PANOLIMUS

Genel Bilgiler

  • Ticaret Unvanı:
  • PANOLIMUS 1 MG 50 KAPSUL
  • Reçete türü:
  • Normal
  • İçin kullanmak:
  • İnsanlar
  • İlaç türü:
  • allopatik ilaç

Belgeler

Yerelleştirme

  • Bulunduğu ülkeler::
  • PANOLIMUS 1 MG 50 KAPSUL
    Türkiye
  • Dil:
  • Türkçe

Terapötik bilgiler

  • Terapötik alanı:
  • alındıktan sonra VÜCUTTA NELER OLUR

Diğer bilgiler

Durum

  • Kaynak:
  • TİTCK - TÜRKİYE İLAÇ VE TIBBİ CİHAZ KURUMU - Türkiye
  • Yetkilendirme durumu:
  • Aktif
  • Yetkilendirme numarası:
  • 8699702156041
  • Yetkilendirme tarihi:
  • 29-01-2013
  • Son Güncelleme:
  • 24-05-2018

Hasta Bilgi broşürü: Ürün Özellikleri Özeti - kompozisyon, endikasyonlar, yan etkiler, dozaj, etkileşimleri, advers reaksiyonlar, gebelik, laktasyon

1/18

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PANOLİMUS 1 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde :

Takrolimus (monohidrat olarak) 1.0 mg

Yardımcı madde(ler):

Laktoz anhidr 81,478 mg

Kroskarmelloz sodyum

0,5 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

İçeriğinde bulunan yardımcı maddeler ile ilgili ayrıntılı bilgi için Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül

Beyaz veya beyazımsı granüle toz içeren, beyaz/ beyaz renkte, No:5 sert jelatin kapsüller.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

PANOLİMUS, allojenik karaciğer, böbrek ve kalp nakli uygulanan hastalar ile konvansiyonel

immünosüpresif tedavilere dirençli olan karaciğer, böbrek ve kalp nakli uygulanmış hastalarda

kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

PANOLİMUS tedavisi, yeterli nitelikte ve donanıma sahip hekimler tarafından dikkatli izlemeyi

gerektirmektedir.

Tıbbi

ürün,

immünosüpresif

tedavide

transplant

hastalarının

tedavisinde

deneyimli hekimler tarafından reçete edilmeli ve bu hekimler tarafından immünosüpresif tedavideki

değişiklikler uygulanmalıdır.

Hızlı

veya

uzatılmış

salımlı

takrolimus

formülasyonlarının

dikkatsiz,

kasıtsız

veya

kontrol

edilmeden değiştirilmesi güvenli değildir. Bu durum sistemik takrolimus maruziyetindeki klinik

farklılıklara

bağlı

olarak,

eksik

veya

aşırı

immünosüpresyon

dahil

olmak

üzere

etki

sıklıklarında artışa veya graft reddine neden olabilir. Hastalar, formülasyona karşılık önerilen

günlük doz miktarı ile birlikte, aynı takrolimus formülasyonu ile tedaviye devam etmelidir.

2/18

Pozoloji:

Aşağıda önerilen başlangıç dozları, kılavuz olarak görülmelidir. PANOLİMUS dozlaması esasen,

her bir hastadaki reddin ve tolerabilitenin kan seviyelerinin izlenmesi yardımıyla yapılan klinik

değerlendirmelerine dayanmalıdır (Önerilen hedef tam kan konsantrasyonları için aşağıya bakınız).

Eğer reddin klinik işaretleri belirgin ise, immünosüpresif rejimin değiştirilmesi düşünülmelidir.

PANOLİMUS intravenöz yolla veya oral yoldan alınabilir. Genelde, doz alımına oral yoldan

başlanabilir; gerektiğinde, kapsül içeriği suda süspanse edilerek nazogastrik tübaj yöntemi ile

uygulanabilir.

PANOLİMUS ameliyat sonrası dönemin başında diğer immünosüpresif ajanlarla birlikte düzenli

olarak

kullanılmaktadır.

PANOLİMUS

dozu,

seçilen

immünosüpresif

rejime

bağlı

olarak

değişebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Graft reddini baskılamak amacıyla, immünosüpresyon korunmalıdır ve dolayısıyla oral tedavinin

süresi için herhangi bir sınırlama bulunmamaktadır.

Uygulama şekli:

Günlük oral dozun iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) uygulanması önerilmektedir.

Kapsüller blisterden çıkarıldıktan sonra hemen alınmalıdır. Kapsüller sıvı ile birlikte alınmalıdır

(tercihen su).

Maksimum emilimi sağlayabilmek amacıyla, kapsüller genel olarak aç karnına veya yemeklerden

en az bir saat önce veya 2-3 saat sonra alınmalıdır (Bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Doz tavsiyeleri-Karaciğer transplantasyonu :

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi – erişkinler:

Oral PANOLİMUS tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,10-0,20 mg/kg

dozunda başlanmalıdır. Uygulama, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki yaklaşık 12 saat içinde

başlamalıdır.

Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa 0,01-0,05 mg/kg/gün’lük doz ile 24

saatlik sürekli infüzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi – çocuklar:

0,30 mg/kg/gün’lük oral başlangıç dozu, iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) alınmalıdır.

Eğer

hastanın

klinik

durumu

dozun

oral

yoldan

alınmasını

engelliyorsa,

0,05

mg/kg/gün’lük

başlangıç intravenöz doz 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Formülasyondaki veya rejimdeki değişiklikler sadece transplant uzmanının yakın gözetimi

altında gerçekleştirilmelidir (Bkz. 4.4 Özel Kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.8 İstenmeyen

etkiler).

Uygulanan

takrolimus

herhangi

bir

alternatif

formülasyonla

değiştirildiğinde,

terapötik

ilaç

gözlemi

mutlaka

gerçekleştirilmeli

ve

sistemik

takrolimus

maruziyetinin

sürdürüldüğünden emin olmak amacıyla doz ayarlamaları yapılmalıdır.

3/18

Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:

Genellikle PANOLİMUS dozları, transplant sonrası dönemde azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte

uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ve bu nedenle PANOLİMUS monoterapisinin

başlatılması muhtemeldir. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen

iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını

gerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi-erişkinler ve çocuklar:

PANOLİMUS dozunun arttırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların

kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlarının tedavisinde kullanılmaktadır. Toksisite belirtileri

gözlenirse PANOLİMUS dozunun düşürülmesi gerekmektedir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Tedavinin PANOLİMUS ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç

dozu ile tedaviye başlanmalıdır.

Siklosporin

tedavisinden

PANOLİMUS

tedavisine

geçilmesine

ilişkin

bilgi

için

“Özel

popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Doz tavsiyeleri – Böbrek transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonun profilaksisi - erişkinler:

Oral PANOLİMUS tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,20-0,30 mg/kg

dozunda

başlanmalıdır.

Uygulama,

cerrahi

müdahale

uygulandıktan

sonraki

yaklaşık

saat

içerisinde başlamalıdır. Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,05-0,10

mg/kg/gün’lük doz ile, 24 saatlik süreklik infüzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.

Transplant rejeksiyonun profilaksisi - çocuklar:

0,30 mg/kg/gün’lük oral başlangıç dozu, iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) alınmalıdır.

Eğer hastanın klinik durumu dozun oral yoldan alınmasını engelliyorsa, 0,075-0,100 mg/kg/gün’lük

intravenöz başlangıç dozu 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:

Genellikle PANOLİMUS dozları, transplant sonrası dönemde azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte

uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ve bu nedenle

PANOLİMUS bazlı dual

tedavinin

başlatılması

muhtemeldir.

Transplantasyon

sonrasında

hastanın

klinik

durumunda

meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmokokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz

ayarlamalarını gerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi-erişkinler ve çocuklar:

PANOLİMUS dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların

kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlarının tedavisinde kullanılmaktadır. Toksisite belirtileri

gözlenirse PANOLİMUS dozunun düşürülmesi gerekmektedir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

4/18

Tedavinin PANOLİMUS ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç

dozu ile tedaviye başlanmalıdır.

Siklosporin

tedavisinden

PANOLİMUS

tedavisine

geçilmesine

ilişkin

bilgi

için

“Özel

popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Doz tavsiyeleri – Kalp transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi- erişkinler:

PANOLİMUS, antikor indüksiyonu ile birilikte (takrolimus tedavisinin geç başlatılmasına yol

açarak)

veya

alternatif

olarak

klinik

durumu

stabil

hastalarda

antikor

indüksiyonu

olmadan

kullanılabilir.

Antikor indüksiyonunu takiben, oral PANOLİMUS tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde

(sabah

akşam)

0,075

mg/kg

dozunda

başlanmalıdır.

Uygulamaya,

cerrahi

müdahale

uygulandıktan sonraki beş gün içerisinde veya hastanın klinik durumunun stabilleşmesi ile birlikte

mümkün olan en kısa sürede başlanmalıdır. Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan

alınamazsa,

0,01-0,02

mg/kg/gün’lük

saatlik

sürekli

infüzyon

şeklinde

intravenöz

tedaviye başlanmalıdır.

Oral takrolimusun transplantasyondan sonraki 12 saat içerisinde uygulandığı alternatif bir strateji

yayınlanmıştır. Bu yaklaşım, organ disfonksiyonu (örn. böbrek disfonksiyonu) bulunmayan hastalar

için ayrılmıştır. Bu durumda, günde 2-4 mg’lık takrolimus oral başlangıç dozu, mikofenolat mofetil

ve kortikosteroid veya sirolimus ve kortikosteroid ile kombine olarak kullanılmıştır.

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi – çocuklar:

PANOLİMUS, pediyatrik kalp transplantasyonunda, antikor indüksiyonu ile birlikte veya antikor

indüksiyonu

olmadan

kullanılmaktadır.

Antikor

indüksiyonu

olmayan

hastalarda,

eğer

PANOLİMUS tedavisi intravenöz olarak başlatılacaksa önerilen başlangıç dozu, takrolimusun tam

kan konsantrasyonlarının 15-25 ng/ml olmasını hedefleyen 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde

0,03-0,05 mg/kg/gün’dür. Hastalar klinik açıdan uygun olur olmaz mümkün olan en kısa sürede oral

tedaviye geçmelidir. Oral tedavinin ilk dozu intravenöz tedavi sonlandırıldıktan sonraki 8-12 saat

içerisinde başlayacak şekilde günlük 0,30 mg/kg olmalıdır.

Antikor indüksiyonunu takiben, PANOLİMUS tedavisi oral olarak başlatılıyorsa, önerilen başlangıç

dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,10-0,30 mg/kg’dır.

Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:

Genellikle PANOLİMUS dozları, transplant dönemde azaltılır. Transplantasyon sonrasında hastanın

klinik

durumunda

meydana

gelen

iyileşmeler,

takrolimusun

farmakokinetik

özelliklerini

değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi – erişkinler ve çocuklar:

PANOLİMUS dozunun arttırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların

kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlarının tedavisinde kullanılmaktadır.

Tedavisi PANOLİMUS ile değiştirilen erişkin hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz

şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,15 mg/kg olarak uygulanmalıdır.

5/18

Tedavisi PANOLİMUS ile değiştirilen pediyatrik hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz

şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,20-0,30 mg/kg olarak uygulanmalıdır.

Siklosporin

tedavisinden

PANOLİMUS

tedavisine

geçilmesine

ilişkin

bilgi

için

“Özel

popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Hedef tam kan konsantrasyonu önerileri:

Dozlama primer olarak, her bir hastadaki rejeksiyon ve tolerabilitenin klinik değerlendirmelerine

dayanmalıdır.

Dozlamayı

şekilde

yapmanın

yanı

sıra,

kandaki

takrolimus

konsantrasyonlarını

belirlemek

için

yarı

otomatik

mikropartikül

enzim

immünolojik

testi

(MEIA)

gibi

birkaç

immünolojik

test

yapılması

gerekmektedir.

Yayınlanan

literatürlerden

alınan

konsantrasyon

değerleri ile klinik deneyiminden elde edilen bireysel değerlerin karşılaştırmaları, dikkatlice ve

kullanılan analiz yöntemlerinde deneyimli kişilerce değerlendirilmelidir. Mevcut klinik deneyimde,

immünolojik test yöntemleri kullanılarak tam kan seviyeleri izlenmelidir.

Transplantasyon sonrası dönemde takrolimusun kan çukur seviyeleri izlenmelidir. Doz oral yoldan

alındığında, kan çukur seviyelerinin ölçümü son uygulamadan 12 saat sonra (bir sonraki dozdan

hemen önce) gerçekleştirilmelidir. Kan seviyelerinin ölçüm sıklığı, klinik gereksinimlerine göre

düzenlenmelidir. PANOLİMUS düşük klerensli bir tıbbi ürün olduğundan, kan seviyelerindeki

değişiklikler belirginleşmeden önce doz rejiminin ayarlanması birkaç gün sürebilir. Kan çukur

seviyeleri, transplantasyon sonrası erken dönemde yaklaşık haftada iki kez ve sonrasındaki idame

tedavisi

sırasında

periyodik

olarak

izlenmelidir.

ayarı

immünosüpresif

rejimdeki

değişiklikleri takiben veya takrolimusun tam kan konsantrasyonlarını değiştirebilecek maddelerin

beraber kullanımını takiben, takrolimusun kan çukur seviyeleri gözlenmelidir (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi

ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klinik

çalışmaların

analizleri,

takrolimus

çukur

seviyeleri

20ng/ml’nin

altında

muhafaza

edilirse, hastaların büyük bir çoğunluğunun başarıyla tedavi edilebileceğini göstermektedir. Tam

seviyeleri

değerlendirilirken

hastanın

klinik

durumunun

göz

önünde

bulundurulması

gerekmektedir.

Klinik deneyimde, transplantasyon sonrası erken dönemde, tam kan çukur seviyeleri karaciğer

transplantasyonu uygulanmış hastalarda genellikle 5-20 mg/ml, böbrek ve kalp transplantasyonu

uygulanmış hastalarda ise genellikle 10-20 ng/ml arasında değişebilmektedir. Bunu takip eden

idame tedavisi sırasında, karaciğer, böbrek ve kalp transplant alıcılarında kan konsantrasyonları

genellikle 5-15 ng/ml aralığında değişmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Takrolimusun

farmakokinetik

özellikleri

renal

fonksiyonlar

tarafından

etkilenmediğinden,

ayarlaması

gerekmemektedir.

Ancak,

takrolimusun

nefrotoksik

potansiyeli

nedeniyle,

renal

fonksiyonların (serum kreatinin konsantrasyonunun ölçülmesi, kreatinin klerensinin hesaplanması

ve idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

6/18

Karaciğer yetmezliği:

Önerilen hedef aralığındaki kan çukur seviyelerini elde edebilmek için, ağır karaciğer yetmezliği

olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Genellikle pediyatrik hastalarda, erişkinlerdekine benzer kan seviyelerinin elde edilebilmesi için

erişkin dozunun 1½-2 katı dozların kullanılması gerekmektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Diğer:

Siklosporin tedavisinden takrolimus tedavisine geçilmesi

Hastalar siklosporin bazlı tedaviden PANOLİMUS bazlı tedaviye geçerken dikkatli olunmalıdır

(Bkz 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer

etkileşim şekilleri). Hastanın klinik durumu ve siklosporin kan konsantrasyonları dikkate alındıktan

sonra PANOLİMUS tedavisi başlatılmalıdır. Siklosporin kan seviyeleri yüksek olan hastalarda

tedavi ertelenmelidir. Pratikte, siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan 12-24 saat sonra PANOLİMUS

tedavisi

başlatılmaktadır.

Siklosporin

klerensi

etkilenmiş

olabileceğinden,

siklosporin

tedavisi

sonlandırıldıktan sonra da siklosporin kan seviyelerinin izlenmesi sürdürülmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

PANOLİMUS, takrolimusa diğer makrolid immünosüpresiflere ya da bileşiminde bulunan diğer

maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

PANOLİMUS

tedavisinin

başlamasına

uygulanan

immünosüpresif

tedavide

değişiklik

yapılmasına

sadece

immünosüpresif

tedavi

organ

nakli

uygulanmış

hastaların

tedavisinde

uzmanlaşmış hekimler karar vermelidir. PANOLİMUS tedavisine, yeterli laboratuvar ve tıbbi

destek olanaklarının ve uzmanlaşmış personelin bulunduğu merkezlerde başlanmalıdır. Bağışıklık

sisteminin baskılanması sonucu, enfeksiyonlara karşı duyarlılık artabilir ve muhtemel lenfoma

gelişimi oluşabilir. İdame tedavinin sorumluluğunu üstlenen hekim, hastayı takip etmek için gerekli

bilgilerin tamamına sahip olmalıdır.

Transplantasyon

sonrası

dönemde

rutin

olarak

parametrelerin

çok

yakından

takibi

gerekmektedir:

basıncı,

EKG,

nörolojik

görme

durumu,

açlık

şeker

seviyeleri,

elektrolitler (özellikle potasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematolojik parametreler,

pıhtılaşma değerleri ve plazma proteinlerinin belirlenmesi. Klinik olarak anlamlı değişiklikler

gözlenirse, immünosüpresif tedavi gözden geçirilmelidir.

Organ nakli uygulanmış hastaların tedavisinde uzmanlaşmış ve hastanın sorumluluğunu

almış hekimlerin bilgisi olmaksızın tedavinin sonlandırılması veya benzer ilaçlarla tedaviye

devam edilmesi veya tedavinin değiştirilmesi ciddi durumlar yaratabilir.

7/18

Hızlı

veya

uzatılmış

salımlı

takrolimus

formülasyonlarının

dikkatsiz,

kasıtsız

veya

kontrol

edilmeden değiştirilmesinin dahil olduğu ilaç tedavisi hataları gözlenmiştir. Bu durum, organ reddi

veya az veya aşırı takrolimus maruziyetinin sonucunda gelişen diğer yan etkilerin dahil olduğu

ciddi advers olaylara neden olabilir. Hastalar formülasyona karşılık önerilen günlük doz miktarı ile

birlikte, aynı takrolimus formülasyonu ile tedaviye devam etmelidir.

Takrolimusun klinik etkinliğinde ve kan konsantrasyonlarında azalmaya neden olan etkileşim

riskine bağlı olarak, PANOLİMUS alırken St. John’s Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel

preparatların kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer

etkileşim şekilleri).

Diyare epizodları sırasında kandaki takrolimus seviyeleri anlamlı olarak değişebileceğinden, diyare

epizodları süresince takrolimus konsantrasyonlarının daha dikkatli izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımından kaçınılmalı ve daha önceden siklosporin almış

hastalara takrolimus uygulanırken dikkatli olunmalıdır. (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.5

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Kardiyomiyopati olarak bildirilen, ventriküler hipertrofi veya septum hipertrofisi seyrek durumlarda

gözlenmiştir.

vakaların

çoğu

reversibl

olmakta

özellikle,

takrolimus

çukur

konsatrasyonları

önerilen

maksimum

değerlerden

daha

yüksek

olan

çocuklarda

meydana

gelmektedir. Daha önceden var olan kalp hastalığı, kortikosteroid kullanımı, hipertansiyon, böbrek

veya

karaciğer

disfonksiyonu,

enfeksiyonlar,

sıvı

yüklenmesi

ödemin

dahil

olduğu

diğer

faktörlerin, klinik koşullara ait riskleri arttırdığı gözlenmiştir. Buna göre, özellikle küçük çocukların

ve yüksek miktarda immünosüpresan alan hastaların, transplantasyon öncesi ve sonrasında (örn:

başlangıçta

ayda

sonrasında

9-12

ayda)

ekokardiyografi

veya

gibi

prosedürler

kullanılarak izlenmesi gerekmektedir. Eğer tedaviye bağlı anormallikler gelişirse, PANOLİMUS

tedavi dozunun azaltılması veya tedavinin diğer immünosüpresif ajana geçirilerek değiştirilmesi

düşünülebilir.

Takrolimus

aralığını

uzatabilir

fakat

bununla

birlikte

Torsades

Pointes

gelişimine neden olduğuna dair yeterli kanıt bulunmamaktadır. Konjenital uzun QT sendromu

varlığından şüphe edilen veya teşhis edilen hastalarda dikkatli davranılmalıdır.

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda, Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif

bozukluklar gelişebildiği bildirilmiştir. PANOLİMUS tedavisine geçilen hastalarda beraberinde

anti-lenfosit

tedavi

uygulanmalıdır.

Çok

küçük

yaşın

altındaki)

EBV-VCA

sero-negatif

çocuklarda lenfoproliferatif bozukluk gelişme riskinin daha yüksek olduğu bildirilmektedir. Bu

nedenle

hasta

grubunda

PANOLİMUS

tedavisine

başlamadan

önce,

EBV-VCA

serolojisi

araştırılmalıdır. Tedavi sırasında, EBV-PCR ile dikkatli izleme önerilmektedir. Pozitif EBV-PCR

aylarca devam edebilir ve kendi başına lenfoproliferatif hastalık veya lenfomaya işaret etmez.

Takrolimus ile tedavi gelişen hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) geliştiği

bildirilmiştir.

Eğer

takrolimus

alan

hastalarda

baş

ağrısı,

değişmiş

mental

durum

görme

bozuklukları

gibi

PRES’e

bağlı

semptomlar

mevcut

radyolojik

prosedürler

(örn.

MRI)

gerçekleştirilmelidir. Eğer PRES teşhis ediliyorsa, yeterli kan basınç kontrolü sağlanması ve

sistemik takrolimusun hemen kesilmesi önerilmektedir. Çoğu hasta uygun önlemler alındıktan sonra

tamamen iyileşmektedir.

Formülasyondaki veya rejimdeki değişiklikler sadece transplant uzmanının yakın gözetimi

altında gerçekleştirilmelidir. (Bkz. 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).

8/18

Takrolimus dahil, immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalar, fırsatçı enfeksiyonların (Bakteriyel,

fungal, viral ve protozoal) yüksek riski altındadır. Bu koşullar arasında, BK virüsü ile ilişkili

nefropati ve Jacobs Creutzfeld virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML)

bulunmaktadır. Bu enfeksiyonlar çoğunlukla, yüksek toplam immünosüpresif yüke bağlıdır ve

kötüleşen renal fonksiyonu veya nörolojik semptomları bulunan hastalarda hekimlerin göz önünde

bulundurması gereken ciddi veya ölümcül durumlara neden olabilmektedir.

Diğer immünosüpresif ajanlarda olduğu gibi, malignan deri değişiklikleri riski nedeniyle güneşe ve

UV ışığına maruziyet, koruyucu bir giysi ve yüksek koruma faktörlü güneş kremi kullanılarak

azaltılmalıdır.

Diğer etkili immünosüpresif bileşiklerde olduğu gibi, sekonder kanser riski bilinmemektedir (Bkz.

4.8 İstenmeyen etkiler).

Sodyum:

PANOLİMUS her kapsülde 0.5 mg kroskarmelloz sodyum içerir. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi

bir yan etki beklenmemektedir.

Laktoz:

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon

problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Metabolik etkileşimler:

Sistemik olarak mevcut takrolimus karaciğer CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize olur.

Ayrıca bağırsak duvarında CYP3A4 tarafından gerçekleştirilen gastrointestinal metabolizmasına

dair kanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4’ü inhibe ettiği veya indüklediği bilinen tıbbi ürünler veya

bitkisel

ilaçlar,

takrolimusun

metabolizmasını

etkileyebilir

dolayısıyla

takrolimus

seviyelerini yükseltebilir veya düşürebilirler. Bu nedenle, CYP3A4 metabolizmasını değiştirme

potansiyeli bulunan maddeler ile birlikte alındığında takrolimus kan seviyelerinin izlenmesi ve

benzer

takrolimus

maruziyetini

sağlamak

amacıyla

takrolimus

dozunun

uygun

şekilde

ayarlanması önerilmektedir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri).

Metabolizma inhibitörleri:

Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini arttırdığı gösterilmiştir:

Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol, makrolit antibiyotik eritromisin veya HIV

proteaz

inhibitörleri

(örn:

ritonavir)

gibi

antifungal

ajanlarla

birlikte

güçlü

etkileşimler

gözlenmektedir.

maddelerin

birlikte

kullanımı,

takrolimus

dozunun

hemen

hemen

tüm

hastalarda azaltılmasını gerektirebilmektedir.

Klotrimazol,

klaritromisin,

josamisin,

nifedipin,

nikardipin,

diltiazem,

verapamil,

danazol,

etinilöstradiol, omeprazol ve nefazodon ile birlikte zayıf etkileşimler gözlenmektedir.

9/18

İn vitro olarak aşağıdaki şu maddelerin takrolimus metabolizmasının potansiyel inhibitörleri olduğu

gösterilmektedir:

Bromokriptin,

kortizon,

dapson,

ergotamin,

gestoden,

lidokain,

mefenitoin,

mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen, troleandomisin.

Greyfurt suyunun, takrolimus kan seviyelerini artırdığı bildirilmiştir ve bu nedenle greyfurt suyunun

içilmesinden kaçınılmalıdır.

Metabolizma indükleyicileri:

Klinik açıdan, aşağıdaki şu maddelerin, takrolimus kan seviyelerini azalttığı gösterilmektedir.

Rifampisin, fenitoin veya St. John’s Wort (Hypericum perforatum) ile birlikte, hemen hemen tüm

hastalarda takrolimus dozunu arttırmayı gerektiren güçlü etkileşimler gözlenmektedir.Klinik olarak

anlamlı etkileşimler ayrıca fenobarbital ile de gözlenmektedir. Kortikosteroidlerin idame dozlarının

takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gösterilmektedir.

Akut

rejeksiyon

tedavisi

için

uygulanan

yüksek

prednizolon

veya

metilprednizolonun,

takrolimusun kan seviyelerini artırma veya azaltma potansiyeli bulunmaktadır.

Karbamazepin,

metamizol

izoniazidin

takrolimus

konsantrasyonlarını

azaltma

potansiyeli

bulunmaktadır.

Takrolimusun diğer tıbbi metabolizması üzerindeki etkisi:

Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu

bilinen

tıbbi

ürünler

birlikte

takrolimusun

kullanımı,

gibi

ürünlerin

metabolizmasını

etkileyebilmektedir.

Siklosporinin

yarılanma

ömrü,

beraberinde

takrolimus

verildiğinde

uzamaktadır.

İlave

olarak,

sinerjistik/aditif nefrotoksik etkiler de oluşabilir. Bu nedenle, siklosporin ve takrolimusun kombine

kullanımı

önerilmez

daha

önceden

siklosporin

kullanılmış

hastalara

takrolimus

verilirken

dikkatli olunması tavsiye edilir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları

ve önlemleri).

Takrolimus fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.

Takrolimus, steroid bazlı kontraseptiflerin klerensini, artmış hormon maruziyetine bağlı olarak

azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir.

Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı bilgi bulunmamaktadır. Mevcut veriler,

takrolimus ile birlikte kullanıldığında statin farmokokinetiklerinin büyük oranda değişmediğini öne

sürmektedir. Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve antipirin’in klerensini

azaltabildiğini ve yarılanma süresini artırabildiğini göstermektedir.

Klinik olarak zararlı etkilere neden olan diğer etkileşimler:

Nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olduğu bilinen tıbbi ürünler (örn: aminoglikozidler, giraz

inhibitörleri,

sülfametoksazol+trimetoprim,

non-steroid

anti-enflamatuvar

ilaçlar

(NSAİİ),

gansiklovir veya asiklovir gibi) ile takrolimusun birlikte kullanımı etkilerde artışa yol açabilir.

Amfoterisin

ibuprofen,

takrolimus

kombine

kullanıldığında

nefrotoksisitenin

artığı

gözlenmiştir.

10/18

Takrolimus

tedavisi

hiperkalemi

ilişkilendirilebileceğinden

veya

daha

önceden

olan

hiperkalemiyi şiddetlendirebileceğinden; fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum tutucu

diüretiklerin (amilorid, triamteren veya spironolakton gibi) kullanımından kaçınılmalıdır.

İmmunosupresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama

daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Proteinlere bağlanma:

Takrolimus plazma proteinlerine yaygın olarak bağlanır. Plazma proteinlerine afinitelerinin yüksek

olduğu bilinen diğer tıbbi ürünler (örn. NSAİİ, oral antikoagülanlar veya oral antidiyabetikler) ile

birlikte olası etkileşimlerin olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim / ve-veya/doğum

/ve-veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir.

Gebelik dönemi

İnsan verileri takrolimusun plasentayı geçebileceğini göstermiştir. Organ nakli alıcılarından elde

edilen sınırlı veriler, diğer immuosüpresif tıbbi ürünlere kıyasla takrolimus tedavisinde hamilelik

süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğuna dair bir bulgu göstermemektedir.Bugüne

kadar, herhangi bir başka epidemiyolojik veri ortaya çıkmamıştır. Tedaviye ihtiyaç duyulması

nedeniyle, daha güvenli bir alternatif olmadığında ve elde edilecek yarar fetusa olan potansiyel riski

karşıladığında takrolimus kullanımı gebe kadınlarda düşünülebilir. In utero maruziyet durumunda,

takrolimusun

olası

etkilerine

(özellikle

böbrekler

üzerindeki

etkileri)

karşı

yenidoğanın

izlenmesi tavsiye edilmektedir. Prematüre doğum (< 37 hafta) ve aynı zamanda yenidoğanda

genellikle kendi kendine normale dönen hiperkalemi riski bulunmaktadır.

PANOLİMUS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsan verileri, takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Yeni doğan üzerine zararlı etkileri

göz ardı edilemeyeceğinden dolayı, kadın hastalar PANOLİMUS alırken emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fare ve tavşanlarda takrolimus maternal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep

olmuştur

(Bkz.

5.3

Klinik

öncesi

güvenlilik

verileri).

Takrolimus

farelerde

erkek

fertilitesini

etkilemiştir (Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

11/18

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Takrolimus,

görsel

nörolojik

bozukluklara

neden

olabilir.

PANOLİMUS

alkol

birlikte

alındığında bu etkiler güçlenebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Altta yatan hastalığın varlığı ve birden fazla ilacın birlikte kullanımı nedeniyle, immunosüpresif

ajanlarla ilişkilendirilen yan etki profilinin saptanması güçtür.

Aşağıda belirtilen yan etkilerin çoğu geri dönüşlüdür ve /veya dozun azaltılması ile azalır. Oral

kullanım sırasında gözlenen yan etkilerin sıklığı İV kullanım sırasında gözlenen yan etkilerden daha

az gibi gözükmektedir.Yan etkiler gözlenme sıklıklarına göre şu şekildedir:

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek

(≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin

edilemiyor).

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:

İskemik koroner arter bozuklukları, taşikardi

Yaygın olmayan:

Ventriküler aritmi ve kardiyak arest, kalp yetmezlikleri, kardiyomiyopatikler,

ventriküler hipertrofi, supraventriküler aritmi, palpitasyonlar, EKG

tetkiklerinde anormallik, kalp hızı ve nabız tetkiklerinde anormallik

Seyrek:

Perikardiyal efüzyon,

Çok seyrek:

Ekokardiyogram anormalliği

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:

Anemi, lökopeni, trombositopeni, lökositoz, kırmızı kan hücre analizlerinde

anormallik

Yaygın olmayan:

Koagülopati, koagülasyon ve kanama analizlerinde anormallik, pansitopeni,

nötropeni

Seyrek:

Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Tremor, baş ağrısı

Yaygın:

Epizodlar,

bilinç

bozukluğu,

parestezi

disestezi,

periferal

nöropati,

sersemlik, yazma bozukluğu, sinir sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan:

Koma, merkezi sinir sistemi hemorajisi ve serebrovasküler olaylar, paralizi ve

parezi, ensefalopati, konuşma ve dil bozuklukları, amnezi

Seyrek:

Hipertoni

Çok seyrek:

Miyasteni

Göz hastalıkları

Yaygın:

Görüş bozuklukları, fotofobi, göz bozuklukları

Yaygın olmayan:

Katarakt

Seyrek:

Körlük

12/18

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

Tinnitus

Yaygın olmayan:

Hipoakuzi

Seyrek:

Nörosensoriel sağırlık

Çok seyrek:

Duyma bozukluğu

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın:

Dispne, parankimal akciğer bozuklukları, plevral efüzyon, farenjit, öksürük,

burun tıkanıklığı ve enflamasyon

Yaygın olmayan:

Solunum yetmezliği, solunum yolu bozuklukları, astım

Seyrek:

Akut respiratuar distres sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

İshal, bulantı

Yaygın:

Gastrointestinal

inflamatuvar

durumları,

gastrointestinal

ülserasyon

perforasyon, gastrointestinal hemoraji, stomatit ve ülserasyon, asit, kusma,

gastrointestinal ve abdominal ağrılar, dispeptik semptomlar, konstipasyon,

flatulans, şişkinlik ve distansiyon, seyrek dışkılama, gastrointestinal semptom

ve bulgular

Yaygın olmayan:

Paralitik

ileus,

peritonit,

akut

kronik

pankreatit,

amilaz

artışı,

gastroözofajeal reflü hastalığı, gastrik boşaltım bozukluğu

Seyrek:

Subileus, pankreatik psödokist

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Çok yaygın:

Böbrek bozukluğu

Yaygın:

Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, oligüri, renal tübüler nekroz,

toksik nefropati, üriner anormallikler, mesane ve üretral belirtiler

Yaygın olmayan:

Anüri, hemolitik üremik sendrom

Çok seyrek:

Nefropati, hemorajik sistit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın:

Pruritus, döküntü, alopesi, akne, fazla terleme

Yaygın olmayan:

Dermatit, ışığa duyarlılık

Seyrek:

Toksik epidermal nekroliz (Lyell’s sendromu)

Çok seyrek:

Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

Artralji, kas krampları, uzuvlarda ağrı, sırt ağrısı

Yaygın olmayan:

Eklem bozuklukları

Endokrin hastalıklar

Seyrek:

Hirsutizm

13/18

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

Hiperglisemik durumlar, diadetes mellitus, hiperkalemi

Yaygın:

Hipomagnezemi, hipofosfatemi, hipokalemi, hipokalsemi, hiponatremi, fazla

sıvı yüklenmesi, hiperürisemi, iştah azalması, anoreksi, metabolik asidozlar,

hiperlipidemi,

hiperkolesterolemi,

hipertrigliseridemi,

diğer

elektrolit

anormallikleri

Yaygın olmayan:

Dehidratasyon, hipoproteinemi, hiperfosfatemi, hipoglisemi

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Diğer kuvvetli immünosüpresif ajanlar için de bilindiği gibi, takrolimus kullanan hastalar sıklıkla

enfeksiyon riski altındadır (viral, bakteriyel, fungal ve protozoal). Önceden var olan enfeksiyonlar

alevlenebilir. Hem yaygın, hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir.

PANOLİMUS dahil olmak üzere, immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalarda, BK virüsü ile

ilişkili nefropati vakaları ve aynı zamanda Jacobs Creutzfeld virüsü ile ilişkili progresif multifokal

lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir.

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürsel komplikasyonlar

Yaygın:

Primer graft disfonksiyonu

Hızlı

veya

uzatılmış

salımlı

takrolimus

formülasyonlarının

dikkatsiz,

kasıtsız

veya

kontrol

edilmeden değiştirilmesinin dahil olduğu ilaç tedavisi hataları gözlenmiştir. Transplant reddi ile

ilişkili bazı vakalar rapor edilmiştir (mevcut veriler üzerinden sıklıkları belirlenememektedir).

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanamayan neoplazmalar

İmmunosüpresif tedavi alan hastalarda, gelişen malignite riski artmaktadır. Takrolimus tedavisine

bağlı olarak, EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozuklukların da bulunduğu kötü huylu ve iyi huylu

neoplazmların ve cilt malignitelerinin gözlendiği bildirilmiştir.

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın:

Hipertansiyon

Yaygın:

Hemoraji, tromboembolik ve iskemik olaylar, periferal vasküler bozukluklar,

vasküler hipotansif bozukluklar

Yaygın olmayan:

İnfarktüs, derin venöz tromboz tehlikesi, şok

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

Astenik durumlar, febril bozukluklar, ödem, ağrı ve huzursuzluk, kan alkalin

fosfataz artışı, kilo artışı, vücut sıcaklığı algısında bozulma

Yaygın olmayan:

Çoklu organ yetmezliği, grip benzeri hastalık, sıcaklık intoleransı, göğüste

baskı hissi, gergin hissetme, anormal hissetme , kan laktat dehidrogenaz

artışı, kilo azalması

Seyrek:

Susuzluk, düşkünlük, göğüste gerginlik, hareketlilikte azalma, ülser

Çok seyrek:

Yağ dokusunda artış

14/18

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Takrolimus kullanan hastalarda, alerjik ve anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir (Bkz. 4.4 Özel

kullanım uyarıları ve önlemleri).

Hepato-billier hastalıklar

Yaygın:

Hepatik

enzimler

fonksiyon

anormallikleri,

kolestaz

sarılık,

hepatoselüler hasar ve hepatit, kolanjit

Seyrek:

Hepatik arter trombozu, venooklüzif karaciğer hastalığı

Çok seyrek:

Hepatik bozukluk, safra kanalında daralma

Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları

Yaygın olmayan:

Dismenore ve uterus kanaması

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın:

Uykusuzluk

Yaygın:

Anksiyete belirtileri, konfüzyon ve dezoryantasyon, depresyon, sıkıntılı ruh

hali bozuklukları ve karışıklığı, kabuslar, halüsinasyon, mental bozukluklar

Yaygın olmayan:

Psikotik bozukluk

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Bildirilen birkaç kazara doz aşımı vakasında tremor, baş

ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, letarji, ve kan üre azotunda, serum kreatinin

konsantrasyonunda ve alanin aminotransferaz sevilerinde artış gözlenmiştir.

PANOLİMUS tedavisinin spesifik bir panzehiri bulunmamaktadır. Doz aşımı olması, durumunda

genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Yüksek molekül ağırlığına bağlı olarak, suda çözünürlüğünün az olması ve plazma proteinleri ile

eritrositlere

kuvvetli

bağlanması

nedeniyle,

takrolimusun

diyalizle

uzaklaştırılamayacağı

söylenebilir. Yüksek plazma düzeyi bulunan izole hastalarda, hemofiltrasyon veya diyafiltrasyon,

toksik

konsantrasyonları

azaltmada

etkili

olmuştur.

Oral

intoksikasyon

durumlarında,

eğer

alındıktan hemen sonra uygulanırsa, mide lavajı ve/veya aktif kömür gibi absorbanların kullanımı

yararlı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kalsinörin inhibitörleri

ATC kodu: L04AD02

Etki mekanizması

Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerinin bileşimin intraselüler birikiminden sorumlu olan

sitosolik proteine (FKBP-12) bağlanması aracılığı ile olduğu düşünülmektedir. Takrolimus FKBP-

12 kompleksinin spesifik ve kompetitif olarak kalsinörine bağlanması ve kalsinörini inhibe etmesi,

15/18

T-hücre sinyal transdüksiyon yollarında kalsiyuma bağlı inhibisyona neden olur ve bu nedenle

lenfokin genlerinin ayrı bir setinin transkripsiyonu engellenir.

Takrolimus, in vitro ve in vivo deneylerde etkinliği kanıtlanış çok kuvvetli bir immunosüpresif

ajandır.

Özellikle takrolimus, graft reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder.

Takrolimus T-hücre aktivasyonunu ve T-helper hücrelerine bağımlı B hücrelerinin proliferasyonunu

baskılar. Aynı zamanda, interlökin-2, 3 ve γ-interferon gibi lenfokinlerin oluşumunu ve interlökin-2

reseptörünün ekspresyonunu da baskılar.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İnsanlarda takrolimusun gastrointestinal yolla emilebileceği gösterilmiştir. Takrolimus kapsüllerin

oral uygulamasından takiben, takrolimusun kandaki doruk plazma konsantrasyonlarına (C

yaklaşık 1-3 saatte ulaşılır. Bazı hastalarda takrolimusun daha uzun sürede ve sürekli olarak

emilerek

daha

düz

emilim

profili

ortaya

çıkarabilmektedir.

Takrolimusun

ortalama

oral

biyoyararlanımı %20-25 aralığındadır.

Karaciğer nakil hastalarında günde 0,30 mg/kg oral takrolimus uygulandıktan sonra, hastaların

çoğunda takrolimus’un sabit plazma konsantrasyonlarına 3 gün içerisinde ulaşılmıştır.

Sağlıklı

gönüllülerde,

takrolimus

kapsüllerin

eşdeğer

dozlarda

kullanıldığında biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Takrolimus emiliminin hızı ve derecesi, açken en fazladır. Yiyecek varlığı, takrolimus emiliminin

hızını

derecesini

azaltır,

etkinin

fazla

çok

yağlı

yemek

sonrası

olduğu

belirtilmektedir. Yüksek karbonhidratlı yemeğin etkisinin ise az olduğu belirtilmektedir.

Stabil

karaciğer

transplant

hastalarında

orta

derecede

yağ

içeren

yemek

(kalorinin

%34’ü)

sonrasında alındığında takrolimusun oral biyoyararlanımı azalmıştır. Tam kanda, EAA (%27) ve

’ta (%50) azalma ve T

‘ta (%173) artma belirgindir.

Standart geleneksel kahvaltıdan hemen sonra takrolimus alan stabil böbrek transplant hastalarının

dahil olduğu çalışmada, oral biyoyararlanımdaki etkinin az olduğu belirtilmiştir. Tam kanda, EAA

(%2-%12) ve C

’ta (%15-%38) azalma ve T

ta (%38-%80) artma belirgindir.

Safra akımı takrolimus’un emilimini etkilemez.

Kararlı durumda eğri altı alan ve tam kan düzeyleri arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır.

Böylece, tam kan çukur seviyelerinin izlenmesi, sistemik maruziyet konusunda iyi tahmin sağlar.

Dağılım ve eliminasyon:

İnsanlarda, intravenöz infüzyondan sonra takrolimus dağılımı bifazik olarak tanımlanabilmektedir.

Sistemik

dolaşımda

takrolimusun

eritrositlere

güçlü

olarak

bağlanması,

konsantrasyonu/plazma

konsantrasyonu

dağılım

oranının

yaklaşık

20:1

olması

sonuçlanır.

16/18

Plazmada takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albumin ve alfa-1-asit glikoproteine,

yüksek oranda (>% 98,8) bağlanır.

Takrolimus, vücuda yaygın olarak dağılır. Plazma konsantrasyonlarına bağlı kararlı durum dağılım

hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1300 litredir. Buna karşılık gelen tam kan değeri ise ortalama

47,6 litredir.

Takrolimus düşük klerensli bir maddedir. Sağlıklı gönüllülerde, tam kan konsantrasyonlarından

hesaplanan ortalama toplam vücut klerensi saatte 2,25 L olarak bulunmuştur. Erişkin karaciğer

transplantasyonlu hastalarda toplam vücut klerensli saatte 4,1 L erişkin böbrek transplantasyonlu

hastalarda saatte 6,7 L ve erişkin kalp transplantasyonlu hastalarda saatte 3,9 L olarak gözlenmiştir.

Pediyatrik karaciğer transplant alıcılarında, toplam vücut klerensi erişkin karaciğer transplant

hastalarının yaklaşık 2 katıdır. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klerens oranlarından,

takrolimusun serbest kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hematokrit veya protein düzeyleri veya

kortikostreoidlerin indüklediği artan metabolizma gibi faktörlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Takrolimusun yarılanma süresi uzun ve değişkendir. Sağlıklı gönüllülerde tam kandaki ortalama

yarılanma süresi yaklaşık 43 saattir. Böbrek transplantasyonlu erişkin hastalardaki ortalama 15,6

saate

kıyasla,

karaciğer

transplantasyonlu

erişkin

hastalarda

11.7,

karaciğer

transplantasyonlu

pediyatrik hastalarda 12.4 saattir. Artan klerens oranları, transplant alıcılarında gözlenen daha kısa

yarı ömre neden olmaktadır.

Biyotransformasyon:

Takrolimus, temel olarak sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından, geniş ölçüde karaciğerde metabolize

edilir. Takrolimus barsak duvarından da oldukça metabolize olur. Tanımlanan birkaç metabolit

bulunmaktadır.

metabolitlerden

sadece

tanesinin

takrolimusunkine

benzer

immünosüpresif aktivitesinin olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. Diğer metabolitlerin zayıf veya

hiç immünosüpresif aktivitesi bulunmamaktadır. Sistemik dolaşımda, inaktif metabolitlerden sadece

tanesi

düşük

konsantrasyonlarda

bulunmaktadır.

nedenle,

metabolitler

takrolimusun

farmakolojik aktivitesine neden olmamaktadır.

Atılım:

C-işaretli takrolimusun intravenöz ve oral uygulaması sonrasında, radyoaktivitenin çoğu feçes ile

elimine

olmuştur.

Radyoaktivitenin

yaklaşık

%2’si

idrarda

elimine

olmuştur.

Takrolimusun

%1’inden daha düşük bir oranı idrarla ve feçesle değişmeden atılmıştır, bu da takrolimusun

eliminasyon öncesinde neredeyse tamamen metabolize olduğuna işaret etmektedir. Safra başlıca

eliminasyon yoludur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonları tarafından etkilenmediğinden, doz

ayarlaması

gerekmemektedir.

Ancak,

takrolimusun

nefrotoksik

potansiyeli

nedeniyle,

renal

fonksiyonların (serum kreatinin konsantrasyonun ölçülmesi, kreatinin klerensinin hesaplanması ve

idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

17/18

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonları normal olan kişilerle karşılaştırıldığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu

bulunan hastalarda takrolimus konsantrasyonları daha yüksek, plazma yarılanma süresi daha uzun

ve klerens seviyeleri daha düşük olabilir.

PANOLİMUS esas olarak karaciğerde metabolize olduğundan, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan

hastalar dikkatle izlenmeli ve gerekirse doz ayarlaması yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik karaciğer transplant alıcılarında toplam vücut klerensi yetişkin karaciğer transplant

alıcılarına göre yaklaşık iki kat daha fazladır. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klerens

oranlarının, takrolimusun bağlanmamış kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hematokrit veya protein

düzeyi faktörleri veya kortikosteroidlerin takrolimus metabolizmasını artırması gibi etkenlerin

sorumlu olduğu düşünülmektedir. (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Geriyatrik popülasyon:

Kısıtlı sayıdaki veriler, yaşlılarda PANOLİMUS’un farmakokinetik özelliklerinin değişmediğini

göstermektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda

babunlarda

gerçekleştirilen

toksisite

çalışmalarında,

etkilenen

başlıca

organlar

böbrekler ve pankreas olmuştur. Sıçanlarda, takrolimus sinir sisteminde ve gözlerde toksik etkilere

neden olmuştur. Takrolimusun intravenöz uygulamasından sonra, tavşanlarda geri dönüşümlü

kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

Sıçanlarda

tavşanlarda

embriyofetal

toksisite

gözlenmiştir

anne

hayvanlardaki

belirli

toksisiteye neden olan dozlarla sınırlıdır. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonları toksik

dozlarda

bozulmuştur

yavrularda

düşük

doğum

ağırlığı,

yaşama

becerisi

büyüme

gözlenmiştir.

Sıçanlarda takrolimusun, azalmış sperm sayısı ve hareketi gibi erkek üremesindeki negatif etkileri

gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hipromelloz

Laktoz anhidr

Kroskarmeloz sodyum

Magnezyum stearat

Kapsül kaplama karışımı:

Titanyum dioksit E171

Sarı Demir (III) oksit E172

Jelatin

18/18

6.2. Geçimsizlikler

Takrolimus

geçimsizdir.

PANOLİMUS

kapsüllerinin

süspansiyonunu

hazırlarken

uygulanırken kullanılan tüpler, şırıngalar ve diğer malzemeler PVC içermemelidir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Blisterler kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Al-Al folyo blisterde. Kutu içerisinde 5 adet blister ve her bir blisterde 10 kapsül bulunmaktadır. 50

kapsüllük ambalajlarda piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİEM İlaç San.ve Tic. A.Ş.

Turgut Reis Cad No: 21 06570

Tandoğan-Ankara

Tel: 0 312 230 29 29

Faks: 0 312 230 68 00

8. RUHSAT NUMARASI

132/77

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.02.2012

Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

1-11-2018

Protopic (Leo Pharma A/S)

Protopic (Leo Pharma A/S)

Protopic (Active substance: Tacrolimus) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7343 of Thu, 01 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-10-2018

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Orphan Europe S.A.R.L.)

EU/3/18/2076 (Active substance: Glycine, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L-cysteine, L-cystine, L-glutamic acid, L-histidine, L-lysine monohydrate, L-methionine, L-phenylalanine, L-proline, L-serine, L-threonine, L-tryptophan, L-tyrosine, taurine) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7277 of Tue, 30 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/100/18

Europe -DG Health and Food Safety

27-7-2018

EU/3/16/1635 (Leadiant GmbH)

EU/3/16/1635 (Leadiant GmbH)

EU/3/16/1635 (Active substance: N-acetyl-D-mannosamine monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)5053 of Fri, 27 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/228/15/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3809 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/092/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3808 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/084/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3803 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/069/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety