NEOFOLLIN 5MG/ML Injekční roztok

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
ESTRADIOL-VALERÁT (ESTRADIOLI VALERAS)
Dostupné s:
BB Pharma a.s., Praha
ATC kód:
G03CA03
INN (Mezinárodní Name):
ESTRADIOL-VALERATE (ESTRADIOLI VALERAS)
Dávkování:
5MG/ML
Léková forma:
Injekční roztok
Podání:
Intramuskulární podání
Jednotky v balení:
5X1ML Ampulka
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
ESTRADIOL
Přehled produktů:
NEOFOLLIN
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
56/ 461/69-S/C
Datum autorizace:
0000-00-00
EAN kód:
8586000876170

sp. zn. sukls253835/2016

PŘÍBALOVÁ INFORMACE - INFORMACE PRO UŽIVATELE

NEOFOLLIN

Injekční roztok

Estradioli valeras

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,

a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo

zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je NEOFOLLIN a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete NEOFOLLIN používat

Jak se NEOFOLLIN používá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek NEOFOLLIN uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je NEOFOLLIN a k čemu se používá

NEOFOLLIN je hormonální přípravek, který obsahuje léčivou látku estradiol. Estradiol je synteticky

připravený ester, který je totožný s přirozeným lidským estrogenem.

NEOFOLLIN se používá při nedostatku estrogenů ve vaječnících, což je dokázáno negativním

progesteronovým testem i laboratorními testy, zmenšením děložní sliznice a hypoestrogenním

obrazem při poševní cytologii. Při předčasném selhání funkce vaječníků (předčasná menopauza),

k zastavení dysfunkčního děložního krvácení, když se nedostaví první menstruace do 18 let, při

celkových i lokálních poruchách vývoje (růst s nedostatečnou činností pohlavních orgánů, vývojová

zaostalost pohlavních orgánů), na estrogenový test.

NEOFOLLIN nahrazuje estrogen, který již není v ženském těle vytvářen.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete NEOFOLLIN používat

Anamnéza a pravidelné prohlídky:

Léčba hormonální substituční terapií by měla být indikována pouze po důkladném zvážení všech rizik

a přínosů, které jsou s ní spojeny. Terapie by měla pokračovat pouze tehdy, pokud přínosy léčby

převažují nad jejími riziky.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy (z důvodu selhání vaječníků

nebo po chirurgickém zákroku) jsou omezené. U mladších žen s předčasným nástupem menopauzy

může být poměr přínosů a rizik příznivější než u starších žen. Vhodnost léčby by měl vždy posoudit

lékař.

Před zahájením nebo obnovením HRT je nutné, aby Váš lékař zhodnotil Vaši rodinnou a osobní

anamnézu, může také požadovat provedení některých fyzikálních vyšetření, včetně vyšetření prsou

a vnitřních vyšetření, pokud to bude považovat za nezbytné.

V průběhu léčby by měla být prováděná pravidelná kontrolní vyšetření (vždy nejméně jednou ročně).

Během těchto kontrolních vyšetření byste měla s lékařem probrat přínosy a rizika další léčby

přípravkem NEOFOLLIN.

Nezapomínejte také na pravidelná vyšetření prsou (mamografie) podle doporučení Vašeho lékaře.

Nepoužívejte NEOFOLLIN, pokud máte nebo jste měla jakýkoliv z následujících stavů.

V případě, že si nejste jistá, kontaktujte svého lékaře:

jestliže jste alergický(á) na estradiol-valerát nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6)

rakovina prsu (známá, v anamnéze uvedená nebo suspektní)

známé nebo suspektní estrogenně podmíněné nádory, např. rakovina děložní sliznice

neobvyklé vaginální krvácení, které nebylo vyšetřeno lékařem

nadměrný neléčený růst děložní sliznice

krevní sraženina v žilách (žilní trombóza), např. trombóza v dolní končetině (hluboká žilní

trombóza) nebo plicní embolie

trombofilní porucha (např. deficit proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu)

onemocnění způsobené krevní sraženinou v arteriích (tepnách) jako např. angina pectoris, srdeční

infarkt, cévní mozková příhoda

aktivní onemocnění jater nebo máte onemocnění jater v anamnéze, a výsledky Vašich jaterních

testů se dosud nevrátily k normálním hodnotám

porfyrie (vzácné dědičné onemocnění krve)

Pokud u Vás v průběhu terapie přípravkem NEOFOLLIN nastane jakýkoliv z výše uvedených stavů,

přestaňte NEOFOLLIN používat a ihned kontaktujte svého lékaře.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku NEOFOLLIN se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo

zdravotní sestrou.

Pokud máte nebo jste v minulosti měla některý z následujících stavů, je třeba to oznámit svému

lékaři. Tyto stavy by se totiž v průběhu léčby mohly zhoršit nebo opětovně vyskytnout, a proto je

třeba častěji provádět kontrolní vyšetření:

děložní fibroidy (vláknitý nezhoubný nádor)

endometrióza (růst děložní sliznice mimo dělohu) nebo nadměrný růst děložní sliznice

v anamnéze

zvýšené riziko krevních sraženin (viz. bod Krevní sraženiny v žilách ( trombóza))

zvýšené riziko rozvoje estrogenně podmíněných nádorů (např. rakovina prsu u matky, sestry

nebo babičky)

vysoký krevní tlak

porucha činnosti jater (např. jaterní nezhoubný nádor)

retence tekutin způsobená onemocněním ledvin nebo srdce

cukrovka

žlučové kameny

migréna nebo silné bolesti hlavy

systémový lupus erythematodes (autoimunitní onemocnění pojiva, které může postihnout

mnohé orgánové systémy)

vysoká hladina tuku (triglyceridů) v krvi

epilepsie

astma

otoskleróza (onemocnění postihující ušní bubínek a sluch)

Důvody pro okamžité přerušení léčby

Jestliže se u Vás v průběhu léčby přípravkem NEOFOLLIN projeví jakýkoliv z následujících stavů,

přerušte užívání přípravku a okamžitě vyhledejte lékaře:

jakýkoliv stav zmiňovaný v bodě Nepoužívejte NEOFOLLIN

žloutenka (zežloutnutí kůže a bělma očí) nebo zhoršení jaterních funkcí

závažné zvýšení krevního tlaku (projevem může být bolest hlavy, únava, závrať)

nový výskyt silných bolestí hlavy podobných migréně

těhotenství

symptomy trombofilních stavů jako např. bolestivé otoky a zarudnutí dolních končetin, náhlá

bolest na hrudi, obtížné dýchání (viz bod Krevní sraženiny v žilách (trombóza))

Poznámka: NEOFOLLIN nepůsobí jako antikoncepce. Pokud je Vám méně než 50 let nebo pokud od

Vaší poslední menstruace uplynulo méně než 12 měsíců, je vhodné jako prevenci případného

těhotenství používat některou doplňující formu antikoncepce. Poraďte se se svým lékařem, který Vám

pomůže zvolit správný typ.

HRT a rakovina:

Abnormální nárůst a rakovina děložní sliznice

Při léčbě přípravky obsahujícími samotný estrogen je zvýšeno riziko abnormálního nárůstu děložní

sliznice a rakoviny děložní sliznice. Dodatečné užívání progesteronu po dobu minimálně 12 dní

v každém 28 denním cyklu Vás ochrání proti výše zmíněnému nárůstu rizika nadměrného zesílení

děložní sliznice a rakoviny děložní sliznice. Pokud jste nepodstoupila hysterektomii (tj. odstranění

dělohy), pak Vám lékař předepíše ještě samostatně progestagen. V případě, že Vám byla

hysterektomie provedena, je třeba se o bezpečnosti léčby přípravkem NEOFOLLIN bez dodatečného

užívání progestagenu poradit se svým lékařem.

Srovnání

Rakovina endometria je diagnostikovaná průměrně u 5 žen z 1000 ve věku 50-65 let, kterým nebyla

provedena hysterektomie a neužívají HRT. U žen ve věku 50-65 let, kterým nebyla provedena

hysterektomie a užívají HRT obsahující pouze estrogen, je rakovina endometria diagnostikována

přibližně u 10-60 žen z 1000 (tj. o 5-55 případů více) v závislosti na velikosti dávky a délce užívání.

Rakovina prsu

Celkové údaje ze studií ukazují na zvýšené riziko rakoviny prsu u žen užívajících kombinaci

estrogen-progestagen a možné zvýšení tohoto rizika je i u HRT obsahující samotný estrogen. Zvýšení

rizika závisí na délce užívání HRT.

U žen, kterým byla odoperovaná děloha, a užívají přípravky obsahující samotný estrogen po dobu 5

let, bylo zjištěno jen malé nebo neprokazatelné zvýšení rizika rakoviny prsu. Zvýšené riziko je zjevné

až po několika letech užívání, ale v průběhu pěti let po ukončení léčby prakticky zmizí.

Srovnání

Karcinom prsu je v průběhu 5letého období diagnostikován v průměru u 9-14 žen z 1000 ve věku 50-

79 let, které neužívají HRT. U žen ve věku 50-79 let, které užívají kombinovanou estrogen-

progestagenovou HRT více než 5 let je karcinom prsu diagnostikován u 13-20 žen z 1000 (tj. o 4-6

případu více).

Pravidelně provádějte samovyšetření prsu. Navštivte svého lékaře v případě, že dojde k změnám

jako:

dolíčky na kůži

změny na prsních bradavkách

jakékoliv bulky, které nahmatáte nebo ucítíte

Karcinom vaječníků (ovarií)

Výskyt karcinomu vaječníků je poměrně vzácný – mnohem vzácnější než nádorové onemocnění prsu.

Užívání HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogenu a progestagenu je spojeno s mírně

zvýšeným rizikem karcinomu vaječníků.

Riziko karcinomu vaječníků se mění s věkem. Například u přibližně 2 žen z 2000 ve věku 50 až 54let,

které neužívají HRT, bude během 5letého období diagnostikován karcinom vaječníků. U žen, které

užívaly HRT po dobu 5 let, budou přibližně 3 případy na 2000 uživatelek (tj. přibližně 1 případ navíc).

Působení HRT na srdce a krevní oběh:

Krevní sraženiny v žilách (trombóza)

Užívání HRT je spojováno s 1,3 – 3 násobně zvýšeným rizikem vzniku trombózy v žilách.

Riziko vzniku trombózy je pravděpodobnější v prvním roce léčby než později.

Vznik krevní sraženiny může být závažným problémem, protože se sraženina může uvolnit a

proniknout do plic, což se projeví bolestí na hrudi, dušností, mdlobou a může dojít i k úmrtí.

Riziko vzniku krevní sraženiny v žilách se zvyšuje s přibývajícím věkem a v přítomnosti následujících

stavů. Pokud se Vás některý z těchto stavů týká, informujte svého lékaře:

dlouhodobá nehybnost z důvodu zranění, nemoci nebo operace (viz bod 3 Pokud Vás

čeká operace)

obezita (BMI > 30 kg/m²)

tromboembolické stavy, vyžadující dlouhodobé užívání přípravků zamezujících srážení

krve

pokud u některého z Vašich blízkých příbuzných došlo ke vzniku krevní sraženiny v dolní

končetině, plicích nebo jiném orgánu

systémový lupus erythematodes (SLE )

rakovina

Doprovodné příznaky vzniku krevní sraženiny jsou uvedeny v bodě „ Důvody pro okamžité přerušení

léčby“.

Srovnání

U žen mezi 50 a 60 lety věku, které neužívají HRT, je průměrně během 5letého období předpokládán

vznik krevních sraženin v žilách u 4-7 žen z 1000. U 50-60letých žen, které užívají estrogen-

progestagenovou HRT po dobu 5 let, je předpokládán vznik krevních sraženin u 9-12 žen z 1000 (tj. o

5 případů více).

U žen ve věku 50-60 let, kterým byla provedena hysterektomie a užívají přípravky obsahující samotný

estrogen, bylo v průběhu 5 let zjištěno 5-8 případů z 1000 (tj. o 1 případ více).

Onemocnění srdce (infarkt myokardu):

Nejsou žádné důkazy nasvědčující tomu, že by léčba HRT byla prevencí srdečního infarktu.

U žen starších 60 let, které užívají estrogen-progestagenovou HRT, je prokázána mírně zvýšená

náchylnost ke vzniku srdečních onemocnění než u žen, které neužívají žádnou HRT.

U žen, kterým byla provedena hysterektomie a užívají přípravky obsahující samotný estrogen, nebylo

zjištěno zvýšení rizika srdečních onemocnění.

Cévní mozková příhoda:

Riziko vzniku cévní mozkové příhody je u žen užívajících HRT 1,5x vyšší než u žen, které HRT

neužívají. Počet případů vzniku cévní mozkové příhody z důvodu užívání HRT se s věkem zvyšuje.

Srovnání

U žen ve věku mezi 50-60 lety, které neužívají HRT, je během 5letého období předpokládán vznik

cévní mozkové příhody u 8 žen z 1000. U žen, které užívají HRT, je během 5letého období

předpokládán vznik mrtvice u 11 žen z 1000 (tj. o 3 případy více).

Další stavy:

Užívání HRT není prevencí proti ztrátě paměti.

Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika ztráty paměti u žen, které zahájily užívání HRT

později než ve věku 65 let. Poraďte se se svým lékařem.

Další léčivé přípravky a NEOFOLLIN

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Souběžné užívání s některými přípravky může ovlivnit působení přípravku NEOFOLLIN, což může

vyvolávat nepravidelné krvácení. Mezi tyto přípravky patří:

přípravky podávané k léčbě epilepsie (jako např. fenobarbital, fenytoin a karbamazepin)

přípravky podávané k léčbě tuberkulózy (jako např. rifampicin, rifabutin)

přípravky podávané k léčbě infekce HIV (jako např. nevirapin, efavirenz a nelfinavir)

rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)

Laboratorní testy:

Pokud půjdete na vyšetření krve, oznamte lékaři nebo laborantovi, že užíváte přípravek NEOFOLLIN,

protože může ovlivnit některé hodnoty.

Těhotenství, kojení a fertilita

Přípravek NEOFOLLIN není určen k použití během těhotenství a kojení. Jestliže se domníváte,

že jste těhotná, přestaňte přípravek užívat a kontaktujte svého lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

NEOFOLLIN neovlivňuje schopnost obsluhovat stroje ani schopnost řídit dopravní prostředek.

3.

Jak se přípravek NEOFOLLIN užívá

Tento přípravek může být podáván pouze lékařem nebo zdravotní sestrou.

Váš lékař Vám předepíše co možná nejnižší dávku přípravku k užívání po co možná nejkratší dobu.

Kontaktujte svého lékaře v případě, že se Vám zdá předepsaná dávka příliš silná nebo naopak slabá.

Nepravidelnosti menstruačního cyklu v prvních letech po první menstruaci : 4., 11. a 18. den cyklu 2

ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) i.m., 18. den spolu s progesteronem.

Náhradní léčba, když se nedostaví první menstruace do 18 let : 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol

valerátu) i.m., po 14 dnech přidat progesteron.

Náhradní léčba u Turnerova syndromu (vrozené onemocnění, p ři němž má žena jen j eden chromozo m

X): 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) i.m. 1., 8. a 15. den cyklu, kombinovat s

progesteronem 15. a 22. den. Po zahájení krvácení 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) i.m.

4., 11. a 18. den cyklu, přidat progesteron 18. a 25. den cyklu.

Náhradní léčba dlouhotrvajícího vynechaní menstruace v plodném vě ku, při prokázaném nedostatku

endogenních estrogenů a pozitivním estrogenovém testu : 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol

valerátu) i.m. 1., 8. a 15. den cyklu, přidat progesteron 15. a 22. den. Po dosažení účinku (děložní

krvácení) se dávka v dalších cyklech snižuje. Většinou stačí podat 8. den cyklu 2 ml NEOFOLLINU a

15. den znovu spolu s progesteronem. Po navození menstruačního cyklu stačí 18. den kombinované

podání 1 - 2 ml NEOFOLLINU spolu s progesteronem. Po 3 - 6 cyklech se aplikuje 18. den jen

samotný progesteron. Nedojde-li ke krvácení, vykoná se progesteronový test k ověření endogenní

produkce estrogenů.

Náhradní léčba vymizení menstruace u již menstruující ženy a při negativním estrogenové m testu : 7 -

10 týdnů 2 - 4 ml NEOFOLLINU (10 - 20 mg estradiol valerátu) i.m. jednou týdně. Poslední týden

přidat progesteron.

Zastavení dysfunkčního krvácení : 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) spolu s

progesteronem i.m.

Estrogenový test: 2 ml NEOFOLLINU jednou týdně po dobu 3 - 4 týdnů. Při pozitivním testu se

děložní krvácení objeví do 14 dnů po poslední injekci.

Estrogeny se při nedostatečné funkci vaječníků mají používat v nejmenší potřebné dávce a po nejkratší

dobu.

Způsob podání

Injekce NEOFOLLIN se aplikují hluboko do svalu.

Pokud Vás čeká operace

V případě operačního zákroku je třeba oznámit lékaři provádějícímu zákrok, že užíváte přípravek

NEOFOLLIN. V některých případech je nezbytné přerušit užívání přípravku NEOFOLLIN přibližně

4-6 týdnů před operací, aby se snížilo riziko vzniku krevní sraženiny (viz bod 2 Krevní sraženiny

v žilách). Poraďte se se svým lékařem o tom, kdy bude bezpečné začít přípravek NEOFOLLIN opět

užívat.

Jestliže jste užil(a) více přípravku NEOFOLLIN, než jste měl(a)

Jelikož Vám bude přípravek podáván ve zdravotnickém zařízení (např. nemocnice), za dozoru

zdravotnického personálu, je předávkování vysoce nepravděpodobné.

Nejsou informace o důsledcích akutního předávkování estradiolem u člověka. Léčba případného

předávkování má být symptomatická.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého. Výskyt nežádoucích účinků závisí na věku pacientky a jde zejména o projevy

zesílených fyziologických účinků estrogenů jako:

Anorexie (nechutenství), nevolnost, zvracení, průjem, poruchy vnímání, bolest hlavy, sklon

k depresím a předrážděnosti, zvýšené riziko tromboembolie (vznik krevní sraženiny v určitém místě

krevního oběhu, především u kuřáků), vysoký krevní tlak, poruchy funkce jater (žloutenka, nádory),

žlutohnědé skvrny na kůži, kopřivka a jiné kožní vyrážky, zvětšení děložní sliznice s krvácením,

zvýšená tělesná hmotnost (zadržení vody) až vznik otoku, napětí prsů, zvětšení prsů a bolest v prsu u

žen, u mužů zvětšení prsních žláz, potlačení vzniku spermií ve varlatech, ztráta libida a impotence u

mužů, předčasné uzavírání epifyzárních štěrbin (růstových plotének) u dětí, různé alergické reakce,

možnost vzniku vrozených vývojových vad, zvýšená hladina vápníku v krvi, snížení pohlavní touhy,

mravenčení.

Následující onemocnění jsou u žen užívajících HRT hlášena častěji než u žen, které HRT neužívají:

karcinom prsu

abnormální růst nebo rakovina děložní sliznice

rakovina vaječníku

krevní sraženiny v žilách dolních končetin nebo v plicích

onemocnění srdce

cévní mozková příhoda

možné zhoršení paměti pokud je HRT zahájena po 65. roce

Více informací o těchto nežádoucích účincích viz bod 2.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při užívání jiné HRT:

onemocnění žlučníku

různé kožní projevy:

změny barvy kůže zejména v obličeji nebo na krku (těhotenská chloasma)

bolestivé zčervenalé uzly na kůži (erythema nodosum)

vyrážka s ostře ohraničeným zarudnutím nebo vřídky (erythema multiforme)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo

zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto

přípravku.

5.

Jak NEOFOLLIN uchovávat

Uchovávejte při teplotě 15 – 25 °C, vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za EXP. Doba

použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co NEOFOLLIN obsahuje

Léčivou látkou je estradioli valeras 5 mg v 1 ml olejového roztoku.

Pomocnou látkou je slunečnicový olej na injekci.

Jak NEOFOLLIN vypadá a co obsahuje toto balení

Injekční roztok.

Čirý, světle žlutý nebo žlutozelený olejový roztok.

Druh obalu a obsah balení

1 ml odlamovací ampulky, plastikový přířez, krabička

1 ml neodlamovací ampulky, plastikový přířez, pilník, krabička

Velikost balení: 5 ampulek po 1 ml

Držitel rozhodnutí o registraci:

BB Pharma a.s., Durychova 101/66, 142 00 Praha 4 - Lhotka, Česká republika

Výrobce:

Farmácia Martin a.s., Sklabinská 28, 036 01 Martin, Slovenská republika

Další informace o tomto přípravku získáte u držitele rozhodnutí o registraci.

Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

13.10.2016

sp. zn. sukls253835/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

NEOFOLLIN

injekční roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Estradioli valeras 5 mg v 1 ml olejového roztoku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý světle žlutý nebo žlutozelený olejový roztok.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Substituční hormonální terapie při nedostatku estrogenů (hypoestrogenizmu). Např. u primární nebo sekun-

dární amenorey v důsledku hormonálních poruch s cílem dosáhnout proliferaci endometria. Nedostatek ovari-

álních estrogenů má být prokázán jejich nízkými plazmatickými hladinami, negativním progesteronovým tes-

tem, atrofií endometria a hypoestrogenním obrazem ve vaginální cytologii. Terapii možno začít po vyloučení

gravidity, resp. u sekundární amenorey nejdříve 8 týdnů po poslední menstruaci. Substituční terapie při před-

časném selhání ovariálních funkcí (předčasná menopauza) před 40. rokem i po 40. roku, např. po ovariektomii

nebo radiokastraci z důvodu nenádorových onemocnění. Substituční terapie při celkových i lokálních poru-

chách vývoje způsobených hypoestrogenizmem (eunuchoidní růst, genitální infantilizmus, hypoplazie uteru).

Zastavení dysfunkčního děložního krvácení. Estrogenový test.

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Nepravidelnosti

menstruačního

cyklu

prvních

letech

menarche :

cyklu

NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) i.m., 18. den spolu s progesteronem.

Substituční terapie primární amenorey: 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) i.m., po 14 dnech při-

dat progesteron.

Substituční terapie u T urnerova syndromu : 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) i.m. 1., 8. a 15. den

cyklu, kombinovat s progesteronem 15. a 22. den. Po zahájení krvácení 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol

valerátu) i.m. 4., 11. a 18. den cyklu, přidat progesteron 18. a 25. den cyklu.

Substituční terapie dlouhotrvající sekundární amenorey ve fertilním vě ku, prokázaném nedostatku endogen-

ních estrogenů a pozitivním estrogenové m testu: 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) i.m. 1., 8. a

15. den cyklu, přidat progesteron 15. a 22. den. Po dosažení účinku (děložní krvácení) se dávka v dalších cyk-

lech snižuje. Většinou stačí podat 8. den cyklu 2 ml NEOFOLLINU a 15. den znovu spolu s progesteronem.

Po navození menstruačního cyklu stačí 18. den kombinované podání 1 - 2 ml NEOFOLLINU spolu s proges-

teronem. Po 3 - 6 cyklech se aplikuje 18. den jen samotný progesteron. Nedojde-li ke krvácení, vykoná se

progesteronový test k ověření endogenní produkce estrogenů.

Substituční terapie u sekundární amenorey a

negativním estrogenovém testu :

- 10

týdnů

- 4

NEOFOLLINU (10 - 20 mg estradiol valerátu) i.m. jednou týdně. Poslední týden přidat progesteron.

Zastavení dysfunkčního krvácení : 2 ml NEOFOLLINU (10 mg estradiol valerátu) spolu s progesteronem i.m.

Estrogenový test : 2 ml NEOFOLLINU jednou týdně po dobu 3 - 4 týdnů. Při pozitivním testu se děložní krvá-

cení objeví do 14 dnů po poslední injekci.

Estrogeny bez progesteronu je možno dlouhodobě léčit jen ženy po hysterektomii. U žen s intaktní dělohou je

nutno estrogenovou terapii vždy kombinovat s aplikací progesteronu v zájmu ochrany endometria před nad-

měrnou stimulací. Vzhledem k fyziologické produkci (estrogeny 0,05 mg/den, progesteron 25 mg/den), poměr

estrogeny

/ progesteron v

průběhu kombinované terapie má být 1:50. Cyklická, kombinovaná estrogen-

progesteronová terapie (např. 15 dnů estrogeny, 7 - 10 dnů estrogeny plus progesteron, 7 dnů nic) zachová

měsíční krvácení, čím se sníží riziko vzniku endometriální hyperplazie a karcinomu. Alternativně se estrogeny

mohou podávat kontinuálně spolu s progesteronem. Při delším trvání endometrium atrofuje a k menstruaci by

potom nemělo dojít. Tento způsob podávání estrogenů byl zaveden s cílem indukovat amenoreu při kombino-

vané estrogen-progesteronové terapii. Zdá se však být méně fyziologický a všechny jeho pozitivní a nežádoucí

účinky nejsou ověřené.

Estrogeny se při insuficienci ovarií mají používat v nejmenší potřebné dávce a po nejkratší dobu. Dočasné

podávání většího množství estrogenů (dvojnásobek udržovací dávky) může být potřebné k indukci plného

vyvinutí sekundárních pohlavních znaků u dívek nebo ke kontrole menopauzálních symptomů. Ještě větší

dávky se používají parenterálně (spolu s progesteronem) u některých typů děložního krvácení. U žen s před-

časnou menopauzou má substituční terapie trvat minimálně až do věku přirozené menopauzy.

Nejsou indikace k použití estradiolu u novorozenců. Estradiol se příležitostně používal k inhibici růstu u vyso-

kých dívek. Výhody této terapie jsou nejisté. Jako nežádoucí účinky se při ní často vyskytují nauzea, zvyšová-

ní tělesné hmotnosti a menoragie.

Způsob podání:

Injekce NEOFOLLINU se aplikují hluboko intramuskulárně.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Známý, uváděný v anamnéze nebo suspektní karcinom prsu

Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria)

Nediagnostikované krvácení z genitálií

Neléčená hyperplazie endometria

Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)

Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod

4.4)

Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, in-

farkt myokardu)

Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy nevrátily

do normálu

Porfyrie

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze pokud postmenopauzální symptomy nepříz-

nivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě by mělo být minimálně jednou ročně provedeno pečlivé po-

souzení rizik a přínosů a podávání přípravků HRT by mělo pokračovat, jen pokud přínos převažuje nad riziky.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké

úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u

starších žen.

Lékařské vyšetření/kontrol y

Před zahájením nebo obnovením HRT je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní anamnézu. Lékař-

ské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) by se mělo řídit informacemi vycházejícími z anamnézy, kontra-

indikacemi a upozorněními pro použití HRT. Doporučují se pravidelné prohlídky během léčby, jejichž četnost

a charakter je individuální s ohledem na stav každé pacientky. Ženy je nutno seznámit s tím, jaké změny v

prsou by měly oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže Karcinom prsu). Vyšetření, včetně vhod-

ných zobrazovacích metod, např. mamografie, by měla být prováděna v souladu se současnou běžnou scree-

ningovou praxí, a to na základě individuálních klinických potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohled

Pokud je u pacientky přítomen jakýkoliv z následujících stavů nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již

dříve a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, měla by být pod přísným

dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem NEOFOLLIN projevit opa-

kovaně nebo se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:

Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza

Rizikové faktory tromboembolické poruchy (viz níže)

Rizikové faktory vzniku estrogenně podmíněných nádorů např. dědičná zátěž ke karcinomu prsu z první

linie

Hypertenze

Jaterní poruchy (např. adenom jater)

Diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév

Cholelitiáza

Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy

Systémový lupus erythematosus

V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz níže)

Epilepsie

Astma

Otoskleróza

Důvody okamžitého vysazení léčby

Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

Žloutenka nebo zhoršení funkce jater

Výrazné zvýšení krevního tlaku

Nový výskyt bolestí hlavy typu migrén

Těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria

U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny podávají

samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných estro-

genů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v

závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po

dobu minimálně 10 let.

Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo kontinu-

ální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii, předchází zvýše-

nému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.

V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z průniku nebo špině-

ní dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba

vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.

Estrogenní stimulace bez opozice progestagenem může vést ke vzniku prekanceróz nebo malignit

v reziduálních ohniscích endometriózy. Proto je třeba u žen, které prodělaly hysterektomii z důvodu

endometriózy, zvážit přidání progestagenů k estrogenové HRT, pokud je známo, že se u nich vyskytuje rezidu-

ální endometrióza.“

Karcinom prsu

Celkové údaje ukazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen a

možná i HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Randomizované, placebem kontrolované hodnocení (studie Women’s Health Initiative, WHI) a epidemiolo-

gické

studie

shodně

uvádějí

zvýšené

riziko

karcinomu

prsu

žen

užívajících

kombinovanou

estrogen-

progestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem

V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a

užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika

diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace es-

trogen-progestagen (viz bod 4.8).

Zvýšení rizika se projeví po několika málo letech užívání, ale vrátí se zpět na vstupní úroveň do několika mála

(maximálně pěti) let po ukončení léčby.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických nálezů,

což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií

Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy

naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či

kombinaci estrogen - progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně

snižuje. Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno s

podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Žilní tromboembolismus

HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých

žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než

později (viz bod 4.8).

U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční terapie

může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, delší

nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m

), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a

onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.

Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační

VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6

týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou

v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část

trombofilních poruch).

Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o

„závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT

kontraindikována.

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a

rizik léčby HRT.

Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se

na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potencionálního symptomu tromboem-

bolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Choroba věnčitých tepen (CAD)

Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se

stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT obsa-

hující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně zvýšené.

Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet mimořádných

případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi

nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Samotný estrogen

Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které absol-

vovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením rizi-

ka vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od meno-

pauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko

vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

Další stavy

Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící srdeční či renální

dysfunkcí.

Ženy s preexistující hypertriglyceridémií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční léčby bedli-

vě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány vzácné případy výrazné-

ho zvýšení triglyceridů v plazmě, což vedlo k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny hormonu

štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T4 (stanovenými sloupcovou

metodou či radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými radioimunoesejí). Vazebný poměr T3 se snižu-

je, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny. Může

dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných proteinů v séru, např. kortikosteroidy vážícího globulinu (CBG)

a globulinu vážícího pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních

steroidů v oběhu. Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i ke zvýšení

hladin dalších proteinů v plazmě (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika

pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující

samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus estrogenů se může zvýšit, pokud jsou souběžně podávány látky, o nichž je známo, že indukují

aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně enzymů patřících do skupiny cytochromu P450, jako jsou

např. antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a přípravky proti infekcím (např. rifampicin,

rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ačkoliv je známo, že ritonavir a nelfinavir působí jako silné inhibitory, vyka-

zují naopak silné indukující vlastnosti, pokud jsou používány souběžně se steroidními hormony. Bylinné pří-

pravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum Perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů.

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a ke změnám profi-

lu děložního krvácení.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

T ěhotenst ví

Přípravek Neofollin není indikován během těhotenství. Pokud žena otěhotní během léčby přípravkem Neo-

follin, je třeba léčbu neprodleně přerušit. Výsledky většiny doposud provedených epidemiologických studií

relevantních pro neúmyslné vystavení plodu účinkům estrogenů neprokázaly žádné teratogenní ani fetotoxické

účinky.

Koj ení

Přípravek Neofollin není indikován během kojení.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neofollin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Výskyt nežádoucích účinků závisí na věku pacientky a jde zejména o projevy zesílených fyziologických účin-

ků estrogenů. Část nežádoucích účinků vzniká jako důsledek hepatálního metabolizmu estradiolu.

Všechny estrogenové přípravky mohou zejména na začátku léčby způsobit lehké nežádoucí účinky jako napětí

a hypertrofii prsů, mastalgii, slabé vaginální krvácení, retenci sodíku a tekutin, zvyšování tělesné hmotnosti,

bolesti hlavy, parestézie a nauzeu, gynekomastii, předčasné uzavření epifyzárních štěrbin. Tyto účinky závisí

na dávce a často spontánně vymizí při dlouhodobé terapii.

Nežádoucí účinky byly rozděleny podle frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté

(≥ 1/10); časté (

1/100 až

1/10); méně časté (

1/1 000 až

1/100); vzácné (

1/10 000 až

1/1 000); velmi

vzácné (

1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových

systémů

Velmi časté

1/10)

Časté

1/100 až <1/10)

Méně časté

1/1000 až <

1/100)

Vzácné

1/10000 až <

1/1000)

Poruchy metabo-

lismu a výživy

Hyperkalcemie

Psychiatrické po-

ruchy

Sklon k depresi,

anorexii

Snížení libida

Poruchy nervové-

ho systému

Bolest hlavy,

parestezie

Cévní poruchy

Venózní trombo-

embolická nemoc

Hypertenze

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea

Zvracení, průjem

Poruchy jater a

žlučových cest

Poruchy jaterních

funkcí

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Vyrážka, kopřivka,

chloasma, různé

erupce

Stevens-

Johnsonův syn-

drom, erythema

multiformae a

nodosum

Poruchy svalové a

kosterní soustavy a

pojivové tkáně

Předčasné uza-

vření epifyzárních

štěrbin u dětí

Poruchy repro-

dukčního systému

a prsu

Napětí a zvětšení

prsů, bolest prsů,

endometriální

hyperplazie,

U mužů:

gynekomastie,

inhibice sperma-

togeneze, ztráta

libida, impotence

Abnormální děložní

krvácení, karcinom

endometria, karci-

nom prsu

Slabé vaginální

krvácení

Celkové poruchy a

reakce v místě

aplikace

Edém, retence

sodíku a tekutin

Vyšetření

Zvýšení tělesné

hmotnosti

Riziko karcinomu prsu

U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let by-

lo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.

Jakékoliv zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je výrazně nižší než riziko pozo-

rované u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.

Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).

Dále jsou uvedeny výsledky největší epidemiologické studie (MWS) a největšího ran-

domizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI).

Studie MWS (Million Women Study) – Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pěti-

letém užívání

Věkové

rozmezí

(roky)

Případy na 1000

žen, které HRT

nikdy neužívaly,

v pětiletém

Poměr rizik a

95%CI#

Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT

v pětiletém období (95% CI)

HRT obsahující samotný estrogen

50-65

9-12

1-2 (0-3)

Kombinace estrogen-progestagen

50-65

9-12

6 (5-7)

#Celkový poměr rizik. Poměr rizik není konstantní, ale bude se zvyšovat s prodlužující se dobou

užívání. Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech liší,

počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

*2 Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích

Americká studie WHI – Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání

Věkové

rozmezí

(roky)

Incidence na 1000 žen ve

skupině užívající placebo

Poměr rizik a 95% CI

Další případy na 1000 žen, které

užívaly HRT v pětiletém období

(95% CI)

Samotné estrogeny (CEE)

50-79

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0)*3

estrogen + progestogen (CEE+MPA) ‡

50-79

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

*3 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení ri-

zika karcinomu prsu

‡Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné žádné

zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT neu-

žívaly.

Riziko karcinomu endometria

Postmenopauzální že n y s děloho u

Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT. U žen

s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko karcinomu

endometria (viz bod 4.4). V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvý-

šení rizika karcinomu endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů di-

agnostikovaných na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.

Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze zvý-

šení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii Million

Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Karcinom ovarií

Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen - progestagen je spojováno s mírně

zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4). Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií

existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT

nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31 – 1,56). U žen ve věku 50 – 54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let,

připadá přibližně 1 případ navíc na 2000 pacientek. U žen ve věku 50 – 54 let, které HRT neužívají, bude

během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2000.

Riziko žilního tromboembolismu

HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE),

tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním ro-

ce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující tabulce:

Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání

Věkové rozmezí

(roky)

Incidence na 1000 žen ve

skupině užívající placebo

po dobu 5 let

Poměr rizik a 95%

Další případy na 1000 žen,

které užívaly HRT

Samotný perorální estrogen*4

50-59

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 – 10)

Perorální kombinace estrogen-progestagen

50-59

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 - 13)

*4 Studie u žen bez dělohy

Riziko choroby věnčitých tepen (CAD)

Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující

kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).

Riziko ischemické mozkové příhody

Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s 1,5násobným

zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové

příhody se během léčby HRT nezvyšuje.

Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné

míry na věku závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT s

přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod 4.4.

Studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody*5 při pětiletém užívání

Věkové rozmezí

(roky)

Incidence na 1000 žen ve

skupině užívající placebo

Poměr rizik a 95%

Další případy na 1000 žen,

které užívaly HRT po dobu

5 let

50-59

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

*5 Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem:

Onemocnění žlučníku

Poruchy kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema

nodosum, vaskulární purpura

Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat

ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili pode-

zření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9

Předávkování

Nejsou informace o důsledcích akutního předávkování estradiolem u člověka. Léčba případného předávkování

má být symptomatická.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormony – estrogeny, ATC kód: G03CA03

Estradiol/Estradiol

valerát:

Léčivá

látka,

syntetický 17β-estradiol, je chemicky a

biologicky totožná

endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje vymizelou produkci estrogenu u žen v menopauze a zmír-

ňuje klimakterické příznaky.

Mol ekulární a celulární mechanizmus účinku.

Estradiol působí prostřednictvím estrogenových receptorů lokalizovaných v cílových buňkách. Neobsazené

estrogenové receptory jsou lokalizovány v cytoplazmě, našly se však i v buněčné membráně.

Estradiol reguluje růst a činnost ženských pohlavních orgánů, sekundárních pohlavních znaků a prsních žláz,

jako i jisté funkce dělohy a přídatných orgánů, zvlášť proliferaci endometria, vývoj decidui a cyklické změny

epitelu cervixu a vagíny. Hyperplazii endometria v průběhu podávaní estrogenů možno omezit současným

podáváním progesterónu.

Po navázání estradiolu na estrogenový receptor působí tento komplex jako transkripční faktor, který moduluje

expresi cílových genů. Estrogeny obsahují cyklopentanoperhydrofenantrenovou strukturu. Fenolický kruh je

základní chemickou podmínkou pro vazbu na estrogenové receptory. Kyslík na C

je nevyhnutný pro estroge-

novou biologickou aktivitu. Biologickou účinnost ovlivňuje typ radikálu navázaného na kyslík na C

. Z endo-

genních estrogenů je nejúčinnější 17-ß-estradiol. Účinnost estradiolu se snižuje desetkrát po enzymatické nebo

chemické oxidaci 17- hydroxylové skupiny na ketoskupinu, jako je to např. u estronu.

Estrogeny jsou steroidní hormony, jejichž hlavní úlohou je regulace funkce ženských pohlavních orgánů a

regulace reprodukce. Přirozené estrogeny jsou 17-ß-estradiol, estron a estriol. Nejúčinnější z nich je 17-ß-

estradiol. Estradiol reguluje růst a činnost ženských pohlavních orgánů, sekundárních pohlavních znaků a prs-

ních žláz, jako i jisté funkce dělohy a přídatných orgánů, zvlášť proliferaci endometria, vývoj deciduy a cyk-

lické změny epitelu cervixu a vagíny. Hladina estrogenů v krvi musí mít jistou minimální kritickou hodnotu,

aby endometrium proliferovalo. Estradiol v kombinaci s progesteronem podporuje také sekreční fázi menstru-

ačního cyklu. Je-li hladina estrogenů příliš nízká, endometrium se neudrží a následuje děložní krvácení. Dě-

ložní krvácení se tedy může dočasně zastavit velkými dávkami estrogenů, nebo vyvolat přerušením jejich po-

dávání. Krvácení však může vzniknout i přes vysokou hladinu estrogenů (při dlouhodobém podávání vyso-

kých dávek) jako důsledek infarktů v excesivně hypertrofovaném endometriu. Hyperplazii endometria při

podávání estrogenů je možno

omezit současným podáváním progesteronu. Také přerušení podávání estrogenů u žen po menopauze nebo po

ovariektomii indukuje děložní krvácení. Chronické podávání estrogenů bez progesteronu, anovulační cykly

(chybí sekrece progesteronu) nebo ovariální nádory secernující estrogeny způsobují také děložní krvácení.

Estradiol reguluje zpětnou vazbou sekreci gonadotropinů na úrovni hypofýzy a hypothalamu. Sekrece FSH je

progresivně inhibována zvyšuje-li se hladina estradiolu (negativní zpětná vazba). Sekrece LH je při nízkých

hladinách estradiolu maximálně potlačena. Zvyšuje se jako odpověď na zvýšení hladiny estradiolu (pozitivní

zpětná vazba). FSH stimuluje sekreci estradiolu z dozrávajícího folikulu. Estradiol se tím v průběhu menstru-

ačního cyklu podílí na regulaci cyklických změn gonadotropinů a endometria. Kromě účinku na pohlavní or-

gány, sekundární pohlavní znaky, mléčnou žlázu, hypothalamus a hypofýzu působí estradiol zejména na játra

a kostru a má mnohočetné metabolické účinky. Významně ovlivňuje metabolizmus lipidů, snižuje hladiny

lipoproteinů s nízkou hustotou a opačně zvyšuje hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou a triglyceridů. Sti-

muluje syntézu transportních globulinů pro hormony. Podporuje absorpci vápníku ze střev a redukuje jeho

vylučování močí. Estradiol inhibuje resorpci kostí. Závažnými důsledky dlouhotrvajícího nedostatku cirkulují-

cích estrogenů mohou být osteoporóza a kardiovaskulární komplikace.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmako kinetika po jednorázové m podání. Po intravenózním podání má estradiol iniciální poločas přibližně

20 minut a sekundární přibližně 70 minut. Metabolická clearance definovaná jako objem krve, z které byl es-

tradiol ireverzibilně odstraněn je 600 až 800 litrů za 24 hod.m

u žen před menopauzou a okolo 600 litrů za

24 hod.m

u žen po menopauze.

Absorpce. Po orálním podání se přirozené estrogeny téměř úplně absorbují. Účinnost p.o. podání je však ome-

zena vzhledem k intenzivnímu metabolizmu estrogenů během jejich prvního přechodu játry (first pass effect).

Estradiol valerát se už ve střevní sliznici mění na estron, takže po p.o. podání estradiolu je plazmatická kon-

centrace estronu nefyziologicky vyšší než koncentrace estradiolu. Po p.o. podání je signifikantní část estradiol

valerátu inaktivovaná už před vstupem do systémové cirkulace. Estradiol se velmi dobře resorbuje i kůží a

sliznicí. Alkyl a aryl estery estradiolu mají nižší polaritu, proto se po i.m. podání v olejové suspenzi rychlost

jejich resorpce snižuje v závislosti na velikosti bočního řetězce. Estradiol valerát, ester estradiolu, je dlouho-

době působící ester vhodný na i.m. podání. Rychlost jeho resorpce je nižší než estradiol benzoátu (terapeutické

dávky jsou účinné několik dnů) a větší než estradiol dipropionátu (terapeutické dávky jsou účinné několik

týdnů). Estradiol valerát v olejovém roztoku je po i.m. aplikaci účinný 1 - 3 týdny. Tkáňové esterázy uvolňují

z estradiol valerátu účinný estradiol. Parenterální aplikace estradiol valerátu umožňuje snížit jeho inaktivaci ve

střevní sliznici a v játrech. Nástup a ukončení účinku estradiol valerátu po i.m. aplikaci jsou pomalé, postupné

a neurčité. Intenzivní konverze estradiolu na estron ve střevě a v játrech způsobuje, že orální podání estradiolu

vede k vysoké koncentraci cirkulujícího estronu a současně k vysokému poměru estron/estradiol. Z tohoto

hlediska perorální estradiol neobnovuje fyziologickou situaci u žen před menopauzou, kdy je poměr es-

tron/estradiol menší než 1. Perkutánní, subkutánní, vaginální a intramuskulární aplikace estradiolu umožňuje

dosáhnout plazmatické koncentrace, podobné hladinám estradiolu ve folikulární fázi, jako i nízký poměr es-

tron/estradiol.

Distribuce. Vzhledem k vysoké rozpustnosti v tucích se estradiol distribuuje v celém těle. Extenzivní vazba na

plazmatické proteiny však způsobuje, že distribuční objem je jen 9 -15 l. Cirkulující estradiol je téměř úplně

vázán na plazmatické proteiny. Přibližně 60 % se váže na albumin, 38 % na globulin vážící pohlavní hormony

a 2 – 3 % zůstávají volné a představují biologicky účinnou frakci hormonu. Globulin vážící pohlavní hormony

významným způsobem ovlivňuje účinnost estradiolu. Testosteron se váže na tentýž glykoprotein s vyšší afini-

tou než estrogen, takže tyto steroidy mohou vzájemně ovlivňovat svůj metabolizmus. Některé stavy ovlivňují

hladinu globulinu vážícího pohlavní hormony a tím i hladinu volného estradiolu. Hypertyreoidizmus, cirhóza,

gravidita a terapie estrogeny zvyšují hladinu globulinu vážícího pohlavní hormony. Naopak hypotyreoidizmus,

hyperandrogenizmus a obezita snižují jeho hladinu. Estradiol se vylučuje do mateřského mléka, jeho koncen-

trace však není tak vysoká, aby se dalo předpokládat ovlivnění dítěte. Estradiol prochází placentou.

Biotransformace. Estradiol je konvertován 17-ß-hydroxysteroid dehydrogenázou na estron už ve střevní slizni-

ci, poté v játrech. Estron se rychle mění na estron-3-sulfát, jež je nejvýznamnějším cirkulujícím estrogenem.

Není však fyziologicky aktivní vzhledem k slabé vazbě na estrogenové receptory. Hlavní metabolická cesta je

hydroxylace aromatického A kruhu v poloze C-2. Hydroxylace se může uskutečnit i v poloze C-16 na D kruhu

za vzniku 16-α-hydroxyestronu, který se následně redukuje na estriol. Estriol má jen 1/10 aktivity estradiolu.

Hydroxylační reakce na C-2 a C-16 jsou kompetitivní. Hydroxylace může proběhnou i v polohách C-4, 6, 7,

11, 14, 15, 16 a 18. Estrogeny vytvořené hydroxylací na A kruhu se mohou na hydroxylových skupinách me-

tylovat. Mimo to mohou tvořit kovalentní vazby se sulfhydrilovými skupinami hepatálních proteinů. Estron,

estradiol a jejich metabolity se konjugují za vzniku glukuronidů a sulfátů. Hlavní cirkulující metabolit estro-

genu je estron-3-sulfát. Lehce se dekonjuguje na volný estron, který se může estradiol dehydrogenázou měnit

v játrech a endometriu na estradiol. Estron-3-sulfát má proto zřejmě zásobní funkci a představuje lehce do-

stupný zdroj volného estradiolu. Oxidace estradiolu na estron je však rychlejší, a je upřednostňována před

opačnou reakcí.

Všechny tři estrogeny (estradiol, estron, estriol) se vylučují močí jako glukuronidové a sulfátové konjugáty

spolu s malým množstvím nezměněného estradiolu. 40 až 100 % (v průměru 80 %) podané dávky estradiolu se

vylučuje močí v průběhu 96 - 120 hodin. 20 % se vyloučí stolicí. Asi 40 % estradiolových metabolitů se vylu-

čuje žlučí a z těchto se 80 % reabsorbuje do enterohepatální cirkulace. Jen malá část (kolem 7 %) podané dáv-

ky estradiolu se vylučuje stolicí. Hepatální metabolizmus estradiolu je možno zvýšit indukcí mikrozomálních

enzymů. Poškození jater může vést k hyperestrogenizmu. Mimo to jaterní metabolizmus způsobuje, že po

perorálním podání se většina estrogenů v játrech mění na farmakologicky méně účinné látky. Estrogeny se

metabolizují i ve střevě střevní flórou, co umožňuje jejich enterohepatální cirkulaci. Alterace normální střevní

flóry mohou proto ovlivnit estrogenový metabolizmus.

Zá visl ost mezi plazmatickou koncentrací a účinkem. Denní tvorba estrogenů je u žen, v závislosti na fázi cyk-

lu, 90 - 350 nmol. Po menopauze produkce klesá na 17 - 35 nmol/24 hod. Plazmatická koncentrace 300 - 800

pmol.l

je dostatečná pro odstranění menopauzálních symptomů jako návaly tepla, profúzní pocení a na sníže-

ní zvýšených hladin gonadotropinů po menopauze. Postmenopauzální symptomy se objevují znovu, sníží-li se

plazmatická hladina estradiolu na 100 až 120 pmol.l

. Vícero prací dokumentuje, že existuje vztah mezi

plazmatickou koncentrací estradiolu a účinkem estradiolové terapie.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Reprodukční toxicita. Podle testování na zvířatech má estradiol teratogenní účinek na urogenitální trakt, kost-

ru, srdce a mléčné žlázy. U některých druhů experimentálních zvířat kontakt s estradiolem in utero snižuje u

potomstva fertilitu, u samců způsobuje feminizaci.

Onko genní potenciál. U některých druhů experimentálních zvířat estradiol podporuje vývoj různých nádorů

včetně nádorů mléčné žlázy, uteru a cervixu uteri. Testikulární, lymfoidní, a osteogenní nádory byly popsány,

ale jen u některých druhů myší. U většiny jiných druhů se nepodařilo estrogeny indukovat nádory. Některé

experimenty poukazují na možnou signifikantní korelaci mezi působením estrogenů a benigními a maligními

nádory jater. Úloha estradiolu v etiologii karcinomu mléčné žlázy je zatím nejasná. Estradiol je na seznamu

známých karcinogenů. Estradiol se klasifikuje jako “tumor promoter” a nikoli jako genotoxický karcinogen.

Některé genotoxické testy na bakteriích však naznačují, že estradiol a jeho katecholové metabolity jsou geno-

toxické karcinogeny s pravděpodobnou schopností indukovat vznik nádorů. Genotoxický účinek mají estradiol

a dietylstilbestrol i na myších epiteliálních buňkách.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Slunečnicový olej na injekci.

6.2

Inkompatibility

Oxidující látky, alkálie a světlo způsobují rozklad.

6.3

Doba použitelnosti

roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě 15 - 25 °C, vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Chraňte před mrazem.

6.5

Druh obalu a obsah balení

1 ml neodlamovací ampulky, plastikový přířez, pilník, krabička.

1 ml odlamovací ampulky, plastikový přířez, krabička.

Velikost balení:

ampulek po 1 ml

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Aplikuje se hluboko do svalu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BB Pharma a.s., Durychova 101/66, 142 00 Praha 4 - Lhotka, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/461/69-S/C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30.12.1969

Datum posledního prodloužení registrace: 30.03.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

13.10.2016

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Sdílejte tyto informace