PLETAL

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • PLETAL 50 MG 60 TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • PLETAL 50 MG 60 TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • alteplase

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Pasif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699704016671
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 20-02-2018
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1 / 12

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

ilaç

izlemeye

tabidir.

üçgen

yeni

güvenlilik

bilgisinin

hızlı

olarak

belirlenmesini

sağlayacaktır.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

şüpheli

advers

reaksiyonları

TÜFAM’a

bildirmeleri

beklenmektedir.

Bakınız

Bölüm

Advers

reaksiyonlar

nasıl

raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PLETAL 50 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Silostazol

50 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Beyaz, yuvarlak, bir yüzü “OG31” baskılı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PLETAL;

İstirahat ağrısı ve periferik doku nekrozu bulgusu olmayan aralıklı klodikasyon (Fontaine

sınıflaması evre II periferik arter hastalığı) hastalarında maksimum ve ağrısız yürüme

mesafesini

artırmada,

yaşam

şekli

değişiklikleri

(sigarayı

bırakma,

yardımlı

egzersiz

programları)

diğer

uygun

tedavilerin

semptomlarda

yeterli

düzelme

sağlamadığı

durumda ikinci seçenek olarak,

Kronik

arteryel

oklüzyonda

istirahat

ağrısı

olan

revaskülarizasyon

yapılamayan

hastaların semptomatik tedavisinde,

Diğer geleneksel ilaçların yetersiz kaldığı veya kullanılamayacağı kardiyojenik serebral

embolizm hariç tekrarlayan serebral inmede

endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde önerilen doz günde 2 kez alınan 100 mg PLETAL tablettir.

Günlük dozlar kahvaltı ve akşam yemeğinden yarım saat önce alınmalıdır.

Silostazolün

yemeklerle

birlikte

alınması

silostazol

maksimum

plazma

konsantrasyonunu

maks

) artırır. Bunun sonucunda advers etki görülme sıklığı artabilir.

Silostazol

tedavisi

aralıklı

klodikasyon

tedavisinde

deneyimli

hekimler

tarafından

başlatılmalıdır.

Hekim

tedaviye

başladıktan

sonra

hastayı

tekrar

değerlendirmeli,

2 / 12

semptomlarda düzelme olmamışsa ya da tedaviye yanıt yetersiz ise tedaviyi sonlandırmayı

düşünmelidir.

Silostazol

tedavisi

alan

hastalar,

kardiyovasküler

olay

riskini

azaltmak

için

yaşam

şekli

değişikliklerini (sigarayı bırakma, yardımlı egzersiz programları) ve farmakolojik tedavilerini

(lipid düşürücü ve antiplatelet tedaviler) sürdürmelidirler. Silostazol bu tedavilerin yerine

konan bir tedavi değildir.

Bazı makrolidler, azol antifungaller, proteaz inhibitörleri gibi CYP3A4’ü güçlü bir şekilde

baskılayan ilaçlar veya omeprazol gibi güçlü CYP2C19 baskılayıcı ilaçlarla tedavi gören

hastalarda silostazol dozunu düşürerek günde iki kez 50 mg kullanım önerilmektedir.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatin klerensi >25ml/dk olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatin klerensi

≤25ml/dk olan hastalarda ise silostazol kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur.

Orta

ileri

düzeyde

karaciğer

fonksiyon

bozukluğu

olan

hastalarla

ilgili

veri

bulunmamaktadır. Silostazol yaygın bir şekilde karaciğer enzimleri tarafından metabolize

edildiğinden

orta

ileri

düzeyde

karaciğer

fonksiyon

bozukluğu

olan

hastalarda

kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Etkililik ve güvenlilik çocuklarda değerlendirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için özel bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

PLETAL;

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatin klerensi ≤25ml/dk)

Orta ve ileri düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu

Konjestif kalp yetmezliği

Gebelik

Kanama eğilimi (aktif ülser, son 6 ayda geçirilmiş hemorajik inme, ilerleyici diyabetik

retinopati, kontrol altında olmayan hipertansiyon)

Ventriküler

taşikardi

öyküsü,

yeterli

tedavi

edilmemiş

ventriküler

fibrilasyon

veya

multifokal ventriküler ektopik atım ve uzamış QT mesafesi

Ciddi taşiaritmi öyküsü

İki veya daha fazla antiplatelet/antikoagülan ilaç kullanımı (asetilsalisilik asit, klopidogrel,

heparin, varfarin, asenokumarol, dabigatran, rivaroksaban veya apiksaban)

Kararsız angina, son 6 ay içinde geçirilmiş miyokart enfarktüsü veya son 6 ay içinde

yapılmış koroner girişim

3 / 12

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Silostazol

tedavisinin

uygunluğu

revaskülarizasyon

gibi

tedavi

seçenekleri

birlikte

değerlendirilmelidir.

Silostazol,

etki

mekanizması

nedeniyle,

taşikardi,

çarpıntı,

taşiaritmi

ve/veya

hipotansiyonu

tetikleyebilir.

Silostazol

kalp

atım

sayısı

yaklaşık

olarak

vuru/dakika artabilir, riskli hastalarda bu artış angina pektorisi tetikleyebilir.

Kararlı anginası olan hastalar

gibi,

artmış kalp atım sayısının ciddi

kardiyak olay riski

oluşturabileceği

hastalar

silostazol

tedavisi

sırasında

yakından

izlenmelidir.

Silostazolün

kararsız anginası olanlarda, son 6 ayda miyokart enfarktüsü

geçirmiş veya koroner girişim

yapılmış olanlarda, bilinen ciddi taşiaritmi öyküsü olanlarda kullanımı kontrendikedir.

Atriyal veya ventriküler ektopisi olan hastalara, atriyal fibrilasyon veya atriyal flateri olan

hastalara silostazol tedavisi başlanırken dikkatli olunmalıdır.

Hastalar PLETAL tedavisi alırken herhangi bir kanama veya vücudun herhangi bir yerinde

kolayca

morarma

olduğunda

bunu

bildirmeleri

yönünde

uyarılmalılar.

Retinal

kanama

durumunda PLETAL tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Silostazolün

trombosit

agregasyonunu

inhibe

edici

etkisi

nedeniyle

cerrahi

birlikte

kullanımı kanama riskinde bir artışa neden olabilir (diş çekilmesi gibi minör bir cerrahi işlemde

bile). Eğer hasta elektif bir cerrahiye gidecek ve antiplatelet etki gerekli değilse, silostazol

cerrahiden 5 gün önce kesilmelidir.

Seyrek veya çok seyrek olarak trombositopeni, lökopeni, agranülositoz, pansitopeni ve aplastik

anemi gibi hematolojik anormallikler bildirilmiştir. Silostazol kesildiğinde hastaların hemen

hemen tümü iyileşmiştir. Bununla beraber bazı pansitopeni ve aplastik anemi vakaları ölümcül

sonuçlara sahiptir.

Hastalar PLETAL tedavisi alırken herhangi bir kanama veya vücudun herhangi bir yerinde

kolayca morarma olduğunda, bu durumu bildirmeleri dışında kan diskrazisinin erken belirtileri

olan

ateş

boğaz

ağrısını

bildirmeleri

yönünde

uyarılmalılar.

Eğer

enfeksiyondan

şüpheleniliyorsa

veya

diskrazisinin

başka

belirtileri

bulunuyorsa

sayımı

yapılmalıdır. Eğer hematolojik bozukluğa ilişkin klinik veya laboratuvar kanıtı varsa PLETAL

hemen kesilmelidir.

PLETAL’in

CYP3A4

veya

CYP2C19

inhibitörleri

birlikte

uygulanması

durumunda

silostazol plazma düzeylerinin yükseldiği görülmüştür. Bu gibi durumlarda silostazol 50 mg,

günde iki kez kullanım önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

PLETAL’i kan basıncını düşürücü ilaçlarla birlikte vermek gerektiğinde hipotansif etkinin

artabileceği ve refleks taşikardi görülebileceği göz önünde bulundurularak dikkatli olunmalıdır

(Bkz. Bölüm 4.8).

PLETAL’i

diğer

trombosit

agregasyonu

inhibisyonu

yapan

ilaçlarla

birlikte

vermek

gerektiğinde dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

4 / 12

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Trombosit agregasyon inhibitörleri

Silostazol

antiplatelet

etkinliği

olan

fosfodiesteraz

(PDE)

inhibitörüdür.

Sağlıklı

kişilerde yapılan bir klinik çalışmada 5 gün boyunca günde 2 kere verilen 150 mg silostazol

kanama zamanında uzamaya neden olmamıştır.

Asetilsalisilik asit (ASA)

PLETAL ve asetilsalisilik asidin birlikte verildiği kısa dönem (4 gün veya daha kısa) içerisinde

asetilsalisilik asidin tek başına verildiği zamankine göre ADP ile indüklenen

ex vivo

trombosit

agregasyonu inhibisyonunda %23 ila %25 arası artış görülmüştür.

Plasebo ve eşdeğer doz asetil salisilik asit alanlarla karşılaştırıldığında silostazol ve asetil

salisilik asit kullananlarda hemorajik advers etkilerde artış eğilimi gözlenmemiştir.

Klopidogrel ve diğer antiplatelet ilaçlar

PLETAL ile klopidogrelin birlikte uygulanması trombosit düzeylerinde, protrombin zamanında

(PT), aktive parsiyel tromboplastin zamanında (aPTT) herhangi bir değişikliğe yol açmamıştır.

Çalışmaya

alınan

sağlıklı

bireylere

klopidogrel

verilmesi

kanama

zamanlarını

uzatırken

silostazol eklenmesi kanama zamanında ek bir uzamaya neden olmamıştır. Silostazolü platelet

agregasyonu yapan herhangi bir ilaçla birlikte verirken dikkatli olunmalıdır. Kanama zamanı

belli

aralıklarla

takip

edilmelidir.

Çoklu

antiplatelet

tedavi

alan

hastalarda

daha

dikkatli

olunmalıdır. İki veya daha fazla antiplatelet/antikoagülan ilaç kullanmakta olan hastalarda

silostazol kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

CASTLE çalışmasında klopidogrel, ASA ve silostazol ile birlikte kullanımında yüksek oranda

kanama gözlenmiştir.

Varfarin benzeri oral antikoagülanlar

PLETAL, tek doz bir klinik çalışmada varfarin metabolizmasını baskılamamış, koagülasyon

parametrelerini (PT, aPTT ve kanama zamanı) etkilememiştir. Bununla birlikte silostazolü

antikogülan ilaçlarla birlikte alan hastalarda dikkatli olunmalı ve kanama riskini azaltmak için

sık

monitörizasyon

uygulanmalıdır.

İki

veya

daha

fazla

antiplatelet/antikoagülan

ilaç

kullanmakta olan hastalarda silostazol kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Sitokrom P450 enzim inhibitörleri

Silostazol, başta CYP3A4 ve CYP2C19 ve daha az olarak da CYP1A2 olmak üzere yaygın bir

şekilde karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilmektedir. Trombosit agregasyonuna

inhibitör etkisi silostazolün 4-7 katı olan dehidro metaboliti esas olarak CYP3A4 enzimi

tarafından oluşturulmaktadır. İnhibitör etkisi silostazolün beşte biri kadar olan trans-hidroksi

metaboliti CYP2C19 enzimi tarafından oluşturulmaktadır. Bu nedenle CYP3A4 enzimini

inhibe

eden

ilaçlar

(bazı

makrolidler,

azol

antifungaller

proteaz

inhibitörleri)

veya

CYP2C19 inhibitörleri (proton pompa inhibitörleri) toplam farmakolojik aktiviteyi arttırırlar ve

bu nedenle silostazolün istenmeyen

etkilerinin ortaya çıkmasına neden olabilirler.

Güçlü

CYP3A4 veya CYP2C19 inhibitörleri kullanmakta olan hastalarda önerilen doz günde iki kez

olmak üzere 50 mg silostazoldür (Bkz. Bölüm 4.2).

Silostazolün eritromisin (bir CYP3A4 inhibitörüdür) ile birlikte uygulanması. Silostazolün Eğri

Altı Alan (EAA) değerlerini %72, dehidro metabolitinin EAA değerini %6 4-trans-hidroksi

metabolitinin

değerini

%119

artırmıştır.

Tüm

değerleri

göz

önüne

alındığında, eritromisin ile birlikte kullanıldığında silostazolün farmakolojik aktivitesi %34

5 / 12

artar.

veriye

bakarak

eritromisin

benzeri

ilaçlarla

(klaritromisin,

birlikte

kullanıldığında önerilen doz günde 2 kez kullanılan 50 mg silostazoldür.

Ketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ve silostazolün birlikte uygulanması ile silostazol EAA

değeri %117 artmış, dehidro metabolitinin EAA değeri ise %15 azalmıştır, 4-trans-hidroksi

metabolitinde %87’lik bir artış görülmüştür. Tüm bu EAA değerleri göz önüne alındığında,

ketokonazol ile birlikte kullanıldığında silostazolün farmakolojik aktivitesi %35 artar. Bu

veriye bakarak ketokonazol ve benzeri ilaçlarla (itrakonazol, vb) ile birlikte kullanıldığında

önerilen doz günde 2 kez kullanılan 50 mg silostazoldür.

Silostazol ve diltiazem (CYP3A4’ün zayıf bir inhibitörü) ile birlikte verildiğinde silostazol

EAA değeri %44 artmıştır. Beraber uygulama dehidro metabolitini %4 artırırken 4-trans-

hidroksi metabolitinde %43’lük bir artış görülmüştür.

Tüm

değerleri

göz

önüne

alındığında,

diltiazem

birlikte

kullanıldığında

silostazolün farmakolojik aktivitesi %19 artar. Bu veriye bakıldığında doz ayarlamasına gerek

yoktur.

Tek doz 100 mg silostazolün 240 ml greyfurt suyu (intestinal CYP3A4’ün bir inhibitörü) ile

birlikte uygulanması durumunda silostazolün farmakokinetiğinde anlamlı bir etki oluşmamıştır.

Bu veriye bakıldığında doz ayarlamasına gerek yoktur. Daha yüksek miktarda greyfurt suyu ile

birlikte kullanıldığında silostazol kliniğini etkileme riski halen geçerlidir.

Silostazol, omeprazol (bir CYP2C19 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, silostazol EAA

değeri %22, dehidro metabolitinin EAA değeri ise %68 artmış, 4-trans-hidroksi metabolitinde

%36’lık

azalma

görülmüştür.

Tüm

bunların

sonucu

silostazolün

farmakolojik

etkisindeki %47’lik artış olmuştur. Bu veriye bakarak omeprazol ile birlikte kullanıldığında

önerilen doz günde 2 kez kullanılan 50 mg silostazoldür.

Sitokrom P450 enzim substratları

Silostazol’ün, lovastatin (CYP3A4’ün duyarlı substratı) ve onun β-hidroksi asidinin EAA

değerini %70 oranında artırdığı gösterilmiştir. Silostazolü, terapötik indeksi dar CYP3A4

substratları (sisaprid, halofantrin, pimozid ve ergo deriveleri gibi) ile birlikte kullanırken

dikkatli olunmalıdır. CYP3A4 ile metabolize olan simvastatin, atorvastatin ve lovastatin gibi

statinlerle birlikte uygulanırken verilirken dikkatli olunmalıdır.

Sitokrom P450 enzim indükleyicileri

CYP3A4 ve CYP2C19 indükleyicilerinin (karbamazepin, fenitoin, rifampisin ve St. John’s

Wort gibi) silostazol farmakokinetiği üzerine etkileri değerlendirilmemiştir. Teorik olarak

antiplatelet etkinin değişmesi muhtemeldir, bu nedenle silostazolü, CYP3A4 ve CYP2C19

indükleyicileri ile birlikte kullanırken antiplatelet etki izlenmelidir.

Klinik çalışmalarda sigara içimi (CYP1A2’yi indükler) ile silostazol plazma konsantrasyonu

%18 azalmıştır.

Diğer olası etkileşimler

Silostazolü

basıncını

düşürme

potansiyeli

olan

ilaçlarla

beraber

kullanırken,

artan

hipotansif etkinin neden olabileceği refleks taşikardi etkisi düşünülerek dikkatli olunmalıdır.

6 / 12

4.6.Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk

doğurma

potansiyeli

bulunan

kadınlarda

özel

önlem

kontrasepsiyon

uygulanmalıdır

Gebelik dönemi

PLETAL, hamilelerde kullanılmamalıdır.

PLETAL’in hamile kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli bilgi yoktur. Hayvan çalışmaları

gebelik

üzerinde

fetüsün/yeni

doğan

çocuğun

sağlığı

üzerinde

advers

etkileri

olabileceğini göstermektedir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

PLETAL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvan çalışmalarında silostazolün süte geçtiği gösterilmiştir. İnsan sütüne geçip geçmediği

bilinmemektedir.

Yeni

doğana

olası

zararlarından

dolayı

emziren

kadınlarda

PLETAL

kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Üreme yeteneği ve fertilite üzerine PLETAL’in etkisi olduğuna dair bir veri bulunmamaktadır.

Hayvanlarda fertiliteyi etkilemediği gösterilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PLETAL baş dönmesine neden olabileceğinden, hastalar araç ve makine kullanımı sırasında

dikkatli olmaları için uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda en çok raporlanan advers reaksiyonlar; baş ağrısı (>%30’da), diyare ve

anormal feçesdir (herbiri >%15’de). Bu reaksiyonlar genellikle düşük-orta derecededir ve

bazen doz azaltılması ile giderilmektedirler.

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkiler aşağıda listelenmiştir.

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek

(≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor).

Pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı “bilinmiyor” olarak sınıflanmaktadır

(eldeki verilerle saptanamamaktadır).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Ekimoz

Yaygın olmayan: Anemi

Seyrek: Kanama zamanında uzama, trombositemi

Bilinmiyor:

Kanamaya

eğilim,

trombositopeni,

granülositopeni,

agranülositoz,

lökopeni,

pansitopeni, aplastik anemi

7 / 12

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Ödem (yüz ve periferik), anoreksi

Yaygın olmayan: Hiperglisemi, diabetes mellitus

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi

Yaygın olmayan: Uykusuzluk, anormal rüyalar

Bilinmiyor: Hipoestezi, parestezi

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Konjunktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyon, taşikardi, angina pektoris, aritmi, ventriküler ekstrasistol

Yaygın

olmayan:

Miyokart

enfarktüsü,

atrial

fibrilasyon,

konjestif

kalp

yetmezliği,

supraventriküler taşikardi, ventriküler taşikardi, senkop

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Gözde kanama, epistaksis, gastrointestinal hemoraji, spesifiğe edilemeyen

hemoraji, ortostatik hipotansiyon

Bilinmiyor: Sıcak basması, hipertansiyon, hipotansiyon, serebral hemoraji, pulmoner hemoraji,

kas hemorajisi, solunum yolu hemorajisi, deri altı hemorajisi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Rinit, farenjit

Yaygın olmayan:

Dispne, pnömoni, öksürük

Bilinmiyor: İnterstisiyal pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diare, anormal feçes

Yaygın: Bulantı, kusma, hazımsızlık, gaz, karın ağrısı

Yaygın olmayan: Gastrit

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit, hepatik fonksiyon bozukluğu, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Bilinmiyor: Egzema, deri döküntüsü, Steven Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz,

ürtiker

8 / 12

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu

Bilinmiyor: Hematüri, pollaküri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Göğüs ağrısı, asteni

Yaygın olmayan: Üşüme, kırıklık

Bilinmiyor: Ateş, ağrı

Araştırmalar

Bilinmiyor: Ürik asit düzeyinde yükselme, kan üre düzeyinde artma, kan kreatinin düzeyinde

yükselme

Silostazol,

refleks

taşikardi

yapan

vazodilatör

beraber

verildiğinde

(örneğin;

dihidropiridin grubu bir kalsiyum kanal blokeri gibi) periferik ödem ve çarpıntı sıklığında artış

gözlenmiştir.

Hastalarda silostazolü %3 ve üzerinde kesmeyi gerektiren tek yan etki baş ağrısıdır. İlacın

kesilmesini gerektiren diğer sık nedenler ise çarpıntı ve diyaredir (%1.1).

Silostazol kanama riskini artırabilir, bu risk benzer etkiye sahip diğer ilaçlarla kombine

edildiğinde artabilir.

Göz içi kanama riski diyabetik hastalarda daha fazla olabilir.

Diyare ve çarpıntı görülme sıklığı 70 yaş üzeri hastalarda artmaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonların

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda

PLETAL’in

aşımı

ilgili

veri

kısıtlıdır.

Akut

aşımında

belirti

bulguların ciddi baş ağrısı, diyare, taşikardi ve olası kardiyak aritmiler olması beklenebilir.

Hasta

dikkatle

izlenmeli

destekleyici

tedavi

uygulanmalıdır.

Mideyi

boşaltmak

için

kusturmak ve gastrik lavaj uygulanabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Antitrombotik İlaçlar

ATC kodu:

B01AC

9 / 12

Plasebo kontrollü 9 klinik çalışmadan (1634 hasta silostazol kullanılmıştır) elde edilen verilere

göre

silostazolün,

mutlak

kladikasyon

mesafesini

kladikasyon

başlangıç

mesafesini

arttırarak hastaların egzersiz kapasitelerini iyileştirdiği yürüme bandı testiyle gösterilmiştir.

Günde iki kere verilen 100 mg silostazol ile 24 haftalık tedaviyi takiben mutlak kladikasyo

mesafesinde

60.4-129.1

metre,

başlangıç

kladikasyon

mesafesinde

47.3-93.6

metre

aralığında değişen artışlar elde edilmiştir.

9 çalışmanın metaanalizine göre plaseboyla karşılaştırıldığında, günde iki kere kullanılan 100

mg silostazol ile başlangıca göre maksimum yürüme mesafesinde plasebo ile elde edilenin

üzerine 42 metrelik anlamlı bir gelişme daha elde edildiği gösterilmiştir. Bu plasebonun

üzerine

%100

göreceli

artış

anlamına

gelmektedir.

etki

diyabetiklerde,

diyabetik

olmayanlara göre daha azdır.

Silostazolün vazodilatör etkileri deney hayvanlarında yapılan çalışmaları ile gösterilmiştir.

Aynı

etki,

ayak

bileği

akımının

pletismograf

ölçüldüğü

küçük

çaplı

insan

çalışmalarında da değerlendirilmiştir. Silostazol, sıçanlarda düz kas hücre proliferasyonunu ve

in vitro

olarak insan düz kas hücrelerini, trombosit kaynaklı büyüme faktörünün ve insan

trombositlerinde

trombosit-kaynaklı

büyüme

faktörü

PF-4’ün

trombosit

salıverme

reaksiyonunu inhibe etmiştir.

Hayvan ve insan çalışmaları (

in vivo

ex vivo

) silostazolün platelet agregasyonunu geri

dönüşümlü olarak inhibe ettiğini göstermiştir. İnhibisyon farklı aggreganlara karşı (

shear stres

araşidonik asit, kollajen, ADP ve adrenalin gibi) etkili olmuştur; insanda inhibisyon 12 saate

kadar

sürmekte

silostazol

kesildiğinde

agregasyon

etkisinin

geriye

dönmesi

rebound

hiperagregasyon olmadan 48 - 96 saat içinde gerçekleşmektedir. Silostazol kullanan hastalarda

ilacın dolaşan plazma lipitlerine etkisi de değerlendirilmiştir. 12 haftalık kullanımdan sonra

plasebo

karşılaştırıldığında

günde

kere

kullanılan

silostazol

trigliserit

düzeylerinde %15 azalma, HDL kolesterol düzeylerinde ise %10 artış sağlamıştır.

Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir Faz IV çalışma, silostazolün uzun dönem etkisini

değerlendirmek amacıyla yürütülmüştür, çalışma mortalite ve güvenlilik üzerine odaklanmıştır.

Kalp yetmezliği bulunmayan, aralıklı kladikasyolu 1439 hasta 3 yıla yakın bir süreyle

silostazol veya plasebo kullanmışlardır. Mortalite açısından değerlendirildiğinde, ölüm için

gözlenen 36 aylık Kaplan-Meier olay oranı, ortalama 18 ay çalışma ilacı kullanımı durumunda,

silostazol ile %5.6 (%95 güven aralığı, %2.8 ila %8.4) ve plasebo ile %6.8 (%95 güven aralığı,

%1.9-%11.5). Silostazol’ün uzun dönem kullanımı güvenlilik ile ilgili herhangi bir sıkıntı

yaratmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Silostazol oral yoldan alımı takiben gastrointestinal sistemden emilir. Yağlı yiyecekler emilimi

artırır; doruk plazma konsantrasyonu (C

maks

) yaklaşık %90, EAA ise yaklaşık %25 artar.

Dağılım:

Çoklu doz olarak günde iki kere kullanılan 100 mg silostazol, periferik damar hastalığı bulunan

hastalarda 4 günde kararlı duruma ulaşır. Silostazol ve dolaşımdaki birincil metabolitlerinin

maks

değerleri artan doza bağlı olarak orantısal düzeyden daha az bir şekilde yükselir. Ancak

silostazol ve metabolitleri için EAA yaklaşık olarak dozla orantısal bir şekilde artmaktadır.

10 / 12

Silostazol

%95-98

oranında

başta

albümin

olmak

üzere

proteinlere

bağlanır.

Dehidro

metaboliti ve 4-trans-hidroksi metaboliti sırasıyla %97.4 ve %66 oranında proteine bağlanırlar.

Böbrek yetmezliği olanlar, böbrek fonksiyonları normal olanlarla karşılaştırıldığında serbest

silostazol oranı %27 daha fazla, C

maks

ve EAA değerleri ise sırasıyla %29 ve %39 daha azdır.

Dehidro

metabolitinin

maks

değerleri,

böbrek

yetmezliği

olanlarda,

böbrek

fonksiyonları normal olanlara göre sırasıyla %41 ve %47 daha düşüktür. 4-trans-hidroksi

metabolitinin C

maks

ve EAA değerleri, böbrek yetmezliği olanlarda, böbrek fonksiyonları

normal olanlara göre %173 ve %209 daha yüksektir. İlaç kreatin klerensi 25 ml/dk altındaki

hastalarda kullanılmamalıdır.

Biyotransformasyon:

Silostazol’ün iki metaboliti vardır; dehidro-silostazol ve 4-trans-hidroksi-silostazol, her ikisi de

benzer yarılanma ömürlerine sahiptir. Dehidro metaboliti, ana moleküle göre 4-7 kat daha fazla

antiagregan

etki

göstermekteyken,

4-trans-hidroksi

metaboliti

1/5’i

kadar

antiagregan

etkiye

sahiptir.

Dehidro-silostazol

4-trans-hidroksi-silostazol

metabolitlerinin

plazma

konsantrasyonları (EAA ile ölçüldüğünde) silostazol konsantrasyonunun yaklaşık %41 ve

%12’sini oluşturmaktadır. Metabolize olma sürecine katılan birincil izoenzimler sitokrom P-

450 CYP3A4, daha az olarak CYP2C19, daha da az olarak CYP1A2’dir.

Silostazolün karaciğerde mikrozomal enzimleri indüklediğine dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Orta ve ciddi karaciğer bozukluğu olanlarda veri olmadığı için ve silostazol yaygın bir şekilde

karaciğer enzimleri ile metabolize edildiği için bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Eliminasyon:

Silostazolün

eliminasyon

yarılanma

ömrü

10.5

saattir.

Eliminasyon

büyük

çoğunlukla

metabolizma ve ardından metabolitlerin üriner atılımıyla olmaktadır. Eliminasyonun temel

yolu üriner atılımdır (%74), kalanlar ise feçes ile atılmaktadır. Değişmeden idrar yoluyla atılan

silostazol ölçülebilir miktarda değildir. Dozun %2’den daha azı dehidro-silostazol metaboliti

olarak atılmaktadır. İdrarla atılımın yaklaşık %30’u 4-trans-hidroksi metaboliti şeklindedir.

Kalan kısımlar ise metabolit olarak atılmakta, hiçbiri toplam atılımın %5’ini aşmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Silostazol ve metabolitlerinin farmakokinetikleri, 50-80 yaş aralığındaki sağlıklı kişilerde

yaştan ve cinsiyetten belirgin olarak etkilenmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Silostazol

metabolitleri

cAMP

yıkılmasını

baskılayan

fosfodiesteraz

enziminin

inhibitörleridir. Bunun sonucu olarak cAMP, trombosit ve kan damarlarını da kapsayan birçok

dokuda artmaktadır. Diğer poszitif inotropik ve vazodilatör ajanlarda olduğu gibi silostazol

köpeklerde kardiyovasküler lezyonlar oluşturmuştur. Sıçanlarda ve maymunlarda gözlenmeyen

lezyonlardan

bazılarının

türe

özgü

olduğuna

karar

verilmiştir.

Silostazol

veya

metabolitlerinin uygulandığı köpek ve maymunlarda QT mesafesinde uzama görülmemiştir.

Mutajenisite çalışmaları, bakteriyel gen mutasyonu, bakteriyel DNA onarımı, memeli hücre

gen mutasyonu ve

in vivo

fare kemik iliği kromozomal aberasyonu negatiftir. Çin hamster over

hücrelerinde silostazol ile

in vitro

testlerde kromozom aberasyon sıklığında zayıf ama belirgin

bir artış görülmüştür. Sıçanlarda 500 mg/kg/gün’e ve farelerde 1000 mg/kg/gün’e varan

11 / 12

dozlarda oral yolla (diyetle) uygulamayla iki yıllık karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Bu

çalışmalarda hiçbir olağandışı neoplastik sonuç görülmemiştir.

Gebelik sırasında ilaç uygulanan sıçanlarda fötüs ağırlıkları azalmıştır. Buna ek olarak, yüksek

dozlarda

eksternal,

viseral

iskeletle

ilgili

anormallikler

gösteren

fötüs

sayısında

artış

olmuştur. Daha düşük dozlarda ossifikasyonda retardasyon gözlemlenmiştir. Gebeliğin geç

döneminde

uygulama

ölü

doğan

doğum

ağırlığı

azalmış

yavru

insidansında

artışla

sonuçlanmıştır.

Tavşanlarda

sternumda

ossifikasyon

retardasyonu

insidansında

artış

görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası

Mikrokristalin selüloz

Karmeloz kalsiyum

Hidroksipropil metilselüloz 2910

Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

60 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25˚C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

60 ve 100 tabletlik blister ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd./Japonya lisansıyla

Abdi İbrahim Otsuka İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No: 4 34467

Maslak / Sarıyer /İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

254/78

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.12.2013

Ruhsat yenileme tarihi:

12 / 12

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ