Kepivance

Evropská unie - čeština - EMA (European Medicines Agency)

Aktivní složka:
palifermin
Dostupné s:
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
ATC kód:
V03AF08
INN (Mezinárodní Name):
palifermin
Terapeutické skupiny:
Všechny ostatní terapeutické přípravky
Terapeutické oblasti:
Mukozitida
Terapeutické indikace:
Přípravek Kepivance je indikován snížit četnost, trvání a závažnosti zánětu ústní sliznice u dospělých pacientů s hematologickými malignitami myeloablativní radiochemotherapy spojená s vysokým výskytem těžkou mukozitidou a vyžadující podporou autologních hematopoetických kmenových buněk.
Přehled produktů:
Revision: 19
Stav Autorizace:
Staženo
Registrační číslo:
EMEA/H/C/000609
Datum autorizace:
2005-10-25
EMEA kód:
EMEA/H/C/000609

Dokumenty v jiných jazycích

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - bulharština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - bulharština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - bulharština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - španělština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - španělština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - španělština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - dánština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - dánština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - dánština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - němčina

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - němčina

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - němčina

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - estonština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - estonština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - estonština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - řečtina

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - řečtina

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - řečtina

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - angličtina

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - angličtina

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - angličtina

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - francouzština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - francouzština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - francouzština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - italština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - italština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - italština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - lotyština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - lotyština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - lotyština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - litevština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - litevština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - litevština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maďarština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maďarština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maďarština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maltština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maltština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maltština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - nizozemština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - nizozemština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - nizozemština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - polština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - polština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - polština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - portugalština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - portugalština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - portugalština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - rumunština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - rumunština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - rumunština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovenština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovenština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovenština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovinština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovinština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovinština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - finština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - finština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - finština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - švédština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - švédština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - švédština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - norština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - norština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - norština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - islandština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - islandština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - islandština

08-04-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - chorvatština

08-04-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - chorvatština

08-04-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - chorvatština

08-04-2016

Přečtěte si celý dokument

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Léčivý přípravek již není registrován

Příbalová informace: informace pro uživatele

Kepivance 6,25 mg prášek pro přípravu injekčního roztoku

paliferminum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je Kepivance a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kepivance používat

Jak se přípravek Kepivance používá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Kepivance uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je Kepivance a k čemu se používá

Kepivance obsahuje léčivou látku palifermin, což je bílkovina vyrobená biotechnologicky pomocí

bakterie zvané

Escherichia coli

. Palifermin povzbuzuje růst zvláštních buněk nazývaných epitelové

buňky, které tvoří výstelku ústní dutiny a trávicího ústrojí a jsou součástí i jiných tkání, například

kůže. Palifermin účinkuje stejným způsobem jako keratinocytový růstový faktor (KGF), který Vaše

tělo přirozeně tvoří ve velmi malém množství.

Přípravek Kepivance se používá k léčbě orální mukositidy (bolest, sucho a zánět v ústech), která se

objevuje jako nežádoucí účinek při léčbě rakoviny krve.

Při léčbě rakoviny krve můžete být léčeni chemoterapií, radioterapií a transplantací autologních

krvetvorných kmenových buněk (buňky z vašeho vlastního těla, které slouží k produkci krvinek).

Jedním z nežádoucích účinků této léčby je orální mukositida. Přípravek Kepivance se používá ke

snížení četnosti výskytu, délky trvání a ke zmírnění závažnosti příznaků orální mukositidy.

Přípravek Kepivance má být podáván pouze dospělým pacientům starším 18 let.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Kepivance používat

Nepoužívejte Kepivance:

jestliže jste alergický/á na palifermin, nebo na proteiny (bílkoviny) pocházející

Escherichia coli

nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Děti

Přípravek Kepivance se nedoporučuje u dětí (ve věku od 0 do 18 let).

Další léčivé přípravky a přípravek Kepivance

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval/a nebo které možná budete užívat. Kepivance může reagovat s lékem zvaným heparin.

Léčivý přípravek již není registrován

Informujte svého lékaře, pokud Vám je v současné době, nebo v nedávné době Vám byl, heparin

podáván.

Těhotenství a kojení

Podávání Kepivance nebylo hodnoceno u těhotných žen. Je důležité, abyste informovala svého lékaře

v případě, že:

jste těhotná;

domníváte se, že můžete být těhotná; nebo

plánujete mít dítě.

Jste-li těhotná, neměl by Vám být přípravek Kepivance podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Není známo, zda se u člověka Kepivance vylučuje do lidského mateřského mléka. Kepivance

nepoužívejte, jestliže kojíte.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat tento lék.

3.

Jak se Kepivance používá

Přípravek Kepivance vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra se zkušenostmi v léčbě rakoviny.

Obvyklá denní dávka Kepivance je 60 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti. Tuto dávku

dostanete ve formě intravenózní (nitrožilní) injekce.

Kdy dostanete Kepivance

Přípravek Kepivance budete dostávat ve třech po sobě následujících dnech

před

zahájením

chemoterapie a radioterapie a ve třech po sobě následujících dnech

po

ukončení chemoterapie a

radioterapie. Celkově se tedy podává 6 dávek.

Poslední ze tří dávek podaná před chemoterapií a radioterapií musí být podána

minimálně 24 až 48 hodin před začátkem chemoterapie a radioterapie. První ze tří dávek po

chemoterapii a radioterapii musí být podána alespoň 7 dní po posledním podání přípravku Kepivance.

Informace o přípravě a podání přípravku Kepivance najdete v informacích pro zdravotnické

pracovníky na konci této příbalové informace.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout

u každého.

Velmi častými (projevujícími se u více než 1 z 10 uživatelů) nežádoucími účinky jsou:

kožní vyrážky, svědění a zarudnutí kůže (pruritus a erytém);

ztluštění sliznice úst a jazyka;

barevné změny sliznice úst a jazyka;

celkové otoky (edém);

otoky rukou, kotníků nebo nohou;

bolesti;

horečka;

bolesti kloubů (artralgie);

změny chuti;

zvýšené hodnoty lipázy a amylázy (trávicí enzymy) v krvi (což nevyžaduje léčbu

a k normalizaci obvykle dochází po vysazení přípravku Kepivance).

Léčivý přípravek již není registrován

Častými (projevujícími se u 1 až 10 uživatelů ze 100) nežádoucími účinky jsou:

brnění kolem úst;

ztmavnutí oblasti kůže (hyperpigmentace);

otoky víček;

otoky rtů.

Není známo (četnost nelze na základě dostupných údajů určit):

zčervenání jazyka, hrbolky na jeho povrchu nebo otok jazyka;

otok obličeje nebo úst;

otok nebo zčervenání vaginy;

kožní reakce na dlaních a chodidlech (brnění, znecitlivění, bolestivost, otok nebo zarudnutí

dlaní rukou nebo chodidel nohou);

alergické reakce.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení

nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět

k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak Kepivance uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku lahvičky

jako EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.

Obsah balení a další informace

Co Kepivance obsahuje

Léčivou látkou je palifermin. Jedna injekční lahvička obsahuje 6,25 mg paliferminu.

Pomocné látky jsou mannitol, sacharóza, L-histidin, polysorbát 20 a zředěná kyselina

chlorovodíková

Jak Kepivance vypadá a co obsahuje toto balení

Kepivance je bílý prášek v injekční lahvičce. Každé balení obsahuje 6 injekčních lahviček.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Švédsko

Léčivý přípravek již není registrován

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky na adrese: http://www.ema.europa.eu

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Kepivance je sterilní přípravek bez konzervačních látek, určený výhradně k jednorázovému podání.

Roztok Kepivance se připravuje přidáním 1,2 ml vody na injekci. Voda na injekci, určená

k rozpuštění přípravku, se aplikuje pomalu injekční stříkačkou do injekční lahvičky obsahující

Kepivance. Lehkým krouživým pohybem lahvičkou zamíchejte její obsah do úplného rozpuštění

prášku. Lahvičkou netřepejte.

Rozpuštění Kepivance trvá obvykle méně než 5 minut. Roztok před podáním vizuálně zkontrolujte,

zda nezměnil barvu nebo neobsahuje pevné částice. V případě barevných změn nebo pevných částic

nelze roztok podat.

Kepivance lze před podáním ponechat při pokojové teplotě maximálně 1 hodinu, ale je třeba jej

chránit před světlem. Kepivance ponechaný při pokojové teplotě déle než 1 hodinu musí být

zlikvidován.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Léčivý přípravek již není registrován

Přečtěte si celý dokument

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Léčivý přípravek již není registrován

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kepivance 6,25 mg prášek pro přípravu injekčního roztoku.

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 6,25 mg paliferminu.

Palifermin je lidský keratinocytový růstový faktor (KGF = keratinocyte growth factor), vyráběný

technologií rekombinantní DNA prostřednictvím

Escherichia coli

Jakmile je roztok Kepivance připravený, obsahuje 5 mg paliferminu v 1 ml roztoku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu injekčního roztoku (prášek pro injekci).

Bílý lyofilizovaný prášek.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Kepivance je určen ke snížení incidence, délky trvání a závažnosti zánětů ústní sliznice u dospělých

pacientů s maligním hematologickým onemocněním, kteří jsou léčeni myeloablativní

radiochemoterapií, často doprovázenou těžkým zánětem ústní sliznice, a u kterých je nutná podpůrná

léčba autologními krvetvornými kmenovými buňkami.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Kepivance by měla probíhat pod dozorem lékaře se zkušenostmi v podávání

chemoterapie.

Dávkování

Dospělí

Doporučené dávkování Kepivance je 60 mikrogramů/kg/den formou nitrožilní bolusové injekce ve

třech po sobě následujících dnech před zahájením a ve třech po sobě následujících dnech po ukončení

myeoablativní radiochemoterapie, celkem tedy šest dávek. Doba mezi poslední dávkou Kepivance

před myeoablativní radiochemoterapií a první dávkou Kepivance po myeoablativní radiochemoterapii

musí být alespoň sedm dní.

Podání před myeloablativní radiochemoterapií:

První tři dávky by měly být podány před myeloablativní léčbou, přičemž třetí dávka by měla být

podána 24 až 48 hodin před zahájením myeloablativní radiochemoterapie.

Podání po myeloablativní radiochemoterapii:

Poslední tři dávky by měly být podány po myeloablativní radiochemoterapii, přičemž první z těchto

dávek by měla být podána po infuzi krvetvorných kmenových buněk, a to ve stejný den, jako tato

infuze, a zároveň alespoň sedm dní po posledním podání Kepivance (viz bod 4.4).

Léčivý přípravek již není registrován

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost podávání Kepivance dětem ve věku od 0 do 18 let nebyla stanovena. V

současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná

doporučení ohledně dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Dávkování přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Bezpečnost a účinnost u pacientů s poruchou funkce jater nebyla hodnocena (viz bod 5.2). U pacientů

s poruchou funkce jater je potřeba dávkovat opatrně.

Pacienti v pokročilém věku

Bezpečnost a účinnost u pacientů v pokročilém věku nebyla hodnocena. Data, která jsou aktuálně

k dispozici, jsou uvedena v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádné doporučení pro

dávkování.

Způsob podání

Intravenózní podání.

Přípravek Kepivance není určen k podkožnímu podání, neboť je při lokálně špatně snášen.

Rekonstituovaný roztok Kepivance nesmí být vystaven pokojové teplotě déle než 1 hodinu a je třeba

jej chránit před světlem. Roztok před podáním vizuálně zkontrolujte, zda nezměnil barvu nebo

neobsahuje pevné částice, viz bod 6.6.

Návod k rekonstituci léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na

proteiny pocházející z

Escherichia coli.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití s chemoterapií

Kepivance by neměl být podáván v období 24 hodin před infuzí cytotoxických chemoterapeutik,

během této infuze a 24 hodin po ní. V klinických studiích vedlo podání Kepivance v tomto období ke

zhoršení projevů a prodloužení délky trvání zánětu ústní sliznice.

Současné použití s heparinem

V případě, že byl pro zajištění intravenózní kanyly použit heparin, je třeba před podáním a po podání

Kepivance kanylu propláchnout fyziologickým roztokem (viz bod 6.2).

Ostrost vidění

Bylo zjištěno, že se receptory KGF (keratinocytový růstový faktor) vyskytují na oční čočce. Nelze

vyloučit vliv paliferminu na vznik katarakty (viz bod 5.1). Dlouhodobé následky nejsou dosud známy.

Dlouhodobá bezpečnost

Dlouhodobá bezpečnost Kepivance nebyla dosud zcela zhodnocena ve vztahu k celkovému přežití,

délce intervalu přežití bez známek progrese choroby a sekundárním malignitám.

Léčivý přípravek již není registrován

Nehematologické maligní onemocnění

Kepivance je růstový faktor, který stimuluje proliferaci epitelových buněk nesoucích KGF receptor.

Bezpečnost a účinnost přípravku Kepivance nebyla stanovena pro pacienty s maligními

onemocněními, která nejsou hematogenního původu a vykazují přítomnost KGF receptoru. Palifermin

se proto nesmí podávat pacientům, u kterých je známo nebo se předpokládá nehematologické maligní

onemocnění.

Nedostatečná účinnost a riziko infekce u přípravného režimu s podáváním vysokých dávek melfalanu

V postmarketingových klinických studiích, kterých se zúčastnili pacienti s mnohočetným myelomem

léčení v rámci přípravného režimu melfalanem 200 mg/m

, nebylo podání paliferminu se čtyřdenní

pauzou podávání (palifermin byl vysazen jeden den před podáním melfalanu a jeho podávání znovu

zahájeno jeden den po ukončení jeho podávání) při srovnání s placebem spojeno s léčebným přínosem

při hodnocení výskytu nebo délky trvání těžké ústní mukositidy.

Dále se vyskytlo více infekcí u pacientů, kterým byl podáván palifermin před a po chemoterapii (49,5

%) v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (24,6 %). V porovnání se skupinou s placebem

měla skupina před/po chemoterapii vyšší výskyt infekce virem herpes (9 % vs. 0%), orální plísňové

infekce (7 % vs. 2 %) a sepse/septického šoku (12 % vs. 2 %).

Účinnost a bezpečnost paliferminu byla určena pouze ve spojení s přípravnými režimy pro podpůrnou

léčbu autologními krvetvornými kmenovými buňkami, která zahrnuje celotělové ozařování a

chemoterapii ve vysokých dávkách (cyklofosfamid a etoposid) (viz bod 5.1). Palifermin nemá být

používán spolu s přípravným režimem, pokud terapie zahrnuje pouze myeloablativní chemoterapii.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Vzhledem k tomu, že se jedná o léčivo bílkovinné povahy,

je riziko interakce Kepivance s jinými léčivými přípravky nízké.

Údaje získané

in-vitro

in-vivo

naznačují, že se palifermin váže na nefrakcionované

i nízkomolekulární hepariny. Ve dvou studiích na zdravých dobrovolnících došlo při současném

podávání Kepivance a heparinu k přibližně 5krát vyšší systémové expozici paliferminu, a to kvůli

nižšímu distribučnímu objemu. Farmakodynamický účinek paliferminu, měřený změnou exprese

Ki67, se snižoval při současném podávání s heparinem, ale klinický význam tohoto nálezu není jasný.

Nicméně podávání paliferminu v experimentálních podmínkách (jednorázová dávka, subterapeutické

dávkovací schéma) neovlivnilo antikoagulační účinek heparinu. Vzhledem k omezeným údajům u

pacientů by měl být heparin používán u pacientů léčených paliferminem opatrně a jejich léčba by

měla být sledována prováděním vhodných testů krevní srážlivosti.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání Kepivance těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly

reprodukční a vývojovou toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidské embryo nebo lidský plod není

známé. Kepivance by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Není známo, zda se u člověka Kepivance vylučuje do lidského mateřského mléka, Kepivance by proto

neměl být podáván kojícím matkám.

Fertilita

Léčivý přípravek již není registrován

Studie na potkanech neprokázaly žádné nežádoucí účinky na parametry reprodukce/fertility při

dávkách až do 100 mikrogramů/kg/den. Systémová toxicita (klinické příznaky a/nebo změny tělesné

hmotnosti) a nežádoucí účinky na parametry mužské nebo ženské fertility byly pozorovány u dávek

≥ 300 mikrogramů/kg/den (5x vyšší než doporučená dávka u člověka).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8

Nežádoucí účinky

Údaje o bezpečnosti přípravku jsou založeny na výsledcích randomizovaných, placebem

kontrolovaných klinických studiích, kterých se zúčastnili pacienti s maligním hematologickým

onemocněním, včetně jedné studie farmakokinetiky a na zkušenostech po uvedení přípravku na trh.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky přípravku (hlášené u > 1/10 pacientů) odpovídaly

farmakologickému působení přípravku Kepivance na kůži a epitel ústní sliznice, např. edém, včetně

periferního edému a hypertrofie struktur ústní dutiny. Tyto účinky byly obvykle mírné až středně

těžké a byly reverzibilní. Střední doba nástupu účinku byla přibližně 6 dní po podání první ze tří po

sobě jdoucích dávek Kepivance, se střední dobou trvání přibližně 5 dní. Výskyt následujících

nežádoucích účinků – Bolesti kloubů a jiné bolesti byly dalšími častými nežádoucími účinky, což

odpovídalo tomu, že pacienti, kterým byl přípravek Kepivance podáván, dostávali méně opiátových

analgetik, než pacienti léčení placebem (viz Tabulka 2). S paliferminem souvisel rovněž výskyt

přecitlivělosti, včetně anafylaktických reakcí.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky z klinických studií a spontánních hlášení

Níže uvedená četnost výskytu je definována následujícím způsobem: velmi časté (> 1/10), časté

(≥ 1/100 až < 1/10), není známo (četnost nelze z dostupných údajů stanovit).

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinky

Poruchy imunitního systému

Není známo:

Anafylaktická reakce/přecitlivělost

Poruchy nervového systému

Velmi časté:

Časté:

Dysgeuzie

Orální parestezie

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Není známo:

Hypertrofie ústní sliznice / jazykových

papil, změna barvy ústní sliznice /

jazyka

Poruchy jazyka (např. zarudnutí,

bulky), otok jazyka

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:

Časté:

Není známo:

Vyrážka, svědění a erytém

Kožní hyperpigmentace

Syndrom palmárně plantární

erytrodysestezie (dysestezie, erytém

a edém dlaní a plosek nohou)

Poruchy svalové a kosterní soustavy

a pojivové tkáně

Poruchy reprodukčního systému

a prsu

Velmi časté:

Není známo

Bolesti kloubů

Vaginální otok a vulvovaginální

erytém

Celkové poruchy a reakce v místě

aplikace

Velmi časté:

Časté:

Edém, periferní edém, bolest a pyrexie

Otoky rtů a víček

Léčivý přípravek již není registrován

Vyšetření

Není známo:

Velmi časté:

Otoky obličeje, otok úst

Zvýšené hladiny sérové amylázy

a lipázy

Kepivance může vyvolat vzestup hladin lipázy a amylázy u některých pacientů s bolestmi břicha

nebo zad, případně i u těch pacientů, kteří žádné bolesti nemají. V tomto hodnoceném souboru

pacientů nebyly hlášeny žádné zjevné případy pankreatitidy. Frakcionace zvýšené amylázy odhalila,

že se jedná o amylázu pocházející ze slinných žláz.

Regenerace krvetvorby po infuzi periferních hematopoetických progenitorových buněk byla obdobná

u pacientů léčených Kepivance i placebem, nebyl pozorován žádný rozdíl v progresi onemocnění

a míře přežití.

Příznaky toxicity limitující dávku byly pozorovány u 36 % (5 ze 14) pacientů, kteří v průběhu 2 týdnů

dostávali celkem 6 dávek 80 mikrogramů/kg/den nitrožilně (3 dávky před myeloablativní terapií a tři

dávky po ní). Tyto účinky byly shodné s těmi, které byly pozorovány při podávání doporučených

dávek, ale byly obecně závažnější.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

Nejsou žádné zkušenosti s podáváním Kepivance pacientům v dávkách vyšších

než 80 mikrogramů/kg/den nitrožilně v průběhu dvou týdnů (3 dávky před myeloablativní terapií a tři

dávky po ní).

Informace o toxicitách limitujících dávku viz bod 4.8.

Podání jednorázové dávky 250 mikrogramů/kg nitrožilně 8 zdravým dobrovolníkům nevedlo ke

vzniku těžkých nebo závažných nežádoucích účinků.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby, ATC kód: V03AF08.

Palifermin je bílkovina o 140 aminokyselinách s molekulovou hmotností 16,3 kilodaltonů.

Od endogenního lidského KGF se liší tím, že prvních 23 N-koncových aminokyselin bylo odštěpeno

kvůli vylepšení stability bílkoviny.

Mechanismus účinku

KGF je bílkovina, která se prostřednictvím specifických povrchových buněčných receptorů váže na

epitelové buňky a stimuluje je tak k proliferaci, diferenciaci a zesílení cytoprotektivních mechanizmů

(např. indukci antioxidačních enzymů). Endogenní KGF je specifický růstový faktor epitelových

buněk, který je tvořen mezenchymálními buňkami a který je přirozeným způsobem regulován směrem

nahoru jako odpověď na poranění epitelové tkáně.

Léčivý přípravek již není registrován

Farmakodynamické účinky

Proliferace epitelových buněk byla posuzována imunohistochemickým stanovením Ki67 u zdravých

subjektů. Ve vzorcích získaných biopsií bukální sliznice, odebraných 24 hodin po třetí dávce

paliferminu, bylo zjištěno trojnásobné nebo vyšší zvýšení Ki67 u 3 ze 6 zdravých subjektů, kterým byl

nitrožilně podáván palifermin v dávce 40 mikrogramů/kg/den po 3 dny. Proliferace epitelových buněk

závisející na dávce byla zjištěna u zdravých subjektů 48 hodin po podání jednotlivé

dávky 120 až 250 mikrogramů/kg.

Klinická účinnost a bezpečnost

Programu klinického hodnocení paliferminu v rámci myelotoxické terapie, která vyžadovala podání

krvetvorných kmenových buněk (HSC - haematopoietic stem cell), se zúčastnilo 650 pacientů

s maligním hematologickým onemocněním. Tito pacienti byli hodnoceni ve 3 randomizovaných

a placebem kontrolovaných klinických studiích a studii farmakokinetiky.

Účinnost a bezpečnost paliferminu byla stanovena v randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem-

kontrolovaném klinickém hodnocení, ve kterém byli pacienti léčeni vysokými dávkami cytotoxických

přípravků. Léčba maligních onkologických onemocnění (non-Hodgkinský lymfom /NHL/,

Hodgkinova choroba, akutní myeloidní leukémie/AML/, akutní lymfoblastová leukémie /ALL/,

chronická myelocytová leukémie /CML/, chronická lymfocytová leukémie /CLL/ nebo mnohočetný

myelom) se skládala z frakcionovaného celotělového ozáření (celková dávka 12 Gy, den -8 až -5),

vysokých dávek etoposidu (60 mg/kg, den -4) a vysokých dávek cyklofosfamidu (100 mg/kg, den -2)

následovaných infuzí periferních hematopoetických progenitorových buněk. V tomto klinickém

hodnocení bylo randomizováno 212 pacientů, kteří dostávali buď palifermin, nebo placebo.

Palifermin byl podáván ve formě každodenní nitrožilní injekce v dávce 60 mikrogramů/kg/den

v průběhu 3 po sobě následujících dní před zahájením cytotoxické léčby a v průběhu 3 po sobě

následujících dní po infuzi periferních hematopoetických progenitorových buněk, s devíti dny mezi

poslední dávkou před a první dávkou po.

Hlavním cílovým ukazatelem účinnosti v klinickém hodnocení byla délka trvání (v počtu dní) těžké

orální mukositidy – těžkého zánětu ústní sliznice (stupeň 3/4 podle stupnice Světové zdravotnické

organizace – WHO). Další cílové ukazatele zahrnovaly incidenci, délku trvání a stupeň závažnosti

zánětu ústní sliznice a potřebu opiátové analgezie. Nebyl podán žádný důkaz o opoždění regenerace

krvetvorby u pacientů, kteří byli léčeni paliferminem ve srovnání s pacienty léčenými placebem.

Výsledky hodnocení účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 2.

Tabulka 2. Zánět ústní sliznice (orální mukositida) a související klinické následky - Transplantační

studie HSC

Placebo

n = 106

Palifermin

(60 mikrogramů/kg/den)

n = 106

Hodnota P

*

Medián (25., 75. percentil) doby trvání

zánětu ústní sliznice stupně 3/4 podle

WHO (ve dnech)

9 (6, 13)

3 (0, 6)

< 0,001

Incidence pacientů se zánětem ústní

sliznice. stupně 3/4 podle WHO

98 %

63 %

< 0,001

Medián (25., 75. percentil) doby trvání

zánětu ústní sliznice stupně 3/4 podle

WHO (ve dnech) u postižených pacientů

9 (6, 13)

(n = 104)

6 (3, 8)

(n = 67)

Incidence pacientů se zánětem ústní

sliznice stupně 4 podle WHO

62 %

20 %

< 0,001

Léčivý přípravek již není registrován

Placebo

n = 106

Palifermin

(60 mikrogramů/kg/den)

n = 106

Hodnota P

*

Medián (25., 75. percentil) doby trvání

zánětu ústní sliznice stupně 2/3/4 podle

WHO (ve dnech)

14 (11, 19)

8 (4, 12)

< 0,001

Analgezie opiáty pro zánět ústní

sliznice:

Medián (25., 75. percentil) počtu

dní

11 (8, 14)

7 (1, 10)

< 0,001

Medián (25., 75. percentil)

kumulativní dávky

(ekvivalent mg morfinu)

(269, 1429)

(3, 558)

< 0,001

Incidence pacientů s úplnou parenterální

výživou (TPN)

55 %

31 %

< 0,001

Incidence pacientů s febrilní neutropenií

92 %

75 %

< 0,001

S použitím testu Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) se stratifikací pro centrum klinického

hodnocení.

Stupnice WHO pro zánět ústní sliznice (orální mukositida): Stupeň 1 = bolest/erytém; Stupeň

2 = erytém, vředy, je možné jíst tuhou stravu; Stupeň 3 = vředy, vyžaduje pouze tekutou dietu;

Stupeň 4 = perorální příjem stravy není možný

V této 3. fázi klinického hodnocení vykazovali pacienti léčení paliferminem signifikantní zlepšení,

sami popisovali ústup bolestivosti úst a hrdla s následným zlepšením polykání, příjmu tekutin, potravy

a řeči. Tyto výsledky uváděné samotnými pacienty vysoce korelovaly s klinickou klasifikací zánětu

ústní sliznice podle stupnice WHO.

Jedna randomizovaná, dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie, která byla provedena

po registraci léčiva, hodnotila účinnost paliferminu podávaného před chemoterapií a před

chemoterapií i po ní (CHT). Ve studii byly tři léčebné skupiny a uspořádání hodnotilo každou ze

skupin léčených paliferminem (před CHT a před/po CHT) proti placebu.

V této studii (n = 281) byl pacientům s mnohočetným myelomem podáván melfalan (200 mg/m

) jako

přípravná léčba před autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Incidence ulcerativní orální mukositidy byla 57,9 % v placebové skupině, 68,7 % ve skupině léčené

před/po CHT a 51,4 % ve skupině léčené před CHT. V žádné z léčebných skupin nebyl prokázán

statisticky významný rozdíl proti placebu. Incidence těžké orální mukositidy (stupeň 3 a 4)

v uvedených třech skupinách byl u placeba 36,8 %, ve skupině léčené před/po CHT 38,3 % a ve

skupině léčené před CHT 23,9 %, bez průkazu statisticky významného rozdílu.

Podle výsledků očních vyšetření u podskupiny pacientů (n = 66; 14 ve skupině s placebem, 52 ve

skupině s paliferminem), kteří byli sledováni po dobu 12 měsíců po akutní fázi výše uvedené studie po

schválení tohoto léčiva, nelze vyloučit vliv paliferminu na vznik katarakty. Pokud jde o primární

koncový ukazatel, kterým byla incidence vzniku katarakty nebo její progrese do 12 měsíců

(definovaná jako zvýšení ≥ 0,3 dle skóre LOCS III), větší poměr subjektů se zaznamenaným rozvojem

katarakty byl ve skupině s paliferminem ve srovnání se skupinou s placebem (28,6 % ve skupině

s placebem oproti 48,1 % ve skupině s paliferminem

. Tento rozdíl nebyl statisticky významný.

Zraková ostrost nebyla ovlivněna v léčených skupinách za 6 ani za 12 měsíců. Existovala

nerovnováha ve věkové distribuci u starších pacientů (> 65 let) ve skupině s paliferminem.

Pediatrická populace

Studie zvýšování dávky fáze I byla provedena u dětských pacientů ve věku 1 až 16 roků. Celkem bylo

randomizováno 27 pediatrických pacientů s leukémií pro dávky 40, 60 nebo 80 mikrogramů/kg/den

paliferminu po dobu 3 dnů před transplantací a 3 dnů po transplantaci hematopoetických kmenových

buněk (HSCT). Přípravný režim sestával z celkového tělesného ozáření (TBI), etoposidu a

Léčivý přípravek již není registrován

cyklofosfamidu. Výskyt závažného zánětu ústní sliznice u pacientů léčených 80 mikrogramů/kg/den

byl nižší, ale nebyl pozorován žádný vliv na výskyt akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD).

Ačkoli byl palifermin bezpečný při všech testovaných dávkách, výskyt kožních reakcí se s dávkou

zvyšoval.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika paliferminu byla studována u zdravých dobrovolníků a u pacientů s maligními

hematologickými onemocněními. Po jednorázové nitrožilní dávce 20 až 250 mikrogramů/kg (zdravým

dobrovolníkům) a 60 mikrogramů/kg (pacientům s maligním onemocněním) vykazoval palifermin

rychlou extravaskulární distribuci. Střední V

u pacientů s maligním hematologickým onemocněním

byl 5 l/kg a střední clearance okolo 1300 ml/hod/kg s průměrným terminálním poločasem

přibližně 4,5 hodiny. Po podání jednotlivé dávky až 250 mikrogramů/kg byla zjištěna u zdravých

dobrovolníků přibližně lineární farmakokinetika. Po podání tří po sobě následujících denních

dávek 20 a 40 mikrogramů/kg paliferminu (zdravým dobrovolníkům), nebo 60 mikrogramů/kg

(dospělým pacientům) nebo 40 až 80 mikrogramů/kg (dětským pacientům), se neobjevila žádná

akumulace. Variabilita mezi subjekty je vysoká, s CV% okolo 50 % pro CL a 60 % pro V

Ve farmakokinetice paliferminu nebyly zjištěny žádné rozdíly ve vztahu k pohlaví. Lehké až středně

těžké poškození funkce ledvin (clearance kreatininu 30 – 80 ml/min) farmakokinetiku paliferminu

neovlivnilo. U pacientů se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)

byla clearance nižší o 22 % (n = 5). Pacienti s pokročilým postižením ledvin (vyžadujícím dialýzu)

byla clearance paliferminu nižší o 10 % (n = 6). Farmakokinetický profil u pacientů s jaterní

insuficiencí nebyl stanoven.

Pacienti v pokročilém věku

Clearance paliferminu ve studii jednorázové dávky byla přibližně o 30% nižší u 8 zdravých jedinců ve

věku 66 až 73 let po dávce 90 mikrogramů/kg než u mladších jedinců (≤ 65 let) po dávce 180

mikrogramů/kg. Na základě těchto omezených údajů nelze provést žádná doporučení ohledně úpravy

dávky.

Pediatrická populace

V malé studii s více dávkami u dětských pacientů (1 až 16 let), kteří dostávali 40, 60 nebo 80

mikrogramů/kg/den po dobu 3 dnů před HSCT a 3 dnů po HSCT, nebyl pozorován žádný vliv věku na

farmakokinetiku paliferminu, ačkoli byla pozorována velká variabilita v odhadovaných parametrech.

Nezdá se, že by systémová expozice rostla s dávkou.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Výraznější nálezy, získané na podkladě toxikologických studií u potkanů a opic, zpravidla odpovídaly

farmakologické aktivitě paliferminu tj. proliferaci epitelových tkání.

e studiích obecné reprodukční toxicity a toxického vlivu na fertilitu u potkanů bylo podávání

paliferminu spojeno s projevy systémové toxicity (klinické příznaky a/nebo změny tělesné hmotnosti)

a s nežádoucím ovlivněním parametrů reprodukce/fertility u samců a samic při dávkách

300 mikrogramů/kg/den a vyšších. Při dávkách až 100 mikrogramů/kg/den nebyly pozorovány žádné

nežádoucí účinky na parametry reprodukce/fertility. Tyto tzv. NOAEL dávky (no observed adverse

effect level – hladina, při které nebyl pozorován negativní účinek) byly spojeny se systémovou

expozicí dávkami až 2,5krát vyššími než je předpokládaná klinická expozice.

Ve studiích toxického vlivu na embryonální/fetální vývoj u potkanů a králíků byla léčba paliferminem

spojena s vývojovou toxicitou (zvýšené ztráty oplodněných vajíček, snížený počet narozených mláďat

a/nebo nízká váha plodu) při dávkách 500, respektive 150, mikrogramů/kg/den. Léčba těmito dávkami

byla také spojena s účinky na mateřský organizmus (klinické příznaky a/nebo změny tělesné

hmotnosti/příjmu potravy) nasvědčujícími tomu, že palifermin nemá selektivně toxický účinek na

vývoj ani u jednoho z obou živočišných druhů. Při podávání dávek až 300, respektive 60,

Léčivý přípravek již není registrován

mikrogramů/kg/den potkanům a králíkům nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky na vývoj. Tyto

NOAEL dávky byly spojeny se systémovou expozicí (podle AUC) dávkami až 9,7krát,

respektive 2,1krát, vyššími než je předpokládaná klinická expozice. Perinatální a postnatální vývoj

nebyl studován.

Palifermin je růstový faktor, který primárně stimuluje epitelové buňky prostřednictvím KGF

receptoru. Hematologická maligní onemocnění nejsou nositeli KGF receptorů. Nicméně, pacienti

léčení chemoterapií a/nebo radioterapií jsou zvýšenou měrou ohroženi druhotnými nádory, z nichž

některé mohou mít KGF receptory a proto i mohou být teoreticky stimulovány ligandy receptorů

KGF. Ve studii potenciální kancerogenity na transgenních rasH2 myších nebyla zjištěna léčbou

způsobená zvýšená incidence neoplastických lézí.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

L-histidin

Mannitol

Sacharóza

Polysorbát 20

Zředěná kyselina chlorovodíková

6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými

léčivými přípravky.

V případě, že byl pro zajištění intravenózní kanyly použit heparin, je třeba kanylu propláchnout

fyziologickým roztokem před podáním a po podání Kepivance, neboť byla prokázána schopnost

paliferminu vytvářet

in vitro

vazbu s heparinem.

6.3

Doba použitelnosti

6 let.

Po rozpuštění: 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, chránit před světlem

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5

Druh obalu a obsah balení

6,25 mg prášku v injekční lahvičce (sklo typu I) s gumovou zátkou, hliníkovým pertlem a plastovým

víčkem.

Krabička se 6 injekčními lahvičkami.

Léčivý přípravek již není registrován

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Kepivance je sterilní přípravek bez konzervačních látek, určený výhradně k jednorázovému použití.

Roztok Kepivance se připravuje přidáním 1,2 ml vody na injekci. Voda na injekci, určená

k rozpuštění přípravku, se aplikuje pomalu injekční stříkačkou do injekční lahvičky obsahující

Kepivance. Lehkým krouživým pohybem lahvičkou zamíchejte její obsah do úplného rozpuštění

prášku. Lahvičkou netřepejte.

Rozpuštění Kepivance trvá obvykle méně než 5 minut. Roztok před podáním vizuálně zkontrolujte,

zda nezměnil barvu nebo neobsahuje pevné částice. V případě barevných změn nebo pevných částic

nelze roztok podat.

Kepivance lze před podáním ponechat při pokojové teplotě maximálně 1 hodinu, ale je třeba jej

chránit před světlem. Kepivance ponechaný při pokojové teplotě déle než 1 hodinu musí být

zlikvidován.

Veškerý

nepoužitý

léčivý

přípravek

nebo

odpad

musí

být

zlikvidován

v souladu

s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Švédsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/05/314/001

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25.

října

2005

Datum posledního prodloužení registrace: 23. září 2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

Léčivý přípravek již není registrován

Přečtěte si celý dokument

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Léčivý přípravek již není registrován

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kepivance 6,25 mg prášek pro přípravu injekčního roztoku.

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 6,25 mg paliferminu.

Palifermin je lidský keratinocytový růstový faktor (KGF = keratinocyte growth factor), vyráběný

technologií rekombinantní DNA prostřednictvím

Escherichia coli

Jakmile je roztok Kepivance připravený, obsahuje 5 mg paliferminu v 1 ml roztoku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu injekčního roztoku (prášek pro injekci).

Bílý lyofilizovaný prášek.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Kepivance je určen ke snížení incidence, délky trvání a závažnosti zánětů ústní sliznice u dospělých

pacientů s maligním hematologickým onemocněním, kteří jsou léčeni myeloablativní

radiochemoterapií, často doprovázenou těžkým zánětem ústní sliznice, a u kterých je nutná podpůrná

léčba autologními krvetvornými kmenovými buňkami.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Kepivance by měla probíhat pod dozorem lékaře se zkušenostmi v podávání

chemoterapie.

Dávkování

Dospělí

Doporučené dávkování Kepivance je 60 mikrogramů/kg/den formou nitrožilní bolusové injekce ve

třech po sobě následujících dnech před zahájením a ve třech po sobě následujících dnech po ukončení

myeoablativní radiochemoterapie, celkem tedy šest dávek. Doba mezi poslední dávkou Kepivance

před myeoablativní radiochemoterapií a první dávkou Kepivance po myeoablativní radiochemoterapii

musí být alespoň sedm dní.

Podání před myeloablativní radiochemoterapií:

První tři dávky by měly být podány před myeloablativní léčbou, přičemž třetí dávka by měla být

podána 24 až 48 hodin před zahájením myeloablativní radiochemoterapie.

Podání po myeloablativní radiochemoterapii:

Poslední tři dávky by měly být podány po myeloablativní radiochemoterapii, přičemž první z těchto

dávek by měla být podána po infuzi krvetvorných kmenových buněk, a to ve stejný den, jako tato

infuze, a zároveň alespoň sedm dní po posledním podání Kepivance (viz bod 4.4).

Léčivý přípravek již není registrován

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost podávání Kepivance dětem ve věku od 0 do 18 let nebyla stanovena. V

současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná

doporučení ohledně dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Dávkování přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Bezpečnost a účinnost u pacientů s poruchou funkce jater nebyla hodnocena (viz bod 5.2). U pacientů

s poruchou funkce jater je potřeba dávkovat opatrně.

Pacienti v pokročilém věku

Bezpečnost a účinnost u pacientů v pokročilém věku nebyla hodnocena. Data, která jsou aktuálně

k dispozici, jsou uvedena v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádné doporučení pro

dávkování.

Způsob podání

Intravenózní podání.

Přípravek Kepivance není určen k podkožnímu podání, neboť je při lokálně špatně snášen.

Rekonstituovaný roztok Kepivance nesmí být vystaven pokojové teplotě déle než 1 hodinu a je třeba

jej chránit před světlem. Roztok před podáním vizuálně zkontrolujte, zda nezměnil barvu nebo

neobsahuje pevné částice, viz bod 6.6.

Návod k rekonstituci léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na

proteiny pocházející z

Escherichia coli.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití s chemoterapií

Kepivance by neměl být podáván v období 24 hodin před infuzí cytotoxických chemoterapeutik,

během této infuze a 24 hodin po ní. V klinických studiích vedlo podání Kepivance v tomto období ke

zhoršení projevů a prodloužení délky trvání zánětu ústní sliznice.

Současné použití s heparinem

V případě, že byl pro zajištění intravenózní kanyly použit heparin, je třeba před podáním a po podání

Kepivance kanylu propláchnout fyziologickým roztokem (viz bod 6.2).

Ostrost vidění

Bylo zjištěno, že se receptory KGF (keratinocytový růstový faktor) vyskytují na oční čočce. Nelze

vyloučit vliv paliferminu na vznik katarakty (viz bod 5.1). Dlouhodobé následky nejsou dosud známy.

Dlouhodobá bezpečnost

Dlouhodobá bezpečnost Kepivance nebyla dosud zcela zhodnocena ve vztahu k celkovému přežití,

délce intervalu přežití bez známek progrese choroby a sekundárním malignitám.

Léčivý přípravek již není registrován

Nehematologické maligní onemocnění

Kepivance je růstový faktor, který stimuluje proliferaci epitelových buněk nesoucích KGF receptor.

Bezpečnost a účinnost přípravku Kepivance nebyla stanovena pro pacienty s maligními

onemocněními, která nejsou hematogenního původu a vykazují přítomnost KGF receptoru. Palifermin

se proto nesmí podávat pacientům, u kterých je známo nebo se předpokládá nehematologické maligní

onemocnění.

Nedostatečná účinnost a riziko infekce u přípravného režimu s podáváním vysokých dávek melfalanu

V postmarketingových klinických studiích, kterých se zúčastnili pacienti s mnohočetným myelomem

léčení v rámci přípravného režimu melfalanem 200 mg/m

, nebylo podání paliferminu se čtyřdenní

pauzou podávání (palifermin byl vysazen jeden den před podáním melfalanu a jeho podávání znovu

zahájeno jeden den po ukončení jeho podávání) při srovnání s placebem spojeno s léčebným přínosem

při hodnocení výskytu nebo délky trvání těžké ústní mukositidy.

Dále se vyskytlo více infekcí u pacientů, kterým byl podáván palifermin před a po chemoterapii (49,5

%) v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (24,6 %). V porovnání se skupinou s placebem

měla skupina před/po chemoterapii vyšší výskyt infekce virem herpes (9 % vs. 0%), orální plísňové

infekce (7 % vs. 2 %) a sepse/septického šoku (12 % vs. 2 %).

Účinnost a bezpečnost paliferminu byla určena pouze ve spojení s přípravnými režimy pro podpůrnou

léčbu autologními krvetvornými kmenovými buňkami, která zahrnuje celotělové ozařování a

chemoterapii ve vysokých dávkách (cyklofosfamid a etoposid) (viz bod 5.1). Palifermin nemá být

používán spolu s přípravným režimem, pokud terapie zahrnuje pouze myeloablativní chemoterapii.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Vzhledem k tomu, že se jedná o léčivo bílkovinné povahy,

je riziko interakce Kepivance s jinými léčivými přípravky nízké.

Údaje získané

in-vitro

in-vivo

naznačují, že se palifermin váže na nefrakcionované

i nízkomolekulární hepariny. Ve dvou studiích na zdravých dobrovolnících došlo při současném

podávání Kepivance a heparinu k přibližně 5krát vyšší systémové expozici paliferminu, a to kvůli

nižšímu distribučnímu objemu. Farmakodynamický účinek paliferminu, měřený změnou exprese

Ki67, se snižoval při současném podávání s heparinem, ale klinický význam tohoto nálezu není jasný.

Nicméně podávání paliferminu v experimentálních podmínkách (jednorázová dávka, subterapeutické

dávkovací schéma) neovlivnilo antikoagulační účinek heparinu. Vzhledem k omezeným údajům u

pacientů by měl být heparin používán u pacientů léčených paliferminem opatrně a jejich léčba by

měla být sledována prováděním vhodných testů krevní srážlivosti.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání Kepivance těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly

reprodukční a vývojovou toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidské embryo nebo lidský plod není

známé. Kepivance by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Není známo, zda se u člověka Kepivance vylučuje do lidského mateřského mléka, Kepivance by proto

neměl být podáván kojícím matkám.

Fertilita

Léčivý přípravek již není registrován

Studie na potkanech neprokázaly žádné nežádoucí účinky na parametry reprodukce/fertility při

dávkách až do 100 mikrogramů/kg/den. Systémová toxicita (klinické příznaky a/nebo změny tělesné

hmotnosti) a nežádoucí účinky na parametry mužské nebo ženské fertility byly pozorovány u dávek

≥ 300 mikrogramů/kg/den (5x vyšší než doporučená dávka u člověka).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8

Nežádoucí účinky

Údaje o bezpečnosti přípravku jsou založeny na výsledcích randomizovaných, placebem

kontrolovaných klinických studiích, kterých se zúčastnili pacienti s maligním hematologickým

onemocněním, včetně jedné studie farmakokinetiky a na zkušenostech po uvedení přípravku na trh.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky přípravku (hlášené u > 1/10 pacientů) odpovídaly

farmakologickému působení přípravku Kepivance na kůži a epitel ústní sliznice, např. edém, včetně

periferního edému a hypertrofie struktur ústní dutiny. Tyto účinky byly obvykle mírné až středně

těžké a byly reverzibilní. Střední doba nástupu účinku byla přibližně 6 dní po podání první ze tří po

sobě jdoucích dávek Kepivance, se střední dobou trvání přibližně 5 dní. Výskyt následujících

nežádoucích účinků – Bolesti kloubů a jiné bolesti byly dalšími častými nežádoucími účinky, což

odpovídalo tomu, že pacienti, kterým byl přípravek Kepivance podáván, dostávali méně opiátových

analgetik, než pacienti léčení placebem (viz Tabulka 2). S paliferminem souvisel rovněž výskyt

přecitlivělosti, včetně anafylaktických reakcí.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky z klinických studií a spontánních hlášení

Níže uvedená četnost výskytu je definována následujícím způsobem: velmi časté (> 1/10), časté

(≥ 1/100 až < 1/10), není známo (četnost nelze z dostupných údajů stanovit).

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinky

Poruchy imunitního systému

Není známo:

Anafylaktická reakce/přecitlivělost

Poruchy nervového systému

Velmi časté:

Časté:

Dysgeuzie

Orální parestezie

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Není známo:

Hypertrofie ústní sliznice / jazykových

papil, změna barvy ústní sliznice /

jazyka

Poruchy jazyka (např. zarudnutí,

bulky), otok jazyka

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:

Časté:

Není známo:

Vyrážka, svědění a erytém

Kožní hyperpigmentace

Syndrom palmárně plantární

erytrodysestezie (dysestezie, erytém

a edém dlaní a plosek nohou)

Poruchy svalové a kosterní soustavy

a pojivové tkáně

Poruchy reprodukčního systému

a prsu

Velmi časté:

Není známo

Bolesti kloubů

Vaginální otok a vulvovaginální

erytém

Celkové poruchy a reakce v místě

aplikace

Velmi časté:

Časté:

Edém, periferní edém, bolest a pyrexie

Otoky rtů a víček

Léčivý přípravek již není registrován

Vyšetření

Není známo:

Velmi časté:

Otoky obličeje, otok úst

Zvýšené hladiny sérové amylázy

a lipázy

Kepivance může vyvolat vzestup hladin lipázy a amylázy u některých pacientů s bolestmi břicha

nebo zad, případně i u těch pacientů, kteří žádné bolesti nemají. V tomto hodnoceném souboru

pacientů nebyly hlášeny žádné zjevné případy pankreatitidy. Frakcionace zvýšené amylázy odhalila,

že se jedná o amylázu pocházející ze slinných žláz.

Regenerace krvetvorby po infuzi periferních hematopoetických progenitorových buněk byla obdobná

u pacientů léčených Kepivance i placebem, nebyl pozorován žádný rozdíl v progresi onemocnění

a míře přežití.

Příznaky toxicity limitující dávku byly pozorovány u 36 % (5 ze 14) pacientů, kteří v průběhu 2 týdnů

dostávali celkem 6 dávek 80 mikrogramů/kg/den nitrožilně (3 dávky před myeloablativní terapií a tři

dávky po ní). Tyto účinky byly shodné s těmi, které byly pozorovány při podávání doporučených

dávek, ale byly obecně závažnější.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

Nejsou žádné zkušenosti s podáváním Kepivance pacientům v dávkách vyšších

než 80 mikrogramů/kg/den nitrožilně v průběhu dvou týdnů (3 dávky před myeloablativní terapií a tři

dávky po ní).

Informace o toxicitách limitujících dávku viz bod 4.8.

Podání jednorázové dávky 250 mikrogramů/kg nitrožilně 8 zdravým dobrovolníkům nevedlo ke

vzniku těžkých nebo závažných nežádoucích účinků.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby, ATC kód: V03AF08.

Palifermin je bílkovina o 140 aminokyselinách s molekulovou hmotností 16,3 kilodaltonů.

Od endogenního lidského KGF se liší tím, že prvních 23 N-koncových aminokyselin bylo odštěpeno

kvůli vylepšení stability bílkoviny.

Mechanismus účinku

KGF je bílkovina, která se prostřednictvím specifických povrchových buněčných receptorů váže na

epitelové buňky a stimuluje je tak k proliferaci, diferenciaci a zesílení cytoprotektivních mechanizmů

(např. indukci antioxidačních enzymů). Endogenní KGF je specifický růstový faktor epitelových

buněk, který je tvořen mezenchymálními buňkami a který je přirozeným způsobem regulován směrem

nahoru jako odpověď na poranění epitelové tkáně.

Léčivý přípravek již není registrován

Farmakodynamické účinky

Proliferace epitelových buněk byla posuzována imunohistochemickým stanovením Ki67 u zdravých

subjektů. Ve vzorcích získaných biopsií bukální sliznice, odebraných 24 hodin po třetí dávce

paliferminu, bylo zjištěno trojnásobné nebo vyšší zvýšení Ki67 u 3 ze 6 zdravých subjektů, kterým byl

nitrožilně podáván palifermin v dávce 40 mikrogramů/kg/den po 3 dny. Proliferace epitelových buněk

závisející na dávce byla zjištěna u zdravých subjektů 48 hodin po podání jednotlivé

dávky 120 až 250 mikrogramů/kg.

Klinická účinnost a bezpečnost

Programu klinického hodnocení paliferminu v rámci myelotoxické terapie, která vyžadovala podání

krvetvorných kmenových buněk (HSC - haematopoietic stem cell), se zúčastnilo 650 pacientů

s maligním hematologickým onemocněním. Tito pacienti byli hodnoceni ve 3 randomizovaných

a placebem kontrolovaných klinických studiích a studii farmakokinetiky.

Účinnost a bezpečnost paliferminu byla stanovena v randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem-

kontrolovaném klinickém hodnocení, ve kterém byli pacienti léčeni vysokými dávkami cytotoxických

přípravků. Léčba maligních onkologických onemocnění (non-Hodgkinský lymfom /NHL/,

Hodgkinova choroba, akutní myeloidní leukémie/AML/, akutní lymfoblastová leukémie /ALL/,

chronická myelocytová leukémie /CML/, chronická lymfocytová leukémie /CLL/ nebo mnohočetný

myelom) se skládala z frakcionovaného celotělového ozáření (celková dávka 12 Gy, den -8 až -5),

vysokých dávek etoposidu (60 mg/kg, den -4) a vysokých dávek cyklofosfamidu (100 mg/kg, den -2)

následovaných infuzí periferních hematopoetických progenitorových buněk. V tomto klinickém

hodnocení bylo randomizováno 212 pacientů, kteří dostávali buď palifermin, nebo placebo.

Palifermin byl podáván ve formě každodenní nitrožilní injekce v dávce 60 mikrogramů/kg/den

v průběhu 3 po sobě následujících dní před zahájením cytotoxické léčby a v průběhu 3 po sobě

následujících dní po infuzi periferních hematopoetických progenitorových buněk, s devíti dny mezi

poslední dávkou před a první dávkou po.

Hlavním cílovým ukazatelem účinnosti v klinickém hodnocení byla délka trvání (v počtu dní) těžké

orální mukositidy – těžkého zánětu ústní sliznice (stupeň 3/4 podle stupnice Světové zdravotnické

organizace – WHO). Další cílové ukazatele zahrnovaly incidenci, délku trvání a stupeň závažnosti

zánětu ústní sliznice a potřebu opiátové analgezie. Nebyl podán žádný důkaz o opoždění regenerace

krvetvorby u pacientů, kteří byli léčeni paliferminem ve srovnání s pacienty léčenými placebem.

Výsledky hodnocení účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 2.

Tabulka 2. Zánět ústní sliznice (orální mukositida) a související klinické následky - Transplantační

studie HSC

Placebo

n = 106

Palifermin

(60 mikrogramů/kg/den)

n = 106

Hodnota P

*

Medián (25., 75. percentil) doby trvání

zánětu ústní sliznice stupně 3/4 podle

WHO (ve dnech)

9 (6, 13)

3 (0, 6)

< 0,001

Incidence pacientů se zánětem ústní

sliznice. stupně 3/4 podle WHO

98 %

63 %

< 0,001

Medián (25., 75. percentil) doby trvání

zánětu ústní sliznice stupně 3/4 podle

WHO (ve dnech) u postižených pacientů

9 (6, 13)

(n = 104)

6 (3, 8)

(n = 67)

Incidence pacientů se zánětem ústní

sliznice stupně 4 podle WHO

62 %

20 %

< 0,001

Léčivý přípravek již není registrován

Placebo

n = 106

Palifermin

(60 mikrogramů/kg/den)

n = 106

Hodnota P

*

Medián (25., 75. percentil) doby trvání

zánětu ústní sliznice stupně 2/3/4 podle

WHO (ve dnech)

14 (11, 19)

8 (4, 12)

< 0,001

Analgezie opiáty pro zánět ústní

sliznice:

Medián (25., 75. percentil) počtu

dní

11 (8, 14)

7 (1, 10)

< 0,001

Medián (25., 75. percentil)

kumulativní dávky

(ekvivalent mg morfinu)

(269, 1429)

(3, 558)

< 0,001

Incidence pacientů s úplnou parenterální

výživou (TPN)

55 %

31 %

< 0,001

Incidence pacientů s febrilní neutropenií

92 %

75 %

< 0,001

S použitím testu Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) se stratifikací pro centrum klinického

hodnocení.

Stupnice WHO pro zánět ústní sliznice (orální mukositida): Stupeň 1 = bolest/erytém; Stupeň

2 = erytém, vředy, je možné jíst tuhou stravu; Stupeň 3 = vředy, vyžaduje pouze tekutou dietu;

Stupeň 4 = perorální příjem stravy není možný

V této 3. fázi klinického hodnocení vykazovali pacienti léčení paliferminem signifikantní zlepšení,

sami popisovali ústup bolestivosti úst a hrdla s následným zlepšením polykání, příjmu tekutin, potravy

a řeči. Tyto výsledky uváděné samotnými pacienty vysoce korelovaly s klinickou klasifikací zánětu

ústní sliznice podle stupnice WHO.

Jedna randomizovaná, dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie, která byla provedena

po registraci léčiva, hodnotila účinnost paliferminu podávaného před chemoterapií a před

chemoterapií i po ní (CHT). Ve studii byly tři léčebné skupiny a uspořádání hodnotilo každou ze

skupin léčených paliferminem (před CHT a před/po CHT) proti placebu.

V této studii (n = 281) byl pacientům s mnohočetným myelomem podáván melfalan (200 mg/m

) jako

přípravná léčba před autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Incidence ulcerativní orální mukositidy byla 57,9 % v placebové skupině, 68,7 % ve skupině léčené

před/po CHT a 51,4 % ve skupině léčené před CHT. V žádné z léčebných skupin nebyl prokázán

statisticky významný rozdíl proti placebu. Incidence těžké orální mukositidy (stupeň 3 a 4)

v uvedených třech skupinách byl u placeba 36,8 %, ve skupině léčené před/po CHT 38,3 % a ve

skupině léčené před CHT 23,9 %, bez průkazu statisticky významného rozdílu.

Podle výsledků očních vyšetření u podskupiny pacientů (n = 66; 14 ve skupině s placebem, 52 ve

skupině s paliferminem), kteří byli sledováni po dobu 12 měsíců po akutní fázi výše uvedené studie po

schválení tohoto léčiva, nelze vyloučit vliv paliferminu na vznik katarakty. Pokud jde o primární

koncový ukazatel, kterým byla incidence vzniku katarakty nebo její progrese do 12 měsíců

(definovaná jako zvýšení ≥ 0,3 dle skóre LOCS III), větší poměr subjektů se zaznamenaným rozvojem

katarakty byl ve skupině s paliferminem ve srovnání se skupinou s placebem (28,6 % ve skupině

s placebem oproti 48,1 % ve skupině s paliferminem

. Tento rozdíl nebyl statisticky významný.

Zraková ostrost nebyla ovlivněna v léčených skupinách za 6 ani za 12 měsíců. Existovala

nerovnováha ve věkové distribuci u starších pacientů (> 65 let) ve skupině s paliferminem.

Pediatrická populace

Studie zvýšování dávky fáze I byla provedena u dětských pacientů ve věku 1 až 16 roků. Celkem bylo

randomizováno 27 pediatrických pacientů s leukémií pro dávky 40, 60 nebo 80 mikrogramů/kg/den

paliferminu po dobu 3 dnů před transplantací a 3 dnů po transplantaci hematopoetických kmenových

buněk (HSCT). Přípravný režim sestával z celkového tělesného ozáření (TBI), etoposidu a

Léčivý přípravek již není registrován

cyklofosfamidu. Výskyt závažného zánětu ústní sliznice u pacientů léčených 80 mikrogramů/kg/den

byl nižší, ale nebyl pozorován žádný vliv na výskyt akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD).

Ačkoli byl palifermin bezpečný při všech testovaných dávkách, výskyt kožních reakcí se s dávkou

zvyšoval.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika paliferminu byla studována u zdravých dobrovolníků a u pacientů s maligními

hematologickými onemocněními. Po jednorázové nitrožilní dávce 20 až 250 mikrogramů/kg (zdravým

dobrovolníkům) a 60 mikrogramů/kg (pacientům s maligním onemocněním) vykazoval palifermin

rychlou extravaskulární distribuci. Střední V

u pacientů s maligním hematologickým onemocněním

byl 5 l/kg a střední clearance okolo 1300 ml/hod/kg s průměrným terminálním poločasem

přibližně 4,5 hodiny. Po podání jednotlivé dávky až 250 mikrogramů/kg byla zjištěna u zdravých

dobrovolníků přibližně lineární farmakokinetika. Po podání tří po sobě následujících denních

dávek 20 a 40 mikrogramů/kg paliferminu (zdravým dobrovolníkům), nebo 60 mikrogramů/kg

(dospělým pacientům) nebo 40 až 80 mikrogramů/kg (dětským pacientům), se neobjevila žádná

akumulace. Variabilita mezi subjekty je vysoká, s CV% okolo 50 % pro CL a 60 % pro V

Ve farmakokinetice paliferminu nebyly zjištěny žádné rozdíly ve vztahu k pohlaví. Lehké až středně

těžké poškození funkce ledvin (clearance kreatininu 30 – 80 ml/min) farmakokinetiku paliferminu

neovlivnilo. U pacientů se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)

byla clearance nižší o 22 % (n = 5). Pacienti s pokročilým postižením ledvin (vyžadujícím dialýzu)

byla clearance paliferminu nižší o 10 % (n = 6). Farmakokinetický profil u pacientů s jaterní

insuficiencí nebyl stanoven.

Pacienti v pokročilém věku

Clearance paliferminu ve studii jednorázové dávky byla přibližně o 30% nižší u 8 zdravých jedinců ve

věku 66 až 73 let po dávce 90 mikrogramů/kg než u mladších jedinců (≤ 65 let) po dávce 180

mikrogramů/kg. Na základě těchto omezených údajů nelze provést žádná doporučení ohledně úpravy

dávky.

Pediatrická populace

V malé studii s více dávkami u dětských pacientů (1 až 16 let), kteří dostávali 40, 60 nebo 80

mikrogramů/kg/den po dobu 3 dnů před HSCT a 3 dnů po HSCT, nebyl pozorován žádný vliv věku na

farmakokinetiku paliferminu, ačkoli byla pozorována velká variabilita v odhadovaných parametrech.

Nezdá se, že by systémová expozice rostla s dávkou.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Výraznější nálezy, získané na podkladě toxikologických studií u potkanů a opic, zpravidla odpovídaly

farmakologické aktivitě paliferminu tj. proliferaci epitelových tkání.

e studiích obecné reprodukční toxicity a toxického vlivu na fertilitu u potkanů bylo podávání

paliferminu spojeno s projevy systémové toxicity (klinické příznaky a/nebo změny tělesné hmotnosti)

a s nežádoucím ovlivněním parametrů reprodukce/fertility u samců a samic při dávkách

300 mikrogramů/kg/den a vyšších. Při dávkách až 100 mikrogramů/kg/den nebyly pozorovány žádné

nežádoucí účinky na parametry reprodukce/fertility. Tyto tzv. NOAEL dávky (no observed adverse

effect level – hladina, při které nebyl pozorován negativní účinek) byly spojeny se systémovou

expozicí dávkami až 2,5krát vyššími než je předpokládaná klinická expozice.

Ve studiích toxického vlivu na embryonální/fetální vývoj u potkanů a králíků byla léčba paliferminem

spojena s vývojovou toxicitou (zvýšené ztráty oplodněných vajíček, snížený počet narozených mláďat

a/nebo nízká váha plodu) při dávkách 500, respektive 150, mikrogramů/kg/den. Léčba těmito dávkami

byla také spojena s účinky na mateřský organizmus (klinické příznaky a/nebo změny tělesné

hmotnosti/příjmu potravy) nasvědčujícími tomu, že palifermin nemá selektivně toxický účinek na

vývoj ani u jednoho z obou živočišných druhů. Při podávání dávek až 300, respektive 60,

Léčivý přípravek již není registrován

mikrogramů/kg/den potkanům a králíkům nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky na vývoj. Tyto

NOAEL dávky byly spojeny se systémovou expozicí (podle AUC) dávkami až 9,7krát,

respektive 2,1krát, vyššími než je předpokládaná klinická expozice. Perinatální a postnatální vývoj

nebyl studován.

Palifermin je růstový faktor, který primárně stimuluje epitelové buňky prostřednictvím KGF

receptoru. Hematologická maligní onemocnění nejsou nositeli KGF receptorů. Nicméně, pacienti

léčení chemoterapií a/nebo radioterapií jsou zvýšenou měrou ohroženi druhotnými nádory, z nichž

některé mohou mít KGF receptory a proto i mohou být teoreticky stimulovány ligandy receptorů

KGF. Ve studii potenciální kancerogenity na transgenních rasH2 myších nebyla zjištěna léčbou

způsobená zvýšená incidence neoplastických lézí.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

L-histidin

Mannitol

Sacharóza

Polysorbát 20

Zředěná kyselina chlorovodíková

6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými

léčivými přípravky.

V případě, že byl pro zajištění intravenózní kanyly použit heparin, je třeba kanylu propláchnout

fyziologickým roztokem před podáním a po podání Kepivance, neboť byla prokázána schopnost

paliferminu vytvářet

in vitro

vazbu s heparinem.

6.3

Doba použitelnosti

6 let.

Po rozpuštění: 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, chránit před světlem

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5

Druh obalu a obsah balení

6,25 mg prášku v injekční lahvičce (sklo typu I) s gumovou zátkou, hliníkovým pertlem a plastovým

víčkem.

Krabička se 6 injekčními lahvičkami.

Léčivý přípravek již není registrován

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Kepivance je sterilní přípravek bez konzervačních látek, určený výhradně k jednorázovému použití.

Roztok Kepivance se připravuje přidáním 1,2 ml vody na injekci. Voda na injekci, určená

k rozpuštění přípravku, se aplikuje pomalu injekční stříkačkou do injekční lahvičky obsahující

Kepivance. Lehkým krouživým pohybem lahvičkou zamíchejte její obsah do úplného rozpuštění

prášku. Lahvičkou netřepejte.

Rozpuštění Kepivance trvá obvykle méně než 5 minut. Roztok před podáním vizuálně zkontrolujte,

zda nezměnil barvu nebo neobsahuje pevné částice. V případě barevných změn nebo pevných částic

nelze roztok podat.

Kepivance lze před podáním ponechat při pokojové teplotě maximálně 1 hodinu, ale je třeba jej

chránit před světlem. Kepivance ponechaný při pokojové teplotě déle než 1 hodinu musí být

zlikvidován.

Veškerý

nepoužitý

léčivý

přípravek

nebo

odpad

musí

být

zlikvidován

v souladu

s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Švédsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/05/314/001

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25.

října

2005

Datum posledního prodloužení registrace: 23. září 2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

Léčivý přípravek již není registrován

PŘÍLOHA II

A.

VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA

BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

Léčivý přípravek již není registrován

A.

VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA

PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

Amgen Inc

5550 Airport Boulevard

Boulder, Colorado 80301

Amgen Inc

4000 Nelson Road

Longmont, Colorado 80503

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Švédsko

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů

o přípravku, bod 4.2)

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento

léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD)

stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu

pro léčivé přípravky.

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ

TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance

podrobně

popsané

schváleném

uvedeném

modulu

1.8.2

registrace

veškerých

schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky

při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které

mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného

milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a

aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

Léčivý přípravek již není registrován

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Léčivý přípravek již není registrován

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Léčivý přípravek již není registrován

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Kepivance 6,25 mg prášek pro přípravu injekčního roztoku.

Paliferminum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jedna injekční lahvička obsahuje 6,25 mg paliferminu.

Po rekonstituci obsahuje Kepivance 5 mg paliferminu v 1 ml roztoku.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky:L-histidin, mannitol, sacharóza, polysorbát 20, zředěná kyselina chlorovodíková

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

6 injekčních lahviček obsahujících prášek pro přípravu injekčního roztoku

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Pouze k jednorázovému použití

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Intravenózní podání

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Léčivý přípravek již není registrován

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Po rekonstituci uchovávejte v chladničce a použijte do 24 hodin.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Švédsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/05/314/001

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

Léčivý přípravek již není registrován

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA INJEKČNÍ LAHVIČCE

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA PODÁNÍ

Kepivance 6,25 mg prášek pro přípravu injekčního roztoku

Paliferminum

i.v.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

4.

ČÍSLO ŠARŽE

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6,25 mg

6.

JINÉ

Léčivý přípravek již není registrován

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Léčivý přípravek již není registrován

Příbalová informace: informace pro uživatele

Kepivance 6,25 mg prášek pro přípravu injekčního roztoku

paliferminum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je Kepivance a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kepivance používat

Jak se přípravek Kepivance používá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Kepivance uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je Kepivance a k čemu se používá

Kepivance obsahuje léčivou látku palifermin, což je bílkovina vyrobená biotechnologicky pomocí

bakterie zvané

Escherichia coli

. Palifermin povzbuzuje růst zvláštních buněk nazývaných epitelové

buňky, které tvoří výstelku ústní dutiny a trávicího ústrojí a jsou součástí i jiných tkání, například

kůže. Palifermin účinkuje stejným způsobem jako keratinocytový růstový faktor (KGF), který Vaše

tělo přirozeně tvoří ve velmi malém množství.

Přípravek Kepivance se používá k léčbě orální mukositidy (bolest, sucho a zánět v ústech), která se

objevuje jako nežádoucí účinek při léčbě rakoviny krve.

Při léčbě rakoviny krve můžete být léčeni chemoterapií, radioterapií a transplantací autologních

krvetvorných kmenových buněk (buňky z vašeho vlastního těla, které slouží k produkci krvinek).

Jedním z nežádoucích účinků této léčby je orální mukositida. Přípravek Kepivance se používá ke

snížení četnosti výskytu, délky trvání a ke zmírnění závažnosti příznaků orální mukositidy.

Přípravek Kepivance má být podáván pouze dospělým pacientům starším 18 let.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Kepivance používat

Nepoužívejte Kepivance:

jestliže jste alergický/á na palifermin, nebo na proteiny (bílkoviny) pocházející

Escherichia coli

nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Děti

Přípravek Kepivance se nedoporučuje u dětí (ve věku od 0 do 18 let).

Další léčivé přípravky a přípravek Kepivance

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval/a nebo které možná budete užívat. Kepivance může reagovat s lékem zvaným heparin.

Léčivý přípravek již není registrován

Informujte svého lékaře, pokud Vám je v současné době, nebo v nedávné době Vám byl, heparin

podáván.

Těhotenství a kojení

Podávání Kepivance nebylo hodnoceno u těhotných žen. Je důležité, abyste informovala svého lékaře

v případě, že:

jste těhotná;

domníváte se, že můžete být těhotná; nebo

plánujete mít dítě.

Jste-li těhotná, neměl by Vám být přípravek Kepivance podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Není známo, zda se u člověka Kepivance vylučuje do lidského mateřského mléka. Kepivance

nepoužívejte, jestliže kojíte.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat tento lék.

3.

Jak se Kepivance používá

Přípravek Kepivance vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra se zkušenostmi v léčbě rakoviny.

Obvyklá denní dávka Kepivance je 60 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti. Tuto dávku

dostanete ve formě intravenózní (nitrožilní) injekce.

Kdy dostanete Kepivance

Přípravek Kepivance budete dostávat ve třech po sobě následujících dnech

před

zahájením

chemoterapie a radioterapie a ve třech po sobě následujících dnech

po

ukončení chemoterapie a

radioterapie. Celkově se tedy podává 6 dávek.

Poslední ze tří dávek podaná před chemoterapií a radioterapií musí být podána

minimálně 24 až 48 hodin před začátkem chemoterapie a radioterapie. První ze tří dávek po

chemoterapii a radioterapii musí být podána alespoň 7 dní po posledním podání přípravku Kepivance.

Informace o přípravě a podání přípravku Kepivance najdete v informacích pro zdravotnické

pracovníky na konci této příbalové informace.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout

u každého.

Velmi častými (projevujícími se u více než 1 z 10 uživatelů) nežádoucími účinky jsou:

kožní vyrážky, svědění a zarudnutí kůže (pruritus a erytém);

ztluštění sliznice úst a jazyka;

barevné změny sliznice úst a jazyka;

celkové otoky (edém);

otoky rukou, kotníků nebo nohou;

bolesti;

horečka;

bolesti kloubů (artralgie);

změny chuti;

zvýšené hodnoty lipázy a amylázy (trávicí enzymy) v krvi (což nevyžaduje léčbu

a k normalizaci obvykle dochází po vysazení přípravku Kepivance).

Léčivý přípravek již není registrován

Častými (projevujícími se u 1 až 10 uživatelů ze 100) nežádoucími účinky jsou:

brnění kolem úst;

ztmavnutí oblasti kůže (hyperpigmentace);

otoky víček;

otoky rtů.

Není známo (četnost nelze na základě dostupných údajů určit):

zčervenání jazyka, hrbolky na jeho povrchu nebo otok jazyka;

otok obličeje nebo úst;

otok nebo zčervenání vaginy;

kožní reakce na dlaních a chodidlech (brnění, znecitlivění, bolestivost, otok nebo zarudnutí

dlaní rukou nebo chodidel nohou);

alergické reakce.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení

nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět

k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak Kepivance uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku lahvičky

jako EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.

Obsah balení a další informace

Co Kepivance obsahuje

Léčivou látkou je palifermin. Jedna injekční lahvička obsahuje 6,25 mg paliferminu.

Pomocné látky jsou mannitol, sacharóza, L-histidin, polysorbát 20 a zředěná kyselina

chlorovodíková

Jak Kepivance vypadá a co obsahuje toto balení

Kepivance je bílý prášek v injekční lahvičce. Každé balení obsahuje 6 injekčních lahviček.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Švédsko

Léčivý přípravek již není registrován

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky na adrese: http://www.ema.europa.eu

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Kepivance je sterilní přípravek bez konzervačních látek, určený výhradně k jednorázovému podání.

Roztok Kepivance se připravuje přidáním 1,2 ml vody na injekci. Voda na injekci, určená

k rozpuštění přípravku, se aplikuje pomalu injekční stříkačkou do injekční lahvičky obsahující

Kepivance. Lehkým krouživým pohybem lahvičkou zamíchejte její obsah do úplného rozpuštění

prášku. Lahvičkou netřepejte.

Rozpuštění Kepivance trvá obvykle méně než 5 minut. Roztok před podáním vizuálně zkontrolujte,

zda nezměnil barvu nebo neobsahuje pevné částice. V případě barevných změn nebo pevných částic

nelze roztok podat.

Kepivance lze před podáním ponechat při pokojové teplotě maximálně 1 hodinu, ale je třeba jej

chránit před světlem. Kepivance ponechaný při pokojové teplotě déle než 1 hodinu musí být

zlikvidován.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Léčivý přípravek již není registrován

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace