01-05-2017
27. april 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Arpoya, tabletter
0.
D.SP.NR.
29311
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Arpoya
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
5 mg
Hver tablet indeholder 5 mg aripiprazol.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 28 mg maltose per tablet.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
10 mg
Hver tablet indeholder 10 mg aripiprazol.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 56 mg maltose per tablet.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
15 mg
Hver tablet indeholder 15 mg aripiprazol.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 84 mg maltose per tablet.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
30 mg
Hver tablet indeholder 30 mg aripiprazol.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 168 mg maltose per tablet.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Tabletter
Lyseblå til blå, marmorerede, runde og bikonvekse tabletter, 6.1 mm i diameter, graveret
med ”5” på den ene side.
Pink, runde og bikonvekse tabletter, 8,1 mm i diameter, graveret med ”10” på den ene side.
54274_spc.docx
Side 1 af 22
Gule, runde og bikonvekse tabletter, 10,1 mm i diameter graveret med ”15” på den ene
side.
Pink, ovale og bikonvekse tabletter, 17,1 mm i længden, 8,1 mm i bredden, graveret med
”30” på den ene side.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Arpoya er indiceret til behandling af skizofreni hos voksne og unge i alderen15 år og
opefter.
Arpoya er indiceret til behandling af moderate til svære maniske episoder ved bipolær
lidelse type 1
og til forebyggelse af ny manisk episode hos voksne, der har oplevet
hovedsageligt maniske episoder,
og som i maniske episoder har responderet på behandling
med aripiprazol (se pkt. 5.1).
Arpoya er indiceret til behandling i op til 12 uger af moderate til svære maniske episoder
ved bipolær lidelse type 1 hos unge i alderen 13 år og ældre (se pkt. 5.1).
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Skizofreni
Den anbefalede startdosis for Arpoya er 10 eller 15 mg/dag med en vedligeholdelsesdosis
på 15 mg/dag, administreret som en enkelt daglig dosis uden hensyntagen til måltider.
Arpoya er effektiv i dosisområdet 10-30 mg/dag. Der er ikke påvist forbedret effekt ved
doser over 15 mg daglig, selvom individuelle patienter kan have gavn af en højere dosis.
Den maksimale daglige dosis bør ikke overstige 30 mg.
Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1
Den anbefalede startdosis for Arpoya er 15 mg administreret som en enkelt daglig dosis,
uden hensyntagen til måltider, som enkeltstofbehandling eller kombinationsbehandling (se
pkt. 5.1). Nogle patienter kan have behov for højere dosis. Den maksimale daglige dosis
bør ikke overstige 30 mg.
Forebyggelse af recidiv af maniske episoder ved bipolær lidelse type 1
Til forebyggelse af recidiv af maniske episoder hos patienter, der har været behandlet med
aripiprazol (monoterapi eller kombinationsbehandling), fortsættes behandlingen med
samme dosis. Justering af den daglige dosis, inklusive dosisreduktion, bør overvejes på
baggrund af klinisk status.
Særlige populationer
54274_spc.docx
Side 2 af 22
Pædiatrisk population
- Skizofreni hos unge i alderen 15 år eller ældre
Den anbefalede dosis for Arpoya er 10 mg/dag, administreret som en enkelt daglig dosis
uden hensyntagen til måltider. Behandling bør påbegyndes med 2 mg (ved at anvende et
passende aripiprazol-lægemiddel) i 2 dage. Der optitreres til 5 mg i yderligere 2 dage, indtil
den anbefalede daglige dosis på 10 mg er nået. Om nødvendigt skal en efterfølgende
øgning af dosis ske trinvist med 5 mg uden at overskride den maksimale daglige dosis på
30 mg (se pkt. 5.1).
Arpoya er effektivt i et dosisinterval på 10 til 30 mg/dag. Der er ikke påvist forbedret
effekt ved doser over 10 mg daglig, selvom patienter individuelt kan have gavn af en
højere dosis.
Arpoya bør ikke anvendes til børn under 15 år med skizofreni på grund af utilstrækkelig
dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 4.8 og 5.1).
- Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos unge i alderen 13 år og ældre
Den anbefalede dosis af Arpoya er 10 mg/dag, administreret som en enkelt daglig dosis
uden hensyntagen til måltider. Behandling bør påbegyndes med 2 mg (anvendelse af et
passende aripiprazol-lægemiddel) i 2 dage, hvorefter der optitreres til 5 mg i yderligere 2
dage for at nå den anbefalede daglige dosis på 10 mg.
Behandlingsvarigheden bør være den kortest mulige til symptomkontrol og må ikke
overstige 12 uger. Der er ikke påvist forbedret virkning ved doser over 10 mg daglig, og en
daglig dosis på 30 mg er associeret med en betydelig højere forekomst af signifikante
bivirkninger, herunder ekstrapyramidale symptomer, døsighed, træthed og vægtstigning
(se pkt. 4.8). Derfor bør doser over 10 mg daglig kun anvendes i særlige tilfælde og med
tæt klinisk monitorering (se pkt. 4.4, 4.8, og 5.1).
Yngre patienter har en øget risiko for at opleve bivirkninger i forbindelse med aripiprazol.
Derfor frarådes Arpoya til patienter under 13 år (se pkt. 4.8 og 5.1).
- Irritabilitet associeret med autisme
Arpoyas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er endnu ikke blevet klarlagt.
De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger
vedrørende dosering.
- Tics associeret med Tourettes syndrom
Arpoyas sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen 6-18 år er endnu ikke klarlagt.
De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger
vedrørende dosering.
Nedsat leverfunktion
Dosisjustering til patienter med let til moderat leverinsufficiens er ikke påkrævet. Hos
patienter med svær leverinsufficiens er de tilgængelige data ikke tilstrækkelige til at
fastlægge anbefalinger. Hos disse patienter bør dosering administreres med forsigtighed.
Den maksimale daglige dosis på 30 mg
bør imidlertid anvendes med forsigtighed hos
patienter med stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).
54274_spc.docx
Side 3 af 22
Nedsat nyrefunktion
Dosisjustering til patienter med nedsat nyrefunktion er ikke påkrævet.
Ældre patienter
Virkning af Arpoya ved behandling af skizofreni og bipolær lidelse type 1 hos patienter i
alderen 65 år og derover er ikke undersøgt. På grund af den øgede følsomhed hos denne
population, bør en lavere startdosis overvejes, såfremt kliniske faktorer taler for dette (se
pkt. 4.4).
Køn
Dosisjustering til kvindelige patienter i forhold til mandlige patienter er ikke påkrævet (se
pkt. 5.2).
Rygestatus
På baggrund af den metaboliske vej for Arpoya, er dosisjustering for rygere ikke påkrævet
(se pkt. 4.5).
Ved samtidig administration af potente CYP3A4- eller CYP2D6-hæmmere og aripiprazol,
bør dosis af aripiprazol nedsættes. Når CYP3A4 eller CYP2D6-hæmmerne tages ud af
kombinationsbehandlingen, bør dosis af aripiprazol øges (se pkt. 4.5).
Ved samtidig administration af potente CYP3A4-induktorer og aripiprazol, bør dosis af
aripiprazol øges. Når CYP3A4-induktoren tages ud af kombinationsbehandlingen, bør
dosis af aripiprazol nedsættes til den anbefalede dosis (se pkt. 4.5).
Administration
Arpoya tabletter er til oral anvendelse.
Smeltetabletter kan benyttes alternativt til tabletter til patienter, som har problemer med at
synke tabletterne (se pkt. 5.2).
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført
i pkt. 6.1.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Ved antipsykotisk behandling kan der gå fra flere dage til nogle uger, før der ses bedring
af patientens kliniske tilstand. Patienter skal monitoreres tæt gennem denne periode.
Sui ci dal it et
Psykisk sygdom og humørforstyrrelser er forbundet med selvmordsadfærd, som i nogle
tilfælde har været rapporteret kort efter opstart eller ændring af antipsykotisk behandling,
inklusive behandling med aripiprazol (se pkt. 4.8). Høj-risikopatienter bør overvåges tæt
under antipsykotisk behandling. Resultater fra en epidemiologisk undersøgelse indikerede,
at der ikke var en øget risiko for selvmord med aripiprazol hos voksne patienter med
skizofreni eller bipolær lidelse sammenlignet med andre antipsykotika. Der foreligger
utilstrækkelige pædiatriske data til evaluering af denne risiko hos yngre patienter (under 18
år), men det tyder på, at selvmordsrisikoen varer ved efter de første 4 ugers behandling
med atypiske antipsykotika, herunder aripiprazol.
54274_spc.docx
Side 4 af 22
Aripiprazol bør anvendes med forsigtighed til patienter med kendt kardiovaskulær sygdom
(anamnestisk myokardieinfarkt eller iskæmisk hjertesygdom, hjertesvigt eller
ledningsforstyrrelser), cerebrovaskulær sygdom, tilstande som disponerer for hypotension
(dehydrering, hypovolæmi og behandling med antihypertensive lægemidler) eller
hypertension, accelereret såvel som malign.
Der er observeret tilfælde af venøs tromboemboli (VTE) i forbindelse med behandling
med antipsykotiske lægemidler. Da patienter, i behandling med antipsykotika, ofte har
sygdomsbetingede risikofaktorer for VTE, bør alle mulige risikofaktorer for VTE
identificeres før og under behandling med Arpoya, og forebyggende foranstaltninger
iværksættes.
QT-forlængelse
Hyppigheden af QT-forlængelse var i kliniske forsøg med aripiprazol sammenlignelig med
placebo. Som med andre antipsykotika bør aripiprazol anvendes med forsigtighed til
patienter med arvelig QT-forlængelse (se pkt. 4.8).
I kliniske forsøg, af en varighed på et år eller kortere, er der kun sjældent indberettet
behandlingsbetingede dyskinesier under behandling med aripiprazol. Hvis der
fremkommer symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient, der behandles med Arpoya,
skal dosisreduktion eller afbrydelse overvejes (se pkt. 4.8). Disse symptomer kan
midlertidigt forværres og kan endda opstå efter behandlingsophør.
Der er i kliniske studier af aripiprazol til pædiatriske patienter observeret akatisi og
parkinsonisme. Hvis der fremkommer symptomer på andre ekstrapyramidale symptomer
hos en patient, der behandles med aripiprazol, skal dosisreduktion og tæt klinisk
monitorering overvejes.
M ali gnt neur ol epti kas yndr om ( NM S)
NMS er et potentielt letalt symptomkompleks forbundet med antipsykotiske lægemidler.
Der har i kliniske forsøg været sjældne rapporter om NMS under behandling med
aripiprazol. Kliniske manifestationer af NMS er hyperpyreksi, muskelstivhed, ændret
mental tilstand og tegn på autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller blodtryk, takykardi,
diaforese og hjertearytmi). Yderligere tegn kan omfatte forhøjet kreatinfosfokinase,
myoglobinuri (rabdomyolyse) og akut nyresvigt. Forhøjet kreatinfosfokinase og
rabdomyolyse, der ikke nødvendigvis er forbundet med NMS, er dog også rapporteret.
Hvis patienten udvikler symptomer på NMS, eller uforklarligt får høj feber uden andre
kliniske manifestationer på NMS, skal alle antipsykotiske aktive stoffer, inklusive Arpoya,
seponeres.
pean
Der er i kliniske forsøg rapporteret sjældne tilfælde af kramper under behandling med
aripiprazol. Aripiprazol skal dog anvendes med forsigtighed til patienter, der tidligere har
haft kramper eller har sygdom forbundet med kramper (se pkt. 4.8).
54274_spc.docx
Side 5 af 22
Æl dr e pati ent er med demensr el aterede psykoser
Stigning i dødsfald
I tre placebokontrollerede forsøg (n = 938; gennemsnitsalder: 82,4 år; aldersspænd: 56-99
år) med ældre patienter med psykose i forbindelse med Alzheimer-sygdom sås øget risiko
for dødsfald hos patienter behandlet med aripiprazol sammenlignet med placebo.
Dødeligheden var 3,5 % blandt aripiprazol-behandlede patienter sammenlignet med 1,7 %
i placebogruppen. Selv om dødsårsagerne var forskellige, havde de fleste dødsfald
cerebrovaskulære (f.eks. hjertesvigt, pludselig død) eller infektiøse årsager (f.eks.
lungebetændelse) (se pkt. 4.8).
Cerebrovaskulære bivirkninger
Der er i de samme forsøg rapporteret cerebrovaskulære bivirkninger (f.eks. apopleksi og
transitorisk iskæmi (TIA)) samt dødsfald hos patienter (gennemsnitsalder: 84 år;
aldersspænd: 78-88 år). Der er ialt indberettet cerebrovaskulære bivirkninger hos 1,3 % af
de aripiprazol-behandlede patienter i forsøgene sammenlignet med 0,6 % af de placebo-
behandlede. Forskellen var ikke statistisk signifikant. I et af disse forsøg, et forsøg med
fast dosis, sås signifikant dosis-responsforhold for cerebrovaskulære bivirkninger hos
aripiprazol-behandlede patienter.
Arpoya er ikke indiceret til behandling af demensrelateret psykose.
llit
Der er indberettet hyperglykæmi, i nogle tilfælde udtalt og relateret til ketoacidose eller
hyperosmolær koma eller død, hos patienter i behandling med atypiske antipsykotika,
inklusive aripiprazol. Risikofaktorer, der kan disponere patienterne for alvorlige
komplikationer, omfatter overvægt og arvelig diabetes. I kliniske undersøgelser med
aripiprazol sås ingen signifikant forskel i forekomst af hyperglykæmirelaterede
bivirkninger (herunder diabetes) eller i abnorme glykæmiske laboratorieværdier
sammenlignet med placebo. Præcise risikovurderinger for hyperglykæmirelaterede
bivirkninger hos patienter behandlet med aripiprazol eller andre atypiske antipsykotika er
ikke tilgængelige til at kunne lave en direkte sammenligning. Patienter som behandles med
antipsykotika, herunder Arpoya, bør observeres for symptomer for hyperglykæmi (f.eks.
polydipsi, polyuri, polyfagi og svækkelse), og patienter med diabetes mellitus, eller med
risiko for at udvikle diabetes mellitus, bør monitoreres regelmæssigt med henblik på
forværring i glucosekontrollen (se pkt. 4.8).
Som andre lægemidler kan aripiprazol føre til overfølsomhedsreaktioner, som kendetegnes
ved allergiske symptomer (se pkt. 4.8).
V ægts ti gni ng
Vægtstigning er almindeligt forekommende hos patienter med skizofreni og bipolær
sygdom pga. samtidige sygdomme, anvendelse af antipsykotika der vides at forårsage
vægtstigning og dårlig livsstil og kan medføre alvorlige komplikationer. Der er efter
markedsføring indberettet vægtstigning hos patienter behandlet med aripiprazol. Når det
ses, er det sædvanligvis hos patienter med signifikante risikofaktorer som f.eks.
anamnestisk diabetes, thyreoideasygdomme eller hypofyseadenom. Aripiprazol har i
kliniske forsøg ikke induceret klinisk relevant vægtstigning hos voksne (se pkt. 5.1). I
kliniske studier med unge patienter med bipolær mani er aripiprazol vist at være forbundet
med vægtstigning efter 4 ugers behandling. Vægten bør monitoreres hos unge patienter
54274_spc.docx
Side 6 af 22
med bipolær mani og dosisreduktion overvejes, hvis klinisk signifikant vægtstigning
optræder (se pkt. 4.8).
Øsofagusdysmotilitet og aspiration er forbundet med anvendelse af antipsykotiske
lægemidler, inklusive aripiprazol. Aripiprazol og andre antipsykotiske aktive stoffer bør
anvendes med forsigtighed hos patienter med risiko for aspirationspneumoni.
Ludomani
Der er modtaget post-marketing rapporter om ludomani hos patienter, der har fået
ordineret aripiprazol, uanset om de havde ludomani i anamnesen eller ej. Patienter med
ludomani i anamnesen kan have en øget risiko og bør overvåges tæt (se pkt. 4.8).
Pat ienter med ADHD som co-mor bi di tet
På trods af den høje hyppighed af co-morbiditet med bipolær lidelse type 1 og ADHD,
foreligger der meget begrænsede sikkerhedsdata for samtidig anvendelse af aripiprazol og
stimulantia. Der skal derfor udvises yderste forsigtighed, når disse midler administreres
samtidigt.
Maltose
Arpoya tabletter indeholder maltose. Patienter med sjælden glucose-galactose-
malabsorption bør ikke tage denne medicin.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
På grund af den α
-adrenerge receptorantagonisme, kan
aripiprazol
øge virkningen af visse
antihypertensive midler.
På baggrund af aripiprazols primære påvirkning af CNS-påvirkning, bør der udvises
forsigtighed, når aripiprazol tages i kombination med alkohol eller andre CNS-lægemidler
med overlappende bivirkninger, som f.eks. sedering (se pkt. 4.8).
Der skal udvises forsigtighed, hvis aripiprazol administreres samtidig med lægemidler, der
vides at forårsage QT-forlængelse eller elektrolytforstyrrelser.
an på
e op
Arpoya
Syreblokkeren og H2 antagonisten famotidin nedsætter absorptionshastigheden for
aripiprazol
, men
denne virkning synes ikke klinisk relevant.
Aripiprazol metaboliseres via flere enzymsystemer, der involverer CYP2D6- og CYP3A4-
enzymer, men ikke CYP1A-enzymer. Dosisjustering er derfor ikke påkrævet hos rygere.
Quinidin og andre CYP2D6-hæmmere
I et klinisk forsøg med raske personer øgede en potent CYP2D6-hæmmer (quinidin)
aripiprazols AUC
med 107 %, mens Cmax var uforandret. AUC og Cmax for dehydro-
aripiprazol
, den aktive metabolit,
reduceredes med henholdsvis 32 % og 47 %. Arpoya-
dosis bør halveres ved samtidig administration af Arpoya og quinidin. Andre potente
CYP2D6-hæmmere, som f.eks. fluoxetin og paroxetin, kan forventes at have lignende
virkninger, og lignende dosisreduktioner bør derfor anvendes.
Ketoconazol og andre CYP3A4-hæmmere
I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner øgede en potent CYP3A4-hæmmer
(ketoconazol).
54274_spc.docx
Side 7 af 22
Aripiprazol
s AUC og Cmax med henholdsvis 63 % og 37 %. AUC og Cmax for dehydro-
aripiprazol
øgedes med henholdsvis 77 % og 43 %. Hos langsomme CYP2D6-omsættere
kan samtidig brug af potente CYP3A4-hæmmere medføre højere plasmakoncentrationer af
aripiprazol end hos ekstensive CYP2D6-omsættere. Hvis samtidig administration af
ketoconazol, eller andre potente CYP3A4- hæmmere, og Arpoya overvejes, bør eventuelle
fordele opveje potentielle risici for patienten. Ved samtidig administration af ketoconazol
og Arpoya bør dosis af Arpoya halveres. Andre potente CYP3A4-hæmmere, som f.eks.
itraconazol og HIV-proteasehæmmere, kan forventes at have lignende virkninger, og
lignende dosisreduktioner bør derfor anvendes.
Ved afbrydelse af behandling med CYP2D6- eller CYP3A4-hæmmer, bør dosis af Arpoya
øges til niveauet inden start af den samtidige behandling.
Ved samtidig anvendelse af svage CYP3A4- (f.eks. diltiazem eller escitalopram) eller
CYP2D6-hæmmere og Arpoya, kan beskeden stigning i koncentrationen af aripiprazol
forventes.
Carbamazepin og andre CYP3A4-induktorer
Efter samtidig behandling med carbamazepin, en potent induktor af CYP3A4, var de
geometriske
middelværdier for Cmax og AUC for
aripiprazol
henholdsvis 68 % og 73 %
lavere end, hvis
aripiprazol
(30 mg) blev givet alene. Ligeledes var de geometriske
middelværdier for dehydro-aripiprazol for Cmax og AUC
efter samtidig brug af
carbamazepin henholdsvis 69 % og 71 % lavere end ved behandling med aripiprazol alene.
Dosis af Arpoya bør fordobles ved samtidig administration af Arpoya og carbamazepin.
Andre potente CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, rifabutin, fenytoin, fenobarbital,
primidon, efavirenz, nevarapin og perikum) kan forventes at have lignende virkninger, og
lignende dosisøgninger bør derfor anvendes. Ved seponering af potente CYP3A4-
induktorer bør dosis af Arpoya nedsættes til den anbefalede dosis.
Valproat og litium
Ved samtidig administration af valproat eller lithium og aripiprazol sås ingen klinisk
signifikant ændring i koncentrationerne af aripiprazol.
Serotoninsyndrom
Der er rapporteret om tilfælde af serotoninsyndrom hos patienter, der tager aripiprazol.
Tegn og symptomer på denne tilstand kan især forekomme ved samtidig anvendelse af
andre serotonerge lægemidler som f.eks. SSRI/SNRI, og af lægemidler, der er kendt for at
øge aripiprazol-koncentrationen (se pkt. 4.8).
an på
es af
Arpoya
I kliniske forsøg havde en daglig dosis på 10-30 mg aripiprazol ingen signifikant effekt på
metabolismen af CYP2D6-substrater (dextromethorphan/3-methoxymorphinan forholdet),
CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) og CYP3A4 (dextromethorphan). Derudover
viste aripiprazol og dehydro-aripiprazol ikke potentiale til at ændre CYP1A2-medieret
metabolisme in vitro. Det er derfor ikke sandsynligt, at aripiprazol kan forårsage klinisk
relevant lægemiddelinteraktion medieret ved disse enzymer.
Der sås ingen klinisk signifikante ændringer i valproat-, lithium- eller lamotrigin-
koncentrationer ved samtidig administration af aripiprazol og valproat, lithium eller
lamotrigin.
54274_spc.docx
Side 8 af 22
4.6
Graviditet og amning
Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af aripiprazol hos gravide kvinder. Der
er rapporteret om medfødte anomalier; der kunne dog ikke konstateres nogen kausal
sammenhæng mellem disse og aripiprazol. Dyreforsøg kan ikke udelukke potentiel
udviklingstoksicitet (se pkt. 5.3). Patienterne rådes til at informere lægen, hvis de bliver
gravide, eller planlægger at blive gravide, under behandling med aripiprazol. På grund af
utilstrækkelige humane sikkerhedsdata, og forstyrrelser set ved reproduktionsforsøg hos
dyr, bør dette lægemiddel ikke anvendes til gravide, medmindre de forventede fordele for
kvinden klart opvejer den potentielle risiko for fostret.
Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inklusive aripiprazol) under tredje
trimester af graviditeten, er i risiko for bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller
abstinenssymptomer, som kan variere i sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er
blevet rapporteret om ophidselse, hypertoni, hypotoni, tremor, døsighed, akut
respirationsbesvær eller besvær ved fødeindtag. Derfor bør
nyfødte overvåges nøje.
A mni ng
Aripiprazol udskilles i human mælk. Patienter bør frarådes at amme under behandling med
aripiprazol.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Som med andre antipsykotika bør patienterne advares mod at betjene farlige maskiner og
føre motorkøretøj, indtil man er sikker på, hvordan aripiprazol påvirker patienten. Der ses
en hyppigere forekomst af døsighed og træthed hos nogle pædiatriske patienter med
bipolær lidelse type 1 (se pkt. 4.8).
4.8
Bivirkninger
é af s
De hyppigst rapporterede bivirkninger i placebokontrollerede forsøg er akatisi og kvalme,
som hver forekom hos mere end 3 % af de patienter, der blev behandlet med oral
aripiprazol.
T abel over bi vir kni nger
Bivirkningerne er opstillet efter s
ystemorganklasse og hyppighed: Meget almindelig (≥
1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥
1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud
fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført
efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.
Hyppigheden af bivirkninger, der er rapporteret efter markedsføringen, kan ikke fastsættes,
da der er tale om spontane indberetninger. Hyppigheden af sådanne bivirkninger er derfor
angivet som "ikke kendt".
Almindelig
Ikke almindelig
Ikke kendt
Blod og lymfesystem
Leukopeni, neutropeni,
trombocytopeni
Immunsystemet
Allergisk reaktion (f.eks.
anafylaktisk reaktion,
54274_spc.docx
Side 9 af 22
angioødem, herunder
hævelse af tunge,
tungeødem,
ansigtsødem, pruritus og
urticaria)
Det endokrine system
Hyperprolaktinæmi
Diabetisk hyperosmolært
koma, diabetisk
ketoacidose,
hyperglykæmi
Metabolisme og
ernæring
Diabetes mellitus
Hyperglykæmi
Hyponatriæmi, anoreksi,
vægttab, vægtøgning
Psykiske forstyrrelser
Insomni, angst,
rastløshed
Depression,
hyperseksualitet
Selvmordsforsøg,
selvmordsforestillinger
og gennemførte
selvmord (se pkt. 4.4),
ludomani, aggression,
agitation, nervøsitet
Nervesystemet
Akatasi,
ekstrapyramidale
lidelser, tremor,
hovedpine,
sedation,
døsighed,
svimmelhed
Tardiv dyskinesi,
dystoni
Malignt
neuroleptikasyndrom
(MNS), grand mal-
krampeanfald,
serotoninsyndrom,
taleforstyrrelser
Øjne
Sløret syn
Diplopi
Hjerte
Takykardi
Pludselig, uforklarlig
død, torsades de pointes,
QT-forlængelse,
ventrikulær arytmi,
hjertestop, bradykardi
Vaskulære sygdomme
Ortostatisk
hypotension
Venøs tromboemboli
(herunder lungeemboli
og dyb venetrombose),
hypertension, synkope
Luftveje, thorax og
mediastinum
Hikke
Aspirationspneumoni,
laryngospasmer,
orofaryngeale spasmer
Mave-tarm-kanalen
Forstoppelse,
dyspepsi, kvalme,
øget spytsekretion,
opkastning
Pankreatitis, dysfagi,
diarré, ubehag fra
abdomen og maven
Lever og galdeveje
Leversvigt, hepatitis,
gulsot, forhøjet alanin-
aminotransferase
(ALAT), forhøjet
aspartat-aminotrans-
ferase (ASAT), forhøjet
gammaglutamyl-
transferase (GGT),
forhøjet alkalinfosfatase
Hud og subkutane væv
Udslæt, fotosensibilitets-
54274_spc.docx
Side 10 af 22
reaktion, alopeci, kraftig
sveddannelse
Knogler, led, muskler
og bindevæv
Rhabdomyolyse, myalgi,
stivhed
Nyrer og urinveje
Urininkontinens,
urinretention
Graviditet, puerperium
og den perinatale
periode
Abstinenssyndrom hos
nyfødte (se pkt. 4.6)
Det reproduktive
system og mammae
Priapisme
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationsstedet
Træthed
Ubalance i temperatur-
regulering (f.eks.
hypotermi, pyrexi),
brystsmerter, perifert
ødem
Undersøgelser
Forhøjet blodsukker,
forhøjet glykosyleret
hæmoglobin, skiftende
blodsukker, forhøjet
kreatinkinase
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Skizofreni
I et længerevarende, 52-ugers kontrolleret forsøg havde aripiprazol-behandlede patienter
totalt set en lavere forekomst (25,8 %) af EPS, inklusive parkinsonisme, akatisi, dystoni og
dyskinesi sammenlignet med patienter behandlet med haloperidol (57,3 %). I et
længerevarende, 26-ugers placebo-kontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 19 % for
aripiprazol-behandlede patienter og 13,1 % for placebo-behandlede patienter. I et andet
længerevarende, 26-ugers kontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 14,8 % for
aripiprazol-behandlede patienter og 15,1 % for olanzapin-behandlede patienter.
Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1
I et 12-ugers, kontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 23,5 % for aripiprazol-
behandlede patienter og 53,3 % for haloperidol-behandlede patienter. I et andet 12-ugers
forsøg var forekomsten af EPS 26,6 % for aripiprazol-behandlede patienter og 17,6 % for
lithium-behandlede patienter. I den længerevarende 26-ugers vedligeholdelsesfase i et
placebokontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 18,2 % for aripiprazol-behandlede
patienter og
15,7 % for placebo-behandlede patienter.
Akatisi
I placebokontrollerede forsøg var forekomsten af akatisi hos bipolære patienter 12,1 %
med aripiprazol og 3,2 % med placebo. Hos skizofrene patienter var forekomsten af akatisi
6,2 % med aripiprazol og 3,0 % med placebo.
54274_spc.docx
Side 11 af 22
Dystoni
Klasseeffekt - der kan forekomme symptomer på dystoni, længerevarende anormale
sammentrækninger af muskelgrupper hos modtagelige individer i de første par dage af
behandlingen. Dystoniske symptomer kan være: spasmer i nakkemusklerne, der i nogle
tilfælde kan udvikle sig til en sammensnørende fornemmelse i halsen, synkebesvær,
vejrtrækningsbesvær, og/eller tungen stikker ud. Symptomerne kan forekomme selv ved
lave doser, men er imidlertid hyppigere og kraftigere med høj potens antipsykotika og ved
højere doser af første generationsantipsykotika. Der er observeret forhøjet risiko for akut
dystoni hos mænd og yngre aldersgrupper.
Prolaktin
I kliniske studier af aripiprazol til godkendte indikationer og efter markedsføringen er der
observeret både forhøjet og nedsat serumprolaktin sammenholdt med baseline (pkt. 5.1).
Laboratorieparametre
Sammenligning af aripiprazol og placebo hos den gruppe af patienter, der oplevede
potentielt klinisk signifikante ændringer i rutinemæssige laboratorie- og lipidprøver (se
pkt. 5.1) viste ingen medicinsk vigtige forskelle. Der sås forhøjelser i CPK
(kreatinfosfokinase), almindeligvis forbigående og asymptomatiske, hos 3,5 % af de
aripiprazol-behandlede patienter sammenlignet med 2,0 % af de placebo-behandlede.
Pædi atr is k popul ati on
Skizofreni hos unge i alderen 15 år og ældre
I et korterevarende, placebo-kontrolleret klinisk forsøg, der involverede 302 unge (13-17
år) med skizofreni, var bivirkningsfrekvensen og -typen lig den for voksne undtagen for
følgende bivirkninger, der blev rapporteret hyppigere hos unge, der fik aripiprazol end hos
voksne, der fik aripiprazol (og hyppigere end med placebo): Døsighed/sedation og
ekstrapyramidale forstyrrelser blev meget almindeligt rapporteret (≥ 1/10) og tør mund,
øget appetit og ortostatisk hypotension blev almindeligt rapporteret (≥ 1/100 til < 1/10).
Sikkerhedsprofilen i et 26-ugers åbent, forlænget forsøg var den samme som den, der blev
observeret i det korte, placebokontrollerede forsøg.
Sikkerhedsprofilen i et længerevarende, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg var
også den samme, når der ses bort fra følgende reaktioner, som blev indberettet oftere end
hos pædiatriske patienter, der fik placebo: Vægttab, øget blodinsulin, arytmi og leukopeni
blev rapporteret med hyppigheden almindelig (≥ 1/100 til < 1/10).
I den poolede population af unge med skizofreni (13-17 år) med en eksponering i op til 2
år var incidensen af lave serum prolaktinniveauer for kvinder (< 3 ng/ml) og mænd (< 2
ng/ml) henholdsvis 29,5 % og 48,3 %. Hos den unge population (13-17 år) med skizofreni,
der blev eksponeret for 5 til 30 mg aripiprazol i op til 72 måneder, var incidensen af lavt
serumprolaktin hos pigerne (< 3 ng/ml) og drengene (< 2 ng/ml) henholdsvis 25,6 % og
45,0 %.
I to længerevarende forsøg med unge patienter i alderen 13-17 år med skizofreni og
bipolær lidelse, der blev behandlet med aripiprazol, var forekomsten af lavt serumprolaktin
hos piger (< 3 ng/ml) og drenge (< 2 ng/ml) henholdsvis 37,0 % og 59,4 %.
Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos unge i alderen 13 år og ældre
Hyppigheden og typen af bivirkninger hos unge med bipolær lidelse type 1 var de samme
54274_spc.docx
Side 12 af 22
som hos voksne med undtagelse af følgende bivirkninger: meget almindelig (≥ 1/10)
døsighed (23,0 %), ekstrapyramidale symptomer (18,4 %), akatisi (16,0 %) og træthed
(11,8 %); og almindelig (≥ 1/100 til < 1/10) øvre abdominalsmerter, øget hjertefrekvens,
vægtstigning, øget appetit, muskeltrækninger og dyskinesi.
Følgende bivirkninger har et muligt dosis-respons-forhold: ekstrapyramidale symptomer
(incidensen var 10 mg: 9,1 %; 30 mg: 28,8 %; placebo: 1,7 %). Akatisi (incidensen var 10
mg: 12,1 %; 30 mg: 20,3 %; placebo: 1,7 %).
Hos unge med bipolær lidelse type 1 var den gennemsnitlige ændring i kropsvægten ved
uge 12 og 30 henholdsvis 2,4 kg og 5,8 kg med aripiprazol og 0,2 kg og 2,3 kg med
placebo.
I den pædiatriske population blev der hyppigere observeret døsighed og træthed hos
patienter med bipolær lidelse end hos patienter med skizofreni.
I den pædiatriske population (10-17 år) med bipolær lidelse, som fik behandling i op til 30
uger, var incidensen af lav serum-prolaktin hos piger (< 3 ng/ml) og drenge (< 2 ng/ml)
henholdsvis 28,0 % og
53,3 %.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
n og
Der er hos voksne patienter i kliniske forsøg og efter markedsføring konstateret utilsigtet
eller tilsigtet overdosering med aripiprazol alene i estimerede doser på op til 1260 mg uden
dødsfald. De observerede, potentielt vigtige medicinske tegn og symptomer omfatter
lethargi, blodtryksstigning, døsighed, takykardi, kvalme, opkastninger og diarré.
Derudover er der rapporteret utilsigtet overdosering af aripiprazol alene (op til 195 mg)
hos børn uden dødelighed. De potentielt alvorlige medicinske symptomer rapporteret er
døsighed, forbigående bevidstløshed og ekstrapyramidale symptomer.
ehand
Håndtering af overdosering bør omfatte understøttende behandling, opretholdelse af frie
luftveje, ilt og ventilering samt behandling af symptomerne. Muligheden for, at flere
lægemidler kan være involveret bør overvejes. Kardiovaskulær overvågning bør derfor
straks indledes og bør omfatte løbende elektrokardiografisk overvågning med henblik på
eventuelle arytmier. Nøje medicinsk supervision og overvågning skal fortsætte indtil
patienten er i bedring efter bekræftet eller mistænkt overdosis med aripiprazol.
Medicinsk kul (50 g) administreret en time efter aripiprazol nedsatte aripiprazol Cmax
54274_spc.docx
Side 13 af 22
med omkring
41 % og AUC med omkring 51 %; dette viser, at kul kan være effektivt i
behandlingen af overdosering.
Hæ modi al ys e
Selvom virkningen af hæmodialyse ved overdosering med aripiprazol ikke er undersøgt, er
det ikke sandsynligt, at hæmodialyse kan anvendes til behandling af overdosering, da
aripiprazol i udstrakt grad bindes til plasmaproteiner.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: N 05 AX 12. Andre antipsykotika.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Det er foreslået, at aripiprazols virkning på skizofreni og bipolær lidelse type 1 medieres
gennem en kombination af partiel agonisme på dopamin D2- og serotonin 5-HT1a-
receptorer samt antagonisme på serotonin 5-HT2a-receptorer. Aripiprazol viser
antagonistiske egenskaber i dyremodeller med dopaminerg hyperaktivitet og agonistiske
egenskaber i dyremodeller med dopaminerg hypoaktivitet. Aripiprazol har høj
bindingsaffinitet in vitro for dopamin D2- og D3-, serotonin 5-HT1a- og 5-HT2a-
receptorer og moderat affinitet for dopamin D4-, serotonin 5-HT2c- og 5-HT7-, alfa 1-
adrenerge og histamin H1- receptorer. Aripiprazol viser også moderat bindingsaffinitet for
serotonin-reuptake site og ingen væsentlig affinitet for muscarine receptorer. Interaktion
med andre receptorer end dopamin- og serotonin-subtyper kan forklare nogle af de andre
kliniske virkninger af aripiprazol.
Ved administration af aripiprazoldoser i intervallet 0,5-30 mg, én gang daglig til raske
personer I 2 uger, sås dosisafhængig reduktion i bindingen af
C-racloprid, en D2/D3-
receptorligand til caudatus og putamen påvist ved positronemissionstomografi.
K li nis k vir kni ng og si kker hed
Skizofreni
I tre kortere varende (4-6 uger), placebokontrollerede undersøgelser med 1228 skizofrene,
voksne patienter med positive eller negative symptomer var aripiprazol forbundet med
statistisk signifikant, større forbedring i psykotiske symptomer sammenlignet med
placebo.
Arpoya er effektivt til at opretholde klinisk forbedring under fortsættelsesbehandling hos
voksne patienter med respons på den indledende behandling. I et kontrolleret forsøg med
haloperidol var andelen af responderende patienter, der opretholdt respons på lægemidlet
efter 52 uger, den samme i begge grupper (aripiprazol 77 % og haloperidol 73 %). Andelen
af patienter, der gennemførte forsøget, var signifikant højere for patienter i behandling
med aripiprazol (43 %) end med halperidol (30 %). Faktiske scorer på
bedømmelsesskalaer anvendt som sekundære endepunkt, inklusive PANSS og
Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, viste en signifikant forbedring i forhold til
54274_spc.docx
Side 14 af 22
haloperidol.
I et 26-ugers, placebokontrolleret forsøg med voksne stabiliserede patienter med kronisk
skizofreni var aripiprazol forbundet med en signifikant større reduktion i tilbagefaldsraten;
34 % i aripiprazolgruppen og 57 % i placebo.
Vægtøgning
Aripiprazol er i kliniske forsøg ikke vist at forårsage klinisk relevante vægtstigninger. I et
26-ugers, kontrolleret, dobbeltblindt, multinationalt forsøg med olanzapin til behandling af
skizofreni, som inkluderede 314 voksne patienter, og hvor det primære endepunkt var
vægtstigning, fandtes signifikant færre patienter at have 7 % eller yderligere vægtstigning i
forhold til baseline (dvs. en stigning på mindst 5,6 kg for en middel-baselinevægt på
80,5
kg) med aripripazol (n = 18 eller 13 % af de evaluérbare patienter) sammenlignet med
olanzapin (n = 45 eller 33 % af de evaluérbare patienter).
Lipidparametre
I en samlet analyse af lipidparametre fra placebokontrollerede kliniske forsøg med voksne
har aripiprazol vist ikke at inducere klinisk relevante ændringer i totalkolesterol,
triglycerider, HDL og LDL.
- Totalkolesterol: Incidens af ændring fra normalniveau (< 5,18 mmol/l) til højt niveau (≥
6,22 mmol/l) var 2,5 % for aripiprazol og 2,8 % for placebo, og den gennemsnitlige
ændring fra baseline var -0,15 mmol/l (95 % CI: -0,182, -0,115) for aripiprazol og -0,11
mmol/l (95 % CI: -0,148, -0,066) for placebo.
- Fastende triglycerider: Incidens af ændring fra normalniveau (< 1,69 mmol/l) til højt
niveau (≥ 2,26 mmol/l) var 7,4 % for aripiprazol og 7,0 % for placebo, og den
gennemsnitlige ændring fra baseline var -0,11 mmol/l (95 % CI: -0,182, -0,046) for
aripiprazol og -0,07 mmol/l (95 % CI: -0,148, 0,007) for placebo.
- HDL: Incidens af ændring fra normalniveau (≥ 1,04 mmol/l) til lavt niveau (< 1,04
mmol/l) var 11,4 % for aripiprazol og 12,5 % for placebo, og den gennemsnitlige ændring
fra baseline var - 0,03 mmol/l (95 % CI: -0,046, -0,017) for aripiprazol og -0,04 mmol/l
(95 % CI: -0,056, -0,022) for placebo.
- Fastende LDL: Incidens af ændring fra normalniveau (< 2,59 mmol/l) til højt niveau (≥
4,14 mmol/l) var 0,6 % for aripiprazol og 0,7 % for placebo, og den gennemsnitlige
ændring fra baseline var - 0,09 mmol/l (95 % CI: -0,139, -0,047) for aripiprazol og -0,06
mmol/l (95 % CI: -0,116, -0,012) for placebo.
Prolaktin
Prolaktin-niveauerne blev vurderet i alle studier og ved alle doser af aripiprazol (n =
28.242). Forekomsten af hyperprolaktinæmi eller forhøjet serumprolaktin i aripiprazol-
gruppen (0,3 %) svarede til forekomsten i placebo-gruppen (0,2 %). Hos de patienter, der
fik aripiprazol, var mediantiden til debut 42 dage og medianvarigheden 34 dage.
Forekomsten af hypoprolaktinæmi eller nedsat serumprolaktin i aripiprazol-gruppen var
0,4 %, mens den var 0,02 % i placebo-gruppen. Hos de patienter, der fik aripiprazol, var
mediantiden til debut 30 dage og medianvarigheden 194 dage.
Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1
I to, 3-ugers placebokontrollerede enkeltstof-forsøg med fleksible doser til patienter med
manisk eller blandet episode af bipolær lidelse type 1, viste aripiprazol bedre effekt end
placebo til reduktion af de maniske symptomer over 3 uger. Disse forsøg inkluderede
patienter med eller uden psykotiske træk og med eller uden et hurtigt skiftende forløb
54274_spc.docx
Side 15 af 22
(rapid cycling course).
I et 3-ugers, placebokontrolleret enkeltstof-forsøg med fast dosis til patienter med manisk
eller blandet episode med bipolær lidelse type 1, havde aripiprazol ikke bedre effekt end
placebo.
I to, 12-ugers, placebo- og aktivt kontrollerede enkeltstof-forsøg med patienter med en
manisk eller blandet episode af bipolær lidelse type 1, med eller uden psykotiske træk,
havde aripiprazol bedre effekt end placebo ved uge 3 og en vedligeholdelse af effekt
sammenlignelig med lithium eller haloperidol ved uge 12. Andelen af patienter i
symptomatisk remission fra mani var sammenlignelig mellem aripiprazol og lithium eller
haloperidol ved uge 12.
I et 6-ugers, placebokontrolleret forsøg med patienter med manisk eller blandet episode af
bipolær lidelse type 1, med eller uden psykotiske træk, som havde delvist manglende
respons på enkeltstofbehandling med lithium eller valproat efter 2 uger med terapeutiske
serumniveauer, medførte tillæg af aripiprazol en forbedring af reduktionen af de maniske
symptomer i forhold til enkeltstofbehandling med lithium eller valproat.
I et 26-ugers, placebokontrolleret forsøg, efterfulgt af en 74-ugers forlængelse, med
maniske patienter, som oplevede remission med aripiprazol under en stabiliseringsfase
inden randomisering, havde aripiprazol bedre effekt end placebo ved forebyggelse af
bipolært recidiv, primært ved at forebygge recidiv af mani, men havde ikke bedre effekt
end placebo ved forebyggelse af recidiv af depression.
I et 52-ugers, placebokontrolleret forsøg med patienter med en aktuel manisk eller blandet
episode af bipolær lidelse type 1, som opnåede vedvarende remission (Y-MRS- og
MADRS-totalscore ≤ 12) med aripiprazol (10-30 mg/dag) som tillægsbehandling til
lithium eller valproat i 12 konsekutive uger, var aripiprazol som tillægsbehandling
superior i forhold til placebo som tillægsbehandling med en 46 % reduceret risiko (hazard
ratio på 0,54) for recidiv af bipolær lidelse og en 65 % reduceret risiko (hazard risiko på
0,35) for recidiv af mani, mens der ikke kunne påvises superioritet i forhold til placebo til
forebyggelse af recidiv af depression. Aripiprazol som tillægsbehandling viste superioritet
i forhold til placebo for det sekundære endepunkt CGI-BP Severity of Illness score (mani).
I dette forsøg blev patienterne af investigatorerne tildelt enten ikke-blindet lithium eller
valproat monoterapi for at bestemme delvist manglende respons. Patienterne blev
stabiliseret i mindst 12 konsekutive uger med kombinationsbehandling med aripiprazol og
den samme stemningsstabilisator. Stabiliserede patienter blev herefter randomiseret til at
fortsætte med at tage den samme stemningsstabilisator med dobbeltblind aripiprazol eller
placebo. Fire subgrupper blev undersøgt i den randomiserede fase: aripiprazol + lithium,
aripiprazol + valproat; placebo + lithium; placebo + valproat.
Kaplan-Meier recidivrate for alle stemningsepisoder i armen med tillægsbehandling var 16
% for aripiprazol + lithium og 18 % for aripiprazol + valproat sammenlignet med 45 % for
placebo + lithium og 19 % for placebo + valproat.
Pædi atr is k popul ati on
Skizofreni hos unge
I et 6-ugers placebokontrolleret forsøg, der involverede 302 skizofrene, unge patienter (13-
17 år) med positive eller negative symptomer, var aripiprazol forbundet med statistisk
signifikant større forbedring i psykotiske symptomer sammenlignet med placebo.
I en delanalyse af de unge patienter mellem 15 og 17 år, som repræsenterede 74 % af den
54274_spc.docx
Side 16 af 22
totale inkluderede population, blev effekten bibeholdt i det 26-uger åbne,
forlængelsesforsøg.
I et 60-89-ugers randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med unge i
alderen 13-17 år (n = 146) med skizofreni sås en statistisk signifikant forskel i forekomsten
af recidiverende psykotiske symptomer mellem aripiprazol-gruppen (19,39 %) og placebo-
gruppen (37,50 %). Punktestimatet for hazard ratioen i hele populationen var 0,461 (95 %-
konfidensinterval, 0,242-0,879). I delgruppe-analyserne var punktestimatet for hazard
ratioen 0,495 hos patienter i alderen 13-14 år og 0,454 hos patienter i alderen 15-17 år.
Estimatet for hazard ratio hos den yngste gruppe (13-14 år) var imidlertid ikke præcist, idet
der var et lavere antal patienter i den gruppe (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), og
konfidensintervallet for dette estimat (0,151-1,628) gjorde det ikke muligt at drage en
konklusion med hensyn til eventuel behandlingseffekt. Derimod var konfidensintervallet
for hazard ratioen i den ældste delgruppe (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) 0,242-
0,879, og derfor kunne der konstateres en behandlingseffekt blandt de ældste patienter.
Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos børn og unge
Aripiprazol blev undersøgt i et 30-ugers placebokontrolleret forsøg med 296 børn og unge
(10-17 år), som opfyldte DSM-IV-kriterierne for maniske eller blandede episoder af
bipolær lidelse type 1 med
eller uden psykotiske træk, og som havde Y-MRS-score på
ved baseline. Blandt patienterne,
inkluderet i den primære effektanalyse, var 139 patienter
diagnosticeret med ADHD som co-morbiditet.
Aripiprazol havde bedre effekt end placebo ved ændring fra baseline ved uge 4 og ved uge
12 målt på total Y-MRS-score. I en post hoc-analyse var forbedringen versus placebo mere
udtalt hos patienter med associeret ADHD som co-morbiditet sammenlignet med gruppen
uden ADHD, hvor der ikke var nogen forskel sammenlignet med placebo. Forebyggelse af
tilbagefald blev ikke påvist.
Tabel 1: Gennemsnitlig forbedring af YMRS–score ved baseline i forhold til psykiatrisk co-
morbiditet
Psykiatriske
co-morbiditeter
Uge 4
Uge 12
ADHD
Uge 4
Uge 12
Arpoya 10 mg
(n = 48)
14,9
15,1
Arpoya 10 mg
(n = 44)
15,2
15,6
Arpoya 30 mg
(n = 51)
16,7
16,9
Arpoya 30 mg
(n = 48)
15,9
16,7
Placebo (n = 52)
Placebo (n = 47)
Ingen psykiatriske co-
morbiditeter
Uge 4
Uge 12
Ingen ADHD
Uge 4
Uge 12
Arpoya
10 mg
(n = 27)
12,8
15,9
Arpoya
10 mg
(n = 37)
12,7
15,7
54274_spc.docx
Side 17 af 22
Arpoya
30 mg
(n = 25)
15,3
14,7
Arpoya
30 mg
(n = 30)
14,6
13,4
Placebo (n = 18)
Placebo (n = 25)
10,0
n= 51 ved Uge 4
n= 46 ved Uge 4
De hyppigst forekommende behandlingskrævende bivirkninger hos patienter, behandlet
med 30 mg, var ekstrapyramidale symptomer (28,3 %), døsighed (27,3 %), hovedpine
(23,2 %) og kvalme (14,1 %). Den gennemsnitlige vægtstigning i det 30-ugers
behandlingsforløb var 2,9 kg sammenlignet med 0,98 kg for patienter behandlet med
placebo.
Irritabilitet forbundet med autisme hos pædiatriske patienter (se pkt. 4.2)
Aripiprazol blev undersøgt hos patienter i aldersgruppen 6 til 17 år i to 8-ugers,
placebokontrollerede forsøg [én fleksibel dosis (2-15 mg/dag) og én fast dosis (5, 10 eller
15 mg/dag)] og i et 52-ugers åbent forsøg. Dosis i disse forsøg var initialt 2 mg/dag,
forhøjet til 5 mg/dag efter en uge og øget ugentligt med 5 mg/dag, indtil måldosis var nået.
Mere end 75 % af patienterne var yngre end 13 år. Aripiprazol udviste statistisk overlegen
virkning sammenlignet med placebo på Aberrant Behaviour Checklist Irritability-
underskalaen. Den kliniske relevans af disse fund er dog ikke blevet etableret.
Sikkerhedsprofilen omfattede vægtøgning og ændring i prolaktinniveauet. Varigheden af
langtidssikkerhedsstudiet var begrænset til 52 uger. I de samlede forsøg var incidensen af
lav serum-prolaktin hos piger (< 3 ng/ml) og drenge (< 2 ng/ml) hos aripiprazolbehandlede
patienter henholdsvis 27/46 (58,7 %) og 258/298 (86,6 %). I de placebokontrollerede
forsøg var den gennemsnitlige vægtstigning 0,4 kg for placebo og 1,6 kg for aripiprazol.
Aripiprazol blev også undersøgt i et placebokontrolleret, langvarigt vedligeholdelsesstudie.
Efter 13-26 ugers stabilisering med aripiprazol (2-15 mg/dag) fik patienter med stabil
respons enten vedligeholdelse med aripiprazol eller blev skiftet over til placebo i
yderligere 16 uger. Kaplan-Meier recidivraten ved uge 16 var 35 % for aripiprazol og 52
% for placebo; hazard ratio for recidiv inden for 16 uger (aripiprazol/placebo) var 0,57
(ikke statistisk signifikant forskel). Den gennemsnitlige vægtstigning i stabiliseringsfasen
(op til 26 uger) med aripiprazol var 3,2 kg, og en yderligere gennemsnitlig vægtstigning på
2,2 kg for aripiprazol, sammenlignet med 0,6 kg for placebo, blev observeret i den anden
fase (16 uger) af studiet. Ekstrapyramidale symptomer blev rapporteret hos 17 % af
patienterne, hovedsageligt i stabiliseringsfasen; heraf udgjorde tremor 6,5 %.
Tics associeret med Tourettes syndrom hos pædiatriske patienter (se pkt. 4.2)
Aripiprazols virkning blev undersøgt hos pædiatriske patienter med Tourettes syndrom
(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret
8-ugers studie med et vægtbaseret fastdosisdesign inden for et dosisområde på 5-20
mg/dag med en startdosis på 2 mg. Patienterne var 7-17 år og havde en gennemsnitlig
baseline-score for samlede tics (Total Tic Score) på 30 på Yale Global Tic Severity-skalaen
(TTS-YGTSS). Aripiprazol gav en TTS-YGTSS-forbedring fra baseline til uge 8 på 13,35
i lavdosisgruppen (5 mg eller 10 mg) og på 16,94 i højdosisgruppen (10 mg eller 20 mg);
til sammenligning var forbedringen i placebogruppen på 7,09.
I et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret 10-ugers studie gennemført i
Sydkorea blev aripiprazols virkning hos pædiatriske patienter med Tourettes syndrom
54274_spc.docx
Side 18 af 22
(aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) undersøgt inden for et fleksibelt dosisområde på 2-20
mg/dag med en startdosis på 2 mg. Patienterne var 6-18 år og havde en gennemsnitlig
baseline-score på 29 på TTS-YGTSS-skalaen. Aripiprazol-gruppen havde en forbedring på
14,97 på TTS-YGTSS-skalaen fra baseline til uge 10; til sammenligning var forbedringen i
placebogruppen på 9,62.
I betragtning af behandlingseffektens størrelsesorden sammenlignet med den store
placeboeffekt og de uklare virkninger med hensyn til psykosociale funktioner er den
kliniske relevans af virkningsresultaterne i disse to kortvarige studier ikke klarlagt. Der
mangler langtidsdata, hvad angår aripiprazols virkning og sikkerhed til behandling af
denne udsvingsprægede lidelse.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af
studier med Arpoya i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved
behandling af skizofreni og bipolær lidelse (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk
anvendelse).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Aripiprazol absorberes godt, med maksimal plasmakoncentration inden for 3-5 timer efter
administration. Aripiprazol gennemgår minimal præ-systemisk metabolisme. Den
absolutte orale biotilgængelighed af tabletformuleringen er 87 %. Måltid med højt
fedtindhold påvirker ikke farmakokinetik for aripiprazol.
For deli ng
Aripiprazol fordeles i stor udstrækning, med et faktisk fordelingsvolumen på 4,9 l/kg,
indikerende omfattende ekstravaskulær fordeling. Ved terapeutiske koncentrationer bindes
aripiprazol og dehydro-aripiprazol mere end 99 % til serumproteiner, primært til albumin.
Aripiprazol metaboliseres hovedsageligt i leveren via tre biotransformationsveje:
dehydrogenering, hydroxylering og N-dealkylering. Baseret på in vitro-forsøg er CYP3A4
og CYP2D6 ansvarlige for dehydrogenering og hydroxylering af aripiprazol, og N-
dealkylering katalyseres ved CYP3A4. Aripiprazol er den dominerende lægemiddelhalvdel
ved systemisk cirkulation. Ved steady-state repræsenterer dehydro-aripiprazol, den aktive
metabolit, omkring 40 % af aripiprazol AUC i plasma.
Eli mi nati on
Middel-eliminationshalveringstiden for aripiprazol er cirka 75 timer hos ekstensive
omdannere via CYP2D6 og cirka 146 timer hos dårlige omdannere.
Total-clearance af aripiprazol er 0,7 ml/min/kg, primært hepatisk.
Efter enkelt oral dosis af
C-mærket aripiprazol, blev ca. 27 % af den administrerede
radioaktivitet genfundet i urinen og cirka 60 % i fæces. Mindre end 1 % uomdannet
aripiprazol blev udskilt i urinen, og ca. 18 % blev genfundet uomdannet i fæces.
Far mako ki neti k i sær li ge pat ient gr upper
Pædiatrisk population
54274_spc.docx
Side 19 af 22
Farmakokinetikken af aripiprazol og dehydro-aripiprazol hos pædiatriske patienter i
alderen 10-17 år, svarede til den hos voksne, efter der er taget højde for forskellen i
kropsvægt.
Ældre
Der er ingen forskel på farmakokinetik for aripiprazol hos raske, ældre og yngre voksne
forsøgspersoner, ligesom der i en befolkningsfarmakokinetisk analyse af skizofrene
patienter ikke er set påviselig effekt af alder.
Køn
Der er ingen forskel på farmakokinetik for aripiprazol hos raske mandlige og kvindelige
forsøgspersoner, ligesom der i en befolkningsfarmakokinetisk analyse af skizofrene
patienter ikke er set påviselig effekt af køn.
Rygning
Befolkningsfarmakokinetisk evaluering har ikke vist tegn, at rygning skulle påvirke
aripiprazols farmakokinetik i klinisk signifikant grad.
Race
I en farmakokinetisk populationsanalyse fandt man ingen tegn på racerelaterede forskelle,
hvad angår aripiprazols farmakokinetik.
Nedsat nyrefunktion
Farmakokinetiske karakteristika ved aripiprazol og dehydro-aripiprazol er fundet at være
ens hospatienter med svær nyrelidelse og unge, raske forsøgspersoner.
Nedsat leverfunktion
Et enkeltdosis-forsøg med patienter med varierende grad af levercirrhose (Child-Pugh-
klasse A, B og C) har ikke vist, at hepatisk svækkelse skulle have signifikant betydning for
farmakokinetik for aripiprazol og dehydro-aripiprazol, men undersøgelsen omfattede kun 3
patienter med klasse C levercirrhose, hvilket er utilstrækkelig basis for en konklusion
vedrørende metabolisk kapacitet.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle
studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,
karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.
Der er kun observeret signifikante toksikologiske virkninger ved doser eller optagelse, der
i væsentlig grad overstiger den maksimale humane eksponering eller optagelse. Disse
virkninger vurderes derfor til at være af ringe relevans ved klinisk brug. Dette
indbefattede: dosisafhængig binyretoksicitet (lipofuscin pigmentakkumulering og/eller
parenkymalt celletab) hos rotter efter 104 uger med 20-60 mg/kg/dag (3-10 gange middel-
steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede humane dosis) samt øget forekomst af
binyrekarcinomer og kombinerede binyreadenomer/karcinomer hos hunrotter ved 60
mg/kg/dag (10 gange middel-steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede humane
dosis). Den højeste ikke-tumorfremkaldende eksponering hos hunrotter var 7 gange den
anbefalede humane dosis.
Derudover sås cholelithiasis som følge af udfældning af sulfatkonjugater af
hydroxymetabolitter af aripiprazol i galden hos aber efter gentagne orale doser på 25-125
54274_spc.docx
Side 20 af 22
mg/kg/dag (1-3 gange middel-steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede kliniske
dosis eller 16-81 gange den anbefalede, humane dosis baseret på mg/m
Koncentrationerne af sulfatkonjugat af hydroxyaripiprazol i den humane galdeblære ved
den højeste foreslåede dosis (30 mg/dag) var dog ikke mere end 6 % af de
galdekoncentrationer, der sås hos aber i 39-ugers forsøget og lå godt under (6 %)
grænserne for in vitro opløselighed.
I forsøg med gentagne doser hos juvenile rotter og hunde var toksicitetsprofilen af
aripiprazol sammenlignelig med den, der blev observeret hos voksne dyr, og der var intet,
der tydede på neurotoksicitet eller bivirkninger på udviklingen.
Aripiprazol er, baseret på resultater fra en fuld skala af standard-genotoksicitetstest, ikke
fundet at være genotoksisk. Aripiprazol har i reproduktionstoksicitetsforsøg ikke påvirket
fertiliteten. Der er hos rotter observeret udviklingsmæssig toksicitet, inklusive
dosisafhængig, forsinket føtal ossifikation og mulig teratogen effekt ved doser som
resulterede i sub-terapeutisk optagelse (baseret på AUC), og I kaniner ved doser, der
resulterede i optagelser henholdsvis 3 og 11 gange middel-steady-state AUC ved
maksimal, anbefalet klinisk dosis. Der sås maternal toksicitet ved doser svarende til de, der
medfører udviklingsmæssig toksicitet.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne
Krystallinsk maltose
Mikrokrystallinsk cellulose
Prægelatineret stivelse
Croscarmellosenatrium
Magnesiumstearat
Tabletovertræk
5 mg
Indigo (E132)
10 mg
Rød jernoxid (E172)
15 mg
Gul jernoxid (E172)
30 mg
Rød jernoxid (E172)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
3 år.
54274_spc.docx
Side 21 af 22
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Perforeret PA/Alu/PVC-aluminiumblister (alu-alu blister).
Pakningsstørrelser: 14×1, 28×1, 49×1, 56×1 og 98×1 stk.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Pharmathen International S.A.
4, Dervenakion
Pallini 15351
Attiki
Grækenland
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
5 mg:
54271
10 mg:
54272
15 mg:
54273
30 mg:
54274
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
1. februar 2016
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
27. april 2017
54274_spc.docx
Side 22 af 22