PARICAL

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • PARICAL 5 MCG/ML IV ENJEKSIYONLUK COZELTI ICEREN AMPUL 1 ML 5 AMPUL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • PARICAL 5 MCG/ML IV ENJEKSIYONLUK COZELTI ICEREN AMPUL 1 ML 5 AMPUL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • paricalcitol

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699844750909
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 10-06-2014
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PARİCAL 5μg/ml İ.V. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

1 doz (1 ml)’sinde:

Parikalsitol 5 mikrogram

Yardımcı maddeler:

Etanol %20 h/h

Propilen glikol %30 h/h

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti.

Steril, berrak, renksiz, sulu çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

PARİCAL

hemodiyaliz

gören

kronik

renal

yetmezlikle

birlikte

olan

sekonder

hiperparatiroidizmin önlenmesinde ve tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Başlangıç Dozu

Parikalsitolün

başlangıç

dozunun

belirlenmesi

için

önerilen

yöntem

vardır.

Klinik

çalışmalarda güvenli bir şekilde uygulanan doz maksimum 40 mikrogram’a kadar çıkmıştır.

1) Vücut ağırlığına göre başlangıç dozu

Parikalsitolün önerilen başlangıç dozu, diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan

daha sık verilmeyen 0.04 μg/kg ile 0.1 μg/kg (2.8 - 7 μg) arasındaki bolus dozudur.

2) Bazal iPTH (intakt paratiroid hormonu) düzeylerine göre başlangıç dozu

Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) olan hastalarda biyolojik olarak aktif olan PTH

ölçümü için ikinci nesil paratiroid hormon miktar tayini (intakt PTH-iPTH) kullanılmıştır.

Parikalsitolün başlangıç dozu aşağıdaki formüle göre belirlenir:

Başlangıç dozu (mikrogram) = bazal iPTH düzeyi (pg/ml)

ve diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık olmamak üzere intravenöz

(IV) bolus tarzında verilir.

Doz titrasyonu:

Diyalize giren son dönem böbrek yetmezliğindeki hastalarda PTH düzeyleri için halen kabul

edilen hedef sınırlar normal non-üremik üst sınırın 1.5 ile 3 katından fazla değildir (iPTH için

150-300 pg/ml). Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak için yakın takip ve bireysel doz titrasyonu

önemlidir.

Herhangi bir doz ayarlama periyodunda serum kalsiyum (hipoalbüminemi için düzeltilmiş

olan) ve fosfor düzeyleri daha sık izlenmelidir. Hiperkalsemi veya 65 mg

’den fazla

devamlı yükselen düzeltilmiş Ca x P çarpımı saptanırsa bu parametreler normale dönünceye

kadar ilacın dozu azaltılmalı ya da ilaç kesilmelidir. Daha sonra parikalsitol tedavisine daha

düşük

dozdan

yine

başlanabilir.

Eğer

hasta

kalsiyum

kaynaklı

fosfat

bağlayıcı

kullanıyorsa doz azaltılabilir ya da verilmeyebilir veya hasta kalsiyum kaynaklı olmayan bir

fosfat bağlayıcıya geçirilebilir. Tedaviye yanıt olarak PTH düzeyleri düştüğünde dozların

azaltılması gerekebilir. Bu nedenle kademeli dozlama bireysel olarak yapılmalıdır.

Eğer tatmin edici bir yanıt gözlenmezse doz 2-4 haftalık aralarla 2 ile 4 μg artırılabilir. Eğer

herhangi bir zamanda iPTH seviyesi 150 pg/ml’den daha az bir seviyeye düşerse, ilacın dozu

azaltılmalıdır.

Aşağıdaki tabloda doz titrasyonu için önerilen bir yaklaşım sunulmuştur:

Önerilen Dozaj Çizelgesi

iPTH Düzeyi

Parikalsitol Dozu

Aynı veya artıyor

2-4 μg artırınız

<%30 azalma

2-4 μg artırınız

≥%30 ile ≤%60 arasında azalma

İdame ediniz

>%60 azalma

2-4 μg azaltınız

iPTH <150 pg/ml

2-4 μg azaltınız

Normalin üst sınırının 1.5 ile 3 katı (150-300 pg/ml)

İdame ediniz

Uygulama şekli:

PARİCAL enjeksiyonluk çözeltinin normal uygulama yolu hemodiyaliz sırasında kan tüpü

yoluyladır. Hemodiyaliz girişi olmayan hastalara uygulamadaki ağrıyı en aza indirmek için

PARİCAL

enjeksiyonluk

çözeltisi

saniyeden

olmamak

üzere

yavaş

intravenöz

enjeksiyon ile verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer

yetmezliği:

Hafif

orta

şiddetli

karaciğer

bozukluğu

olan

hastalarda

ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğunun parikalsitol farmakokinetiği

üzerindeki etkisi incelenmemiştir.

Böbrek

yetmezliği:

Periton

diyaliz

veya

hemodiyaliz

alan

hastalarda

ayarlaması

gerekmemektedir.

Önemli

olarak,

sağlıklı

bireylerle

karşılaştırıldığında

Kronik

Böbrek

Yetmezliği (KBY Evre 5) hastaları azalmış klerens (KL) ve artmış yarı ömür göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik hastalardaki veriler sınırlıdır ve 5 yaşın altındaki çocuklar

için veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon: 65 yaş üzerindeki hastalarda veya Faz III çalışmalarında parikalsitol

alımı üzerine kısıtlı deneyim mevcuttur. Bu çalışmalarda 65 yaş ve üzerindeki hastalar ile

genç hastalar arasında etkililik ya da güvenlilik yönünden farklar gözlenmemiştir.

Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde ve renk

değişimi yönünden gözle incelenmelidir.

TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR.

4.3. Kontrendikasyonlar

PARİCAL

enjeksiyonluk

çözelti,

vitamin

toksisitesi,

hiperkalsemi

veya

ürünün

içeriklerinden birine karşı hipersensitivitesi olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Paratiroid

hormonunun

aşırı

baskılanması,

serum

kalsiyum

seviyelerinde

artış

sonuçlanabilir ve metabolik kemik hastalığına yol açabilir. Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak

için hasta monitorizasyonu ve bireysel doz titrasyonu gereklidir.

Eğer klinik olarak anlamlı bir hiperkalsemi gelişirse ve hasta kalsiyum kaynaklı fosfat

bağlayıcı alıyorsa, kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcının dozu azaltılmalı ya da kesilmelidir.

PARİCAL’in akut aşırı dozu hiperkalsemiye neden olabilir ve acil müdahale gerektirir. Doz

ayarlaması sırasında serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri yakından izlenmelidir. Eğer klinik

olarak anlamlı hiperkalsemi gelişirse doz azaltılmalı ya da kesilmelidir. PARİCAL’in kronik

kullanımı

hastada

hiperkalsemi,

kalsiyum

fosfor

düzeylerinin

çarpımının

yükselmesi ve metastatik kalsifikasyon riskine yol açabilir.

Kronik hiperkalsemi yaygın vasküler kalsifikasyona ve diğer yumuşak doku kalsifikasyonuna

neden olabilir.

Digital toksisitesi herhangi bir nedenden hiperkalsemi ile potansiyelize olur, bu nedenle

parikalsitol ile birlikte reçetelendiğinde dikkatli olunmalıdır ( bkz. bölüm 4.5 )

PARİCAL’in

kronik

kullanımı

seyrek

olarak

hiperkalsemiye

bağlı

potansiyel

aritmi

konvulziyon komplikasyonları ile sonuçlanabilir.

PTH düzeyleri anormal düzeylere baskılandığında adinamik kemik lezyonları (düşük döngülü

kemik hastalığı) gelişebilir.

Parikalsitol, ketokonazol ile beraber kullanılıyorsa dikkat edilmelidir.

Laboratuvar Testleri: PARİCAL ile doz ayarlaması sırasında ve dozaj belirlenmeden önce

laboratuvar testlerinin daha sık yapılması gerekebilir. Doz bir kez belirlendikten sonra serum

kalsiyum ve fosfor düzeyleri en az ayda bir kez ölçülmelidir. Serum veya plazma intakt PTH

ölçümünün her üç ayda bir yapılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2).

PARİCAL 5 µg/ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul, %20 (h/h) etanol (alkol) içerir. Her

bir doz 1.3 g’a kadar etanol içerebilir. Alkolizm şikayeti olanlar için zararlıdır.

Hamile veya emziren kadınlarda, çocuklarda ve karaciğer hastalığı veya epilepsisi olan

hastalar gibi yüksek risk gruplarında bu durum dikkate alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

PARİCAL’in, sitokrom P450 enzimleri (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A) ile metabolize olan ilaçları inhibe etmesi ve

CYP2B6,

CYP2C9

veya

CYP3A

metabolize

olan

ilaçların

klerensini

indüklemesi

beklenmemektedir.

PARİCAL enjeksiyonluk çözelti ile spesifik etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ketokonazol:

PARİCAL

enjeksiyonluk

çözelti

çalışılmamış

olmasına

rağmen,

ketokonazolün 200 mg’lık çoklu dozla, 5 gün boyunca günde 2 kez alınmasının PARİCAL

kapsüllerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı deneklerde çalışılmıştır. Ketokonazol

varlığında parikalsitolün Cmax değeri en az etkilenmiş, fakat EAAo-

değeri yaklaşık olarak

ikiye katlanmıştır. Parikalsitolün ortalama yarı ömrü, tek başına alındığındaki 9.8 saate

kıyasla, ketokonazol varlığında 17.0 saattir (bkz. Bölüm 5 ).

Dijital toksisitesi herhangi bir nedene bağlı hiperkalsemi tarafından potansiyalize edilebilir;

bu nedenle PARİCAL ile birlikte dijital verildiğinde dikkatli olunmalıdır.

Fosfat veya vitamin D ilişkili tıbbi ürünler, artan hiperkalsemi riski ve kalsiyum fosfor

çarpımı (CaxP) yükselmesi nedeniyle parikalsitol ile birlikte alınmamalıdır.

Artmış alüminyum kan seviyesinden dolayı ve alüminyum kemik toksisitesi oluşabileceği için

alüminyum içeren preparatlar (örn.antiasitler, fosfat bağlayıcılar) kronik bir şekilde vitamin D

tıbbi ürünleri ile birlikte kullanılmamalıdır.

Kalsiyum içeren preparatların veya tiyazid diüretiklerinin yüksek dozları hiperkalsemi riskini

arttırabilir. Magnezyum içeren preparatlar (örn.antiasitler) vitamin D preparatları ile beraber

alınmamalıdır çünkü hipermagnezemi oluşabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Parikalsitol hamilelikte ve doğum kontrolü kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan

kadınlarda önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebe

kadınlarda

yeterli

kontrollü

çalışmalar

yoktur.

İnsanlardaki

kullanımında

potansiyel

risk

bilinmemektedir

bundan

dolayı

PARİCAL

kesinlikle

gerekli

olmadıkça

kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Sıçanlardaki çalışmalar parikalsitolün süte geçtiğini göstermiştir. Parikalsitolün insan sütüne

geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emziren annede ilacın annedeki önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilip

kesilmeyeceği kararının verilmesi gereklidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili çalışmalar yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen Etkiler

Parikalsitol ile Faz II, III ve IV klinik çalışmalarında yaklaşık 600 hasta tedavi edilmiştir.

Bütünüyle, PARİCAL ile tedavi edilen hastaların %6’sı advers reaksiyonlar bildirmiştir.

Parikalsitol tedavisi ile ilişkilendirilen en yaygın advers reaksiyon hastaların %4.7’sinde

oluşan hiperkalsemidir. Hiperkalsemi, PTH’ın aşırı baskılanma seviyesine bağlıdır ve uygun

bir doz titrasyonu ile en aza indirgenebilir.

Klinik

laboratuvar

çalışmalarda,

parikalsitol

muhtemelen,

ilişkili

olan

advers

reaksiyonlar MedDRA Organ Sistem Sınıflandırması, Tercih Edilen Terim ve sıklık olarak

sunulmaktadır.

Sıklık kategorileri şu şekildedir; Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın

olmayan

(≥1/1000 ila

<1/100); seyrek (≥1/10000 ila <1/1000); çok

seyrek (<1/10000),

bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sistem Organ Sınıfı

Sıklık

Advers Olay

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan

Pnömoni,

influenza,

sepsis,

enfeksiyon,

faranjit,

vajinal

enfeksiyon

İyi

huylu

kötü

huylu

neoplazmalar

(kist

polipler

dahil)

Yaygın olmayan

Meme kanseri

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan

Anemi, lökopeni, lenfadenopati,

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan

Aşırı duyarlılık

Bilinmiyor

Larenjal ödem, anjiyoödem, ürtiker

Endokrin hastalıkları

Yaygın

Hipoparatiroidizm

Yaygın olmayan

Hiperparatiroidizm

Metabolizma

beslenme

hastalıkları

Yaygın

Hiperkalsemi, hiperfosfatemi

Yaygın olmayan

Hipokalsemi, hiperkalemi, anoreksi

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan

Deliryum,

konfüzyon,

ajitasyon,

insomni, sinirlilik,

depersonalizasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın

Disgözi, baş ağnsı

Yaygın olmayan

Koma, serebrovasküler kaza, geçici

iskemik

atak,

senkop,

myoklonus,

sersemlik hissi, hipoestezi, parestezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan

Konjonktivit, glokom

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan

Kulak hastalıkları

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan

Kalp durması, atriyal flatter, aritmi

Vasküler hastalıkları

Yaygın olmayan

Hipotansiyon, hipertansiyon

Solunum,

göğüs

bozuklukları

ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan

Pulmoner

ödem,

astım,

dispne,

burun kanaması, öksürük

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın olmayan

Rektal kanama, kolit, diyare, gastrit,

dispepsi,

disfaji,

konstipasyon,

bulantı,

kusma,

abdominal

rahatsızlık,

ağız

kuruluğu,

gastrointestinal bozukluk

Bilinmiyor

Gastrointestinal kanama

Deri

derialtı

doku

hastalıkları

Yaygın

Pruritus

Yaygın olmayan

Büloz

dermatit,

alopesi,

hirsutizm,

döküntü, hiperhidroz

Kas-iskelet

bozuklukları,

bağ

doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan

Artralji,

eklem

sertliği,

sırt

ağrısı,

kas çekilmesi, miyalji

Üreme

sistemi

meme

hastalıkları

Yaygın olmayan

Erektil disfonksiyon, meme ağrısı,

Genel bozukluklar ve uygulama

bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan

Yürüme

güçlüğü,

ödem,

periferal

ödem,

ağrı,

enjeksiyon

bölgesinde

ağrı,

ateş,

göğüs

ağrısı,

asteni,

halsizlik, ağırlaşan durum, susuzluk

Araştırmalar

Yaygın olmayan

Uzamış

kanama

süresi,

Artmış

aspartat

aminotransferaz,

anormal

laboratuvar testleri, kiloda azalma

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma

sonrası

şüpheli

ilaç

advers

reaksiyonlarının

raporlanması

büyük

önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans

Merkezi

(TÜFAM)’ne

bildirmeleri

gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;

posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

PARİCAL’in

aşırı

dozu

hiperkalsemi,

hiperkalsuri,

hiperfosfatemi

PTH'nin

aşırı

baskılanmasına yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Parikalsitol

belirgin

şekilde

diyaliz

uzaklaştırılmaz.

Klinik

olarak

anlamlı

hiperkalsemisi olan hastaların tedavisi için PARİCAL dozu derhal azaltılmalı ya da kesilmeli,

düşük kalsiyumlu diyet uygulanmalı, kalsiyum desteği kesilmeli, hasta mobilize edilmeli, sıvı

elektrolit

dengesizliklerine

dikkat

edilmeli,

elektrokardiyografik

anormallikler

değerlendirilmeli (dijital alan hastalarda kritik önem taşır) ve hemodiyaliz ya da gerekirse

kalsiyumsuz bir diyalizat ile periton diyalizi uygulanmalıdır.

Serum kalsiyum düzeyleri normale döndüğünde PARİCAL tedavisine en düşük dozda tekrar

başlanabilir. Serum kalsiyum düzeyleri sürekli olarak ve önemli derecede yüksek ise farklı

alternatif tedaviler uygulanabilir. Bu tedavilere fosfat ve kortikosteroid gibi ilaçlar ve idrar

artışının uyarılması dâhildir.

PARİCAL enjeksiyonluk çözelti, yardımcı madde olarak %30 (h/h) propilen glikol içerir.

Yüksek dozlardaki uygulama sonrası izole vakalarda Merkezi Sinir Sistemi depresyonu,

hemoliz ve laktik asidoz, propilen glikol ile ilişkili toksik etki olarak bildirilmiştir. Propilen

glikol diyaliz işlemi sırasında elimine edildiği için bu etkilerin PARİCAL uygulamasında

bulunması

beklenmemesine

rağmen

aşımı

durumlarındaki

toksik

etki

riski

dikkate

alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Diğer Anti-Paratiroid İlaçlar

ATC kodu:

H05BX02

Etki Mekanizması

Parikalsitol,

kalsitriolün

zincirindeki

(19-nor)

halkasındaki

değişimlerle

sentetik,

biyolojik

olarak

aktif

vitamini

analogudur.

Kalsitrolden

farklı

olarak,

parikalsitol

selektif

vitamini

reseptörü

(VDR)

aktivatörüdür.

Parikalsitol

paratiroid

bezlerdeki VDR’yi, barsaklardaki VDR’yi arttırmadan selektif olarak upregüle eder ve kemik

rezorpsiyonu

üzerinde

daha

aktiviteye

sahiptir.

Parikalsitol

aynı

zamanda

paratiroid

bezlerindeki kalsiyuma duyarlı reseptörleri de upregüle eder. Sonuç olarak, parikalsitol,

paratiroid

proliferasyonunu

inhibe

ederek

sentezini

sekresyonunu

azaltarak,

kalsiyum

fosfor

düzeyleri

üzerinde

minimal

etkiyle

paratiroid

hormon

(PTH)

düzeylerini düşürür ve kemik hacmini sürdürmek ve mineralizasyon yüzeylerini artırmak için

kemik hücreleri üzerinde doğrudan etki

gösterebilir. Kalsiyum ve fosfor homeostazının

normalizasyonu

anormal

düzeylerinin

düzeltilmesi,

kronik

böbrek

hastalığı

bağlantılı metabolik kemik hastalığını önleyebilir veya tedavi edebilir.

Etkililik ve Güvenlilik

Pediyatrik hastalar:

Parikalsitol’ün güvenliliği ve etkililiği, 5-19 yaş arasında hemodiyalizdeki son dönem böbrek

hastalığı olan 29 pediyatrik hastanın 12 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü

çalışmasında incelenmiştir. Çalışmada parikalsitol ile tedavi edilen hastalardan en genç altısı

5-12 yaşları arasındadır. Parikalsitol’ün başlangıç dozu sırasıyla; bazal iPTH seviyesi 500

pg/ml’den az olanlarda haftada üç kez 0.04 μg/kg veya bazal iPTH seviyesi ≥ 500 pg/ml

olanlarda haftada üç kez 0.08 μg/kg’dır. Serum iPTH, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı

(Ca x P) seviyelerine göre parikalsitol dozu 0.04 μg/kg’lık artışlarla ayarlanmıştır.

Parikalsitol ile tedavi edilen hastaların %67’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %14’ü

tedaviyi tamamlamıştır. Parikalsitol grubundaki hastaların %60’ı ile plasebo grubundaki

hastaların %21’i, bazal iPTH düzeyine göre arka arkaya iki kez %30’luk düşüş göstermiştir.

Plasebo

hastalarının

%71’i

iPTH

seviyelerindeki

aşırı

yükselmelerden

dolayı

çalışmaya

devam etmemiştir.

Parikalsitol grubunda veya plasebo grubunda kimsede hiperkalsemi gelişmemiştir. 5 yaşın

altındaki hastalar için veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Parikalsitol (0.24 mikrogram/kg) durumu hafif (n=5) ve orta şiddetli (n=5) hepatik bozukluğu

(Child-Pugh metodunda belirtildiği gibi) olan hastalar ile normal karaciğer fonksiyonu (n=10)

olanlarda karşılaştırıldı. Bağlanmamış durumdaki parikalsitolün farmakokinetiği bu çalışmada

değerlendirilen karaciğer fonksiyon aralığı boyunca benzer niteliktedir.

Böbrek yetmezliği:

Parikalsitol farmakokinetiği hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD) gerektiren Kronik

Böbrek

Yetmezliği

(KBY

Evre

hastalarında

incelenmiştir.

Hemodiyaliz

işleminin

parikalsitol eliminasyonu üzerinde temel bir etkisi bulunmamaktadır. Fakat sağlıklı bireylerle

karşılaştırıldığında Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastalan azalmış klerens (KL) ve

artmış yarı ömür göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

PARİCAL İ.V. formülasyon olduğundan geçerli değildir.

Dağılım:

Parikalsitolün farmakokinetiği hemodiyaliz gereken Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) olan

hastalarda araştırılmıştır. PARİCAL intravenöz bolus enjeksiyonla uygulanır. 0.04 ile 0.24

mikrogram/kg arasındaki dozlarda verildikten iki saat sonra parikalsitol konsantrasyonları

hızla düşer; ardından, parikalsitol konsantrasyonları yaklaşık 15 saatlik bir ortalama yarı-

ömürle, log-lineer biçimde düşme gösterir. Çoklu uygulama sonrası parikalsitol birikimi

gözlenmemiştir.

Parikalsitol büyük ölçüde plazma proteinlerine bağlanır (>%99). Sağlıklı bireylerde sabit

durum dağılım hacmi

yaklaşık 23.8

L’dir. Hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD)

gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 hastalarında 0.24 μg/kg parikalsitol

dozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 31 L – 35 L arasındadır.

Biyotransformasyon:

İdrar

dışkıda

bazı

bilinmeyen

metabolitler

saptanırken,

idrarda

parikalsitole

rastlanmamıştır.

metabolitler

karakterize

edilmemiş

tanımlanmamıştır.

metabolitlerin birlikte üriner radyoaktivitenin %51'inde ve fekal radyoaktivitenin %59'unda

payı bulunmaktadır. Parakalsitolün in vitro plazma protein bağlanması kapsamlıdır (>%99.9)

ve 1 ila 100 ng/ml konsantrasyon aralığında doymamıştır.

Eliminasyon:

Parikalsitol

primer

olarak

hepatobiliyer

atılımla

elimine

edilmiştir.

Sağlıklı

kişilerde

radyoaktif dozun %74’ü dışkıdan atılırken yalnızca %16’sı idrarda bulunmuştur. Sağlıklı

kişilerde 0.04-0.16 μg/kg’lık doz aralığında parikalsitolün ortalama eliminasyon yarı ömrü

yaklaşık 5-7 saattir.

Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 Hastalarında Tek 0.24 μg/kg IV Bolus Dozundan

sonra Parikalsitol Farmakokinetik Parametreleri (Ortalama ± SD)

KBY Evre 5 - Hemodiyaliz

(n=14)

KBY Evre 5- Peritonal Diyalizi

(n=8)

Cmax (ng/ml)

1.680±0.511

1.832±0.315

0-∞

h/ml)

14.51±4.12

16.01±5.98

β (1/h)

0.050±0.023

0.045±0.026

t1/2 (h)*

13.9±7.3

15.4±10.5

KL (l/h)

1.49±0.60

1.54±0.95

30.8±7.5

34.9±9.5

* harmonik ortalama ± psödo standart sapma

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Parikalsitol farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki geriyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Parikalsitol farmakokinetiği 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

Cinsiyet: Parikalsitol farmakokinetiği cinsiyete bağlı değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

CD-1 farelerindeki 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 1, 3, 10 μg /kg dozlarında

(14 μg’lık insan dozundaki EAA’nin 2-15 katı, 0.24 μg /kg’a eşdeğer dozlarda) subkutan

yoldan

verildiğinde,

uterus

leiyomyoma

leiyomyosarkom

insidansında

artış

gözlemlenmiştir. Uterus leiyomyoma insidansı oranı, en yüksek doz olan 10 μg /kg dozunda

anlamlı ölçüde farklıdır.

Sıçanlarda yapılan 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 0.15, 0.5, 1.5 μg /kg [14

μg’lık (0.24 μg/kg) insan dozunun EAA’sının < 1 – 7 katı] subkutan dozlarında benign

adrenal feokromositoma insindansında bir artış olmuştur. Sıçanlarda artmış feokromositoma

insidansı, parikalsitolün kalsiyum homeostazını değiştirmesiyle ilgili olabilir.

Kemirgen

köpeklerdeki

tekrarlı

toksikoloji

çalışmalarındaki

belli

başlı

bulgular

genellikle parikalsitolün kalsemik aktivitesine atfedilmekteydi. Hiperkalsemi ile tam olarak

ilişkili olmayan etkiler arasında, köpeklerde düşük akyuvar sayımları ve timik atrofi, ayrıca

APTT değerlerinde bozulmalar (köpeklerde yüksek, sıçanlarda düşük) bulunmaktadır.

Parikalsitolün klinik çalışmalarında beyaz kan hücrelerinde değişiklikler saptanmamıştır.

Parikalsitol sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir ve sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik

aktivite kanıtı bulunmamıştır. Hayvanlarda gebelik süresince uygulanan diğer vitamin D

preparatlarının yüksek dozları teratojenize yol açmıştır. Parikalsitol, maternal toksik dozlarda

alındığında fetal yaşanabilirliği etkilemektedir ve yeni doğan sıçanlarda peri-natal ve post-

natal mortalitede belirgin bir artışa neden olmaktadır.

Parikalsitol, bir takım in-vivo ve in-vitro genotoksisite miktar tayininde genotoksik potansiyel

göstermemiştir.

Kemirgenlerdeki

karsinogenez

çalışmaları

insanlardaki

kullanıma

ilişkin

özel

risk

göstermemiştir.

Parikalsitol

uygulanan

dozlar

ve/veya

parikalsitole

sistemik

maruziyet,

terapötik

dozlar/sistemik maruziyetten biraz daha fazlaydı.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [µg/m

] insanda önerilen (14 µg -0.24µg/kg) dozun 13

katına

eşdeğer

olan

µg/kg

intravenöz

dozunda

sıçanlarda

fertilite

(erkek

veya

dişi)

üzerinde etkisi yoktur.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [μg/m

] insanda önerilen 0.24 μg/kg dozun 0.5 katına

eşdeğer olan dozda tavşanlara ve insanda önerilen 0.24 μg/kg dozun (maruziyetin plazma

düzeylerine göre) 2 katına eşdeğer olan dozda sıçanlara verildiğinde fetal viabilitede minimal

(%5) azalmalara neden olduğu gösterilmiştir. Test edilen en yüksek dozda (sıçanlarda haftada

3 defa 20 μg/kg, vücut yüzey alanına göre insandaki 0.24 μg/kg dozunun 13 katı) maternal

olarak toksik dozlarda (hiperkalsemi) yeni doğan sıçanlarda mortalitede anlamlı bir artış

olmuştur.

Yavruların

gelişiminde

başka

etkiler

gözlenmemiştir.

Parikalsitol

test

edilen

dozlarda teratojenik değildir.

Parikalsitol in vitro olarak metabolik aktivite olsun ya da olmasın mikrobiyal mutagenez

tayininde (Ames Tayini), fare lenfoması mutagenez tayininde (L5178Y) veya bir insan

lenfoması hücre kromozom abrasyon tayininde genetik toksisite göstermemiştir. Bir in vivo

fare mikronükleus tayininde genetik toksisite kanıtı yoktur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Etanol

Propilen glikol

Saf su

6.2. Geçimsizlikler

Propilen glikol, heparin ile etkileşir ve etkisini nötralize eder. PARİCAL enjeksiyonluk

çözelti yardımcı madde olarak propilen glikol içerir ve heparinden farklı bir enjeksiyon

setinden uygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 ay’dır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PARİCAL 5 μg/ml İ.V. enjeksiyonluk çözelti, 1 ml’ lik ampullerde (Av. Farm. Tip I cam), 5

ampullük kutular halinde kullanıma sunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde ve renk

değişimi yönünden gözle incelenmelidir. Çözelti berrak ve renksizdir.

TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği’ ve

‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik’ lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İlaç San. ve Tic. A.Ş

Cinnah Cad. Yeşilyurt Sok. No: 3/2

Çankaya / Ankara

8. RUHSAT NUMARASI

254/10

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.10.2013

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ