PERIVEL

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • PERIVEL PLUS 4 MG/1,25 MG 30 TABLET
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • PERIVEL PLUS 4 MG/1,25 MG 30 TABLET
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • antabuse ve idrar söktürücü

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699541014601
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/22

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PERİVEL PLUS

4 mg/1.25 mg Tablet

2.

KALİTATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Perindopril tert-butilamin (perindopril erbumin)

4.00 mg (3.338 mg perindopril’e eşdeğer)

İndapamid

1.25 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat

62.40 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.

FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz renkli, oblong tabletler

4.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PERİVEL PLUS, esansiyel hipertansiyon tedavisinde, kan basıncı tek başına perindopril ile

yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda endikedir.

PERİVEL PLUS tek başına ya da diğer antihipertansif ajanlarla kombine olarak kullanılabilir

(Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

PERİVEL PLUS tek başına ya da diğer antihipertansif ajanlarla kombine olarak kullanılabilir

(Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Genel doz tercihen sabahları aç karnına olmak üzere günde tek doz PERİVEL PLUS tablettir.

Gerekli olduğunda komponentlerle hastaya uygun doz titrasyonu tavsiye edilir. Klinik olarak

uygun olduğu durumlarda, monoterapiden doğrudan PERİVEL PLUS’a geçiş yapılabilir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

İleri

derece

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

(kreatinin

klerensi

<30

ml/dak.)

tedavi

kontrendikedir.

2/22

Orta

derece

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda

(kreatinin

klerensi

30-60

ml/dak.)

serbest

kombinasyonun uygun dozajı ile tedaviye başlanması tavsiye edilir.

Kreatinin

klerensi

ml/dak.’a

eşit

veya

yukarı

olan

hastalarda

pozolojiyi

değiştirmek

gerekmez.

Normal tıbbi kontrol olarak kreatinin ve potasyumun periyodik takibi gerekir (Bkz. Bölüm 4.4

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer yetmezliği:

İleri

derece

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

tedavi

kontrendikedir.

Hafif

karaciğer

yetmezliği

olan

hastalarda

pozolojiyi

değiştirmek

gerekmez.

(Bkz.

Bölüm

4.3.

Kontrendikasyonlar,

Bölüm

4.4.

Özel

kullanım

uyarıları

önlemleri

Bölüm

5.2.

Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

Perindoprilin çocuklar ve ergenler üzerinde tek başına veya kombinasyon şeklinde etkililiği ve

güvenliliği ortaya koyulmamıştır. Bu nedenle PERİVEL PLUS çocuklar ve ergenlik çağındaki

gençler tarafından kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon: ?

Yaşlılarda tedaviye kan basıncı ve böbrek fonksiyonlarının kontrol edilmesinden sonra başlanır

(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

4.3. Kontrendikasyonlar

Bu ilaç aşağıdaki durumlarda KESİNLİKLE KULLANILMAMALIDIR:

Anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB’ler) veya anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)

inhibitörleri

aliskirenin

beraber

kullanımı

diyabetes

mellitus

veya

böbrek

yetmezliği

(GFR<60 ml/dak./1.73m

) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler

ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Perindopril ile ilişkili:

Perindoprile veya herhangi diğer bir ADE inhibitörüne aşırı duyarlılık

Önceden ADE inhibitör tedavisi ile ilişkili görülen anjiyonörotik ödem (Quincke ödemi)

hikayesi

Kalıtsal veya idiopatik anjiyonörotik ödem

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ve Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon)

İndapamid ile ilişkili:

İndapamid veya diğer sülfonamidlere aşırı duyarlılık

İleri derece böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak.)

Karaciğer ensefalopatisi

İleri derece karaciğer yetmezliği

Düşük potasyum düzeyleri (hipokalemi)

Genel bir kural olarak, bu ilacın Torsade de Pointes’e neden olan non-antiaritmik ilaçlarla

kombine

olarak

kullanımı

önerilmemektedir

(Bkz.

Bölüm

4.5.

Diğer

tıbbi

ürünler

etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

3/22

Emzirme (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon)

PERİVEL PLUS ile ilişkili:

Yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

Yeterli veri bulunmadığı için, PERİVEL PLUS’ın aşağıdaki durumlarda kullanımı önerilmemektedir:

Diyaliz hastalarında

Tedavi edilmemiş dekompanse kalp yetmezliği olan hastalarda

Gebelikte (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Özel uyarılar:

Perindopril ve indapamidde ortak:

Lityum:

Lityum ile perindopril ve indapamid kombinasyonu genel olarak tavsiye edilmemektedir (Bkz.

Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Perindopril ile ilişkili:

Nötropeni/agranülositoz riski:

ADE inhibitörleri kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi vakaları

rapor edilmiştir. Böbrek fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonlar bulunmayan

hastalarda nötropeni çok nadir görülür. Kolajen vasküler hastalığı olan, immünosüpresan tedavisi

gören, allopurinol veya prokainamid kullanan veya bu komplikasyonların birlikte görüldüğü

hastalarda, özellikle önceden böbrek fonksiyonlarında sorun varsa, perindopril çok dikkatli

kullanılmalıdır. Bu tür hastaların bazılarında ciddi enfeksiyonlar gelişmiş ve birkaç vakada

yoğun antibiyotik tedavisine cevap alınamamıştır. Bu tür hastalarda perindopril kullanıldığı

takdirde periyodik beyaz kan hücre sayımı yapılması tavsiye edilmektedir ve hastalara, herhangi

bir enfeksiyon olduğunda (örn. boğaz ağrısı, ateş) hemen bildirmeleri gerektiği anlatılmalıdır.

Hipersensitivite/anjiyonörotik ödem (Quincke ödemi):

Perindoprilin de aralarında bulunduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, nadiren

yüzde,

ekstremitelerde,

dudaklarda,

dilde,

glottiste

ve/veya

larinkste

anjiyonörotik

ödem

görülebildiği bildirilmiştir. Bu durum tedavi sırasında herhangi bir zamanda görülebilmektedir.

Böylesi vakalarda perindopril tedavisi derhal kesilmeli ve hasta ödem ortadan kaybolana dek

yakın gözlem altına alınmalıdır.

Ödemin

yalnızca

yüz

dudakları

etkilediği

hallerde,

semptomları

gidermek

üzere

antihistaminik ajanlar kullanılabilse de genellikle tedavisiz düzelir.

Anjiyonörotik ödem larinks ödemi ile birlikte ise öldürücü olabilir. Dil, glottis veya larinks

etkilenmişse

havayollarında

tıkanmaya

neden

olabilir.

durumda

derhal

1/1000’lik

subkutanöz adrenalin enjeksiyonu (0.3-0.5 ml) yapılmalı ve diğer uygun tedaviler başlatılmalıdır.

ADE inhibitörü kullanan siyah hastalarda, siyah olmayan hastalara oranla daha fazla anjiyoödem

vakası bildirilmiştir.

4/22

Önceden ADE inhibitörü tedavisi ile ilişkili olmayan anjiyoödem öyküsü bulunan hastalarda

inhibitörü

tedavisi

anjiyoödem

oluşma

riski

yüksektir

(Bkz.

Bölüm

4.3.

Kontrendikasyonlar).

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nadiren intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalarda

karın ağrısı (kusma veya bulantı ile birlikte veya olmaksızın) görülmüştür; bazı vakalarda

öncesinde gelişen fasiyal anjiyoödem yoktu ve C-1 esteraz seviyeleri normaldi. Anjiyoödem

teşhisi abdominal CT tarama veya ultrason veya cerrahi müdahale sonucu konulmuş ve ADE

inhibitörü tedavisi kesildikten sonra semptomlar kaybolmuştur. Karın ağrısı şikayeti olan ADE

inhibitörü kullanan hastaların ayırıcı tanısına intestinal anjiyoödem dahil edilmelidir.

Desensitizasyon sırasında anafilaktik reaksiyonlar:

Hymenoptera

(arı,

eşekarısı)

venom

desensitizasyon

tedavisi

uygulanan

hastalarda

inhibitörleri ile tedavi sırasında nadir olarak hayatı tehlikeye sokabilecek anafilaktik reaksiyonlar

gözlemlenmiştir. Desensitizasyon uygulanan alerji hastalarında ADE inhibitörü çok dikkatli

olarak başlatılmalı ve venom immünoterapisi uygulanan hastalarda kullanılmamalıdır.

Hem ADE inhibitörü tedavisi hem de desensitizasyon gereken hastalarda en azından geçici

olarak ADE inhibitörü tedavisine 24 saat ara vermek bu reaksiyonların meydana gelmesini

engellemiştir.

LDL aferezi sırasında anafilaktik reaksiyonlar:

Dekstran sülfat emilimi yoluyla düşük yoğunlukta lipoprotein aferezi ile diyaliz sırasında ADE

inhibitörü alan hastalarda hayatı tehlikeye sokabilecek anafilaktik reaksiyonlar gözlemlenmiştir.

Hem ADE inhibitörü tedavisi hem de düşük yoğunlukta lipoprotein aferezi gereken hastalarda en

azından geçici olarak ADE inhibitörü tedavisine 24 saat ara vermek bu reaksiyonların meydana

gelmesini engellemiştir.

Hemodiyaliz hastaları:

Yüksek

geçirgenlikte

membran

(örn.

diyaliz

sırasında

inhibitörü

alan

hastalarda anafilaktik reaksiyonlar görüldüğü bildirilmiştir. Bu hastaların diyalizinde farklı bir

membran veya farklı sınıf bir antihipertansif ilaç kullanılmalıdır.

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum tuzları:

Perindopril ile potasyum tutucu diüretikler ve potasyum tuzlarının kombinasyonu genellikle

tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim

şekilleri).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması

durumunda

hipotansiyon,

senkop,

hiperkalemi

riskinin

arttığı

böbrek

fonksiyonunun

azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS’ın dual blokajına

yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte

kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim

şekilleri ve Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı

ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi olan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri

birlikte kullanılmamalıdır.

5/22

Gebelik:

Gebelik sırasında ADE inhibitörü ile tedaviye başlanması önerilmez. Perindopril ile sürekli

tedavinin gerekli görüldüğü haller dışında gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanımına

ilişkin güvenlilik profili bulunan alternatif bir antihipertansif tedaviye başlamalıdır. Gebelik

teşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviye

başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon).

İndapamid ile ilişkili:

Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretikler karaciğer

ensefalopatisine yol açabilir. Bu hastalarda diüretik uygulaması derhal kesilmelidir.

Fotosensitivite:

Tiazid

tiazid

benzeri

diüretiklerin

kullanımına

ilişkin

fotosensitivite

reaksiyonları

bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Tedavi sırasında fotosensitivite reaksiyonu

görüldüğü takdirde tedavi kesilmelidir. Eğer tekrar diüretik kullanımı gerekli görülürse maruz

kalan bölgelerin güneş veya yapay UVA ışınlardan korunması önerilmektedir.

Özel kullanım önlemleri

Perindopril ve indapamidde ortak:

Böbrek yetmezliği:

İleri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi<30 ml/dak) kontrendikedir.

Önceden bariz böbrek lezyonu bulunmamasına rağmen, biyolojik tarama sonucu fonksiyonel

böbrek

yetmezliği tespit edilen bazı hipertansif hastalarda tedavi kesilmeli ve daha sonra

tedaviye tekrar ya düşük bir dozla ya da bileşenlerinin biri ile başlanmalıdır.

Bu hastalarda, güncel tıbbi uygulama, tedavinin 2. haftasından sonra ve terapötik stabilite

dönemi boyunca her iki ayda bir, potasyum ve kreatinin seviyelerinin periyodik kontrolü

yönündedir. Böbrek yetmezliği daha çok, ileri derecede kalp yetmezliği veya böbrek arter

stenozu ile böbrek yetmezliği olan hastalarda gözlemlenmektedir.

İlaç, iki taraflı böbrek arter stenozu veya tek taraflı çalışan böbrek vakalarında genellikle tavsiye

edilmemektedir.

Hipotansiyon ve su-tuz kaybı:

Daha önceden sodyum kaybı (özellikle de böbrek arter stenozu) olan hastalarda ani hipotansiyon

riski bulunmaktadır. Bu nedenle araya giren ishal ve kusma nöbetleri ile meydana gelen su ve tuz

kaybının klinik belirtileri sistematik olarak araştırılmalıdır. Bu tür hastalarda plazma elektrolit

düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

Belirgin hipotansiyon durumunda, intravenöz izotonik salin infüzyonu gerekebilir.

Geçici hipotansiyon tedavinin devamı açısından bir kontrendikasyon oluşturmaz. Tatmin edici

düzeyde kan volümü ve kan basıncı sağlandıktan sonra tedaviye tekrar ya daha azaltılmış bir

dozla ya da bileşenlerinin yalnızca biri ile başlanabilir.

6/22

Potasyum düzeyleri:

Perindopril

indapamid

kombinasyonu,

özellikle

diyabet

veya

böbrek

yetmezliği

olan

hastalarda potasyum düzeylerinin düşmesini engellemez. Diüretik içeren bütün antihipertansif

ilaçlarla olduğu gibi, plazma potasyum düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi gereklidir.

Yardımcı maddeler:

PERİVEL

PLUS,

62.40

laktoz

monohidrat

içermektedir.

Nadir

kalıtımsal

galaktoz

intoleransı,

Lapp

laktaz

yetmezliği

veya

glukoz-galaktoz

malabsorpsiyon

problemi

olan

hastalarda kullanılmamalıdır.

Perindopril ile ilişkili:

Öksürük:

ADE inhibitörü kullanımı ile kuru bir öksürük ortaya çıkabildiği bildirilmiştir.

Bu, ilacın

verildiği sürece devam eden ve ilaç kesilince kaybolan bir öksürüktür. Bu semptomun varlığında

iyatrojenik bir etyoloji düşünülmelidir. Eğer ADE inhibitörü tedavisinin vazgeçilemez olduğu

kararına varılmışsa, tedavinin sürdürülmesi düşünülebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve ergenlik çağındaki gençler üzerinde perindoprilin tek başına veya kombinasyon

şeklinde etkililiği ve güvenliliği ortaya konmamıştır.

Arteriyel hipotansiyon ve/veya böbrek yetmezliği riski (kalp yetmezliği, su-tuz kaybı, vs. olan

hastalarda):

Başlangıçtaki kan basıncı düşük olan hastalarda, renal arter stenozu, konjestif kalp yetmezliği

veya ödemli ve asitli sirozda belirgin su-tuz kaybı durumlarında (tuz kısıtlayıcı katı rejim veya

uzamış

diüretik

tedavisi)

renin-anjiyotensin-aldosteron

sisteminde

belirgin

uyarılma

gözlenmiştir.

nedenle,

sistemin

inhibitörü

baskılanması,

özellikle

uygulama sırasında ve tedavinin ilk iki haftasında kan basıncında ani bir düşüşe yol açabilir

ve/veya

bazen

akut

olabilen

fonksiyonel

böbrek

yetmezliği

olarak

ortaya

çıkan

kreatinin

düzeylerinde artışa yol açabilir; ancak bu ikincisi oldukça nadirdir ve ortaya çıkması için gereken

süre oldukça değişkendir.

Bu nedenle, bu tür hastalarda tedavi daha düşük doz ile başlamalı ve yavaş yavaş artırılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Tedaviye

başlanmadan

önce

böbrek

fonksiyonları

potasyum

düzeyleri

incelenmelidir.

Başlangıç dozu, özellikle su-tuz kaybı olan hastalarda, kan basıncında ortaya çıkabilecek ani

düşüşü önlemek için, kan basıncındaki yanıta göre ayarlanmalıdır.

Bilinen aterosklerozu olan hastalar:

Bütün hastalarda hipotansiyon riski bulunmaktadır ancak iskemik kalp hastalığı veya serebral

dolaşım yetmezliği bulunan hastalara özel dikkat gösterilmeli ve tedaviye daha düşük dozla

başlanmalıdır.

Renovasküler hipertansiyon:

Renovasküler

hipertansiyonun

tedavisi

revaskülarizasyondur.

Bununla

beraber,

inhibitörleri

cerrahi

için

bekleyen

veya

cerrahi

girişimin

mümkün

olmadığı

renovasküler

hipertansiyon hastalarında yararlı olabilir.

7/22

Bilinen renal arter stenozu olan veya şüphe edilen hastalara PERİVEL PLUS reçete edildiği

durumlarda

bazı

hastalarda

tedavinin

kesilmesi

düzelecek

böbrek

yetmezliği

gelişebileceğinden, tedavi hastanede daha düşük bir dozla başlatılmalı ve böbrek fonksiyonları

ile potasyum düzeyleri yakından izlenmelidir.

Risk altındaki diğer gruplar:

İleri derece kalp yetmezliği olan (Evre IV) hastalarda veya insüline bağımlı diyabeti olan

hastalarda (artmış potasyum düzeylerine kendiliğinden eğilim), tedavi yakın tıbbi gözlem altında

ve daha düşük bir dozla başlatılmalıdır. Koroner yetmezliği olan hipertansif hastalarda beta

bloker tedavisi kesilmemelidir: ADE inhibitörü beta blokere eklenmelidir.

Diyabetik hastalar:

Daha önce oral antidiyabetikler veya insülin tedavisi gören diyabetik hastaların glisemi düzeyleri

ADE inhibitörü ile tedavinin ilk ayında yakından takip edilmelidir.

Etnik farklılıklar:

Diğer ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, perindopril, muhtemelen siyah hipertansif popülasyonda

düşük-renin

düzeylerinin

yüksek

prevalansı

nedeniyle

siyah

insanlarda,

siyah

olmayanlara

oranla, kan basıncını düşürmede daha az etkilidir.

Ameliyat/anestezi:

ADE inhibitörleri, özellikle uygulanan anestetik hipotansiyon potansiyeline sahip bir madde ise

anestezi verildiğinde hipotansiyona yol açabilirler. Bu nedenle, perindopril gibi uzun etkili ADE

inhibitörlerinin mümkünse ameliyattan önceki akşam kesilmesi önerilmektedir.

Aortik veya mitral valf stenozu / hipertrofik kardiyomiyopati:

Sol karıncığın dış akış kanalında tıkanma bulunan hastalarda ADE inhibitörleri kullanımında

dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Nadir olarak ADE inhibitörleri kolestatik sarılık ile başlayan, süratle kötüleşen hepatik nekroza

dönüşen

bazen

ölümle

sonuçlanan

sendroma

açabilir.

sendromun

mekanizması

anlaşılamamıştır. ADE inhibitörleri kullanan ve sarılık veya hepatik enzimlerinde belirgin artış

görülen hastaların ADE inhibitörü kullanımını kesmeleri ve uygun medikal tedavi görmeleri

gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Hiperkalemi:

Perindoprilin

dahil

olduğu

inhibitörleri

tedavi

gören

bazı

hastalarda

serum

potasyumda artış gözlenmiştir. Hiperkalemi gelişmesine neden olan risk faktörleri: Böbrek

yetmezliği, böbrek fonksiyonlarının bozulması, yaş (>70), diyabet, eklenen olaylar, özellikle

dehidratasyon, akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz ve potasyum tutucu diüretikler,

potasyum süplemanları veya tuz yerine geçen potasyum içeren ilaçların birlikte kullanımı veya

serum potasyum artışına yol açan başka ilaçlar (örn. heparin) kullanan hastalar. Özellikle böbrek

fonksiyonları sorunlu olan hastalarda potasyum tutucu diüretikler, potasyum süplemanları veya

tuz yerine geçen potasyum içeren ilaçların birlikte kullanımı serum potasyum düzeylerinde

önemli bir artışa neden olur. Hiperkalemi ciddi, bazen fatal aritmiye yol açabilir. Yukarıda

belirtilen ilaçların birlikte kullanımının gerekli görüldüğü durumlarda serum potasyumun düzenli

olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve

diğer etkileşim şekilleri).

8/22

İndapamid ile ilişkili:

Su ve tuz dengesi:

Sodyum düzeyleri:

Sodyum düzeyleri tedaviye başlanmadan önce ve daha sonra da düzenli aralıklarla ölçülmelidir.

Bütün diüretik tedavileri sodyum düzeylerinde düşüşe neden olabilir ve bu durum ciddi sonuçlar

doğurabilir. Başlangıçta sodyum azalması asemptomatik olabilir, bu nedenle düzenli aralarla

ölçülmesi önemlidir. Bu ölçümler, yaşlı veya sirozlu hastalar gibi daha yüksek risk altındaki

hastalarda daha sık tekrarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler ve Bölüm 4.9. Doz

aşımı ve tedavisi).

Potasyum düzeyleri:

Tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretiklerin kullanımı sırasında potasyum kaybı ile birlikte

hipokalemi önemli bir tehlikedir. Azalmış potasyum düzeylerinin (<3.4 mmol/L) ortaya çıkma

riski, birden fazla ilaç alıyor olsun veya olmasın, yaşlılar ve beslenme yetersizliği olan hastalar,

ödem ve asitli siroz hastaları, koroner hastaları ve kalp yetmezliği bulunan hastalar gibi yüksek

riskli hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. Hipokalemi bu tür vakalarda kalp glikozidlerinin

kalp toksisitesini ve ritm bozuklukları riskini artırır. Uzun QT aralığı ile başvuran hastalar,

kaynağı

ister

konjenital,

ister

iyatrojenik

olsun,

artmış

risk

altındadırlar.

Hipokalemi,

bradikardide olduğu gibi, ileri derece ritm bozukluklarını, özellikle fatal bir durum olabilen

“Torsade de Pointes”i ortaya çıkaran bir faktör olabilir.

Bütün hastalarda potasyum düzeylerinin çok sık takibi gereklidir. Plazma potasyum düzeylerinin

ilk ölçümü tedavinin başlamasından sonraki ilk hafta içinde yapılmalıdır.

Eğer düşük potasyum düzeyi saptanırsa düzeltilmesi gerekir.

Kalsiyum düzeyleri:

Tiazid

diüretikler

tiazid

benzeri

diüretikler

idrarla

kalsiyum

atılımını

azaltabilirler

kalsiyum

düzeylerinde

hafif

geçici

artışa

açabilirler.

Belirgin

derecede

yüksek

kalsiyum düzeyleri ise henüz tanısı konmamış hiperparatiroidizm ile ilişkili olabilir. Böyle

hastalarda, paratiroid işlevleri araştırılmadan önce tedavi kesilmelidir.

Kan şekeri:

Diyabetik hastalarda özellikle potasyum düzeyleri düşükse, kan şekerinin izlenmesi yaşamsal

önem taşır.

Ürik asit:

Ürik asit düzeyi yükselmiş olan hastalarda gut gelişme eğilimi artmış olabilir.

Böbrek fonksiyonları ve diüretik fonksiyonlar:

Tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretikler, sadece böbrek fonksiyonları normalse veya

yalnızca hafifçe bozulmuşsa tam etkilidirler (erişkin biri için kreatinin düzeyleri < yaklaşık

25 mg/L, yani <220 mikromol/L). Yaşlı hastalarda, kreatinin değerleri hastanın yaş, ağırlık ve

cinsiyetine göre Cockroft formülü doğrultusunda ayarlanmalıdır:

= (140 - yaş) x ağırlık/0.814 x kan kreatinini

yaş, yıl olarak

ağırlık, kg olarak

kan kreatinini, mikromol/L olarak ifade edilmektedir.

9/22

Bu formül yaşlı erkekler içindir ve kadınlar için sonuç 0.85 ile çarpılmalıdır.

Tedavinin başlangıcında, diüretiğin neden olduğu su ve tuz kaybından kaynaklanan hipovolemi,

glomerül filtrasyonunda azalmaya yol açar. Bu da kan üre ve kreatinin düzeylerinde artışa yol

açabilir.

fonksiyonel

böbrek

yetmezliği

geçicidir

böbrek

fonksiyonu

normal

olan

hastalarda herhangi bir önemi yoktur. Bununla beraber, önceden var olan böbrek yetmezliğini

kötüleştirebilir.

Atletler:

Atletler, bu ilacın testlerde pozitif sonuç verebilecek bir aktif madde içerdiği konusunda bilgili

ve dikkatli olmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Perindopril ve indapamidde ortak:

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

Lityum: ADE inhibitörü ile lityumun birlikte kullanımı sırasında kanda lityum yoğunluğunda

ve toksisitede tersine çevrilebilir artışlar bildirilmiştir. Tiazid diüretiklerin ADE inhibitörü ile

birlikte kullanımı da ileride lityum seviyelerinin ve lityum toksisitesi riskinin artmasına yol

açabilir. Perindopril ve indapamid kombinasyonunun lityum ile birlikte kullanılması tavsiye

edilmez ancak bir ADE inhibitörü ve bir potasyum tutucu diüretik kullanımı kaçınılmaz ise,

lityum düzeylerinin yakından takibi ve doz ayarlanması gereklidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel

kullanım uyarıları ve önlemleri).

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Baklofen:

Antihipertansif

etkiyi

güçlendirir.

Gerekirse

basıncının

izlenmesi

antihipertansif dozunun ayarlanması gereklidir.

Steroid yapısında olmayan ilaçlar (yüksek dozlarda asetilsalisilik asit dahil): ADE inhibitörleri

steroid yapısında olmayan ilaçlar (örn. antiinflamatuvar dozlarda asetilsalisilik asit, COX-2

inhibitörleri ve selektif olmayan NSAİİ’ler) ile eşzamanlı kullanıldığında antihipertansif etki

azalabilir.

inhibitörleri

NSAİİ’lerin

birlikte

kullanımı

özellikle

önceden

renal

fonksiyonu zayıf olan hastalarda akut böbrek yetmezliği dahil renal fonksiyonların kötüleşme

riskinde ve serum potasyumda artışa neden olabilir. Kombinasyon özellikle yaşlı hastalarda çok

dikkatli

kullanılmalıdır.

Hastaların

yeterli

sıvı

alımı

sağlanmalı,

tedavi

başlangıcında

sonrasında periyodik olarak renal fonksiyonları izlenmelidir.

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

İmipramin gibi antidepresanlar (trisiklik), nöroleptikler: Antihipertansif etkinin artması ve

ortostatik hipotansiyon riski (aditif etki)

Kortikosteroidler, tetrakosaktidler: Antihipertansif etkinin azalması (kortikosteroidlere bağlı su

ve tuz tutulması)

Diğer

antihipertansif

maddeler:

Perindopril/indapamid

kombinasyonu

diğer

antihipertansif maddenin kullanılması ilave olarak kan basıncının düşmesine yol açabilir.

10/22

Perindopril ile ilişkili:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitörleri,

anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli

RASS etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek

fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu

göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar, Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri ve Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

KONTRENDİKE kombinasyonlar:

Aliskiren ile kullanım: ARB ve ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diabetes mellitus

veya böbrek yetmezliği (GFR <60 ml/dak./1.73m

) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm

4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

Aliskiren ile kullanım: Diyabetik ve böbrek yetmezliği (GFR <60 ml/dak./1.73m

) olan hastalar

dışındaki hastalarda hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonunda kötüleşme ve kardiyovasküler

morbidite ve mortalite artışı (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Potasyum tutucu diüretikler (spironolakton, triamteren, tek başına veya kombinasyon halinde,

vs),

potasyum

(tuzları):

inhibitörleri

diüretiklere

bağlı

potasyum

kaybını

azaltır.

Spironolakton,

triamteren

gibi

potasyum

tutucu

diüretikler

veya

amilorid,

potasyum

süplemanları veya tuz yerine kullanılan potasyum içeren maddeler serum potasyumunda önemli

artışlara yol açabilmektedir (öldürücü olabilir). Belgelenmiş hipokalemi nedeniyle beraber

kullanım

gerekliyse

özellikle

dikkat

edilmeli,

serum

potasyum

sık

sık

izlenmeli

elektrokardiyogram (EKG) çekilmelidir.

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Antidiyabetik ajanlar (insülin, hipoglisemik sülfonilüreler): Kaptopril ve enalapril ile rapor

edilmiştir. ADE inhibitörlerinin kullanımı, insülin veya hipoglisemik sülfonilüreleri kullanan

hastalarda hipoglisemi etkilerini artırabilir. Hipoglisemik nöbetlerin ortaya çıkması nadirdir

(Glukoz toleransında artma sonucu insülin gereksiniminin azalması).

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Allopurinol, sitostatik veya immünosüpresan ajanlar, kortikosteroidler (sistemik yol) veya

prokainamid: ADE inhibitörüne eşlik eden kullanımda, lökopeni riskinin artışına sebep olabilir.

Anestezikler:

inhibitörleri

bazı

anestezik

ilaçların

hipotansif

etkilerini

güçlendirebilmektedir.

Diüretikler

(tiazid

veya

loop

diüretikler):

Yüksek

diüretikler

tedavi

terapiye

perindopril ile başlandığı takdirde hacim kaybına ve hipotansiyon riskine neden olabilmektedir.

Altın:

Enjekte

edilen

altın

(sodyum

orotiomalat)

beraberinde

perindopril

dahil

inhibitörü tedavisi gören hastalarda nadiren nitritoid reaksiyonlar (semptomlar: yüzde kızartı,

bulantı, kusma ve hipotansiyon) bildirilmiştir.

İndapamid ile ilişkili:

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

“Torsade

Pointes”

oluşturan

ilaçlar:

Hipokalemi

riski

nedeniyle

indapamid,

sınıfı

antiaritmik

maddeler

(kinidin,

hidrokinidin,

dizopiramid),

sınıf

antiaritmik

maddeler

(amiyodaron,

dofetilid,

ibutilid,

bretilyum,

sotalol);

bazı

nöroleptikler

(klorpromazin,

siyamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidler (amisülprid, sülpirid,

sültoprid,

tiaprid),

butirofenonlar

(droperidol,

haloperidol),

diğer

nöroleptikler

(pimozid);

11/22

bepridil,

cizaprid,

difemanil,

eritromisin,

halofantrin,

mizolastin,

moksifloksasin,

pentamidin sparfloksasin, IV vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin gibi diğer maddeler gibi

Torsade de Pointes’e neden olan ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Düşük

potasyum seviyeleri önlenmeli ve gerekirse düzeltilmelidir: QT aralığı izlenmelidir.

Potasyum

düşürücü

ajanlar:

Amfoterisin

yolla

verilen),

glukokortikoidler

mineralokortikoidler (sistemik yolla verilen), tetrakosaktid, uyarıcı laksatifler: Düşük potasyum

düzeyleri

riski

artar

(aditif

etki).

Potasyum

düzeyleri

yakından

izlenmeli

gerekiyorsa

düzeltilmeli; özellikle kalp glikozidlerinin de kullanıldığı hastalarda dikkat edilmelidir. Uyarıcı

olmayan laksatifler kullanılmalıdır.

Kalp glikozidleri: Düşük potasyum düzeyleri kalp glikozidlerinin toksik etkilerini artırır.

Potasyum

düzeyleri

yakından

izlenmeli

gerekiyorsa

tedavi

tekrar

gözden

geçirilmelidir.

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

- Metformin: Metformine bağlı, muhtemelen diüretiklerle özellikle de loop diüretikleri ile ilişkili

fonksiyonel böbrek yetmezliğinin neden olduğu laktik asidoz. Kreatinin düzeyleri erkeklerde

mg/L

(135

mikromol/L),

kadınlarda

mg/L

(110

mikromol/L),

düzeyini

geçerse

metformin kullanılmamalıdır.

- İyot bazlı kontrast maddeler: Diüretiklere bağlı dehidratasyon oluştuğunda, özellikle yüksek

dozlarda

iyot

bazlı

kontrast

maddeler

kullanılırsa,

böbrek

yetmezliği

riskinde

artış

söz

konusudur. İyot bazlı kontrast maddeler uygulanmadan önce yeterli sıvı alımı sağlanmalıdır.

- Kalsiyum (tuzları): İdrarla kalsiyum atılımının azalmasına bağlı olarak kalsiyum düzeylerinde

artış riski.

- Siklosporin: Dolaşımdaki siklosporin düzeylerinde değişiklik olmaksızın, hatta su ve tuz kaybı

da olmaksızın, artmış kreatinin düzeyleri riski.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

İçeriğindeki etkin maddelerin gebelik ve laktasyon üzerindeki etkileri nedeniyle gebeliğin ilk

trimesterinde PERİVEL PLUS önerilmemektedir. Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde

PERİVEL PLUS kontrendikedir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Veri yoktur.

12/22

Gebelik dönemi

Perindopril ile ilişkili:

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörü kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4. Özel

kullanım

uyarıları

ve

önlemleri).

Gebeliğin

ikinci

ve

üçüncü

trimesterlerinde

ADE

inhibitörleri kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4. Özel

kullanım uyarıları ve önlemleri).

Gebeliğin birinci trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalınması sonucu teratojenisite riskine

ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin değildir; yine de riskte ufak bir artış olabileceği gözardı

edilmemelidir. ADE inhibitörü ile sürekli tedavi gerekli görülmediği takdirde gebelik planlayan

hastalar gebelikte kullanımına ilişkin güvenlilik profili bulunan alternatif bir antihipertansif

tedaviye başlamalıdır. Gebelik teşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve

uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü kullanıldığında fetotoksisite (böbrek

fonksiyonlarında azalma, oligohidramnios, kafatası kemik oluşumunda gecikme) ve neonatal

toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olur (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik

öncesi güvenlilik verileri).

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü tedavisine maruz kalınmışsa böbrek

fonksiyonları ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesi tavsiye edilir.

Anneleri ADE inhibitörü kullanan bebekler hipotansiyon riskine karşı yakından izlenmelidir

(Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

İndapamid ile ilişkili:

Gebeliğin üçüncü trimesterinde uzun süreli tiazide maruz kalınırsa maternal plazma hacmi ve

uteroplasental kan akışında azalma ve buna bağlı olarak feto-plasental iskemi ve gelişmede

gecikmeye neden olabilir. Ayrıca, doğuma yakın zamanda tiazide maruz kalan yenidoğanlarda

nadiren hipoglisemi ve trombositopeni vakaları rapor edilmiştir.

Laktasyon dönemi

PERİVEL PLUS laktasyon döneminde kontrendikedir.

Perindopril ile ilişkili:

Perindoprilin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Dolayısıyla emziren kadınlarda

perindopril kullanımı önerilmemektedir. Özellikle yenidoğan veya erken doğmuş bebek emziren

kadınlarda daha iyi güvenlilik profiline sahip alternatif tedavi tercih edilmelidir.

İndapamid ile ilişkili:

İndapamid anne sütüne salgılanmaktadır. İndapamid, emzirme döneminde süt oluşumunu azaltan

hatta yok eden tiazid diüretikleri ile yakından ilişkilidir. Sülfonamid türevi ilaçlara karşı aşırı

hassasiyet, hipokalemi ve nükleer sarılık görülebilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Perindopril tert-butilaminin fertilite üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Sıçanlar üzerinde yapılan

çalışmalarda oral yoldan günde 10 mg/kg perindopril tert-butilamin veya 25 mg/kg indapamid

kullanımında erkekte veya kadın fertilitesi üzerinde etkisi gözlemlenmemiştir.

13/22

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Perindopril, İndapamid ve PERİVEL PLUS ile ilişkili:

İki etkin maddenin tek başına veya kombinasyon halinde araç ve makine kullanımı üzerinde

uyanıklığı bozucu etkisi yoktur, ancak bazı hastalarda, özellikle tedavinin başlangıcında veya

başka bir antihipertansif ilaçla birlikte kullanımında düşük kan basıncına bağlı olarak bireysel

reaksiyonlar görülebilir. Bunun sonucu olarak da araç veya makine kullanma yetisi bozulabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Perindopril, renin-anjiyotensin-aldosteron aksını baskılayarak indapamid tarafından ortaya çıkan

potasyum kaybını azaltma eğilimindedir.

Perindopril/indapamid ile tedavi edilen hastaların

%4’ünde hipokalemi görülmüştür (potasyum seviyesi <3.4 mmol/l).

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek

(≥1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin

edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek:

Trombositopeni, lökopeni, agranülositoz, aplastik anemi, hemolitik anemi

Anemi (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri), bazı durumlarda (böbrek nakli

olan hastalarda, hemodiyaliz hastalarında) ADE inhibitörü kullanan hastalarda görülmüştür.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek:

Hiperkalsemi

Bilinmiyor:

Potasyum kaybı ve risk altındaki bazı popülasyonlarda potasyum düzeylerinde ciddi azalma

(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Artmış potasyum düzeyleri, genellikle geçicidir.

Dehidratasyon

ortostatik

hipotansiyona

açabilen

hipovolemi

azalmış

sodyum

düzeyleri

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan:

Duygulanım dalgalanmaları ve/veya uyku bozuklukları

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Parestezi, baş ağrısı, asteni, baş dönmesi, vertigo

Çok seyrek:

Zihin karışıklığı

Bilinmiyor:

Senkop

Göz hastalıkları

Yaygın:

Görme bozuklukları

14/22

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

Tinnitus

Kardiyak hastalıkları

Çok seyrek:

Yüksek risk taşıyan hastalarda, muhtemelen aşırı hipotansiyon sonucu bradikardi, ventriküler

taşikardi, atriyal fibrilasyon, angina pektoris ve miyokard infarktüsü dahil aritmi (Bkz. Bölüm

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Bilinmiyor:

Torsade de Pointes (potansiyel olarak fatal) (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri ve Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Vasküler hastalıkları

Yaygın:

Ortostatik olan veya olmayan hipotansiyon (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın:

ADE inhibitörü kullanımında kuru öksürük bildirilmiştir. Sürekli devam etmesi ve tedavi sona

erdiğinde kesilmesiyle kendini belli etmektedir. Bu semptom görüldüğünde iyatrojenik etiyoloji

düşünülmektedir.

Yaygın olmayan:

Bronkospazm

Çok seyrek:

Eozinofilik pnömoni, rinit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:

Konstipasyon, ağız kuruluğu, bulantı, epigastrik ağrı, anoreksi, kusma, karın bölgesinde ağrı,

tat almada bozukluk, dispepsi, ishal

Çok seyrek:

Pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek:

Sitolitik veya kolestatik hepatit (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Bilinmiyor:

Karaciğer yetmezliği vakalarında, hepatik ensefalopatinin başlama olasılığı vardır (Bkz. Bölüm

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın:

Kurdeşen, kaşıntı, makülopapüler döküntü

Yaygın olmayan:

Yüz, ekstremiteler, dudaklar, mukoza zarı, dil, glottis ve/veya larinkste anjiyonörotik ödem,

ürtiker (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Daha

önce

alerjik

astımla

bağlantılı

reaksiyonlar

görülmüş

hastalarda

genellikle

dermatolojik, aşırı duyarlılık reaksiyonları

15/22

Purpura

Akut dissemine lupus eritematozusun olası ağırlaşması

Çok seyrek:

Multiform eritem, toksik epidermik nekroz, Steven Johnson sendromu

Fotosensitivite reaksiyon vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri).

Kas- iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

Kramp

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan:

Renal yetmezlik

Çok seyrek:

Akut böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan:

İktidarsızlık

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

Asteni

Yaygın olmayan:

Terleme

İncelemeler

Bilinmiyor:

Elektrokardiyogram uzamış QT aralığı (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ve Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Tedavi süresince ürik asit ve kan şekeri düzeylerinde artış

Tedavinin kesilmesiyle geri dönüşümlü olan, üre ve plazma kreatinin düzeylerinde hafif artış.

Bu artış renal arter stenozu bulunan hastalarda, diüretiklerle tedavi edilen arteryel hipertansiyon

durumunda ve böbrek yetmezliği durumlarında daha sık görülür.

Artan karaciğer enzim düzeyleri

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır.

Raporlama

yapılması,

ilacın

yarar/risk

dengesinin

sürekli

olarak

izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda görülmesi en muhtemel yan etki hipotansiyondur. Beraberinde bulantı,

kusma,

kramplar,

halsizlik,

uykuya

eğilim,

konfüzyon,

poliüri

veya

oligüri

hatta

anüri

(hipovolemiye bağlı) olabilir. Su ve tuz dengesizliği (düşük sodyum düzeyleri, düşük potasyum

düzeyleri) oluşabilir.

16/22

Yapılması gereken ilk müdahale, gastrik lavaj ve/veya aktif kömür ile alınmış olan ilacın hızla

atılmasını sağlamaktır, daha sonra da bu konuda uzmanlaşmış bir merkezde sıvı-elektrolit

dengesi sağlanmalı ve normale döndürülmelidir.

Eğer belirgin hipotansiyon varsa, hastanın başı biraz aşağıda olacak şekilde sırtüstü yatırılması

uygun olur. Eğer gerekiyorsa İV izotonik salin infüzyonu veya diğer hacim genişletici tedaviler

uygulanabilir.

Perindopril’in aktif formu olan perindoprilat diyaliz edilebilir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik

özellikler).

5.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Perindopril ve diüretikler

ATC kodu: C09BA04

Etki mekanizmaları

PERİVEL PLUS, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü olan perindopril tert-butilamin

tuzu ile bir klorosülfamid diüretik olan indapamidin kombinasyonudur. Farmakolojik özellikleri

her iki bileşenin ayrı ayrı özelliklerinin yanısıra iki ürünün birlikte kullanıldığında ortaya çıkan

aditif, sinerjik etki ile oluşmaktadır.

PERİVEL PLUS ile ilişkili:

PERİVEL PLUS her iki bileşenin antihipertansif etkileri ile aditif sinerjik etki oluşturur.

Perindopril ile ilişkili:

Perindopril, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüdür (ADE inhibitörü). Bu enzim,

anjiyotensin I’in, vazokonstriktör bir madde olan anjiyotensin II’ye dönüşmesini sağlar; ek

olarak, anjiyotensin II adrenal korteksten aldosteron salınımını uyarır ve vazodilatatör bir madde

olan bradikininin inaktif heptapeptidlere yıkımını sağlar.

Bunun sonucunda:

Aldosteron salgısında azalma olur.

Aldosteronun negatif “feedback” etkisi ortadan kalktığından plazma renin aktivitesinde artış

ortaya çıkar.

Özellikle kaslardaki ve böbrekteki damarlar üzerinde seçici etkisi ile total periferik dirençte

azalma

oluşur

kronik

tedavide

eşlik

eden

tuz tutulması

veya

refleks

taşikardi

görülmez.

Perindoprilin antihipertansif etkisi, düşük veya normal renin konsantrasyonuna sahip hastalar

üzerinde de ortaya çıkar.

Perindopril

aktif

metaboliti

olan

perindoprilat

üzerinden

etki

gosterir,

diğer

metabolitleri

inaktiftir.

Perindopril aşağıdaki mekanizmalarla kalbin iş yükünü azaltır:

17/22

Muhtemelen

prostaglandin

metabolizması

üzerindeki

değişikliklerle,

venler

üzerinde

vazodilatatör etki: Pre-load’da azalma

Total periferik dirençte azalma: After-load’da azalma

Kalp

yetmezliği

olan

hastalar

üzerinde

yürütülen

çalışmalar

aşağıdakilerin

gerçekleştiğini

göstermiştir:

Sol ve sağ ventriküler dolum basıncında bir azalma

Total periferik vasküler dirençte bir azalma

Kardiyak “output”ta artış ve kardiyak indeksinde düzelme

Kastaki bölgesel kan akımında artış

Egzersiz testlerinde de düzelme görülmüştür.

İndapamid ile ilişkili:

İndapamid tiazid grubu diüretikler ile ilişkili, indol çekirdeği içeren bir sülfonamid türevidir.

İndapamid, kortikal dilüsyon segmentinde sodyumun rezorpsiyonunu inhibe eder. Doza bağımlı

bir şekilde idrarla sodyum ve klor atılımını, daha az olarak da potasyum ve magnezyum atılımını

ve dolayısı ile de üre çıkışını artırır ve antihipertansif etki gösterir.

Farmakodinamik etkiler:

PERİVEL PLUS ile ilişkili:

PERİVEL PLUS, yaşı ne olursa olsun hipertansif hastalarda, yatar veya ayakta pozisyonda

diastolik ve sistolik arter kan basıncı üzerinde, doza bağımlı bir antihipertansif etki gösterir. Bu

antihipertansif etki 24 saat sürer. Kan basıncındaki azalma, taşifilaksi ortaya çıkmaksızın bir ay

içinde gerçekleşir; tedavinin kesilmesinin herhangi bir etkisi yoktur. Klinik çalışmalar sırasında,

perindopril ve indapamidin birlikte uygulanması, her iki ürünün tek başına uygulanmasına

kıyasla sinerjik antihipertansif etkiler oluşturmuştur.

Düşük doz perindopril/indapamid kombinasyonunun kardiyovasküler morbidite ve mortalite

üzerindeki etkileri araştırılmamıştır.

Çok merkezli, randomize, çift kör aktif kontrollü PICXEL çalışmasında perindopril/indapamid

kombinasyonunun versus enalapril monoterapisinin ekokardiyografi ile LVH üzerindeki etkisi

değerlendirilmiştir.

PICXEL çalışmasında LVH’lı (sol ventriküler kütle indeksi (LVMI) erkeklerde >120 g/m

kadınlarda >100 g/m

olarak tanımlanmış) hipertansif hastalar bir yıllık tedavi süresince günde

bir kez 2 mg perindopril tert-butilamin/0.625 mg indapamid veya 10 mg enalapril ile randomize

edilmiştir. Kan basıncı kontrolüne bağlı olarak doz miktarı günde 8 mg perindopril/indapamid

2.5 mg veya 40 mg enalaprile kadar yükseltilebilir. Deneklerden yalnız %34’ü 2 mg perindopril

tert-butilamin/0.625 mg indapamid ile tedaviye devam etmiştir (%20 enalapril 10 mg).

Tedavi sonunda LVMI, tüm randomize hasta popülasyonunda, perindopril/indapamid grubunda

(-10.1 g/m

) enalapril grubuna (-1.1 g/m

) oranla önemli ölçüde azalmıştır. LVMI değişikliğinde

gruplar arası fark -8.3’tür (%95 CI (-11.5, -5.0), p<0.0001).

basıncına

göre

randomize

popülasyonda

tahmini

ortalama

gruplar

arası

fark,

perindopril/indapamid grubu lehine, sistolik kan basıncı için -5.8 mmHg (%95 CI (-7.9, -3.7),

p<0.0001) ve diastolik kan basıncı için -2.3 mmHg (%95 CI (-3.6, -0.9), p=0.0004).

18/22

Perindopril ile ilişkili:

Perindopril, hafif, orta ya da ileri, her derecede hipertansiyonda etkilidir. Ayakta veya yatar

pozisyonda sistolik ve diastolik arteryel basınçta bir azalma gözlenmiştir.

Tek bir dozdan sonra antihipertansif etki, 4 ve 6. saatler arasında maksimumdur ve 24 saat

boyunca devam eder.

24. saatte de anjiyotensin dönüştürücü enzim üzerinde yüksek düzeyde yaklaşık %80 rezidüel

baskılama mevcuttur.

Yanıt veren olgularda, kan basıncı bir ay içinde normale döner ve taşifilaksi ortaya çıkmaksızın

devam eder.

Tedavinin kesilmesinin herhangi bir rebound etkisi yoktur.

Perindopril ana arter gövdelerinin elastisitesini korur, direnç arterlerindeki yapısal değişiklikleri

düzeltir ve sol ventrikül hipertrofisini azaltır.

Gerekirse tiazid grubu bir diüretik ilavesi aditif sinerji yaratır.

ADE inhibitörlerinin tiazid grubu ile kombinasyonu sadece diüretiklerle oluşan hipokalemi

riskini azaltır.

İndapamid ile ilişkili:

Monoterapi olarak uygulanan indapamid, 24 saat süren antihipertansif etkiye sahiptir. Bu etki,

diüretik etkisinin çok az olduğu dozlarda ortaya çıkar.

Antihipertansif etki, arter kompliyansındaki artış ve total ve arterioler periferik dirençteki azalma

ile orantılıdır.

İndapamid, sol ventrikül hipertrofisini geriletir.

Tiazid diüretiklerin ve ilişkili maddelerin tavan dozuna erişildiğinde, antihipertansif etki bir

platoya ulaşır, buna karşın istenmeyen etkiler artmaya devam eder. Eğer tedavi etkisiz ise, dozlar

artırılmamalıdır.

Bunun yanı sıra gösterilmiştir ki, indapamidin hipertansif hastalarda kısa, orta ve uzun dönemde:

Lipid metabolizması üzerinde (trigliseridler, total kolesterol, HDL-kolesterol ve LDL-kolesterol)

hiçbir etkisi yoktur,

Diyabetik hipertansif hastalarda bile karbonhidrat metabolizması üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine

kullanımını incelemiştir.

19/22

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da

kanıtlanmış

organ

hasarı

birlikte

seyreden

diabetes

mellitus

hastalarında

yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik

nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar

göstermemiş,

monoterapiyle

kıyaslandığında

hiperkalemi,

akut

böbrek

hasarı

ve/veya

hipotansiyon

riskinin

arttığı

gözlenmiştir.

Benzer

farmakodinamik

özellikleri

dikkate

alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de

anlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan

hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan

tip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptör

blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur.

Advers

sonuç

riskinde

artış

olması

nedeniyle

çalışma

erken

sonlandırılmıştır.

Aliskiren

grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de

sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi,

hipotansiyon

renal

disfonksiyon)

aliskiren

grubunda

plasebo

grubuna

göre

daha

sık

bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

PERİVEL PLUS ile ilişkili:

Perindopril

indapamidin

birlikte

uygulanması,

ayrı

ayrı

uygulanmaları

durumundaki

farmakokinetik özelliklerini değiştirmez.

Perindopril ile ilişkili:

Emilim:

Perindopril,

oral

yoldan

hızla

emilir.

Konsantrasyon

doruğu

saat

içinde

tamamlanır.

Perindoprilin plazma yarı ömrü 1 saate eşittir.

Dağılım:

Bağsız perindoprilatın dağılım hacmi yaklaşık 0.2 l/kg’dır. Perindoprilatın plazma proteinlerine,

özellikle ADE’lere bağlanma oranı %20’dir, ancak konsantrasyona bağımlıdır.

Biyotransformasyon:

Perindopril bir ön müstahzardır. Alınan perindopril dozunun %27’si kan akımına aktif metabolit

perindoprilat olarak ulaşır. Aktif perindoprilata ek olarak perindopril hepsi inaktif olan 5

metabolit daha oluşturur. Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saat içinde ulaşılır.

Gıda tüketimi perindoprilat oluşumunu, yani biyoyararlanımı, azaltır. Bu nedenle perindopril tek

doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.

20/22

Eliminasyon:

Perindoprilat idrarla atılır ve bağsız bölümün son yarı ömrü yaklaşık 17 saattir ve 4 gün içinde

sabit duruma ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Perindopril

dozu

plazmada

maruz

kalışı

arasında

lineer

ilişki

olduğu

daha

önce

kanıtlanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek

kalp

yetmezliği

olan

hastalarda

yaşlılarda

perindoprilatın

eliminasyonu

azalmaktadır. Böbrek yetmezliği halinde yetmezliğin derecesine göre (kreatinin klerensi) doz

ayarlaması gereklidir.

Hemodiyaliz:

Perindoprilatın diyalizle klerensi 70 ml/dakikadır.

Karaciğer yetmezliği:

Sirozlu hastalarda perindopril kinetiği değişmiştir: Ana maddenin karaciğer klerensi yarı yarıya

azalır. Bununla beraber, oluşan perindoprilat miktarı değişmez, bu nedenle doz ayarlaması

gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

İndapamid ile ilişkili:

Emilim:

İndapamid sindirim sisteminden hızla ve tamamen emilir.

Dağılım:

Doruk plazma düzeyine insanlarda, ürünün oral uygulanmasından yaklaşık bir saat sonra ulaşılır.

Plazma proteinlerine bağlanma oranı %79’dur.

Biyotransformasyon:

İlaç karaciğerde büyük oranda metabolize olur, sadece %5 ile %7 oranında doz değişmemiş ilaç

olarak idrara geçer.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü 14 ila 24 saat arasındadır (ortalama 18 saat). Tekrarlanan dozlar

birikime yol açmaz. Atılım, inaktif metabolitler halinde temel olarak idrar (%70) ve dışkı yolu

ile (%22) gerçekleşmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalarda indapamid farmakokinetiği değişmez.

21/22

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

PERİVEL

PLUS’ın

toksisitesi,

bileşenlerinden

miktarda

yüksektir.

Sıçanda

böbrek

manifestasyonlarının

artmadığı

görülmektedir.

Bununla

beraber

kombinasyon,

köpeklerde

gastrointestinal toksisite oluşturmaktadır. Buna ek olarak, sıçanlarda anne üzerindeki toksik

etkilerin artmış olduğu (perindopril ile karşılaştırıldığında) görülmüştür. Yine de, yan etkiler,

kullanılan terapötik dozlarla karşılaştırıldığında, çok belirgin bir güvenlilik aralığına karşılık

gelen dozlarda ortaya çıkmaktadır.

Perindopril ile ilişkili:

Kronik

oral

toksisite

çalışmalarında

(sıçan

maymunlar),

hedef

organ

olan

böbrekte

düzeltilebilir hasar gözlenmiştir.

İn vitro veya in vivo çalışmalarda mutajenisite görülmemiştir.

Reprodüksiyon toksikolojisi çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymun) embriyotoksisite

veya teratojenisite belirtisine rastlanmamıştır. Yine de, ADE inhibitörlerinin, sınıf olarak, fetal

ölümle

sonuçlanan

geç

fetal

gelişim

etkilerini

indüklediği

kanıtlanmıştır.

Kemirgen

tavşanlarda

konjenital

etkiler;

renal

lezyonlar

perinatal

postnatal

mortalitede

artış

görülmüştür.

Sıçan ve fareler üzerinde yapılan uzun dönem çalışmalarda karsinojenisite görülmemiştir.

İndapamid ile ilişkili:

Oral yoldan değişik hayvan türlerine uygulanan yüksek dozlar (terapötik dozun 40 ile 8000 katı)

indapamidin diüretik özelliklerinin şiddetlendiğini göstermiştir. İntravenöz veya intraperitonel

yoldan

uyuglanan

indapamid

yapılan

akut

toksisite

çalışmalarında

başlıca

zehirlenme

semptomları

indapamidin

farmakolojik

etkisine

bağlıdır,

yani

bradipne

periferal

vazodilatasyondur.

İndapamidin mutajenik ve karsinojenik özellikleri bulunmamaktadır.

6.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

Mikrokristalin selüloz

Kolloidal silikon dioksit

Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4.

Saklamaya

yönelik

özel

tedbirler

25oC'ııin

altıııdaki

sıcaklığında

kuru

yerde

saklayııiız

6.5.

Ambalajın

niteliği

İçeriği

tablet içeren

PVC/PE/PVDC-Aluıninyuın

folyo

blister

aıııbalajda

karton

kutı-ı

içeıisiırde

bulunur.

6.6.

Beşeri

tıbbi

üründen arta kalan

maddelerİn

imhası

diğer

özel

önlemler

Kullanılııraınış

olan ürünler

atık

ıırateryaller

"Tıbbi

Atıklarııı

Kontrolü Yönetmeliği"

"Ambalaj

Ambalaj

Ahklarının

Kontrolü

Yönetınelikleri"'ne

uygun olarak

iıııha

edilmelidiı'.

RUHSAT

SAHİBİ

Mustafa Nevzat

ilaç

Sanayii

A.Ş.

Prof. Dr. Bülent Tarcan

Sok.,

İş

Meı'kezi No:

4349

Gayrettepe,

istanbul

0212 337

RUHSAT

NUMARASI

220136

ir,r

RurrSAT

TARiHİ/RUHSAT

YENİLEME

TARİHi

ruhsat

tarihi:

12.08.2009

Ruhsat

yenileme

tarihi:

KÜB'üN YENiLENME

TARİHi

22122

21-11-2018

EU/3/08/556 (Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited)

EU/3/08/556 (Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited)

EU/3/08/556 (Active substance: N-(2,4-Di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)7814 of Wed, 21 Nov 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/010/08/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3809 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/092/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3808 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/084/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3803 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/069/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety