PLOXAL-S

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • PLOXAL-S 200 MG/40 ML IV INF. ICIN KONSANTRE COZ. ICEREN FLAKON
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • PLOXAL-S 200 MG/40 ML IV INF. ICIN KONSANTRE COZ. ICEREN FLAKON
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • hastanın

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699828760092
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 28

KISA ÜRÜN B

LG

S

1.

BE

ER

TIBB

ÜRÜNÜN ADI

PLOXAL-S 50 mg/10 ml

.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2.

KAL

TAT

F VE KANT

TAT

F B

LE

Şİ

M

Etkin madde:

Okzaliplatin

50.0 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3

FARMASÖT

K FORM

Flakon (

ntravenöz infüzyon için konsantre çözelti)

Renksiz, berrak solüsyon.

4.

KL

N

K ÖZELL

KLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PLOXAL-S, 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde a

ıdaki

durumlarda endikedir:

Primer tümörün total rezeksiyonundan sonra evre III (Duke’s C) kolon kanserinin adjuvan

tedavisi,

Metastatik kolorektal kanserin tedavisi.

PLOXAL-S’in

daha

önce

adjuvant

kemoterapi

kullanmamı

olan

metastatik

kolorektal

kanserli hastalarda birinci basamakta bevasizumab ile birlikte 5-FU/FA ya da kapasitabinle

kombine kullanılması endikedir.

4.2.

Pozoloji ve uygulama

ekli

Pozoloji:

SADECE ER

İŞ

NLERDE KULLANILIR.

2 / 28

PLOXAL-S, 0.2mg/ml- 0.70 mg/ml arasında bir konsantrasyona ula

mak için, 250 ila 500 ml

%5’lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde, 2 ila 6 saatlik infüzyon

eklinde uygulanır. 0.70

mg/ml, 85 mg/ m

PLOXAL-S dozunun klinik uygulaması için en yüksek konsantrasyondur.

PLOXAL-S, daha çok 5-fluorourasilin (5-FU) sürekli infüzyonuyla beraber kullanılmı

tır.

haftalık tedavi planı için, bolus ve sürekli infüzyonu kombine eden 5-fluorourasil (5-FU)

tedavi programları kullanılmı

tır.

Uygulama sıklı

ı ve süresi:

Adjuvan tedavide önerilen PLOXAL-S dozu, 12 kür boyunca (6 ay) iki haftada bir intravenöz

olarak tekrarlanan 85 mg/m

’dir.

Metastatik koleraktal kanserin tedavisinde okzaliplatin kullanım dozu, hastalı

ın ilerlemesi

veya kabul edilmez toksisite olana kadar iki haftada bir intravenöz 85 mg/m

ve üç haftada bir

intravenöz 100-130 mg/m

olarak uygulanabilir.

Verilen doz tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.4.)

Uygulama

ekli:

PLOXAL-S ya bir merkezi venöz kateter ya da periferik ven yoluyla intravenöz infüzyonla

uygulanır.

PLOXAL-S uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez.

PLOXAL-S

infüzyonu

her

zaman

5-fluorourasil

(5-FU)

infüzyonundan

önce

uygulanmalıdır.

Damar dı

ına çıktı

ı takdirde, uygulamaya hemen son verilmelidir. PLOXAL-S kullanımdan

önce seyreltilmelidir.

nfüzyon için konsantre çözeltiyi seyreltmek için sadece %5’lik (50

mg/ml) dekstroz solüsyonu kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ili

kin ek bilgiler

Böbrek /Karaci

er yetmezli

i:

5-FU/FA (FOLFOX4) ile kombine olarak okzaliplatin ile tedavi edilen (en fazla 12 kür

boyunca iki haftada bir 2 saatlik intravenöz infüzyon) ve farklı derecelerde böbrek fonksiyon

bozuklu

bulunan

gastrointestinal

kanserli

hastalarda,

okzaliplatin,

ortalama

kreatinin

klirensi

erlendirilen

böbrek

fonksiyon

bozuklu

üzerinde

minimal

klinik

etki

göstermi

tir (bkz. Bölüm 5.2).

3 / 28

Güvenlilik sonuçları hasta grupları arasında benzer bulunmu

tur. Bununla beraber böbrek

fonksiyon bozuklu

u olan hastalarda ilaca maruz kalma süresi daha kısa olmu

tur. Ortalama

maruziyet süresi, hafif, orta ve a

ır böbrek fonksiyon bozuklu

u olan hastalarda sırayla 4, 6,

ve 3 kürdür. Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda ise ortalama maruziyet süresi 9

kürdür. Böbrek fonksiyon bozuklu

u olan hasta gruplarında, advers etkiler nedeniyle daha

fazla

hasta

tedaviyi

bırakmı

tır.

böbrek

fonksiyon

bozuklu

olan

hastalarda,

okzaliplatinin ba

langıç dozu 65 mg/m

’ ye dü

ürülmü

tür.

Böbrek fonksiyonları normal olan veya hafif-orta derecede böbrek fonksiyon bozuklu

bulunan

hastalarda,

önerilen

okzaliplatin

dozu

mg/m

’dir.

böbrek

fonksiyon

bozuklu

u olan hastalarda, önerilen ba

langıç dozu 65 mg/m

’ye dü

ürülmelidir.

Farklı düzeylerde karaci

er yetmezli

i olan hastaların dahil edildi

i bir Faz I çalı

mada,

hepatobiliyer bozuklukların sıklık ve

iddeti, hastalı

ın ilerleyici niteli

iyle ve ba

langıçtaki

bozuk karaci

er fonksiyon testleriyle ili

kili bulunmu

tur.

Klinik geli

tirme çalı

maları sırasında, karaci

er fonksiyon testlerinde anormallikler olan

hastalarda hiçbir özgün doz ayarlaması yapılmamı

tır.

Pediyatrik popülasyon:

Okzaliplatinin çocuklarda kullanımına yönelik endikasyonu yoktur. Solid tümörlü, pediyatrik

popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatinin etkinli

i gösterilmemi

tir. (Bkz. Bölüm 5.1).

Çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır.

Geriatrik popülasyon:

PLOXAL-S 65 ya

ın üzerindeki hastalarda tek ilaç olarak ya da 5-fluorourasil (5-FU) ile

kombinasyon

halinde

kullanıldı

ında

toksisitelerde

hiçbir

artı

gözlenmemi

tir.

Dolayısıyla, ya

lılarda hiçbir özgün doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3.

Kontrendikasyonlar

Okzaliplatine kar

ı bilinen a

ırı duyarlık öyküsü olanlar,

Emzirenler,

lk küre ba

lanmadan önce, nötrofil sayısı <2x10

/L ve/veya trombosit sayısı <100x10

olan kemik ili

i baskılanması olan hastalar,

4 / 28

lk küre ba

lanmadan önce, fonksiyon bozuklu

u ile birlikte periferik duyusal nöropatisi

olan hastalar,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Okzaliplatin yalnızca, uzmanla

onkoloji bölümlerinde kullanılmalı ve uzman bir

onkolo

un gözetimi altında uygulanmalıdır.

ır düzeyde böbrek fonksiyon bozuklu

u olan hastalardaki güvenilirli

ine ili

kin bilginin

sınırlı olması nedeniyle, uygulama ancak hasta için yarar/risk oranı de

erlendirildikten sonra

yapılmalıdır. Bu durumda böbrek fonksiyonları yakından takip edilmelidir ve okzaliplatinin

tavsiye edilen ba

langıç dozu 65 mg/m

’dir (bkz. Bölüm 4.2).

Platin bile

iklerine kar

ı alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalar alerjik semptomlar yönünden

takip

edilmelidir.

Alerjik

reaksiyonlar

herhangi

kür

esnasında

meydana

gelebilir.

PLOXAL-S’e kar

ı anafilaksi veya anafilaktoid. benzeri bir reaksiyon geli

mesi durumunda,

infüzyon derhal durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye ba

lanmalıdır. Bu hastalarda

PLOXAL-S uygulamasının yeniden ba

latılması kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3). Bazen

ölümcül de olabilen çapraz alerjik reaksiyonlar bütün platin bile

iklerinde rapor edilmi

tir.

PLOXAL-S’in damar dı

ına çıkması durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve ola

lokal semptomatik tedaviye ba

lanmalıdır.

Okzaliplatinin doz sınırlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla so

un tetikledi

i kramplı

ve krampsız olarak ekstremitelerin disestezi ve/veya parestezi ile karakterize duyusal periferik

bir nöropatdir (hastaların %85-95’inde). Bu semptomlar, genellikle tedavi kürleri arasında

gerilemekle birlikte, kürlerin sayısı arttıkça artmaktadır.

rı ve/veya bir fonksiyonel bozuklu

un ba

laması ve bunların sürmesi doz ayarlamasını

hatta tedavinin kesilmesini gerektirebilir.

hareketleri

yapmakta

güçlük

biçiminde

görülen

fonksiyonel

bozukluk,

duyusal

bozuklu

un bir sonucu olabilir. Kalıcı semptomların görülme riski 850 mg/m

’lik (10 kür) bir

kümülatif doz için yakla

ık %10 ve 1020 mg/m

’lik bir kümülatif doz (12 kür) içinse

%20’dir.

5 / 28

Vakaların ço

unda nörolojik bulgular ve semptomlar, tedavi kesildi

inde düzelir ya da

tamamen iyile

ir. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedaviye son verildikten 6 ay sonra,

hastaların

%87’sinde

hiç

semptom

görülmemi

hafif

düzeyde

semptomlara

rastlanmı

tır. 3 yıla varan bir izlemden sonra, hastaların %3’ünde ya orta

iddette inatçı

lokalize paresteziler (%23) ya da fonksiyonel aktivitelere engel olabilen paresteziler (%0.5)

görülmü

tür.

Akut nörosensoriyel belirtiler (bkz. bölüm 5.3) bildirilmi

tir. Bu semptomlar genellikle 2

saatlik okzaliplatin infüzyonunun sonunda veya infüzyonu takip eden birkaç saat içinde

geli

ir, sonraki birkaç saat veya gün içinde spontan olarak azalır ve sıklıkla sonraki kürlerde

tekrar

ortaya

çıkar.

Ortam

sıcaklı

ının

olması

veya

nesnelerle

temas,

belirtilerin ortaya çıkmasını hızlandırabilir veya

iddetini artırabilir. Bu belirtiler genellikle,

geçici parastezi, disestezi ve hipostezi

eklinde kendini gösterir. Hastaların %1-2’sinde bir

akut faringolaringeal disestezi sendromu ortaya çıkar ve solunum güçlü

ü (siyanoz ya da

hipoksi

yok), laringospazm

ya da bronkospazmın (stridor

ya da wheezing

yok) nesnel

bulguları olmaksızın, öznel disfaji veya dispne/bo

ulma hissi semptomlarıyla karakterizedir.

Ara sıra gözlenen ve özellikle kraniyal sinir disfonksiyonuyla ilgili pitozis, diplopi, bazen ses

teli paralizisi olarak tanımlanan afoni/disfoni/ses kısıklı

ı, dilde duyu bozuklu

u veya bazen

afazi olarak tanımlanan dizartri, trigeminal nevralji/yüz a

rısı/ göz a

rısı, görme keskinli

inde

azalma, görme alanı bozuklukları gibi di

er semptomlar, tek ba

ına veya birlikte ortaya

çıkabilir.

Bunlara

olarak

çene

spazmı,

spazmları,

istemsiz

kasılmaları,

irmeleri, koordinasyon anormalli

i, yürümede anormallik, ataksi, denge bozuklukları,

az ve gö

üste sıkı

ma, baskı, rahatsızlık veya a

rı gibi semptomlar da gözlemlenmi

tir.

Okzaliplatin tedavisi sırasında seyrek olarak dizartri, derin tendon refleksi kaybı ve Lhermitte

belirtisi gibi di

er nörolojik semptomlar ve sa

ırlık bildirilmi

tir.

zole optik nörit vakaları

bildirilmi

tir.

Özellikle spesifik nörolojik toksisite gösteren di

er ilaçlarla e

zamanlı olarak uygulandı

ında

PLOXAL-S’in nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Nörolojik muayene her bir

uygulamadan önce ve sonra da periyodik olarak yapılmalıdır.

6 / 28

2 saatlik infüzyon sırasında ya da infüzyonu izleyen saatlerde akut laringofaringeal dizestezi

geli

en hastalarda, bir sonraki PLOXAL-S infüzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır. Bu tür

dizestezilerin önüne geçmek için hasta, so

a maruz kalmaması ve PLOXAL-S uygulaması

sırasında

uygulamayı

izleyen

saatlerde,

serin/so

yiyecekler

ve/veya

içecekler

almaktan kaçınması konusunda bilgilendirilmelidir.

er nörolojik semptomlar (parestezi, dizestezi) ortaya çıkarsa, bu semptomların süresi ve

iddetine ba

lı olarak

u PLOXAL-S doz ayarlamasının yapılması önerilir:

er semptomlar yedi günden uzun sürerse ve a

rılıysa, bir sonraki PLOXAL-S dozu

metastaz tedavisinde 85 mg/m

’den 65 mg/m

’ye, adjuvan tedavide 85 mg/m

’den 75

mg/m

’ye dü

ürülmelidir.

Parestezi, fonksiyon bozuklu

u olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, bir

sonraki PLOXAL-S dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m

’den 65 mg/m

’ye adjuvan

tedavide ise 85 mg/m

’den 75 mg/m

’ye dü

ürülmelidir.

Parestezi, fonksiyon bozuklu

u ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse, PLOXAL-

S kesilmelidir.

PLOXAL-S tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavinin yeniden

latılması dü

ünülebilir.

Hastalara,

tedavinin

sonlanmasından

sonra

periferik

duyusal

nöropatinin

kalıcı

semptomlarının görülme olasılı

ı olabilece

ine dair bilgi verilmelidir. Adjuvan tedavide,

lokalize orta

iddette paresteziler ya da fonksiyonel aktiviteleri engelleyebilen paresteziler

tedavinin kesil mesini takiben 3 yıl sonrasına kadar sürebilir.

Geri dönü

ümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromunun (RPLS; Posterior Geri

dönü

ümlü

Lökoensefalopati

Sendromu

olarak

adlandırılır)

belirti

semptomları,

rısı, zihinsel i

lev bozuklu

u, nöbetler ve bulanık görmeden körlü

e kadar gidebilen

görme anormallikleridir; tabloya hipertansiyon e

lik edebilir veya etmeyebilir (bkz. Bölüm

4.8) RPLS tanısı, semptomların beyin görüntüleme bulguları ile do

rulanmasına dayanır.

Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profilaktik ve/veya terapötik

antiemetik tedaviyi gerekli kılar.

7 / 28

Özellikle PLOXAL-S 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken,

iddetli

diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi,

metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozuklu

u görülebilir.

er bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller <1.5x10

veya

trombositler

<50x10

veya

tedavi

langıcından

(ilk

kür)

önce

kemik

baskılanması

mevcutsa,

sonraki

kürün

uygulanması,

hemotolojik

erler

kabul

edilebilecek düzeylere ula

ana kadar ertelenmelidir. Tedaviye ba

lanmadan ve sonraki her bir

kürden önce formül lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır.

Hastalara,

PLOXAL-S

5-fluorourasil

(5-FU)

uygulamasından

sonra

diyare/kusma,

mukozit/stomatit ve nötropeni riski konusunda yeterli bilgi verilmelidir; böylelikle uygun bir

yakla

ım geli

tirilmesi için tedavilerini yürütmekte olan hekimle acilen ba

lantı kurabilirler.

er nötropeniyle birlikte ya da nötropenisiz olarak mukozit/stomatit görülürse, bir sonraki

tedavi mukozit/stomatit 1. dereceye ya da daha dü

ük bir düzeye inmek üzere iyile

ve/veya nötrofil sayısı

1.5x10

/L olana kadar ertelenmelidir.

PLOXAL-S, 5-fluorourasil (5-FU) ile kombine edildi

inden (folinik asit (FA) ile ya da folinik

asitsiz), 5-fluorourasille (5-FU) ilgili toksisiteler için ola

an doz ayarlamaları burada da

geçerlidir.

derece

diyare,

3.-4.

derece

nötropeni

(nötrofiller

<1.0x10

/L),

3.-4.

derece

trombositopeni (trombositler <50x10

/L) ortaya çıkarsa, 5-fluorourasilin (5-FU) dozunun

azaltılmasının

gerekmesinin

yanı

sıra

PLOXAL-S

dozu

metastaz

tedavisinde

mg/m

’den 65 mg/m

’ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m

’den 75 mg/m

’ye dü

ürülmelidir.

Balgamsız

öksürük,

dispne,

krepitan

raller

radyolojik

pulmoner

infiltratlar

gibi

açıklanamayan solunumsal semptomlar söz konusu oldu

unda, ba

ka pulmoner incelemeler

bir interstisiyel akci

er hastalı

ı bulunmadı

ını ortaya koyana kadar PLOXAL-S kesilmelidir.

Karaci

metastazlarına

olmadı

açıkça

bilinen

karaci

fonksiyon

testi

anormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalarda ilaca

lı hepatik vasküler bozukluklar görülebilece

i akılda tutulmalıdır.

8 / 28

Gebe kadınlardaki kullanımı için bakınız bölüm

4.6 Gebelik ve laktasyon”.

Klinik

öncesi

çalı

malarda

PLOXAL-S

genotoksik

etkiler

gözlenmi

tir.

Dolayısıyla

PLOXAL-S ile tedavi edilen erkek hastaların tedavi sırasında ve 6 ay sonrasına kadar baba

olmamaları

PLOXAL-S

geri

dönü

ümsüz

olabilecek

anti-fertilite

etkisine

sahip

olabilece

inden spermlerin korunması için gerekli tavsiyeyi almaları önerilmektedir.

Kadınlar PLOXAL-S ile tedavi sırasında gebe kalmamalı ve etkin bir korunma metodu

kullanılmalıdır (bakınız bölüm

4.6 Gebelik ve laktasyon”).

PLOXAL-S ile adjuvan tedavi sırasında a

ırlık artı

ı (çok yaygın) ve metastatik tedavi

sırasında kilo azalması (yaygın) görülebilir.

Laboratuar testleri

PLOXAL-S tedavisi sırasında, beyaz kan hücreleri sayımının (hemoglobin, trombosit sayımı

ve kan kimyası dahil) standard takibi önerilir. PLOXAL-S tedavisi laboratuar test sonuçlarını

ekilde de

tirir:

Çok yaygın:

Hafif veya orta derece hepatik enzim artı

ı, serum alkalen fosfataz artı

, serum bilirubin artı

serum laktat dehidrojenaz artı

Yaygın:

Serum kreatinin artı

4.5.

Di

er tıbbi ürünler ile etkile

imler ve di

er etkile

im

ekilleri

Nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanımı:

Platin bile

ikleri esas itibariyle böbreklerden elimine edildi

inden, PLOXAL-S’in nefrotoksik

ilaçlarla aynı anda kullanımı klerensini azaltabilir. Bununla birlikte bu konuda yapılmı

çalı

ma yoktur.

Sitokrom P-450 enzim sistemi ile etkile

en ilaçlarla birlikte kullanımı:

n-vitro, plazma proteinlerine PLOXAL-S ba

lanmasında, a

ıdaki bile

iklerle hiçbir önemli

iklik

gözlenmemi

tir:

Eritromisin,

salisilatlar,

granisetron,

paklitaksel

sodyum

valproat. Bu yüzden, sitokrom p-450 enzim sistemi ile ili

kili ilaç etkile

imleri beklenmez.

9 / 28

5-fluorourasil (5-FU) ile birlikte kullanımı:

2 haftada bir, 5-FU uygulamasından hemen önce 85 mg/m

’lik tek bir PLOXAL-S dozu

verilen hastalarda, 5-FU’e maruziyet düzeyinde hiçbir de

im olmadı

ı gözlenmi

tir.

haftada

bir,

mg/m

’lik

PLOXAL-S

dozu

verilen

hastalarda,

5-FU

plazma

konsantrasyonları yakla

ık %20 düzeyinde artmı

tır.

4.6.

Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk do

urma potansiyeli bulunan kadınlar/Do

um kontrolü (Kontrasepsiyon)

er sitotoksik ajanlarda da oldu

u gibi, do

urganlık ça

ında olan hastalarda, PLOXAL-S

ile tedaviye ba

lamadan önce, etkin do

um kontrol yöntemlerinin uygulandı

ından emin

olunmalıdır.

Tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden kadınlarda 4 ay, erkeklerde 6 ay sonrasına kadar

gebelikten korunmak için uygun korunma önlemleri alınmalıdır.

Gebelik dönemi

Bugüne

kadar

gebe

kadınlarda

PLOXAL-S

kullanımının

emniyetine

bilgi

bulunmamaktadır. Hayvan çalı

malarında üreme toksisitesi gözlenmi

tir (bkz. bölüm 5.3).

Dolayısıyla gebelik sırasında ve korunma önlemleri almayan ve gebe kalma potansiyeli olan

kadınlarda PLOXAL-S kullanılmamalıdır. PLOXAL-S kullanımı ancak fetüse yönelik risk

bakımından hastanın uygun bir

ekilde bilgilendirilmesi ve rızası ile dü

ünülmelidir.

Laktasyon dönemi

PLOXAL-S’in insan ya da hayvan sütü ile atıldı

ına ili

kin yetersiz/ sınırlı bilgi mevcuttur.

PLOXAL-S’in

süt

atılmasına

yönelik

fizikokimyasal

eldeki

farmakodinamik/

toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk oldu

u göz ardı edilemez.

PLOXAL-S, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yetene

i/Fertilite

Hayvan çalı

malarında üreme toksisitesi gözlenmi

tir (bkz. bölüm 5.3) PLOXAL-S’in anti-

fertilite etkisi olabilir (bkz. bölüm 4.4)

10 / 28

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PLOXAL-S’in

araç

makine

kullanımı

üzerine

etkisine

konusunda

çalı

yoktur.

Sersemlik, bulantı ve kusma riskinde artı

a ve dengeyi etkileyen di

er nörolojik semptomlara

yol açan PLOXAL-S tedavisi, araç ve makine kullanma yetene

ini hafif ya da orta derecede

etkileyebilir. Görme anomalileri, özellikle geçici görme kaybı (tedavinin kesilmesini takiben

geri dönü

lü) araç ve makine kullanma yetene

ini etkileyebilir. Bu ilaç uygulanan hastalara

araç sürmemeleri ve makine kullanmamaları konusunda uyarı yapılması gerekmektedir.

4.8.

stenmeyen etkiler

PLOXAL-S ve 5-fluorourasil/folinik asid (5-FU/FA) kombinasyonu ile en sık görülen advers

olaylar

gastrointestinal

(diyare,

bulantı,

kusma

mukozit),

hematolojik

(nötropeni,

trombositopeni)

nörolojik

(akut

doza

kümülatif

periferik

duyusal

nöropati)

olaylardır. Genel olarak, bu advers olaylar PLOXAL-S ve 5-FU/FA kombinasyonu ile, tek

ına 5-FU/FA ile görülenden daha sık ve

iddetlidir.

ıdaki

sıklı

bilgiler,

metastatik

adjuvan

tedaviyi

alan

(PLOXAL-

S+5FU/FA tedavi kollarında sırayla, 416 ve 1108 hasta içeren) klinik çalı

malardan ve

pazarlama sonrası deneyimden elde edilmi

tir.

Sıklı

a ili

kin bilgiler

öyle tanımlanmı

tır: çok yaygın (

1/10), yaygın (

1/100 ila <1/10),

yaygın

olmayan

1/1.000

<1/100),

seyrek

1/10.000

<1/1.000),

çok

seyrek

(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın:

Enfeksiyon

Yaygın:

Rinit, üst solunum yolu enfeksiyonu, febril nötropeni/ nötropenik sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Anemi, nötropeni, trombositopeni, lökopeni, lenfopeni

PLOXAL-S (2 haftada bir 85 mg/m

) 5-FU+/- folinik asit kombinasyonu ile, tek ba

ına

uygulamaya (3 haftada bir 130 mg/m

kıyasla sıklık artar; örne

in anemi (hastaların sırasıyla

11 / 28

%80’ine

ılık

%60’ından),

nötropeni

(%70’e

ılık

%15),

trombositopeni

(%80’e

ılık %40)

ır anemi (hemoglobin <8.0 g/dL) veya trombositopeni (trombosit <50×10

/L) <8.0

g/dL), PLOXAL-S tek ba

ına veya 5-FU ile birlikte uygulandı

ında benzer sıklıkta (hastaların

%5’inden azında) ortaya çıkar.

ır nötropeni (nötrofil <1.0×10

/L), PLOXAL-S 5-FU ile kombine uygulandı

ında, tek

ına uygulamaya kıyasla daha yüksek sıklıkta görülür (sırasıyla %40’a kar

ılık <%3)

Seyrek:

mmüno-alerjik hemolitik anemi ve trombositopeni

Bilinmiyor:

Hemolitik üremik sendrom

Ba

ı

ıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Alerji/alerjik reaksiyonlar +

Yaygın:

Bronkospazm da dahil anafilaktik reaksiyonlar, anjiyoödem, hipotansiyon, gö

üste a

rı hissi

ve anafilaktik

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

Anoreksi, glisemi anormallikleri, hipokalemi, natremi anormallikleri

Yaygın:

Dehidratasyon

Yaygın olmayan:

Metabolik asidoz

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

Depresyon, uykusuzluk

Yaygın olmayan:

Sinirlilik

12 / 28

Sinir sistemi hastalıkları **

Çok yaygın:

Periferik duyusal nöropati, duyusal bozukluk, tat sapması, ba

rısı

Yaygın:

dönmesi, motor nörit, menenjizm

Seyrek:

Dizartri, derin tendon reflekslerinde kayıp, Lhermittes belirtisi, Geri dönü

ümlü (reverzibl)

Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS; Posterior Geri Dönü

ümlü Lökoensefaalopati

Sendromu olarak da adlandırılır) **

Bilinmiyor:

Konvülsiyonlar,

Laringospazm

Göz hastalıkları

Yaygın:

Konjonktivit, görme bozuklu

Seyrek:

Görme keskinli

inde geçici azalma, görme alanı bozuklukları, optik nörit, tedavinin kesilmesi

ile geri dönü

lü geçici görme kaybı

Kulak ve iç kulak hastalıklar

Yaygın olmayan:

Ototoksisite

Seyrek:

ırlık

Kardiyovasküler hastalıklar

Çok yaygın:

Epistaksis

Yaygın:

Hemoraji, ate

basması, derin ven trombozu, tromboembolik olaylar, pulmoner embolizm,

hipertansiyon

13 / 28

Solunum, gö

üs ve mediastin ile ilgili hastalıklar

Çok yaygın:

Dispne, öksürük

Yaygın:

Hıçkırık,

Seyrek:

nterstisiyel akci

er hastalı

ı (bazen fatal), pulmoner fibrozis **

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Bulantı, diyare, kusma, stomatit/mukozit, karın a

rısı, kabızlık

Yaygın:

Dispepsi, gastroözofajiyal reflü, gastrointestinal hemoraji, rektal hemoraji

Yaygın olmayan:

leus, ba

ırsak tıkanması

Seyrek:

Kolit (Clostridium difficile diyaresi dahil), pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek:

Karaci

er veno-oklüzif hastalı

ı olarak da bilinen, karaci

er sinüzoidal tıkanma sendromu

veya peliosis, nodüler rejenerati hiperplazi, perisinüzoidal fibroz ve portal hipertansiyon gibi,

bu tür karaci

er bozuklu

una ba

lı patalojik belirtiler

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın:

Deri bozuklu

u, alopesi, (okzaliplatin tek ba

ına uygulandı

ında <%5)

Yaygın:

Deride pul pul dökülme (örn. el ve ayak sendromu), eritematöz döküntü, döküntü, terlemede

artı

, tırnak bozuklu

Kas-iskelet bozuklukları, ba

doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:

Sırt a

rısı (Böyle bir advers reksiyon durumunda, seyrek bildirilen hemoliz ara

tırılmalıdır.)

14 / 28

Yaygın:

Artralji, iskelet a

rısı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın:

Hematuri, dizüri, i

eme sıklı

ı anormalli

i, böbrek fonksiyonlarında bozukluk.

Çok seyrek:

Akut tübüler nekroziz, akut interstisiyel nefrit ve akut böbrek yetmezli

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ili

kin hastalıklar

Çok yaygın:

Yorgunluk,

titreme

(enfeksiyondan-febril

nötropenili

veya

nötropenisiz-

immünolojik mekanizmadan dolayı) asteni, a

rı, enjeksiyon yeri reaksiyonu+++, karaci

fonksiyon anomalileri ile ili

kili olanlar dahil kan testi sonuçlarında de

iklikler

** bkz. bölüm 4.4

+ Ço

unlukla infüzyon sırasında meydana gelen, bazen ölümcül olabilen deri döküntüsü,

özellikle ürtiker, konjonktivit, rinit gibi yaygın alerjik reaksiyonlar.

Bronkospazm da dahil anafilaktik veya anafilaktoid reaksiyonlar, anjioödem, hipotansiyon

üste a

rı hissi ve anaflaktik

++ Enfeksiyona (febril nötropenili ya da febril nötropenisiz) ba

lı çok yaygın ate

ya da

immünolojik mekanizmalara ba

lı olabilen bilinmeyen ate

+++Lokal

rı,

kızarıklık,

trombozu

kapsayan

enjeksiyon

yeri

reaksiyonları

bildirilmi

tir. Damar dı

ına çıkma, özellikle okzaliplatin periferik bir venden infüzyon halinde

verildi

inde, ciddi olabilen ve komplikasyonlara yol açabilecek nekroz dahil lokal a

rı ve

inflamasyonla sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Okzaliplatin ile 5-FU/FA (FOLFOX) ve BEVAS

ZUMAB’ın kombine tedavisi

Birinci

basamak

okzaliplatin

5-FU/FA

bevasizumab

kombinasyonun

güvenlili

metastatik kolorektal kanserli 71 hastada incelenmi

tir (TREE çalı

ması).

FOLFOX küründen beklenen yan etkilerin yanı sıra FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu

ile; kanama (%45.1; G3/4: %2.8), proteinüri (%11.3; G3/4: %0), yara iyile

mesinde gecikme

15 / 28

(%5.6), gastrointestinal perforasyon (%4.2) ve hipertansiyon (%1.4; G3/4: %1.4) gibi yan

etkiler rapor edilmi

tir.

üpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

üpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

ımaktadır. Raporların yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sa

lar. Sa

lık mesle

i mensuplarının herhangi bir

üpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz a

ımı ve tedavisi

PLOXAL-S’in

bilinen

antidotu

yoktur.

ımı

vakalarında,

istenmeyen

etkilerin

iddetlenmesi beklenebilir. Hematolojik parametrelerin takibine ba

lanmalı ve semptomatik

tedavi uygulanmalıdır.

5.

FARMAKOLOJ

K ÖZELL

KLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Di

er antineoplastik ajanlar, platin bile

ikleri

ATC kodu: L01XA03

Etki mekanizması

PLOXAL-S berrak renksiz sıvı

eklindedir. Etkin maddesi okzaliplatin, platin atomunun 1,2-

diaminosiklohekzan (“DACH”) ve bir oksalat grubu ile kompleks olu

turdu

u, platin esaslı

yeni bir bile

ik sınıfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. Okzaliplatin tek bir enantiomerdir:

(SP-4-2)-[(1R,2R)-Siklohekzan-1,2-diamin-kN, kN’] [etanedioato (2-)-kO

, kO

] platinyum.

Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamı

olsa da bu konuda yapılan

çalı

malar, Okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin hem inter

hemde intra çaprazba

lar olu

turarak DNA ile etkile

i ve bu

ekilde DNA sentezini

bozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtı

ını göstermi

tir.

Farmokodinamik etkiler

Okaliplatinin, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çe

itli tümör modeli sistemlerinde

geni

spektrumlu bir in vitro sitotoksisite ve in vivo antitümör etkinlik göstermektedir.

16 / 28

Okzaliplatinin aynı zamanda sisplatine dirençli çe

itli modellerde de in vitro ve in vivo

etkinlik gösterir.

5-fluorourosil (5-FU) ile kombinasyon halinde hem in vitro hem in vivo olarak sinerjistik

sitotoksik bir etki gözlenmi

tir.

Klinik etkinlik

Metastatik

kolorektal

kanserli

hastalarda,

5-fluorourasil/folinik

asidle

(5-FU/FA)

kombinasyon halinde PLOXAL-S’in (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m

) etkinli

i üç klinik

çalı

mada bildirilmi

tir:

Birinci basamak tedavide, kar

ıla

tırmalı 2 kollu faz III EFC2962 çalı

masında 420 hasta

ına

5-FU/FA

(LV5FU2,

N=210)

PLOXAL-S

5-FU/FA

kombinasyonuna (FOLFOX4, N=210) rastgele da

ıtılmı

tır.

Daha

önceden

tedavi

görmü

hastalarda,

ıla

tırmalı

kollu

EFC4584

çalı

masında bir irinotekan (CPT-11) +5-FU/FA kombinasyonuna yanıt vermeyen 821

hasta ya tek ba

ına 5-FU/FA’ya (LV5FU2, N=275), ya tek ilaç olarak PLOXAL-S’e

(N=275) ya da PLOXAL-S ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=271) rastgele

ıtılmı

tır.

Son olarak, kontrollü olmayan faz

EFC2964 çalı

ması tek ba

ına 5-FU/FA

yanıt

vermeyen, PLOXAL-S ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (FOLFOX4, N=57) tedavi edilen

hastaları içermi

tir.

Rastgele yöntemle gruplanmı

iki klinik ara

tırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve

daha önceden tedavi görmü

hastalarda EFC4584’de, tek ba

ına 5-FU/FA ile tedaviye kıyasla

anlamlı

olarak

daha

yüksek

yanıt

oranı

uzamı

ilerlemesiz

kalım

SK)/ilerlemeye kadar geçen süre (

KS) görülmü

tür. Daha önceden tedavi görmü

tedaviye yanıt vermemi

hastalarla yürütülen EFC4584 çalı

masında, medyan genel sa

kalımda

(GS)

PLOXAL-S

kombinasyonu

5-FU/FA

arasındaki

farklılık

istatistiksel

anlamlılı

a ula

mamı

tır.

LV5FU2’ye Kar

ılık FOLFOX4’le Tedaviye Yanıt Oranı

Yanıt oranı, %(%95 Güven Aralı

ı)

ba

ımsız radyolojik de

erlendirme ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Tek ilaç olarak

Okzaliplatin

17 / 28

analizi

Birinci basamak tedavi

EFC2962

8 haftada bir yanıt de

erlendirmesi

(16-27)

(42-46)

P de

eri=0.0001

Daha önceden tedavi görmü

hastalar

EFC4584 (CPT-11+5-FU/FA’ya yanıt

vermeyen)

6 haftada bir yanıt de

erlendirmesi

(0.0-2.7)

11.1

(7.6-15.5)

(0.2-3.2)

P de

eri< 0.0001

Daha önceden tedavi görmü

hastalar

EFC2964 (5-FU/FA’ya yanıt vermeyen)

12 haftada bir yanıt de

erlendirmesi

UD*

(13-36)

UD*

*UD: Uygulanabilir de

ildir.

LV5FU2’ye Kar

ılık FOLFOX4’le

Medyan

lerlemesiz Sa

Kalım (

SK)/

lerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre (

KS)

Medyan

SK/

KS, ay (%95 Güven

Aralı

ı) ba

ımsız radyolojik

de

erlendirme ITT analizi

LV5FU2

FOLFOX4

Tek

laç olarak

Okzaliplatin

Birinci basamak tedavi

EFC2962 (

(5.5-6.5)

(7.2-8.8)

Log-rank P de

eri=0.0003

Daha önceden tedavi görmü

hastalar

EFC4584 (

(CPT-11+5-FU/FA’ya yanıt vermeyen)

(1.8-2.9)

(4.7-6.1)

(1.6-2.7)

Log-rank P de

eri< 0.0001

Daha önceden tedavi görmü

hastalar

EFC2964 (5-FU/FA’ya yanıt vermeyen)

UD*

(3.1-5.7)

UD*

*UD: Uygulanabilir de

ildir.

LV5FU2’ye Kar

ılık FOLFOX4’le

Medyan Genel Sa

Kalım (GS)

Medyan GS, ay (%95 Güven Aralı

ı)

ITT analizi

LV5FU2

FOLFOX4

Tek

laç olarak

Okzaliplatin

18 / 28

Birinci basamak tedavi

EFC2962

14.7

(13.0-18.2)

16.2

(14.7-18.2)

Log-rank P de

eri=0.12

Daha önceden tedavi görmü

hastalar

EFC4584 (

(CPT-11+5-FU/FA’ya yanıt vermeyen)

(7.3-9.3)

(9.1-10.5)

(7.2-8.7)

Log-rank P de

eri=0.09

Daha önceden tedavi görmü

hastalar

EFC2964 (5-FU/FA’ya yanıt vermeyen)

UD*

10.8

(9.3-12.8)

UD*

*UD: Uygulanabilir de

ildir.

langıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmü

hastalarda (EFC4584),

ına

5-FU/FA

tedavi

edilenlere

kıyasla

PLOXAL-S

5-FU/FA

tedavi

edilenlerden daha büyük bir oranının hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı bir düzelme

görülmü

tür. (%14.6’ya kar

ılık %27.7, p=0.0033).

Daha önceden tedavi görmemi

hastalarda (EFC2962), ya

am kalitesi boyutlarından herhangi

biri

bakımından

tedavi

grubu

arasında

hiçbir

istatistiksel

olarak

anlamlı

farklılık

bulunmamı

tır. Bununla birlikte, ya

am kalitesi puanları genel olarak kontrol grubunda genel

lık durumu ve a

rı ölçümleri açısından daha iyiyken, PLOXAL-S grubunda bulantı ve

kusma açısından daha kötü olmu

tur.

Adjuvan tedavide, kar

ıla

tırmalı faz III çalı

ması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246

hasta (899 evre II/Duke’s B2 ve 1347 evre II/Duke’s C) kolon kanserinin primer tümörünün

total rezeksiyonundan sonra, ya tek ba

ına 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)] ya

da PLOXAL-S ve 5-FU/FA kombinasyonuna [FOLFOX4, N=1123 (B2/C=451/672)] rastgele

ıtılmı

tır.

EFC 3313 Genel popülasyonda 3 yıllık hastalıksız sa

kalım (ITT analizi) *

Tedavi kolu

LV5FU2

FOLFOX4

3 yıllık hastalıksız sa

kalım yüzdesi (%95 CI)

73.3

(70.6-75.9)

78.7

(76.2-81.1)

Zarar oranı (%95 CI)

0.76

19 / 28

(0.64-0.89)

Katmanlı log rank testi

P = 0.0008

* medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmi

tir).

Bu çalı

ma, Okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonunun (FOLFOX4), tek ba

ına 5-FU/FA’ya

(LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sa

kalım bakımından anlamlı bir genel avantajı

oldu

unu göstermi

tir.

EFC 3313 Hastalı

ın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sa

kalım (ITT analizi) *

Hastanın evresi

Evre II (Duke’s B2)

Evre III (Duke’s C)

Tedavi kolu

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

3 yıllık hastalıksız sa

kalım yüzdesi (%95

Güven Aralı

ı)

84.3

(80.9-87.7)

87.4

(84.3-90.5)

65.8

(62.2-69.5)

72.8

(69.4-76.2)

Hazard oranı (%95

Güven Aralı

ı)

0.79

(0.57-1.09)

0.75

(0.62-0.90)

Log rank testi

P=0.151

P=0.002

*medyan izlem:44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmi

tir).

Genel sa

kalım (ITT analizi):

MOSAIC ara

tırmasının birincil sonlanım noktası olan 3 yıllık hastalıksız sa

kalım analizi

sırasında, LV5FU2 kolunda hastaların %83.8’i hala sa

olmasına kar

ılık FOLFOX4 kolunda

hastaların

%85.1’i

hala

dı.

sonuç,

istatistiksel

anlamlılı

mamakla

birlikte,

mortalite riskinde FOLFOX4 lehine %10’luk bir genel dü

olarak de

erlendirilir (zarar

oranı= 0.90).

FOLFOX4 ve LV5FU2 için de

erler Evre II (Duke’s B2) alt popülasyonunda sırasıyla,

%92.2’ye kar

ılık %92.4 iken (hazard oranı=1.01), evre III (Duke’s C) alt popülasyonunda

sırasıyla, %80.4’e kar

ılık %78.1’dir (hazard oranı= 0.87).

Metastatik kolorektal kanseri (okzaliplatin/5-FU/FA/bevasizumab):

PLOXAL-S’in 5FU/FA (FOLFOX) ve bevasizumab ile kombinasyonun etkilili

i, metastatik

kolorektal kanser hastalarında, birinci basamak kemoterapi (TREE çalı

ması) veya ikinci

basamak kemoterapi (ECOG çalı

ması) olarak, 2 klinik çalı

mada de

erlendirilmi

tir.

20 / 28

Randomize, kar

ıla

tırmalı olmayan faz II TREE çalı

masında, FOLFOX/bevasizumab

kombinasyonu (iki haftada bir 5 mg/kg vücut a

ırlı

ı bevasizumab standart dozu kullanılarak)

(71 hasta) ve yalnızca FOLFOX kürü (49 hasta) de

erlendirilmi

tir. Tedavi edilmekte olan

hasta popülasyonunda (randomize

ekilde ayrılarak tedavi edilen hastalar), objektif yanıt

oranı

sırasıyla

%52.1

%40.8’dir.

Progresyona

kadar

geçen

ortalama

süre

(TTP,

progresyonsuz sa

kalım olarak tanımlanmı

tır, PFS) sırasıyla 9.9 ve 8.7 aydır. Ortalama

kalım ise sırasıyla 26 ve 19.2 aydır.

Razndomize, kar

ıla

tırmalı faz III ECOG 3200 çalı

masında, FOLFOX/bevasizumab (iki

haftada bir 10 mg/kg vücut a

ırlı

ı bevasizumab) kombinasyonu (293 hasta), FOLFOX

objektif yanıt oranı (%22.2’ye kar

ılık %8.6), ortalama progrezyonsuz sa

kalım (PFS, 7.5’a

ılık 4.5 ay) ve ortalama sa

kalım (OS, 13.0’a kar

ılık 10.8 ay) de

erlerinde anlamlı

düzelmeler görülmü

tür.

Pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatin 2 Faz I (69 hasta) ve 2 Faz II (166 hasta)

çalı

mada de

erlendirilmi

tir. Solid tümörleri olan ve ya

ları 7 ay ile 22 ya

arasında de

toplam

pediatrik

hasta

tedavi

edilmi

tir.

ajan

olarak

uygulanan

okzaliplatinin

tanımlanan pediyatrik popülasyonda etkili oldu

u saptanmamı

tır. Her iki Faz II çalı

mada

artı

, tümör yanıtının olmaması nedeniyle durdurulmu

tur.

5.2.

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Reaktif okzaliplatin, türevleri, plazma ultrafiltratında ba

lanmamı

platin karı

ımı olarak

bulunmaktadır. Okzaliplatin uygulamasını takiben, ultrafiltre edilebilen platin seviyelerinin

azalması üç fazlıdır, nispeten kısa iki da

ılım (t

=0.43 saat, t

=16.8 saat) ve uzun bir

terminal eliminasyon fazı (t

=391 saat) ile karakterizedir. PLOXAL-S’in 85 mg/m

’lik bir

dozda 2 saatlik intravenöz infüzyonunu takiben elde edilen farmakokinetik parametreler,

maksimum plazma konsantrasyonu 0.814 mcg/ml ve da

ılım hacmi 440 L

eklinde olmu

tur.

Emilim:

Etkin bile

iklerin ayrı ayrı farmakokineti

i belirlenmemi

tir. 1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3

haftada bir 130 mg/m

PLOXAL-S’in ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m

PLOXAL-S’in 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, ba

lanmamı

aktif ve inaktif tüm platin

türlerinin bir karı

ımını temsil eden, platin ultrafiltratının farmakokineti

ıdaki tabloda

görülmektedir:

21 / 28

ki haftada bir 85 mg/m

2

ya da üç haftada bir 130 mg/m

2

’lik çoklu PLOXAL-S

dozlarının ardından ultrafiltrattaki platin farmakokinetik parametre tahminlerinin

özeti

maks

µg/ml

0-48

µg.s/ml

µg.s/ml

85 mg/m

2

Ortalama±SD

0.814±0.193

4.19±0.647

4.68±1.40

0.43±0.35

16.8±5.74

391±406

440±199

17.4±6.35

130 mg/m

2

Ortalama±SD

1.21±0.10

8.20±2.40

11.9±4.60

0.28±0.06

16.3±2.90

273±19.0

582±261

10.1±3.07

Ortalama EAA

0-48

ve C

maks

erleri 3. kürde (85 mg/m

) ya da 5. kürde (130 mg/m

belirlenmi

tir.

Ortalama EAA, V

, KI ve KI

R0-48

erleri 1. kürde belirlenmi

tir.

, C

maks

, EAA, EAA

0-48

, V

ve KI de

erleri kompartımanlı olmayan analiz kullanılarak

belirlenmi

tir.

(1.-3.

kürler

bile

olmak

üzere)

kompartımanlı

analiz

kullanılarak

belirlenmi

tir.

ılım:

2 saatlik bir infüzyonun sonunda, uygulanan platinin %15’i sistemik dola

ımda bulunur ve

geri kalan %85’i hızla dokulara da

ılır veya idrarla atılır. Eritrositlere ve plazmaya geri

dönü

ümsüz

lanma,

matrislerde

eritrositlerin

serum

albumininin

yenilenmesine yakın bir yarı ömürle sonuçlanır.

ki haftada bir 85 mg/m

’lik veya üç haftada

bir 130 mg/m

’lik uygulamayı takiben plazma ultrafiltratında hiçbir birikim gözlenmemi

bu matrisde kararlı duruma birinci kürde ula

ılmı

tır. Bireyler arası ve birey içi de

kenlik

genellikle dü

üktür.

Biyotransformasyon:

n vitro biyotransformasyonun enzimatik olmayan yıkılma sonucu oldu

u kabul edilmektedir

ve. sitokrom P450’nin aracılık etti

i diaminosiklohekzan (DACH) halkası metabolizmasına

dair hiçbir bulgu yoktur.

PLOXAL-S hastalarda geni

çaplı biyotransformasyona u

rar ve 2 saatlik bir infüzyonun

sonunda

plazma

ultrafiltratında

memi

etkin

madde

tespit

edilemez.

Monokloro-,

22 / 28

dikloro- ve diaqua-DACH platin türlerini içeren birçok sitotoksik biyotransformasyon ürünü,

infüzyon sonrasında çe

itli inaktif konjugatlarla birlikte sistemik dola

ımda te

his edilmi

tir.

Eliminasyon:

Platin, a

ırlıklı olarak idrarla atılır, renal klerensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat

içinde olur.

5. günde, toplam dozun yakla

ık %54’ü idrarda, %3’ten azı feçesde saptanmı

tır.

rusallık/Do

rusal olmayan durum:

1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m

okzaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir

tedavide

haftada

mg/m

PLOXAL-S’in

saatlik

infüzyonunu

takiben,

lanmamı

aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karı

ımını temsil eden, platin ultrafiltratı

için C

maks

, EAA

0-48

ve EAA de

erleri doz ile orantılı olarak artmı

tır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezli

Okzaliplatinin

ılımı,

farklı

derecede

böbrek

fonksiyon

bozuklu

olan

hastalarda

incelenmi

tir.

Okzaliplatinin

eliminasyonu,

kreatinin

klirensiyle

anlamlı

korelasyon

gösterir.

Platinin

plazma

ultrafiltratının

(PUF)

toplam

vücut

klirensi,

böbrek

fonksiyon

bozuklu

u olan hastalarda, böbrek fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla (kreatinin

klirensi >80 mL/dk) azalmı

tır; azalma oranları, böbrek fonksiyon bozuklu

u hafif olan

(kreatinin klirensi=50-80 mL/dk) hastalarda %34, orta derecede olan (kreatinin klirensi = 30-

49 mL/dk) hastalarda %57, a

ır olan (kreatinin klirensi <30 mL/dk) hastalarda %79’dur.

Özellikle a

ır fonksiyon bozuklu

u olan hasta grubunda böbrek fonksiyon bozuklu

unun

düzeyi arttıkça platin plazma ultrafiltratının beta ve gama yarılanma ömürleri artma e

ilimi

göstermi

tir. Bununla beraber, hastalar arası de

kenli

in yüksek olması ve a

ır böbrek

fonksiyon

bozuklu

olan

hasta

sayısının

azlı

hasta)

nedeniyle,

kesin

sonuçlara

ılamamı

tır. Böbrek fonksiyon bozuklu

una ba

lı olarak, platinin idrarla atılımı ve platin

plazma utrafiltratının böbrek klirensi de azalmı

tır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek doz ve çoklu doz çalı

malarında preklinik türlerde (fareler, sıçanlar, köpekler ve/veya

maymunlar) belirlenen hedef organlar arasında kemik ili

i, sindirim sistemi, böbrek, testisler,

sinir sistemi ve kalp bulunmaktadır. Hayvanlarda gözlenen hedef organ toksisiteleri, kalp

23 / 28

üzerindeki etkileri hariç olmak üzere, insan kanserlerinin tedavisinde kullanılan di

er platin

içeren tıbbi ürünler ve DNA’ya hasar veren sitotoksik tıbbi ürünlerinkiyle uyumludur.

Kalp üzerindeki etkiler sadece köpeklerde gözlenmi

tir ve öldürücü ventriküler fibrilasyon ile

birlikte elektrofizyolojik anormallik içermektedir. Kardiyak toksisite, yanlızca köpeklerde

görüldü

ü için de

il, köpeklerde öldürücü olana (150 mg/m

) benzer dozlar insanlarda iyi

tolere edildi

i için köpeklere özgü kabul edilmektedir. Sıçan duyusal nöronları kullanılarak

yapılan klinik öncesi çalı

malar, PLOXAL-S’e ba

lı, uyarıları merkeze ileten sinirlerle ilgili

akut semptomların voltaj-geçitli Na

kanallarıyla etkile

im sonucu ortaya

çıkabilece

ündürmektedir.

PLOXAL-S

memeli

hayvanlarda

mutajenik

klastojenik

bulunmu

sıçanlarda

embriyo-fötal toksisite olu

turmu

tur. Karsinojenik çalı

malar yapılmamı

olmasına ra

men,

PLOXAL-S olası bir karsinojen sayılmaktadır.

6.

FARMASÖT

K ÖZELL

KLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroklorik asit konsantresi

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Seyreltilmi

tıbbi ürün di

er ilaçlarla aynı infüzyon torbasında veya infüzyon setinde di

tıbbi ürünlerle kar

ıla

tırılmamalıdır. PLOXAL-S, Bölüm 6.6 “Be

eri tıbbi üründen arta kalan

maddelerin imhası ve di

er özel önlemler” de belirtilen talimatlar do

rultusunda, bir Y-

kateter aracılı

ıyla folinik asit (FA) ile beraber uygulanabilir.

Alkali

tıbbi

ürünler

çözeltilerle

özellikle,

5-fluorourasil

(5-FU),

trometamolü

yardımcı

madde

olarak

içeren

folinik

asit

(FA)

ürünleri

etkin

maddelerin

trometamol tuzlarıyla KARI

TIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltiler

PLOXAL-S’in stabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir (Bkz. Bölüm 6.6).

PLOXAL-S, %0.9’luk sodyum klorür çözeltisiyle veya klorür iyonları içeren (kalsiyum,

potasyum

veya

sodyum

klorür

dahil

olmak

üzere)

çözeltiler

SEYRELT

LMEMEL

24 / 28

Aynı

infüzyon

torbasında

infüzyon

setinde

tıbbi

ürünlerle

KARI

TIRILMAMALIDIR. (Folinik asitle (FA) e

zamanlı uygulamayla ilgili talimatlar

için bakınız bölüm 6.6).

Alüminyum içeren enjeksiyon malzemesi KULLANILMAMALIDIR.

6.3.Raf ömrü

24 ay’dır.

nfüzyon çözeltisi:

%5 (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi ile seyreltilmesi sonrasında, kimyasal ve fiziksel in-use

stabilitesinin 2°C-8

C’de 24 saat, ve 25

C’de 6 saat devam etti

i gösterilmi

tir.

Mikrobiyolojik açıdan, infüzyon çözeltisinin hemen kullanılması gerekir.

Hemen

kullanılmadı

ında

kullanım

öncesi

saklama

süreleri

uları

kullanıcının

sorumlulu

undadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmi

aseptik ko

ullarda yapılmadıkça

+2°C-+8°C’de 24 saatten fazla saklanmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonu 25

C altındaki oda sıcaklı

ında ve ı

ıktan korumak için kutusunda saklayınız.

Dondurmayınız.

Seyreltilmi

konsantre çözeltinin saklama ko

ulları için bkz.

6.3 Raf ömrü”.

6.5. Ambalajın niteli

i ve içeri

i

10 ml Tip I cam renksiz flakon, 20 mm gri teflon kaplamalı tıpa, 20 mm aluminyum kapak

6.6. Be

eri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve di

er özel önlemler

er potansiyel toksik bile

iklerle oldu

u gibi, PLOXAL-S solüsyonlarının hazırlanması ve

uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Hazırlama talimatları

Bu sitotoksik ilacın sa

lık personeli tarafından hazırlanması, bu i

lemi yapanın ve bulundu

ortamın korunmasını garanti altına almak amacıyla her türlü tedbirin alınmasını gerektirir.

25 / 28

Kullanılmamı

olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeli

i” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeli

i”ne uygun olarak atılmalıdır.

Sitotoksik ilaçların enjektabl çözeltilerinin hazırlanması, kullanılan ilaçlar hakkında bilgi

sahibi olan e

itilmi

uzman personel tarafından, hastane politikasına uygun olarak, tıbbi

ürünün do

ru olarak hazırlanmasını ve bulunulan ortamın ve özellikle de ilaçları hazırlayan

personelin korunmasını garanti altına alacak ko

ullarda yürütülmelidir. Bu amaç için ayrılmı

hazırlama

yeri

olması

gerekir.

alanda

sigara

içmek,

yemek

içmek

yasaklanmalıdır.

Personele uygun hazırlama malzemesi, özellikle uzun kollu önlükler, koruyucu maskeler,

kepler, koruyucu gözlükler, steril tek kullanımlık eldivenler, çalı

ma alanı için koruyucu

örtüler, kaplar ve atık toplama torbaları sa

lanmalıdır.

frazat ve kusmukla u

ılırken dikkatli olunmalıdır.

Gebe kadınlar sitotoksik ilaçlarla u

maktan kaçınmak konusunda uyarılmalıdırlar.

Herhangi bir kırık flakon için de aynı tedbirler uygulanmalı ve kontamine atık sayılmalıdır.

Kontamine atıklar uygun biçimde etiketlenmi

sert kaplarda yakılmalıdır. Bkz. a

ıdaki

“Atıklar” bölümü.

er PLOXAL-S konsantre solüsyonu ya da infüzyon çözeltisi cilde temas ederse, hemen

suyla iyice yıkanmalıdır.

er PLOXAL-S konsantre solüsyonu ya da infüzyon çözeltisi mukoz membranlara temas

ederse, hemen suyla iyice yıkanmalıdır.

Özel uygulama tedbirleri

Alüminyum içeren enjeksiyon gereçleri KULLANILMAMALIDIR.

Seyreltilmeden UYGULANMAMALIDIR.

Seyreltmek için sadece %5’lik (50 mg/ml) dekstroz solüsyonu kullanılmalıdır. %0.9’luk

sodyum klorür çözeltisiyle veya klorür içeren çözeltilerle SEYRELT

LMEMEL

Herhangi di

er bir tıbbi ürünle aynı infüzyon torbasında KARI

TIRILMAMALI ya da

aynı infüzyon setinden e

zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Alkali

tıbbi

ürünler

çözeltilerle,

özellikle

5-fluorourasil

(5-FU),

trometamolü

yardımcı madde olarak içeren folinik asit (FA) ürünleri ve di

er etkin maddelerin trometamol

26 / 28

tuzlarıyla KARI

TIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltiler PLOXAL-S’in

stabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir.

Folinik asit (FA) (kalsiyum folinat veya disodyum folinat olarak) ile birlikte kullanma talimatı

250 ila 500 ml %5’lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde 85 mg/m² dozunda intravenöz

infüzyon

eklindeki PLOXAL-S, 2-6 saatte, enjeksiyon yerinin hemen öncesine yerle

tirilmi

bir Y-kateter kullanılarak, %5’lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içindeki folinik asit (FA)

intravenöz infüzyonuyla e

zamanlı uygulanabilir. Bu iki tıbbi ürün aynı infüzyon torbasında

birle

tirilmemelidir. Folinik asit (FA) yardımcı madde olarak trometamol içermemeli ve

yalnızca

izotonik

%5’lik

mg/ml)

dekstroz

çözeltisi

kullanılarak

seyreltilmelidir;

seyreltmede hiçbir zaman alkali çözeltiler, sodyum klorür çözeltileri ya da klorür içeren

çözeltiler KULLANILMAMALIDIR.

5-Fluorourasil ile kullanma talimatı

PLOXAL-S

zaman

fluoropirimidinlerde-

örne

fluorourasil-

(5-FU)-

önce

uygulanmalıdır.

PLOXAL-S uygulamasından sonra set yıkanır ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulaması yapılır.

PLOXAL-S ile kombine edilen ilaçlar hakkında ilave bilgi için, söz konusu ilaç üreticisinin

kısa ürün bilgilerine bakınız.

nfüzyon için konsantre çözelti

Kullanımdan

önce

gözle

incelenir.

Sadece

berrak

partikül

içermeyen

çözeltiler

kullanılmalıdır.

Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan konsantre çözelti atılmalıdır.

Kullanımdan

önce

gözle

incelenir.

Sadece

berrak

partikül

içermeyen

solüsyonlar

kullanılmalıdır.

ntravenöz infüzyon için seyreltme

Flakon(lar)daki konsantre solüsyondan gereken miktar çekilip 0.2 mg/ml – 2 mg/ml arasında

bir PLOXAL-S konsantrasyonuna ula

mak üzere 250 ml ila 500 ml %5’lik (50 mg/ml)

dekstroz

çözeltisiyle

seyreltilir.

PLOXAL-S’in

fiziko-kimyasal

stabilitesinin

kanıtlandı

konsantrasyon aralı

ı 0.2 mg/ml ila 2.0 mg/ml’dir.

V infüzyonla uygulanır.

27 / 28

% 5’lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilmesi sonrasında, kimyasal ve fiziksel

kullanım stabilitesinin +2°C- +8°C’de 48 saat, +25°C’de 24 saat devam etti

i gösterilmi

tir.

Mikrobiyolojik açıdan, infüzyon çözeltisinin hemen kullanılması gerekir.

Hemen

kullanılmadı

ında

kullanım

öncesi

saklama

süreleri

ulları

kullanıcının

sorumlulu

undadır ve seyreltmenin kontrol edilmi

ve valide edilmi

aseptik ko

ullarda

yapılmadı

hallerde

normal

olarak

2°C-8°C’de

saatten

fazla

saklanmamalıdır.

Kullanımdan

önce

gözle

incelenir.

Sadece

berrak

partikül

içermeyen

çözeltiler

kullanılmalıdır.

Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan infüzyon çözeltisi atılmalıdır (Bkz. a

ıdaki

“Atıklar” bölümü).

Seyreltme için ASLA sodyum klorür çözeltisi veya klorür içeren çözeltiler kullanılmaz.

PLOXAL-S

infüzyon

çözeltisinin

geçimlili

PVC-bazlı

örnek

uygulama

setleriyle

test

edilmi

tir.

nfüzyon

PLOXAL-S uygulaması prehidrasyon gerektirmez.

0.2 mg/ml’den dü

ük olmayan bir konsantrasyon elde etmek üzere 250 ml ila 500 ml %5’lik

(50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilen PLOXAL-S ya bir periferik ven ya da merkezi

venöz

kateterden

saat

boyunca

infüzyon

yoluyla

verilmelidir.

PLOXAL-S

fluorourasille (5-FU) birlikte uygulandı

ında, PLOXAL-S infüzyonu 5-fluorourasil (5-FU)

verilmeden önce uygulanmalıdır.

Atıklar

Ürünün atıklarının yanı sıra seyreltilmesi ve uygulanmasında kullanılan tüm malzemeler,

“Tıbbi

Atıkların

Kontrolü

Yönetmeli

i”

“Ambalaj

Ambalaj

Atıklarının

Kontrolü

Yönetmeli

i”nin tehlikeli atıkların ortadan kaldırılmasıyla ilgili gereklerine göre, sitostatik

ajanlar için uygulanan standart hastane prosedürlerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.

RUHSAT SAH

B

Koçak Farma

laç ve Kimya Sanayi A.

larba

ı, Gazi Cad. No: 64-66

28 / 28

Üsküdar /

STANBUL

Tel.: 0216 492 57 08

Faks.: 0216 334 78 88

8.

RUHSAT NUMARASI(LARI)

223/70

9.

LK RUHSAT TAR

H

/RUHSAT YEN

LEME TAR

H

lk ruhsat tarihi: 25.02.2010

Ruhsat yenileme tarihi:-

10.

KÜB’ÜN YEN

LENME TAR

H