ERLOTINIB VIPHARM

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
ERLOTINIB-HYDROCHLORID (ERLOTINIBI HYDROCHLORIDUM)
Dostupné s:
Vipharm S.A., Ożarów Mazowiecki
ATC kód:
L01EB02
INN (Mezinárodní Name):
ERLOTINIB HYDROCHLORIDE (ERLOTINIBI HYDROCHLORIDE)
Dávkování:
100MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
30
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
ERLOTINIB
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
44/ 506/18-C
Datum autorizace:
2020-06-01

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn. sukls420775/2018, sukls420776/2018, sukls420777/2018

P

říbalová informace: informace pro uživatele

Erlotinib Vipharm

25 mg potahované tablety

Erlotinib Vipharm

100 mg potahované tablety

Erlotinib Vipharm

150 mg potahované tablety

erlotinibum

P

ř

e

č

t

ě

te si pozorn

ě

celou p

říbalovou informaci dříve, než zač

nete tento p

řípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a

to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je přípravek Erlotinib Vipharm a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Erlotinib Vipharm užívat

Jak se přípravek Erlotinib Vipharm užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Erlotinib Vipharm uchovávat

Obsah balení a další informace

1. Co je p

řípravek

Erlotinib Vipharm a k

č

emu se

používá

Přípravek Erlotinib Vipharm obsahuje léčivou látku erlotinib. Přípravek Erlotinib Vipharm je lék určený

k léčbě nádorových onemocnění. Zabraňuje aktivitě proteinu (bílkoviny), který se nazývá receptor pro

epidermální růstový faktor (k jeho označení se používá zkratka EGFR). Je známo, že se tento protein podílí na

růstu a šíření nádorových buněk.

Přípravek Erlotinib Vipharm je určen k léčbě dospělých pacientů. Tento přípravek Vám může být předepsán,

pokud máte pokročilé stadium nemalobuněčného karcinomu plic. Může být předepsán jako úvodní léčba nebo

jako léčba v případě, pokud se po úvodní chemoterapii Vaše onemocnění významněji nezměnilo a pokud jsou

ve Vašem nádoru přítomny specifické mutace (změna dědičné informace) EGFR. Může být také předepsán,

pokud se Vaši nemoc nepodařilo pomocí předchozí chemoterapie zastavit.

Tento přípravek Vám rovněž může být předepsán v kombinaci s dalším přípravkem zvaným gemcitabin, pokud

máte metastazující zhoubný nádor slinivky břišní.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než zač

nete p

řípravek

Erlotinib Vipharm

užívat

Neužívejte přípravek

Erlotinib Vipharm:

jestliže jste alergický(á) na erlotinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v

bodě 6).

Upozorn

ění a opatření:

Před užitím přípravku Erlotinib Vipharm se poraďte s lékařem:

jestliže užíváte jiné léky, které mohou zvyšovat nebo snižovat množství erlotinibu v krvi nebo mohou

mít

vliv

jeho

účinek

(například

protiplísňové

látky

jako

ketokonazol,

inhibitory

proteáz,

erythromycin,

klarithromycin,

fenytoin,

karbamazepin,

barbituráty,

rifampicin,

ciprofloxacin,

omeprazol,

ranitidin,

přípravky

obsahující

třezalku

tečkovanou

nebo

proteazomové

nhibitory),

poraďte se se svým lékařem. V některých případech mohou tyto látky snižovat účinnost nebo zvyšovat

nežádoucí účinky přípravku Erlotinib Vipharm a Váš lékař může v případě nutnosti upravit Vaši léčbu.

Lékař Vás také během terapie přípravkem Erlotinib Vipharm může léčit jinými než výše uvedenými

léky.

jestliže užíváte antikoagulancia (léky, které napomáhají předcházet trombóze nebo které snižují

srážlivost krve, např. warfarin), může přípravek Erlotinib Vipharm zvyšovat sklon ke krvácení.

Poraďte se se svým lékařem, který bude pravidelně kontrolovat Váš stav pomocí některých krevních

testů.

jestliže užíváte statiny (léky ke snížení hladiny cholesterolu v krvi), může přípravek Erlotinib Vipharm

zvýšit riziko svalových problémů souvisejících s užíváním statinů. Tyto problémy

mohou ve

výjimečných případech vést k závažnému rozpadu svalů (rabdomyolýza), a následkem toho k

poškození ledvin.

jestliže používáte kontaktní čočky a/nebo jste dříve měl(a) problémy s očima, jako jsou např. suché

oči, zánět přední části oka (rohovky) nebo vředy postihující přední část oka.

Viz též níže „Další léčivé přípravky a přípravek Erlotinib Vipharm“

Informujte svého lékaře:

jestliže máte náhlé dýchací obtíže spojené s kašlem nebo horečkou, protože lékař Vám může předepsat

jinou potřebnou léčbu a léčbu přípravkem Erlotinib Vipharm přerušit;

jestliže máte průjem, může být zapotřebí protiprůjmová léčba (například loperamid);

okamžitě v případě těžkého nebo přetrvávajícího průjmu, pocitu na zvracení, ztráty chuti k jídlu nebo

zvracení, protože lékař může v případě nutnosti Vaši léčbu přípravkem Erlotinib Vipharm přerušit a

zvážit nutnost léčby v nemocnici;

jestliže máte silnou bolest břicha, těžké puchýře nebo olupování kůže. Lékař možná bude muset léčbu

přerušit nebo ukončit;

jestliže se u Vás objeví akutní nebo zhoršující se zarudnutí nebo bolest oka, zvýšené slzení, rozmazané

vidění a/nebo citlivost na světlo, informujte okamžitě lékaře nebo zdravotní sestru, protože může být

nutná okamžitá léčba (viz níže Možné nežádoucí účinky);

jestliže současně užíváte statiny a budete pozorovat nevysvětlitelnou bolest svalů, citlivost, slabost

nebo křeče. Lékař možná bude muset léčbu přerušit nebo ukončit.

Viz též bod 4 „Možné nežádoucí účinky“.

Onemocnění jater nebo ledvin

Není známo, zda má přípravek Erlotinib Vipharm jiné účinky, pokud Vaše játra nebo ledviny nefungují

normálně. Při závažných onemocněních jater nebo ledvin se léčba tímto přípravkem nedoporučuje.

Porucha glukuronidace, jako je např. Gilbertův syndrom

Jestliže máte poruchu glukuronidace, jako je např. Gilbertův syndrom, musí lékař při Vaší léčbě

postupovat se zvýšenou opatrností.

Kouření

Pokud jste léčen(a) přípravkem Erlotinib Vipharm, měl(a) byste přestat kouřit, neboť kouření může snížit

množství tohoto léčivého přípravku v krvi.

D

ěti a dospívající

U pacientů do 18 let dosud nebyly účinky přípravku Erlotinib Vipharm studovány. Tento přípravek se

nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím.

Další léčivé přípravky a přípravek

Erlotinib Vipharm

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval(a) nebo které možná budete užívat.

P

řípravek

Erlotinib Vipharm

s jídlem a pitím

Neužívejte přípravek Erlotinib Vipharm s jídlem. Viz též bod 3 „Jak se přípravek Erlotinib Vipharm užívá“.

T

ěhotenství

a

kojení

Během léčby přípravkem Erlotinib Vipharm se chraňte před otěhotněním. Pokud by mohlo k otěhotnění dojít,

používejte v průběhu léčby a alespoň dva týdny po užití poslední tablety vhodnou antikoncepci.

Jestliže během léčby přípravkem Erlotinib Vipharm otěhotníte, okamžitě informujte svého lékaře, který

rozhodne, zda v léčbě pokračovat či nikoli.

Během léčby přípravkem Erlotinib Vipharm a ještě alespoň 2 týdny po užití poslední tablety nekojte.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se

svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostř

edk

ů

a obsluha stroj

ů

Ačkoli u přípravku Erlotinib Vipharm nebyl studován účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje, je

ovlivnění těchto schopností léčbou velmi nepravděpodobné.

P

řípravek

Erlotinib Vipharm obsahuje laktosu

Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékaře, než začnete tento léčivý

přípravek užívat.

P

řípravek

Erlotinib Vipharm obsahuje

sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že

je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se p

řípravek

Erlotinib Vipharm

užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým

lékařem nebo lékárníkem.

Tablety je třeba užívat nejméně jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle.

Pokud máte nemalobuněčný karcinom plic, obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Erlotinib Vipharm 150

mg denně.

Pokud máte metastazující zhoubný nádor slinivky břišní, je obvyklá dávka jedna tableta přípravku Erlotinib

Vipharm 100 mg denně. Přípravek Erlotinib Vipharm je podáván v kombinaci s léčbou gemcitabinem.

Lékař Vám může upravit dávku postupně po 50 mg. Pro různé dávkovací režimy se Erlotinib Vipharm dodává

v silách 25 mg, 100 mg nebo 150 mg.

U přípravku Erlotinib Vipharm 100 mg může být tableta rozdělena na stejné dávky.

Jestliže jste užil(a) více přípravku

Erlotinib Vipharm

než jste mě

l(a)

Ihned kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. Mohou se u Vás ve zvýšené míře projevit nežádoucí účinky a

lékař může Vaši léčbu přerušit.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek

Erlotinib Vipharm

Pokud jste zapomněl(a) užít jednu nebo více dávek přípravku Erlotinib Vipharm, kontaktujte co nejdříve svého

lékaře či lékárníka. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek

Erlotinib Vipharm

Je důležité užívat přípravek Erlotinib Vipharm každý den tak dlouho, jak Vám předepíše lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4. Možné nežádoucí úč

inky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u

každého.

Pokud se u Vás projeví některý z níže popsaných nežádoucích účinků, co nejdříve kontaktujte svého

lékaře. V některých případech může být nutné snížit dávku přípravku Erlotinib Vipharm nebo léčbu přerušit:

Průjem a zvracení (velmi časté: může postihnout více než 1 osobu z 10). Přetrvávající a těžký průjem

může vést ke snížení hladiny draslíku v krvi a k poruše funkce ledvin, zejména pokud současně

dostáváte jiné protinádorové léky.

Ihned kontaktujte svého

lékař

e, pokud budete mít velmi těžký

nebo přetrvávající průjem, protože může být nutná léčba v nemocnici.

Podráždění očí při zánětu spojivek nebo spojivky a rohovky (velmi časté: může postihnout více než 1

osobu z 10) nebo rohovky (časté: může postihnout až 1 osobu z 10).

Forma postižení plic nazývaná intersticiální plicní onemocnění (méně časté u pacientů pocházejících

z Evropy; časté u pacientů pocházejících z Japonska: může postihnout až 1 osobu ze 100 v Evropě a

až 1 osobu z 10 v Japonsku). Toto onemocnění může souviset rovněž s přirozeným postupem Vaší

choroby a v některých případech může končit úmrtím. Pokud by se u Vás objevily příznaky jako náhlé

dýchací obtíže spojené s kašlem nebo horečkou, okamžitě vyhledejte lékaře, mohlo by se jednat o toto

onemocnění. Lékař může rozhodnout o trvalém ukončení Vaší léčby přípravkem Erlotinib Vipharm.

Byly pozorovány perforace (proděravění) zažívacího ústrojí (méně časté: může postihnout až 1 osobu

ze 100). Pokud se u Vás objeví silná bolest břicha, sdělte to lékaři. Rovněž informujte lékaře, pokud

jste v minulosti měl(a) peptický vřed (vřed žaludku či dvanáctníku) nebo divertikulózu (mnohočetné

vychlípeniny ve střevě), protože ty zvyšují riziko.

Ve vzácných případech bylo pozorováno selhání jater (vzácné: může postihnout až 1 osobu z 1000).

Pokud vyšetření krve ukáže na závažné změny jaterních funkcí, může lékař rozhodnout o ukončení

Vaší léčby.

Velmi

časté nežádoucí úč

inky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10):

Kožní vyrážka, která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. Při pobytu na slunci je

vhodné ochranné oblečení a/nebo použití ochranných krémů (např. s obsahem minerálů) Infekce

Nechutenství Snížení tělesné hmotnosti Deprese Bolest hlavy, změny kožní citlivosti nebo necitlivost

v končetinách Obtíže s dýcháním, kašel Pocit na zvracení Podráždění v ústech Bolest břicha, poruchy

trávení a nadýmání Abnormální hodnoty krevních jaterních testů Svědění, suchá kůže a vypadávání vlasů

Únava, horečka, ztuhlost.

Časté nežádoucí úč

inky (mohou postihnout až 1 osobu z 10):

Krvácení z nosu Krvácení ze žaludku nebo střev Zánětlivé reakce kolem nehtů Infekce vlasových míšků

(váčků) Akné Praskání kůže (fisury) Snížená funkce ledvin (pokud je podáván mimo schválené indikace

v kombinaci s chemoterapií)

Méně časté nežádoucí úč

inky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100):

Změny řas Výrazné ochlupení těla a obličeje mužského typu Změny obočí Lomivost a ztráta nehtů.

Vzácné nežádoucí úč

inky (mohou postihnout až 1 osobu z 1000):

Zarudlé nebo bolestivé dlaně nebo chodidla (syndrom palmoplantární erytrodysestezie).

Velmi vzácné nežádoucí úč

inky (mohou postihnout až 1 osobu z 10 000):

Případy perforace (proděravění) rohovky nebo vředu na rohovce Závažný výskyt puchýřů nebo odlupování

kůže (budící dojem tzv. Stevensova-Johnsonova syndromu) Zánět oční duhovky.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo

zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této

příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak p

řípravek

Erlotinib Vipharm u

chovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na blistru za „EXP:“

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka,

jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co p

řípravek

Erlotinib Vipharm obsahuje:

Léčivá látka je erlotinibi hydrochloridum. Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 25 mg, 100

mg nebo 150 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).

Dalšími složkami jsou:

Jádro tablety: Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa a hydrogenfosforečnan vápenatý, sodná

sůl karboxymetylškrobu typu A, koloidní bezvodý oxid křemičitý, mikrokrystalická celulosa (E 460),

natrium-lauryl-sulfát, magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety: hypromelosa (E 464), hyprolosa (E 463), oxid titaničitý (E 171), makrogol.

Jak p

řípravek

Erlotinib Vipharm

vypadá a co obsahuje toto balení:

Erlotinib Vipharm 25 mg potahované tablety: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým

„E9OB“ na jedné straně a „25“ na druhé straně, o průměru přibližně 6 mm.

Erlotinib Vipharm 100 mg potahované tablety: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na

obou stranách, na jedné straně s vyraženým „E9OB“ nad půlicí rýhou a „100“ pod půlicí rýhou, o průměru

přibližně 10 mm.

Erlotinib Vipharm 150 mg potahované tablety: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým

„E9OB“ na jedné straně a „150“ na druhé straně, o průměru přibližně 10,4 mm.

Přípravek Erlotinib Vipharm se dodává v blistrech obsahujících 30 tablet.

Krabička obsahuje 30 potahovaných tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci

a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

Vipharm S.A.

ul. A. i F. Radziwiłłów 9

05-850 Ożarów Mazowiecki

Polsko

Výrobce

Synthon BV

Microweg 22

Nijmegen, 6545 CM

Nizozemsko

Synthon Hispania SL

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi

de Llobregat, Barcelona, 08830

Španělsko

Tento léčivý přípravek byl v členských státech EHP registrován po těmito

názvy:

Nizozemsko

Erlotinib Vipharm 25 filmomhulde tabletten

Erlotinib Vipharm 100 filmomhulde tabletten

Erlotinib Vipharm 150 filmomhulde tabletten

Česká republika

Erlotinib Vipharm

Maďarsko

Erlotinib Vipharm 25 mg filmtabletta

Erlotinib Vipharm 100 mg filmtabletta

Erlotinib Vipharm 150 mg filmtabletta

Polsko

Erlotinib Vipharm

Slovenská republika

Erlotinib Vipharm 25 mg

Erlotinib Vipharm 100 mg

Erlotinib Vipharm 150 mg

Tato p

říbalová informace byla naposledy revidována:

23. 10. 2019

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn. sukls420775/2018, sukls420776/2018, sukls420777/2018

SOUHRN ÚDAJŮ

O P

ŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Erlotinib Vipharm 25 mg potahované tablety

Erlotinib Vipharm 100 mg potahované tablety

Erlotinib Vipharm 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Erlotinib Vipharm 25 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 25 mg (jako

erlotinibi hydrochloridum).

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 17,7 mg monohydrátu laktosy. Jedna potahovaná tableta obsahuje méně

než 1 mmol sodíku (23 mg).

Erlotinib Vipharm 100 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 100 mg (jako

erlotinibi hydrochloridum).

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 70,7 mg monohydrátu laktosy. Jedna potahovaná tableta obsahuje méně

než 1 mmol sodíku (23 mg).

Erlotinib Vipharm 150 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 150 mg (jako

erlotinibi hydrochloridum).

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 106 mg monohydrátu laktosy. Jedna potahovaná tableta obsahuje méně

než 1 mmol sodíku (23 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Erlotinib Vipharm 25 mg potahované tablety: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým

„E9OB“ na jedné straně a „25“ na druhé straně, o průměru přibližně 6 mm.

Erlotinib Vipharm 100 mg potahované tablety: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na

obou stranách, na jedné straně s vyraženým „E9OB“ nad půlicí rýhou a „100“ pod půlicí rýhou, o průměru

přibližně 10 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Erlotinib Vipharm 150 mg potahované tablety: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým

„E9OB“ na jedné straně a „150“ na druhé straně, o průměru přibližně 10,4 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC):

Přípravek Erlotinib Vipharm je indikován v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo

metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi EGFR.

Přípravek Erlotinib Vipharm je také indikován k převedení na udržovací léčbu pacientů s lokálně pokročilým

nebo metastazujícím NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR a stabilizací nemoci po standardní chemoterapii

první linie.

Přípravek Erlotinib Vipharm je indikován rovněž k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím

NSCLC v případě, že alespoň jednou došlo k selhání předchozí chemoterapeutické léčby. Přípravek Erlotinib

Vipharm je indikován k léčbě pacientů s nádory bez aktivačních mutací EGFR v případě, že nejsou jiné

možnosti léčby považovány za vhodné.

Při předepisování přípravku Erlotinib Vipharm mají být brány v úvahu faktory spojené s prodloužením doby

přežití.

U pacientů s nádory s IHC (imunohistochemickou) negativitou receptoru pro epidermální růstový faktor

(epidermal growth factor receptor – EGFR) nebyl prokázán pozitivní efekt léčby na dobu přežití ani jiný

klinicky významný účinek léčby (viz bod 5.1).

Karcinom pankreatu:

Přípravek Erlotinib Vipharm v kombinaci s gemcitabinem je indikován u pacientů s metastazujícím

karcinomem pankreatu.

Při předepisování přípravku Erlotinib Vipharm je nutno vzít v úvahu faktory související s delším přežitím

(viz body 4.2 a 5.1).

Výhoda delšího přežití nebyla prokázána u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Erlotinib Vipharm má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním

protinádorových terapií.

Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic

Testování mutace EGFR má být provedeno v souladu se schválenými indikacemi (viz bod 4.1).

Doporučená denní dávka přípravku Erlotinib Vipharm je 150 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo dvě

hodiny po jídle.

Pacienti s karcinomem pankreatu

Doporučená denní dávka přípravku Erlotinib Vipharm je 100 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo dvě

hodiny po jídle, v kombinaci s gemcitabinem (viz souhrn údajů o přípravku pro gemcitabin v indikaci u

karcinomu pankreatu).

U pacientů, u kterých se během prvních 4 – 8 týdnů léčby neobjeví kožní vyrážka, je nutno znovu zvážit

další léčbu přípravkem Erlotinib Vipharm (viz bod 5.1).

Pokud je nutné snížit dávkování, dávka má být snižována postupně po 50 mg (viz bod 4.4).

Přípravek Erlotinib Vipharm se dodává v silách 25 mg, 100 mg a 150 mg.

Při současném užívání substrátů a modulátorů CYP3A4 může být zapotřebí upravit dávkování (viz

bod 4.5).

Porucha funkce jater

Erlotinib je metabolicky eliminován v játrech a vylučován žlučí. Přestože expozice erlotinibu byla u pacientů

se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) podobná jako u pacientů s adekvátní funkcí

jater, je nutná při podávání přípravku Erlotinib Vipharm pacientům s poruchou funkce jater zvýšená

opatrnost. V případě výskytu těžkých nežádoucích účinků je nutno zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby

přípravkem Erlotinib Vipharm. Bezpečnost a účinnost erlotinibu nebyla u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí

(AST/SGOT a ALT/SGPT > 5 x horní hranice normy) dosud studována. Podávání přípravku Erlotinib

Vipharm pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů s poruchou funkce ledvin (koncentrace kreatininu v séru >

1,5násobek horní hranice normálních hodnot) nebyla dosud studována. Na základě údajů o farmakokinetice

přípravku není u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin nutné upravovat dávkování

(viz bod 5.2). Použití přípravku Erlotinib Vipharm se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce

ledvin.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů do 18 let nebyla dosud ve schválených indikacích stanovena.

Přípravek Erlotinib Vipharm se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům.

Kuřáci

Ukázalo se, že kouření cigaret snižuje exposici erlotinibu o 50-60 %. Maximální tolerovaná dávka přípravku

Erlotinib Vipharm u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC), kteří v současné době

kouří cigarety, byla 300 mg. Nebyla prokázána zvýšená účinnost dávky 300 mg ve druhé linii léčby po

selhání chemoterapie ve srovnání s doporučenou dávkou 150 mg u nemocných, kteří nadále kouří cigarety.

Údaje vztahující se k bezpečnosti byly srovnatelné u dávek 300 mg i 150 mg; avšak u pacientů, kteří

dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo ke zvýšení výskytu vyrážky, intersticiálního plicního onemocnění a

průjmu. Stávajícím kuřákům proto má být doporučeno, aby přestali kouřit (viz body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na erlotinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Stanovení stavu mutace EGFR

Je důležité, aby stav mutace EGFR u pacienta byl stanoven při zvažování léčby přípravkem Erlotinib

Vipharm v první linii léčby nebo v udržovací léčbě u lokálně pokročilého nebo metastazujícího

nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC).

Dobře validovaný, robustní, spolehlivý a citlivý test s předem stanovenou prahovou hodnotou pozitivity a s

prokázaným použitím pro určení stavu mutace EGFR pomocí nádorové DNA získané ze vzorku tkáně nebo

volně cirkulující DNA (cfDNA) získané ze vzorku krve (plazma) má být proveden v souladu s místními

medicínskými postupy.

Pokud je použit test na bázi plazmy (cfDNA) a výsledek je negativní pro aktivační mutace, je třeba provést

test z tkáně kdekoliv je to možné z důvodu možného falešně negativního výsledku z testu na bázi plazmy.

Kuřáci

Kuřákům je třeba doporučit, aby přerušili kouření, protože u kuřáků jsou plazmatické koncentrace erlotinibu

nižší než u nekuřáků. Toto snížení je pravděpodobně klinicky významné (viz body 4.2, 4.5, 5.1 a 5.2).

Intersticiální plicní onemocnění

Případy podobné intersticiálnímu plicnímu onemocnění ((interstitial lung disease,

ILD), včetně fatálních

případů, byly ojediněle hlášeny u pacientů užívajících erlotinib k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic

(NSCLC), karcinomu pankreatu nebo u jiných solidních nádorů. V pivotní studii BR.21 u NSCLC byla

incidence intersticiálního plicního onemocnění (0,8 %) u skupiny léčené erlotinibem stejná jako u skupiny,

jíž bylo podáváno placebo. V metaanalýze randomizované kontrolované klinické studie nemalobuněčného

plicního karcinomu (studie po vyloučení studií fáze I a jednoramenné fáze II kvůli nedostatku kontrolních

skupin) byla incidence případů podobných intersticiálnímu plicnímu onemocnění u pacientů léčených

erlotinibem 0,9 % v porovnání s 0,4 % pacientů v kontrolním rameni. Ve studii karcinomu pankreatu, kdy

byl podáván gemcitabin, byla u skupiny léčené erlotinibem a gemcitabinem incidence příhod podobných

intersticiálnímu plicnímu onemocnění 2,5 %, ve srovnání s 0,4 % u skupiny, které bylo podáváno placebo a

gemcitabin. U pacientů s podezřením na příhody podobné intersticiálnímu plicnímu onemocnění byly

hlášeny diagnózy zahrnující pneumonitidu, radiační pneumonitidu, hypersenzitivní pneumonitidu,

intersticiální pneumonii, intersticiální plicní onemocnění, obliterující bronchiolitidu, plicní fibrózu, syndrom

akutní respirační tísně (ARDS), alveolitida a infiltraci plic. Příznaky se objevily po několika dnech až

měsících po zahájení léčby erlotinibem. Časté byly doprovodné faktory přispívající ke zhoršení stavu

onemocnění, jako současná nebo v předchozí době probíhající chemoterapie, předchozí radioterapie,

preexistující parenchymatózní onemocnění plic, metastazující onemocnění plic nebo plicní infekce. Vyšší

výskyt závažného intersticiálního plicního onemocnění (přibližně 5 % s úmrtností 1,5 %) je zaznamenán u

pacientů ve studiích provedených v Japonsku.

Pacienti, u nichž došlo k akutnímu výskytu nových a/nebo progresivních nevysvětlených plicních symptomů

jako např. dyspnoe, kašel a horečka, má být terapie erlotinibem přerušena až do vyhodnocení diagnózy.

Pacienti léčeni současně erlotinibem a gemcitabinem mají být pečlivě sledováni z důvodu možnosti rozvoje

toxicity připomínající intersticiální plicní onemocnění. Pokud je diagnostikováno intersticiální plicní

onemocnění, je třeba podávání erlotinibu přerušit a zahájit potřebnou léčbu (viz bod 4.8).

Průjem, dehydratace, elektrolytová nerovnováha a renální selhání

Přibližně u 50 % pacientů užívajících erlotinib se vyskytl průjem (včetně velmi vzácných případů, které

končily úmrtím), který by ve středně těžké až těžké formě měl být léčen např. loperamidem. V některých

případech může být nutné snížit dávkování. V klinických studiích se dávky snižovaly postupně v krocích po

50 mg. Snižování dávek v krocích po 25 mg nebylo studováno. V případě těžkého nebo přetrvávajícího

průjmu, nauzey, anorexie nebo zvracení spojeného s dehydratací má být terapie erlotinibem přerušena a k

léčbě dehydratace je třeba provést odpovídající opatření (viz bod 4.8). Byly zaznamenány vzácné případy

výskytu hypokalemie a renálního selhání (včetně fatálního). V některých případech se jednalo o následek

těžké dehydratace při průjmu, zvracení a/nebo anorexii, jiné souvisely se souběžnou chemoterapií. V těžších

nebo přetrvávajících případech průjmu, nebo v případech vedoucích k dehydrataci, zejména u pacientů s

vyšším počtem rizikových faktorů (obzvlášť souběžná chemoterapie a další medikace, symptomy nebo

onemocnění, nebo jiné predispozice včetně pokročilého věku), má být podávání erlotinibu přerušeno, a mají

být přijata odpovídající opatření k intravenózní rehydrataci pacientů. Kromě toho mají být u pacientů s

rizikem dehydratace sledovány funkce ledvin a sérové elektrolyty včetně koncentrací draslíku.

Hepatitida, jaterní selhání

Vzácně byly během podávání erlotinibu hlášeny případy jaterního selhání (včetně fatálního). Přitěžujícími

faktory byly již existující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba. U takových nemocných je

proto nutné zvažovat pravidelné vyšetření jaterních testů. Při těžkých změnách jaterních funkcí je nutno

podávání erlotibibu přerušit (viz bod 4.8). Podávání erlotinibu se pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí

nedoporučuje.

Perforace gastrointestinálního traktu

U pacientů, kterým je podáván erlotibib, je zvýšené riziko vzniku perforace gastrointestinálního traktu, které

bylo pozorováno méně často (včetně několika případů, které končily úmrtím). Zvýšené riziko je u pacientů,

kteří současně dostávají anti-angiogenní léčivé přípravky, kortikosteroidy, nesteroidní protizánětlivé léčivé

přípravky a/nebo chemoterapii s taxany, nebo kteří mají anamnézu peptického vředu nebo divertikulózy. U

pacientů, u kterých dojde k perforaci gastrointestinálního traktu, má být podávání erlotinibu trvale ukončeno

(viz bod 4.8).

Bulózní a exfoliativní poruchy kůže

Byly hlášeny bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní kožní změny, včetně vzácných případů podezření na

Stevensův-Johnsonův syndrom / toxickou epidermální nekrolýzu, které v některých případech byly fatální

(viz bod 4.8). U pacientů, u kterých se rozvinou těžké bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní změny, má být

léčba erlotinibem přerušena nebo ukončena. Pacienti s bulózními a exfoliativními poruchami kůže mají

podstoupit vyšetření na kožní infekce a následné léčení dle místních doporučení.

Poruchy oka

Pacienti se známkami a symptomy vzbuzujícími podezření na keratitidu, jako jsou akutní nebo zhoršující se:

zánět oka, slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest a/nebo zarudnutí oka, mají být neodkladně

odesláni k oftalmologovi. Pokud je potvrzena diagnóza ulcerózní keratitidy, má být léčba erlotinibem

přerušena nebo ukončena. Pokud je diagnostikována keratitida, má být pečlivě zvážen prospěch a rizika

pokračující léčby. U pacientů s anamnézou keratitidy, ulcerózní keratitidy nebo těžké suchosti očí má být

erlatinib používán s opatrností. Rizikovým faktorem keratitidy a ulcerace je rovněž používání kontaktních

čoček. Při podávání erlotinibu byly hlášeny velmi vzácné případy perforace nebo ulcerace rohovky (viz bod

4.8).

Interakce s jinými léčivými přípravky

Silné induktory CYP3A4 mohou snižovat účinnost erlotinibu, zatímco silné inhibitory CYP3A4 mohou

navodit jeho zvýšenou toxicitu. Je třeba se vyvarovat současné léčby látkami tohoto typu (viz bod 4.5).

Jiné formy interakcí

Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které ovlivňují

pH v horní části trávicího traktu, jako jsou inhibitory protonové pumpy, H2 antagonisté a antacida, mohou

ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho biologickou dostupnost. Není pravděpodobné, že by zvýšení dávky

erlotinibu při současném podávání takových léků mohlo kompenzovat ztrátu expozice. Kombinace erlotinibu

s inhibitory protonové pumpy se nemá používat. Dopady současného podávání erlotinibu s H2 antagonisty a

antacidy nejsou známy, snížení biologické dostupnosti je však pravděpodobné. Tyto kombinace by se proto

neměly používat (viz bod 4.5). Pokud je použití antacid během léčby erlotinibem považováno za nezbytné,

antacida se mají podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní dávky erlotinibu.

Pomocné látky

Tablety obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,

úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Jedna potahovaná tableta obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku, to znamená že je v podstatě „bez

sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Erlotinib a jiné substráty CYP

Erlotinib je silným inhibitorem CYP1A1, středně silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2C8 a současně

silným inhibitorem glukuronidace účinkem UGT1A in vitro.

Fyziologický dopad silné inhibice CYP1A1 je z důvodu velmi omezené exprese CYP1A1 v lidských tkáních

nejasný.

Pokud byl erlotinib podáván současně s ciprofloxacinem, středně silným inhibitorem CYP1A2, významně

vrostla expozice [AUC] erlotinibem o 39 %, nebyly však zjištěny významné změny C

. Podobně expozice

aktivním metabolitem (AUC) vzrostla asi o 60 % a C

o 48 %. Klinická významnost tohoto zvýšení nebyla

stanovena. Při kombinaci erlotinibu s ciprofloxacinem nebo silným inhibitorem CYP1A2 (např. fluvoxamin)

je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky erlotinibu, jeho dávka

může být snížena.

Předchozí nebo současné podávání erlotinibu nevedlo ke změnám clearance prototypických substrátů

CYP3A4 midazolamu a erythromycinu, ale vedlo ke snížení perorální biologické dostupnosti midazolamu až

o 24 %. V další klinické studii bylo prokázáno, že při současném podávání neovlivňuje erlotinib

farmakokinetiku paklitaxelu, který je substrátem CYP3A4/2C8. Významné interakce s clearance jiných

substrátů CYP3A4 nejsou proto pravděpodobné.

Inhibice glukuronidace může vyvolat interakce látek, které jsou substráty UGT1A1 a jsou odstraňovány

výhradně touto cestou. U pacientů s nízkou expresí UGT1A1 nebo s geneticky podmíněnými poruchami

glukuronidace (např. Gilbertova nemoc) může dojít ke zvýšení koncentrace bilirubinu v séru a musí být

léčeni se zvýšenou opatrností.

U člověka je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, zejména CYP3A4 a v menší míře

CYP1A2. Mimojaterní metabolizmus CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a CYP1B1 v nádorové tkáni

rovněž teoreticky přispívá k metabolické clearance erlotinibu. Teoreticky může dojít k interakcím s léčivými

látkami, které jsou metabolizovány pomocí těchto enzymů, eventuálně které jsou jejich inhibitory nebo

induktory.

Silné inhibitory aktivity CYP3A4 snižují metabolismus erlotinibu a zvyšují jeho koncentrace v plazmě. V

klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně s ketokonazolem (200 mg perorálně dvakrát denně po

dobu 5 dní), který je silným inhibitorem CYP3A4, vedly ke zvýšení expozice erlotinibu (86 % AUC a 69 %

). Proto je třeba postupovat se zvýšenou opatrností při kombinování erlotinibu a silných CYP3A4

inhibitorů, např. azolových antifungálních látek (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), proteázových

inhibitorů, erythromycinu nebo klarithromycinu. V případě nutnosti je možné dávku erlotinibu snížit,

zejména pokud dochází k projevům toxicity.

Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšují metabolismus erlotinibu a signifikantně snižují koncentraci

erlotinibu v plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně se silným induktorem CYP3A4

rifampicinem (600 mg perorálně jedenkrát denně po dobu 7 dnů), bylo zjištěno 69% snížení mediánu AUC

erlotinibu. Po současném podání rifampicinu a jednorázové dávky 450 mg erlotinibu činila průměrná

expozice (AUC) erlotinibu 57,5 % hodnoty naměřené po jednorázovém podání 150 mg erlotinibu bez

současného podání rifampicinu. Je proto nutné se vyvarovat současného podávání erlotinibu a induktorů

CYP3A4. U pacientů, u kterých je nutná souběžná léčba erlotinibem a silnými induktory CYP3A4, jako je

například rifampicin, je nutno zvážit zvýšení dávky erlotinibu na 300 mg při současném pečlivém sledování

bezpečnosti (včetně sledování ledvinných a jaterních funkcí a elektrolytů v séru). V případě dobré tolerance

po dobu delší než 2 týdny může být zváženo zvýšení dávky na 450 mg při současném pečlivém sledování

bezpečnosti. Ke snížení expozice erlotinibu může rovněž dojít s jinými induktory, např. s fenytoinem,

karbamazepinem, s barbituráty nebo s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Při kombinování těchto léčivých látek s erlotinibem je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Má se zvážit

alternativní léčba bez použití silných induktorů aktivity CYP3A4.

Erlotinib a kumarinová antikoagulancia

U pacientů léčených erlotinibem byly hlášeny interakce s antikoagulancii odvozenými od kumarinu, včetně

warfarinu, vedoucí ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a krvácivým příhodám, které

v některých případech vedly k úmrtí. U pacientů užívajících od kumarinu odvozená antikoagulancia mají být

pravidelně kontrolovány protrombinový čas a INR, zda nedošlo k jakýmkoli změnám v jejich hodnotách.

Erlotinib a statiny

Kombinace erlotinibu se statiny může zvýšit možnost vzniku statinem indukované myopatie, včetně

rabdomyolýzy, která byla pozorována vzácně.

Erlotinib a kuřáci

Výsledky farmakokinetické interakční studie naznačují, že po podání erlotinibu dochází u kuřáků ve

srovnání s nekuřáky k signifikantnímu snížení AUC

, 2,8x, C

1,5x a plazmatické koncentrace erlotinibu

za 24 hodin 9násobně. Proto je třeba pacientům, kteří nadále kouří, doporučit přestat s kouřením co možná

nejdříve před zahájením léčby erlotinibem, jinak dojde k poklesu plazmatické koncentrace. Na základě údajů

ze studie CURRENTS nebyly prokázány žádné přínosy pro vyšší dávku erlotinibu 300 mg ve srovnání s

doporučenou dávkou 150 mg u aktivních kuřáků. Údaje vztahující se k bezpečnosti byly srovnatelné u dávek

300 mg i 150 mg; avšak u pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo ke zvýšení výskytu vyrážky,

intersticiálního plicního onemocnění a průjmu. (viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2).

Erlotinib a inhibitory P-glykoproteinu

Erlotinib je substrátem pro P-glykoprotein, transportní protein přenášející léčivé látky. Současné podání

inhibitorů P-glykoproteinu, např. cyklosporinu nebo verapamilu, může vést k pozměněné distribuci a/nebo

eliminaci erlotinibu. Význam této interakce např.pro toxicitu k CNS nebyl dosud stanoven. V těchto

situacích je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Erlotinib a léčivé přípravky ovlivňující pH

Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které ovlivňují

pH v horní části trávicího traktu tedy mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu, a tím jeho biologickou

dostupnost. Současné podání erlotinibu s inhibitorem protonové pumpy omeprazolem vedlo ke snížení

expozice [AUC] erlotinibu o 46 % a maximální koncentrace [C

] o 61 %. Nedošlo ke změně T

nebo

poločasu. Souběžné podávání erlotinibu s 300 mg ranitidinu, antagonisty H2-receptoru, snížilo expozici

erlotinibu [AUC] o 33 % a maximální koncentraci [C

] o 54 %. Toto snížení expozice při současném

podávání s takovými látkami pravděpodobně nelze kompenzovat zvýšením dávky erlotinibu. Pokud však byl

erlotinib podáván střídavě 2 hodiny před nebo 10 hodin po ranitidinu v dávce 150 mg 2x denně, klesly

expozice erlotinibu [AUC] jen o 15 % a maximální koncentrace [C

] jen o 17 %. Účinek antacid na

absorpci erlotinibu není znám, může však dojít ke zhoršení absorpce a tím ke snížení plazmatických hladin.

V souhrnu, kombinace erlotinibu s inhibitory protonové pumpy by se neměla používat. Pokud je použití

antacid během léčby erlotinibem považováno za nezbytné, antacida se mají podávat nejméně 4 hodiny před

nebo 2 hodiny po podání denní dávky erlotinibu. Pokud je uvažováno použití ranitidinu, má být podáván

střídavě, tedy erlotinib je nutno podat nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin po podání ranitidinu.

Erlotinib a gemcitabin

Ve studii fáze Ib nebyl pozorován žádný signifikantní vliv gemcitabinu na farmakokinetiku erlotinibu

ani signifikantní vliv erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabinu.

Erlotinib a karboplatina/paklitaxel

Erlotinib zvyšuje koncentraci platiny. V klinické studii vedlo současné podávání erlotinibu, karboplatiny a

paklitaxelu ke zvýšení celkové AUC

0-48

platiny o 10,6 %. Ačkoli je rozdíl statisticky významný, jeho velikost

není považována za klinicky významnou. V klinické praxi se však mohou vyskytovat další faktory, které by

mohly vést ke zvýšené expozici karboplatině, jako je například porucha funkce ledvin. Nebyly pozorovány

významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na farmakokinetiku erlotinibu.

Erlotinib a kapecitabin

Kapecitabin může zvýšit koncentraci erlotinibu. Pokud byl erlotinib podáván současně s kapecitabinem,

došlo ke statisticky významnému zvýšení AUC erlotinibu a hraničnímu zvýšení C

při porovnání s

hodnotami zjištěnými v jiné studii při podávání samotného erlotinibu. Nebyly zaznamenány významné

účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabinu.

Erlotinib a proteazomové inhibitory

Na základě mechanismu účinku proteazomových inhibitorů, včetně bortezomibu, lze očekávat vliv na účinek

EGFR inhibitorů, zahrnujících také erlotinib. Tento vliv je doložen na základě omezených klinických údajů a

preklinických studií, které prokazují EGFR degradaci prostřednictvím proteazomu.

4.6 Fertilita, t

ěhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje týkající se použití erlotinibu u těhotných žen. Studie na zvířatech

neprokázaly teratogenitu nebo abnormální porody. Negativní vliv na těhotenství však nelze vyloučit, protože

studie na potkanech a králících ukázaly zvýšenou letalitu embryí/plodů (viz bod 5.3). Pravděpodobná míra

rizika u člověka není známa.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že při užívání přípravku nesmí dojít k otěhotnění. Během

terapie a nejméně dva týdny po jejím ukončení je zapotřebí používat vhodné antikoncepční metody. V léčbě

těhotných žen se má pokračovat jen tehdy, jestliže možný prospěch z léčby pro matku převáží riziko pro

plod.

Kojení

Není známo, zda se erlotinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie

hodnotící vliv erlotinibu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnost v mateřském mléku. Možné riziko pro

kojence není známo, a proto ženám užívajícím erlotinib má být doporučeno, aby nekojily během terapie a

nejméně po dobu 2 týdnů po poslední dávce.

Fertilita

Studie u zvířat neprokázaly zhoršenou fertilitu. Negativní vliv na fertilitu však nelze vyloučit, protože studie

na zvířatech ukázaly vliv na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.

4.7 Úč

inky na schopnost

řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly dosud provedeny; užívání

erlotinibu však není spojeno se zhoršením mentálních schopností.

4.8 Nežádoucí úč

inky

Základem hodnocení bezpečnosti erlotinibu jsou údaje od více než 1 500 pacientů, kteří dostali nejméně

jednu dávku erlotinibu 150 mg v monoterapii, a od více než 300 pacientů, kteří dostali erlotinib 100 nebo

150 mg v kombinaci s gemcitabinem.

Incidence nežádoucích účinků, které se vyskytly v klinických hodnoceních s erlotinibem v monoterapii nebo

v kombinaci s chemoterapií, včetně stupně závažnosti stanovené podle kritérií National Cancer Institute

Common Toxicity Criteria (NCICTC), jsou uvedeny v tabulce 1. Uvedené nežádoucí účinky byly hlášeny

nejméně u 10 % (ve skupině s erlotinibem) pacientů a vyskytly se častěji (≥ 3 %) u pacientů léčených

erlotinibem než ve srovnávacím ramenu. Ostatní nežádoucí účinky včetně těch, které byly hlášeny v jiných

studiích, jsou uvedeny v tabulce 2.

Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních (tabulka 1) jsou uvedeny podle třídy orgánových

systémů MedDRA. Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10

pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10

000 až < 1/1 000 pacientů); velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Nemalobuněčný karcinom plic (erlotinib podáván v monoterapii)

Léčba první linie u pacientů s mutacemi EGFR

V otevřené, randomizované studii ML20650 fáze III, prováděné u 154 pacientů, byla hodnocena bezpečnost

erlotinibu v první linii léčby u 75 pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR; u těchto pacientů

nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených erlotinibem ve studii ML20650 byly vyrážka a

průjem (jakéhokoliv stupně 80 %, resp. 57 %); většina příhod byla stupně 1/2 a vyřešila se bez zásahu.

Vyrážka a průjem stupně 3 se vyskytly u 9 %, resp. 4 % pacientů. Nebyla pozorována žádná vyrážka ani

průjem stupně 4. Vyrážka i průjem vedly k vysazení erlotinibu u 1 % pacientů. Úprava dávky (přerušení

nebo snížení) kvůli vyrážce a průjmu byla zapotřebí u 11 %, resp. 7 % pacientů.

Udržovací léčba

V dalších dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze III, BO18192

(SATURN) a BO25460 (IUNO), byl erlotinib podáván jako udržovací léčba po první linii chemoterapie.

Tyto studie byly prováděny u celkem 1 532 pacientů s pokročilým, rekurentním nebo metastazujícím

NSCLC po první linii standardní platinové chemoterapie a nebyly při nich zjištěny žádné nové bezpečnostní

signály.

Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly u pacientů léčených erlotinibem ve studiích BO18192 a

BO25460, byly vyrážka (BO18192: jakéhokoliv stupně 49,2 %, stupně 3: 6,0 %; BO25460: jakéhokoliv

stupně 39,4 %, stupně 3: 5,0 %) a průjem (BO18192: jakéhokoliv stupně 20,3 %, stupně 3: 1,8 %; BO25460:

jakéhokoliv stupně 24,2 %, stupně 3: 2,5 %). Žádná vyrážka ani průjem stupně 4 nebyly pozorovány.

Vyrážka a průjem si vynutily vysazení erlotinibu u 1 %, resp. < 1 % pacientů ve studii BO18192, zatímco ve

studii BO25460 žádný pacient erlotinib kvůli vyrážce nebo průjmu nevysadil. Úprava dávky (přerušení nebo

snížení) kvůli vyrážce a průjmu byla zapotřebí u 8,3 %, resp. 3 % pacientů ve studii BO18192 a u 5,6 %,

resp. 2,8 % pacientů ve studii BO25460.

Léčba ve druhé linii a dalších liniích

V randomizované dvojitě zaslepené studii (BR.21; erlotinib podáván jako léčba druhé linie) byly nejčastěji

hlášenými nežádoucími účinky vyrážka (75 %) a průjem (54 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla

stupně závažnosti 1/2 bez nutnosti lékařské intervence. Vyrážka a průjem stupně 3/4 se vyskytly u 9 % resp.

6 % pacientů léčených erlotinibem a každý z těchto nežádoucích účinků byl příčinou přerušení léčby u 1 %

nemocných. Snížení dávky kvůli vyrážce a průjmu bylo třeba provést u 6 % resp. 1 % pacientů. Ve studii

BR.21 byl zjištěn medián časového období do výskytu vyrážky 8 dní a medián časového období do výskytu

průjmu 12 dní.

Obecně se kožní změny projevují jako lehká až středně těžká erytematózní nebo papulopustulózní vyrážka,

která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. U pacientů vystavených slunci je možno

doporučit ochranný oděv nebo použití krémů chránících před sluncem (např. s minerálními filtry).

Karcinom pankreatu (erlotinib podáván současně s gemcitabinem):

Nejčastější nežádoucí účinky zjištěné v pivotní studii PA.3 u pacientů s karcinomem pankreatu léčených

erlotinibem v dávce 100 mg a gemcitabinem byly únava, vyrážka a průjem. V léčebné skupině, jíž byl

podáván erlotinib a gemcitabin, byly jak vyrážka, tak průjem stupně 3/4 hlášeny u 5 % pacientů. Medián

doby do výskytu vyrážky a průjmu byl 10, resp. 15 dní. Výskyt vyrážky nebo průjmu vedl ke snížení dávky

přípravku u 2 % pacientů a k přerušení léčby až u 1 % pacientů užívajících erlotinib a gemcitabin.

Tabulka 1:

Nežádoucí účinky zaznamenané u ≥ 10 % pacientů ve studiích BR.21 (léčených erlotinibem) a

PA.3 (léčených erlotinibem v kombinaci s gemcitabinem) a nežádoucí účinky zaznamenané

častěji (≥ 3 %) než u placeba ve studiích BR.21 (léčených erlotinibem) a PA.3 (léčených

erlotinibem v kombinaci s gemcitabinem)

Erlotinib (BR.21)

n = 485

Erlotinib

n = 259

Četnost

nejvyšší

incidence NÚ

Stupeň dle

NCI-CTC

Jakýkol

iv

stupeň

3

4

Jakýko

liv

stupeň

3

4

Preferovaný termín dle

MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infekce a infestace

Infekce*

< 1

velmi časté

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Pokles tělesné hmotnosti

velmi časté

velmi časté

Poruchy oka

Keratokonjunktivitida sicca

Konjunktivitida

< 1

velmi časté

velmi časté

Psychiatrické poruchy

Deprese

velmi časté

Poruchy nervového systému

Neuropatie

Bolest hlavy

< 1

< 1

velmi časté

velmi časté

Respirační, hrudní a mediastinální

poruchy

Dyspnoe

Kašel

velmi časté

velmi časté

Gastrointestinální poruchy

Průjem**

Nauzea

Zvracení

Stomatitida

Bolest břicha

Dyspepsie

Flatulence

< 1

< 1

< 1

< 1

< 1

< 1

< 1

velmi časté

velmi časté

velmi časté

velmi časté

velmi časté

velmi časté

velmi časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka***

Pruritus

Suchá kůže

Alopecie

< 1

< 1

velmi časté

velmi časté

velmi časté

velmi časté

Celkové poruchy a reakce v místě

aplikace

Únava

Horečka

Ztuhlost

velmi časté

velmi časté

velmi časté

* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu.

**Může vést k dehydrataci, hypokalemii a selhání ledvin.

***Vyrážka zahrnovala akneiformní dermatitidu.

- Výskyt nižší než mezní.

Tabulka 2: Souhrn nežádoucích účinků dle kategorií frekvencí:

T

říd

y

orgánových

systémů

Velmi časté

(≥1/10)

Časté

(

≥1/100 až

<1/10)

Méně časté

(

≥1/1000 až

<1/100)

Vzácné

(

1/10000

<1/1000)

Velmi vzácné

(<1/10000)

Poruchy oka

-Keratitida

Konjunktivitida

-Změny řas

-Perforace

rohovky

-Ulcerace

rohovky

-Uveitida

Respirační,

hrudní a

mediastinální

poruchy

-Epistaxe

-Intersticiální

plicní

onemocnění

(ILD)

Gastrointestinál

poruchy

-Průjem

Gastrointestinál

ní krvácení

4, 7

-Gastrointestinální

perforace

Poruchy jater a

žlučových cest

-Abnormality

funkčních

jaterních testů

-Jaterní

selhání

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

-Vyrážka

-Alopecie

-Suchá kůže

-Paronychie

-Folikulitida

-Akné/

Akneiformní

dermatitida

-Kožní fisury

-Hirsutismus

-Změny obočí

-Lámavost a

ztráta nehtů

-Lehké kožní

reakce jako

hyperpigmentac

-Syndrom

palmoplantární

erytrodyses-

tezie

-Stevensův-

Johnsonův

syndrom/toxic

epidermální

nekrolýza

Poruchy ledvin

a močových

cest

-Renální

insuficience

-Nefritida

-Proteinurie

V klinické studii PA.3.

Včetně vrůstání řas, nadměrného růstu a zesílení řas.

Včetně úmrtí pacientů léčených erlotinibem pro nemalobuněčný karcinom plic nebo jiné pokročilé

solidní nádory (viz bod 4.4). Vyšší výskyt byl pozorován u pacientů v Japonsku (viz bod 4.4).

V klinických studiích některé případy souvisely se souběžným podáním warfarinu a některé se souběžným

podáním nesteroidních antiflogistik (viz bod 4.5).

Včetně zvýšené alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubinu. Tyto změny

byly velmi časté v klinické studii PA.3, a časté v klinické studii BR.21. Většinou byly lehkého až středního

stupně, přechodného charakteru nebo souvisely s jaterními metastázami.

Včetně úmrtí. Přitěžujícími faktory byly již existující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická

léčba (viz bod 4.4).

Včetně úmrtí (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat

ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili

podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 P

ředávkování

Příznaky

Erlotinib je snášen při podávání v jednotlivých dávkách perorálně až do 1000 mg erlotinibu u zdravých

jedinců a až do 1600 mg u pacientů s nádorovým onemocněním. Opakované podávání jednotlivých dávek

200 mg přípravku dvakrát denně bylo u zdravých jedinců po několika dnech tolerováno hůře. Podle údajů z

těchto klinických studií se při dávkování vyšším než je doporučená dávka mohou vyskytnout vážné

nežádoucí účinky, např. průjem, vyrážka a pravděpodobně též může dojít ke zvýšení aktivity jaterních

aminotransferáz.

Léčba

V případě podezření na předávkování je třeba přestat s podáváním erlotinibu a zahájit symptomatickou

léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitor proteinkináz, ATC kód: L01XE03

Mechanismus účinku

Erlotinib je inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor / receptoru pro lidský

epidermální růstový faktor typu 1 (EGFR, rovněž známý jako HER1). Erlotinib silně inhibuje intracelulární

fosforylaci EGFR. EGFR je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk. V neklinických

modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu EGFR zastavení vývoje buněk a/nebo jejich smrt.

Mutace genu EGFR může vést ke konstituční aktivaci antiapoptotických a proliferačních signálních cest.

Vysoká účinnost erlotinibu při blokádě EGFR signalizace u těchto nádorů s pozitivitou mutace EGFR je

dána pevnou vazbou erlotinibu na vazebné místo ATP mutované kinázové domény EGFR. Vzhledem k

blokádě sestupné signalizační dráhy je zastavena proliferace a je indukována smrt buněk prostřednictvím

vlastní signální dráhy. Na modelu u myši s nádorem s vysokou expresí těchto aktivačních mutací EGFR je

pozorována regrese nádoru.

Klinická účinnost

Léčba první linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů s aktivačními mutacemi

EGFR (erlotinib podáván v monoterapii)

Účinnost erlotinibu v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR byla prokázána v

randomizované otevřené studii fáze III (ML20650, EURTAC). Tato studie byla provedena u pacientů

kavkazské (bílé) rasy s metastazujícím nebo lokálně pokročilým NSCLC (stadium IIIB a IV), kteří dosud

nebyli léčeni chemoterapií nebo jakoukoli systémovou protinádorovou léčbou pro pokročilé onemocnění a u

kterých byla přítomna mutace tyrosinkinázové domény genu EGFR (delece v exonu 19 nebo mutace v exonu

21). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě erlotinibem v dávce 150 mg denně nebo k léčbě 4

cykly s chemoterapeutickým dubletem s platinou.

Primární cílový parametr účinnosti byla zkoušejícími stanovená doba přežití bez progrese. Výsledky

účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese stanovená zkoušejícími v klinické studii

ML20650 (EURTAC) (ukončení sběru údajů duben 2012)

Tabulka 3: Výsledky účinnosti erlotinibu versus chemoterapie v klinické studii ML20650 (EURTAC)

Erlotinib

Chemoterapi

e

Poměr

rizik

(95% CI)

Hodnota

p

Předem

plánovaná

průběžná

analýza

(35 % dat

nutných pro

analýzu

(n=153)

Ukončení sběru

údajů: duben

2010

n=77

n=76

Primární cílový parametr:

Doba přežití bez progrese

(PFS, medián v

měsících)*

Hodnoceno zkoušejícími

Nezávislé hodnocení **

10,4

0,42

[0,27-0,64]

0,47

[0,27-0,78]

p<0,0001

p=0,003

Četnost objektivní

odpovědi (CR/PR)

54,5%

10,5%

p<0,0001

Celkové přežití (OS)

(měsíce)

22,9

18,8

0,80

[0,47-1,37]

p=0,4170

Explorativní

n=86

n=87

Erlotinib: n = 86

medián doby přežití bez progrese 10,4 měsíců

analýza

(40 % dat

nutných pro

analýzu

celkového

přežití)

(n=173)

Ukončení sběru

údajů: červen

2011

(medián v měsících),

Hodnoceno zkoušejícími

0,37

[0,27-0,54]

p<0,0001

Četnost objektivní

odpovědi

(CR/PR)

58,1%

14,9%

p<0,0001

OS (měsíce)

19,3

19,5

1,04

[0,65-1,68]

p=0,8702

Aktualizovaná

analýza

(62 % dat

nutných pro

analýzu

celkového

přežití)

(n=173)

Ukončení sběru

údajů: duben

2012

n=86

n=87

PFS (medián v měsících)

10,4

0,34

[0,23-0,49]

p<0,0001

OS*** (měsíce)

22,9

20,8

0,93

[0,64-1,36]

p=0,7149

CR=úplná odpověď; PR=částečná odpověď

* Bylo pozorováno 58% snížení rizika progrese nemoci nebo úmrtí.

** Celková shoda mezi hodnocením doby přežití bez progrese zkoušejícími a při nezávislém hodnocení byla

*** V rameni s chemoterapií byla zaznamenána vysoká četnost překřížení, když 82 % pacientů mělo

následnou léčbu inhibitorem tyrosinkinázy EGFR, přičemž všichni kromě dvou pacientů měli následnou

léčbu erlotinibem.

Udržovací léčba NSCLC po chemoterapii první linie (erlotinib podáván v monoterapii)

Účinnost a bezpečnost erlotinibu v udržovací léčbě po chemoterapii první linie u pacientů s

nemalobuněčným karcinomem plic byly prověřovány v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem

kontrolované studii (BO18192, SATURN). Do této studie bylo zařazeno 889 pacientů s lokálně pokročilým

nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, který neprogredoval po 4 cyklech chemoterapie s

platinovým dubletem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě erlotinibem v dávce 150 mg nebo k

podávání placeba perorálně jednou denně až do progrese nemoci. Primární cílový parametr studie zahrnoval

přežití bez progrese (PFS) u všech pacientů. Vstupní demografické charakteristiky a charakteristiky

onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny dobře vyváženy. Do studie nebyli zařazeni pacienti se

stavem výkonnosti (PS) >1 dle ECOG nebo s významnou jaterní či ledvinnou komorbiditou.

V této studii byl u celkové populace ukázán prospěch primárního cílového parametru účinnosti přežití bez

progrese (poměr rizik = 0,71, p<0,0001) a sekundárního cílového parametru účinnosti celkového přežití

(poměr rizik = 0,81, p=0,0088). Největší prospěch však byl v předem definované explorativní analýze

pozorován u pacientů s aktivačnímtypem EGFR mutací (n=49), u kterých byl prokázán významný přínos v

cílovém parametru účinnosti přežití bez progrese (poměr rizik=0,10; 95% interval spolehlivosti 0,04-0,25;

p_0,0001) a v parametru celkového přežití poměr rizik=0,83 (95% interval spolehlivosti; 0,34–2,02). Šedesát

sedm % pacientů v rameni s placebem, v podskupině s aktivační mutací EGFR, bylo ve druhé nebo další linii

léčeno inhibitory EGRF-TKI.

Studie BO25460 (IUNO) byla provedena u 643 pacientů s pokročilým NSCLC, u kterých nebyly prokázány

EGFR-aktivační mutace (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R) a u kterých nedošlo k progresi

onemocnění po 4 cyklech chemoterapie založené na platině.

Cílem studie bylo porovnání celkového přežití po udržovací léčbě erlotinibem navazující na léčbu v 1. linii

ve srovnání s erlotinibem podaným až při progresi onemocnění. Primární cílový parametr účinnosti studie

nebyl potvrzen. Celkové přežití u pacientů léčených erlotinibem v udržovací léčbě nepotvrdilo superioritu ve

srovnání s erlotinibem podaným ve 2. linii léčby u pacientů bez EGFR aktivačních mutací (poměr rizik=

1,02; 95% interval spolehlivosti, 0,85-1,22; p=0,82). Sekundárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo

přežití bez progrese a ani v tomto případě nebyl prokázán rozdíl mezi léčbou erlotinibem a placebem v

udržovací léčbě (poměr rizik=0,94; 95% interval spolehlivosti 0,80-1,11; p=0,48).

Na základě výsledků studie BO25460 (IUNO) není doporučeno erlotinib používat u pacientů bez EGFR-

aktivačních mutací v udržovací léčbě navazující na léčbu v 1. linii.

Léčba NSCLC po selhání nejméně jednoho předchozího režimu chemoterapie (erlotinib podáván v

monoterapii)

Účinnost a bezpečnost erlotinibu jako léčby druhé/třetí linie byla stanovena v randomizované, dvojitě

zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým nebo

metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu chemoterapie.

Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny, jíž byl perorálně podáván erlotinib v dávce 150 mg

jednou denně a do skupiny, jíž bylo podáváno placebo. Cílové parametry studie zahrnovaly: celkovou dobu

přežití, dobu bez známek progrese onemocnění (PFS), výskyt odpovědí, délku trvání odpovědi, čas do

zhoršení příznaků spojených s nádorem plic (kašel, dyspnoe a bolest) a bezpečnost. Primárním cílovým

parametrem studie byla doba přežití.

Demografické charakteristiky mezi oběma léčebnými skupinami byly dobře vyvážené. Přibližně dvě třetiny

pacientů byli muži, přibližně jedna třetina pacientů měla výchozí stav stupně 2 dle ECOG a 9 % mělo

výchozí stav stupně 3. Ve skupinách léčených erlotinibem a placebem bylo 93 % resp. 92 % všech pacientů

v předchozím režimu léčeno platinou a 36 % resp. 37 % všech pacientů prodělalo předchozí terapii taxanem.

Dosažený poměr rizik (HR) úmrtí ve skupině léčené erlotinibem ve vztahu ke skupině, jíž bylo podáváno

placebo, byl 0,73 (95% interval spolehlivosti: 0,60 až 0,87) (p=0,001). Procentuální zastoupení pacientů s

dobou přežití 12 měsíců bylo 31,2 % ve skupině léčené erlotinibem resp. 21,5 % ve skupině, jíž bylo

podáváno placebo. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené erlotinibem byl 6,7 měsíce (95% interval

spolehlivosti: 5,5 až 7,8 měsíce) ve srovnání se 4,7 měsíce (95% interval spolehlivosti: 4,1 až 6,3 měsíce) ve

skupině, jíž bylo podáváno placebo.

U různých podskupin pacientů byl zkoumán účinek přípravku na celkové přežití. Účinek erlotinibu na

celkové přežití byl obdobný u pacientů, kteří měli výchozí stav výkonnosti stupně 2-3 (dle ECOG) (HR =

0,77, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo 0-1 (HR = 0,73, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9), u mužů

(HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) i žen (HR = 0,80, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,1), u

pacientů mladších 65 let (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo starších pacientů (HR = 0,79,

95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u pacientů s jedním předchozím léčebným režimem (HR = 0,76, 95%

interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo více než jedním předchozím léčebným režimem (HR = 0,75, 95%

interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u populace kavkazského typu (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-

1,0) nebo asijského typu (HR = 0,61, 95% interval spolehlivosti: 0,4-1,0), u pacientů s adenokarcinomem

(HR = 0,71, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo spinocelulárním karcinomem (HR = 0,67, 95% interval

spolehlivosti: 0,5-0,9), ne však u pacientů s jinými histologickými nálezy (HR 1,04, 95% interval

spolehlivosti: 0,7-1,5), pacientů ve stadiu choroby IV při stanovení diagnózy (HR = 0,92, 95% interval

spolehlivosti: 0,7-1,2) nebo ve stadiu nižším než stadium IV (HR = 0,65, 95% interval spolehlivosti:

0,5-0,8). U pacientů, kteří nikdy nekouřili, byla léčba erlotinibem mnohem přínosnější (přežití HR = 0,42,

95% interval spolehlivosti: 0,28-0,64) v porovnání s kuřáky nebo s pacienty, kteří již kouřit přestali (HR =

0,87, 95% interval spolehlivosti: 0,71-1,05).

Ze 45 % pacientů se známou expresí EGFR byly hodnoty poměru rizik 0,68 (95% interval spolehlivosti:

0,49-0,94) u pacientů s nádory s EGFR-pozitivitou a 0,93 (95% interval spolehlivosti: 0,63-1,36) u pacientů

s nádory s EGFR-negativitou (určeno imunohistochemicky použitím soupravy pharmDx ke stanovení EGFR,

přičemž vzorek byl považován za EGFR negativní při označení méně než 10 % nádorových buněk). U

zbývajících 55 % pacientů, u kterých nebyla exprese EGFR známa, byla hodnota poměru rizik 0,77 (95%

interval spolehlivosti: 0,61-0,98).

Medián doby bez známek progrese onemocnění (PFS) ve skupině léčené erlotinibem byl 9,7 týdne (95%

interval spolehlivosti: 8,4 až 12,4 týdne) ve srovnání s 8 týdny ve skupině, jíž bylo podáváno placebo (95%

interval spolehlivosti: 7,9 až 8,1 týdne).

Objektivní odpověď na léčbu podle kritérií RECIST byla ve skupině léčené erlotinibem 8,9 % (95% interval

spolehlivosti: 6,4 až 12,0). Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně (léčebná odpověď 6,2 %), 401

pacientů bylo hodnoceno zkoušejícími (léčebná odpověď 11,2 %).

Medián doby trvání odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot od 9,7 týdne do 57,6 týdne a vyšších.

Podíl pacientů, u nichž byla nastolena kompletní léčebná odpověď, částečná léčebná odpověď nebo

stabilizace choroby, byl ve skupině léčené erlotinibem 44,0 % resp. 27,5 % ve skupině s placebem

(p=0,004).

Přínos léčby erlotinibem pro dobu přežití byl rovněž pozorován u pacientů, u nichž nebylo dosaženo

objektivní odpovědi nádoru (dle kritérií RECIST). Tuto skutečnost dokládá poměr rizik úmrtí 0,82 (95%

interval spolehlivosti: 0,68 až 0,99) dosažený u pacientů, kde nejlepší odpovědí byla stabilní fáze choroby

nebo progrese onemocnění.

Podávání erlotinibu vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu signifikantně prodloužené doby do zhoršení kašle,

dyspnoe a bolesti oproti placebu.

Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III (MO22162, CURRENTS) porovnávající dvě dávky

erlotinibu (300 mg a 150 mg) u stávajících kuřáků (střední doba kouření 38 balíčkoroků) s lokálně

pokročilým nebo metastazujícím NSCLC ve druhé linii léčby po selhání chemoterapie nebyl prokázán žádný

přínos dávky 300 mg erlotinibu z hlediska PFS ve srovnání s doporučenou dávkou (7,00 resp. 6,86 týdne).

Sekundární cílové parametry účinnosti byly v souladu s primárním cílovým parametrem a u pacientů

léčených erlotinibem v dávce 300 mg a 150 mg denně (HR 1,03, 95% CI 0,80 až 1,32) nebyl zjištěn žádný

rozdíl z hlediska OS. Údaje o bezpečnosti byly srovnatelné mezi dávkami 300 mg a 150 mg; avšak u

pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo k číselnému zvýšení výskytu vyrážky, intersticiálního

plicního onemocnění a průjmu. Na základě údajů ze studie CURRENTS nebyly prokázány žádné přínosy pro

vyšší dávku erlotinibu 300 mg ve srovnání s doporučenou dávkou 150 mg u aktivních kuřáků.

Pacienti v této studii nebyli vybíráni podle stavu mutací EGFR. Viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.2.

Karcinom pankreatu (ve studii PA.3 byl erlotinib podáván současně s gemcitabinem):

Účinnost a bezpečnost erlotinibu v kombinaci s gemcitabinem jako léčba první linie byla stanovena v

randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů s lokálně pokročilým,

neresekovatelným nebo metastazujícím karcinomem pankreatu. Pacienti byli randomizováni k podávání

erlotinibu nebo placeba v kontinuálním režimu se souběžným intravenózním podáváním gemcitabinu (1000

mg/m

, cyklus 1 – v den 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 osmitýdenního cyklu; cyklus 2 a následující cykly – ve

dnech 1, 8 a 15 čtyřtýdenního cyklu [schválené dávkování a harmonogram pro karcinom pankreatu viz

SmPC pro gemcitabin]). Erlotinib nebo placebo byly podávány perorálně jednou denně, dokud nedošlo k

progresi onemocnění nebo k nepřijatelným projevům toxicity. Primárním cílovým parametrem studie byla

celková doba přežití.

Pacienti dvou srovnávaných skupin, dostávající 100 mg erlotinibu a gemcitabin nebo placebo a gemcitabin,

vykazovali obdobné výchozí demografické vlastnosti a charakteristiku onemocnění, s výjimkou mírně vyššího

zastoupení žen ve skupině léčené erlotinibem a gemcitabinem oproti skupině, jíž bylo podáváno placebo a

gemcitabin:

Vstupní charakteristiky

Erlotinib

Placebo

Ženy

Výchozí stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 0

Výchozí stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 1

Výchozí stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 2

Metastazující onemocnění

Přežití bylo hodnoceno u všech registrovaných nemocných („intent-to-treat“ analýza) na základě údajů

získaných během následného sledování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce (výsledky skupiny s

metastazujícím onemocněním a s lokálně pokročilým onemocněním jsou odvozeny z analýzy podskupin).

Proměnná

Erlotinib

(

měsíce

)

Placebo

(

měsíce

)

Rozdíl

(

měsíce

)

Interval

spolehlivosti

rozdílu

HR

Interval

spolehlivosti

rozdílu HR

hodnota

p

Celková populace

Medián doby

celkového

přežití

0,41

-0,54-1,64

0,82

0,69-0,98

0,028

Průměrná doba

celkového přežití

1,16

-0,05-2,34

Populace s metastazujícím onemocněním

Medián doby

celkového

přežití

0,87

-0,26-1,56

0,80

0,66-0,98

0,029

Průměrná doba

celkového přežití

1,43

0,17-2,66

Populace s lokálně pokročilým onemocněním

Medián doby

celkového

přežití

0,36

-2,43-2,96

0,93

0,65-1,35

0,713

Průměrná doba

celkového přežití

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

Retrospektivní analýza ukazuje, že pacientům s příznivým klinickým stavem při vstupu do studie

(nízká intenzita bolesti, dobrá kvalita života a dobrá tělesná kondice) může být léčba erlotinibem více

prospěšná. Pro prospěšnost léčby je většinou určujícím faktorem nízké skóre intenzity bolesti.

Retrospektivní analýza ukazuje, že pacienti, kterým je podáván erlotinib a u kterých se objevila vyrážka,

měli delší dobu celkového přežití než nemocní bez projevů kožní vyrážky (medián celkového přežití 7,2

měsíce versus 5 měsíců, poměr rizik úmrtí 0,61). U 90 % pacientů došlo k výskytu vyrážky během prvých 44

dnů léčby erlotinibem, střední doba do výskytu vyrážky byla 10 dní.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s

erlotinibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci nemalobuněčný karcinom plic a karcinom

pankreatu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmě dosahovány přibližně po 4 hodinách od

užití. Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků byl získán odhad absolutní biologické dostupnosti 59 %.

Po perorálním podání dávky může být expozice zvýšena požitím jídla.

Distribuce

Erlotinib + gemcitabin (n =

261)Medián celkového přežití =

6,4 měsíce

Erlotinib (n = 200)

Medián celkového přežití =

5,93 měsíce

Erlotinib má zdánlivý průměrný distribuční objem 232 l a je distribuován do lidských nádorových tkání. Ve

studii u 4 pacientů (3 pacienti s diagnózou nemalobuněčného karcinomu plic [NSCLC] a jeden pacient s

nádorem hrtanu), kterým bylo perorálně podáváno 150 mg erlotinibu jednou denně, byla ve vzorcích

nádorové tkáně chirurgicky vyjmuté 9. den léčby nalezena koncentrace erlotinibu v průměru 1185 ng/g

tkáně. Tento údaj odpovídá celkovému průměru 63 % (rozmezí 5-161 %) maximální koncentrace v plazmě

pozorované ve stabilním stavu. Primární aktivní metabolity se v nádoru vyskytovaly v průměrných

koncentracích 160 ng/g tkáně, což odpovídá celkovému průměru 113 % (rozmezí 88-130 %) maximální

koncentrace v plazmě pozorované v ustáleném stavu. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 95 %.

Erlotinib se váže na sérový albumin a alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG).

Biotransformace

Erlotinib je u člověka metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromů, zejména CYP3A4 a v menší

míře také CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve střevu, CYP1A1 v plicích a 1B1 v nádorové

tkáni se potenciálně podílí na metabolické clearance erlotinibu. Byly identifikovány tři hlavní metabolické

dráhy: 1) O-demetylace postranního řetězce nebo obou řetězců následovaná oxidací na karboxylové

kyseliny; 2) oxidace acetylenové části molekuly následovaná hydrolýzou na aryl karboxylové kyseliny a 3)

aromatická hydroxylace na fenylu a acetylenové části molekuly. V neklinických stanoveních in vitro a na

modelech nádorů in vivo bylo prokázáno, že primární metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vznikající O-

demetylací na postranních řetězcích mají potenci srovnatelnou s erlotinibem. Jsou přítomné v plazmě

v koncentraci odpovídající <10 % erlotinibu a mají podobnou farmakokinetiku jako erlotinib.

Eliminace

Erlotinib je vylučován ve formě metabolitů ve stolici (>90 %), přičemž v ledvinách se z perorálně podané

dávky eliminuje pouze malé množství (přibližně 9 %). Méně než 2 % perorálně podané dávky je vyloučeno

ve formě původní látky. Farmakokinetické populační analýzy, které byly prováděny u 591 pacientů léčených

erlotinibem, ukázaly průměrnou zdánlivou clearance 4,47 l/hod a medián poločasu eliminace 36,2 hodiny.

Proto je možno očekávat dosažení stabilní plazmatické koncentrace přibližně po 7 až 8 dnech.

Farmakokinetika ve vybraných populacích

Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zaznamenán žádný klinický významný vztah mezi

předpokládanou zdánlivou clearance a věkem, tělesnou hmotností, pohlavím a etnickou příslušností pacienta.

Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly: celková koncentrace bilirubinu v séru

pacienta, AAG (alfa-1-kyselý glykoprotein) a kouření v současné době. Zvýšené koncentrace celkového

bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s nižší rychlostí clearance erlotinibu. Klinický význam

těchto rozdílů není jasný. U kuřáků však byla vyšší clearance erlotinibu. Tato skutečnost byla potvrzena ve

farmakokinetické studii srovnávající zdravé nekuřáky a zdravé kuřáky cigaret, kterým byla perorálně podána

jednorázová dávka 150 mg erlotinibu. Hodnota geometrického průměru C

byla 1056 ng/ml u nekuřáků a

689 ng/ml u kuřáků, což je u kuřáků průměrně 65,2 % hodnoty nalezené u nekuřáků (95% interval

spolehlivosti: 44,3 až 95,9, p = 0,031). Geometrický průměr AUC

0-inf

byl 18726 ngh/ml u nekuřáků a 6718

ngh/ml u kuřáků, tedy průměrně 35,9 % hodnoty u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 23,7 až 54,3, p <

0,0001). Geometrický průměr C

byl 288 ng/ml u nekuřáků a 34,8 ng/ml u kuřáků, což je 12,1 %, hodnoty

u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 4,82 až 30,2, p = 0,0001). V pivotní studii fáze III u NSCLC byla

minimální plazmatická koncentrace erlotinibu v ustáleném stavu, které bylo dosaženo u stávajících kuřáků,

0,65 μg/ml (n=16), což bylo přibližně 2x méně než u bývalých kuřáků či nemocných, kteří nikdy nekouřili

(1,28 μg/ml, n=108). Tento účinek byl doprovázen 24% zvýšením zdánlivé plazmatické clearance erlotinibu.

Ve studii fáze I s eskalací dávky u pacientů s NSCLC, kteří byli stávajícími kuřáky, ukazovaly

farmakokinetické analýzy v ustáleném stavu proporcionální vzestup expozice erlotinibu, pokud byla dávka

erlotinibu zvýšena ze 150 mg na maximální tolerovanou dávku 300 mg. Minimální plazmatická koncentrace

v ustáleném stavu dosáhla u kuřáků při dávce 300 mg hodnoty 1,22 μg/ml (n=17). Viz body 4.2, 4.4., 4.5 a

5.1.

Na základě výsledků těchto farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům přestat s kouřením v době

léčby erlotinibem, jinak může dojít ke snížení plazmatických hladin přípravku.

Na základě populačních farmakokinetických analýz se zdá, že v přítomnosti opioidů se expozice erlotinibu

zvyšuje přibližně o 11 %.

Druhá studie populační farmakokinetiky byla provedena s využitím údajů o léčbě erlotinibem u 204 pacientů

s karcinomem pankreatu, kterým byl podáván erlotinib a gemcitabin. Tato analýza ukázala, že proměnné

ovlivňující clearance erlotinibu ve studii u pacientů s karcinomem pankreatu byly velmi podobné

proměnným v předchozí farmakokinetické analýze jednotlivého léčiva. Nebyly identifikovány žádné nové

účinky těchto proměnných. Současné podávání gemcitabinu nemělo na plazmatickou clearance erlotinibu

žádný vliv.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Starší pacienti

U starších pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie.

Porucha funkce jater

Erlotinib je primárně zpracováván v játrech. U pacientů se solidními nádory a středně těžkou poruchou

funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) dosáhly geometrický průměr AUC

erlotinibu 27 000 ngh/ml a C

805 ng/ml ve srovnání s 29 300 ngh/ml a 1 090 ng/ml u pacientů s adekvátní funkcí jater, včetně nemocných

s primárním jaterním nádorem nebo jaterními metastázami. Ačkoli hodnota C

byla u pacientů se středně

těžkou poruchou funkce jater statisticky významně nižší, není tento rozdíl považován za klinicky významný.

Nejsou k dispozici údaje týkající se vlivu těžké jaterní dysfunkce na farmakokinetiku erlotinibu.

Farmakokinetické populační analýzy prokázaly spojitost mezi zvýšenou koncentrací celkového bilirubinu v

séru a nižší rychlostí clearance erlotinibu.

Porucha funkce ledvin

Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantně vylučovány ledvinami, do moči se vyloučí méně než 9 %

jednotlivé dávky. Ve farmakokinetických populačních analýzách nebyl pozorován žádný statisticky

významný vztah mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu, ale nejsou dostupné údaje pro pacienty s

clearance kreatininu menší než 15 ml/min.

5.3 P

ředklinické údaje vztahující se k bezpeč

nosti

Účinky chronického podávání pozorované u nejméně jednoho živočišného druhu nebo alespoň v jedné

studii zahrnovaly: postižení rohovky (atrofie, ulcerace), kůže (degenerace a zánět folikulů, zčervenání

a alopecie), vaječníků (atrofie), jater (jaterní nekróza), ledvin (papilární nekróza a tubulární dilatace) a

gastrointestinálního traktu (prodloužená doba vyprázdnění žaludku a průjem). Parametry erytrocytů byly

sníženy a počet leukocytů, především neutrofilů, se zvýšil. V souvislosti s léčbou se projevilo zvýšení ALT,

AST a bilirubinu. Tyto nálezy byly zaznamenány při nižších než klinicky významných expozicích.

Vzhledem k mechanismu účinku má erlotinib teratogenní potenciál. Údaje získané v reprodukčních

toxikologických testech prováděných u potkanů a králíků při podávání dávek blížících se maximu

tolerovaných dávek a/nebo dávce toxické pro matku potvrdily jeho reprodukční (embryotoxicita u potkanů,

resorpce embrya a toxicita pro plod u králíků) a vývojovou (omezení růstu potomstva a přežívání u potkanů)

toxicitu, avšak bez teratogenních účinků a bez ovlivnění fertility. Tyto nálezy byly zaznamenány při klinicky

relevantních expozicích.

Erlotinib byl konvenčními testy ve studiích genotoxicity vyhodnocen jako negativní. Dvouleté studie

kancerogenity provedené s erlotinibem na potkanech a myších byly negativní až do expozicí vyšších, než je

léčebná expozice u člověka (expozice až 2krát, respektive 10krát vyšší dle C

a/nebo AUC).

U potkanů byla po UV iradiaci pozorována mírná fototoxická kožní reakce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa a hydrogenfosforečnan vápenatý

Sodná sůl karboxymetylškrobu typu A

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Mikrokrystalická celulosa (E 460)

Natrium-lauryl-sulfát

Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety

Hypromelosa (E 464)

Hyprolosa (E 463)

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

oPA/Al/PVC//Al

blistr

Velikost balení: krabička obsahuje 30 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A.

ul. A. i F. Radziwiłłów 9

05-850 Ożarów Mazowiecki

Polsko

8. REGISTRA

ČNÍ ČÍSLO(A)

Erlotinib Vipharm 25 mg potahované tablety: 44/505/18-C

Erlotinib Vipharm 100 mg potahované tablety: 44/506/18-C

Erlotinib Vipharm 150 mg potahované tablety: 44/507/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 10. 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 10. 2019

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace