PIRFECT

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • PIRFECT 200 MG 252 FILM TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • PIRFECT 200 MG 252 FILM TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • advers olaylar nedeniyle dozaj azaltımı

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699540090972
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 18-10-2016
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA

üntıN

nİı,cisİ

Ve"

ilaç

izlemeye tabidir.

üçgen

yeni

güvenlilik

bilgisinin

hızlı

olarak

belirlenmesini

sağlayacaktır.

Sağlık

mesleği

mensuplarının

şüpheli

advers

reaksiyonları

TÜFAM'a

bildirmeleri

beklenmektedir.

Bakınız

Bölüm

Advers

reaksiyonlar nasıl raporlanır?

BEŞERİ

TIBBİ

trntrNtIN,q'oı

PiRFECT

mgFilm

Tablet

KALİTATİF

KANTiTArir

uİı,rcşİvr

Etkin

madde:

Her bir

tablet,

pirfenidon

içerir

Yardrmcr

maddeler:

Laktoz

monohidrat.

Kroskarmelloz

sodyum

Sodyum

stearil

fumarat

Yardımcı

maddeler

için

bölüm 6.1'e

FARMAsÖrİx

FORM

...63 mg

....9

....3

Film

tablet

Sarı

renkli,

yuvarlak,

bombeli

film

Juı.,r,r.

kaplı

tablet.

KLİNiK

Özrr,r,ixr,rcn

4.1.

Terapötik

endikasyonlar

PİRFECT,

yetişkinlerde

hafif ve

orta

derecede

İdiyopatik

Pulmoner

Fibrozis'in

tedavisinde

endikedir.

4.2.Pozo|oji

uygulama

şekli

Pozoloji/uygulama

sıklığı

süresi:

PiRFECT

tedavisi,

tanı

tedavisinde uzman

hekimler

taraflndan

yürütülmelidir.

Yetişkinler

için

başlangıç

dozu,6

saatte

200 mg'drr

(800

mg/gün).

idame

doz,

saatte

mg'a

(2400

mg/gün)

kademeli

olarak,

gözlem

altında

arttırılabilir.

Ayrıca

doz,

semptomlara

bağlı

olarak

zaman

Zaman

uygun

şekilde

artırılır

veya aza|tı|ır.

Tabletler

oral

yolla

bütün

halinde,

miktar

alınmalıdır.

Bulantı,

sersemlik

gibi

etkilerin

oluşma

riskinin

azaltılması

için

mutlaka

yemeklerden

sonra

kullanılmalıdır.

2400

mglgün

üzerindeki dozlar hiçbir

hastada

kullanılmamalıdır

ardışık

gün

veya

daha

fazla

süreyle

pirfenidon

tedavisi

almayan

hastalar, başlangıç

dozundan başlayarak,

kademeli

olarak

gözlem

altında, önerilen

günlük

doza kadar

süren

tedaviye

yeniden

başlamalıdır.

ardışık

günden

daha

azbit

zaman

için

tedavi

kesilirse,

titrasyon

yapılmaksızın

önceden

önerilen

günlük

dozdarı

devam

edilebilir.

Ayarlamasl

Güvenli

Kullanım

için öneriler

Gastrointestinal

olaylar:

Gastrointestinal

etkilerden

dolayı

tedaviye intolerans

gösteren

hastalara,

ilacı

yiyeceklerle

birlikte alması

gerektiği

hatırlatılmalıdır.

Eğer

semptomlar

sürerse,

PiRFECT

dozu

tablet azaltılabilir

günde

defa

yemeklerle

birlikte

tolere

edilebilen

önerilen

günlük

doza

yeniden

artırılabilir. Eğer

semptomlar devam

ederse,

hasta

semptomları

gidermek

adına

tedaviye

|-2hafta

Verrne

konusunda

bilgilendirilmelidir.

Fotosensitivite

realcsiyonu veya

kızarıklık:

Hafif

veya orta derecede

fotosensitivite reaksiyonu

veya

kızarıklık/döküntü

yaşayan

hastalara

güneş

koruyucu

krem kullanımı

önerilmeli

güneşe

maruziyeti

önleme

bilgisi

verilmelidir.

PiRFECT

dozu

günde

tablete

azaltı|abi|ir

(günde

defa

tablet).

Eğer

kızarıklık

gün

sonra da

devam

ederse,

PIRFECT

gün

için

kullanılmama|ı,

artırma

periyoduyla

ayn{

olacak

şekilde

önerilen

günlük

doza

yeniden

artırılmalıdır.

Ağır

fotosensitivite reaksiyonu

veyakızarıklık

gözlenen

hastalar

tedaviyi

kesmek

ve medikal

destek

alma

konusunda

Kızarıklık

geçtiğinde,

PIRFECT

yeniden

başlanabilir

hekimin

yönlendirmesine

göre

günlük

doza

yeniden

artırılabilir.

Uygulama

şekli:

PiRFECT

oral uygulama

içindir.

PIRFECT

bardak su

yutulmalıdır,

bulantıyı

önlemek

için

yiyeceklerle

birlikte

alınmalıdır.

Özel

popülasyonlara

ilişkin

bilgiler:

Böbrek/I(araciğer

yetm

ezliği

Hepatik bozukluk

Hafif

orta

derecede

hepatik

bozukluğu

(Child-Pugh

Sınıf

olan

hastalarda

ayarlaması

gerekmemektedir.

Bununla birlikte,

hafif ve

orta

derecede

hepatik

bozukluğu

olan

bazı

bireylerde

pirfenidonun

p|azma

seviyesi

artabileceğinden

populasyonda

PİRFECT

dikkatli

kullanılmalıdır.

Hastalar

eğer

pirfenidon

birlikte

CYPlA2

inhibit<ırtı

kullanıyorlarsa, toksisite belirtilerine

karşı

sıklıkla

monitörize edilmelidir. Pirfenidon,

ağır

hepatik bozukluğu

olan

hastalarda

veya son

dönem

karaciğer

hastalığı

olan

hastalarda

çalışılmamıştır

hastalarda

kullanımı

önerilmez.

Tedavi

sırasında

karaciğer

fonksiyonlallrun

kontrol edilmesi

artış

durumunda

dozayar|aması

yapılması

gerekebilir.

Renal

bozukluk

Hafif

veya

orta

dereceli

renal

bozukluğu

olan

hastalarda

ayarlaması

gerekmemektedir.

Pirfenidon

şiddetli

renal

yetmez|iği

olan

hastalarda

(CrCl<30

ml/min)

veya

diyaliz

gerektiren

dönem

renal

bozukluğu

olan

hastalarda

kullanılmamalıdır.

Pediyatrik

popülasyon:

Pediyatrik

popülasyonda

tedavisinde

pirfenidon kullanımına

ilişkin

veri

bulunmamaktadır.

Geriyatrik

popülasyon

yaş

üzeri hastalarda

ayarlaması

gerekmemektedir.

4.3.

Kontrendikasyonlar

Etkin

maddeye

veya

yardımcı

maddelerden

herhangi

birine aşırı

duyarlılık

4.4.

Öze|

kullanrm

uyarılarr

önlemleri

r----l

lPirfenidon

kullanımının,

fotogenotoksisite

testlerinde

ışığa

maruz

kalma

sonucunda

anormal

kromozom

yaplsrna

neden

olduğu

gösterilmiştir;

nedenle

hastaya,

ilacın

ışığa

maruz

kalma

üzerine

ciltte

kanser

oluşumuna

neden

olabilme

potansiyelinin

Inerı.lur-rsı

anladığının

sözlü onayt

alındıktan

.o|r.u

uygulanması

önemlidir.

rHepatik

bozukluk

orta

hepatik

bozukluk

olan

kişilerde

(örn.

Child-Pugh

Sınıf

Pirfenidon

maruziyeti

0/o60

artmıştır.

Önceden

hafif

orta derecede

hepatik bozukluğu

bulunan

hastalarda

(örn.

Child-

Pugh

Sınıf

artan

maruziyet

ihtimaline

karşı

pirfenidon

dikkatli

kullanılmalıdır.

Hastalar

toksisite

belirtileri

için,

özellikle

pirfenidon

birlikte

CYP1,\2

inhibitörü

ilaç

alıyorlarsa,

sıklıkla

monitörize

edilmelidir.

Pirfenidon,

şiddetli

hepatik

bozukluğu

olan

bireylerde

çalışılmamıştır

şiddetli

hepatik

bozukluğu

olan hastalarda

kullanılmamalıdır.

Fotosensitivite

reaksiyonu ve

ciltte

kızarıklık

PiRFECT

tedavisi

sırasında

direkt

gün

ışığına

maruziyetten

(güneş

lambaları

dahi)

kaçınılmalıdır

veya

indirilmelidir.

Hastalar,

günlük

güneş

koruyucu

kullanımı,

güneşe

maruziyeti

engelleyecek

kıyafetler

giyme

fotosensitiviteye

neden

olacak

diğer

tıbbi

ürünlerin

kullanımı

konusunda

bilgilendirilmelidir.

Hastalar

fotosensitivite

Veya

ciltte

kızarıklık

semptomlarını

hekimlerine

bildirmeleri

konusunda

uyarılmalıdır.

Ağır

fotosensitivite

reaksiyonları

yaygın

değildir.

Hafiften

ağıra

fotosensitivite

reaksiyonu

veya

ciltte

kızarıklık

durumunda

doz ayarlaması

veya

geçici

süreyle

tedaviye

Vefine

gerekebilir.

Anjiyoödem

Nefes

almada

güçlük

veya

hırıltılı

solunum

birlikte

görülebilen

yizde,

dudaklarda

ve/veya

dilde

şişme

gibi

anjiyoödem

raporları

(bazı|arı

ciddi)

pazar|ama

sonrasında

pirfenidon

kullanımıyla

birlikte

görülmüştür.

sebeple,

PİRFECT

tedavisi

uygulanan

hastalarda

anjiyoödem

belirtileri

görülmesi

durumunda tedavi

hemen

kesilmelidir.

Anjiyoödemli

hastalar

önem

standartlarına

göre

idare

edilmelidir.

Pirfenidondan

dolayı

anjiyoödem

geçmişi

olan

hastalarda

PİRFECT

kullanılmamalıdır.

Baş

dönmesi

Pirfenidon

kullanan

hastalarda

baş

dönmesi

raporlanmıştır.

sebeple,

dikkat

koordinasyon

gerektiren

aktivitelerden

önce,

hastalar

tıbbi

ürüne

nasıl tepki

vereceklerini

bilmelidirler.

Klinik

çalışmalarda,

baş dönmesi

yaşayan

hastaların

çoğu

olay

tecrübe

etmiş

ve 22

günlük

ortalama

devam

süresinde

birçok

olay

iyileşmiştir.

Eğer

baş dönmesi

iyileşmiyor'u

u.yu

ağırlaşıyorsa,

ayarlaması

veya

PiRFECT

tedavisinin

kesilmesi

gereklidir.

Halsizlik

Pirfenidon

alan

hastalarda

halsizlik

raporlanmıştır.

yüzden,

dikkat

koordinasyon

gerektiren

aktivitelerden

önce,

hastalar

tıbbi

ürüne

nasıl

tepki

vereceklerini

bilmelidirler.

Kilo

kaybı

Pirfenidon

alan

hastalarda

kilo

kaybı

rapor

edilmiştir.

Hekimler

hastanın

ağır

lığını

takip

etme|i

kilo

kaybı

klinik

anlamlılık

gösterdiğinde

hastanın

uygun

kalori

alımını

sağlamalıdır.

PiRFECjr,

laktoz

monohidrat

içermektedir.

Nadir

kalıtımsal

galşktoz

intoleransı,

Lapp |aktoz

yetmezliği

glikoz-ga|aktoz

malabsorpsiyon

problenı|i

olan

hastaların

ilacı

kullanmamaları

gerekir.

Sigara

içmek,

PIRFECT

maruziyetini

azaltarak,

pirfenidonun

et\d

profilinde değişikliğe

sebep

oıi'uiıl,.'|

tıbbilürün,

tabletinde

mmol

mg)'dan

daha

rJdyr-

ihtiva

eder;

dozda

sodyuma

bağlı

herhangi

etki

beklenmemektedir.

4.5.

Diğer

tıbbi

ürünler

etkileşimler

diğer

etkileşim

şekilleri

ilaç,

ağırlıklı

olarak

metabolik

karaciğer

enzimi

CYP1A2

tarafından

metabolize

edilmekte

olup;

CYPzcg,zclg,2D6

2F,l

ilacın

metabolizasyonu

ile bağlantılıdır.

Dolayısıyla

CYPl,A.2

inhibitörleri

indtıkleyicileri

etkileşmektedir.

Bir CYP1A2

inhibitörü

olan

fluvoksamin

kullanan

hastalar,

PIRFECT

kullanmamalıdır

Özel

popülasyonlara

ilişkin

bilgiler

Renal

Bozukluk

Renal

bozukluğu

olan

hastalarda

pirfenidon ile

sınırlı

deneyim

mevcuttur.

Hepatik

Bozukluk

Hepatik

bozukluğu

olan

hastalarda

pirfenidon

sınırlr

deneyim

mevcuttur.

Pediyatrik

Kullanrm

Pirfenidonun,

düşük

doğum

ağırlığına

sahip

bebeklerde,

yeni

doğan

bebeklerde,

emzirilen

yenidoğanlarda,

bebeklerde

veya

çocuklarda

güvenliliği

belirlenmemiştir'

Geriyatrik

Kullanım

Yaşlı

hasta|arda

fızyolojik

fonksiyon

genellikle

gerilemiştir;

nedenle

pirfenidon

dikkatle

uygulanmalıdır.

4.6.

Gebelik

laktasYon

Genel

tavsiye

Gebelik

kategorisi:

Çocuk

doğurma

potansiyeli

bulunan

kadınlar

Doğum

kontrolü

(Kontrasepsiyon)

pirr.niaoni,n

ço"rk

doğurma

potansiyeli

bulunan

kadınlar

doğum

kontrolü

üzerine

olan

etkisi

bilinmemektedir

Gebelik

dönemi

ffi;i;i;;i;'i'irr.hiao,

kullanımına

dair

veri

bulunmamaktadır.

lturrlııvrvıg-r..,-l..^""I

Hayvanlarda

pirfenidonun

ve/veya

metabolitlerinin

plasentadan

transferi,

pirfenidonun

,"k"yumetabolitlerinin

amniyotik

sıvıda

birikmesi

potansiyeli

meydana

gelir.

Yüksek

dozlardal

(21000

mg/kg/gün)

sıçanlarda

gebelik

süresinde

uzhma

fötal

yaşam

şansında

aza|magörülmüştür.

Tedbirli

olmak

adrna,

hamilelik

sırasında

pirfenidon

kullanılmasından

kaçınılmalıdır.

Laktasyon

dönemi

Pirfenijonun

Veya

metabolitlerinin

insan

sütüne

geçip

geçmediği

bilinmemektedir.

Hayvanlardan

elde

edilen

farmakokinetik

veriler,

pirfenidonun

ve/veya

metabolitlerinin

süte

geçmesi ve

beraberinde

sütte

birikimi

potansiyelini

göstermektedir.

Risk

göz

ardı

edilemez.

Emzirmenin

çocuğa

faydası

pirfenidon

terapisinin

anneye

faydası

dikkate

alınarak,

emzirmenin

kesilmesi

veya

pirfenidon

terapisinin

kesilmesi

yönünde

karar

alınmalıdır.

Üreme

yeteneği/Fertilite

Klinik-dncesi

çalışmalarda,fertilite

üzerinde

advers

etkiler

gözlemlenmemiştir

4.7.

Araçve

makine

kullanımı

üzerindeki

etkiler

PİRFECT

baş

dönmesi

halsizliğe

sebep

olabilir,

araç

makine

kullanımını

etkileyebilir.

4.8.

istenmeyen

etkiler

Pirfenidonun

güvenliliği

1650

gönüllü

hasta

klinik

çalışma

değerlendirilmiştir.

I7}'ten

fazla

hasta

beş

yıldan

fazla

süre

kısmı

da on

yıla

kadar,

açık

çalışmalarda

araştırılmıştır.

Pirfenidon

i|e 2403 mg/gün

dozda,

plasebo

karşılaştırmalı

klinik

çalışma

esnasında

yaygın

raporlanan

advers

reaksiyonlar

sırasıyla

aşağıdaki

gibidir:

Ciddi

advers

reaksiyonlar

2403

mg/gün

pirfenidon

tedavi edilen

hastalar

plasebo

a|an|ar

arasında

benzer

sıklıklarda]kayaeaiımiştir.

Üç

pivotal

Faz 3

çalışmasında

önerilen

doz olan

2403

mglgün

pirfenidon

kullanan

hastada

>o/o2

sıklığında

raporlanan

advers

reaksiyonlar

Tablo

l'de

gösterilmiştir.

Pazar|ama

soffasl

çalışmalardan

eldp edilen

advers

reaksiyonlar da

Tablo

l'de

listelenmiptir. Advers

reaksiyonlar

Sistem

orgaıl

Sınıfi

sıklık

gruplandırmasına

göre

listelenmiştir

[Çok

yaygın

(>1/10),

yaygın

(>l/100

<1/10),

yaygn

olmayan

(>l/l000

<1/100),

nadiren

>1/l0000

<1/1000)]

advers

reaksiyonlar

azalan

ciddiyetlerine

göre

sıralanmıştır.

Fotosensitivite

reaksiyonu

BaŞ

ağrısı

Anoreksiya

Dispepsi

Halsizlik

Diyare

Ciltte

kızarıklık

Bulantı

Advers

Reaksiyon

%9.3

%t0.1

%rt.4

%16.1

%r8.5

%18.8

%26.2

%32.4

Pirfenidon

2403

mg/gün

%t.l

%7.7

%3.5

%s.0

%t0.4

%t4.4

%t2.2

Plasebo

Yaygın:

Solunumsal,

torasik

mediastinal

hastalıklar

Yaygın:

Vasküler

hastalıklar

Yaygın:

Çok

yaygın:

Sinir

sistemi

hastalıkları

Yaygın:

Psikivatrik

hastalıklar

Yaygın:

Çok

yaygın

Metabolizma

beslenme

bozuklukları

Yaygın

olmayan:

immün

sistem

hastalıkları

Nadiren:

lenf sistemi

hastalıkları

Yaygın:

Efeksiyonlar

enfestasyonlar

Tablo

Dispne'

öksürük,

balgamlı öksürük

Sıcak

basması

Baş

dönmesi,

somnolans,

disguzi,

letarii

BaŞ

ağrısı

insomniya

Kilo

kaybı'

iştah

azalması

Anoreksiya

Aniiyoödeml

Agranülositoz

Üst

solunum

yolları

enfeksiyonları,

idrar

yolu

enfeksiyonları

Yara

zehirlenmesi

sedür

Yaygın

Genel

bozukluklar

hastalıklar

Halsizlik

Kas-iskelet

ve b

doku

hastalıkları

Yaygın:

Çok

yaygın:

Deri

deri

altı

doku

hastalıkları

bozukluklar

utamil

trasferaz

artr

Yaygın

Gastrointestinal

hastalıklar

Asteni' kardiyak

olmayan

göğüs

ağrısı

Kaşıntı,

eritema,

kuru

cilt,

eritematoz

döküntii,

maküler

döküntü,

tılı

döküntü

Fotosenstivite

döküntü

Gastroözofagal

reflü

hastalığı,

kusma,

abdominal

şişkinlik,

abdominal

rahatsızlık,

abdominal

ağrı,

üst

abdominal

ağrı,

mide

rahatsızlığı,

gastrit,

konstipasyon,

midede

RuhsatlandrlTna

Soffasl

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır.

Raporlama

yapılması,

ilacın

yararlrisk

dengesinin

sürekli

olarak

izlenmesine

olanak

sağlar.

Sağlık

mesleği

herhangi

şüpheli

advers

reaksiyonu

Farmakovij

ilans

Merkezi

(TÜFAM

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov

posta:

tufam@titck.gov.tr;

tel:

0 800 314

faks: 0 312

4.9.Doz

aşrmr

tedavisi

aşımı

konusunda

yetersiz

klinik

bilgi

mevcuttur.

Pirfenidonun

günde

4806

mg'a

kadar

olan

çoklu

doz|arı,

günde

üç

defa

altı

adet

mg'|ık

kapsül

olarak

sağlıklı

erişkin

gönüllülere

l2-günlük

artırma

periyodundan sonra

uygulanmıştır.

Advers

reaksiyonlar

hafif,

geçici

pirfenidon

için

sık

rapor

edilen

advers

reaksiyonlar

ile tutarlıdır.

Şüphelenilen

aşımı

halinde,

yaşamsal

işaretlerin

izlenmesi

hastanın

klinik

durumunun

yakından

izlenmesi

dahil,

destekleyici

tıbbi bakım

sağlanmalıdır.

FARMAKOLOJİK

Özpı,r,İxr,Bn

5.1.

Farmakodinamik

özellikler

Farmakoterapötik

grup

Diğer

immünosupresanlar

kodu:

L04AX05

Pirfenidonun

etki mekanizması

tam olarak

belirlenmemiştir.

Bununla

birlikte,

çeşitli

vitro

sistemlerde

pulmoner

fibröz

hayvan

modellerinde

(bleomisin-

transplant-indüklenmiş

Türkiy{

fibröz)

veriler

pirfenidonun

antifibrotik

antiinflamatuvar

özellikler

ortaya

koyduğunu

gösterir.

idiyopatik

pulmoner

fibrozis

(iPF),

tümör

nekroz

faktörü-alfa

(TNF-o)

interlökin-l-beta

(IL-1B) dahil

proenflamatuvar

sitokinlerin

sentezi

salrmı

tarafindan

etkilenen

kronik

fibrotik

enflamatuvar

pulmoner

hastalıktır

pirfenidonun

çeşitli

uyaranlara

yanıt olarak

infl

amatuvar

hücrelerin

birikmes

azalttığı

gösterilmiştir.

Pirfenidon,

fibroblast

proliferasyonunu

fibrozis

ilişkili

proteinlerin

sitokinlerin

üretimini

dönüştürücü

büyüme

faktörü-beta

(TGF-p)

trombosit

kaynaklı

büyüme

faktcırtı

(PDGF)

gibi

sitokin

büyüme

faktörlerine

yanıt

olarak

hücre-dışı

matrisin

biyo

sentezindeki

birikme

sindeki

artışı

aza|tır

Sağkalım

Pirfenidonun

plaseboya

kıyasla

sağkalımı,

Çalışma

3'te

primer

noktayı

desteklemek

amacıyla

keşifsel

aıa|iz

şeklinde

hesaplanmıştır.

Tüm

nedenlere

bağlı

mortalite,

çalışma

süresince

mevcut

takip

periyodunda,

ölümün

sebebine

ve hastanın

tedaviye

devam

edip

etmediğine

bakmaksızın

değerlendirilqiştir.

Tüm

nedenlere

bağlı

mortalite,

istatistiksel

olarak

anlamlı

farklılık

göstermemiştir

(b[<z.

Grafik

Grafik

Vital

Durumda

Tüm

Nedenlere

Bağlı

Mortalite

Kaplan-Meier

Tahminleri

Çalışma

Sonu:

Çalışma

lr2ve3

ESBRIET

(n=623)

----.----- Pıacebo

(n=624)

(959/0

O.75

(O.51

1.11)

Time

(Weeks)

Palients

Risk

Pirfenidone

Pla@bo

Klinik

etkililik

Pirfenidonun

klinik

etkililiği

iPF'ıi

hastalarda

dört

çok

merkezli,

randomize,

çift-kör,

placebo-kontrollü

çalışılmıştır.

çalışmalarının

üçü

(PIPF-004,

PIPF-006

PIPF-016)

çok-uluslu,

biri

(SP-3)

Japonya'da

yürütülmüştür.

PIPF-004

PIPF-006,

pirfenid

2403

mg/gün

tedavisi

plasebonun

karşılaştırılmasıdır.

Çalışmalarrn

tasarrmı,

PIPF-004'te

grubunu

(1197

mg/gün)

içeren

birkaç

istisna

pirfenidon

dışında

neredeyse

aynıdır.

çalışmada

tedavi

hafta

boyunca

günde

üç

defa

uygulanmıştır.

çalışmada

primer

varış

noktası,

başlangıçtan

haftaya

kadar,

yizde

beklenen

ZorluVital

Kapasite

(Forced

Vital

Capacity,

FVC)'nin

değişimidir.

PIPF-004

çalışmasında,

pirfenidon alan

hastalarda

(N:174),

placebo

alan

hastalara

kıyasla

(N:174,

p:0.00l)

başlangıçtan

tedavinin

haftasına

kadar,

beklenen

düşüşü

yüzdesi

belirgin

şekilde

azalmıştır.

Pirfenidon

tedavisi

başlangıçtan

(t):0'0I4),36.

(p<0.00l),

0<0.001)

(p<0.001)

haftalara

kadar

beklenen

düşüşü

yüzdesini

belirgin

şekilde

azaltmıştır.

72.haftada.

beklenen

yüzdesinde

başlangıçtan

düşüş

>%l0

(iPF

mortalite

riskinin

indikatör

eşiği)

Pirfenidon

alan

hastalarda

o/o20,

plasebo

alan

hastalarda

Yo35

o|arak

gözlenmiştir

(Tablo

Pirfenidon

alan

hastalarda

placebo alan

hastalara

kı}asla

ANCOVA

önceden

belirlenmiş

altı

dakika

yürüyüş

testi

(6MWT)

sırasında

başlangıç|an72.haftaya

kadar

fark

olmasa

rastgele

analizde

Pirfenidon

alan

hastaların

Yo37'sinde,

PIPF-OO4'teki

plasebo

alan

hastaların

Yo47'sine

kıyasla

6MWT'de

>50

aza|magözlenmiştir.

PIPF-006

çalışmasında,

Pirfenidon

tedavisi

(N:171)

başlangıçtan

72'haftaya

kadar,

plasebo

karşılaştırıldığında

(N:l73;

p:0.501)

yİizde

beklenen

düşüşünü

azaltmamıştır.

Bununla

beraber,

pirfenidon

tedavisi

başlangıçtan

(p<0.001),

(p:0.011)

0:0.005)

haftaya

kadar

yizde

beklenen

düşüşünü

azaltmıştır.

Haftada,

FVC'de

>yolT

düşüş

pirfenidon

alan

hasta|arın

Yo}3'ünde

plasebo

alan

hastaların

o/o27'sinde

görülmüştür

(Tablo

Azalma

(FVC

değişimi

>

Yol}'dan

daha

az azalma

>o/ol0

aza|ma

veya

ölüm

veya

akciğer

nakli

Tabto

PIPF_004

çalışmasında

başlangıçtan

haftaya

beklenen

Cyüzdesi

değişiminin

kategorik

değerlendirmesi

(%24)

(%s6)

(%20)

Pirfenidon

2403

mg/gün

(N=174)

(%r4)

(%s2)

(%3s)

Plasebo

(N=174)

Azalma

(FVC

değişimi

>

YoI}'dan

daha

az azalma

>yo|0

azalma

Veya

ölüm

veya

akciğer

nakli

Tablo

PIPF_006

çalışmasında

başlangıçtan

haftaya

yüzde

beklenen

değişiminin

kategorik

değerlendirmesi

(%26)

(%s2)

(%23)

Pirfenidon

2403

mg/gün

(N:171)

(%22)

(%s1)

(%27)

Plasebo

(N=173)

Başlangıçtan

haftaya

kadar

6MwT

uzaklığındaki

düşüş

PIPF-006

(p<0.001,

mevkii

ANCOVA)

çalışmasındaki

plasebo

kıyaslandığında

belirgin

şekilde

azalmıştır.

olarak,

rastgele

analizde,

Pirfenidon alan

hastaların

oA33'İi,

PIPF-006'da

plasebo

alan

hastalaıın

Yo47'si

karşılaştırıldığında,

6MwT

uzaklığında

>50

düşüş

göstermiştir.

PIPF-004

PIPF-O06'dahayatİa

kalma ana|izitoplandığında,

Pirfenidon24}3

mg/gün

grubu

mortalite

oranr %9.8

plasebo

karşılaştırıldığında,

'8'dir'

PIPF-O16,

2403

mglgün

Pirfenidonun

plaseboya

karşı karşılaştırılmalı

çalışmasıdır.

Tedavi

günde

üç

defa 52haftaboyunca

uygulanmıştır.

Primer

varış noktası

başlangıçtan

52.haftaya

kadar

yüzde

beklenen

değişimidir.

hastanın

tamamında,

ortalama

başlangıç

yizde

beklenen

YoDLco

sırasıyla

Yo68

(ardıık

%48-9|)

Yo42

(aralık

Yo27-170)'dir.

Hastaların

yizde

ikisinde

yizde

beklenen

%50'nin

altındadır

hastaların

Yo2|'inde

yizde

beklenen

DLco

başlangıçta

Yo35'in

altındadır.

PIPF-016

çalışmasında,

başlangıçtan

tedavinin

haftasına

kadar

yizde

beklenen

düşüşü,

Pirfenidon alan

hastalarda

(N:278),

plasebo

alan

hastalarla

ğ:277;

p<0.000001,

mevkii

ANCOVA)

kıyaslandığında,

belirgin

şekilde

azalmıştır.

Pirfenidon

tedavi

başlangıçtan

tedavinin

(p<0.000001),

(p<0.000001)

(p:0.000002)

haftasına

kadar

fiizde

beklenen

düşüşü

belirgin

şekilde

azalmıŞtır.

haftada,

FVC'de

>oA|0

düşüş

Firfenidon

alan

hastalarınYo|7'inde

plasebo

alan

haltalarıno/o32'sinde

görülmüştür

(Tablo

Başlangıçtan

haftaya

kadar

6MwT

uzaklığındaki

düşüş

PIPF-016

(p<0.036,

mevkii

ANCOVA)

çalışmasındaki

plasebo

kıyaslandığında

belirgin

şekilde

azalmıştır;

Pirfenidon

alan

hasta|arın

Vo26'sr,

plasebo

alan

hastaların

Yo36'sı

karşılaştırıldığında,

6MwT

uzaklığında

>50

m düşüş

göstermiştir.

PIPF-016,

PIPF-004

PIPF-006

çalışmalarının

ayda

önceden

belirlenmiş

toplam

analizinde,

tüm

sebep-olunmuş

mortalite,

Pirfenidon

2403

mglgün

grubunda

(Yo3.5,

hastanın

22'si)

plasebo alan

hastalarla

(Yo6.7,624

hastanın

42'si)

kıyaslandığında

mortalite

belirgin

şekilde

azdır,

sonuçlanan

oh{}'inde

aydatüm

sebep

olunan

mortalite

riskinde

azalma

gözlenmiştir

0.52

|%95

0.31-0.87],

p:0.0107,

uzun-mevki

test).

Japon

hastalarda

yürütülen

çalışmada

(SP3)

Pirfenidon

1800

mg/gün

(US'de

PIPF-

004/006'nın

Avrupa

populasyonunda,

kilo-standartlı

bazda,

2403 mğgün

Aza|ma

(FVC

değişimi

>

Yol}'dan

daha

az azalma

>yoI\

azalmaveya

ölüm

Tablo|

PIPF-016

çalışmasında

başlangıçtan

ha$ava

değişilninin

kategorik

değerlendirmesi

yüzde

beklenen

(%23)

(%6r)

(%t7)

Pirfenidon

2403

mg/gün

(N:278)

(%r0)

(%s8)

(%32)

Plasebo

(N:277)

karşılaştırı,abi'ir)

plasebo

(sırasıyla

N=110,

N:109)

karşılaştırılmıştır'

Pirfenidon

tedavi

vital

kapasitede

(VC)

ortalama

Juuuuu

Haftadatp'i*.,

vanş

noktası)

plasebo

kıyaslandığrrrau

u"iirgi^

şekilde

"r"ı,*ru'*

(-0'0910'0;

karşı

-0'16+0'02

sırasryla'

P_çdiy

opul

asyo

AvrupaİlaçAjansı,iPF,ıipediyatrikpopulasyonun**il.^ji:"1erindepirfenidonile

çalışmaların'o""çıu"nın

yayınlanması

yükümlülüğünden

vazgeçmlşlr'

p:0.042).

5.2.

Farmakokinetik

özellikler

aı|trasJ,onları

karnrna

illınan

Altı

sağ,ıklı

erkek

yetişkine,

karnına

oral

uygulama

verilen

pirfenidonu

np|azmakonsantras;;;,

u"

fur*ukokinetik

parametreleri

Şekil

1'de

Tablo

1'de

gösterilmektedir'

HemCmakshemdeEAA,dozileyaklaşıkolarakkarşılaştırıldığındaartmıştır.

Genel

özellikler

i_oirloncrn. aza|İmak

amacryla,

yemek

birlikte

uygulanması

İ**şx-:H}:lJ:rxTu;

.J,',};

;o,*ini

olmak

izere

insan

plazma

proteinlerine

bağlanır.

Hepatik

mikrozomlar

vitro

metabo,izmu

çu'rş*uıurı,

pirfenidonun

yaklaşık

%48'inin

CYP,A2

yo,uyla

*o"b:lY..'oii

rgr."'

CYP2ö

g''2C,g'2D6've

dahil

diğer

izoenri-ı.rirri.,

ı.utı.lslnln

%13,d;;

;u'ıru

auuuı.

olduğunu

göstermektedir'

Pirfenidonun

çoğunluğu,

s-tguoı<si-pirfenidon

-"tuuoıiti

olarak

atı'mak]tadırlg"ri

kazanılanrn

>%95'i)

oZ1'den

daha

az}nirfenijon

değişmeden

idrarla

atılır'

Emilim:

Plazma

Kons

Cğt

)1ı

(uılıLl

--O-

200ril9

100n9

-€

600ng

Ortalama

saat

.ı6

Zaman

(saat)

Şekil

Aç karnına

alı}an

dozun

ardrndan

plasma

konsantrasvonlaılı

Tablo

Farmakokinetik

parametreler

(n:6)

(Ölçtım

yöntemi:

HPLC)

(ortalama+

Tekrar

kullanım

Benzer

şekilde,

sağlıklı

yetişkin

erkekte

sırasıyla

mg,400

tekrarlı

dozlarının

dozajların

kademeli

olarak

gün

süreyle

her öğün

sonrasında

sabah,

öğlen

akşam

olarak

günde

üç

defaya

çıkarılmasının

(ilk

günde

ve altıncı

günde

uygulaması,

sabah

öğleden

Sonra

olmak

:üzere

günde

defadır)

ardından

(toplam

gün)

elde

edilen

p|azma

konsantrasyonlarr,

Tablo

2'de

bildirilmi

ştir.

İık

gtındeki

altıncı

gündeki

doz açısından,

p|azma konsantrasyonları

benzer

değişim

eğilimi

göstermiştir.

İlk

gün

uygulamanın

ardından

Cmaks

EAA,

dozaj

miktarındaki

orantılı

artışa

uygun

şekilde

artmıştır.

miktarı

(mg)

10.57

1.78

9.24

1.14

3.88

0.82

C.,*|(pglmı;

0.83

0.26

0.58

0.20

0.75

0.27

T.u6

(saat)

37.03

11.97

29.10

ll.7l

13.97

t2.71

EAAo-ıı

(pg'saat/ml)

1.76

0.40

1.96

0.55

2.t9

0.4s

TıJ

(saat)

Tablo

Farmakokinetik

parametreler

(n=12)

yöntemi:

HPLC)

Besinlerin

Etkisi

mg'lık

oral

dozun

karınla

uygulamasının

ardın{an

6

farmakokinetik

parametreler

Şekil

sonra

Ve

a

sağlıklı

yetişkin

erkekteki

konsantrasyonları

VC

2'de

ve

Tablo

3'de

gösterilmiştif.

Yemek

sonrasl,

Cmaks

Ve

EAA

değerleri

anlamlı

olarak

azalmıştır

Ve

Tmaks

anlamlı

olarak

gecikmiştir.

ırJajl)

It

-€

-

Açlık

duıumu

a

YegıeHerdeo

soııra

Ortalama+

SD

ı0

JI

-l

-t

u)t

Et

!l

CI

cğ{

v)i

çl

-541

a

p.

5

0

:{6ılı0ı2

Zaman

(saat)

Şekil2:

karnına

alrnan

tek

bir

dozun

ardrndan

plazma

konsantrasyonlarr

400

200

Bir

doz

defalık

miktarı

(mg)

600

Doz

uygulaması

günleri

(Toplam)

6

(18)

I

(

I

J

)

6

(12)

1

(7)

6

1

6.19

+

1.89

4.94+

t.z9

3.06

+

r.28

2.71+

0.91

Cmaks0-4

(pglml)

8.19

+

1.54

8.20

+

1.29

l.l7

+

0.s4

r.79

+

0.89

1.08

+

0.82

1.08

+

0.47

Tmaks0-4

(saat)

l.7I

+

0.54

1.25

+

0.45

2.83

*

t.r2

Cmaks4-24

(pglml)

10.00

+

1.70

9.21+

r.97

5.91

+

2.09

6.22+

1.59

2.70

+

0.s

l

6.29

+

0.96

6.04+

1.05

Tmaks4-24

(saat)

6.13

+

1.00

633

+

1.15

6.38

+

l.l5

5.79

+

1.36

77

.22

+

15.44

48.69

+

lt.zl

46.13

+

10.01

22.03

+

5.47

19.17

+

6.46

EAAo-z+

(pg'saat/

mı)

82.31+

16.50

2.17

+

0.30

Tıız

(saat)

2.55

+

0.45

2.53

+

0.42

2.36+

0.3

8

2.42+

0.48

2.25

+

0.29

13

J

Tablo

3:

Farmakokinetik

parametreler

(n=6)

(Ölçtım

yöntemi:

HPLC)

(ortalama

+

SD)

Tok

deneklerde,

karnına

olan

grup

ile

karşılaştırıldığında,

advers

olayların

(bulantı)

insidansındabir

aza|ma

gözlemlenmiştir.

Bu

nedenle,

bulantı

insidansını

aza|tmak

amacıyla

pirfenidonun

yemek

ile

birlikte

uygulanması

önerilmektedir.

48

sağlıklı

gönüllüde

tokluk

koşullarında

yapılan

biyoeşdeğerlik

çalışmasrnda,

PiRFECT

200

mg

Film

Tablet

C,uk,'i

2157.6601607.634

nglmL,

referans

olan.Pirespa}}}

mg Tablet

C,uk,'i

zızz.gı1+743.604

nglmL

bulunmuştur.

Aynı

çalışmada,

PİRFECT

Film

Tablet

için

EAAo-z+

79|2.084+2286.202

ı|ıs.sa/mı,

Pirespa

Tablet

için

7783.

808+2610']

sa/ml

bulunmuştuh.

Dağılım:

Pirfenidon,

başta

serum

albumini

olmak

t|zere

insan

plazma

proteinlerine

bağlanır.

Sıçanlara

114C1

Pirfenidon'dan

mg/kg,

tek doz

olarak oral

yoldan

uygulandığında,

plazmasından

ytıı<seı<

radyoaktif

konsantrasyon

göstereri

organ

dokular;

karaciğer,

böbrek,

pankreas

preptısyal bezlerdi.

organ

dokuların

çoğundaki

radyoaktivite

konsantrasyonu

ilacın

alımı

ionrasındaki

5-30

dakikada

yüksek

konsantrasyon

seviyesini

gösterdikten

soııra,

saatlik

yarı

ömür

soffasl

kaybolmuştur.

Fakat

prepüsyal

bez|erde,

yarı

ömür

diğer

dokulara

kıyasla

daha

uzun

olup,

yaklaşık

saattir.

Sirum

proteinlerine

bağlanma

oranı;

Serum

proteinlerine

bağlanma

oranl)

kamına

mg'lık

oral

uygulanan

sağlıklı

yetişkinde, ultra-filtrasyon

yöntemi

rılçtılmtışttır.

saat

saat

uygulamanın

ardından

serum

proteinlerine

bağlanma

%54-62

idi.

Metabolizma:

Pirfenidon,

insan

karaciğer

mikrozomlarında

ağırlıklı

olarak

metabolik

karaciğer

enzimi

CYPlAz

tarafindan

metabolize

edilmekte

olup,

CYP2C9,

2CI9,2D6

ilacın

metabolizasyonu

ile bağlantılıdır.

vitro)

Eliminasyon:

sağlıklı

yetişkin

erkeğe

karnına

oral

yolla

uygulandığında,

her doz

miktarında

saate

kadar

idrar

içinde

atılım

oranu

değişmemiş

halde

YoI'den

S-karboksi-pirfenidon

olarak

(ana

metabolit)

yaklaşık

Yo90'dır.

miktarı

(mg)

karnına

Yemekten

sonra

(post-

prandiyal)

9.24

1.74

4.88

1.72

C.,ı.'

(tıglml)

0.58

1.83

0.75

T."ı..

(saat)

29.t0

11.77

22.13

10.63

EAAo_+ı

(pg'saaVml)

1.96

0.55

1.77

+0.55

Tıız

(saat)

sağlıklı

gönültüde

tokluk

koşullarında

yapılan

biyoeşdeğerlik

çalışmasında,

PIRFECT

Film

Tablet

tyz'si

2.168+0.398

saat,

referans

olan

Pirespa

Tablet

tvz'si

2.096!0.447

saaİ

olarak bulunmuştur.

5.3.

Klinik

öncesi

güvenlilik

verileri

Klinik

dışı

veriler

insanlar

üzerinde,

güvenlik

farmakolojisi,

tekrarlayan

toksisitesi,

genotoksisite

karsinojenik

potansiyelin

olağan

çalışmalarına

göre

özel

zatar

ortaya

koymamıştır.

Tekrarlı

toksisite

çalışmalarında

karaciğer

ağırhk

artışı

fare,

Slçan

köpeklerde

gözlenmiştir;

genellikle

hepatik

sentrilobular

hipertropi

birlikte

görülür.

Tedavinin

kesilmesi

durumunda

geridönüşlülük

elde

edilmiştir.

Sıçanlarda

farelerde

yürütülen

karsinojenite

çalışmalarında

karaciğer

tümörü

insidansında

artış

gözlenmiştir.

hepatik

bulgular

hepatik

mikrozomal

enzimlerin

indüksiyonu

ile bağlantılıdır,

etki Pirfenidon

alan

hastalarda

gözlenmemiştir.

bulguların

insanlar

ilişki

olduğu

düşünülmemektedir.

İnsan

2403

mglgün dozunun

katı olan

1500

mg/kglgün

uygulanan

dişi

sıçanlarda

uterus

tümörlerinde

istatistiksel

olarak

belirgin

artış

gözlenmiştir.

Mekanik

çalışmaların

sonuçlarına

göre,

uterus

tümörlerinin

görülmesi

muhtemelen

sıçanlardaki

türe

spesifik

endokrin

metabolizmasını

içeren

kronik

dopam|n-aracılı

seks

hormon

dengesizliğinden

dolayıdır,

bu da

insanlarda

bulunmamaktadır.

Tekrarlayan

toksikoloji

çalışmalarında,

dişi

veya

erkek

sıçan

fertilitesinde

veya

yavruların

postnatal

gelişimi

üzerinde

advers

etki

görülmemiştir

sıçanlarda

(1000

mg/kg/gün)

veya

tavşanlarda

(300

mg/kg/gün)

teratojenite

görülmeiniştir.

Hayvanlarda

pirfenidonun velveya

metabolitlerinin

plasental

transferi,

pirfenidonun

yelveya

metabolitlerinin

amniyotik

sıvıda

birikmesi

potansiyeli

ile birlikte

ortaya

çıkar.

Yüksek

dozlarda

(>450

mglkg/gün)

sıçanlarda

östrus

döngüsünde

uzama

düzensiz

döngülerin

insidansında

yükselme

gözlenmiştir.

Yüksek

dozlarda

(>1000

mg/kg/gün)

sıçanlarda

hamilelik

süresinde

uzama

fötal

yaşam

şansında

azalma

gözlenmiştir.

Emziren

sıçanlardaki

çalışmalar,

pirfenidonun

ve/veya

metabolitlerinin

süte

atrlrmının,

pirfenidonun

velveya

metabolitlerinin

sütte

birikmesi

potansiyeli ile

birlikte

olduğunu

göstermiştir.

Pirfenidon

standart

testler

grubunda mutajenik

veya

genotoksik aktivite

göstermemiştir

maruziyet

altında

test

edildiğinde

mutajenik

değildir.

maruziyet

altında

test

edildiğinde

Pirfenidon,

Çin

hamsterı

akciğer

hücresinde

fotoklastojenik

miktar

tayininde

pozitif

çıkmıştır.

Kobaylarda

pirfenidon

UVA/UVB

ışığı

oral

uygulamasından

Soffa

fototoksisite

iritasyon

gözlenmemiştir. Güneş

koruyucu uygulamasıyla

fototoksisite

lezyonlarının

şiddeti

minimize

edilmiştir.

Cevresel

risk değerlendirmesi

Pirfenidon

yizey

sularına,

mikroorganizma|ara

yeraltı

sularına

veya

derinlerde

yaşayan

omurgasızlara

karşı

potansiyel risk

olarak

değerlendirilmemektedir.

FARMAsörİr

öznı,ı,İxr,nn

6.1.

Yardımcı

maddelerin

listesi

Laktoz

monohidrat

Kalsiyum

karboksimetilselüloz

Hidroksi

propil

selüloz-L

(HPC-L)

Kroskarmelloz

sodyum

Sodyum

stearil fumarat

Film

kaplama

materyali:

Kollicoat

IR Sarı

Kollicoat

Beyaz

(Bileşimi:

Kollicoat

kollidon

titanyumdioksit,

kaolin,

sodyum

lauril

sülfat

sarl

demiroksit)

6.2.

Geçimsizlikler

Bilinen

herhangi

geçimsizliği

bulunmamaktadır.

6.3.

ömrü

24ay

6.4.

Saklamaya

yönelik

özel

tedbirler

25oÇ'nin

altındaki

sıcaklığında saklayınız.

'"

\""',

6.5.

'A.mbalajın

niteliği

içeriği

Şeffaf

tristar

ultra

PVC-PE-PVDC-

Blister

fı|m

tabletlik

bilister

ambalaj

larda

takdim

lmektedir.

6.6.

Beşeri

tıbbi

üründen

arta

kalan maddelerin

imhası

diğer

özel

önlemler

Kullanılmamış

olan ürünler

da atık

materyaller

"Tıbbi

Atıkların

Kontrolü

Yönetmeliği"

"Ambalaj

Ambalaj

Atıklarının

Kontrolü

Yönetmelikleri"ne

uygun

olarak

imha

edilmelidir.

RUHSAT

SAHİBİ

NOBEL

İı-aç

SANAYii

TİCARET

A.Ş

Ümraniye

israNgur

Tel:

(216)

633 60

(216)

0l-02

RUHSAT

NUMARASI

20161491

İLK

RUHSAT

TARİHİ

RUHSAT

YENİLEME

TARİHİ

İlk

ruhsat

tarihi:

16.06.2016

Ruhsat

yenileme

tarihi:

o.KtiB'

YENİLENME

TARIHİ

28-3-2018

EU/3/04/241 (Roche Registration GmbH)

EU/3/04/241 (Roche Registration GmbH)

EU/3/04/241 (Active substance: Pirfenidone) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)2006 of Wed, 28 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/OD/052/04/T/03

Europe -DG Health and Food Safety