheden af sådanne bivirkninger er derfor

angivet som "ikke kendt".

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Leukopeni, neutropeni,

trombocytopeni

Immunsystemet

Allergisk reaktion (f.eks.

anafylaktisk reaktion,

54274_spc.docx

Side 9 af 22

angioødem, herunder

hævelse af tunge,

tungeødem,

ansigtsødem, pruritus og

urticaria)

Det endokrine system

Hyperprolaktinæmi

Diabetisk hyperosmolært

koma, diabetisk

ketoacidose,

hyperglykæmi

Metabolisme og

ernæring

Diabetes mellitus

Hyperglykæmi

Hyponatriæmi, anoreksi,

vægttab, vægtøgning

Psykiske forstyrrelser

Insomni, angst,

rastløshed

Depression,

hyperseksualitet

Selvmordsforsøg,

selvmordsforestillinger

og gennemførte

selvmord (se pkt. 4.4),

ludomani, aggression,

agitation, nervøsitet

Nervesystemet

Akatasi,

ekstrapyramidale

lidelser, tremor,

hovedpine,

sedation,

døsighed,

svimmelhed

Tardiv dyskinesi,

dystoni

Malignt

neuroleptikasyndrom

(MNS), grand mal-

krampeanfald,

serotoninsyndrom,

taleforstyrrelser

Øjne

Sløret syn

Diplopi

Hjerte

Takykardi

Pludselig, uforklarlig

død, torsades de pointes,

QT-forlængelse,

ventrikulær arytmi,

hjertestop, bradykardi

Vaskulære sygdomme

Ortostatisk

hypotension

Venøs tromboemboli

(herunder lungeemboli

og dyb venetrombose),

hypertension, synkope

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hikke

Aspirationspneumoni,

laryngospasmer,

orofaryngeale spasmer

Mave-tarm-kanalen

Forstoppelse,

dyspepsi, kvalme,

øget spytsekretion,

opkastning

Pankreatitis, dysfagi,

diarré, ubehag fra

abdomen og maven

Lever og galdeveje

Leversvigt, hepatitis,

gulsot, forhøjet alanin-

aminotransferase

(ALAT), forhøjet

aspartat-aminotrans-

ferase (ASAT), forhøjet

gammaglutamyl-

transferase (GGT),

forhøjet alkalinfosfatase

Hud og subkutane væv

Udslæt, fotosensibilitets-

54274_spc.docx

Side 10 af 22

reaktion, alopeci, kraftig

sveddannelse

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Rhabdomyolyse, myalgi,

stivhed

Nyrer og urinveje

Urininkontinens,

urinretention

Graviditet, puerperium

og den perinatale

periode

Abstinenssyndrom hos

nyfødte (se pkt. 4.6)

Det reproduktive

system og mammae

Priapisme

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

Ubalance i temperatur-

regulering (f.eks.

hypotermi, pyrexi),

brystsmerter, perifert

ødem

Undersøgelser

Forhøjet blodsukker,

forhøjet glykosyleret

hæmoglobin, skiftende

blodsukker, forhøjet

kreatinkinase

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Skizofreni

I et længerevarende, 52-ugers kontrolleret forsøg havde aripiprazol-behandlede patienter

totalt set en lavere forekomst (25,8 %) af EPS, inklusive parkinsonisme, akatisi, dystoni og

dyskinesi sammenlignet med patienter behandlet med haloperidol (57,3 %). I et

længerevarende, 26-ugers placebo-kontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 19 % for

aripiprazol-behandlede patienter og 13,1 % for placebo-behandlede patienter. I et andet

længerevarende, 26-ugers kontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 14,8 % for

aripiprazol-behandlede patienter og 15,1 % for olanzapin-behandlede patienter.

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1

I et 12-ugers, kontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 23,5 % for aripiprazol-

behandlede patienter og 53,3 % for haloperidol-behandlede patienter. I et andet 12-ugers

forsøg var forekomsten af EPS 26,6 % for aripiprazol-behandlede patienter og 17,6 % for

lithium-behandlede patienter. I den længerevarende 26-ugers vedligeholdelsesfase i et

placebokontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 18,2 % for aripiprazol-behandlede

patienter og

15,7 % for placebo-behandlede patienter.

Akatisi

I placebokontrollerede forsøg var forekomsten af akatisi hos bipolære patienter 12,1 %

med aripiprazol og 3,2 % med placebo. Hos skizofrene patienter var forekomsten af akatisi

6,2 % med aripiprazol og 3,0 % med placebo.

54274_spc.docx

Side 11 af 22

Dystoni

Klasseeffekt - der kan forekomme symptomer på dystoni, længerevarende anormale

sammentrækninger af muskelgrupper hos modtagelige individer i de første par dage af

behandlingen. Dystoniske symptomer kan være: spasmer i nakkemusklerne, der i nogle

tilfælde kan udvikle sig til en sammensnørende fornemmelse i halsen, synkebesvær,

vejrtrækningsbesvær, og/eller tungen stikker ud. Symptomerne kan forekomme selv ved

lave doser, men er imidlertid hyppigere og kraftigere med høj potens antipsykotika og ved

højere doser af første generationsantipsykotika. Der er observeret forhøjet risiko for akut

dystoni hos mænd og yngre aldersgrupper.

Prolaktin

I kliniske studier af aripiprazol til godkendte indikationer og efter markedsføringen er der

observeret både forhøjet og nedsat serumprolaktin sammenholdt med baseline (pkt. 5.1).

Laboratorieparametre

Sammenligning af aripiprazol og placebo hos den gruppe af patienter, der oplevede

potentielt klinisk signifikante ændringer i rutinemæssige laboratorie- og lipidprøver (se

pkt. 5.1) viste ingen medicinsk vigtige forskelle. Der sås forhøjelser i CPK

(kreatinfosfokinase), almindeligvis forbigående og asymptomatiske, hos 3,5 % af de

aripiprazol-behandlede patienter sammenlignet med 2,0 % af de placebo-behandlede.

Pædi atr is k popul ati on

Skizofreni hos unge i alderen 15 år og ældre

I et korterevarende, placebo-kontrolleret klinisk forsøg, der involverede 302 unge (13-17

år) med skizofreni, var bivirkningsfrekvensen og -typen lig den for voksne undtagen for

følgende bivirkninger, der blev rapporteret hyppigere hos unge, der fik aripiprazol end hos

voksne, der fik aripiprazol (og hyppigere end med placebo): Døsighed/sedation og

ekstrapyramidale forstyrrelser blev meget almindeligt rapporteret (≥ 1/10) og tør mund,

øget appetit og ortostatisk hypotension blev almindeligt rapporteret (≥ 1/100 til < 1/10).

Sikkerhedsprofilen i et 26-ugers åbent, forlænget forsøg var den samme som den, der blev

observeret i det korte, placebokontrollerede forsøg.

Sikkerhedsprofilen i et længerevarende, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg var

også den samme, når der ses bort fra følgende reaktioner, som blev indberettet oftere end

hos pædiatriske patienter, der fik placebo: Vægttab, øget blodinsulin, arytmi og leukopeni

blev rapporteret med hyppigheden almindelig (≥ 1/100 til < 1/10).

I den poolede population af unge med skizofreni (13-17 år) med en eksponering i op til 2

år var incidensen af lave serum prolaktinniveauer for kvinder (< 3 ng/ml) og mænd (< 2

ng/ml) henholdsvis 29,5 % og 48,3 %. Hos den unge population (13-17 år) med skizofreni,

der blev eksponeret for 5 til 30 mg aripiprazol i op til 72 måneder, var incidensen af lavt

serumprolaktin hos pigerne (< 3 ng/ml) og drengene (< 2 ng/ml) henholdsvis 25,6 % og

45,0 %.

I to længerevarende forsøg med unge patienter i alderen 13-17 år med skizofreni og

bipolær lidelse, der blev behandlet med aripiprazol, var forekomsten af lavt serumprolaktin

hos piger (< 3 ng/ml) og drenge (< 2 ng/ml) henholdsvis 37,0 % og 59,4 %.

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos unge i alderen 13 år og ældre

Hyppigheden og typen af bivirkninger hos unge med bipolær lidelse type 1 var de samme

54274_spc.docx

Side 12 af 22

som hos voksne med undtagelse af følgende bivirkninger: meget almindelig (≥ 1/10)

døsighed (23,0 %), ekstrapyramidale symptomer (18,4 %), akatisi (16,0 %) og træthed

(11,8 %); og almindelig (≥ 1/100 til < 1/10) øvre abdominalsmerter, øget hjertefrekvens,

vægtstigning, øget appetit, muskeltrækninger og dyskinesi.

Følgende bivirkninger har et muligt dosis-respons-forhold: ekstrapyramidale symptomer

(incidensen var 10 mg: 9,1 %; 30 mg: 28,8 %; placebo: 1,7 %). Akatisi (incidensen var 10

mg: 12,1 %; 30 mg: 20,3 %; placebo: 1,7 %).

Hos unge med bipolær lidelse type 1 var den gennemsnitlige ændring i kropsvægten ved

uge 12 og 30 henholdsvis 2,4 kg og 5,8 kg med aripiprazol og 0,2 kg og 2,3 kg med

placebo.

I den pædiatriske population blev der hyppigere observeret døsighed og træthed hos

patienter med bipolær lidelse end hos patienter med skizofreni.

I den pædiatriske population (10-17 år) med bipolær lidelse, som fik behandling i op til 30

uger, var incidensen af lav serum-prolaktin hos piger (< 3 ng/ml) og drenge (< 2 ng/ml)

henholdsvis 28,0 % og

53,3 %.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

n og

Der er hos voksne patienter i kliniske forsøg og efter markedsføring konstateret utilsigtet

eller tilsigtet overdosering med aripiprazol alene i estimerede doser på op til 1260 mg uden

dødsfald. De observerede, potentielt vigtige medicinske tegn og symptomer omfatter

lethargi, blodtryksstigning, døsighed, takykardi, kvalme, opkastninger og diarré.

Derudover er der rapporteret utilsigtet overdosering af aripiprazol alene (op til 195 mg)

hos børn uden dødelighed. De potentielt alvorlige medicinske symptomer rapporteret er

døsighed, forbigående bevidstløshed og ekstrapyramidale symptomer.

ehand

Håndtering af overdosering bør omfatte understøttende behandling, opretholdelse af frie

luftveje, ilt og ventilering samt behandling af symptomerne. Muligheden for, at flere

lægemidler kan være involveret bør overvejes. Kardiovaskulær overvågning bør derfor

straks indledes og bør omfatte løbende elektrokardiografisk overvågning med henblik på

eventuelle arytmier. Nøje medicinsk supervision og overvågning skal fortsætte indtil

patienten er i bedring efter bekræftet eller mistænkt overdosis med aripiprazol.

Medicinsk kul (50 g) administreret en time efter aripiprazol nedsatte aripiprazol Cmax

54274_spc.docx

Side 13 af 22

med omkring

41 % og AUC med omkring 51 %; dette viser, at kul kan være effektivt i

behandlingen af overdosering.

Hæ modi al ys e

Selvom virkningen af hæmodialyse ved overdosering med aripiprazol ikke er undersøgt, er

det ikke sandsynligt, at hæmodialyse kan anvendes til behandling af overdosering, da

aripiprazol i udstrakt grad bindes til plasmaproteiner.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 05 AX 12. Andre antipsykotika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Det er foreslået, at aripiprazols virkning på skizofreni og bipolær lidelse type 1 medieres

gennem en kombination af partiel agonisme på dopamin D2- og serotonin 5-HT1a-

receptorer samt antagonisme på serotonin 5-HT2a-receptorer. Aripiprazol viser

antagonistiske egenskaber i dyremodeller med dopaminerg hyperaktivitet og agonistiske

egenskaber i dyremodeller med dopaminerg hypoaktivitet. Aripiprazol har høj

bindingsaffinitet in vitro for dopamin D2- og D3-, serotonin 5-HT1a- og 5-HT2a-

receptorer og moderat affinitet for dopamin D4-, serotonin 5-HT2c- og 5-HT7-, alfa 1-

adrenerge og histamin H1- receptorer. Aripiprazol viser også moderat bindingsaffinitet for

serotonin-reuptake site og ingen væsentlig affinitet for muscarine receptorer. Interaktion

med andre receptorer end dopamin- og serotonin-subtyper kan forklare nogle af de andre

kliniske virkninger af aripiprazol.

Ved administration af aripiprazoldoser i intervallet 0,5-30 mg, én gang daglig til raske

personer I 2 uger, sås dosisafhængig reduktion i bindingen af

C-racloprid, en D2/D3-

receptorligand til caudatus og putamen påvist ved positronemissionstomografi.

K li nis k vir kni ng og si kker hed

Skizofreni

I tre kortere varende (4-6 uger), placebokontrollerede undersøgelser med 1228 skizofrene,

voksne patienter med positive eller negative symptomer var aripiprazol forbundet med

statistisk signifikant, større forbedring i psykotiske symptomer sammenlignet med

placebo.

Arpoya er effektivt til at opretholde klinisk forbedring under fortsættelsesbehandling hos

voksne patienter med respons på den indledende behandling. I et kontrolleret forsøg med

haloperidol var andelen af responderende patienter, der opretholdt respons på lægemidlet

efter 52 uger, den samme i begge grupper (aripiprazol 77 % og haloperidol 73 %). Andelen

af patienter, der gennemførte forsøget, var signifikant højere for patienter i behandling

med aripiprazol (43 %) end med halperidol (30 %). Faktiske scorer på

bedømmelsesskalaer anvendt som sekundære endepunkt, inklusive PANSS og

Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, viste en signifikant forbedring i forhold til

54274_spc.docx

Side 14 af 22

haloperidol.

I et 26-ugers, placebokontrolleret forsøg med voksne stabiliserede patienter med kronisk

skizofreni var aripiprazol forbundet med en signifikant større reduktion i tilbagefaldsraten;

34 % i aripiprazolgruppen og 57 % i placebo.

Vægtøgning

Aripiprazol er i kliniske forsøg ikke vist at forårsage klinisk relevante vægtstigninger. I et

26-ugers, kontrolleret, dobbeltblindt, multinationalt forsøg med olanzapin til behandling af

skizofreni, som inkluderede 314 voksne patienter, og hvor det primære endepunkt var

vægtstigning, fandtes signifikant færre patienter at have 7 % eller yderligere vægtstigning i

forhold til baseline (dvs. en stigning på mindst 5,6 kg for en middel-baselinevægt på

80,5

kg) med aripripazol (n = 18 eller 13 % af de evaluérbare patienter) sammenlignet med

olanzapin (n = 45 eller 33 % af de evaluérbare patienter).

Lipidparametre

I en samlet analyse af lipidparametre fra placebokontrollerede kliniske forsøg med voksne

har aripiprazol vist ikke at inducere klinisk relevante ændringer i totalkolesterol,

triglycerider, HDL og LDL.

- Totalkolesterol: Incidens af ændring fra normalniveau (< 5,18 mmol/l) til højt niveau (≥

6,22 mmol/l) var 2,5 % for aripiprazol og 2,8 % for placebo, og den gennemsnitlige

ændring fra baseline var -0,15 mmol/l (95 % CI: -0,182, -0,115) for aripiprazol og -0,11

mmol/l (95 % CI: -0,148, -0,066) for placebo.

- Fastende triglycerider: Incidens af ændring fra normalniveau (< 1,69 mmol/l) til højt

niveau (≥ 2,26 mmol/l) var 7,4 % for aripiprazol og 7,0 % for placebo, og den

gennemsnitlige ændring fra baseline var -0,11 mmol/l (95 % CI: -0,182, -0,046) for

aripiprazol og -0,07 mmol/l (95 % CI: -0,148, 0,007) for placebo.

- HDL: Incidens af ændring fra normalniveau (≥ 1,04 mmol/l) til lavt niveau (< 1,04

mmol/l) var 11,4 % for aripiprazol og 12,5 % for placebo, og den gennemsnitlige ændring

fra baseline var - 0,03 mmol/l (95 % CI: -0,046, -0,017) for aripiprazol og -0,04 mmol/l

(95 % CI: -0,056, -0,022) for placebo.

- Fastende LDL: Incidens af ændring fra normalniveau (< 2,59 mmol/l) til højt niveau (≥

4,14 mmol/l) var 0,6 % for aripiprazol og 0,7 % for placebo, og den gennemsnitlige

ændring fra baseline var - 0,09 mmol/l (95 % CI: -0,139, -0,047) for aripiprazol og -0,06

mmol/l (95 % CI: -0,116, -0,012) for placebo.

Prolaktin

Prolaktin-niveauerne blev vurderet i alle studier og ved alle doser af aripiprazol (n =

28.242). Forekomsten af hyperprolaktinæmi eller forhøjet serumprolaktin i aripiprazol-

gruppen (0,3 %) svarede til forekomsten i placebo-gruppen (0,2 %). Hos de patienter, der

fik aripiprazol, var mediantiden til debut 42 dage og medianvarigheden 34 dage.

Forekomsten af hypoprolaktinæmi eller nedsat serumprolaktin i aripiprazol-gruppen var

0,4 %, mens den var 0,02 % i placebo-gruppen. Hos de patienter, der fik aripiprazol, var

mediantiden til debut 30 dage og medianvarigheden 194 dage.

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1

I to, 3-ugers placebokontrollerede enkeltstof-forsøg med fleksible doser til patienter med

manisk eller blandet episode af bipolær lidelse type 1, viste aripiprazol bedre effekt end

placebo til reduktion af de maniske symptomer over 3 uger. Disse forsøg inkluderede

patienter med eller uden psykotiske træk og med eller uden et hurtigt skiftende forløb

54274_spc.docx

Side 15 af 22

(rapid cycling course).

I et 3-ugers, placebokontrolleret enkeltstof-forsøg med fast dosis til patienter med manisk

eller blandet episode med bipolær lidelse type 1, havde aripiprazol ikke bedre effekt end

placebo.

I to, 12-ugers, placebo- og aktivt kontrollerede enkeltstof-forsøg med patienter med en

manisk eller blandet episode af bipolær lidelse type 1, med eller uden psykotiske træk,

havde aripiprazol bedre effekt end placebo ved uge 3 og en vedligeholdelse af effekt

sammenlignelig med lithium eller haloperidol ved uge 12. Andelen af patienter i

symptomatisk remission fra mani var sammenlignelig mellem aripiprazol og lithium eller

haloperidol ved uge 12.

I et 6-ugers, placebokontrolleret forsøg med patienter med manisk eller blandet episode af

bipolær lidelse type 1, med eller uden psykotiske træk, som havde delvist manglende

respons på enkeltstofbehandling med lithium eller valproat efter 2 uger med terapeutiske

serumniveauer, medførte tillæg af aripiprazol en forbedring af reduktionen af de maniske

symptomer i forhold til enkeltstofbehandling med lithium eller valproat.

I et 26-ugers, placebokontrolleret forsøg, efterfulgt af en 74-ugers forlængelse, med

maniske patienter, som oplevede remission med aripiprazol under en stabiliseringsfase

inden randomisering, havde aripiprazol bedre effekt end placebo ved forebyggelse af

bipolært recidiv, primært ved at forebygge recidiv af mani, men havde ikke bedre effekt

end placebo ved forebyggelse af recidiv af depression.

I et 52-ugers, placebokontrolleret forsøg med patienter med en aktuel manisk eller blandet

episode af bipolær lidelse type 1, som opnåede vedvarende remission (Y-MRS- og

MADRS-totalscore ≤ 12) med aripiprazol (10-30 mg/dag) som tillægsbehandling til

lithium eller valproat i 12 konsekutive uger, var aripiprazol som tillægsbehandling

superior i forhold til placebo som tillægsbehandling med en 46 % reduceret risiko (hazard

ratio på 0,54) for recidiv af bipolær lidelse og en 65 % reduceret risiko (hazard risiko på

0,35) for recidiv af mani, mens der ikke kunne påvises superioritet i forhold til placebo til

forebyggelse af recidiv af depression. Aripiprazol som tillægsbehandling viste superioritet

i forhold til placebo for det sekundære endepunkt CGI-BP Severity of Illness score (mani).

I dette forsøg blev patienterne af investigatorerne tildelt enten ikke-blindet lithium eller

valproat monoterapi for at bestemme delvist manglende respons. Patienterne blev

stabiliseret i mindst 12 konsekutive uger med kombinationsbehandling med aripiprazol og

den samme stemningsstabilisator. Stabiliserede patienter blev herefter randomiseret til at

fortsætte med at tage den samme stemningsstabilisator med dobbeltblind aripiprazol eller

placebo. Fire subgrupper blev undersøgt i den randomiserede fase: aripiprazol + lithium,

aripiprazol + valproat; placebo + lithium; placebo + valproat.

Kaplan-Meier recidivrate for alle stemningsepisoder i armen med tillægsbehandling var 16

% for aripiprazol + lithium og 18 % for aripiprazol + valproat sammenlignet med 45 % for

placebo + lithium og 19 % for placebo + valproat.

Pædi atr is k popul ati on

Skizofreni hos unge

I et 6-ugers placebokontrolleret forsøg, der involverede 302 skizofrene, unge patienter (13-

17 år) med positive eller negative symptomer, var aripiprazol forbundet med statistisk

signifikant større forbedring i psykotiske symptomer sammenlignet med placebo.

I en delanalyse af de unge patienter mellem 15 og 17 år, som repræsenterede 74 % af den

54274_spc.docx

Side 16 af 22

totale inkluderede population, blev effekten bibeholdt i det 26-uger åbne,

forlængelsesforsøg.

I et 60-89-ugers randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med unge i

alderen 13-17 år (n = 146) med skizofreni sås en statistisk signifikant forskel i forekomsten

af recidiverende psykotiske symptomer mellem aripiprazol-gruppen (19,39 %) og placebo-

gruppen (37,50 %). Punktestimatet for hazard ratioen i hele populationen var 0,461 (95 %-

konfidensinterval, 0,242-0,879). I delgruppe-analyserne var punktestimatet for hazard

ratioen 0,495 hos patienter i alderen 13-14 år og 0,454 hos patienter i alderen 15-17 år.

Estimatet for hazard ratio hos den yngste gruppe (13-14 år) var imidlertid ikke præcist, idet

der var et lavere antal patienter i den gruppe (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), og

konfidensintervallet for dette estimat (0,151-1,628) gjorde det ikke muligt at drage en

konklusion med hensyn til eventuel behandlingseffekt. Derimod var konfidensintervallet

for hazard ratioen i den ældste delgruppe (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) 0,242-

0,879, og derfor kunne der konstateres en behandlingseffekt blandt de ældste patienter.

Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos børn og unge

Aripiprazol blev undersøgt i et 30-ugers placebokontrolleret forsøg med 296 børn og unge

(10-17 år), som opfyldte DSM-IV-kriterierne for maniske eller blandede episoder af

bipolær lidelse type 1 med

eller uden psykotiske træk, og som havde Y-MRS-score på

ved baseline. Blandt patienterne,

inkluderet i den primære effektanalyse, var 139 patienter

diagnosticeret med ADHD som co-morbiditet.

Aripiprazol havde bedre effekt end placebo ved ændring fra baseline ved uge 4 og ved uge

12 målt på total Y-MRS-score. I en post hoc-analyse var forbedringen versus placebo mere

udtalt hos patienter med associeret ADHD som co-morbiditet sammenlignet med gruppen

uden ADHD, hvor der ikke var nogen forskel sammenlignet med placebo. Forebyggelse af

tilbagefald blev ikke påvist.

Tabel 1: Gennemsnitlig forbedring af YMRS–score ved baseline i forhold til psykiatrisk co-

morbiditet

Psykiatriske

co-morbiditeter

Uge 4

Uge 12

ADHD

Uge 4

Uge 12

Arpoya 10 mg

(n = 48)

14,9

15,1

Arpoya 10 mg

(n = 44)

15,2

15,6

Arpoya 30 mg

(n = 51)

16,7

16,9

Arpoya 30 mg

(n = 48)

15,9

16,7

Placebo (n = 52)

Placebo (n = 47)

Ingen psykiatriske co-

morbiditeter

Uge 4

Uge 12

Ingen ADHD

Uge 4

Uge 12

Arpoya

10 mg

(n = 27)

12,8

15,9

Arpoya

10 mg

(n = 37)

12,7

15,7

54274_spc.docx

Side 17 af 22

Arpoya

30 mg

(n = 25)

15,3

14,7

Arpoya

30 mg

(n = 30)

14,6

13,4

Placebo (n = 18)

Placebo (n = 25)

10,0

n= 51 ved Uge 4

n= 46 ved Uge 4

De hyppigst forekommende behandlingskrævende bivirkninger hos patienter, behandlet

med 30 mg, var ekstrapyramidale symptomer (28,3 %), døsighed (27,3 %), hovedpine

(23,2 %) og kvalme (14,1 %). Den gennemsnitlige vægtstigning i det 30-ugers

behandlingsforløb var 2,9 kg sammenlignet med 0,98 kg for patienter behandlet med

placebo.

Irritabilitet forbundet med autisme hos pædiatriske patienter (se pkt. 4.2)

Aripiprazol blev undersøgt hos patienter i aldersgruppen 6 til 17 år i to 8-ugers,

placebokontrollerede forsøg [én fleksibel dosis (2-15 mg/dag) og én fast dosis (5, 10 eller

15 mg/dag)] og i et 52-ugers åbent forsøg. Dosis i disse forsøg var initialt 2 mg/dag,

forhøjet til 5 mg/dag efter en uge og øget ugentligt med 5 mg/dag, indtil måldosis var nået.

Mere end 75 % af patienterne var yngre end 13 år. Aripiprazol udviste statistisk overlegen

virkning sammenlignet med placebo på Aberrant Behaviour Checklist Irritability-

underskalaen. Den kliniske relevans af disse fund er dog ikke blevet etableret.

Sikkerhedsprofilen omfattede vægtøgning og ændring i prolaktinniveauet. Varigheden af

langtidssikkerhedsstudiet var begrænset til 52 uger. I de samlede forsøg var incidensen af

lav serum-prolaktin hos piger (< 3 ng/ml) og drenge (< 2 ng/ml) hos aripiprazolbehandlede

patienter henholdsvis 27/46 (58,7 %) og 258/298 (86,6 %). I de placebokontrollerede

forsøg var den gennemsnitlige vægtstigning 0,4 kg for placebo og 1,6 kg for aripiprazol.

Aripiprazol blev også undersøgt i et placebokontrolleret, langvarigt vedligeholdelsesstudie.

Efter 13-26 ugers stabilisering med aripiprazol (2-15 mg/dag) fik patienter med stabil

respons enten vedligeholdelse med aripiprazol eller blev skiftet over til placebo i

yderligere 16 uger. Kaplan-Meier recidivraten ved uge 16 var 35 % for aripiprazol og 52

% for placebo; hazard ratio for recidiv inden for 16 uger (aripiprazol/placebo) var 0,57

(ikke statistisk signifikant forskel). Den gennemsnitlige vægtstigning i stabiliseringsfasen

(op til 26 uger) med aripiprazol var 3,2 kg, og en yderligere gennemsnitlig vægtstigning på

2,2 kg for aripiprazol, sammenlignet med 0,6 kg for placebo, blev observeret i den anden

fase (16 uger) af studiet. Ekstrapyramidale symptomer blev rapporteret hos 17 % af

patienterne, hovedsageligt i stabiliseringsfasen; heraf udgjorde tremor 6,5 %.

Tics associeret med Tourettes syndrom hos pædiatriske patienter (se pkt. 4.2)

Aripiprazols virkning blev undersøgt hos pædiatriske patienter med Tourettes syndrom

(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret

8-ugers studie med et vægtbaseret fastdosisdesign inden for et dosisområde på 5-20

mg/dag med en startdosis på 2 mg. Patienterne var 7-17 år og havde en gennemsnitlig

baseline-score for samlede tics (Total Tic Score) på 30 på Yale Global Tic Severity-skalaen

(TTS-YGTSS). Aripiprazol gav en TTS-YGTSS-forbedring fra baseline til uge 8 på 13,35

i lavdosisgruppen (5 mg eller 10 mg) og på 16,94 i højdosisgruppen (10 mg eller 20 mg);

til sammenligning var forbedringen i placebogruppen på 7,09.

I et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret 10-ugers studie gennemført i

Sydkorea blev aripiprazols virkning hos pædiatriske patienter med Tourettes syndrom

54274_spc.docx

Side 18 af 22

(aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) undersøgt inden for et fleksibelt dosisområde på 2-20

mg/dag med en startdosis på 2 mg. Patienterne var 6-18 år og havde en gennemsnitlig

baseline-score på 29 på TTS-YGTSS-skalaen. Aripiprazol-gruppen havde en forbedring på

14,97 på TTS-YGTSS-skalaen fra baseline til uge 10; til sammenligning var forbedringen i

placebogruppen på 9,62.

I betragtning af behandlingseffektens størrelsesorden sammenlignet med den store

placeboeffekt og de uklare virkninger med hensyn til psykosociale funktioner er den

kliniske relevans af virkningsresultaterne i disse to kortvarige studier ikke klarlagt. Der

mangler langtidsdata, hvad angår aripiprazols virkning og sikkerhed til behandling af

denne udsvingsprægede lidelse.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af

studier med Arpoya i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved

behandling af skizofreni og bipolær lidelse (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Aripiprazol absorberes godt, med maksimal plasmakoncentration inden for 3-5 timer efter

administration. Aripiprazol gennemgår minimal præ-systemisk metabolisme. Den

absolutte orale biotilgængelighed af tabletformuleringen er 87 %. Måltid med højt

fedtindhold påvirker ikke farmakokinetik for aripiprazol.

For deli ng

Aripiprazol fordeles i stor udstrækning, med et faktisk fordelingsvolumen på 4,9 l/kg,

indikerende omfattende ekstravaskulær fordeling. Ved terapeutiske koncentrationer bindes

aripiprazol og dehydro-aripiprazol mere end 99 % til serumproteiner, primært til albumin.

Aripiprazol metaboliseres hovedsageligt i leveren via tre biotransformationsveje:

dehydrogenering, hydroxylering og N-dealkylering. Baseret på in vitro-forsøg er CYP3A4

og CYP2D6 ansvarlige for dehydrogenering og hydroxylering af aripiprazol, og N-

dealkylering katalyseres ved CYP3A4. Aripiprazol er den dominerende lægemiddelhalvdel

ved systemisk cirkulation. Ved steady-state repræsenterer dehydro-aripiprazol, den aktive

metabolit, omkring 40 % af aripiprazol AUC i plasma.

Eli mi nati on

Middel-eliminationshalveringstiden for aripiprazol er cirka 75 timer hos ekstensive

omdannere via CYP2D6 og cirka 146 timer hos dårlige omdannere.

Total-clearance af aripiprazol er 0,7 ml/min/kg, primært hepatisk.

Efter enkelt oral dosis af

C-mærket aripiprazol, blev ca. 27 % af den administrerede

radioaktivitet genfundet i urinen og cirka 60 % i fæces. Mindre end 1 % uomdannet

aripiprazol blev udskilt i urinen, og ca. 18 % blev genfundet uomdannet i fæces.

Far mako ki neti k i sær li ge pat ient gr upper

Pædiatrisk population

54274_spc.docx

Side 19 af 22

Farmakokinetikken af aripiprazol og dehydro-aripiprazol hos pædiatriske patienter i

alderen 10-17 år, svarede til den hos voksne, efter der er taget højde for forskellen i

kropsvægt.

Ældre

Der er ingen forskel på farmakokinetik for aripiprazol hos raske, ældre og yngre voksne

forsøgspersoner, ligesom der i en befolkningsfarmakokinetisk analyse af skizofrene

patienter ikke er set påviselig effekt af alder.

Køn

Der er ingen forskel på farmakokinetik for aripiprazol hos raske mandlige og kvindelige

forsøgspersoner, ligesom der i en befolkningsfarmakokinetisk analyse af skizofrene

patienter ikke er set påviselig effekt af køn.

Rygning

Befolkningsfarmakokinetisk evaluering har ikke vist tegn, at rygning skulle påvirke

aripiprazols farmakokinetik i klinisk signifikant grad.

Race

I en farmakokinetisk populationsanalyse fandt man ingen tegn på racerelaterede forskelle,

hvad angår aripiprazols farmakokinetik.

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetiske karakteristika ved aripiprazol og dehydro-aripiprazol er fundet at være

ens hospatienter med svær nyrelidelse og unge, raske forsøgspersoner.

Nedsat leverfunktion

Et enkeltdosis-forsøg med patienter med varierende grad af levercirrhose (Child-Pugh-

klasse A, B og C) har ikke vist, at hepatisk svækkelse skulle have signifikant betydning for

farmakokinetik for aripiprazol og dehydro-aripiprazol, men undersøgelsen omfattede kun 3

patienter med klasse C levercirrhose, hvilket er utilstrækkelig basis for en konklusion

vedrørende metabolisk kapacitet.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,

karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Der er kun observeret signifikante toksikologiske virkninger ved doser eller optagelse, der

i væsentlig grad overstiger den maksimale humane eksponering eller optagelse. Disse

virkninger vurderes derfor til at være af ringe relevans ved klinisk brug. Dette

indbefattede: dosisafhængig binyretoksicitet (lipofuscin pigmentakkumulering og/eller

parenkymalt celletab) hos rotter efter 104 uger med 20-60 mg/kg/dag (3-10 gange middel-

steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede humane dosis) samt øget forekomst af

binyrekarcinomer og kombinerede binyreadenomer/karcinomer hos hunrotter ved 60

mg/kg/dag (10 gange middel-steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede humane

dosis). Den højeste ikke-tumorfremkaldende eksponering hos hunrotter var 7 gange den

anbefalede humane dosis.

Derudover sås cholelithiasis som følge af udfældning af sulfatkonjugater af

hydroxymetabolitter af aripiprazol i galden hos aber efter gentagne orale doser på 25-125

54274_spc.docx

Side 20 af 22

mg/kg/dag (1-3 gange middel-steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede kliniske

dosis eller 16-81 gange den anbefalede, humane dosis baseret på mg/m

Koncentrationerne af sulfatkonjugat af hydroxyaripiprazol i den humane galdeblære ved

den højeste foreslåede dosis (30 mg/dag) var dog ikke mere end 6 % af de

galdekoncentrationer, der sås hos aber i 39-ugers forsøget og lå godt under (6 %)

grænserne for in vitro opløselighed.

I forsøg med gentagne doser hos juvenile rotter og hunde var toksicitetsprofilen af

aripiprazol sammenlignelig med den, der blev observeret hos voksne dyr, og der var intet,

der tydede på neurotoksicitet eller bivirkninger på udviklingen.

Aripiprazol er, baseret på resultater fra en fuld skala af standard-genotoksicitetstest, ikke

fundet at være genotoksisk. Aripiprazol har i reproduktionstoksicitetsforsøg ikke påvirket

fertiliteten. Der er hos rotter observeret udviklingsmæssig toksicitet, inklusive

dosisafhængig, forsinket føtal ossifikation og mulig teratogen effekt ved doser som

resulterede i sub-terapeutisk optagelse (baseret på AUC), og I kaniner ved doser, der

resulterede i optagelser henholdsvis 3 og 11 gange middel-steady-state AUC ved

maksimal, anbefalet klinisk dosis. Der sås maternal toksicitet ved doser svarende til de, der

medfører udviklingsmæssig toksicitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Krystallinsk maltose

Mikrokrystallinsk cellulose

Prægelatineret stivelse

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

5 mg

Indigo (E132)

10 mg

Rød jernoxid (E172)

15 mg

Gul jernoxid (E172)

30 mg

Rød jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

54274_spc.docx

Side 21 af 22

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Perforeret PA/Alu/PVC-aluminiumblister (alu-alu blister).

Pakningsstørrelser: 14×1, 28×1, 49×1, 56×1 og 98×1 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pharmathen International S.A.

4, Dervenakion

Pallini 15351

Attiki

Grækenland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

5 mg:

54271

10 mg:

54272

15 mg:

54273

30 mg:

54274

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

1. februar 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

27. april 2017

54274_spc.docx

Side 22 af 22