Trobalt

Evropská unie - čeština - EMA (European Medicines Agency)

Aktivní složka:
retigabin
Dostupné s:
Glaxo Group Limited 
ATC kód:
N03AX21
INN (Mezinárodní Name):
retigabine
Terapeutické skupiny:
Antiepileptika,
Terapeutické oblasti:
Epilepsie
Terapeutické indikace:
Přípravek Trobalt je indikován jako přídatná léčba rezistentní parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů ve věku 18 let nebo starších s epilepsií, kde jiné vhodné lékové kombinace se ukazují jako nedostatečná, nebo nebyl tolerovat.
Přehled produktů:
Revision: 12
Stav Autorizace:
Staženo
Registrační číslo:
EMEA/H/C/001245
Datum autorizace:
2011-03-27
EMEA kód:
EMEA/H/C/001245

Dokumenty v jiných jazycích

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - bulharština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - bulharština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - bulharština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - španělština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - španělština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - španělština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - dánština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - dánština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - dánština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - němčina

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - němčina

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - němčina

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - estonština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - estonština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - estonština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - řečtina

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - řečtina

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - řečtina

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - angličtina

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - angličtina

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - angličtina

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - francouzština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - francouzština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - francouzština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - italština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - italština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - italština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - lotyština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - lotyština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - lotyština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - litevština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - litevština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - litevština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maďarština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maďarština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maďarština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maltština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maltština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maltština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - nizozemština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - nizozemština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - nizozemština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - polština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - polština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - polština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - portugalština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - portugalština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - portugalština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - rumunština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - rumunština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - rumunština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovenština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovenština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovenština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovinština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovinština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovinština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - finština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - finština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - finština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - švédština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - švédština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - švédština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - norština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - norština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - islandština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - islandština

19-11-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - chorvatština

19-11-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - chorvatština

19-11-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - chorvatština

19-11-2018

Přečtěte si celý dokument

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Léčivý přípravek již není registrován

Příbalová informace – Informace pro uživatele

Trobalt 50 mg potahované tablety

Trobalt 100 mg potahované tablety

Trobalt 200 mg potahované tablety

Trobalt 300 mg potahované tablety

Trobalt 400 mg potahované tablety

Retigabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Pokud

u Vás

vyskytne

kterýkoli

nežádoucích

účinků,

sdělte

svému

lékaři

nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je přípravek Trobalt a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Trobalt užívat

Jak se přípravek Trobalt užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Trobalt uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Trobalt a k čemu se používá

Přípravek Trobalt obsahuje léčivou látku retigabin. Přípravek Trobalt patří do skupiny léků

nazývaných antiepileptika. Účinkuje tak, že brání vzniku zvýšené mozkové aktivity, která způsobuje

epileptické záchvaty.

Trobalt se používá k léčbě záchvatů vycházejících z jedné části mozku (parciální záchvat), které se

mohou, ale nemusí rozšířit na větší oblasti na obou stranách mozku (sekundární generalizace).

Používá se spolu s dalšími antiepileptiky k léčbě dospělých, kteří nadále trpí záchvaty a kde jiná

kombinace antiepileptik dobře neúčinkovala.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Trobalt užívat

Neužívejte přípravek Trobalt

jestliže jste alergický(á) na retigabin nebo na kteroukoli další složku přípravku Trobalt

(uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Trobalt se poraďte se svým lékařem:

jestliže je Vám 65 let nebo více

jestliže máte potíže s ledvinami nebo játry.

Pokud se Vás cokoli z toho týká, sdělte to svému lékaři. Lékař se může rozhodnout, že Vám předepíše

sníženou dávku.

Věnujte pozornost závažným příznakům

Přípravek Trobalt může způsobovat závažné nežádoucí účinky, včetně neschopnosti močit (retence

moči) a duševních problémů. Abyste snížil(a) riziko komplikací, je nutné, abyste věnoval(a) pozornost

Léčivý přípravek již není registrován

tomu, zda u Vás během léčby přípravkem Trobalt nevznikají určité příznaky. Viz Věnujte pozornost

závažným příznakům v bodě 4.

Změna

zbarvení

kůže,

nehtů,

rtů

očí

oční

poruchy

vyvolané

změnami

centru

sítnice

(makulopatie)

Změna zbarvení částí oka včetně sítnice (v zadní části oka) byla hlášena u pacientů užívajících Trobalt

několik let (viz bod 4).

U pacientů užívajících Trobalt byly hlášeny oční poruchy způsobené změnami v centru sítnice

(makulopatie) (viz bod 4).

Váš lékař by Vám měl doporučit, abyste před začátkem léčby podstoupil(a) oční vyšetření. Oční

vyšetření by mělo být zopakováno alespoň jednou za 6 měsíců po dobu užívání Trobaltu. Léčba bude

zastavena, pokud budou shledány jakékoliv problémy, vyjma případů, kdy není k dispozici jiná léčba.

V případě pokračování léčby přípravkem Trobalt Vás bude Váš lékař dále podrobněji sledovat.

Poraďte se se svým lékařem, pokud během léčby přípravkem Trobalt zaznamenáte jakékoliv změny

zraku.

Modrošedé zbarvení kůže, rtů nebo nehtů bylo též hlášeno u pacientů užívajících Trobalt několik let

(viz bod 4). Může se vyskytnout současně se změnou zbarvení částí oka.

Pokud si během užívání Trobaltu všimnete takových změn, sdělte to svému lékaři.

Váš lékař s Vámi probere, zda v léčbě přípravkem Trobalt pokračovat.

Srdeční komplikace

Přípravek Trobalt může ovlivnit srdeční rytmus. To se Vám přihodí s větší pravděpodobností:

pokud užíváte další léky

pokud již máte nějaké potíže se srdcem

pokud máte v krvi nízkou hladinu draslíku (hypokalémii) nebo nízkou hladinu hořčíku

(hypomagnezémii)

pokud je Vám 65 let nebo více.

Pokud se Vás cokoli z tohoto týká, nebo pokud zaznamenáte jakékoli neobvyklé změny srdečního

rytmu (jako např. jeho zpomalení nebo zrychlení), sdělte to svému lékaři. Je možné, že během léčby

přípravkem Trobalt budete muset docházet na častější prohlídky (které budou zahrnovat

elektrokardiografické vyšetření (EKG), což je vyšetření, při kterém se nahrává elektrická aktivita

srdce).

Myšlenky na sebepoškozování a sebevražedné myšlenky

U malého počtu osob léčených antiepileptiky, jako je přípravek Trobalt, se objevily myšlenky na

sebepoškozování nebo sebevražedné myšlenky. Pokud se u Vás kdykoli takové myšlenky objeví,

okamžitě kontaktujte svého lékaře.

Pokud je nutné provést vyšetření krve nebo moči

Přípravek Trobalt může ovlivnit výsledky některých testů. Pokud je nutné provést rozbor krve nebo

moči, sdělte osobě, která Vám test doporučila, že užíváte přípravek Trobalt.

Děti a dospívající

Podávání přípravku Trobalt dětem a dospívajícím do 18 let se nedoporučuje. Bezpečnost a účinnost

není zatím v této věkové skupině známa.

Další léčivé přípravky a přípravek Trobalt

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné užíval(a)

nebo které možná budete užívat.

Přípravek Trobalt může ovlivnit účinky některých anestetik (např. sodné soli thiopentalu). Pokud máte

podstoupit operaci v celkové anestezii:

Sdělte dopředu svému lékaři, že užíváte přípravek Trobalt.

Přípravek Trobalt s alkoholem

Užívání alkoholu spolu s přípravkem Trobalt může způsobovat rozmazané vidění. Buďte opatrní,

pokud nevíte, jak na Vás přípravek Trobalt spolu s alkoholem působí.

Léčivý přípravek již není registrován

Těhotenství a kojení

O bezpečnosti přípravku Trobalt u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Užívání přípravku

Trobalt v těhotenství se nedoporučuje.

Abyste zabránila otěhotnění v průběhu léčby přípravkem Trobalt, je nutné, abyste používala účinnou

metodu antikoncepce.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte

se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Nepřestávejte přípravek užívat, aniž

byste se nejprve poradila se svým lékařem. Lékař zváží prospěch léčby přípravkem Trobalt v

těhotenství pro Vás oproti riziku pro Vaše dítě.

Není známo, zda léčivá látka přípravku Trobalt může přecházet do mateřského mléka.

Pokud užíváte přípravek Trobalt, řekněte svému lékaři o kojení. Váš lékař zváží prospěch z léčby

přípravkem Trobalt při kojení oproti všem rizikům pro Vaše dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Užívání přípravku Trobalt může vést k pocitům závrati nebo ospalosti, nebo může způsobovat dvojité

nebo rozmazané vidění. Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud si nejste jistý(á),

jak Vás přípravek Trobalt ovlivňuje.

Je nutné, abyste se se svým lékařem poradil(a) o vlivu epilepsie na řízení dopravních prostředků a

obsluhu strojů.

3.

Jak se přípravek Trobalt užívá

Vždy užívejte tento léčivý přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á),

poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kolik se přípravku užívá

Maximální úvodní dávka přípravku Trobalt je 100 mg třikrát denně (celkem 300 mg za den). Váš lékař

může dávku v průběhu několika týdnů postupně zvyšovat, dosáhne tak lepší kontroly záchvatů a

zároveň se minimalizují nežádoucí účinky. Maximální dávka je 400 mg třikrát denně (celkem 1200 mg

za den). Pokud je Vám více než 65 let, bude Vám obvykle předepsána nižší úvodní dávka a Váš lékař

může omezit maximální dávku na 900 mg denně.

Pokud máte problémy s ledvinami nebo játry, může Vám lékař podávat sníženou dávku přípravku

Trobalt.

Neužívejte více přípravku Trobalt, než Vám doporučil Váš lékař. Může trvat i několik týdnů, než se

nalezne dávka přípravku Trobalt, která bude pro Vás správná.

Jak se přípravek užívá

Přípravek Trobalt je určen k perorálnímu podání. Tabletu spolkněte vcelku. Nekousejte ji, nedrťte ani

nerozlamujte. Přípravek Trobalt je možné užívat s jídlem nebo nalačno.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Trobalt, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) příliš mnoho tablet přípravku Trobalt, je více pravděpodobné, že se u Vás objeví

nežádoucí účinky, nebo některé z následujících příznaků:

rozrušení, agresivita nebo podrážděnost

účinky na srdeční rytmus.

Pokud jste užil(a) více přípravku Trobalt, než Vám bylo předepsáno, poraďte se s lékařem nebo

lékárníkem. Pokud je to možné, ukažte jim balení léku.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Trobalt

Léčivý přípravek již není registrován

Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku, vezměte si ji ihned, jak si vzpomenete. Poté ponechte alespoň tři

hodiny před další dávkou.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Pokud si nejste jistý(a),

jak postupovat, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Bez porady s lékařem nepřestávejte přípravek Trobalt užívat

Přípravek Trobalt užívejte tak dlouho, jak Vám doporučí lékař. Nepřestávejte jej užívat dříve, než

Vám to doporučí lékař.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Trobalt

Pokud náhle ukončíte užívání přípravku Trobalt, mohou se Vám vrátit záchvaty nebo může dojít

k jejich zhoršení. Nesnižujte si dávku, pokud Vám tak lékař neřekl. Při ukončování léčby přípravkem

Trobalt je důležité, aby se dávka snižovala postupně, po dobu alespoň 3 týdnů.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Trobalt nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Věnujte pozornost závažným příznakům

Změna zbarvení částí očí, včetně sítnice (vnitřní vrstvy oka): toto může být velmi časté u lidí

užívajících Trobalt několik let.

Oční

poruchy

způsobené

změnami

v

centru

sítnice

(makulopatie):

mohou

být

časté

lidí

užívajících Trobalt. Můžete si všimnout rozmazaného centrálního vidění a potíží se čtením nebo

rozpoznávání obličejů. Zpočátku tyto změny nemusí ovlivnit Váš zrak, ale v průběhu času se to může

zhoršit.

Změny pigmentace v očích a v centru sítnice se mohou zlepšit po ukončení užívání Trobaltu.

Váš lékař by Vám měl doporučit, abyste podstoupil(a) oční vyšetření před začátkem léčby. Oční

vyšetření by mělo být zopakováno alespoň jednou za 6 měsíců po dobu užívání Trobaltu. Léčba bude

zastavena, pokud budou shledány jakékoliv problémy s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná

vhodná léčba. V případě pokračování léčby přípravkem Trobalt Vás bude Váš lékař dále podrobněji

sledovat.

Modrošedé zbarvení kůže, rtů a nehtů: toto je velmi časté u lidí užívajících Trobalt několik let.

Může se někdy vyskytnout současně se změnou zbarvení částí oka. Váš lékař s Vámi probere, zda

v léčbě přípravkem Trobalt pokračovat.

Potíže s močením

Tyto potíže jsou u osob užívajících přípravek Trobalt časté a mohou vést až k úplné neschopnosti

močit. S větší pravděpodobností k tomu dojde během prvních několika měsíců léčby přípravkem

Trobalt. Příznaky zahrnují:

bolest při močení (dysurie)

obtíže se zahájením močení

neschopnost močit (retence moči)

Pokud se u Vás objeví kterýkoli z těchto příznaků, sdělte to okamžitě svému lékaři.

Duševní potíže

Tyto potíže jsou u osob užívajících přípravek Trobalt časté a s největší pravděpodobností se objeví

během několika prvních pár měsíců léčby. Příznaky zahrnují:

zmatenost

Léčivý přípravek již není registrován

psychotické potíže (závažné duševní obtíže)

halucinace (klamné vidění nebo slyšení věcí).

Pokud se u Vás objeví kterýkoli z výše uvedených příznaků, sdělte to co nejdříve svému lékaři. Lékař

může rozhodnout, že pro Vás přípravek Trobalt není vhodný.

Velmi časté nežádoucí účinky

Mohou postihnout více než 1 osobu z 10:

závrať

ospalost

nedostatek energie

Časté nežádoucí účinky

Mohou postihovat až 1 osobu z 10:

krev v moči, neobvyklé zbarvení moči

dezorientovanost, úzkost

potíže s pamětí (amnézie)

potíže se čtením, psaním nebo vyjadřováním, nebo potíže s porozuměním slovům

potíže s udržením pozornosti

porucha koordinace, pocit točení hlavy (závrať), potíže s udržením rovnováhy, potíže s chůzí

třes, náhlé svalové záškuby (myoklonus)

brnění nebo necitlivost rukou nebo nohou

dvojité nebo rozmazané vidění

zácpa, pocit na zvracení (nauzea), potíže s trávením, sucho v ústech

zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu

otoky dolních končetin a nohou

pocit slabosti a celkové nevole

změny jaterních funkcí, které se mohou projevit ve výsledcích vyšetření krve.

Méně časté nežádoucí účinky

Mohou postihnout až 1 osobu ze 100:

zpomalení nebo omezení svalových pohybů

obtíže s polykáním

kožní vyrážka

výrazné pocení

ledvinové kameny.

Starší pacienti

Pokud je Vám 65 let nebo více, mohou se u Vás s větší pravděpodobností než u mladších pacientů

objevit následující příznaky:

ospalost

potíže s pamětí

poruchy rovnováhy, nedostatek koordinace, pocit točení (závrať), potíže s chůzí

třes.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení

nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět

k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak přípravek Trobalt uchovávat

Léčivý přípravek již není registrován

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu (za výrazem

„Použitelné do:“ na krabičce a za výrazem „EXP“ na blistru). Doba použitelnosti se vztahuje

k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Trobalt obsahuje

Léčivou látkou je retigabinum. Jedna tableta obsahuje 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg nebo 400 mg

retigabinu.

Pomocnými látkami jsou sodná sůl kroskarmelosy, hypromelosa, magnesium-stearát, mikrokrystalická

celulosa, polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), mastek (E553b), sójový lecithin a xanthanová

klovatina.

Tablety 50 mg a 400 mg také obsahují hlinitý lak indigokarmínu (E132) a karmín (E120).

Tablety 100 mg a 300 mg také obsahují hlinitý lak indigokarmínu (E132) a žlutý oxid železitý (E172).

Tablety 200 mg také obsahují žlutý oxid železitý (E172).

Jak přípravek Trobalt vypadá a co obsahuje toto balení

Trobalt 50 mg potahované tablety jsou fialové, kulaté a označené “RTG 50” na jedné straně. Balení

obsahuje blistry s 21 nebo 84 potahovanými tabletami.

Trobalt 100 mg potahované tablety jsou zelené, kulaté a označené “RTG 100” na jedné straně. Balení

obsahuje blistry s 21 nebo 84 potahovanými tabletami.

Trobalt 200 mg potahované tablety jsou žluté, podlouhlé a označené “RTG-200” na jedné straně.

Balení obsahuje blistry s 84 nebo 2 x 84 potahovanými tabletami.

Trobalt 300 mg potahované tablety jsou zelené, podlouhlé a označené “RTG-300” na jedné straně.

Balení obsahuje blistry s 84 nebo 2 x 84 potahovanými tabletami.

Trobalt 400 mg potahované tablety jsou fialové, podlouhlé a označené “RTG-400” na jedné straně.

Balení obsahuje blistry s 84 nebo 2 x 84 potahovanými tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Velká Británie.

Výrobce

Glaxo Wellcome, S.A, Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Španělsko.

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien

Luxembourg/Luxemburg

Léčivý přípravek již není registrován

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

cz.info@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline (Malta) Limited

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Services Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

Hrvatska

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 385 1 6051999

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Léčivý přípravek již není registrován

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

gskcyprus@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK Ltd

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 7312687

lv-epasts@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/.

Vysvětlení cizojazyčných údajů na obalu:

LOT = Číslo šarže

EXP = Použitelné do

Léčivý přípravek již není registrován

PŘÍLOHA IV

ODŮVODNĚNÍ JEDNOHO DODATEČNÉHO PRODLOUŽENÍ

Léčivý přípravek již není registrován

ODŮVODNĚNÍ JEDNOHO DODATEČNÉHO PRODLOUŽENÍ

Výbor CHMP se na základě údajů získaných v době od schválení registrace domnívá, že poměr

přínosů a rizik léčivého přípravku Trobalt je nadále pozitivní, avšak domnívá se, že z níže uvedených

důvodů je třeba pečlivě sledovat jeho bezpečnostní profil:

Při užívání přípravku Trobalt byly pozorovány oční poruchy, včetně změn pigmentace sítnice.

Nejistoty ohledně dopadu tohoto rizika na pacienty přetrvávají, protože existuje možnost funkčních

abnormalit spojených s retinopatií, včetně potenciálně závažného poškození zraku.

Proto, na základě bezpečnostního profilu přípravku Trobalt výbor CHMP došel k závěru, že držitel

rozhodnutí o registraci má předložit po 5 letech další žádost o prodloužení.

Léčivý přípravek již není registrován

Přečtěte si celý dokument

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Léčivý přípravek již není registrován

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trobalt 50 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje retigabinum 50 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Fialové kulaté potahované tablety o velikosti 5,6 mm, označené “RTG 50” na jedné straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Trobalt je indikovaný jako přídatná léčba farmakorezistentních parciálních záchvatů se

sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů s epilepsií ve věku 18 let a starších. Je indikován

v případech, kdy se jiná vhodná kombinovaná léčba ukázala jako nedostačující nebo nebyla dobře

tolerovaná.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Trobalt je nutné titrovat podle individuální odpovědi pacienta, aby se dosáhlo co nejlepší

rovnováhy mezi účinností a snášenlivostí.

Maximální celková denní úvodní dávka je 300 mg (100 mg třikrát denně). Poté se celková denní

dávka postupně zvyšuje o maximálně 150 mg každý týden, podle odpovědi a snášenlivosti

jednotlivého pacienta. Předpokládá se, že se účinná udržovací dávka bude pohybovat mezi

600 mg/den a 1200 mg/den.

Maximální celková udržovací dávka je 1200 mg/den. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než

1200 mg/den nebyla stanovena.

Pokud pacient vynechá jednu nebo více dávek, doporučuje se, aby si jednotlivou dávku vzal co

nejdříve poté, co si to uvědomí.

Po užití vynechané dávky je třeba ponechat alespoň 3 hodiny před užitím následující dávky a poté se

již postupuje dále podle původního dávkovacího schématu.

Při vysazování přípravku Trobalt je nutné dávky snižovat postupně v průběhu nejméně 3 týdnů (viz

bod 4.4).

Starší pacienti (ve věku 65 let a starší)

K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti retigabinu u pacientů ve

věku 65 let a starších. U starších pacientů se doporučuje snížit úvodní i udržovací dávky přípravku

Trobalt. Celková denní úvodní dávka je 150 mg/den a během období titrace je třeba celkovou denní

Léčivý přípravek již není registrován

dávku zvyšovat maximálně o 150 mg každý týden, podle odpovědi a snášenlivosti u jednotlivého

pacienta. Nedoporučuje se podávat dávky vyšší než 900 mg/den (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha renálních funkcí

Retigabin a jeho metabolity jsou vylučovány převážně renální exkrecí.

U pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) není nutná

žádná úprava dávek (viz bod 5.2).

U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu

< 50 ml/min) se doporučuje 50% snížení úvodní i udržovací dávky přípravku Trobalt (viz bod 5.2).

Celková denní úvodní dávka je 150 mg a během období titrace se doporučuje, aby se dávka zvyšovala

o 50 mg každý týden až do maximální celkové dávky 600 mg/den.

U pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin podstupujících hemodialýzu je třeba v den dialýzy

jako obvykle užít tři denní dávky. Kromě toho se doporučuje přidat jednu dodatečnou dávku ihned po

hemodialýze. Dojde-li k záchvatu ke konci dialýzy, může být zvážena další dodatečná dávka na

počátku následných dialýz.

Porucha jaterních funkcí

U pacientů s mírnou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre 5 až 6) není nutná žádná úprava

dávek (viz bod 5.2).

U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre ≥ 7) je

doporučeno 50% snížení úvodní i udržovací dávky přípravku Trobalt (viz bod 5.2). Celková denní

úvodní dávka je 150 mg a během období titrace se doporučuje dávku zvyšovat o 50 mg každý týden až

do maximální celkové dávky 600 mg/den.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost retigabinu u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena (viz bod 5.2).

Současně dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2, nemohou být ale dána žádná

doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Přípravek Trobalt je určen k perorálnímu podání. Tablety je nutné užívat ve třech dílčích dávkách

každý den. Tablety je třeba spolknout celé, nesmí se kousat, drtit ani dělit.

Přípravek Trobalt lze užívat s jídlem nebo nalačno (viz bod 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oční poruchy

V dlouhodobých klinických studiích s retigabinem byly hlášeny změny pigmentace (diskolorace) oční

tkáně včetně sítnice, které se někdy, ale ne vždy, vyskytly současně se změnou pigmentace kůže, rtů

nebo nehtů (viz odstavec níže a bod 4.8). U některých jedinců byla hlášena reverzibilita pigmentace

sítnice po vysazení retigabinu. Dlouhodobá prognóza těchto nálezů není v současné době známa, ale

některá hlášení byla spojena se zhoršením zraku.

Léčivý přípravek již není registrován

Navíc byla též identifikována zvláštní forma makulopatie s viteliformním charakterem léze (viz bod

4.8), ve většině případů diagnostikovaná pomocí optické koherentní tomografie (OCT). Rychlost

progrese viteliformní makulopatie a jejího dopadu na retinální a makulární funkce a na zrak je nejasná.

Byly hlášeny abnormality vizu (zúžení zorného pole, ztráta senzitivity centrální části sítnice a snížená

ostrost zraku).

Všichni pacienti by se měli podrobit podrobným oftalmologickým vyšetřením na začátku léčby a dále

alespoň jednou za 6 měsíců, která by měla zahrnovat vyšetření ostrosti zraku, vyšetření štěrbinovou

lampou, vyšetření očního pozadí v mydriáze s pořízením fotografie a makulární OCT.

Pokud jsou zaznamenány změny pigmentace retiny, viteliformní makulopatie nebo změny vidění,

léčba Trobaltem by měla pokračovat pouze po pečlivém přehodnocení přínosů léčby a rizik. Pokud se

v léčbě pokračuje, pacienti by měli být blíže sledováni.

Kožní poruchy

Byly hlášeny změny pigmentace (diskolorace) kůže, rtů nebo nehtů v dlouhodobých klinických

studiích s retigabinem, které se někdy, ale ne vždy, vyskytly současně se změnou pigmentace oční

tkáně (viz odstavec výše a bod 4.8). U pacientů, u kterých se objeví tyto změny, by léčba Trobaltem

měla pokračovat jedině po pečlivém přehodnocení přínosu léčby a rizik.

Retence moči

Retence moči, dysurie a obtížný start močení byly hlášeny v kontrolovaných klinických studiích

s retigabinem obvykle během prvních 8 týdnů léčby (viz bod 4.8). Přípravek Trobalt je nutné

u pacientů s rizikem retence moči podávat s opatrností a doporučuje se, aby pacienti byli poučeni

o možném riziku těchto nežádoucích účinků.

QT interval

Studie vedení vzruchu v srdečním svalu u zdravých subjektů ukázala, že retigabin titrovaný na dávku

1200 mg/den vedl k prodloužení QT intervalu. Do 3 hodin po podání dávky bylo pozorováno

průměrné prodloužení individuálně korigovaného QT intervalu (QTcI, Individual Corrected QT

interval) až o 6,7 ms (horní hranice 95 % jednostranného CI 12,6 ms). Pokud je přípravek Trobalt

předepisován spolu s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, je třeba

postupovat s opatrností. Se stejnou opatrností je nutno postupovat při předepisování přípravku Trobalt

pacientům, u kterých bylo diagnostikováno prodloužení QT intervalu, pacientům s městnavým

srdečním selháním, ventrikulární hypertrofií, hypokalémií nebo hypomagnezémií a při zahájení léčby

u pacientů ve věku 65 let a starších.

U těchto pacientů se doporučuje provést před zahájením léčby přípravkem Trobalt

elektrokardiografické vyšetření (EKG). Pacientům s korigovaným QT intervalem >440 ms před

zahájením léčby je pak třeba provést EKG vyšetření po dosažení udržovací dávky.

Psychiatrické poruchy

V kontrolovaných klinických studií s retigabinem byly hlášeny stavy zmatenosti, psychotické poruchy

a halucinace (viz bod 4.8). Tyto účinky se obvykle objevovaly v průběhu prvních 8 týdnů léčby

a často vedly u těchto pacientů k ukončení léčby. Doporučuje se, aby pacienti byli poučeni o možném

riziku těchto nežádoucích účinků.

Riziko sebevraždy

Sebevražedné myšlenky a chování byly hlášeny u pacientů léčených antiepileptiky v různých

indikacích. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií s antiepileptiky

rovněž prokázala malé zvýšení rizika sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika

není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšení rizika při podávání retigabinu.

Léčivý přípravek již není registrován

Pacienty je proto třeba pečlivě sledovat, zda se u nich neobjeví známky sebevražedných myšlenek

a chování, a popřípadě zvážit vhodnou léčbu. Pacienty (a jejich pečovatele) je nutné poučit, aby

v případě, že se objeví náznaky sebevražedných myšlenek nebo chování, okamžitě vyhledali lékařskou

pomoc.

Starší pacienti (65 let a starší)

U starších pacientů může být zvýšené riziko nežádoucích účinků na centrální nervový systém, retence

moči a fibrilace síní. Těmto pacientům je nutné podávat přípravek Trobalt s opatrností a doporučuje se

zde snížit úvodní i udržovací dávku (viz body 4.2 a 5.2).

Křeče při vysazení

Přípravek Trobalt je nutné vysazovat postupně, aby se minimalizovalo riziko relapsu záchvatů

(rebound záchvaty). Dávku přípravku Trobalt se doporučuje snižovat v průběhu alespoň 3 týdnů,

pokud z důvodu bezpečnosti není nutné přípravek vysadit okamžitě (viz bod 4.2).

Výsledky laboratorních vyšetření

Bylo prokázáno, že retigabin interferuje s klinickými laboratorními testy ke stanovení bilirubinu v séru

i v moči, což může vést k falešně zvýšeným hodnotám.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Další antiepileptika

Údaje in vitro ukázaly nízký potenciál pro vzájemné interakce s dalšími antiepileptiky (viz bod 5.2).

Potenciál pro lékové interakce byl proto hodnocen na základě souhrnné analýzy napříč klinickými

studiemi. I když taková analýza není považována za tak vypovídající, jako vlastní studie lékových

interakcí, její výsledky dokládají údaje in vitro.

Na základně těchto souhrnných údajů bylo prokázáno, že podání retigabinu nemělo klinicky

významné účinky na údolní (trough) plazmatické koncentrace následujících antiepileptik:

karbamazepin, klobazam, klonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin,

fenobarbital, fenytoin, pregabalin, topiramát, valproát, zonisamid.

Kromě toho souhrnné údaje ukázaly, že podávání následujících antiepileptik nemělo žádné klinicky

významné účinky na farmakokinetiku retigabinu:

lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin, topiramát, valproát.

Tato analýza rovněž neprokázala žádný klinicky významný vliv induktorů (fenytoin, karbamazepin

a fenobarbital) na clearance retigabinu.

Údaje v ustáleném stavu získané od omezeného počtu pacientů z menších studií fáze II však ukázaly,

že:

fenytoin může snižovat systémovou expozici retigabinu o 35 %;

karbamazepin může snižovat systémovou expozici retigabinu o 33 %.

Interakce s digoxinem

Údaje z jedné studie in vitro prokázaly, že N-acetyl metabolit retigabinu (NAMR) inhiboval

glykoproteinem P zprostředkovaný transport digoxinu, přičemž tento inhibiční účinek byl závislý

na koncentraci.

Léčivý přípravek již není registrován

Podle studie provedené u zdravých dobrovolníků způsobují terapeutické dávky retigabinu ( 600 –

1200 mg/den) malé (8 – 18 %) zvýšení AUC digoxinu po podání jedné perorální dávky digoxinu. Zdá

se, že toto zvýšení není závislé na dávce retigabinu a není považováno za klinicky významné. V C

digoxinu nedošlo k významné změně. Úprava dávky digoxinu není nutná.

Interakce s anestetiky

Přípravek Trobalt může prodlužovat trvání anestezie indukované některými anestetiky (např. sodnou

solí thiopentalu, viz bod 5.1).

Interakce s alkoholem

Společné podávání etanolu (1,0 g/kg) s retigabinem (200 mg) vedlo u zdravých dobrovolníků

ke zvýšení výskytu rozmazaného vidění. Doporučuje se, aby pacienti byli poučeni o možných

nežádoucích účincích na jejich zrak, pokud užívají přípravek Trobalt spolu s alkoholem.

Perorální antikoncepce

Při dávkách retigabinu až do 750 mg/den nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv retigabinu

na farmakokinetiku estrogenové (ethinylestradiol) ani progesteronové (norethisteron) složky perorální

antikoncepce. Nízké dávky kombinované perorální antikoncepce navíc neměly žádný klinicky

významný vliv na farmakokinetiku retigabinu.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Riziko související s podáváním antiepileptik obecně

Všechny ženy ve fertilním věku by měly být poučeny odborným lékařem. Nutnost podávání

antiepileptik je třeba znovu zhodnotit, pokud žena plánuje těhotenství. U žen, které jsou léčeny pro

epilepsii, je nutné se vyvarovat náhlého vysazení antiepileptik, protože to by mohlo vést k relapsu

záchvatů, což by mohlo mít závažné následky pro ženu i pro nenarozené dítě.

Riziko vrozených malformací je u dětí matek léčených antiepileptiky 2-3násobně vyšší v porovnání

s incidencí očekávanou v běžné populaci, která je přibližně 3 %. Nejčastěji hlášenými defekty jsou

rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice. Léčba více antiepileptiky je

spojena s vyšším rizikem kongenitálních malformací než monoterapie, a proto je třeba monoterapii

použít všude tam, kde je to možné.

Riziko související s přípravkem Trobalt

O podávání retigabinu těhotným ženám nejsou k dispozici dostatečné údaje. Studie na zvířatech nejsou

dostatečné s ohledem na reprodukční toxicitu, protože plazmatické hladiny, kterých bylo dosaženo

v těchto studiích, byly nižší než hladiny, kterých se dosahuje u člověka při podávání doporučených

dávek (viz bod 5.3). Ve vývojových studiích u potkanů bylo u mláďat, jejichž matky byly léčeny

retigabinem během březosti, zaznamenáno zpoždění ve vývoji sluchové úlekové reakce (viz bod 5.3).

Klinický význam tohoto nálezu není znám.

Přípravek Trobalt se nedoporučuje v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají

antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda se retigabin vylučuje do mateřského mléka u člověka. Studie na zvířatech prokázaly

vylučování retigabinu a/nebo jeho metabolitů do mateřského mléka. Rozhodnutí o tom, zda

pokračovat v kojení nebo zda ho přerušit, nebo zda pokračovat v léčbě přípravkem Trobalt nebo ji

přerušit, je třeba provádět vždy po pečlivém zvážení prospěchu z kojení pro dítě a prospěchu z léčby

přípravkem Trobalt pro ženu.

Léčivý přípravek již není registrován

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyly prokázány žádné účinky na fertilitu související s léčbou retigabinem.

Plazmatické hladiny, kterých bylo v těchto studiích dosaženo, však byly nižší než hladiny, kterých se

dosahuje u člověka při podávání doporučených dávek (viz bod 5.3).

Účinky retigabinu na fertilitu u člověka nebyly dosud stanoveny.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V kontrolovaných klinických studiích, zvláště při titrování dávky, byly hlášeny nežádoucí účinky jako

je závrať, somnolence, diplopie a rozmazané vidění (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby pacienti byli

poučeni o možném riziku výskytu těchto nežádoucích účinků při zahájení léčby a při každém dalším

kroku titrace dávky a aby byli rovněž poučeni, že nemají řídit dopravní prostředky ani obsluhovat

stroje, dokud nezjistí, jak je přípravek Trobalt ovlivňuje.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Dle souhrnných údajů týkajících se bezpečnosti, které byly získány ze tří multicentrických

randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií, byly nežádoucí účinky

obvykle mírné a střední intenzity a byly nejčastěji hlášeny v průběhu prvních 8 týdnů léčby. U závratí,

somnolence, stavů zmatenosti, afázie, poruch koordinace, tremoru, poruch rovnováhy, poruch paměti,

poruch chůze, rozmazaného vidění a zácpy byla prokázána zřejmá závislost na dávce přípravku.

Nežádoucí účinky, které podle hlášení vedly nejčastěji k přerušení léčby, byly závrať, somnolence,

únava a stavy zmatenosti.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků byla klasifikována následujícím způsobem:

Velmi časté:

1/10

Časté:

1/100 až <1/10

Méně časté:

1/1 000 až <1/100

Vzácné:

1/10 000 až <1/1 000

Velmi vzácné:

<1/10 000.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových

systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Poruchy metabolismu

a výživy

Zvýšení tělesné

hmotnosti, zvýšení

chuti k jídlu

Psychiatrické poruchy

Stavy zmatenosti,

psychotické poruchy,

halucinace,

dezorientace,

úzkost

Poruchy nervového

systému

Závrať, somnolence

Amnézie,

afázie,

poruchy koordinace,

Hypokineze

Léčivý přípravek již není registrován

Třída orgánových

systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

vertigo,

parestezie,

tremor,

poruchy rovnováhy,

poruchy paměti,

dysfázie,

dysartrie,

poruchy pozornosti,

poruchy chůze,

myoklonus

Poruchy oka

Změny pigmentace

(diskolorace) oční

tkáně včetně sítnice

byly pozorovány po

několika letech léčby.

Některá z těchto

hlášení byla spojena se

zhoršením zraku.

Diplopie,

rozmazané vidění,

získaná viteliformní

makulopatie

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea,

zácpa,

dyspepsie,

sucho v ústech

Dysfagie

Poruchy jater

a žlučových cest

Zvýšení hodnot

jaterních testů

Poruchy kůže

a podkožní tkáně

Modrošedá diskolorace

nehtů, rtů a/nebo kůže

byla pozorována

obecně při vyšších

dávkách a po několika

letech léčby.

Kožní vyrážka,

hyperhidróza

Poruchy ledvin

a močových cest

Dysurie,

opožděný start močení,

hematurie, chromaturie

Retence moči,

nefrolitiáza

Celkové poruchy

a reakce v místě

aplikace

Únava

Astenie,

malátnost,

periferní otok

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které souvisí s funkční poruchou močení, včetně retence moči, byly hlášeny u 5 %

pacientů léčených retigabinem v souboru, u kterého byly získány souhrnné údaje týkající se

bezpečnosti (viz bod 4.4). Většina těchto účinků se objevila v průběhu prvních 8 týdnů léčby a nebyla

u nich zřejmá souvislost s dávkou.

V souboru souhrnných údajů pacientů léčených retigabinem byly hlášeny stavy zmatenosti u 9 %

pacientů, halucinace u 2 % pacientů a psychotické poruchy u 1 % pacientů (viz bod 4.4). Většina

nežádoucích účinků se objevila v prvních 8 týdnech léčby a zřejmá závislost na dávce byla

pozorována pouze u stavů zmatenosti.

Údaje o nežádoucích účincích u subjektů z klinického hodnocení ukázaly, že míra výskytu diskolorací

nehtů, rtů, kůže a/nebo sliznice na pacientorok expozice je 3,6 %. Kumulativní výskyt těchto příhod

v 1 roce, 2 letech, 3 letech, 4 letech a 5 letech působení je přibližně 1%, 1,8%, 4,4%, 10,2% a 16,7%,

resp.

Léčivý přípravek již není registrován

Přibližně 30-40 % subjektů klinického hodnocení, kteří byli léčeni retigabinem a podstoupili kožní

a/nebo oftalmologické vyšetření, měli nález diskolorace nehtů, rtů, kůže a/nebo sliznic a oční

pigmentace mimo sítnici a přibližně 15-30 % subjektů klinického hodnocení, kteří byli léčeni

retigabinem a podrobili se oftalmologickému vyšetření, měli nález pigmentací na sítnici. Kromě toho

byly zjištěny případy získaného viteliformního typu makulopatie a to jak v klinických studiích, tak ve

spontánních hlášení.

Údaje od starších pacientů naznačují, že u nich může častěji docházet k určitým nežádoucím účinkům

na centrální nervový systém, včetně somnolence, amnézie, poruch koordinace, vertiga, tremoru,

poruch rovnováhy, poruch paměti a poruch chůze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinek

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

Subjektivní a objektivní příznaky

S předávkováním retigabinem jsou pouze omezené zkušenosti.

V průběhu klinických studií byla hlášena předávkování retigabinem dávkami přesahujícími

2500 mg/den. Kromě nežádoucích účinků, které jsou pozorovány při terapeutických dávkách,

zahrnovaly příznaky předávkování retigabinem agitovanost, agresivní chování a podrážděnost.

Následky předávkování nebyly hlášeny.

Ve studii s dobrovolníky se u 2 subjektů v průběhu 3 hodin po podání jednotlivé dávky 900 mg

retigabinu objevila srdeční arytmie (srdeční zástava/asystolie nebo ventrikulární tachykardie). Tyto

arytmie spontánně odezněly a oba dobrovolníci se uzdravili bez následků.

Léčba

Pokud dojde k předávkování, doporučuje se odpovídající podpůrná léčba podle klinických příznaků

pacienta, včetně monitorování elektrokardiogramu (EKG). Další opatření se provádějí na základě

doporučení příslušného národního toxikologického centra-Toxikologického informačního střediska.

Ukázalo se, že hemodialýza snižuje plazmatické koncentrace retigabinu a NAMR o přibližně 50 %.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód:

N03AX21

Mechanismus účinku

Draslíkové kanály jsou jedny z napěťově řízených iontových kanálů, které se nacházejí v neuronech

a jsou důležitými činiteli neuronální aktivity. Studie in vitro ukazují, že retigabin účinkuje primárně

prostřednictvím otevření neuronálních draslíkových kanálů (KCNQ2 [Kv7.2] a KCNQ3 [Kv7.3]). Tím

stabilizuje klidový membránový potenciál a kontroluje podprahovou elektrickou excitabilitu neuronů,

čímž předchází vzniku epileptiformních výbojů akčních potenciálů. Mutace v KCNQ kanálech tvoří

základ několika dědičných poruch u člověka, včetně epilepsie (KCNQ2 a 3). Mechanismus účinku

retigabinu na draslíkové kanály byl velmi dobře zdokumentován, další mechanismy, pomocí kterých

se může uplatňovat antiepileptický účinek retigabinu, však nebyly dosud plně objasněny.

Léčivý přípravek již není registrován

V řadě modelů epileptických záchvatů zvyšoval retigabin práh pro spouštění epileptických záchvatů

vyvolaných maximálními elektrošoky, pentylenetrazolem, pikrotoxinem a N-methyl-D-aspartátem

(NMDA). Retigabin rovněž vykazoval inhibiční vlastnosti v mnoha modelech rozněcování (kindling

model), např. při plně vybuzeném stavu (fully kindled state) a v některých případech v průběhu vývoje

rozněcování (kindling). Retigabin byl navíc účinný v prevenci záchvatů status epilepticus u hlodavců

s epileptogenními lézemi indukovanými kobaltem a v inhibici tonických extenzorových záchvatů

u geneticky vnímavých myší. Význam těchto modelů pro epilepsii u člověka však není znám.

Farmakodynamické účinky

U potkanů prodlužuje retigabin dobu spánku navozeného sodnou solí thiopentalu z přibližně 4 minut

na 53 minut a propofolem navozenou dobu spánku z přibližně 8 minut na 12 minut. Na dobu spánku

navozeného halotanem ani sodnou solí methohexitalu neměl žádný vliv. Retigabin může prodlužovat

trvání anestezie navozené některými anestetiky (např. sodnou solí thiopentalu).

Klinická účinnost přídatné léčby retigabinem u parciálních záchvatů

Ke stanovení účinnosti retigabinu jako přídatné léčby parciálních záchvatů se sekundární generalizací

nebo bez ní byly prováděny multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované

studie u celkem 1239 dospělých pacientů. Všichni pacienti, kteří byli zařazeni do studie, měli

záchvaty, které nebyly dostatečně kontrolované pomocí 1 až 3 společně podávaných antiepileptik,

a více než 75 % všech pacientů užívalo ≥ 2 antiepileptika současně. Průměrná délka trvání epilepsie

napříč všemi studiemi byla 22 let a medián výchozí frekvence záchvatů se pohyboval v rozmezí od

8 do 12 záchvatů za 28 dnů. Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem nebo retigabinem

v dávce 600, 900 nebo 1200 mg/den (viz tabulka 1). V průběhu 8týdenní vstupní fáze museli pacienti

prodělat ≥ 4 parciální záchvaty za 28 dní. Pacienti nemohli být bez záchvatu ≥ 21 dnů. Délka

udržovací fáze byla 8 až 12 týdnů.

Primární cíle posuzující účinnost byly:

procentuální změna celkové frekvence parciálních záchvatů za 28 dnů od vstupu do fáze

dvojitého zaslepení (kombinace fází titrace a udržovací léčby) ve všech třech studiích;

podíl respondérů (definovaný jako procento pacientů s ≥ 50% snížením celkové frekvence

parciálních záchvatů za 28 dnů) od vstupu do udržovací fáze (pouze studie 301 a 302).

Retigabin byl účinný jako přídatná léčbě dospělých s parciálními záchvaty ve třech klinických studiích

(tabulka 1). Retigabin byl statisticky významně superiorní oproti placebu v dávkách 600 mg/den

(jedna studie), 900 mg/den (dvě studie) a 1200 mg/den (dvě studie).

Studie nebyly navrženy tak, aby hodnotily specifické kombinace antiepileptik. Proto účinnost

a bezpečnost retigabinu podávaného současně s dalšími antiepileptiky, která jsou užívána méně často

jako základní léčba v klinických studiích (včetně levetiracetamu), nebyla zatím definitivně prokázána.

Tabulka 1:

Shrnutí změn celkové frekvence parciálních záchvatů za 28 dnů a podílu respondérů

( v procentech)

Léčivý přípravek již není registrován

Studie

(n=populace ve dvojitě zaslepené fázi,

n=populace v udržovací fázi)

Placebo

Retigabin

600

mg/den

900

mg/den

1 200

mg/den

Studie 205 (n=396; n=303)

Změna celkové frekvence parciálních záchvatů

(medián) (v %)

-13 %

-23 %

-29 %*

-35 %*

Podíl respondérů (sekundární cílový parametr)

26 %

28 %

41 %

41 %*

Studie 301 (n=305; n=256)

Změna celkové frekvence parciálních záchvatů

(medián) (v %)

-18 %

-44 %*

Podíl respondérů

23 %

56 %*

Studie 302 (n=538; n=471)

Změna celkové frekvence parciálních záchvatů

(medián) (v %)

-16 %

-28 %*

-40 %*

Podíl respondérů

19 %

39 %*

47 %*

Statisticky významný, p≤0,05

Dávka nebyla posuzována

V otevřených prodlouženích výše zmíněných tří placebem kontrolovaných studií přetrvávala účinnost

po celou dobu sledování trvající nejméně 12 měsíců (365 pacientů).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Trobalt u pediatrických pacientů ve věku 0 až (méně než) 2 roky se syndromem Lennox-

Gastaut (informace o podávání u pediatrické populace viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Trobalt u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až (méně než)18 let se syndromem

Lennox-Gastaut a u pediatrických pacientů ve věku 0 až (méně než)18 let s parciálními záchvaty

(informace o podávání u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání jednotlivé i opakované perorální dávky je retigabin rychle absorbován s mediánem hodnot

obecně mezi 0,5 a 2 hodinami. Absolutní biologická dostupnost retigabinu po perorálním podání

odpovídá přibližně 60 % absolutní biologické dostupnosti po podání jednotlivé intravenózní dávky.

Podání retigabinu spolu s tučným jídlem nevedlo k žádným změnám celkového rozsahu absorpce

retigabinu, ale jídlo snížilo variabilitu C

(23 %) mezi subjekty ve srovnání se stavem nalačno

(41 %) a vedlo ke zvýšení C

(38 %). Neočekává se, že by účinek jídla na C

za obvyklých

klinických podmínek byl klinicky významný. Proto lze přípravek Trobalt užívat s jídlem nebo

nalačno.

Distribuce

Při koncentracích 0,1 až 2 µg/ml je retigabin přibližně z 80 % vázán na plazmatické bílkoviny.

Distribuční objem retigabinu v rovnovážném stavu po intravenózním podání je 2 až 3 l/kg.

Biologická transformace

Léčivý přípravek již není registrován

Retigabin je u člověka extensivně metabolizován. Podstatná část dávky retigabinu je přeměněna na

inaktivní N-glukuronidy. Retigabin je rovněž metabolizován na N-acetyl metabolit (NAMR), který je

rovněž následně glukuronizován. NAMR má antiepileptickou aktivitu, ale v modelech epileptických

záchvatů u zvířat je méně účinný než retigabin.

Nejsou důkazy o jaterním oxidativním metabolismu retigabinu ani NAMR enzymy cytochromu P450.

Proto je nepravděpodobné, že by společné podávání s inhibitory nebo induktory enzymů cytochromu

P450 ovlivnilo farmakokinetiku retigabinu nebo NAMR.

Studie in vitro používající lidské jaterní mikrozomy prokázaly malý nebo žádný potenciál retigabinu

inhibovat hlavní izoenzymy cytochromu P450 (včetně CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4/5). Retigabin a NAMR navíc neindukovaly CYP1A2 ani

CYP3A4/5 v primárních hepatocytech u člověka. Proto je nepravděpodobné, že by retigabin

ovlivňoval farmakokinetiku substrátů hlavních izoenzymů cytochromu P450 prostřednictvím

inhibičních nebo indukčních mechanismů.

Eliminace

Eliminace retigabinu probíhá prostřednictvím kombinace jaterního metabolismu a renální exkrece.

Celkem přibližně 84 % dávky se objevuje v moči, včetně N-acetyl metabolitu (18 %), N-glukuronidů

původní léčivé látky a N-acetyl metabolitu (24 %), nebo původní léčivé látky (36 %). Pouze 14 %

retigabinu se vyloučí stolicí. Plazmatický poločas retigabinu je přibližně 6 až 10 hodin. Celková

clearance retigabinu z plazmy po intravenózním podání je typicky 0,4 až 0,6 l/h/kg.

Linearita

Farmakokinetika retigabinu je převážně lineární v rozmezí jednotlivých dávek od 25 do 600 mg

u zdravých dobrovolníků a až do 1200 mg denně u pacientů s epilepsií, bez žádné neočekávané

kumulace po opakovaném podávání.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha renálních funkcí

Ve studii s jednotlivou dávkou byla AUC retigabinu zvýšena přibližně o 30 % u dobrovolníků

s mírnou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) a přibližně o 100 %

u dobrovolníků se středně těžkou až těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu

< 50 ml/min), v porovnání se zdravými dobrovolníky. U pacientů se středně těžkou až těžkou

poruchou renálních funkcí se doporučuje dávky přípravku Trobalt upravit, ale u pacientů s mírnou

poruchou renálních funkcí se žádná úprava dávky přípravku Trobalt nedoporučuje (viz bod 4.2).

Ve studii s jednotlivou dávkou u zdravých dobrovolníků a subjektů s terminálním stadiem renálního

onemocnění byla AUC retigabinu zvýšena o přibližně 100 % u subjektů s terminálním stadiem

renálního onemocnění ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Ve druhé studii s jednotlivou dávkou u subjektů s terminálním stadiem renálního onemocnění, kteří

podstupovali chronickou hemodialýzu (n = 8), vedlo zahájení dialýzy přibližně 4 hodiny po jednotlivé

dávce retigabinu (100 mg) ke snížení mediánu plazmatických koncentrací retigabinu o 52 %

od počátku do konce dialýzy. Procento poklesu plazmatické koncentrace v průběhu dialýzy se

pohybovalo od 34 % do 60 % s výjimkou jednoho subjektu, u kterého došlo k 17% snížení.

Porucha jaterních funkcí

Ve studii s jednotlivou dávkou nebyly u dobrovolníků s mírnou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh

skóre 5 až 6) prokázány žádné klinicky významné účinky na AUC retigabinu. AUC retigabinu byla

zvýšena o přibližně 50 % u dobrovolníků se středně těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh

skóre 7 až 9) a o přibližně 100 % u dobrovolníků s těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh

skóre > 9), ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Úprava dávky přípravku Trobalt se doporučuje u

pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou jaterních funkcí (viz bod 4.2).

Léčivý přípravek již není registrován

Tělesná hmotnost

Ve farmakokinetické analýze populací vzrůstala clearance retigabinu se zvyšujícím se tělesným

povrchem. Zvýšení však nebylo považováno za klinicky významné a vzhledem k tomu, že se retigabin

titruje podle odpovědi a snášenlivosti jednotlivého pacienta, není nutná úprava dávkování s ohledem

na tělesnou hmotnost.

Starší pacienti (65 let a starší)

Ve studii s jednotlivou dávkou byl retigabin vylučován pomaleji u zdravých starších dobrovolníků

(66 až 82 let) v porovnání se zdravými mladými dospělými dobrovolníky, což vedlo k vyšší AUC

(přibližně o 40-50 %) a delšímu eliminačnímu poločasu (o 30 %) (viz bod 4.2).

Pohlaví

Výsledky studie s jednotlivou dávkou prokázaly, že u mladých dospělých dobrovolníků bylo C

retigabinu přibližně o 65 % vyšší u žen než u mužů. U starších dobrovolníků (66 až 82 let) bylo C

retigabinu přibližně o 75 % vyšší u žen v porovnání s muži. Pokud bylo C

korigováno podle tělesné

hmotnosti, jeho hodnoty byly přibližně o 30 % vyšší u mladých žen než u mužů a o 40 % vyšší

u starších žen v porovnání s muži. V clearance korigované podle tělesné hmotnosti však nebyl mezi

pohlavími zásadní rozdíl. Protože se retigabin titruje podle odpovědi a snášenlivosti jednotlivého

pacienta, není nutná úprava dávky s ohledem na pohlaví.

Rasy

Post-hoc analýza mnoha studií se zdravými dobrovolníky prokázala 20% snížení clearance retigabinu

u zdravých černošských dobrovolníků v porovnání se zdravými dobrovolníky bílé rasy. Tento účinek

se však nepovažuje za klinicky významný a proto se úprava dávky přípravku Trobalt nedoporučuje.

Pediatrická populace

Farmakokinetika retigabinu u dětí do 12 let nebyla dosud hodnocena.

Otevřená, vícedávková studie farmakokinetiky, bezpečnosti a snášenlivosti na pěti subjektech ve věku

od 12 let do 18 let s parciálními záchvaty ukázala, že farmakokinetika retigabinu u dospívajících je

shodná s farmakokinetiku retigabinu u dospělých.

Nicméně, účinnost a bezpečnost retigabinu nebyla u dospívajících stanovena.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Maximální dávky ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly limitovány příliš výraznými

farmakologickými účinky retigabinu (včetně ataxie, hypokineze a třesu). Při hladinách, při kterých

nebyly pozorovány účinky, byla v těchto studiích expozice u zvířat obecně nižší než expozice, které se

dosahuje u člověka při podávání doporučených klinických dávek.

Ve studiích se psy byla pozorována distenze žlučníku, ale nebyla u nich prokázána cholestáza ani jiné

známky poruchy funkce žlučníku a objem vylučované žluči byl nezměněný. Distenze žlučníku u psů

vedla k fokální kompresi jater. Klinicky nebyly pozorovány žádné známky poruchy funkce žlučníku.

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií genotoxicity nebo

hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Reprodukční toxicita

Retigabin nemá žádné účinky na fertilitu ani reprodukci.

U potkanů procházel retigabin a/nebo jeho metabolity placentou, což vedlo k podobným tkáňovým

koncentracím u matky i plodu.

Léčivý přípravek již není registrován

Po podání retigabinu březím samicím v průběhu organogeneze nebyly prokázány žádné známky

teratogenicity. Ve studii peri a postnatálního vývoje u potkanů bylo podávání retigabinu během

březosti spojeno se zvýšením perinatální mortality mláďat. Docházelo zde navíc ke zpožďování

vývoje sluchové úlekové reakce. Tyto nálezy byly zřejmé při nižších hladinách expozice, než jsou

hladiny dosahované při podávání klinicky doporučených dávek a byly doprovázeny maternální

toxicitou (včetně ataxie, hypokineze, tremoru a snížení nárůstu tělesné hmotnosti). Maternální toxicita

zabraňovala vyššímu dávkování u samic a tudíž i odvození bezpečného rozsahu dávek s ohledem na

léčbu člověka.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Sodná sůl kroskarmelosy

Hypromelosa

Magnesium-stearát

Mikrokrystalická celulosa.

Potahová vrstva

50 mg tablety:

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Mastek (E553b)

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Karmín (E120)

Sójový lecithin

Xanthanová klovatina.

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah balení

50 mg tablety:

Neprůhledné PVC-PVDC-Al blistry. Balení obsahuje 21 nebo 84 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Léčivý přípravek již není registrován

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/681/001, EU/1/11/681/002

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. března 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 14. ledna 2016

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Léčivý přípravek již není registrován

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trobalt 100 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje retigabinum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Zelené kulaté potahované tablety o velikosti 7,1 mm, označené „RTG 100“ na jedné straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Trobalt je indikovaný jako přídatná léčba farmakorezistentních parciálních záchvatů se

sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů s epilepsií ve věku 18 let a starších. Je indikován

v případech, kdy se jiná vhodná kombinovaná léčba ukázala jako nedostačující nebo nebyla dobře

tolerovaná.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Trobalt je nutné titrovat podle individuální odpovědi pacienta, aby se dosáhlo co nejlepší

rovnováhy mezi účinností a snášenlivostí.

Maximální celková denní úvodní dávka je 300 mg (100 mg třikrát denně). Poté se celková denní

dávka postupně zvyšuje o maximálně 150 mg každý týden, podle odpovědi a snášenlivosti

jednotlivého pacienta. Předpokládá se, že se účinná udržovací dávka bude pohybovat mezi

600 mg/den a 1200 mg/den.

Maximální celková udržovací dávka je 1200 mg/den. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než

1200 mg/den nebyla stanovena.

Pokud pacient vynechá jednu nebo více dávek, doporučuje se, aby si jednotlivou dávku vzal co

nejdříve poté, co si to uvědomí.

Po užití vynechané dávky je třeba ponechat alespoň 3 hodiny před užitím následující dávky a poté se

již postupuje dále podle původního dávkovacího schématu.

Při vysazování přípravku Trobalt je nutné dávky snižovat postupně v průběhu nejméně 3 týdnů (viz

bod 4.4).

Starší pacienti (ve věku 65 let a starší)

K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti retigabinu u pacientů ve

věku 65 let a starších. U starších pacientů se doporučuje snížit úvodní i udržovací dávky přípravku

Trobalt. Celková denní úvodní dávka je 150 mg/den a během období titrace je třeba celkovou denní

Léčivý přípravek již není registrován

dávku zvyšovat maximálně o 150 mg každý týden, podle odpovědi a snášenlivosti u jednotlivého

pacienta. Nedoporučuje se podávat dávky vyšší než 900 mg/den (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha renálních funkcí

Retigabin a jeho metabolity jsou vylučovány převážně renální exkrecí.

U pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) není nutná

žádná úprava dávek (viz bod 5.2).

U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu

< 50 ml/min) se doporučuje 50% snížení úvodní i udržovací dávky přípravku Trobalt (viz bod 5.2).

Celková denní úvodní dávka je 150 mg a během období titrace se doporučuje, aby se dávka zvyšovala

o 50 mg každý týden až do maximální celkové dávky 600 mg/den.

Porucha jaterních funkcí

U pacientů s mírnou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre 5 až 6) není nutná žádná úprava

dávek (viz bod 5.2).

U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre ≥ 7) je

doporučeno 50% snížení úvodní i udržovací dávky přípravku Trobalt (viz bod 5.2). Celková denní

úvodní dávka je 150 mg a během období titrace se doporučuje dávku zvyšovat o 50 mg každý týden až

do maximální celkové dávky 600 mg/den.

U pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin podstupujících hemodialýzu je třeba v den dialýzy

jako obvykle užít tři denní dávky. Kromě toho se doporučuje přidat jednu dodatečnou dávku ihned po

hemodialýze. Dojde-li k záchvatu ke konci dialýzy, může být zvážena další dodatečná dávka na

počátku následných dialýz.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost retigabinu u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena (viz bod 5.2).

Současně dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2, nemohou být ale dána žádná

doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Přípravek Trobalt je určen k perorálnímu podání. Tablety je nutné užívat ve třech dílčích dávkách

každý den. Tablety je třeba spolknout celé, nesmí se kousat, drtit ani dělit.

Přípravek Trobalt lze užívat s jídlem i nebo nalačno (viz bod 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oční poruchy

V dlouhodobých klinických studiích s retigabinem byly hlášeny změny pigmentace (diskolorace) oční

tkáně včetně sítnice, které se někdy, ale ne vždy, vyskytly současně se změnou pigmentace kůže, rtů

nebo nehtů (viz odstavec níže a bod 4.8). U některých jedinců byla hlášena reverzibilita pigmentace

Léčivý přípravek již není registrován

sítnice po vysazení retigabinu. Dlouhodobá prognóza těchto nálezů není v současné době známa, ale

některá hlášení byla spojena se zhoršením zraku.

Navíc byla též identifikována zvláštní forma makulopatie s viteliformním charakterem léze (viz bod

4.8), ve většině případů diagnostikovaná pomocí optické koherentní tomografie (OCT). Rychlost

progrese viteliformní makulopatie a jejího dopadu na retinální a makulární funkce a na zrak je nejasná.

Byly hlášeny abnormality vizu (zúžení zorného pole, ztráta senzitivity centrální části sítnice a snížená

ostrost zraku).

Všichni pacienti by se měli podrobit podrobným oftalmologickým vyšetřením na začátku léčby a dále

alespoň jednou za 6 měsíců, která by měla zahrnovat vyšetření ostrosti zraku, vyšetření štěrbinovou

lampou, vyšetření očního pozadí v mydriáze s pořízením fotografie a makulární OCT.

Pokud jsou zaznamenány změny pigmentace retiny, viteliformní makulopatie nebo změny vidění,

léčba Trobaltem by měla pokračovat pouze po pečlivém přehodnocení přínosů léčby a rizik. Pokud se

v léčbě pokračuje, pacienti by měli být blíže sledováni.

Kožní poruchy

Byly hlášeny změny pigmentace (diskolorace) kůže, rtů nebo nehtů v dlouhodobých klinických

studiích s retigabinem, které se někdy, ale ne vždy, vyskytly současně se změnou pigmentace oční

tkáně (viz odstavec výše a bod 4.8). U pacientů, u kterých se objeví tyto změny, by léčba Trobaltem

měla pokračovat jedině po pečlivém přehodnocení přínosu léčby a rizik.

Retence moči

Retence moči, dysurie a obtížný start močení byly hlášeny v kontrolovaných klinických studiích

s retigabinem obvykle během prvních 8 týdnů léčby (viz bod 4.8). Přípravek Trobalt je nutné

u pacientů s rizikem retence moči podávat s opatrností a doporučuje se, aby pacienti byli poučeni

o možném riziku těchto nežádoucích účinků.

QT interval

Studie vedení vzruchu v srdečním svalu u zdravých subjektů ukázala, že retigabin titrovaný na dávku

1200 mg/den vedl k prodloužení QT intervalu. Do 3 hodin po podání dávky bylo pozorováno

průměrné prodloužení individuálně korigovaného QT intervalu (QTcI, Individual Corrected QT

interval) o až 6,7 ms (horní hranice 95 % jednostranného CI 12,6 ms). Pokud je přípravek Trobalt

předepisován spolu s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, je třeba

postupovat s opatrností. Se stejnou opatrností je nutno postupovat při předepisování přípravku Trobalt

pacientům, u kterých bylo diagnostikováno prodloužení QT intervalu, pacientům s městnavým

srdečním selháním, ventrikulární hypertrofií, hypokalémií nebo hypomagnezémií a při zahájení léčby

u pacientů ve věku 65 let a starších.

U těchto pacientů se doporučuje provést před zahájením léčby přípravkem Trobalt

elektrokardiografické vyšetření (EKG). Pacientům s korigovaným QT intervalem >440 ms před

zahájením léčby je pak třeba provést EKG vyšetření po dosažení udržovací dávky.

Psychiatrické poruchy

V kontrolovaných klinických studií s retigabinem byly hlášeny stavy zmatenosti, psychotické poruchy

a halucinace (viz bod 4.8). Tyto účinky se obvykle objevovaly v průběhu prvních 8 týdnů léčby

a často vedly u těchto pacientů k ukončení léčby. Doporučuje se, aby pacienti byli poučeni o možném

riziku těchto nežádoucích účinků.

Riziko sebevraždy

Léčivý přípravek již není registrován

Sebevražedné myšlenky a chování byly hlášeny u pacientů léčených antiepileptiky v různých

indikacích. Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií

s antiepileptiky rovněž prokázala malé zvýšení rizika sebevražedných myšlenek a chování.

Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšení rizika při

podávání retigabinu.

Pacienty je proto třeba pečlivě sledovat, zda se u nich neobjeví známky sebevražedných myšlenek a

chování, a popřípadě zvážit vhodnou léčbu. Pacienty (a jejich pečovatele) je nutné poučit, aby

v případě, že se objeví náznaky sebevražedných myšlenek nebo chování, okamžitě vyhledali lékařskou

pomoc.

Starší pacienti (65 let a starší)

U starších pacientů může být zvýšené riziko nežádoucích účinků na centrální nervový systém, retence

moči a fibrilace síní. Těmto pacientům je nutné podávat přípravek Trobalt s opatrností a doporučuje se

zde snížit úvodní i udržovací dávku (viz body 4.2 a 5.2).

Křeče při vysazení

Přípravek Trobalt je nutné vysazovat postupně, aby se minimalizovalo riziko relapsu záchvatů

(rebound záchvaty). Dávku přípravku Trobalt se doporučuje snižovat v průběhu alespoň 3 týdnů,

pokud z důvodu bezpečnosti není nutné přípravek vysadit okamžitě (viz bod 4.2).

Výsledky laboratorních vyšetření

Bylo prokázáno, že retigabin interferuje s klinickými laboratorními testy ke stanovení bilirubinu v séru

i v moči, což může vést k falešně zvýšeným hodnotám.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Další antiepileptika

Údaje in vitro ukázaly nízký potenciál pro vzájemné interakce s dalšími antiepileptiky (viz bod 5.2).

Potenciál pro lékové interakce byl proto hodnocen na základě souhrnné analýzy napříč klinickými

studiemi. I když taková analýza není považována za tak vypovídající, jako vlastní studie lékových

interakcí, její výsledky dokládají údaje in vitro.

Na základně těchto souhrnných údajů bylo prokázáno, že podání retigabinu nemělo klinicky

významné účinky na údolní (trough) plazmatické koncentrace následujících antiepileptik:

karbamazepin, klobazam, klonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin,

fenobarbital, fenytoin, pregabalin, topiramát, valproát, zonisamid.

Kromě toho souhrnné údaje ukázaly, že podávání následujících antiepileptik nemělo žádné klinicky

významné účinky na farmakokinetiku retigabinu:

lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin, topiramát, valproát.

Tato analýza rovněž neprokázala žádný klinicky významný vliv induktorů (fenytoin, karbamazepin

a fenobarbital) na clearance retigabinu.

Údaje v ustáleném stavu získané od omezeného počtu pacientů z menších studií fáze II však ukázaly,

že:

fenytoin může snižovat systémovou expozici retigabinu o 35 %;

karbamazepin může snižovat systémovou expozici retigabinu o 33 %.

Interakce s digoxinem

Léčivý přípravek již není registrován

Údaje z jedné studie in vitro prokázaly, že N-acetyl metabolit retigabinu (NAMR) inhiboval

glykoproteinem P zprostředkovaný transport digoxinu, přičemž tento inhibiční účinek byl závislý

na koncentraci.

Podle studie provedené u zdravých dobrovolníků způsobují terapeutické dávky retigabinu ( 600 –

1200 mg/den) malé (8 – 18 %) zvýšení AUC digoxinu po podání jedné perorální dávky digoxinu. Zdá

se, že toto zvýšení není závislé na dávce retigabinu a není považováno za klinicky významné. V C

digoxinu nedošlo k významné změně. Úprava dávky digoxinu není nutná.

Interakce s anestetiky

Přípravek Trobalt může prodlužovat trvání anestezie indukované některými anestetiky (např. sodnou

solí thiopentalu, viz bod 5.1).

Interakce s alkoholem

Společné podávání etanolu (1,0 g/kg) s retigabinem (200 mg) vedlo u zdravých dobrovolníků

ke zvýšení výskytu rozmazaného vidění. Doporučuje se, aby pacienti byli poučeni o možných

nežádoucích účincích na jejich zrak, pokud užívají přípravek Trobalt spolu s alkoholem.

Perorální antikoncepce

Při dávkách retigabinu až do 750 mg/den nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv retigabinu

na farmakokinetiku estrogenové (ethinylestradiol) ani progesteronové (norethisteron) složky perorální

antikoncepce. Nízké dávky kombinované perorální antikoncepce navíc neměly žádný klinicky

významný vliv na farmakokinetiku retigabinu.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Riziko související s podáváním antiepileptik obecně

Všechny ženy ve fertilním věku by měly být poučeny odborným lékařem. Nutnost podávání

antiepileptik je třeba znovu zhodnotit, pokud žena plánuje těhotenství. U žen, které jsou léčeny pro

epilepsii, je nutné se vyvarovat náhlého vysazení antiepileptik, protože to by mohlo vést k relapsu

záchvatů, což by mohlo mít závažné následky pro ženu i pro nenarozené dítě.

Riziko vrozených malformací je u dětí matek léčených antiepileptiky 2-3násobně vyšší v porovnání

s incidencí očekávanou v běžné populaci, která je přibližně 3 %. Nejčastěji hlášenými defekty jsou

rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice. Léčba více antiepileptiky je

spojena s vyšším rizikem kongenitálních malformací než monoterapie, a proto je třeba monoterapii

použít všude tam, kde je to možné.

Riziko související s přípravkem Trobalt

O podávání retigabinu těhotným ženám nejsou k dispozici dostatečné údaje. Studie na zvířatech nejsou

dostatečné s ohledem na reprodukční toxicitu, protože plazmatické hladiny, kterých bylo dosaženo

v těchto studiích, byly nižší než hladiny, kterých se dosahuje u člověka při podávání doporučených

dávek (viz bod 5.3). Ve vývojových studiích u potkanů bylo u mláďat, jejichž matky byly léčeny

retigabinem během březosti, zaznamenáno zpoždění ve vývoji sluchové úlekové reakce (viz bod 5.3).

Klinický význam tohoto nálezu není znám.

Přípravek Trobalt se nedoporučuje v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají

antikoncepci.

Kojení

Léčivý přípravek již není registrován

Není známo, zda se retigabin vylučuje do mateřského mléka u člověka. Studie na zvířatech prokázaly

vylučování retigabinu a/nebo jeho metabolitů do mateřského mléka. Rozhodnutí o tom, zda

pokračovat v kojení nebo zda ho přerušit, nebo zda pokračovat v léčbě přípravkem Trobalt nebo ji

přerušit, je třeba provádět vždy po pečlivém zvážení prospěchu z kojení pro dítě a prospěchu z léčby

přípravkem Trobalt pro ženu.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyly prokázány žádné účinky na fertilitu související s léčbou retigabinem.

Plazmatické hladiny, kterých bylo v těchto studiích dosaženo, však byly nižší než hladiny, kterých se

dosahuje u člověka při podávání doporučených dávek (viz bod 5.3).

Účinky retigabinu na fertilitu u člověka nebyly dosud stanoveny.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V kontrolovaných klinických studiích, zvláště při titrování dávky, byly hlášeny nežádoucí účinky jako

je závrať, somnolence, diplopie a rozmazané vidění (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby pacienti byli

poučeni o možném riziku výskytu těchto nežádoucích účinků při zahájení léčby a při každém dalším

kroku titrace dávky a aby byli rovněž poučeni, že nemají řídit dopravní prostředky ani obsluhovat

stroje, dokud nezjistí, jak je přípravek Trobalt ovlivňuje.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Dle souhrnných údajů týkajících se bezpečnosti, které byly získány ze tří multicentrických

randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií, byly nežádoucí účinky

obvykle mírné a střední intenzity a byly nejčastěji hlášeny v průběhu prvních 8 týdnů léčby. U závratí,

somnolence, stavů zmatenosti, afázie, poruch koordinace, tremoru, poruch rovnováhy, poruch paměti,

poruch chůze, rozmazaného vidění a zácpy byla prokázána zřejmá závislost na dávce přípravku.

Nežádoucí účinky, které podle hlášení vedly nejčastěji k přerušení léčby, byly závrať, somnolence,

únava a stavy zmatenosti.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků byla klasifikována následujícím způsobem:

Velmi časté:

1/10

Časté:

1/100 až <1/10

Méně časté:

1/1 000 až <1/100

Vzácné:

1/10 000 až <1/1 000

Velmi vzácné:

<1/10 000.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových

systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Poruchy metabolismu

a výživy

Zvýšení tělesné

hmotnosti, zvýšení

chuti k jídlu

Psychiatrické poruchy

Stavy zmatenosti,

psychotické poruchy,

halucinace,

dezorientace, úzkost

Léčivý přípravek již není registrován

Třída orgánových

systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Poruchy nervového

systému

Závrať, somnolence

Amnézie, afázie,

poruchy koordinace,

vertigo, parestezie,

tremor, poruchy

rovnováhy, poruchy

paměti, dysfázie,

dysartrie, poruchy

pozornosti, poruchy

chůze, myoklonus

Hypokineze

Poruchy oka

Změny pigmentace

(diskolorace) oční

tkáně včetně sítnice

byly pozorovány po

několika letech léčby.

Některá z těchto

hlášení byla spojena se

zhoršením zraku.

Diplopie, rozmazané

vidění, získaná

viteliformní

makulopatie

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea, zácpa,

dyspepsie, sucho

v ústech

Dysfagie

Poruchy jater a

žlučových cest

Zvýšení hodnot

jaterních testů

Poruchy kůže

a podkožní tkáně

Modro-šedá

diskolorace nehtů, rtů

a/nebo kůže byla

pozorována obecně při

vyšších dávkách a po

několika letech léčby.

Kožní vyrážka,

hyperhidróza

Poruchy ledvin a

močových cest

Dysurie, opožděný

start močení,

hematurie, chromaturie

Retence moči,

nefrolitiáza

Celkové poruchy

a reakce v místě

aplikace

Únava

Astenie, malátnost,

periferní otok

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které souvisí s funkční poruchou močení, včetně retence moči, byly hlášeny u 5 %

pacientů léčených retigabinem v souboru, u kterého byly získány souhrnné údaje týkající se

bezpečnosti (viz bod 4.4). Většina těchto účinků se objevila v průběhu prvních 8 týdnů léčby a nebyla

u nich zřejmá souvislost s dávkou.

V souboru souhrnných údajů pacientů léčených retigabinem byly hlášeny stavy zmatenosti u 9 %

pacientů, halucinace u 2 % pacientů a psychotické poruchy u 1 % pacientů (viz bod 4.4). Většina

nežádoucích účinků se objevila v prvních 8 týdnech léčby a zřejmá závislost na dávce byla

pozorována pouze u stavů zmatenosti.

Údaje o nežádoucích účincích u subjektů z klinického hodnocení ukázaly, že míra výskytu diskolorací

nehtů, rtů, kůže a/nebo sliznice na pacientorok expozice je 3,6 %. Kumulativní výskyt těchto příhod

v 1 roce, 2 letech, 3 letech, 4 letech a 5 letech působení je přibližně 1%, 1,8%, 4,4%, 10,2% a 16,7%,

resp.

Přibližně 30-40 % subjektů klinického hodnocení, kteří byli léčeni retigabinem a podstoupili kožní

Léčivý přípravek již není registrován

a/nebo oftalmologické vyšetření, měli nález diskolorace nehtů, rtů, kůže a/nebo sliznic a oční

pigmentace mimo sítnici a přibližně 15-30 % subjektů klinického hodnocení, kteří byli léčeni

retigabinem a podrobili se oftalmologickému vyšetření, měli nález pigmentací na sítnici. Kromě toho

byly zjištěny případy získaného viteliformního typu makulopatie a to jak v klinických studiích, tak ve

spontánních hlášení.

Údaje od starších pacientů naznačují, že u nich může častěji docházet k určitým nežádoucím účinkům

na centrální nervový systém, včetně somnolence, amnézie, poruch koordinace, vertiga, tremoru,

poruch rovnováhy, poruch paměti a poruch chůze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinek

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

Subjektivní a objektivní příznaky

S předávkováním retigabinem jsou pouze omezené zkušenosti.

V průběhu klinických studií byla hlášena předávkování retigabinem dávkami přesahujícími

2500 mg/den. Kromě nežádoucích účinků, které jsou pozorovány při terapeutických dávkách,

zahrnovaly příznaky předávkování retigabinem agitovanost, agresivní chování a podrážděnost.

Následky předávkování nebyly hlášeny.

Ve studii s dobrovolníky se u 2 subjektů v průběhu 3 hodin po podání jednotlivé dávky 900 mg

retigabinu objevila srdeční arytmie (srdeční zástava/asystolie nebo ventrikulární tachykardie). Tyto

arytmie spontánně odezněly a oba dobrovolníci se uzdravili bez následků.

Léčba

Pokud dojde k předávkování, doporučuje se odpovídající podpůrná léčba podle klinických příznaků

pacienta, včetně monitorování elektrokardiogramu (EKG). Další opatření se provádějí na základě

doporučení příslušného národního toxikologického centra-Toxikologického informačního střediska.

Ukázalo se, že hemodialýza snižuje plazmatické koncentrace retigabinu a NAMR o přibližně 50 %.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód:

N03AX21

Mechanismus účinku

Draslíkové kanály jsou jedny z napěťově řízených iontových kanálů, které se nacházejí v neuronech

a jsou důležitými činiteli neuronální aktivity. Studie in vitro ukazují, že retigabin účinkuje primárně

prostřednictvím otevření neuronálních draslíkových kanálů (KCNQ2 [Kv7.2] a KCNQ3 [Kv7.3]). Tím

stabilizuje klidový membránový potenciál a kontroluje podprahovou elektrickou excitabilitu neuronů,

čímž předchází vzniku epileptiformních výbojů akčních potenciálů. Mutace v KCNQ kanálech tvoří

základ několika dědičných poruch u člověka, včetně epilepsie (KCNQ2 a 3). Mechanismus účinku

retigabinu na draslíkové kanály byl velmi dobře zdokumentován, další mechanismy, pomocí kterých

se může uplatňovat antiepileptický účinek retigabinu, však nebyly dosud plně objasněny.

Léčivý přípravek již není registrován

V řadě modelů epileptických záchvatů zvyšoval retigabin práh pro spouštění epileptických záchvatů

vyvolaných maximálními elektrošoky, pentylenetrazolem, pikrotoxinem a N-methyl-D-aspartátem

(NMDA). Retigabin rovněž vykazoval inhibiční vlastnosti v mnoha modelech rozněcování (kindling

model), např. při plně vybuzeném stavu (fully kindled state) a v některých případech v průběhu vývoje

rozněcování (kindling). Retigabin byl navíc účinný v prevenci záchvatů status epilepticus u hlodavců

s epileptogenními lézemi indukovanými kobaltem a v inhibici tonických extenzorových záchvatů

u geneticky vnímavých myší. Význam těchto modelů pro epilepsii u člověka však není znám.

Farmakodynamické účinky

U potkanů prodlužuje retigabin dobu spánku navozeného sodnou solí thiopentalu z přibližně 4 minut

na 53 minut a propofolem navozenou dobu spánku z přibližně 8 minut na 12 minut. Na dobu spánku

navozeného halotanem ani sodnou solí methohexitalu neměl žádný vliv. Retigabin může prodlužovat

trvání anestezie navozené některými anestetiky (např. sodnou solí thiopentalu).

Klinická účinnost přídatné léčby retigabinem u parciálních záchvatů

Ke stanovení účinnosti retigabinu jako přídatné léčby parciálních záchvatů se sekundární

generalizací nebo bez ní byly prováděny multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem

kontrolované studie u celkem 1239 dospělých pacientů. Všichni pacienti, kteří byli zařazeni do studie,

měli záchvaty, které nebyly dostatečně kontrolované pomocí 1 až 3 společně podávaných

antiepileptik, a více než 75 % všech pacientů užívalo ≥ 2 antiepileptika současně. Průměrná délka

trvání epilepsie napříč všemi studiemi byla 22 let a medián výchozí frekvence záchvatů se pohyboval

v rozmezí od 8 do 12 záchvatů za 28 dnů. Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem nebo

retigabinem v dávce 600, 900 nebo 1200 mg/den (viz tabulka 1). V průběhu 8týdenní vstupní fáze

museli pacienti prodělat ≥ 4 parciální záchvaty za 28 dní. Pacienti nemohli být bez záchvatu ≥ 21 dnů.

Délka udržovací fáze byla 8 až 12 týdnů.

Primární cíle posuzující účinnost byly:

procentuální změna celkové frekvence parciálních záchvatů za 28 dnů od vstupu do fáze

dvojitého zaslepení (kombinace fází titrace a udržovací léčby), ve všech třech studiích;

podíl respondérů (definovaný jako procento pacientů s ≥ 50% snížením celkové frekvence

parciálních záchvatů za 28 dnů) od vstupu do udržovací fáze (pouze studie 301 a 302).

Retigabin byl účinný jako přídatná léčbě dospělých s parciálními záchvaty ve třech klinických studiích

(tabulka 1). Retigabin byl statisticky významně superiorní oproti placebu v dávkách 600 mg/den

(jedna studie), 900 mg/den (dvě studie) a 1200 mg/den (dvě studie).

Studie nebyly navrženy tak, aby hodnotily specifické kombinace antiepileptik. Proto účinnost

a bezpečnost retigabinu podávaného současně s dalšími antiepileptiky, která jsou užívána méně často

jako základní léčba v klinických studiích (včetně levetiracetamu), nebyla zatím definitivně prokázána.

Tabulka 1:

Shrnutí změn celkové frekvence parciálních záchvatů za 28 dnů a podílu respondérů

(v procentech)

Léčivý přípravek již není registrován

Studie

(n=populace ve dvojitě zaslepené fázi,

n=populace v udržovací fázi)

Placebo

Retigabin

600

mg/den

900

mg/den

1 200

mg/den

Studie 205 (n=396; n=303)

Změna celkové frekvence parciálních záchvatů

(medián) (v %)

-13 %

-23 %

-29 %*

-35 %*

Podíl respondérů (sekundární cílový parametr)

26 %

28 %

41 %

41 %*

Studie 301 (n=305; n=256)

Změna celkové frekvence parciálních záchvatů

(medián) (v %)

-18 %

-44 %*

Podíl respondérů

23 %

56 %*

Studie 302 (n=538; n=471)

Změna celkové frekvence parciálních záchvatů

(medián) (v %)

-16 %

-28 %*

-40 %*

Podíl respondérů

19 %

39 %*

47 %*

Statisticky významný, p≤0,05

Dávka nebyla posuzována

V otevřených prodlouženích výše zmíněných tří placebem kontrolovaných studií přetrvávala účinnost

po celou dobu sledování trvající nejméně 12 měsíců (365 pacientů).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Trobalt u pediatrických pacientů ve věku 0 až (méně než) 2 roky se syndromem Lennox-

Gastaut (informace o podávání u pediatrické populace viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Trobalt u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až (méně než)18 let se syndromem

Lennox-Gastaut a u pediatrických pacientů ve věku 0 až (méně než)18 let s parciálními záchvaty

(informace o podávání u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání jednotlivé i opakované perorální dávky je retigabin rychle absorbován s mediánem hodnot

obecně mezi 0,5 a 2 hodinami. Absolutní biologická dostupnost retigabinu po perorálním podání

odpovídá přibližně 60 % absolutní biologické dostupnosti po podání jednotlivé intravenózní dávky.

Podání retigabinu spolu s tučným jídlem nevedlo k žádným změnám celkového rozsahu absorpce

retigabinu, ale jídlo snížilo variabilitu C

(23 %) mezi subjekty ve srovnání se stavem nalačno

(41 %) a vedlo ke zvýšení C

(38 %). Neočekává se, že by účinek jídla na C

za obvyklých

klinických podmínek byl klinicky významný. Proto lze přípravek Trobalt užívat s jídlem nebo

nalačno.

Distribuce

Při koncentracích 0,1 až 2 µg/ml je retigabin přibližně z 80 % vázán na plazmatické bílkoviny.

Distribuční objem retigabinu v rovnovážném stavu po intravenózním podání je 2 až 3 l/kg.

Biologická transformace

Léčivý přípravek již není registrován

Retigabin je u člověka extensivně metabolizován. Podstatná část dávky retigabinu je přeměněna na

inaktivní N-glukuronidy. Retigabin je rovněž metabolizován na N-acetyl metabolit (NAMR), který je

rovněž následně glukuronizován. NAMR má antiepileptickou aktivitu, ale v modelech epileptických

záchvatů u zvířat je méně účinný než retigabin.

Nejsou důkazy o jaterním oxidativním metabolismu retigabinu ani NAMR enzymy cytochromu P450.

Proto je nepravděpodobné, že by společné podávání s inhibitory nebo induktory enzymů cytochromu

P450 ovlivnilo farmakokinetiku retigabinu nebo NAMR.

Studie in vitro používající lidské jaterní mikrozomy prokázaly malý nebo žádný potenciál retigabinu

inhibovat hlavní izoenzymy cytochromu P450 (včetně CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4/5). Retigabin a NAMR navíc neindukovaly CYP1A2 ani

CYP3A4/5 v primárních hepatocytech u člověka. Proto je nepravděpodobné, že by retigabin

ovlivňoval farmakokinetiku substrátů hlavních izoenzymů cytochromu P450 prostřednictvím

inhibičních nebo indukčních mechanismů.

Eliminace

Eliminace retigabinu probíhá prostřednictvím kombinace jaterního metabolismu a renální exkrece.

Celkem přibližně 84 % dávky se objevuje v moči, včetně N-acetyl metabolitu (18 %), N-glukuronidů

původní léčivé látky a N-acetyl metabolitu (24 %), nebo původní léčivé látky (36 %). Pouze 14 %

retigabinu se vyloučí stolicí. Plazmatický poločas retigabinu je přibližně 6 až 10 hodin. Celková

clearance retigabinu z plazmy po intravenózním podání je typicky 0,4 až 0,6 l/h/kg.

Linearita

Farmakokinetika retigabinu je převážně lineární v rozmezí jednotlivých dávek od 25 do 600 mg

u zdravých dobrovolníků a až do 1200 mg denně u pacientů s epilepsií, bez žádné neočekávané

kumulace po opakovaném podávání.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha renálních funkcí

Ve studii s jednotlivou dávku byla AUC retigabinu zvýšena přibližně o 30 % u dobrovolníků s mírnou

poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) a přibližně o 100 % u dobrovolníků

se středně těžkou až těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu < 50 ml/min),

v porovnání se zdravými dobrovolníky. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou renálních

funkcí se doporučuje dávky přípravku Trobalt upravit, ale u pacientů s mírnou poruchou renálních

funkcí se žádná úprava dávky přípravku Trobalt nedoporučuje (viz bod 4.2).

Ve studii s jednotlivou dávkou u zdravých dobrovolníků a subjektů s terminálním stadiem renálního

onemocnění byla AUC retigabinu zvýšena o přibližně 100 % u subjektů s terminálním stadiem

renálního onemocnění ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Ve druhé studii s jednotlivou dávkou u subjektů s terminálním stadiem renálního onemocnění, kteří

podstupovali chronickou hemodialýzu (n = 8), vedlo zahájení dialýzy přibližně 4 hodiny po jednotlivé

dávce retigabinu (100 mg) ke snížení mediánu plazmatických koncentrací retigabinu o 52 % od

počátku do konce dialýzy. Procento poklesu plazmatické koncentrace v průběhu dialýzy se

pohybovalo od 34 % do 60 % s výjimkou jednoho subjektu, u kterého došlo k 17% snížení.

Porucha jaterních funkcí

Ve studii s jednotlivou dávkou nebyly u dobrovolníků s mírnou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh

skóre 5 až 6) prokázány žádné klinicky významné účinky na AUC retigabinu. AUC retigabinu byla

zvýšena o přibližně 50 % u dobrovolníků se středně těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh

skóre 7 až 9) a o přibližně 100 % u dobrovolníků s těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh

skóre > 9), ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Úprava dávky přípravku Trobalt se doporučuje u

pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou jaterních funkcí (viz bod 4.2).

Léčivý přípravek již není registrován

Tělesná hmotnost

Ve farmakokinetické analýze populací vzrůstala clearance retigabinu se zvyšujícím se tělesným

povrchem. Zvýšení však nebylo považováno za klinicky významné a vzhledem k tomu, že se retigabin

titruje podle odpovědi a snášenlivosti jednotlivého pacienta, není nutná úprava dávkování s ohledem

na tělesnou hmotnost.

Starší pacienti (65 let a starší)

Ve studii s jednotlivou dávkou byl retigabin vylučován pomaleji u zdravých starších dobrovolníků

(66 až 82 let) v porovnání se zdravými mladými dospělými dobrovolníky, což vedlo k vyšší AUC

(přibližně o 40-50 %) a delšímu eliminačnímu poločasu (o 30 %) (viz bod 4.2).

Pohlaví

Výsledky studie s jednotlivou dávkou prokázaly, že u mladých dospělých dobrovolníků bylo C

retigabinu přibližně o 65 % vyšší u žen než u mužů. U starších dobrovolníků (66 až 82 let) bylo C

retigabinu přibližně o 75 % vyšší u žen v porovnání s muži. Pokud bylo C

korigováno podle tělesné

hmotnosti, jeho hodnoty byly přibližně o 30 % vyšší u mladých žen než u mužů a o 40 % vyšší

u starších žen v porovnání s muži. V clearance korigované podle tělesné hmotnosti však nebyl mezi

pohlavími zásadní rozdíl. Protože se retigabin titruje podle odpovědi a snášenlivosti jednotlivého

pacienta, není nutná úprava dávky s ohledem na pohlaví.

Rasy

Post-hoc analýza mnoha studií se zdravými dobrovolníky prokázala 20% snížení clearance retigabinu

u zdravých černošských dobrovolníků v porovnání se zdravými dobrovolníky bílé rasy. Tento účinek

se však nepovažuje za klinicky významný a proto se úprava dávky přípravku Trobalt nedoporučuje.

Pediatrická populace

Farmakokinetika retigabinu u dětí do 12 let nebyla dosud hodnocena.

Otevřená, vícedávková studie farmakokinetiky, bezpečnosti a snášenlivosti na pěti subjektech ve věku

od 12 let do 18 let s parciálními záchvaty ukázala, že farmakokinetika retigabinu u dospívajících je

shodná s farmakokinetiku retigabinu u dospělých.

Nicméně, účinnost a bezpečnost retigabinu nebyla u dospívajících stanovena.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Maximální dávky ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly limitovány příliš výraznými

farmakologickými účinky retigabinu (včetně ataxie, hypokineze a třesu). Při hladinách, při kterých

nebyly pozorovány účinky, byla v těchto studiích expozice u zvířat obecně nižší než expozice, které se

dosahuje u člověka při podávání doporučených klinických dávek .

Ve studiích se psy byla pozorována distenze žlučníku, ale nebyla u nich prokázána cholestáza ani jiné

známky poruchy funkce žlučníku a objem vylučované žluči byl nezměněný. Distenze žlučníku u psů

vedla k fokální kompresi jater. Klinicky nebyly pozorovány žádné známky poruchy funkce žlučníku.

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií genotoxicity nebo

hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Reprodukční toxicita

Retigabin nemá žádné účinky na fertilitu ani reprodukci.

U potkanů procházel retigabin a/nebo jeho metabolity placentou, což vedlo k podobným tkáňovým

koncentracím u matky i plodu.

Po podání retigabinu březím samicím v průběhu organogeneze nebyly prokázány žádné známky

teratogenicity. Ve studii peri a postnatálního vývoje u potkanů bylo podávání retigabinu během

březosti spojeno se zvýšením perinatální mortality mláďat. Docházelo zde navíc ke zpožďování

Léčivý přípravek již není registrován

vývoje sluchové úlekové reakce. Tyto nálezy byly zřejmé při nižších hladinách expozice, než jsou

hladiny dosahované při podávání klinicky doporučených dávek a byly doprovázeny maternální

toxicitou (včetně ataxie, hypokineze, tremoru a snížení nárůstu tělesné hmotnosti). Maternální toxicita

zabraňovala vyššímu dávkování u samic a tudíž i odvození bezpečného rozsahu dávek s ohledem na

léčbu člověka.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Sodná sůl kroskarmelosy

Hypromelosa

Magnesium-stearát

Mikrokrystalická celulosa.

Potahová vrstva

100 mg tablety:

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Mastek (E553b)

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Žlutý oxid železitý (E172)

Sójový lecithinXanthanová klovatina.

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah balení

100 mg tablety :

Neprůhledné PVC-PVDC-Al blistry. Balení obsahuje 21 nebo 84 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Léčivý přípravek již není registrován

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/681/004, EU/1/11/681/005

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. března 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 14. ledna 2016

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Léčivý přípravek již není registrován

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trobalt 200 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje retigabinum 200 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Žluté podlouhlé potahované tablety o velikosti 7.1 mm x 14 mm, označené „RTG-200“ na jedné

straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Trobalt je indikovaný jako přídatná léčba farmakorezistentních parciálních záchvatů se

sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů s epilepsií ve věku 18 let a starších. Je indikován

v případech, kdy se jiná vhodná kombinovaná léčba ukázala jako nedostačující nebo nebyla dobře

tolerovaná.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Trobalt je nutné titrovat podle individuální odpovědi pacienta, aby se dosáhlo co nejlepší

rovnováhy mezi účinností a snášenlivostí.

Maximální celková denní úvodní dávka je 300 mg (100 mg třikrát denně). Poté se celková denní

dávka postupně zvyšuje o maximálně 150 mg každý týden, podle odpovědi a snášenlivosti

jednotlivého pacienta. Předpokládá se, že se účinná udržovací dávka bude pohybovat mezi

600 mg/den a 1200 mg/den.

Maximální celková udržovací dávka je 1200 mg/den. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 1200

mg/den nebyla stanovena.

Pokud pacient vynechá jednu nebo více dávek, doporučuje se, aby si jednotlivou dávku vzal co

nejdříve poté, co si to uvědomí.

Po užití vynechané dávky je třeba ponechat alespoň 3 hodiny před užitím následující dávky a poté se

již postupuje dále podle původního dávkovacího schématu.

Při vysazování přípravku Trobalt je nutné dávky snižovat postupně v průběhu nejméně 3 týdnů (viz

bod 4.4).

Starší pacienti (ve věku 65 let a starší)

K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti retigabinu u pacientů ve

věku 65 let a starších. U starších pacientů se doporučuje snížit úvodní i udržovací dávky přípravku

Trobalt. Celková denní úvodní dávka je 150 mg/den a během období titrace je třeba celkovou denní

Léčivý přípravek již není registrován

dávku zvyšovat maximálně o 150 mg každý týden, podle odpovědi a snášenlivosti u jednotlivého

pacienta. Nedoporučuje se podávat dávky vyšší než 900 mg/den (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha renálních funkcí

Retigabin a jeho metabolity jsou vylučovány převážně renální exkrecí.

U pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) není nutná

žádná úprava dávek (viz bod 5.2).

U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu

< 50 ml/min) se doporučuje 50% snížení úvodní i udržovací dávky přípravku Trobalt (viz bod 5.2).

Celková denní úvodní dávka je 150 mg a během období titrace se doporučuje, aby se dávka zvyšovala

o 50 mg každý týden až do maximální celkové dávky 600 mg/den.

U pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin podstupujících hemodialýzu je třeba v den dialýzy

jako obvykle užít tři denní dávky. Kromě toho se doporučuje přidat jednu dodatečnou dávku ihned po

hemodialýze. Dojde-li k záchvatu ke konci dialýzy, může být zvážena další dodatečná dávka na

počátku následných dialýz.

Porucha jaterních funkcí

U pacientů s mírnou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre 5 až 6) není nutná žádná úprava

dávek (viz bod 5.2).

U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre ≥ 7) je

doporučeno 50% snížení úvodní i udržovací dávky přípravku Trobalt (viz bod 5.2). Celková denní

úvodní dávka je 150 mg a během období titrace se doporučuje dávku zvyšovat o 50 mg každý týden až

do maximální celkové dávky 600 mg/den.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost retigabinu u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena (viz bod 5.2).

Současně dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2, nemohou být ale dána žádná

doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Přípravek Trobalt je určen k perorálnímu podání. Tablety je nutné užívat ve třech dílčích dávkách

každý den. Tablety je třeba spolknout celé, nesmí se kousat, drtit ani dělit.

Přípravek Trobalt lze užívat s jídlem i nalačno (viz bod 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oční poruchy

Léčivý přípravek již není registrován

V dlouhodobých klinických studiích s retigabinem byly hlášeny změny pigmentace (diskolorace) oční

tkáně včetně sítnice, které se někdy, ale ne vždy, vyskytly současně se změnou pigmentace kůže, rtů

nebo nehtů (viz odstavec níže a bod 4.8). U některých jedinců byla hlášena reverzibilita pigmentace

sítnice po vysazení retigabinu. Dlouhodobá prognóza těchto nálezů není v současné době známa, ale

některá hlášení byla spojena se zhoršením zraku.

Navíc byla též identifikována zvláštní forma makulopatie s viteliformním charakterem léze (viz bod

4.8), ve většině případů diagnostikovaná pomocí optické koherentní tomografie (OCT). Rychlost

progrese viteliformní makulopatie a jejího dopadu na retinální a makulární funkce a na zrak je nejasná.

Byly hlášeny abnormality vizu (zúžení zorného pole, ztráta senzitivity centrální části sítnice a snížená

ostrost zraku).

Všichni pacienti by se měli podrobit podrobným oftalmologickým vyšetřením na začátku léčby a dále

alespoň jednou za 6 měsíců, která by měla zahrnovat vyšetření ostrosti zraku, vyšetření štěrbinovou

lampou, vyšetření očního pozadí v mydriáze s pořízením fotografie a makulární OCT.

Pokud jsou zaznamenány změny pigmentace retiny, viteliformní makulopatie nebo změny vidění,

léčba Trobaltem by měla pokračovat pouze po pečlivém přehodnocení přínosů léčby a rizik. Pokud se

v léčbě pokračuje, pacienti by měli být blíže sledováni.

Kožní poruchy

Byly hlášeny změny pigmentace (diskolorace) kůže, rtů nebo nehtů v dlouhodobých klinických

studiích s retigabinem, které se někdy, ale ne vždy, vyskytly současně se změnou pigmentace oční

tkáně (viz odstavec výše a bod 4.8). U pacientů, u kterých se objeví tyto změny, by léčba Trobaltem

měla pokračovat jedině po pečlivém přehodnocení přínosu léčby a rizik.

Retence moči

Retence moči, dysurie a obtížný start močení byly hlášeny v kontrolovaných klinických studiích

s retigabinem obvykle během prvních 8 týdnů léčby (viz bod 4.8). Přípravek Trobalt je nutné

u pacientů s rizikem retence moči podávat s opatrností a doporučuje se, aby pacienti byli poučeni

o možném riziku těchto nežádoucích účinků.

QT interval

Studie vedení vzruchu v srdečním svalu u zdravých subjektů ukázala, že retigabin titrovaný na dávku

1200 mg/den vedl k prodloužení QT intervalu. Do 3 hodin po podání dávky bylo pozorováno

průměrné prodloužení individuálně korigovaného QT intervalu (QTcI, Individual Corrected QT

interval) o až 6,7 ms (horní hranice 95 % jednostranného CI 12,6 ms). Pokud je přípravek Trobalt

předepisován spolu s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, je třeba

postupovat s opatrností. Se stejnou opatrností je nutno postupovat při předepisování přípravku Trobalt

pacientům, u kterých bylo diagnostikováno prodloužení QT intervalu, pacientům s městnavým

srdečním selháním, ventrikulární hypertrofií, hypokalémií nebo hypomagnezémií a při zahájení léčby

u pacientů ve věku 65 let a starších.

U těchto pacientů se doporučuje provést před zahájením léčby přípravkem Trobalt

elektrokardiografické vyšetření (EKG). Pacientům s korigovaným QT intervalem >440 ms před

zahájením léčby je pak třeba provést EKG vyšetření po dosažení udržovací dávky.

Psychiatrické poruchy

V kontrolovaných klinických studií s retigabinem byly hlášeny stavy zmatenosti, psychotické poruchy

a halucinace (viz bod 4.8). Tyto účinky se obvykle objevovaly v průběhu prvních 8 týdnů léčby

a často vedly u těchto pacientů k ukončení léčby. Doporučuje se, aby pacienti byli poučeni o možném

riziku těchto nežádoucích účinků.

Léčivý přípravek již není registrován

Riziko sebevraždy

Sebevražedné myšlenky a chování byly hlášeny u pacientů léčených antiepileptiky v různých

indikacích. Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií

s antiepileptiky rovněž prokázala malé zvýšení rizika sebevražedných myšlenek a chování.

Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšení rizika při

podávání retigabinu.

Pacienty je proto třeba pečlivě sledovat, zda se u nich neobjeví známky sebevražedných myšlenek

a chování, a popřípadě zvážit vhodnou léčbu. Pacienty (a jejich pečovatele) je nutné poučit, aby

v případě, že se objeví náznaky sebevražedných myšlenek nebo chování, okamžitě vyhledali lékařskou

pomoc.

Starší pacienti (65 let a starší)

U starších pacientů může být zvýšené riziko nežádoucích účinků na centrální nervový systém, retence

moči a fibrilace síní. Těmto pacientům je nutné podávat přípravek Trobalt s opatrností a doporučuje se

zde snížit úvodní i udržovací dávku (viz body 4.2 a 5.2).

Křeče při vysazení

Přípravek Trobalt je nutné vysazovat postupně, aby se minimalizovalo riziko relapsu záchvatů

(rebound záchvaty). Dávku přípravku Trobalt se doporučuje snižovat v průběhu alespoň 3 týdnů,

pokud z důvodu bezpečnosti není nutné přípravek vysadit okamžitě (viz bod 4.2).

Výsledky laboratorních vyšetření

Bylo prokázáno, že retigabin interferuje s klinickými laboratorními testy ke stanovení bilirubinu v séru

i v moči, což může vést k falešně zvýšeným hodnotám.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Další antiepileptika

Údaje in vitro ukázaly nízký potenciál pro vzájemné interakce s dalšími antiepileptiky (viz bod 5.2).

Potenciál pro lékové interakce byl proto hodnocen na základě souhrnné analýzy napříč klinickými

studiemi. I když taková analýza není považována za tak vypovídající, jako vlastní studie lékových

interakcí, její výsledky dokládají údaje in vitro.

Na základně těchto souhrnných údajů bylo prokázáno, že podání retigabinu nemělo klinicky

významné účinky na údolní (trough) plazmatické koncentrace následujících antiepileptik:

karbamazepin, klobazam, klonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin,

fenobarbital, fenytoin, pregabalin, topiramát, valproát, zonisamid.

Kromě toho souhrnné údaje ukázaly, že podávání následujících antiepileptik nemělo žádné klinicky

významné účinky na farmakokinetiku retigabinu:

lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin, topiramát, valproát.

Tato analýza rovněž neprokázala žádný klinicky významný vliv induktorů (fenytoin, karbamazepin

a fenobarbital) na clearance retigabinu.

Údaje v ustáleném stavu získané od omezeného počtu pacientů z menších studií fáze II však ukázaly,

že:

fenytoin může snižovat systémovou expozici retigabinu o 35 %;

Léčivý přípravek již není registrován

karbamazepin může snižovat systémovou expozici retigabinu o 33 %.

Interakce s digoxinem

Údaje z jedné studie in vitro prokázaly, že N-acetyl metabolit retigabinu (NAMR) inhiboval

glykoproteinem P zprostředkovaný transport digoxinu, přičemž tento inhibiční účinek byl závislý na

koncentraci.

Podle studie provedené u zdravých dobrovolníků způsobují terapeutické dávky retigabinu ( 600 –

1200 mg/den) malé (8 – 18 %) zvýšení AUC digoxinu po podání jedné perorální dávky digoxinu. Zdá

se, že toto zvýšení není závislé na dávce retigabinu a není považováno za klinicky významné. V C

digoxinu nedošlo k významné změně. Úprava dávky digoxinu není nutná.

Interakce s anestetiky

Přípravek Trobalt může prodlužovat trvání anestezie indukované některými anestetiky (např. sodnou

solí thiopentalu, viz bod 5.1).

Interakce s alkoholem

Společné podávání etanolu (1,0 g/kg) s retigabinem (200 mg) vedlo u zdravých dobrovolníků ke

zvýšení výskytu rozmazaného vidění. Doporučuje se, aby pacienti byli poučeni o možných

nežádoucích účincích na jejich zrak, pokud užívají přípravek Trobalt spolu s alkoholem.

Perorální antikoncepce

Při dávkách retigabinu až do 750 mg/den nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv retigabinu

na farmakokinetiku estrogenové (ethinylestradiol) ani progesteronové (norethisteron) složky perorální

antikoncepce. Nízké dávky kombinované perorální antikoncepce navíc neměly žádný klinicky

významný vliv na farmakokinetiku retigabinu.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Riziko související s podáváním antiepileptik obecně

Všechny ženy ve fertilním věku by měly být poučeny odborným lékařem. Nutnost podávání

antiepileptik je třeba znovu zhodnotit, pokud žena plánuje těhotenství. U žen, které jsou léčeny pro

epilepsii, je nutné se vyvarovat náhlého vysazení antiepileptik, protože to by mohlo vést k relapsu

záchvatů, což by mohlo mít závažné následky pro ženu i pro nenarozené dítě.

Riziko vrozených malformací je u dětí matek léčených antiepileptiky 2-3násobně vyšší v porovnání

s incidencí očekávanou v běžné populaci, která je přibližně 3 %. Nejčastěji hlášenými defekty jsou

rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice. Léčba více antiepileptiky je

spojena s vyšším rizikem kongenitálních malformací než monoterapie, a proto je třeba monoterapii

použít všude tam, kde je to možné.

Riziko související s přípravkem Trobalt

O podávání retigabinu těhotným ženám nejsou k dispozici dostatečné údaje. Studie na zvířatech nejsou

dostatečné s ohledem na reprodukční toxicitu, protože plazmatické hladiny, kterých bylo dosaženo

v těchto studiích, byly nižší než hladiny, kterých se dosahuje u člověka při podávání doporučených

dávek (viz bod 5.3). Ve vývojových studiích u potkanů bylo u mláďat, jejichž matky byly léčeny

retigabinem během březosti, zaznamenáno zpoždění ve vývoji sluchové úlekové reakce (viz bod 5.3).

Klinický význam tohoto nálezu není znám.

Přípravek Trobalt se nedoporučuje v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají

antikoncepci.

Léčivý přípravek již není registrován

Kojení

Není známo, zda se retigabin vylučuje do mateřského mléka u člověka. Studie na zvířatech prokázaly

vylučování retigabinu a/nebo jeho metabolitů do mateřského mléka. Rozhodnutí o tom, zda

pokračovat v kojení nebo zda ho přerušit, nebo zda pokračovat v léčbě přípravkem Trobalt nebo ji

přerušit, je třeba provádět vždy po pečlivém zvážení prospěchu z kojení pro dítě a prospěchu z léčby

přípravkem Trobalt pro ženu.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyly prokázány žádné účinky na fertilitu související s léčbou retigabinem.

Plazmatické hladiny, kterých bylo v těchto studiích dosaženo, však byly nižší než hladiny, kterých se

dosahuje u člověka při podávání doporučených dávek (viz bod 5.3).

Účinky retigabinu na fertilitu u člověka nebyly dosud stanoveny.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V kontrolovaných klinických studiích, zvláště při titrování dávky, byly hlášeny nežádoucí účinky jako

je závrať, somnolence, diplopie a rozmazané vidění (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby pacienti byli

poučeni o možném riziku výskytu těchto nežádoucích účinků při zahájení léčby a při každém dalším

kroku titrace dávky a aby byli rovněž poučeni, že nemají řídit dopravní prostředky ani obsluhovat

stroje, dokud nezjistí, jak je přípravek Trobalt ovlivňuje.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Dle souhrnných údajů týkajících se bezpečnosti, které byly získány ze tří multicentrických

randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií, byly nežádoucí účinky

obvykle mírné a střední intenzity a byly nejčastěji hlášeny v průběhu prvních 8 týdnů léčby. U závratí,

somnolence, stavů zmatenosti, afázie, poruch koordinace, tremoru, poruch rovnováhy, poruch paměti,

poruch chůze, rozmazaného vidění a zácpy byla prokázána zřejmá závislost na dávce přípravku.

Nežádoucí účinky, které podle hlášení vedly nejčastěji k přerušení léčby, byly závrať, somnolence,

únava a stavy zmatenosti.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků byla klasifikována následujícím způsobem:

Velmi časté:

1/10

Časté:

1/100 až <1/10

Méně časté:

1/1 000 až <1/100

Vzácné:

1/10 000 až <1/1 000

Velmi vzácné:

<1/10 000.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových

systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Poruchy metabolismu

a výživy

Zvýšení tělesné

hmotnosti, zvýšení

chuti k jídlu

Psychiatrické poruchy

Stavy zmatenosti,

psychotické poruchy,

halucinace,

Léčivý přípravek již není registrován

Třída orgánových

systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

dezorientace, úzkost

Poruchy nervového

systému

Závrať, somnolence

Amnézie, afázie,

poruchy koordinace,

vertigo, parestezie,

tremor, poruchy

rovnováhy, poruchy

paměti, dysfázie,

dysartrie, poruchy

pozornosti, poruchy

chůze, myoklonus

Hypokineze

Poruchy oka

Změny pigmentace

(diskolorace) oční

tkáně včetně sítnice

byly pozorovány po

několika letech léčby.

Některá z těchto

hlášení byla spojena se

zhoršením zraku.

Diplopie, rozmazané

vidění, získaná

viteliformní

makulopatie

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea, zácpa,

dyspepsie, sucho

v ústech

Dysfagie

Poruchy jater

a žlučových cest

Zvýšení hodnot

jaterních testů

Poruchy kůže

a podkožní tkáně

Modro-šedá

diskolorace nehtů, rtů

a/nebo kůže byla

pozorována obecně při

vyšších dávkách a po

několika letech léčby.

Kožní vyrážka,

hyperhidróza

Poruchy ledvin

a močových cest

Dysurie, opožděný

start močení,

hematurie, chromaturie

Retence moči,

nefrolitiáza

Celkové poruchy

a reakce v místě

aplikace

Únava

Astenie, malátnost,

periferní otok

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které souvisí s funkční poruchou močení, včetně retence moči, byly hlášeny u 5 %

pacientů léčených retigabinem v souboru, u kterého byly získány souhrnné údaje týkající se

bezpečnosti (viz bod 4.4). Většina těchto účinků se objevila v průběhu prvních 8 týdnů léčby a nebyla

u nich zřejmá souvislost s dávkou.

V souboru souhrnných údajů pacientů léčených retigabinem byly hlášeny stavy zmatenosti u 9 %

pacientů, halucinace u 2 % pacientů a psychotické poruchy u 1 % pacientů (viz bod 4.4). Většina

nežádoucích účinků se objevila v prvních 8 týdnech léčby a zřejmá závislost na dávce byla

pozorována pouze u stavů zmatenosti.

Údaje o nežádoucích účincích u subjektů z klinického hodnocení ukázaly, že míra výskytu diskolorací

nehtů, rtů, kůže a/nebo sliznice na pacientorok expozice je 3,6 %. Kumulativní výskyt těchto příhod

v 1 roce, 2 letech, 3 letech, 4 letech a 5 letech působení je přibližně 1%, 1,8%, 4,4%, 10,2% a 16,7%,

resp.

Léčivý přípravek již není registrován

Přibližně 30-40 % subjektů klinického hodnocení, kteří byli léčeni retigabinem a podstoupili kožní

a/nebo oftalmologické vyšetření, měli nález diskolorace nehtů, rtů, kůže a/nebo sliznic a oční

pigmentace mimo sítnici a přibližně 15-30 % subjektů klinického hodnocení, kteří byli léčeni

retigabinem a podrobili se oftalmologickému vyšetření, měli nález pigmentací na sítnici. Kromě toho

byly zjištěny případy získaného viteliformního typu makulopatie a to jak v klinických studiích, tak ve

spontánních hlášení.

Údaje od starších pacientů naznačují, že u nich může častěji docházet k určitým nežádoucím účinkům

na centrální nervový systém, včetně somnolence, amnézie, poruch koordinace, vertiga, tremoru,

poruch rovnováhy, poruch paměti a poruch chůze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinek

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

Subjektivní a objektivní příznaky

S předávkováním retigabinem jsou pouze omezené zkušenosti.

V průběhu klinických studií byla hlášena předávkování retigabinem dávkami přesahujícími

2500 mg/den. Kromě nežádoucích účinků, které jsou pozorovány při terapeutických dávkách,

zahrnovaly příznaky předávkování retigabinem agitovanost, agresivní chování a podrážděnost.

Následky předávkování nebyly hlášeny.

Ve studii s dobrovolníky se u 2 subjektů v průběhu 3 hodin po podání jednotlivé dávky 900 mg

retigabinu objevila srdeční arytmie (srdeční zástava/asystolie nebo ventrikulární tachykardie). Tyto

arytmie spontánně odezněly a oba dobrovolníci se uzdravili bez následků.

Léčba

Pokud dojde k předávkování, doporučuje se odpovídající podpůrná léčba podle klinických příznaků

pacienta, včetně monitorování elektrokardiogramu (EKG). Další opatření se provádějí na základě

doporučení příslušného národního toxikologického centra-Toxikologického informačního střediska.

Ukázalo se, že hemodialýza snižuje plazmatické koncentrace retigabinu a NAMR o přibližně 50 %.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód:

N03AX21

Mechanismus účinku

Draslíkové kanály jsou jedny z napěťově řízených iontových kanálů, které se nacházejí v neuronech

a jsou důležitými činiteli neuronální aktivity. Studie in vitro ukazují, že retigabin účinkuje primárně

prostřednictvím otevření neuronálních draslíkových kanálů (KCNQ2 [Kv7.2] a KCNQ3 [Kv7.3]). Tím

stabilizuje klidový membránový potenciál a kontroluje podprahovou elektrickou excitabilitu neuronů,

čímž předchází vzniku epileptiformních výbojů akčních potenciálů. Mutace v KCNQ kanálech tvoří

základ několika dědičných poruch u člověka, včetně epilepsie (KCNQ2 a 3). Mechanismus účinku

retigabinu na draslíkové kanály byl velmi dobře zdokumentován, další mechanismy, pomocí kterých

se může uplatňovat antiepileptický účinek retigabinu, však nebyly dosud plně objasněny.

Léčivý přípravek již není registrován

V řadě modelů epileptických záchvatů zvyšoval retigabin práh pro spouštění epileptických záchvatů

vyvolaných maximálními elektrošoky, pentylenetrazolem, pikrotoxinem a N-methyl-D-aspartátem

(NMDA). Retigabin rovněž vykazoval inhibiční vlastnosti v mnoha modelech rozněcování (kindling

model), např. při plně vybuzeném stavu (fully kindled state) a v některých případech v průběhu vývoje

rozněcování (kindling). Retigabin byl navíc účinný v prevenci záchvatů status epilepticus u hlodavců

s epileptogenními lézemi indukovanými kobaltem a v inhibici tonických extenzorových záchvatů

u geneticky vnímavých myší. Význam těchto modelů pro epilepsii u člověka však není znám.

Farmakodynamické účinky

U potkanů prodlužuje retigabin dobu spánku navozeného sodnou solí thiopentalu z přibližně 4 minut

na 53 minut a propofolem navozenou dobu spánku z přibližně 8 minut na 12 minut. Na dobu spánku

navozeného halotanem ani sodnou solí methohexitu neměl žádný vliv. Retigabin může prodlužovat

trvání anestezie navozené některými anestetiky (např. sodnou solí thiopentalu).

Klinická účinnost přídatné léčby retigabinem u parciálních záchvatů

Ke stanovení účinnosti retigabinu jako přídatné léčby parciálních záchvatů se sekundární

generalizací nebo bez ní byly prováděny multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem

kontrolované studie u celkem 1239 dospělých pacientů. Všichni pacienti, kteří byli zařazeni do studie,

měli záchvaty, které nebyly dostatečně kontrolované pomocí 1 až 3 společně podávaných

antiepileptik, a více než 75 % všech pacientů užívalo ≥ 2 antiepileptika současně. Průměrná délka

trvání epilepsie napříč všemi studiemi byla 22 let a medián výchozí frekvence záchvatů se pohyboval

v rozmezí od 8 do 12 záchvatů za 28 dnů. Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem nebo

retigabinem v dávce 600, 900 nebo 1200 mg/den (viz tabulka 1). V průběhu 8týdenní vstupní fáze

museli pacienti prodělat ≥ 4 parciální záchvaty za 28 dní. Pacienti nemohli být bez záchvatu ≥ 21 dnů.

Délka udržovací fáze byla 8 až 12 týdnů.

Primární cíle posuzující účinnost byly:

procentuální změna celkové frekvence parciálních záchvatů za 28 dnů od vstupu do fáze

dvojitého zaslepení (kombinace fází titrace a udržovací léčby), ve všech třech studiích;

podíl respondérů (definovaný jako procento pacientů s ≥ 50% snížením celkové frekvence

parciálních záchvatů za 28 dnů) od vstupu do udržovací fáze (pouze studie 301 a 302).

Retigabin byl účinný jako přídatná léčbě dospělých s parciálními záchvaty ve třech klinických studiích

(tabulka 1). Retigabin byl statisticky významně superiorní oproti placebu v dávkách 600 mg/den

(jedna studie), 900 mg/den (dvě studie) a 1200 mg/den (dvě studie).

Studie nebyly navrženy tak, aby hodnotily specifické kombinace antiepileptik. Proto účinnost

a bezpečnost retigabinu podávaného současně s dalšími antiepileptiky, která jsou užívána méně často

jako základní léčba v klinických studiích (včetně levetiracetamu), nebyla zatím definitivně prokázána.

Tabulka 1:

Shrnutí změn celkové frekvence parciálních záchvatů za 28 dnů a podílu respondérů

(v procentech)

Léčivý přípravek již není registrován

Studie

(n=populace ve dvojitě zaslepené fázi,

n=populace v udržovací fázi)

Placebo

Retigabin

600

mg/den

900

mg/den

1 200

mg/den

Studie 205 (n=396; n=303)

Změna celkové frekvence parciálních záchvatů

(medián) (v %)

-13 %

-23 %

-29 %*

-35 %*

Podíl respondérů (sekundární cílový parametr)

26 %

28 %

41 %

41 %*

Studie 301 (n=305; n=256)

Změna celkové frekvence parciálních záchvatů

(medián) (v %)

-18 %

-44 %*

Podíl respondérů

23 %

56 %*

Studie 302 (n=538; n=471)

Změna celkové frekvence parciálních záchvatů

(medián) (v %)

-16 %

-28 %*

-40 %*

Podíl respondérů

19 %

39 %*

47 %*

Statisticky významný, p≤0,05

Dávka nebyla posuzována

V otevřených prodlouženích výše zmíněných tří placebem kontrolovaných studií přetrvávala účinnost

po celou dobu sledování trvající nejméně 12 měsíců (365 pacientů).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Trobalt u pediatrických pacientů ve věku 0 až (méně než) 2 roky se syndromem Lennox-

Gastaut (informace o podávání u pediatrické populace viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Trobalt u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až (méně než) 18 let se syndromem

Lennox-Gastaut a u pediatrických pacientů ve věku 0 až (méně než) 18 let s parciálními záchvaty

(informace o podávání u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání jednotlivé i opakované perorální dávky je retigabin rychle absorbován s mediánem hodnot

obecně mezi 0,5 a 2 hodinami. Absolutní biologická dostupnost retigabinu po perorálním podání

odpovídá přibližně 60 % absolutní biologické dostupnosti po podání jednotlivé intravenózní dávky.

Podání retigabinu spolu s tučným jídlem nevedlo k žádným změnám celkového rozsahu absorpce

retigabinu, ale jídlo snížilo variabilitu C

(23 %) mezi subjekty ve srovnání se stavem nalačno

(41 %) a vedlo ke zvýšení C

(38 %). Neočekává se, že by účinek jídla na C

za obvyklých

klinických podmínek byl klinicky významný. Proto lze přípravek Trobalt užívat s jídlem nebo

nalačno.

Distribuce

Při koncentracích 0,1 až 2 µg/ml je retigabin přibližně z 80 % vázán na plazmatické bílkoviny.

Distribuční objem retigabinu v rovnovážném stavu po intravenózním podání je 2 až 3 l/kg.

Biologická transformace

Léčivý přípravek již není registrován

Retigabin je u člověka extensivně metabolizován. Podstatná část dávky retigabinu je přeměněna na

inaktivní N-glukuronidy. Retigabin je rovněž metabolizován na N-acetyl metabolit (NAMR), který je

rovněž následně glukuronizován. NAMR má antiepileptickou aktivitu, ale v modelech epileptických

záchvatů u zvířat je méně účinný než retigabin.

Nejsou důkazy o jaterním oxidativním metabolismu retigabinu ani NAMR enzymy cytochromu P450.

Proto je nepravděpodobné, že by společné podávání s inhibitory nebo induktory enzymů cytochromu

P450 ovlivnilo farmakokinetiku retigabinu nebo NAMR.

Studie in vitro používající lidské jaterní mikrozomy prokázaly malý nebo žádný potenciál retigabinu

inhibovat hlavní izoenzymy cytochromu P450 (včetně CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4/5). Retigabin a NAMR navíc neindukoval CYP1A2 ani

CYP3A4/5 v primárních hepatocytech u člověka. Proto je nepravděpodobné, že by retigabin

ovlivňoval farmakokinetiku substrátů hlavních izoenzymů cytochromu P450 prostřednictvím

inhibičních nebo indukčních mechanismů.

Eliminace

Eliminace retigabinu probíhá prostřednictvím kombinace jaterního metabolismu a renální exkrece.

Celkem přibližně 84 % dávky se objevuje v moči, včetně N-acetyl metabolitu (18 %), N-glukuronidů

původní léčivé látky a N-acetyl metabolitu (24 %), nebo původní léčivé látky (36 %). Pouze 14 %

retigabinu se vyloučí stolicí. Plazmatický poločas retigabinu je přibližně 6 až 10 hodin. Celková

clearance retigabinu z plazmy po intravenózním podání je typicky 0,4 až 0,6 l/h/kg.

Linearita

Farmakokinetika retigabinu je převážně lineární v rozmezí jednotlivých dávek od 25 do 600 mg

u zdravých dobrovolníků a až do 1200 mg denně u pacientů s epilepsií, bez žádné neočekávané

kumulace po opakovaném podávání.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha renálních funkcí

Ve studii s jednotlivou dávku byla AUC retigabinu zvýšena přibližně o 30 % u dobrovolníků s mírnou

poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) a přibližně o 100 % u dobrovolníků

se středně těžkou až těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu < 50 ml/min),

v porovnání se zdravými dobrovolníky. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou renálních

funkcí se doporučuje dávky přípravku Trobalt upravit, ale u pacientů s mírnou poruchou renálních

funkcí se žádná úprava dávky přípravku Trobalt nedoporučuje (viz bod 4.2).

Ve studii s jednotlivou dávkou u zdravých dobrovolníků a subjektů s terminálním stadiem renálního

onemocnění byla AUC retigabinu zvýšena o přibližně 100 % u subjektů s terminálním stadiem

renálního onemocnění ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Ve druhé studii s jednotlivou dávkou u subjektů s terminálním stadiem renálního onemocnění, kteří

podstupovali chronickou hemodialýzu (n = 8), vedlo zahájení dialýzy přibližně 4 hodiny po jednotlivé

dávce retigabinu (100 mg) ke snížení mediánu plazmatických koncentrací retigabinu o 52 % od

počátku do konce dialýzy. Procento poklesu plazmatické koncentrace v průběhu dialýzy se

pohybovalo od 34 % do 60 % s výjimkou jednoho subjektu, u kterého došlo k 17% snížení.

Porucha jaterních funkcí

Ve studii s jednotlivou dávkou nebyly u dobrovolníků s mírnou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh

skóre 5 až 6) prokázány žádné klinicky významné účinky na AUC retigabinu. AUC retigabinu byla

zvýšena o přibližně 50 % u dobrovolníků se středně těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh

skóre 7 až 9) a o přibližně 100 % u dobrovolníků s těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh

skóre > 9), ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Úprava dávky přípravku Trobalt se doporučuje u

pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou jaterních funkcí (viz bod 4.2).

Léčivý přípravek již není registrován

Tělesná hmotnost

Ve farmakokinetické analýze populací vzrůstala clearance retigabinu se zvyšujícím se tělesným

povrchem. Zvýšení však nebylo považováno za klinicky významné a vzhledem k tomu, že se retigabin

titruje podle odpovědi a snášenlivosti jednotlivého pacienta, není nutná úprava dávkování s ohledem

na tělesnou hmotnost.

Starší pacienti (65 let a starší)

Ve studii s jednotlivou dávkou byl retigabin vylučován pomaleji u zdravých starších dobrovolníků

(66 až 82 let) v porovnání se zdravými mladými dospělými dobrovolníky, což vedlo k vyšší AUC

(přibližně o 40-50 %) a delšímu eliminačnímu poločasu (o 30 %) (viz bod 4.2).

Pohlaví

Výsledky studie s jednotlivou dávkou prokázaly, že u mladých dospělých dobrovolníků bylo C

retigabinu přibližně o 65 % vyšší u žen než u mužů. U starších dobrovolníků (66 až 82 let) bylo C

retigabinu přibližně o 75 % vyšší u žen v porovnání s muži. Pokud bylo C

korigováno podle tělesné

hmotnosti, jeho hodnoty byly přibližně o 30 % vyšší u mladých žen než u mužů a o 40 % vyšší

u starších žen v porovnání s muži. V clearance korigované podle tělesné hmotnosti však nebyl mezi

pohlavími zásadní rozdíl. Protože se retigabin titruje podle odpovědi a snášenlivosti jednotlivého

pacienta, není nutná úprava dávky s ohledem na pohlaví.

Rasy

Post-hoc analýza mnoha studií se zdravými dobrovolníky prokázala 20% snížení clearance retigabinu

u zdravých černošských dobrovolníků v porovnání se zdravými dobrovolníky bílé rasy. Tento účinek

se však nepovažuje za klinicky významný a proto se úprava dávky přípravku Trobalt nedoporučuje.

Pediatrická populace

Farmakokinetika retigabinu u dětí do 12 let nebyla dosud hodnocena.

Otevřená, vícedávková studie farmakokinetiky, bezpečnosti a snášenlivosti na pěti subjektech ve věku

od 12 let do 18 let s parciálními záchvaty ukázala, že farmakokinetika retigabinu u dospívajících je

shodná s farmakokinetiku retigabinu u dospělých.

Nicméně, účinnost a bezpečnost retigabinu nebyla u dospívajících stanovena.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Maximální dávky ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly limitovány příliš výraznými

farmakologickými účinky retigabinu (včetně ataxie, hypokineze a třesu). Při hladinách, při kterých

nebyly pozorovány účinky, byla v těchto studiích expozice u zvířat obecně nižší než expozice, které se

dosahuje u člověka při podávání doporučených klinických dávek.

Ve studiích se psy byla pozorována distenze žlučníku, ale nebyla u nich prokázána cholestáza ani jiné

známky poruchy funkce žlučníku a objem vylučované žluči byl nezměněný. Distenze žlučníku u psů

vedla k fokální kompresi jater. Klinicky nebyly pozorovány žádné známky poruchy funkce žlučníku.

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií genotoxicity nebo

hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Reprodukční toxicita

Retigabin nemá žádné účinky na fertilitu ani reprodukci.

U potkanů procházel retigabin a/nebo jeho metabolity placentou, což vedlo k podobným tkáňovým

koncentracím u matky i plodu.

Po podání retigabinu březím samicím v průběhu organogeneze nebyly prokázány žádné známky

teratogenicity. Ve studii peri a postnatálního vývoje u potkanů bylo podávání retigabinu během

březosti spojeno se zvýšením perinatální mortality mláďat. Docházelo zde navíc ke zpožďování

Léčivý přípravek již není registrován

vývoje sluchové úlekové reakce. Tyto nálezy byly zřejmé při nižších hladinách expozice, než jsou

hladiny dosahované při podávání klinicky doporučených dávek a byly doprovázeny maternální

toxicitou (včetně ataxie, hypokineze, tremoru a snížení nárůstu tělesné hmotnosti). Maternální toxicita

zabraňovala vyššímu dávkování u samic a tudíž i odvození bezpečného rozsahu dávek s ohledem na

léčbu člověka.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Sodná sůl kroskarmelosy

Hypromelosa

Magnesium-stearát

Mikrokrystalická celulosa.

Potahová vrstva

200 mg tablety:

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Mastek (E553b)

Žlutý oxid železitý (E172)

Sójový lecithinXanthanová klovatina.

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah balení

200 mg tablety:

Neprůhledné PVC-PVDC-Al blistry. Balení obsahuje 84 potahovaných tablet, multipack obsahuje

168 (2x84) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Léčivý přípravek již není registrován

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/681/007, EU/1/11/681/008

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. března 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 14. ledna 2016

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Léčivý přípravek již není registrován

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trobalt 300 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje retigabinum 300 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Zelené podlouhlé potahované tablety o velikosti 7,1 mm x 16 mm, označené „RTG-300“ na jedné

straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Trobalt je indikovaný jako přídatná léčba farmakorezistentních parciálních záchvatů se

sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů s epilepsií ve věku 18 let a starších. Je indikován

v případech, kdy se jiná vhodná kombinovaná léčba ukázala jako nedostačující nebo nebyla dobře

tolerovaná.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Trobalt je nutné titrovat podle individuální odpovědi pacienta, aby se dosáhlo co nejlepší

rovnováhy mezi účinností a snášenlivostí.

Maximální celková denní úvodní dávka je 300 mg (100 mg třikrát denně). Poté se celková denní

dávka postupně zvyšuje o maximálně 150 mg každý týden, podle odpovědi a snášenlivosti

jednotlivého pacienta. Předpokládá se, že se účinná udržovací dávka bude pohybovat mezi

600 mg/den a 1200 mg/den.

Maximální celková udržovací dávka je 1200 mg/den. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než

1200 mg/den nebyla stanovena.

Pokud pacient vynechá jednu nebo více dávek, doporučuje se, aby si jednotlivou dávku vzal

co nejdříve poté, co si to uvědomí.

Po užití vynechané dávky je třeba ponechat alespoň 3 hodiny před užitím následující dávky a poté se

již postupuje dále podle původního dávkovacího schématu.

Při vysazování přípravku Trobalt je nutné dávky snižovat postupně v průběhu nejméně 3 týdnů (viz

bod 4.4).

Starší pacienti (ve věku 65 let a starší)

K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti retigabinu u pacientů ve

věku 65 let a starších. U starších pacientů se doporučuje snížit úvodní i udržovací dávky přípravku

Léčivý přípravek již není registrován

Trobalt. Celková denní úvodní dávka je 150 mg/den a během období titrace je třeba celkovou denní

dávku zvyšovat maximálně o 150 mg každý týden, podle odpovědi a snášenlivosti u jednotlivého

pacienta. Nedoporučuje se podávat dávky vyšší než 900 mg/den (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha renálních funkcí

Retigabin a jeho metabolity jsou vylučovány převážně renální exkrecí.

U pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) není nutná

žádná úprava dávek (viz bod 5.2).

U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu

< 50 ml/min) se doporučuje 50% snížení úvodní i udržovací dávky přípravku Trobalt (viz bod 5.2).

Celková denní úvodní dávka je 150 mg a během období titrace se doporučuje, aby se dávka zvyšovala

o 50 mg každý týden až do maximální celkové dávky 600 mg/den.

U pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin podstupujících hemodialýzu je třeba v den dialýzy

jako obvykle užít tři denní dávky. Kromě toho se doporučuje přidat jednu dodatečnou dávku ihned po

hemodialýze. Dojde-li k záchvatu ke konci dialýzy, může být zvážena další dodatečná dávka na

počátku následných dialýz.

Porucha jaterních funkcí

U pacientů s mírnou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre 5 až 6) není nutná žádná úprava

dávek (viz bod 5.2).

U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre ≥ 7) je

doporučeno 50% snížení úvodní i udržovací dávky přípravku Trobalt (viz bod 5.2). Celková denní

úvodní dávka je 150 mg a během období titrace se doporučuje dávku zvyšovat o 50 mg každý týden až

do maximální celkové dávky 600 mg/den.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost retigabinu u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena (viz bod 5.2).

Současně dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2, nemohou být ale dána žádná

doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Přípravek Trobalt je určen k perorálnímu podání. Tablety je nutné užívat ve třech dílčích dávkách

každý den. Tablety je třeba spolknout celé, nesmí se kousat, drtit ani dělit.

Přípravek Trobalt lze užívat s jídlem nebo nalačno (viz bod 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oční poruchy

V dlouhodobých klinických studiích s retigabinem byly hlášeny změny pigmentace (diskolorace) oční

tkáně včetně sítnice, které se někdy, ale ne vždy, vyskytly současně se změnou pigmentace kůže, rtů

nebo nehtů (viz odstavec níže a bod 4.8). U některých jedinců byla hlášena reverzibilita pigmentace

Léčivý přípravek již není registrován

sítnice po vysazení retigabinu. Dlouhodobá prognóza těchto nálezů není v současné době známa, ale

některá hlášení byla spojena se zhoršením zraku.

Navíc byla též identifikována zvláštní forma makulopatie s viteliformním charakterem léze (viz bod

4.8), ve většině případů diagnostikovaná pomocí optické koherentní tomografie (OCT). Rychlost

progrese viteliformní makulopatie a jejího dopadu na retinální a makulární funkce a na zrak je nejasná.

Byly hlášeny abnormality vizu (zúžení zorného pole, ztráta senzitivity centrální části sítnice a snížená

ostrost zraku).

Všichni pacienti by se měli podrobit podrobným oftalmologickým vyšetřením na začátku léčby a dále

alespoň jednou za 6 měsíců, která by měla zahrnovat vyšetření ostrosti zraku, vyšetření štěrbinovou

lampou, vyšetření očního pozadí v mydriáze s pořízením fotografie a makulární OCT.

Pokud jsou zaznamenány změny pigmentace retiny, viteliformní makulopatie nebo změny vidění,

léčba Trobaltem by měla pokračovat pouze po pečlivém přehodnocení přínosů léčby a rizik. Pokud se

v léčbě pokračuje, pacienti by měli být blíže sledováni.

Kožní poruchy

Byly hlášeny změny pigmentace (diskolorace) kůže, rtů nebo nehtů v dlouhodobých klinických

studiích s retigabinem, které se někdy, ale ne vždy, vyskytly současně se změnou pigmentace oční

tkáně (viz odstavec výše a bod 4.8). U pacientů, u kterých se objeví tyto změny, by léčba Trobaltem

měla pokračovat jedině po pečlivém přehodnocení přínosu léčby a rizik.

Retence moči

Retence moči, dysurie a obtížný start močení byly hlášeny v kontrolovaných klinických studiích

s retigabinem obvykle během prvních 8 týdnů léčby (viz bod 4.8). Přípravek Trobalt je nutné u

pacientů s rizikem retence moči podávat s opatrností a doporučuje se, aby pacienti byli poučeni

o možném riziku těchto nežádoucích účinků.

QT interval

Studie vedení vzruchu v srdečním svalu u zdravých subjektů ukázala, že retigabin titrovaný na dávku

1200 mg/den vedl k prodloužení QT intervalu. Do 3 hodin po podání dávky bylo pozorováno

průměrné prodloužení individuálně korigovaného QT intervalu (QTcI, Individual Corrected QT

interval) o až 6,7 ms (horní hranice 95 % jednostranného CI 12,6 ms). Pokud je přípravek Trobalt

předepisován spolu s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, je třeba

postupovat s opatrností. Se stejnou opatrností je nutno postupovat při předepisování přípravku Trobalt

pacientům, u kterých bylo diagnostikováno prodloužení QT intervalu, pacientům s městnavým

srdečním selháním, ventrikulární hypertrofií, hypokalémií nebo hypomagnezémií a při zahájení léčby

u pacientů ve věku 65 let a starších.

U těchto pacientů se doporučuje provést před zahájením léčby přípravkem Trobalt

elektrokardiografické vyšetření (EKG). Pacientům s korigovaným QT intervalem >440 ms před

zahájením léčby je pak třeba provést EKG vyšetření po dosažení udržovací dávky.

Psychiatrické poruchy

V kontrolovaných klinických studií s retigabinem byly hlášeny stavy zmatenosti, psychotické poruchy

a halucinace (viz bod 4.8). Tyto účinky se obvykle objevovaly v průběhu prvních 8 týdnů léčby

a často vedly u těchto pacientů k ukončení léčby. Doporučuje se, aby pacienti byli poučeni o možném

riziku těchto nežádoucích účinků.

Riziko sebevraždy

Léčivý přípravek již není registrován

Sebevražedné myšlenky a chování byly hlášeny u pacientů léčených antiepileptiky v různých

indikacích. Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií

s antiepileptiky rovněž prokázala malé zvýšení rizika sebevražedných myšlenek a chování.

Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšení rizika při

podávání retigabinu.

Pacienty je proto třeba pečlivě sledovat, zda se u nich neobjeví známky sebevražedných myšlenek

a chování, a popřípadě zvážit vhodnou léčbu. Pacienty (a jejich pečovatele) je nutné poučit, aby

v případě, že se objeví náznaky sebevražedných myšlenek nebo chování, okamžitě vyhledali lékařskou

pomoc.

Starší pacienti (65 let a starší)

U starších pacientů může být zvýšené riziko nežádoucích účinků na centrální nervový systém, retence

moči a fibrilace síní. Těmto pacientům je nutné podávat přípravek Trobalt s opatrností a doporučuje se

zde snížit úvodní i udržovací dávku (viz body 4.2 a 5.2).

Křeče při vysazení

Přípravek Trobalt je nutné vysazovat postupně, aby se minimalizovalo riziko relapsu záchvatů

(rebound záchvaty). Dávku přípravku Trobalt se doporučuje snižovat v průběhu alespoň 3 týdnů,

pokud z důvodu bezpečnosti není nutné přípravek vysadit okamžitě (viz bod 4.2).

Výsledky laboratorních vyšetření

Bylo prokázáno, že retigabin interferuje s klinickými laboratorními testy ke stanovení bilirubinu v séru

i v moči, což může vést k falešně zvýšeným hodnotám.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Další antiepileptika

Údaje in vitro ukázaly nízký potenciál pro vzájemné interakce s dalšími antiepileptiky (viz bod 5.2).

Potenciál pro lékové interakce byl proto hodnocen na základě souhrnné analýzy napříč klinickými

studiemi. I když taková analýza není považována za tak vypovídající, jako vlastní studie lékových

interakcí, její výsledky dokládají údaje in vitro.

Na základně těchto souhrnných údajů bylo prokázáno, že podání retigabinu nemělo klinicky

významné účinky na údolní (trough) plazmatické koncentrace následujících antiepileptik:

karbamazepin, klobazam, klonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin,

fenobarbital, fenytoin, pregabalin, topiramát, valproát, zonisamid.

Kromě toho souhrnné údaje ukázaly, že podávání následujících antiepileptik nemělo žádné klinicky

významné účinky na farmakokinetiku retigabinu:

lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin, topiramát, valproát.

Tato analýza rovněž neprokázala žádný klinicky významný vliv induktorů (fenytoin, karbamazepin

a fenobarbital) na clearance retigabinu.

Údaje v ustáleném stavu získané od omezeného počtu pacientů z menších studií fáze II však ukázaly,

že:

fenytoin může snižovat systémovou expozici retigabinu o 35 %;

karbamazepin může snižovat systémovou expozici retigabinu o 33 %.

Léčivý přípravek již není registrován

Interakce s digoxinem

Údaje z jedné studie in vitro prokázaly, že N-acetyl metabolit retigabinu (NAMR) inhiboval

glykoproteinem P zprostředkovaný transport digoxinu, přičemž tento inhibiční účinek byl závislý na

koncentraci.

Podle studie provedené u zdravých dobrovolníků způsobují terapeutické dávky retigabinu ( 600 –

1200 mg/den) malé (8 – 18 %) zvýšení AUC digoxinu po podání jedné perorální dávky digoxinu. Zdá

se, že toto zvýšení není závislé na dávce retigabinu a není považováno za klinicky významné. V C

digoxinu nedošlo k významné změně. Úprava dávky digoxinu není nutná.

Interakce s anestetiky

Přípravek Trobalt může prodlužovat trvání anestezie indukované některými anestetiky (např. sodnou

solí thiopentalu, viz bod 5.1).

Interakce s alkoholem

Společné podávání etanolu (1,0 g/kg) s retigabinem (200 mg) vedlo u zdravých dobrovolníků ke

zvýšení výskytu rozmazaného vidění. Doporučuje se, aby pacienti byli poučeni o možných

nežádoucích účincích na jejich zrak, pokud užívají přípravek Trobalt spolu s alkoholem.

Perorální antikoncepce

Při dávkách retigabinu až do 750 mg/den nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv retigabinu

na farmakokinetiku estrogenové (ethinylestradiol) ani progesteronové (norethisteron) složky perorální

antikoncepce. Nízké dávky kombinované perorální antikoncepce navíc neměly žádný klinicky

významný vliv na farmakokinetiku retigabinu.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Riziko související s podáváním antiepileptik obecně

Všechny ženy ve fertilním věku by měly být poučeny odborným lékařem. Nutnost podávání

antiepileptik je třeba znovu zhodnotit, pokud žena plánuje těhotenství. U žen, které jsou léčeny pro

epilepsii, je nutné se vyvarovat náhlého vysazení antiepileptik, protože to by mohlo vést k relapsu

záchvatů, což by mohlo mít závažné následky pro ženu i pro nenarozené dítě.

Riziko vrozených malformací je u dětí matek léčených antiepileptiky 2-3násobně vyšší v porovnání

s incidencí očekávanou v běžné populaci, která je přibližně 3 %. Nejčastěji hlášenými defekty jsou

rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice. Léčba více antiepileptiky je

spojena s vyšším rizikem kongenitálních malformací než monoterapie, a proto je třeba monoterapii

použít všude tam, kde je to možné.

Riziko související s přípravkem Trobalt

O podávání retigabinu těhotným ženám nejsou k dispozici dostatečné údaje. Studie na zvířatech nejsou

dostatečné s ohledem na reprodukční toxicitu, protože plazmatické hladiny, kterých bylo dosaženo

v těchto studiích, byly nižší než hladiny, kterých se dosahuje u člověka při podávání doporučených

dávek (viz bod 5.3). Ve vývojových studiích u potkanů bylo u mláďat, jejichž matky byly léčeny

retigabinem během březosti, zaznamenáno zpoždění ve vývoji sluchové úlekové reakce (viz bod 5.3).

Klinický význam tohoto nálezu není znám.

Přípravek Trobalt se nedoporučuje v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají

antikoncepci.

Kojení

Léčivý přípravek již není registrován

Není známo, zda se retigabin vylučuje do mateřského mléka u člověka. Studie na zvířatech prokázaly

vylučování retigabinu a/nebo jeho metabolitů do mateřského mléka. Rozhodnutí o tom, zda

pokračovat v kojení nebo zda ho přerušit, nebo zda pokračovat v léčbě přípravkem Trobalt nebo ji

přerušit, je třeba provádět vždy po pečlivém zvážení prospěchu z kojení pro dítě a prospěchu z léčby

přípravkem Trobalt pro ženu.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyly prokázány žádné účinky na fertilitu související s léčbou retigabinem.

Plazmatické hladiny, kterých bylo v těchto studiích dosaženo, však byly nižší než hladiny, kterých se

dosahuje u člověka při podávání doporučených dávek (viz bod 5.3).

Účinky retigabinu na fertilitu u člověka nebyly dosud stanoveny.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V kontrolovaných klinických studiích, zvláště při titrování dávky, byly hlášeny nežádoucí účinky jako

je závrať, somnolence, diplopie a rozmazané vidění (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby pacienti byli

poučeni o možném riziku výskytu těchto nežádoucích účinků při zahájení léčby a při každém dalším

kroku titrace dávky a aby byli rovněž poučeni, že nemají řídit dopravní prostředky ani obsluhovat

stroje, dokud nezjistí, jak je přípravek Trobalt ovlivňuje.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Dle souhrnných údajů týkajících se bezpečnosti, které byly získány ze tří multicentrických,

randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií byly nežádoucí účinky

obvykle mírné a střední intenzity a byly nejčastěji hlášeny v průběhu prvních 8 týdnů léčby. U závratí,

somnolence, stavů zmatenosti, afázie, poruch koordinace, tremoru, poruch rovnováhy, poruch paměti,

poruch chůze, rozmazaného vidění a zácpy byla prokázána zřejmá závislost na dávce přípravku.

Nežádoucí účinky, které podle hlášení vedly nejčastěji k přerušení léčby, byly závrať, somnolence,

únava a stavy zmatenosti.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků byla klasifikována následujícím způsobem:

Velmi časté:

1/10

Časté:

1/100 až <1/10

Méně časté:

1/1 000 až <1/100

Vzácné:

1/10 000 až <1/1 000

Velmi vzácné:

<1/10 000.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových

systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Poruchy metabolismu

a výživy

Zvýšení tělesné

hmotnosti, zvýšení

chuti k jídlu

Psychiatrické poruchy

Stavy zmatenosti,

psychotické poruchy,

halucinace,

dezorientace, úzkost

Léčivý přípravek již není registrován

Třída orgánových

systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Poruchy nervového

systému

Závrať, somnolence

Amnézie, afázie,

poruchy koordinace,

vertigo, parestezie,

tremor, poruchy

rovnováhy, poruchy

paměti, dysfázie,

dysartrie, poruchy

pozornosti, poruchy

chůze, myoklonus

Hypokineze

Poruchy oka

Změny pigmentace

(diskolorace) oční

tkáně včetně sítnice

byly pozorovány po

několika letech léčby.

Některá z těchto

hlášení byla spojena se

zhoršením zraku.

Diplopie, rozmazané

vidění, získaná

viteliformní

makulopatie

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea, zácpa,

dyspepsie, sucho

v ústech

Dysfagie

Poruchy jater

a žlučových cest

Zvýšení hodnot

jaterních testů

Poruchy kůže

a podkožní tkáně

Modro-šedá

diskolorace nehtů, rtů

a/nebo kůže byla

pozorována obecně při

vyšších dávkách a po

několika letech léčby.

Kožní vyrážka,

hyperhidróza

Poruchy ledvin

a močových cest

Dysurie, opožděný

start močení,

hematurie, chromaturie

Retence moči,

nefrolitiáza

Celkové poruchy

a reakce v místě

aplikace

Únava

Astenie, malátnost,

periferní otok

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které souvisí s funkční poruchou močení, včetně retence moči, byly hlášeny u 5 %

pacientů léčených retigabinem v souboru, u kterého byly získány souhrnné údaje týkající se

bezpečnosti (viz bod 4.4). Většina těchto účinků se objevila v průběhu prvních 8 týdnů léčby a nebyla

u nich zřejmá souvislost s dávkou.

V souboru souhrnných údajů pacientů léčených retigabinem byly hlášeny stavy zmatenosti u 9 %

pacientů, halucinace u 2 % pacientů a psychotické poruchy u 1 % pacientů (viz bod 4.4). Většina

nežádoucích účinků se objevila v prvních 8 týdnech léčby a zřejmá závislost na dávce byla

pozorována pouze u stavů zmatenosti.

Údaje o nežádoucích účincích u subjektů z klinického hodnocení ukázaly, že míra výskytu diskolorací

nehtů, rtů, kůže a/nebo sliznice na pacientorok expozice je 3,6 %. Kumulativní výskyt těchto příhod

v 1 roce, 2 letech, 3 letech, 4 letech a 5 letech působení je přibližně 1%, 1,8%, 4,4%, 10,2% a 16,7%,

resp.

Přibližně 30-40 % subjektů klinického hodnocení, kteří byli léčeni retigabinem a podstoupili kožní

Léčivý přípravek již není registrován

a/nebo oftalmologické vyšetření, měli nález diskolorace nehtů, rtů, kůže a/nebo sliznic a oční

pigmentace mimo sítnici a přibližně 15-30 % subjektů klinického hodnocení, kteří byli léčeni

retigabinem a podrobili se oftalmologickému vyšetření, měli nález pigmentací na sítnici. Kromě toho

byly zjištěny případy získaného viteliformního typu makulopatie a to jak v klinických studiích, tak ve

spontánních hlášení.

Údaje od starších pacientů naznačují, že u nich může častěji docházet k určitým nežádoucím účinkům

na centrální nervový systém, včetně somnolence, amnézie, poruch koordinace, vertiga, tremoru,

poruch rovnováhy, poruch paměti a poruch chůze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinek

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

Subjektivní a objektivní příznaky

S předávkováním retigabinem jsou pouze omezené zkušenosti.

V průběhu klinických studií byla hlášena předávkování retigabinem dávkami přesahujícími

2500 mg/den. Kromě nežádoucích účinků, které jsou pozorovány při terapeutických dávkách,

zahrnovaly příznaky předávkování retigabinem agitovanost, agresivní chování a podrážděnost.

Následky předávkování nebyly hlášeny.

Ve studii s dobrovolníky se u 2 subjektů v průběhu 3 hodin po podání jednotlivé dávky 900 mg

retigabinu objevila srdeční arytmie (srdeční zástava/asystolie nebo ventrikulární tachykardie). Tyto

arytmie spontánně odezněly a oba dobrovolníci se uzdravili bez následků.

Léčba

Pokud dojde k předávkování, doporučuje se odpovídající podpůrná léčba podle klinických příznaků

pacienta, včetně monitorování elektrokardiogramu (EKG). Další opatření se provádějí na základě

doporučení příslušného národního toxikologického centra- Toxikologického informačního střediska.

Ukázalo se, že hemodialýza snižuje plazmatické koncentrace retigabinu a NAMR o přibližně 50 %.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód:

N03AX21

Mechanismus účinku

Draslíkové kanály jsou jedny z napěťově řízených iontových kanálů, které se nacházejí v neuronech

a jsou důležitými činiteli neuronální aktivity. Studie in vitro ukazují, že retigabin účinkuje primárně

prostřednictvím otevření neuronálních draslíkových kanálů (KCNQ2 [Kv7.2] a KCNQ3 [Kv7.3]). Tím

stabilizuje klidový membránový potenciál a kontroluje podprahovou elektrickou excitabilitu neuronů,

čímž předchází vzniku epileptiformních výbojů akčních potenciálů. Mutace v KCNQ kanálech tvoří

základ několika dědičných poruch u člověka, včetně epilepsie (KCNQ2 a 3). Mechanismus účinku

retigabinu na draslíkové kanály byl velmi dobře zdokumentován, další mechanismy, pomocí kterých

se může uplatňovat antiepileptický účinek retigabinu, však nebyly dosud plně objasněny.

Léčivý přípravek již není registrován

V řadě modelů epileptických záchvatů zvyšoval retigabin práh pro spouštění epileptických záchvatů

vyvolaných maximálními elektrošoky, pentylenetrazolem, pikrotoxinem a N-methyl-D-aspartátem

(NMDA). Retigabin rovněž vykazoval inhibiční vlastnosti v mnoha modelech rozněcování (kindling

model), např. při plně vybuzeném stavu (fully kindled state) a v některých případech v průběhu vývoje

rozněcování (kindling). Retigabin byl navíc účinný v prevenci záchvatů status epilepticus u hlodavců

s epileptogenními lézemi indukovanými kobaltem a v inhibici tonických extenzorových záchvatů

u geneticky vnímavých myší. Význam těchto modelů pro epilepsii u člověka však není znám.

Farmakodynamické účinky

U potkanů prodlužuje retigabin dobu spánku navozeného sodnou solí thiopentalu z přibližně 4 minut

na 53 minut a propofolem navozenou dobu spánku z přibližně 8 minut na 12 minut. Na dobu spánku

navozeného halotanem ani sodnou solí methohexitalu neměl žádný vliv. Retigabin může prodlužovat

trvání anestezie navozené některými anestetiky (např. sodnou solí thiopentalu).

Klinická účinnost přídatné léčby retigabinem u parciálních záchvatů

Ke stanovení účinnosti retigabinu jako přídatné léčby parciálních záchvatů se sekundární

generalizací nebo bez ní byly prováděny multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem

kontrolované studie u celkem 1239 dospělých pacientů. Všichni pacienti, kteří byli zařazeni do studie,

měli záchvaty, které nebyly dostatečně kontrolované pomocí 1 až 3 společně podávaných

antiepileptik, a více než 75 % všech pacientů užívalo ≥ 2 antiepileptika současně. Průměrná délka

trvání epilepsie napříč všemi studiemi byla 22 let a medián výchozí frekvence záchvatů se pohyboval

v rozmezí od 8 do 12 záchvatů za 28 dnů. Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem nebo

retigabinem v dávce 600, 900 nebo 1200 mg/den (viz tabulka 1). V průběhu 8týdenní vstupní fáze

museli pacienti prodělat ≥ 4 parciální záchvaty za 28 dní. Pacienti nemohli být bez záchvatu ≥ 21 dnů.

Délka udržovací fáze byla 8 až 12 týdnů.

Primární cíle posuzující účinnost byly:

procentuální změna celkové frekvence parciálních záchvatů za 28 dnů od vstupu do fáze

dvojitého zaslepení (kombinace fází titrace a udržovací léčby), ve všech třech studiích;

podíl respondérů (definovaný jako procento pacientů s ≥ 50% snížením celkové frekvence

parciálních záchvatů za 28 dnů) od vstupu do udržovací fáze (pouze studie 301 a 302).

Retigabin byl účinný jako přídatná léčbě dospělých s parciálními záchvaty ve třech klinických studiích

(tabulka 1). Retigabin byl statisticky významně superiorní oproti placebu v dávkách 600 mg/den

(jedna studie), 900 mg/den (dvě studie) a 1200 mg/den (dvě studie).

Studie nebyly navrženy tak, aby hodnotily specifické kombinace antiepileptik. Proto účinnost

a bezpečnost retigabinu podávaného současně s dalšími antiepileptiky, která jsou užívána méně často

jako základní léčba v klinických studiích (včetně levetiracetamu), nebyla zatím definitivně prokázána.

Tabulka 1:

Shrnutí změn celkové frekvence parciálních záchvatů za 28 dnů a podílu respondérů

(v procentech)

Léčivý přípravek již není registrován

Studie

(n=populace ve dvojitě zaslepené fázi,

n=populace v udržovací fázi)

Placebo

Retigabin

600

mg/den

900

mg/den

1 200

mg/den

Studie 205 (n=396; n=303)

Změna celkové frekvence parciálních záchvatů

(medián) (v %)

-13 %

-23 %

-29 %*

-35 %*

Podíl respondérů (sekundární cílový parametr)

26 %

28 %

41 %

41 %*

Studie 301 (n=305; n=256)

Změna celkové frekvence parciálních záchvatů

(medián) (v %)

-18 %

-44 %*

Podíl respondérů

23 %

56 %*

Studie 302 (n=538; n=471)

Změna celkové frekvence parciálních záchvatů

(medián) (v %)

-16 %

-28 %*

-40 %*

Podíl respondérů

19 %

39 %*

47 %*

Statisticky významný, p≤0,05

Dávka nebyla posuzována

V otevřených prodlouženích výše zmíněných tří placebem kontrolovaných studií přetrvávala účinnost

po celou dobu sledování trvající nejméně 12 měsíců (365 pacientů).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Trobalt u pediatrických pacientů ve věku 0 až (méně než) 2 roky se syndromem Lennox-

Gastaut (informace o podávání u pediatrické populace viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Trobalt u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až (méně než) 18 let se syndromem

Lennox-Gastaut a u pediatrických pacientů ve věku 0 až (méně než) 18 let s parciálními záchvaty

(informace o podávání u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání jednotlivé i opakované perorální dávky je retigabin rychle absorbován s mediánem hodnot

obecně mezi 0,5 a 2 hodinami. Absolutní biologická dostupnost retigabinu po perorálním podání

odpovídá přibližně 60 % absolutní biologické dostupnosti po podání jednotlivé intravenózní dávky.

Podání retigabinu spolu s tučným jídlem nevedlo k žádným změnám celkového rozsahu absorpce

retigabinu, ale jídlo snížilo variabilitu C

(23 %) mezi subjekty ve srovnání se stavem nalačno

(41 %) a vedlo ke zvýšení C

(38 %). Neočekává se, že by účinek jídla na C

za obvyklých

klinických podmínek byl klinicky významný. Proto lze přípravek Trobalt užívat s jídlem nebo

nalačno.

Distribuce

Při koncentracích 0,1 až 2 µg/ml je retigabin přibližně z 80 % vázán na plazmatické bílkoviny.

Distribuční objem retigabinu v rovnovážném stavu po intravenózním podání je 2 až 3 l/kg.

Biologická transformace

Léčivý přípravek již není registrován

Retigabin je u člověka extensivně metabolizován. Podstatná část dávky retigabinu je přeměněna na

inaktivní N-glukuronidy. Retigabin je rovněž metabolizován na N-acetyl metabolit (NAMR), který je

rovněž následně glukuronizován. NAMR má antiepileptickou aktivitu, ale v modelech epileptických

záchvatů u zvířat je méně účinný než retigabin.

Nejsou důkazy o jaterním oxidativním metabolismu retigabinu ani NAMR enzymy cytochromu P450.

Proto je nepravděpodobné, že by společné podávání s inhibitory nebo induktory enzymů cytochromu

P450 ovlivnilo farmakokinetiku retigabinu nebo NAMR.

Studie in vitro používající lidské jaterní mikrozomy prokázaly malý nebo žádný potenciál retigabinu

inhibovat hlavní izoenzymy cytochromu P450 (včetně CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4/5). Retigabin a NAMR navíc neindukovaly CYP1A2 ani

CYP3A4/5 v primárních hepatocytech u člověka. Proto je nepravděpodobné, že by retigabin

ovlivňoval farmakokinetiku substrátů hlavních izoenzymů cytochromu P450 prostřednictvím

inhibičních nebo indukčních mechanismů.

Eliminace

Eliminace retigabinu probíhá prostřednictvím kombinace jaterního metabolismu a renální exkrece.

Celkem přibližně 84 % dávky se objevuje v moči, včetně N-acetyl metabolitu (18 %), N-glukuronidů

původní léčivé látky a N-acetyl metabolitu (24 %), nebo původní léčivé látky (36 %). Pouze 14 %

retigabinu se vyloučí stolicí. Plazmatický poločas retigabinu je přibližně 6 až 10 hodin. Celková

clearance retigabinu z plazmy po intravenózním podání je typicky 0,4 až 0,6 l/h/kg.

Linearita

Farmakokinetika retigabinu je převážně lineární v rozmezí jednotlivých dávek od 25 do 600 mg

u zdravých dobrovolníků a až do 1200 mg denně u pacientů s epilepsií, bez žádné neočekávané

kumulace po opakovaném podávání.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha renálních funkcí

Ve studii s jednotlivou dávku byla AUC retigabinu zvýšena přibližně o 30 % u dobrovolníků s mírnou

poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) a přibližně o 100 % u dobrovolníků

se středně těžkou až těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu < 50 ml/min),

v porovnání se zdravými dobrovolníky. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou renálních

funkcí se doporučuje dávky přípravku Trobalt upravit, ale u pacientů s mírnou poruchou renálních

funkcí se žádná úprava dávky přípravku Trobalt nedoporučuje (viz bod 4.2).

Ve studii s jednotlivou dávkou u zdravých dobrovolníků a jedinců s terminálním stadiem renálního

onemocnění byla AUC retigabinu zvýšena o přibližně 100 % u subjektů s terminálním stadiem

renálního onemocnění ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Ve druhé studii s jednotlivou dávkou u subjektů s terminálním stadiem renálního onemocnění, kteří

podstupovali chronickou hemodialýzu (n = 8), vedlo zahájení dialýzy přibližně 4 hodiny po jednotlivé

dávce retigabinu (100 mg) ke snížení mediánu plazmatických koncentrací retigabinu o 52 % od

počátku do konce dialýzy. Procento poklesu plazmatické koncentrace v průběhu dialýzy se

pohybovalo od 34 % do 60 % s výjimkou jednoho subjektu, u kterého došlo k 17% snížení.

Porucha jaterních funkcí

Ve studii s jednotlivou dávkou nebyly u dobrovolníků s mírnou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh

skóre 5 až 6) prokázány žádné klinicky významné účinky na AUC retigabinu. AUC retigabinu byla

zvýšena o přibližně 50 % u dobrovolníků se středně těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh

skóre 7 až 9) a o přibližně 100 % u dobrovolníků s těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh

skóre > 9), ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Úprava dávky přípravku Trobalt se doporučuje u

pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou jaterních funkcí (viz bod 4.2).

Léčivý přípravek již není registrován

Tělesná hmotnost

Ve farmakokinetické analýze populací vzrůstala clearance retigabinu se zvyšujícím se tělesným

povrchem. Zvýšení však nebylo považováno za klinicky významné a vzhledem k tomu, že se retigabin

titruje podle odpovědi a snášenlivosti jednotlivého pacienta, není nutná úprava dávkování s ohledem

na tělesnou hmotnost.

Starší pacienti (65 let a starší)

Ve studii s jednotlivou dávkou byl retigabin vylučován pomaleji u zdravých starších dobrovolníků

(66 až 82 let) v porovnání se zdravými mladými dospělými dobrovolníky, což vedlo k vyšší AUC

(přibližně o 40-50 %) a delšímu eliminačnímu poločasu (o 30 %) (viz bod 4.2).

Pohlaví

Výsledky studie s jednotlivou dávkou prokázaly, že u mladých dospělých dobrovolníků bylo C

retigabinu přibližně o 65 % vyšší u žen než u mužů. U starších dobrovolníků (66 až 82 let) bylo C

retigabinu přibližně o 75 % vyšší u žen v porovnání s muži. Pokud bylo C

korigováno podle tělesné

hmotnosti, jeho hodnoty byly přibližně o 30 % vyšší u mladých žen než u mužů a o 40 % vyšší u

starších žen v porovnání s muži. V clearance korigované podle tělesné hmotnosti však nebyl mezi

pohlavími zásadní rozdíl. Protože se retigabin titruje podle odpovědi a snášenlivosti jednotlivého

pacienta, není nutná úprava dávky s ohledem na pohlaví.

Rasy

Post-hoc analýza mnoha studií se zdravými dobrovolníky prokázala 20% snížení clearance retigabinu

u zdravých černošských dobrovolníků v porovnání se zdravými dobrovolníky bílé rasy. Tento účinek

se však nepovažuje za klinicky významný a proto se úprava dávky přípravku Trobalt nedoporučuje.

Pediatrická populace

Farmakokinetika retigabinu u dětí do 12 let nebyla dosud hodnocena.

Otevřená, vícedávková studie farmakokinetiky, bezpečnosti a snášenlivosti na pěti subjektech ve věku

od 12 let do 18 let s parciálními záchvaty ukázala, že farmakokinetika retigabinu u dospívajících je

shodná s farmakokinetiku retigabinu u dospělých.

Nicméně, účinnost a bezpečnost retigabinu nebyla u dospívajících stanovena.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Maximální dávky ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly limitovány příliš výraznými

farmakologickými účinky retigabinu (včetně ataxie, hypokineze a třesu). Při hladinách, při kterých

nebyly pozorovány účinky, byla v těchto studiích expozice u zvířat obecně nižší než expozice, které se

dosahuje u člověka při podávání doporučených klinických dávek.

Ve studiích se psy byla pozorována distenze žlučníku, ale nebyla u nich prokázána cholestáza ani jiné

známky poruchy funkce žlučníku a objem vylučované žluči byl nezměněný. Distenze žlučníku u psů

vedla k fokální kompresi jater. Klinicky nebyly pozorovány žádné známky poruchy funkce žlučníku.

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií genotoxicity nebo

hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Reprodukční toxicita

Retigabin nemá žádné účinky na fertilitu ani reprodukci.

U potkanů procházel retigabin a/nebo jeho metabolity placentou, což vedlo k podobným tkáňovým

koncentracím u matky i plodu.

Po podání retigabinu březím samicím v průběhu organogeneze nebyly prokázány žádné známky

teratogenicity. Ve studii peri a postnatálního vývoje u potkanů bylo podávání retigabinu během

březosti spojeno se zvýšením perinatální mortality mláďat. Docházelo zde navíc ke zpožďování

vývoje sluchové úlekové reakce. Tyto nálezy byly zřejmé při nižších hladinách expozice, než jsou

Léčivý přípravek již není registrován

hladiny dosahované při podávání klinicky doporučených dávek a byly doprovázeny maternální

toxicitou (včetně ataxie, hypokineze, tremoru a snížení nárůstu tělesné hmotnosti). Maternální toxicita

zabraňovala vyššímu dávkování u samic a tudíž i odvození bezpečného rozsahu dávek s ohledem na

léčbu člověka.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Sodná sůl kroskarmelosy

Hypromelosa

Magnesium-stearát

Mikrokrystalická celulosa

Potahová vrstva

300 mg tablety:

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Mastek (E553b)

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Žlutý oxid železitý (E172)

Sójový lecithinXanthanová klovatina

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah balení

300 mg tablety:

Neprůhledné PVC-PVDC-Al blistry. Balení obsahuje 84 potahovaných tablet, multipack obsahuje

168 (2x84) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Léčivý přípravek již není registrován

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/681/009, EU/1/11/681/010

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. března 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 14. ledna 2016

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Léčivý přípravek již není registrován

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trobalt 400 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje retigabinum 400 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Fialové podlouhlé potahované tablety o velikosti 8,1 mm x 18 mm, označené “RTG-400” na jedné

straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Trobalt je indikovaný jako přídatná léčba farmakorezistentních parciálních záchvatů se

sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů s epilepsií ve věku 18 let a starších. Je indikován

v případech, kdy se jiná vhodná kombinovaná léčba ukázala jako nedostačující nebo nebyla dobře

tolerovaná.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Trobalt je nutné titrovat podle individuální odpovědi pacienta, aby se dosáhlo co nejlepší

rovnováhy mezi účinností a snášenlivostí.

Maximální celková denní úvodní dávka je 300 mg (100 mg třikrát denně). Poté se celková denní

dávka postupně zvyšuje o maximálně 150 mg každý týden, podle odpovědi a snášenlivosti

jednotlivého pacienta. Předpokládá se, že se účinná udržovací dávka bude pohybovat mezi

600 mg/den a 1200 mg/den.

Maximální celková udržovací dávka je 1200 mg/den. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 1200

mg/den nebyla stanovena.

Pokud pacient vynechá jednu nebo více dávek, doporučuje se, aby si jednotlivou dávku vzal co

nejdříve poté, co si to uvědomí.

Po užití vynechané dávky je třeba ponechat alespoň 3 hodiny před užitím následující dávky a poté se

již postupuje dále podle původního dávkovacího schématu.

Při vysazování přípravku Trobalt je nutné dávky snižovat postupně v průběhu nejméně 3 týdnů (viz

bod 4.4).

Starší pacienti (ve věku 65 let a starší)

K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti retigabinu u pacientů ve

věku 65 let a starších. U starších pacientů se doporučuje snížit úvodní i udržovací dávky přípravku

Léčivý přípravek již není registrován

Trobalt. Celková denní úvodní dávka je 150 mg/den a během období titrace je třeba celkovou denní

dávku zvyšovat maximálně o 150 mg každý týden, podle odpovědi a snášenlivosti u jednotlivého

pacienta. Nedoporučuje se podávat dávky vyšší než 900 mg/den (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha renálních funkcí

Retigabin a jeho metabolity jsou vylučovány převážně renální exkrecí.

U pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) není nutná

žádná úprava dávek (viz bod 5.2).

U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu

< 50 ml/min) se doporučuje 50% snížení úvodní i udržovací dávky přípravku Trobalt (viz bod 5.2).

Celková denní úvodní dávka je 150 mg a během období titrace se doporučuje, aby se dávka zvyšovala

o 50 mg každý týden až do maximální celkové dávky 600 mg/den.

U pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin podstupujících hemodialýzu je třeba v den dialýzy

jako obvykle užít tři denní dávky. Kromě toho se doporučuje přidat jednu dodatečnou dávku ihned po

hemodialýze. Dojde-li k záchvatu ke konci dialýzy, může být zvážena další dodatečná dávka na

počátku následných dialýz.

Porucha jaterních funkcí

U pacientů s mírnou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre 5 až 6) není nutná žádná úprava

dávek (viz bod 5.2).

U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre ≥ 7) je

doporučeno 50% snížení úvodní i udržovací dávky přípravku Trobalt (viz bod 5.2). Celková denní

úvodní dávka je 150 mg a během období titrace se doporučuje dávku zvyšovat o 50 mg každý týden až

do maximální celkové dávky 600 mg/den.

Pediatrická populace

Současně dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2, nemohou být ale dána žádná

doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Přípravek Trobalt je určen k perorálnímu podání. Tablety je nutné užívat ve třech dílčích dávkách

každý den. Tablety je třeba spolknout celé, nesmí se kousat, drtit ani dělit.

Přípravek Trobalt lze užívat s jídlem nebo nalačno (viz bod 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oční poruchy

V dlouhodobých klinických studiích s retigabinem byly hlášeny změny pigmentace (diskolorace) oční

tkáně včetně sítnice, které se někdy, ale ne vždy, vyskytly současně se změnou pigmentace kůže, rtů

nebo nehtů (viz odstavec níže a bod 4.8). U některých jedinců byla hlášena reverzibilita pigmentace

Léčivý přípravek již není registrován

sítnice po vysazení retigabinu. Dlouhodobá prognóza těchto nálezů není v současné době známa, ale

některá hlášení byla spojena se zhoršením zraku.

Navíc byla též identifikována zvláštní forma makulopatie s viteliformním charakterem léze (viz bod

4.8), ve většině případů diagnostikovaná pomocí optické koherentní tomografie (OCT). Rychlost

progrese viteliformní makulopatie a jejího dopadu na retinální a makulární funkce a na zrak je nejasná.

Byly hlášeny abnormality vizu (zúžení zorného pole, ztráta senzitivity centrální části sítnice a snížená

ostrost zraku).

Všichni pacienti by se měli podrobit podrobným oftalmologickým vyšetřením na začátku léčby a dále

alespoň jednou za 6 měsíců, která by měla zahrnovat vyšetření ostrosti zraku, vyšetření štěrbinovou

lampou, vyšetření očního pozadí v mydriáze s pořízením fotografie a makulární OCT.

Pokud jsou zaznamenány změny pigmentace retiny, viteliformní makulopatie nebo změny vidění,

léčba Trobaltem by měla pokračovat pouze po pečlivém přehodnocení přínosů léčby a rizik. Pokud se

v léčbě pokračuje, pacienti by měli být blíže sledováni.

Kožní poruchy

Byly hlášeny změny pigmentace (diskolorace) kůže, rtů nebo nehtů v dlouhodobých klinických

studiích s retigabinem, které se někdy, ale ne vždy, vyskytly současně se změnou pigmentace oční

tkáně (viz odstavec výše a bod 4.8). U pacientů, u kterých se objeví tyto změny, by léčba Trobaltem

měla pokračovat jedině po pečlivém přehodnocení přínosu léčby a rizik.

Retence moči

Retence moči, dysurie a obtížný start močení byly hlášeny v kontrolovaných klinických studiích

s retigabinem obvykle během prvních 8 týdnů léčby (viz bod 4.8). Přípravek Trobalt je nutné

u pacientů s rizikem retence moči podávat s opatrností a doporučuje se, aby pacienti byli poučeni

o možném riziku těchto nežádoucích účinků.

QT interval

Studie vedení vzruchu v srdečním svalu u zdravých subjektů ukázala, že retigabin titrovaný na dávku

1200 mg/den vedl k prodloužení QT intervalu. Do 3 hodin po podání dávky bylo pozorováno

průměrné prodloužení individuálně korigovaného QT intervalu (QTcI, Individual Corrected QT

interval) o až 6,7 ms (horní hranice 95 % jednostranného CI 12,6 ms). Pokud je přípravek Trobalt

předepisován spolu s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, je třeba

postupovat s opatrností. Se stejnou opatrností je nutno postupovat při předepisování přípravku Trobalt

pacientům, u kterých bylo diagnostikováno prodloužení QT intervalu, pacientům s městnavým

srdečním selháním, ventrikulární hypertrofií, hypokalémií nebo hypomagnezémií a při zahájení léčby

u pacientů ve věku 65 let a starších.

U těchto pacientů se doporučuje provést před zahájením léčby přípravkem Trobalt

elektrokardiografické vyšetření (EKG). Pacientům s korigovaným QT intervalem >440 ms před

zahájením léčby je pak třeba provést EKG vyšetření po dosažení udržovací dávky.

Psychiatrické poruchy

V kontrolovaných klinických studií s retigabinem byly hlášeny stavy zmatenosti, psychotické poruchy

a halucinace (viz bod 4.8). Tyto účinky se obvykle objevovaly v průběhu prvních 8 týdnů léčby

a často vedly u těchto pacientů k ukončení léčby. Doporučuje se, aby pacienti byli poučeni o možném

riziku těchto nežádoucích účinků.

Riziko sebevraždy

Léčivý přípravek již není registrován

Sebevražedné myšlenky a chování byly hlášeny u pacientů léčených antiepileptiky v různých

indikacích. Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií

s antiepileptiky rovněž prokázala malé zvýšení rizika sebevražedných myšlenek a chování.

Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšení rizika při

podávání retigabinu.

Pacienty je proto třeba pečlivě sledovat, zda se u nich neobjeví známky sebevražedných myšlenek

a chování, a popřípadě zvážit vhodnou léčbu. Pacienty (a jejich pečovatele) je nutné poučit, aby

v případě, že se objeví náznaky sebevražedných myšlenek nebo chování, okamžitě vyhledali lékařskou

pomoc.

Starší pacienti (65 let a starší)

U starších pacientů může být zvýšené riziko nežádoucích účinků na centrální nervový systém, retence

moči a fibrilace síní. Těmto pacientům je nutné podávat přípravek Trobalt s opatrností a doporučuje se

zde snížit úvodní i udržovací dávku (viz body 4.2 a 5.2).

Křeče při vysazení

Přípravek Trobalt je nutné vysazovat postupně, aby se minimalizovalo riziko relapsu záchvatů

(rebound záchvaty). Dávku přípravku Trobalt se doporučuje snižovat v průběhu alespoň 3 týdnů,

pokud z důvodu bezpečnosti není nutné přípravek vysadit okamžitě (viz bod 4.2).

Výsledky laboratorních vyšetření

Bylo prokázáno, že retigabin interferuje s klinickými laboratorními testy ke stanovení bilirubinu v séru

i v moči, což může vést k falešně zvýšeným hodnotám.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Další antiepileptika

Údaje in vitro ukázaly nízký potenciál pro vzájemné interakce s dalšími antiepileptiky (viz bod 5.2).

Potenciál pro lékové interakce byl proto hodnocen na základě souhrnné analýzy napříč klinickými

studiemi. I když taková analýza není považována za tak vypovídající, jako vlastní studie lékových

interakcí, její výsledky dokládají údaje in vitro.

Na základně těchto souhrnných údajů bylo prokázáno, že podání retigabinu nemělo klinicky

významné účinky na údolní (trough) plazmatické koncentrace následujících antiepileptik:

karbamazepin, klobazam, klonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin,

fenobarbital, fenytoin, pregabalin, topiramát, valproát, zonisamid.

Kromě toho souhrnné údaje ukázaly, že podávání následujících antiepileptik nemělo žádné klinicky

významné účinky na farmakokinetiku retigabinu:

lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin, topiramát, valproát.

Tato analýza rovněž neprokázala žádný klinicky významný vliv induktorů (fenytoin, karbamazepin

a fenobarbital) na clearance retigabinu.

Údaje v ustáleném stavu získané od omezeného počtu pacientů z menších studií fáze II však ukázaly,

že:

fenytoin může snižovat systémovou expozici retigabinu o 35 %;

karbamazepin může snižovat systémovou expozici retigabinu o 33 %.

Léčivý přípravek již není registrován

Interakce s digoxinem

Údaje z jedné studie in vitro prokázaly, že N-acetyl metabolit retigabinu (NAMR) inhiboval

glykoproteinem P zprostředkovaný transport digoxinu, přičemž tento inhibiční účinek byl závislý na

koncentraci.

Podle studie provedené u zdravých dobrovolníků způsobují terapeutické dávky retigabinu ( 600 –

1200 mg/den) malé (8 – 18 %) zvýšení AUC digoxinu po podání jedné perorální dávky digoxinu. Zdá

se, že toto zvýšení není závislé na dávce retigabinu a není považováno za klinicky významné. V C

digoxinu nedošlo k významné změně. Úprava dávky digoxinu není nutná.

Interakce s anestetiky

Přípravek Trobalt může prodlužovat trvání anestezie indukované některými anestetiky (např. sodnou

solí thiopentalu, viz bod 5.1).

Interakce s alkoholem

Společné podávání etanolu (1,0 g/kg) s retigabinem (200 mg) vedlo u zdravých dobrovolníků ke

zvýšení výskytu rozmazaného vidění. Doporučuje se, aby pacienti byli poučeni o možných

nežádoucích účincích na jejich zrak, pokud užívají přípravek Trobalt spolu s alkoholem.

Perorální antikoncepce

Při dávkách retigabinu až do 750 mg/den nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv retigabinu

na farmakokinetiku estrogenové (ethinylestradiol) ani progesteronové (norethisteron) složky perorální

antikoncepce. Nízké dávky kombinované perorální antikoncepce navíc neměly žádný klinicky

významný vliv na farmakokinetiku retigabinu.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Riziko související s podáváním antiepileptik obecně

Všechny ženy ve fertilním věku by měly být poučeny odborným lékařem. Nutnost podávání

antiepileptik je třeba znovu zhodnotit, pokud žena plánuje těhotenství. U žen, které jsou léčeny pro

epilepsii, je nutné se vyvarovat náhlého vysazení antiepileptik, protože to by mohlo vést k relapsu

záchvatů, což by mohlo mít závažné následky pro ženu i pro nenarozené dítě.

Riziko vrozených malformací je u dětí matek léčených antiepileptiky 2-3násobně vyšší v porovnání

s incidencí očekávanou v běžné populaci, která je přibližně 3 %. Nejčastěji hlášenými defekty jsou

rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice. Léčba více antiepileptiky je

spojena s vyšším rizikem kongenitálních malformací než monoterapie, a proto je třeba monoterapii

použít všude tam, kde je to možné.

Riziko související s přípravkem Trobalt

O podávání retigabinu těhotným ženám nejsou k dispozici dostatečné údaje. Studie na zvířatech nejsou

dostatečné s ohledem na reprodukční toxicitu, protože plazmatické hladiny, kterých bylo dosaženo

v těchto studiích, byly nižší než hladiny, kterých se dosahuje u člověka při podávání doporučených

dávek (viz bod 5.3). Ve vývojových studiích u potkanů bylo u mláďat, jejichž matky byly léčeny

retigabinem během březosti, zaznamenáno zpoždění ve vývoji sluchové úlekové reakce (viz bod 5.3).

Klinický význam tohoto nálezu není znám.

Přípravek Trobalt se nedoporučuje v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají

antikoncepci.

Kojení

Léčivý přípravek již není registrován

Není známo, zda se retigabin vylučuje do mateřského mléka u člověka. Studie na zvířatech prokázaly

vylučování retigabinu a/nebo jeho metabolitů do mateřského mléka. Rozhodnutí o tom, zda

pokračovat v kojení nebo zda ho přerušit, nebo zda pokračovat v léčbě přípravkem Trobalt nebo ji

přerušit, je třeba provádět vždy po pečlivém zvážení prospěchu z kojení pro dítě a prospěchu z léčby

přípravkem Trobalt pro ženu.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyly prokázány žádné účinky na fertilitu související s léčbou retigabinem.

Plazmatické hladiny, kterých bylo v těchto studiích dosaženo, však byly nižší než hladiny, kterých se

dosahuje u člověka při podávání doporučených dávek (viz bod 5.3).

Účinky retigabinu na fertilitu u člověka nebyly dosud stanoveny.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V kontrolovaných klinických studiích, zvláště při titrování dávky, byly hlášeny nežádoucí účinky jako

je závrať, somnolence, diplopie a rozmazané vidění (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby pacienti byli

poučeni o možném riziku výskytu těchto nežádoucích účinků při zahájení léčby a při každém dalším

kroku titrace dávky a aby byli rovněž poučeni, že nemají řídit dopravní prostředky ani obsluhovat

stroje, dokud nezjistí, jak je přípravek Trobalt ovlivňuje.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Dle souhrnných údajů týkajících se bezpečnosti, které byly získány ze tří multicentrických

randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií, byly nežádoucí účinky

obvykle mírné a střední intenzity a byly nejčastěji hlášeny v průběhu prvních 8 týdnů léčby. U závratí,

somnolence, stavů zmatenosti, afázie, poruch koordinace, tremoru, poruch rovnováhy, poruch paměti,

poruch chůze, rozmazaného vidění a zácpy byla prokázána zřejmá závislost na dávce přípravku.

Nežádoucí účinky, které podle hlášení vedly nejčastěji k přerušení léčby, byly závrať, somnolence,

únava a stavy zmatenosti.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků byla klasifikována následujícím způsobem:

Velmi časté:

1/10

Časté:

1/100 až <1/10

Méně časté:

1/1 000 až <1/100

Vzácné:

1/10 000 až <1/1 000

Velmi vzácné:

<1/10 000.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových

systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Poruchy metabolismu

a výživy

Zvýšení tělesné

hmotnosti, zvýšení

chuti k jídlu

Psychiatrické poruchy

Stavy zmatenosti,

psychotické poruchy,

halucinace,

dezorientace, úzkost

Léčivý přípravek již není registrován

Třída orgánových

systémů

Velmi časté

Časté

Méně časté

Poruchy nervového

systému

Závrať, somnolence

Amnézie, afázie,

poruchy koordinace,

vertigo, parestezie,

tremor, poruchy

rovnováhy, poruchy

paměti, dysfázie,

dysartrie, poruchy

pozornosti, poruchy

chůze, myoklonus

Hypokineze

Poruchy oka

Změny pigmentace

(diskolorace) oční

tkáně včetně sítnice

byly pozorovány po

několika letech léčby.

Některá z těchto

hlášení byla spojena se

zhoršením zraku.

Diplopie, rozmazané

vidění, získaná

viteliformní

makulopatie

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea, zácpa,

dyspepsie, sucho

v ústech

Dysfagie

Poruchy jater

a žlučových cest

Zvýšení hodnot

jaterních testů

Poruchy kůže

a podkožní tkáně

Modro-šedá

diskolorace nehtů, rtů

a/nebo kůže byla

pozorována obecně při

vyšších dávkách a po

několika letech léčby.

Kožní vyrážka,

hyperhidróza

Poruchy ledvin

a močových cest

Dysurie, opožděný

start močení,

hematurie, chromaturie

Retence moči,

nefrolitiáza

Celkové poruchy

a reakce v místě

aplikace

Únava

Astenie, malátnost,

periferní otok

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které souvisí s funkční poruchou močení, včetně retence moči, byly hlášeny u 5 %

pacientů léčených retigabinem v souboru, u kterého byly získány souhrnné údaje týkající se

bezpečnosti (viz bod 4.4). Většina těchto účinků se objevila v průběhu prvních 8 týdnů léčby a nebyla

u nich zřejmá souvislost s dávkou.

V souboru souhrnných údajů pacientů léčených retigabinem byly hlášeny stavy zmatenosti u 9 %

pacientů, halucinace u 2 % pacientů a psychotické poruchy u 1 % pacientů (viz bod 4.4). Většina

nežádoucích účinků se objevila v prvních 8 týdnech léčby a zřejmá závislost na dávce byla

pozorována pouze u stavů zmatenosti.

Údaje o nežádoucích účincích u subjektů z klinického hodnocení ukázaly, že míra výskytu diskolorací

nehtů, rtů, kůže a/nebo sliznice na pacientorok expozice je 3,6 %. Kumulativní výskyt těchto příhod

v 1 roce, 2 letech, 3 letech, 4 letech a 5 letech působení je přibližně 1%, 1,8%, 4,4%, 10,2% a 16,7%,

resp.

Přibližně 30-40 % subjektů klinického hodnocení, kteří byli léčeni retigabinem a podstoupili kožní

Léčivý přípravek již není registrován

a/nebo oftalmologické vyšetření, měli nález diskolorace nehtů, rtů, kůže a/nebo sliznic a oční

pigmentace mimo sítnici a přibližně 15-30 % subjektů klinického hodnocení, kteří byli léčeni

retigabinem a podrobili se oftalmologickému vyšetření, měli nález pigmentací na sítnici. Kromě toho

byly zjištěny případy získaného viteliformního typu makulopatie a to jak v klinických studiích, tak ve

spontánních hlášení.

Údaje od starších pacientů naznačují, že u nich může častěji docházet k určitým nežádoucím účinkům

na centrální nervový systém, včetně somnolence, amnézie, poruch koordinace, vertiga, tremoru,

poruch rovnováhy, poruch paměti a poruch chůze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinek

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

Subjektivní a objektivní příznaky

S předávkováním retigabinem jsou pouze omezené zkušenosti.

V průběhu klinických studií byla hlášena předávkování retigabinem dávkami přesahujícími

2500 mg/den. Kromě nežádoucích účinků, které jsou pozorovány při terapeutických dávkách,

zahrnovaly příznaky předávkování retigabinem agitovanost, agresivní chování a podrážděnost.

Následky předávkování nebyly hlášeny.

Ve studii s dobrovolníky se u 2 subjektů v průběhu 3 hodin po podání jednotlivé dávky 900 mg

retigabinu objevila srdeční arytmie (srdeční zástava/asystolie nebo ventrikulární tachykardie). Tyto

arytmie spontánně odezněly a oba dobrovolníci se uzdravili bez následků.

Léčba

Pokud dojde k předávkování, doporučuje se odpovídající podpůrná léčba podle klinických příznaků

pacienta, včetně monitorování elektrokardiogramu (EKG). Další opatření se provádějí na základě

doporučení příslušného národního toxikologického centra-Toxikologického informačního střediska.

Ukázalo se, že hemodialýza snižuje plazmatické koncentrace retigabinu a NAMR o přibližně 50 %.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód:

N03AX21

Mechanismus účinku

Draslíkové kanály jsou jedny z napěťově řízených iontových kanálů, které se nacházejí v neuronech

a jsou důležitými činiteli neuronální aktivity. Studie in vitro ukazují, že retigabin účinkuje primárně

prostřednictvím otevření neuronálních draslíkových kanálů (KCNQ2 [Kv7.2] a KCNQ3 [Kv7.3]). Tím

stabilizuje klidový membránový potenciál a kontroluje podprahovou elektrickou excitabilitu neuronů,

čímž předchází vzniku epileptiformních výbojů akčních potenciálů. Mutace v KCNQ kanálech tvoří

základ několika dědičných poruch u člověka, včetně epilepsie (KCNQ2 a 3). Mechanismus účinku

retigabinu na draslíkové kanály byl velmi dobře zdokumentován, další mechanismy, pomocí kterých

se může uplatňovat antiepileptický účinek retigabinu, však nebyly dosud plně objasněny.

Léčivý přípravek již není registrován

V řadě modelů epileptických záchvatů zvyšoval retigabin práh pro spouštění epileptických záchvatů

vyvolaných maximálními elektrošoky, pentylenetrazolem, pikrotoxinem a N-methyl-D-aspartátem

(NMDA). Retigabin rovněž vykazoval inhibiční vlastnosti v mnoha modelech rozněcování (kindling

model), např. při plně vybuzeném stavu (fully kindled state) a v některých případech v průběhu vývoje

rozněcování (kindling). Retigabin byl navíc účinný v prevenci záchvatů status epilepticus u hlodavců

s epileptogenními lézemi indukovanými kobaltem a v inhibici tonických extenzorových záchvatů

u geneticky vnímavých myší. Význam těchto modelů pro epilepsii u člověka však není znám.

Farmakodynamické účinky

U potkanů prodlužuje retigabin dobu spánku navozeného sodnou solí thiopentalu z přibližně 4 minut

na 53 minut a propofolem navozenou dobu spánku z přibližně 8 minut na 12 minut. Na dobu spánku

navozeného halotanem ani sodnou solí methohexitalu neměl žádný vliv. Retigabin může prodlužovat

trvání anestezie navozené některými anestetiky (např. sodnou solí thiopentalu).

Klinická účinnost přídatné léčby retigabinem u parciálních záchvatů

Ke stanovení účinnosti retigabinu jako přídatné léčby parciálních záchvatů se sekundární

generalizací nebo bez ní byly prováděny multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem

kontrolované studie u celkem 1239 dospělých pacientů. Všichni pacienti, kteří byli zařazeni do studie,

měli záchvaty, které nebyly dostatečně kontrolované pomocí 1 až 3 společně podávaných

antiepileptik, a více než 75 % všech pacientů užívalo ≥ 2 antiepileptika současně. Průměrná délka

trvání epilepsie napříč všemi studiemi byla 22 let a medián výchozí frekvence záchvatů se pohyboval

v rozmezí od 8 do 12 záchvatů za 28 dnů. Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem nebo

retigabinem v dávce 600, 900 nebo 1200 mg/den (viz tabulka 1). V průběhu 8týdenní vstupní fáze

museli pacienti prodělat ≥ 4 parciální záchvaty za 28 dní. Pacienti nemohli být bez záchvatu ≥ 21 dnů.

Délka udržovací fáze byla 8 až 12 týdnů.

Primární cíle posuzující účinnost byly:

procentuální změna celkové frekvence parciálních záchvatů za 28 dnů od vstupu do fáze

dvojitého zaslepení (kombinace fází titrace a udržovací léčby), ve všech třech studiích;

podíl respondérů (definovaný jako procento pacientů s ≥ 50% snížením celkové frekvence

parciálních záchvatů za 28 dnů) od vstupu do udržovací fáze (pouze studie 301 a 302).

Retigabin byl účinný jako přídatná léčbě dospělých s parciálními záchvaty ve třech klinických studiích

(tabulka 1). Retigabin byl statisticky významně superiorní oproti placebu v dávkách 600 mg/den

(jedna studie), 900 mg/den (dvě studie) a 1200 mg/den (dvě studie).

Studie nebyly navrženy tak, aby hodnotily specifické kombinace antiepileptik. Proto účinnost

a bezpečnost retigabinu podávaného současně s dalšími antiepileptiky, která jsou užívána méně často

jako základní léčba v klinických studiích (včetně levetiracetamu), nebyla zatím definitivně prokázána.

Tabulka 1:

Shrnutí změn celkové frekvence parciálních záchvatů za 28 dnů a podílu respondérů

(v procentech)

Léčivý přípravek již není registrován

Studie

(n=populace ve dvojitě zaslepené fázi,

n=populace v udržovací fázi)

Placebo

Retigabin

600

mg/den

900

mg/den

1 200

mg/den

Studie 205 (n=396; n=303)

Změna celkové frekvence parciálních záchvatů

(medián) (v %)

-13 %

-23 %

-29 %*

-35 %*

Podíl respondérů (sekundární cílový parametr)

26 %

28 %

41 %

41 %*

Studie 301 (n=305; n=256)

Změna celkové frekvence parciálních záchvatů

(medián) (v %)

-18 %

-44 %*

Podíl respondérů

23 %

56 %*

Studie 302 (n=538; n=471)

Změna celkové frekvence parciálních záchvatů

(medián) (v %)

-16 %

-28 %*

-40 %*

Podíl respondérů

19 %

39 %*

47 %*

Statisticky významný, p≤0,05

Dávka nebyla posuzována

V otevřených prodlouženích výše zmíněných tří placebem kontrolovaných studií přetrvávala účinnost

po celou dobu sledování trvající nejméně 12 měsíců (365 pacientů).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Trobalt u pediatrických pacientů ve věku 0 až (méně než) 2 roky se syndromem Lennox-

Gastaut (informace o podávání u pediatrické populace viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Trobalt u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až (méně než) 18 let se syndromem

Lennox-Gastaut a u pediatrických pacientů ve věku 0 až (méně než) 18 let s parciálními záchvaty

(informace o podávání u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání jednotlivé i opakované perorální dávky je retigabin rychle absorbován s mediánem hodnot

obecně mezi 0,5 a 2 hodinami. Absolutní biologická dostupnost retigabinu po perorálním podání

odpovídá přibližně 60 % absolutní biologické dostupnosti po podání jednotlivé intravenózní dávky.

Podání retigabinu spolu s tučným jídlem nevedlo k žádným změnám celkového rozsahu absorpce

retigabinu, ale jídlo snížilo variabilitu C

(23 %) mezi subjekty ve srovnání se stavem nalačno

(41 %) a vedlo ke zvýšení C

(38 %). Neočekává se, že by účinek jídla na C

za obvyklých

klinických podmínek byl klinicky významný. Proto lze přípravek Trobalt užívat s jídlem nebo

nalačno.

Distribuce

Při koncentracích 0,1 až 2 µg/ml je retigabin přibližně z 80 % vázán na plazmatické bílkoviny.

Distribuční objem retigabinu v rovnovážném stavu po intravenózním podání je 2 až 3 l/kg.

Biologická transformace

Léčivý přípravek již není registrován

Retigabin je u člověka extensivně metabolizován. Podstatná část dávky retigabinu je přeměněna na

inaktivní N-glukuronidy. Retigabin je rovněž metabolizován na N-acetyl metabolit (NAMR), který je

rovněž následně glukuronizován. NAMR má antiepileptickou aktivitu, ale v modelech epileptických

záchvatů u zvířat je méně účinný než retigabin.

Nejsou důkazy o jaterním oxidativním metabolismu retigabinu ani NAMR enzymy cytochromu P450.

Proto je nepravděpodobné, že by společné podávání s inhibitory nebo induktory enzymů cytochromu

P450 ovlivnilo farmakokinetiku retigabinu nebo NAMR.

Studie in vitro používající lidské jaterní mikrozomy prokázaly malý nebo žádný potenciál retigabinu

inhibovat hlavní izoenzymy cytochromu P450 (včetně CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4/5). Retigabin a NAMR navíc neindukovaly CYP1A2 ani

CYP3A4/5 v primárních hepatocytech u člověka. Proto je nepravděpodobné, že by retigabin

ovlivňoval farmakokinetiku substrátů hlavních izoenzymů cytochromu P450 prostřednictvím

inhibičních nebo indukčních mechanismů.

Eliminace

Eliminace retigabinu probíhá prostřednictvím kombinace jaterního metabolismu a renální exkrece.

Celkem přibližně 84 % dávky se objevuje v moči, včetně N-acetyl metabolitu (18 %), N-glukuronidů

původní léčivé látky a N-acetyl metabolitu (24 %), nebo původní léčivé látky (36 %). Pouze 14 %

retigabinu se vyloučí stolicí. Plazmatický poločas retigabinu je přibližně 6 až 10 hodin. Celková

clearance retigabinu z plazmy po intravenózním podání je typicky 0,4 až 0,6 l/h/kg.

Linearita

Farmakokinetika retigabinu je převážně lineární v rozmezí jednotlivých dávek od 25 do 600 mg

u zdravých dobrovolníků a až do 1200 mg denně u pacientů s epilepsií, bez žádné neočekávané

kumulace po opakovaném podávání.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha renálních funkcí

Ve studii s jednotlivou dávku byla AUC retigabinu zvýšena přibližně o 30 % u dobrovolníků s mírnou

poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) a přibližně o 100 % u dobrovolníků

se středně těžkou až těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu < 50 ml/min),

v porovnání se zdravými dobrovolníky. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou renálních

funkcí se doporučuje dávky přípravku Trobalt upravit, ale u pacientů s mírnou poruchou renálních

funkcí se žádná úprava dávky přípravku Trobalt nedoporučuje (viz bod 4.2).

Ve studii s jednotlivou dávkou u zdravých dobrovolníků a subjektů s terminálním stadiem renálního

onemocnění byla AUC retigabinu zvýšena o přibližně 100 % u subjektů s terminálním stadiem

renálního onemocnění ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Ve druhé studii s jednotlivou dávkou u subjektů s terminálním stadiem renálního onemocnění, kteří

podstupovali chronickou hemodialýzu (n = 8), vedlo zahájení dialýzy přibližně 4 hodiny po jednotlivé

dávce retigabinu (100 mg) ke snížení mediánu plazmatických koncentrací retigabinu o 52 % od

počátku do konce dialýzy. Procento poklesu plazmatické koncentrace v průběhu dialýzy se

pohybovalo od 34 % do 60 % s výjimkou jednoho subjektu, u kterého došlo k 17% snížení.

Porucha jaterních funkcí

Ve studii s jednotlivou dávkou nebyly u dobrovolníků s mírnou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh

skóre 5 až 6) prokázány žádné klinicky významné účinky na AUC retigabinu . AUC retigabinu byla

zvýšena o přibližně 50 % u dobrovolníků se středně těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh

skóre 7 až 9) a o přibližně 100 % u dobrovolníků s těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh

skóre > 9), ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Úprava dávky přípravku Trobalt se doporučuje u

pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou jaterních funkcí (viz bod 4.2).

Léčivý přípravek již není registrován

Tělesná hmotnost

Ve farmakokinetické analýze populací vzrůstala clearance retigabinu se zvyšujícím se tělesným

povrchem. Zvýšení však nebylo považováno za klinicky významné a vzhledem k tomu, že se retigabin

titruje podle odpovědi a snášenlivosti jednotlivého pacienta, není nutná úprava dávkování s ohledem

na tělesnou hmotnost.

Starší pacienti (65 let a starší)

Ve studii s jednotlivou dávkou byl retigabin vylučován pomaleji u zdravých starších dobrovolníků

(66 až 82 let) v porovnání se zdravými mladými dospělými dobrovolníky, což vedlo k vyšší AUC

(přibližně o 40-50 %) a delšímu eliminačnímu poločasu (o 30 %) (viz bod 4.2).

Pohlaví

Výsledky studie s jednotlivou dávkou prokázaly, že u mladých dospělých dobrovolníků bylo C

retigabinu přibližně o 65 % vyšší u žen než u mužů. U starších dobrovolníků (66 až 82 let) bylo C

retigabinu přibližně o 75 % vyšší u žen v porovnání s muži. Pokud bylo C

korigováno podle tělesné

hmotnosti, jeho hodnoty byly přibližně o 30 % vyšší u mladých žen než u mužů a o 40 % vyšší

u starších žen v porovnání s muži. V clearance korigované podle tělesné hmotnosti však nebyl mezi

pohlavími zásadní rozdíl. Protože se retigabin titruje podle odpovědi a snášenlivosti jednotlivého

pacienta, není nutná úprava dávky s ohledem na pohlaví.

Rasy

Post-hoc analýza mnoha studií se zdravými dobrovolníky prokázala 20% snížení clearance retigabinu

u zdravých černošských dobrovolníků v porovnání se zdravými dobrovolníky bílé rasy. Tento účinek

se však nepovažuje za klinicky významný a proto se úprava dávky přípravku Trobalt nedoporučuje.

Pediatrická populace

Farmakokinetika retigabinu u dětí do 12 let nebyla dosud hodnocena.

Otevřená, vícedávková studie farmakokinetiky, bezpečnosti a snášenlivosti na pěti subjektech ve věku

od 12 let do 18 let s parciálními záchvaty ukázala, že farmakokinetika retigabinu u dospívajících je

shodná s farmakokinetiku retigabinu u dospělých.

Nicméně, účinnost a bezpečnost retigabinu nebyla u dospívajících stanovena.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Maximální dávky ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly limitovány příliš výraznými

farmakologickými účinky retigabinu (včetně ataxie, hypokineze a třesu). Při hladinách, při kterých

nebyly pozorovány účinky, byla v těchto studiích expozice u zvířat obecně nižší, než expozice, které

se dosahuje u člověka při podávání doporučených klinických dávek.

Ve studiích se psy byla pozorována distenze žlučníku, ale nebyla u nich prokázána cholestáza ani jiné

známky poruchy funkce žlučníku a objem vylučované žluči byl nezměněný. Distenze žlučníku u psů

vedla k fokální kompresi jater. Klinicky nebyly pozorovány žádné známky poruchy funkce žlučníku.

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií genotoxicity nebo

hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Reprodukční toxicita

Retigabin nemá žádné účinky na fertilitu ani reprodukci.

U potkanů procházel retigabin a/nebo jeho metabolity placentou, což vedlo k podobným tkáňovým

koncentracím u matky i plodu.

Po podání retigabinu březím samicím v průběhu organogeneze nebyly prokázány žádné známky

teratogenicity. Ve studii peri a postnatálního vývoje u potkanů bylo podávání retigabinu během

březosti spojeno se zvýšením perinatální mortality mláďat. Docházelo zde navíc ke zpožďování

Léčivý přípravek již není registrován

vývoje sluchové úlekové reakce. Tyto nálezy byly zřejmé při nižších hladinách expozice, než jsou

hladiny dosahované při podávání klinicky doporučených dávek a byly doprovázeny maternální

toxicitou (včetně ataxie, hypokineze, tremoru a snížení nárůstu tělesné hmotnosti). Maternální toxicita

zabraňovala vyššímu dávkování u samic a tudíž i odvození bezpečného rozsahu dávek s ohledem na

léčbu člověka.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Sodná sůl kroskarmelosy

Hypromelosa

Magnesium-stearát

Mikrokrystalická celulosa.

Potahová vrstva

400 mg tablety:

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Mastek (E553b)

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Karmín (E120)

Sójový lecithinXanthanová klovatina.

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah balení

400 mg tablety (balení k udržovací léčbě):

Neprůhledné PVC-PVDC-Al blistry. Balení obsahuje 84 potahovaných tablet, multipack obsahuje

168 (2x84) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Léčivý přípravek již není registrován

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/681/011, EU/1/11/681/012

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. března 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 14. ledna 2016

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Léčivý přípravek již není registrován

Přečtěte si celý dokument

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/483415/2013

EMEA/H/C/1245

Souhrn zprávy EPAR určený pro veřejnost

Trobalt

retigabinum

Tento dokument je souhrnem Evropské veřejné zprávy o hodnocení (European Public Assessment

Report, EPAR) pro přípravek Trobalt. Objasňuje, jakým způsobem Výbor pro humánní léčivé přípravky

(CHMP) vyhodnotil tento přípravek, aby mohl vypracovat své stanovisko k vydání rozhodnutí o

registraci a doporučení ohledně podmínek pro používání přípravku Trobalt.

Co je Trobalt?

Trobalt je léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku retigabin. Je dostupný ve formě tablet (50,

100, 200, 300 a 400 mg).

K čemu se přípravek Trobalt používá?

Přípravek Trobalt se v kombinaci s jinými antiepileptiky používá k léčbě dospělých s parciálními

(epileptickými) záchvaty, které přetrvávají navzdory podávání léčiv a nelze je léčit kombinací jiných

léčivých přípravků. Jedná se o druh epilepsie, při které příliš vysoká elektrická aktivita v jedné části

mozku vyvolává příznaky, jako jsou náhlé škubavé pohyby jedné části těla, poruchy sluchu, čichu nebo

zraku, snížená citlivost nebo náhlý pocit strachu. Používá se v případě epilepsie s tzv. sekundární

generalizací (kdy se nadměrná elektrická aktivita následně rozšíří do celého mozku) nebo bez ní. Výdej

tohoto léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

Jak se přípravek Trobalt používá?

Léčba přípravkem Trobalt se zahajuje podáváním jedné 100mg tablety třikrát denně po dobu jednoho

týdne, přičemž tato dávka se následně každý týden zvyšuje o 50 mg na jednotlivou dávku v závislosti

na reakci pacienta na léčbu. Doporučená udržovací dávka se pohybuje mezi 600 mg a nejvíce

1 200 mg denně.

Starší pacienti a pacienti se středně závažnými nebo závažnými jaterními či ledvinovými potížemi by

měli užívat nižší dávky. Více informací o používání přípravku Trobalt, včetně podrobných doporučení

pro různé skupiny pacientů, naleznete v souhrnu údajů o přípravku (rovněž součástí zprávy EPAR).

Léčivý přípravek již není registrován

Trobalt

EMA/483415/2013

strana 2/3

Jak přípravek Trobalt působí?

Retigabin, léčivá látka v přípravku Trobalt, je antiepileptikum. Epilepsie je způsobena nadměrnou

elektrickou aktivitou v nervových buňkách mozku. Přípravek Trobalt působí na draslíkové kanály, které

se nacházejí na nervových buňkách mozku. Jedná se o póry, které umožňují draslíku pohyb dovnitř a

ven z těchto buněk a podílejí se na ukončování elektrických impulsů (podnětů). Přípravek Trobalt

působí tak, že udržuje draslíkové kanály otevřené. Tím ukončuje další přenos elektrických podnětů, a

zabraňuje tak epileptickým záchvatům.

Jak byl přípravek Trobalt zkoumán?

Přípravek Trobalt byl srovnáván s placebem (léčbou neúčinným přípravkem) ve třech hlavních studiích,

do kterých bylo zařazeno celkem 1 244 pacientů, u nichž se nedařilo záchvaty dostatečně zvládat

podáváním jiných antiepileptik. Pacientům byl podáván buď přípravek Trobalt v udržovací dávce 600,

900 nebo 1 200 mg denně, nebo placebo. První studie probíhala po dobu 8 týdnů a další dvě po dobu

12 týdnů. V první studii byla hlavním měřítkem účinnosti změna počtu záchvatů za měsíc. V dalších

dvou studiích byl hlavním měřítkem účinnosti počet pacientů, u nichž se počet záchvatů snížil nejméně

na polovinu.

Jaký přínos přípravku Trobalt byl prokázán v průběhu studií?

Přípravek Trobalt byl ve snížení počtu záchvatů účinnější než placebo. V první studii vedlo podávání

přípravku Trobalt v dávce 900 mg denně ke snížení počtu záchvatů za měsíc o 29 % a v dávce

1 200 mg denně o 35 %, přičemž obě dávky přípravku Trobalt byly účinnější než placebo. Ve skupině

pacientů, kterým bylo podáváno placebo, se počet záchvatů za měsíc snížil o 13 %. Podávání přípravku

Trobalt v denní dávce 600 mg nevedlo v této studii k žádným závěrům. Ve druhé studii bylo dosaženo

snížení počtu záchvatů nejméně na polovinu u 39 % (61 ze 158) pacientů, kteří užívali přípravek

Trobalt v denní dávce 600 mg, a u 47 % (70 ze 149) pacientů užívajících přípravek Trobalt v dávce

900 mg denně. U skupiny pacientů, kterým bylo podáváno placebo, se jednalo o 19 % (31 ze 194)

pacientů. Ve třetí studii bylo dosaženo snížení počtu záchvatů nejméně na polovinu u 56 % (66 ze 119)

pacientů užívajících přípravek Trobalt v dávce 1 200 mg denně ve srovnání s 23 % (31 ze 137)

pacientů, kteří užívali placebo.

Jaká rizika jsou spojena s přípravkem Trobalt?

Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku Trobalt (zaznamenanými u více než 1 pacienta z 10) jsou

závratě, somnolence (ospalost), únava, změny pigmentace (diskolorace) částí oka (včetně sítnice, což

je membrána na zadní straně oka citlivá na světlo) a rovněž změna zabarvení nehtů, rtů a kůže

pozorovaná po několika letech léčby. Úplný seznam nežádoucích účinků hlášených v souvislosti

s přípravkem Trobalt je uveden v příbalové informaci.

Přípravek Trobalt nesmějí užívat osoby s přecitlivělostí (alergií) na retigabin nebo na kteroukoli další

složku tohoto přípravku.

Na základě čeho byl přípravek Trobalt schválen?

Výbor CHMP rozhodl, že přínosy přípravku Trobalt převyšují jeho rizika, a proto doporučil, aby mu bylo

uděleno rozhodnutí o registraci. Výbor CHMP konstatoval, že přípravek Trobalt je v rámci snižování

počtu záchvatů účinný. Avšak s ohledem na riziko změny pigmentace sítnice, která může případně vést

ke zhoršení zraku, výbor CHMP dospěl k závěru, že přípravek Trobalt by měl být podáván výhradně

těm pacientům, u nichž se jiná antiepileptika ukázala jako nedostačující nebo nebyla dobře snášena.

Léčivý přípravek již není registrován

Trobalt

EMA/483415/2013

strana 3/3

Jaká opatření jsou uplatňována k zajištění bezpečného používání přípravku

Trobalt?

Výrobce přípravku Trobalt musí zajistit, aby lékaři, kteří budou přípravek Trobalt předepisovat, obdrželi

informační balíček s důležitými údaji o bezpečnosti tohoto přípravku, včetně informací o riziku změny

pigmentace oka a změny zabarvení nehtů, rtů a kůže a informací o nutnosti provést podrobné

vyšetření oka, a to na začátku léčby a dále každých 6 měsíců po dobu jejího trvání. Informační balíček

bude obsahovat rovněž informace o některých méně častých nežádoucích účincích hlášených

v souvislosti s tímto přípravkem, například o potížích s močením, prodloužení QT intervalu (změně

elektrické aktivity srdce) a o halucinacích (kdy pacient vidí nebo slyší věci, které ve skutečnosti

neexistují).

Další informace o přípravku Trobalt

Evropská komise udělila rozhodnutí o registraci přípravku Trobalt platné v celé Evropské unii dne

28. března 2011.

Plné znění Evropské veřejné zprávy o hodnocení (EPAR) pro přípravek Trobalt je k dispozici na

internetových stránkách agentury na adrese ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European

Public Assessment Reports. Další informace o léčbě přípravkem Trobalt naleznete v příbalové informaci

(rovněž součástí zprávy EPAR) nebo kontaktujte svého lékaře či lékárníka.

Tento souhrn byl naposledy aktualizován v 07-2013.

Léčivý přípravek již není registrován

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace